Patología mitocondrial

Se dice que es una enfermedad mitocondrial cuando se ve afectada la función OXPHOS o

sistema de fosforilación oxidativa, si no afecta la función OXPHOS no se considera una
enfermedad mitocondrial

Las enfermedades mitocondriales afectan mayormente a órganos y tejidos (mayormente

tejidos con alta demanda) , su presentación clínica puede ir desde fenotipos severos como
MELAS (Miopatía con encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cardiovasculares) , MERRF
(epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas) , NARP (Neuropatía, ataxia y rinitis pigmentosa) o
MILS (Síndrome e Leigh heredado por vía materna) a fenotipos más leves como LHON
(neuropatía óptica hereditaria de Leber) , diabetes mellitus o sordera neurosensorial.

Debido al control genético dual del sistema OXPHOS, las enfermedades mitocondriales pueden
ser causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o nuclear.

ADN NUCLEAR
El proteoma mitocondrial está formado por aproximadamente 2000 proteínas, mutaciones en
alguna de estas pueden afectar el sistema OXPHOS, estas mutaciones pueden afectar:

• Subunidades del complejo OXPHOS

• Proteínas accesorias a la función OXPHOS: son necesarias para el correcto ensamblaje
y función de la cadena transportadora de electrones
• Replicación del ADNmt: mutaciones en los genes responsables de la replicación del
ADNmt (helicasa mitocondrial o en el metabolismo de nucleótidos)
• Transcripción del ADNmt: mutaciones en los genes responsables de la síntesis de ARN
mitocondrial
• Traducción del ADNmt: mutación en las proteínas responsables de este proceso
• Dinámica mitocondrial (fusión, fisión, movilidad mitocondrial)
• Transporte y control de calidad de proteínas mitocondriales: defectos en el transporte
al interior mitocondrial
• Metabolismo de fosfolípidos: mantener una adecuada composición lipídica de la
membrana interna mitocondrial para mantener la funcionalidad de las proteínas

ADNmt
A diferencia del ADN nuclear todas las mutaciones en el ADNmt afectan de forma directa al
sistema OXPHOS, estas pueden ser mutaciones en alguna de las 13 proteínas de los complejos,
en los ARN de transferencia o ARN ribosómicos 12S y 16S, incluso se han descrito mutaciones
en la región D-LOOP que podrían modificar el numero de copias del ADNmt

• Delecciones: pueden afectar a cualquier región del ADNmt, pero existe una zona de
mayor predisposición conocida como “delección común”, esta región está
comprendida desde el gen ND5 hasta el ATP8, las delecciones de gran tamaño pueden
causar prácticamente todos los síndromes de encefalopatías mitocondriales pero
mayormente se asocian a la oftalmoplejia externa progresiva crónica, el síndrome de
Kearns Sayre y el síndrome de Pearson.
• Mutaciones Puntuales: hasta el 2012 habían cerca de 300 mutaciones, estas pueden
causar síndromes multisistémicos o pueden afectar órganos específicos como la
neuropatía óptica hereditaria de Leber
Haplogrupos
Conjunto de polimorfismos, un polimorfismo es 2 o más variantes de una secuencia de ADNmt.
Estos se han asociado epidemiológicamente con enfermedades como Alzheimer o Parkinson,
insuficiencia cardiaca, infertilidad, osteoartritis o incluso cáncer.

Cíbridos como sistema modelo

Son generados mediante la fusión de células carentes de ADNmt con citoplastos, plaquetas o
fibroblastos enucleados. Este sistema permite estudiar el efecto de variantes de ADNmt sin
influencia del fondo nuclear. En el caso de pacientes que presentan la mutación en
heteroplasmia es posible aislar los clones con diferente carga mutacional y así obtener cíbridos
control y cíbridos mutantes isogénicos, diferenciándose únicamente en el nucleótido objeto de
estudio para evitar efectos modificadores como los haplogrupos.

Fenotipo mitocondrial severo- mutaciones en ARNt- MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas
rasgadas)
El síndrome MELAS (miopatía con encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cardiovasculares)
se relaciona con una mutación en el gen que codifica para el ARN de transferencia de la
leucina, mientras que la epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas con una mutación en el
ARN de transferencia que transporta la lisina. Estas mutaciones con niveles altos de
heteroplasmia producen un defecto severo en la síntesis de las 13 proteínas mitocondriales,
debido a esto hay una pérdida en la cantidad y actividad de todos los complejos OXPHOS
(excepto el complejo II ya que no contiene subunidades codificadas en el ADNmt)

Fenotipo mitocondrial leve- mutaciones en proteínas- LHON (neuropatía óptica hereditaria de

Leber)
Esta enfermedad produce la atrofia del nervio óptico y esto a su vez la pérdida de la visión
central. Fue la primera patología asociada con una mutación puntual del ADNmt y actualmente
es la más común. Son cerca de 30 mutaciones, pero 3 de estas concentran el 95% de los casos
y a estas se les llama mutaciones primarias de LHON y afectan al complejo I OXPHOS.