Neuropata ptica hereditaria de Leber.

Qu es?
La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) fue descrita por primera vez en 1871 por el oftalmlogo alemn
Theodore Leber. Esta patologa surge a raz de una mutacin en el DNA mitocondrial, la cual causar una disfuncin
en la cadena de transporte de electrones.
Se caracteriza por la prdida bilateral de la visin central, originada por atrofia del nervio ptico. La patologa
ocular se limita a las clulas ganglionares de la retina, ya que habr degeneracin del soma y del axn neuronal,
especialmente en aquellas de la mcula ltea. Esto llevar a una desmielinizacin y atrofia que puede afectar a los
nervios pticos hasta los cuerpos geniculados laterales. Se cree que, adems de una menor sntesis de ATP por el
fallo en la cadena de transporte de electrones, el transporte de glutamato se vera impedido y que habra un
incremento en la produccin de especies reactivas de oxgeno, lo cual desencadenara la apoptosis de estas
neuronas. Sin embargo, no se sabe el por qu de la especial vulnerabilidad de estas clulas en el LHON.
La patologa suele aparecer en la segunda o tercera dcada de la vida, afectando ms a hombres que a mujeres.
Aunque normalmente slo la visin est afectada, hay casos en los que tambin aparecen trastornos en la
conduccin cardiaca, neuropata perifrica y ataxia cerebelar.
La prevalencia del LHON en la mayora de poblaciones del mundo es an desconocida. Afecta a 1 de cada 30.000-
50.000 personas en pases como Inglaterra o Finlandia.
Cmo se hereda?
Esta fue la primera enfermedad humana de herencia materna que se asoci a una mutacin en el DNA mitocondrial.
Como sabemos, la herencia mitocondrial solo la transmiten las madres. Es decir, todas las mujeres portadoras de la
mutacin la transmitirn a su descendencia. Por tanto, el LHON puede afectar tanto a hombres como a mujeres,
pese a que los padres nunca transmitirn la patologa. Adems, hasta un 40% de las personas que desarrollan esta
enfermedad no tienen antecedentes familiares de LHON (60% s los tienen), ya que una persona puede poseer DNA
mitocondrial mutado sin experimentar ningn sntoma de la patologa. El dato sobre el riesgo de padecerlo vara
segn los estudios, aunque se estima que un 50-60% de los hombres portadores de la mutacin acabarn
desarrollando prdida de visin, frente a un rango de entre el 8 y el 32% en mujeres. Por ello, es difcil predecir qu
miembros de una familia sufrirn prdida de visin u otro de los problemas asociados con el LHON, aun sabiendo
que en la familia se encuentra la mutacin. Las mutaciones de novo, espontneas, raramente son causa de LHON.
Factores de riesgo para la prdida de visin
Sexo y edad: varones jvenes ms afectados.
Heteroplasmia: la heteroplasmia se da en un 10-15% de los individuos portadores de las mutaciones causantes
de LHON. A mayor grado de heteroplasmia, evidentemente, mayor es la posibilidad de desarrollar ceguera,
aunque es difcil de cuantificar el nivel de heteroplasmia. Segn un estudio realizado a 17 familias
heteroplsmicas para una de las mutaciones que causa el LHON, en aquellos varones que posean menos de un
60% de sus mitocondrias mutadas, se vea muy disminuida la frecuencia de desarrollar neuropata ptica en
relacin con aquellos con mayor proporcin de mutacin.
La mayor prevalencia de la enfermedad en varones no es explicada por el patrn de herencia mitocondrial. Por
ello, se ha planteado la existencia de un gen recesivo ligado al cromosoma X que aumentara la susceptibilidad a
padecer LHON. Incluso, es probable que otros genes autosmicos influyeran en la prdida de visin asociada a
esta patologa. Adems, se cree que determinados haplotipos genticos son ms propensos al padecimiento de
la enfermedad en caso de presentarse una mutacin mitocondrial.
Factores ambientales: se sabe que estos influyen en el desarrollo de la enfermedad, aunque no est claro cmo.
Por ejemplo, se plantea una relacin entre un gran consumo de alcohol o tabaco y el desarrollo de la
enfermedad. Sin embargo, pese a los diversos estudios, esto an no ha podido confirmarse.
Presin intraocular: la presin intraocular elevada es un factor de riesgo para aquellos individuos con
mutaciones mitocondriales relacionadas con el LHON.
Factores hormonales: se cree que los estrgenos podran ser un factor de proteccin frente al LHON gracias a
estudios realizados en clulas modificadas genticamente.
Genes afectados
El LHON se lleg a asociar hasta con 16 mutaciones puntuales, localizadas todas ellas en genes mitocondriales
codificantes de protenas. Los cambios genticos relacionados con el LHON incluyen mutaciones en los genes MT-
ND1, MT-ND4, MT-ND4L O MT-ND6, que sern genes encontrados en el DNA mitocondrial y codificarn para
protenas encargadas de formar los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones en los genes mitocondriales,
adems de interrumpir la actividad normal del complejo I, afectando a la generacin de ATP, incrementan la
produccin de ROS, capaces de causar dao oxidativo a las clulas. Sin embargo, no se sabe an por qu el efecto de
estas mutaciones se limita al nervio ptico.
Las mutaciones en MT-ND4, MT-ND6 y MT-ND1 forman parte de las llamadas mutaciones primarias. Es decir, sern
las que ms frecuentemente causen la patologa. Tambin encontraremos mutaciones secundarias, que suelen
aparecer junto con las primarias, incrementando las probabilidades de que haya expresin clnica.
MT-ND4 es un gen mitocondrial que codifica para la NADH deshidrogenasa 4, que forma parte del complejo I de
la cadena de transporte de electrones. Las mutaciones en este gen son la causa ms comn de LHON: es
responsable de alrededor del 70% de los casos a nivel mundial. La mutacin consistir en el cambio de una G
por una A en la posicin 11778, lo cual conllevar un cambio de una Arg por una His en la posicin 340 de la
cadena polipeptdica. Esto provocar una situacin grave de prdida de visin, con pocas posibilidades de
recuperacin.

MT-ND6 es un gen mitocondrial que codifica para la NADH deshidrogenasa 6, parte del complejo I de la cadena
de transporte de electrones. Se han encontrado varias mutaciones en este gen que causaran la patologa. La
ms comn, responsable de hasta el 14% de los casos de LHON, es un cambio de una T por una C en la posicin
14484, reemplazando una metionina por una valina en la posicin 64 de la cadena. Esta mutacin se asocia con
el LHON de mejor pronstico a largo plazo, ya que entre un 37 y un 58% de las personas portadoras de esta
mutacin experimentan algn tipo de recuperacin de la visin.

MT-ND1 es un gen mitocondrial que codifica para la NADH deshidrogenasa 1, parte del complejo I de la cadena
de transporte de electrones. Una mutacin en el MT-ND1, que reemplaza una G por una A en la posicin 3460,
es la responsable de hasta el 13% de los casos de LHON. Se asocia a casos de severidad moderada, aunque entre
el 20 y el 40% de estos experimentan una cierta recuperacin de la visin.