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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e

Capítulo 4: Toxicidad e intoxicación por fármacos

TOXICOLOGÍA, PRUEBAS DE TOLERABILIDAD Y ENSAYOS CLÍNICOS
Menos de un tercio de los fármacos que se evalúan en estudios clínicos llegan a comercializarse. Las leyes estadounidenses y las consideraciones
éticas exigen que el estudio de nuevos fármacos en el ser humano se lleve a cabo según directrices estrictas. Tales estudios se aplican a los principios
de toxicología antes mencionados.

Tan pronto se considera que un fármaco está listo para su evaluación en el ser humano, se debe solicitar a la FDA un permiso de exención para la
investigación de un nuevo fármaco (IND, Investigational Exemption for a New Drug). La IND comprende: 1) información sobre la composición y el
origen del fármaco; 2) información sobre su composición química y producción; 3) todos los datos derivados de estudios realizados en animales; 4)
planes y protocolos clínicos propuestos; 5) los nombres y las certificaciones de los médicos que llevarán a cabo los estudios clínicos, y 6) una
recopilación de los datos clave para el estudio del fármaco en el ser humano y que se pone a disposición de los investigadores y sus consejos de
análisis institucional.

A menudo se necesitan cuatro a seis años de pruebas clínicas para acumular y analizar todos los datos necesarios. La evaluación en el ser humano se
comienza después que se han concluido los estudios de toxicidad animal aguda y subaguda suficientes. Las pruebas de tolerancia crónica en los
animales, incluidos los estudios de carcinogenicidad, por lo general se realizan al mismo tiempo que los estudios clínicos. En cada una de las tres fases
formales de los ensayos clínicos, los voluntarios o los pacientes deben estar informados de la etapa de investigación en que se encuentra un fármaco
así como de los riesgos posibles y se les debe permitir rechazar o dar su consentimiento para recibir el fármaco. Estos reglamentos se basan en los
principios éticos establecidos en la declaración de Helsinki. Además de la aprobación de la organización financiadora y la FDA, un consejo de análisis
institucional interdisciplinario donde se llevará a cabo el estudio clínico sobre el fármaco debe analizar y autorizar los planes científicos y éticos para
realizar las pruebas en seres humanos.

En la fase 1, se establecen los efectos del fármaco determinados por la dosis en un pequeño número (20 a 100) de voluntarios sanos. Aunque el
objetivo es descubrir la dosis máxima tolerada, el estudio está concebido para evitar una toxicidad grave. Si es de esperar que el fármaco tenga una
toxicidad importante, como puede ser el caso con el tratamiento de las neoplasias cancerosas y del SIDA, en la fase 1 se recurre a los voluntarios con la
enfermedad más que a los voluntarios sin la enfermedad. Los estudios de fase 1 están concebidos para determinar los probables límites del intervalo
de dosis clínicas inocuas. Estos estudios pueden ser abiertos o no ciegos; es decir, los investigadores y, los investigadores y los sujetos saben lo que se
les está administrando. Una alternativa es que los ensayos pueden ser “a ciegas” o controlados por placebo, o ambos. La selección del diseño
depende del fármaco, la enfermedad, los objetivos de los investigadores y consideraciones éticas. En esta fase se detectan muchos efectos tóxicos
previsibles y se suele llevar a cabo la medición de las variables farmacocinéticas de absorción, t½  y metabolismo. Los estudios de fase 1 por lo general
se llevan a cabo en centros de investigación y los realizan farmacólogos clínicos.

En la fase 2, el fármaco se estudia en pacientes con la enfermedad elegida como objetivo para determinar su eficacia (“prueba de concepto”) y las
dosis que se van a utilizar en cualesquier estudios de seguimiento. Un número moderado de pacientes (100 a 200) son estudiados con detalle. Se
puede utilizar un diseño de enmascaramiento simple, con un placebo inerte y un fármaco activo establecido (control positivo) además del fármaco en
fase de investigación. Los estudios de fase 2 suelen realizarse en centros clínicos especiales (p. ej., hospitales universitarios). En esta fase se puede
detectar una gama más amplia de efectos tóxicos. Los estudios de fase 2 tienen la tasa más elevada de fracasos de fármacos y sólo alrededor de 25%
de los mismos llegan a la fase 3.

En la fase 3, el fármaco se evalúa en muchos más pacientes con la enfermedad elegida como objetivo —por lo general millares— para establecer una
vez más y confirmar la tolerabilidad y la eficacia. Utilizando la información recopilada en las fases 1 y 2, los estudios de fase 3 tienen como objeto
minimizar los errores causados por los efectos placebo, la evolución variable de la enfermedad, etc. Por tanto, a menudo se utilizan las técnicas de
doble enmascaramiento (doble ciego) y cruzamiento. Los estudios de fase 3 suelen realizarse en ámbitos similares a los previstos para la aplicación
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final del fármaco. Los estudios de fase 3 pueden ser difíciles de diseñar y poner en práctica y son extraordinariamente costosos debido al gran número
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de pacientes que intervienen y la cantidad de datos que se deben recabar y analizar. El fármaco se formula como se va a comercializar. Los
investigadores suelen ser especialistas en la enfermedad que se está tratando. Determinados efectos tóxicos, sobre todo los causados por procesos
detectar una gama más amplia de efectos tóxicos. Los estudios de fase 2 tienen la tasa más elevada de fracasos de fármacos y sólo alrededor de 25%
de los mismos llegan a la fase 3. Access Provided by:

En la fase 3, el fármaco se evalúa en muchos más pacientes con la enfermedad elegida como objetivo —por lo general millares— para establecer una
vez más y confirmar la tolerabilidad y la eficacia. Utilizando la información recopilada en las fases 1 y 2, los estudios de fase 3 tienen como objeto
minimizar los errores causados por los efectos placebo, la evolución variable de la enfermedad, etc. Por tanto, a menudo se utilizan las técnicas de
doble enmascaramiento (doble ciego) y cruzamiento. Los estudios de fase 3 suelen realizarse en ámbitos similares a los previstos para la aplicación
final del fármaco. Los estudios de fase 3 pueden ser difíciles de diseñar y poner en práctica y son extraordinariamente costosos debido al gran número
de pacientes que intervienen y la cantidad de datos que se deben recabar y analizar. El fármaco se formula como se va a comercializar. Los
investigadores suelen ser especialistas en la enfermedad que se está tratando. Determinados efectos tóxicos, sobre todo los causados por procesos
inmunitarios, pueden resultar evidentes en los estudios de fase 3.

Si los resultados de la fase 3 cumplen las expectativas, se solicita a la FDA el permiso para comercializar el nuevo fármaco. Para la aprobación de la
comercialización es necesario remitir una solicitud de un nuevo fármaco (NDA, New Drug Application) (o en el caso de los compuestos biológicos, una
solicitud de autorización biológica [BLA, Biological License Application]) a la FDA. Obsérvese que aun en esta etapa del proceso, la experiencia con el
nuevo fármaco se limita a la información referida por algunos millares de pacientes. Por consiguiente, la vigilancia después de la comercialización es
decisiva para determinar la verdadera toxicidad del fármaco a medida que se administra a una población mucho más numerosa en la cual serán
notorias las reacciones adversas con una frecuencia baja.

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