UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

CIENCIAS QUIMICAS
QUIMICA FARMACEUTICA

Integrantes: Docente:
- Barreno Geomara - Dra. Liliana Naranjo
- Carlosama Nataly
- Leon Andrea Calificación
- Ochoa Johana
- Ruiz Marlon
Fecha:
20/06/2020

DESARROLLO Y COSTO DEL MEDICAMENTO WARFARINA

OBJETIVOS
 Investigar las fases de proceso que se llevaron a cabo para obtener el fármaco
Warfarina.
 Comprender el mecanismo de acción del medicamento y su debido consumo al
paciente.

RESUMEN

La Warfarina fue descubierta en el año de 1948 por Link Campbell y otros investigadores
químicos, sus siglas WARF se refiere a Wisconsin Alumni Research Foundation y arina
relacionado con la cumarina. La Warfarina es un medicamento sintetizado a partir de la
hidroxicumarina con la unión del compuesto bencildenacetona, pertenece al grupo B sangre
y órganos formadores de sangre; este medicamento se caracteriza por ser un anticoagulante,
se usa en el tratamiento de enfermedades trombóticas o profilaxis tromboembólicas. El
fármaco va a actuar inhibiendo a la enzima vitamina K epóxido reductasa, la cual participa
en la producción de la coagulación de la sangre, principalmente de la protrombina y factor
VII. Este medicamento debe llevar un estricto control, debido a las interacciones que va a
presentar con otros fármacos, y con el consumo de vitamina k.

Palabras claves: sintético, Warfarina, anticoagulante, fármaco, trombosis

Desarrollo del fármaco

1. Introducción
Los fármacos disponibles para los tratamientos terapéuticos se obtenían principalmente de
preparaciones de plantas, animales o minerales. Conforme fue avanzando la tecnología y la
investigación, en especial en el desarrollo de la experimentación fisiológica, y la química
medicinal, tanto para la purificación e identificación de componentes activos de viejas
preparaciones, así como la síntesis de nuevos fármacos hizo posible el avance de la
farmacología, favoreciendo el desarrollo de métodos de experimentación, consiguiendo
distinguir los principios activos de preparaciones complejas, y también los efectos que
tenían estos sobre los organismos vivos.

2. La farmacología clínica
Para que un medicamento pueda ser administrado en humanos debe pasar por varias etapas
posteriores, como primer paso es la fase preclínica. En esta etapa una vez obtenido el
fármaco deseado, es necesario que pase por análisis rigurosos de seguridad y eficacia.
La ICH (Conferencia Internacional de Armonización) ha establecido los requisitos que se
debe cumplir durante la fase preclínica, entre los cuales tenemos:
•Estudios de farmacología.
•Estudios de toxicidad generales.
•Estudios de toxico-cinética y farmacocinética.
•Estudios de toxicidad tras dosis repetidas.
Otros estudios preclínicos que se realizan según sea el caso en función de condiciones
específicas son:
•Evoluciones de posible carcinogénesis.
•Foto-toxicidad, inmuno-toxicidad, toxicidad de las crías, etc.
•Enfermedades potencialmente mortales o graves (por ejemplo, infección por VIH
resistente o enzimopatías congénitas sin tratamiento eficaz).
•Medicamentos para los que se usan modalidades terapéuticas innovadoras (por
ejemplo, siRNA o vacunas adyuvantes), en cuyo caso los estudios preclínicos se
pueden abreviar, posponer, omitir o añadir al programa preclínico.

3. Solicitud para estudiar un nuevo fármaco en humanos

Una vez aprobados los estudios preclínicos, el investigador o patrocinador del nuevo
medicamento, presenta ante las agencias regulatorias como la FDA (Food an Drug
Administration), EMEA (European Medicines Agency), etc; el expediente (dossier en
inglés) el cual describe completamente y con detalles los resultados de los estudios
preclínicos. Dicho documento tiene como propósito, el de obtener la aprobación por parte
de estas agencias para realizar los ensayos clínicos del nuevo fármaco. Cuando el fármaco
es aprobado, la agencia reguladora otorga al patrocinador una aplicación que por ejemplo la
FDA denominan IND (Investigational New Drug Application) autorizando a la realización
de los estudios clínicos.
4. Investigación en humanos
Dentro de las investigaciones en humanos, hay que tener en cuenta que dentro de la ley
requiere de un documento de conocimiento informado, donde el sujeto o sus representantes
autorizan su participación.
Los elementos básicos de este documento deben constar:
a) Una clara explicación de los propósitos del estudio.
b) Los procedimientos a seguir, incluyendo los experimentales.
c) La descripción de los riesgos y beneficios anticipados.
d) La revelación de procedimientos alternativos apropiados que pudieran ser una
ventaja para el sujeto durante el estudio.
Además por ley se le debe ofrecer al participante una clara respuesta a todas sus preguntas,
en particular a las que conciernen a los procedimientos empleados y comunicarle que tienen
la libertad para consentir los estudios o abandonar su participación en cualquier momento
del proyecto.

5. Fases del estudio clínico de un fármaco nuevo

Fase I. Los estudios son realizados en un pequeño grupo de voluntarios sanos, por
investigadores capaces de evaluar datos farmacológicos y toxicológicos. Los
objetivos son: Revisar la seguridad al valorar la presencia de efectos dañinos, la
tolerabilidad al establecer los límites probables de valores de dosis clínicas seguras
y la farmacocinética al valorar la absorción, distribución, metabolismo y excreción
del fármaco en estudio. En ocasiones en esta fase, las pruebas son realizadas en
voluntarios enfermos, sobre todo cuando se espera toxicidad del fármaco.
Fase II. El fármaco es estudiado en un número relativamente reducido de pacientes
con una enfermedad determinada a tratar. En su mayoría, son estudios
experimentales aleatorizados y tienen como propósito valorar la eficacia y seguridad
del fármaco nuevo en la enfermedad para la cual es diseñado. En esta fase, se diseña
con frecuencia un estudio ciego en donde los pacientes desconocen el tratamiento.
Además del grupo que recibe el fármaco nuevo, se incluye otro grupo que recibe el
fármaco de referencia (control positivo).
Fase III. Los ensayos clínicos controlados son conducidos por investigadores
calificados que controlan una gran población de pacientes, con el propósito de
obtener datos que sustenten o no la eficacia y la seguridad del nuevo fármaco con
respecto a un fármaco de referencia. Se diseñan estudios doble ciego y cruzado.
Algunas reacciones adversas pueden observarse por primera vez en esta fase, como
por ejemplo los efectos tóxicos producidos por procesos inmunológicos. Cuando el
patrocinador está convencido de que los datos obtenidos en la fase III justifican
aprobar el fármaco como eficaz y seguro para el uso propuesto, es la FDA quien
aprueba y otorga la aplicación NDA (New Drug Application). El expediente para la
aplicación NDA contiene una compilación de datos preclínicos y clínicos que han
sido colectados desde el descubrimiento del nuevo fármaco.
Fase IV. Esta fase se refiere a la vigilancia continua de la seguridad del nuevo
medicamento en las condiciones reales de uso en un gran número de pacientes. Es
de gran importancia que el patrocinador informe a las agencias regulatorias cada 3
meses, durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y posteriormente
cada año, sobre los estudios clínicos realizados con el nuevo medicamento, sobre la
 cantidad de medicamento distribuido y anuncios de estos, sobre los efectos
colaterales, daños, reacciones alérgicas o tóxicas y fracasos que ha tenido el nuevo
medicamento para ejercer su acción farmacológica esperada. Toda la información
recopilada por el patrocinador durante esta fase, debe ser transmitida a las agencias
regulatorias para asegurar que los nuevos medicamentos son eficaces y seguros en
el uso clínico cotidiano.
6. Tiempo y costo de los estudios clínicos
El tiempo que invierte una compañía farmacéutica entre la presentación de una
solicitud de patente y la aprobación para la venta del nuevo medicamento varia de
14 hasta 20 años y el costo va desde los 500 a 1000 millones de dólares. Debido a
esta gran inversión de tiempo y dinero, las compañías farmacéuticas encarecen el
precio del nuevo medicamento patentado. La patente asegura a la farmacéutica los
derechos totales sobre la venta del medicamente durante 15 o 20 años dependiendo
el país. Sin embargo, cuando la patente expira otras compañías pueden producir el
fármaco y venderlo como medicamento genérico siempre y cuando estos cumplan
con pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia. Aun cuando la patente del
medicamento haya expirado la compañía farmacéutica patrocinadora apuesta al
impacto postmarketing que deja el nombre comercial del fármaco en los médicos y
consumidores, ya que dicha marca comercial está protegida legalmente por tiempo
indefinido.
7. Fármacos huérfanos
Se denominan fármacos huérfanos a los medicamentos que se investigan para el
tratamiento de enfermedades poco frecuentes, es decir enfermedades que se
presentan en un pequeño porcentaje de la población mundial. Sin embargo, el
progreso de dichos fármacos se ven limitados por la complejidad de la enfermedad
y el reducido número de consumidores. Por tal motivo la FDA, brinda especial
asistencia y da concesiones a científicos interesados y aplicación de nuevos
fármacos huérfanos.
8. Presente y futuro de los nuevos fármacos
En la actualidad aun con la tecnología avanzada ha disminuido el número de nuevos
fármacos aprobados por la FDA. No obstante, los pocos fármacos que han sido
patentados y aprobados para la venta poseen mayor calidad y respaldo terapéutico al
paciente, debido a que siguen rigurosamente las normas éticas, científicas y
regulatorias que rigen los estudios clínicos. Además, con el rápido desarrollo de la
biología molecular, la genómica y la informática se tiene una alta expectativa de
descubrir y desarrollar más y mejores fármacos. En el futuro los nuevos
medicamentos aseguraran el bienestar del ser humano, sustentándose en la
biotecnología, la robótica, la nanotecnología y el estudio del blanco farmacéutico
[ CITATION Gil09 \l 12298 ].
9. Fármaco escogido ejm Warfarina (Andrea Leon)

Desarrollo de la Warfarina
  1921, Frank Schofield, un veterinario canadiense, determinó que el ganado
estaba ingiriendo una mezcla mohosa hecha de trébol dulce que funcionaba
como un potente anticoagulante.
 1929, el doctor Roderick LM demostró que la enfermedad se debía a una
falta de funcionamiento de la protrombina. La identidad de la sustancia
anticoagulante en el trébol dulce mohoso siguió siendo un misterio.
 1940, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos, que trabajaban en la
Universidad de Wisconsin, aislaron y caracterizaron el agente hemorrágico.
Pasaron cinco años hasta que un colaborador de Link, Harold A. Campbell,
lograra recuperar 6 mg del anticoagulante cristalino.

FARMACOLOGIA CLINICA

Mark A. Stahmann, se hizo cargo del proyecto e inició la extracción a gran escala,
aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en unos 4 meses. A través de
experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-
metilenobis-(4-hidroxicumarina), que más tarde llamaron dicumarol. Confirmaron
sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando que era idéntico al agente de
origen natural.

En los siguientes años, se encontraron numerosas sustancias químicas similares con

las mismas propiedades anticoagulantes. La primera de estas sustancias en ser
comercializada fue el dicumarol, patentado en 1941.

Link siguió trabajando en el desarrollo de anticoagulantes más potentes basados en

la cumarina, para su utilización como venenos contra roedores, obteniendo así la
warfarina en 1948.
 

REGISTRO Y COMERCIALIZACION COMO PLAGICIDA

El nombre de warfarina se deriva del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni

Research Foundation, más la terminación -arina, que indica su relación con la
cumarina. La warfarina se registró por primera vez para su uso como raticida en los
EE.UU. en 1948, y enseguida se hizo muy popular. Aunque fue desarrollada por
Link, la WARF (Fundación de Investigación de los Alumnos de Wisconsin) apoyó
financieramente la investigación y se le asignó la patente.

FARMACOLOGIA CLINICA EN HUMANOS Y COMERCIALIZACION

En 1951, debido a un soldado del ejército americano intentó suicidarse sin éxito con
warfarina y se recuperó plenamente, comenzaron los estudios en el uso de la
warfarina como anticoagulante terapéutico. Se encontró que era superior al
dicoumarol, y en 1954 fue aprobado su uso médico en humanos.
Uno de los primeros famosos que usaron la warfarina fue el presidente de Estados
Unidos, Dwight Eisenhower, al que se le recetó después de un ataque al corazón en
1955.
 1978, se demostró que la warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros
ópticamente activos: las formas R y S. Estos enantiómeros difieren en su potencia
anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacciones con otros fármacos el cual
inhibe la enzima epóxido reductasa y, por tanto, interfiere con el metabolismo de la
vitamina K.

En el año 2003, se afirma que la warfarina fue la sustancia utilizada por Lavrenty
Beria, Nikita Khrushchev, y otros, para envenenar al líder soviético Joseph Stalin.
La warfarina es insípida e incolora, y produce síntomas similares a los que
provocaron la muerte a Stalin.

CONCLUSIONES
 De acuerdo con la investigación realizada el proceso para la elaboración de Warfarina
es sintético, llevado a cabo a nivel de laboratorio, el cual consistió en condensar dos
moléculas como la Hidroxicumarina que proviene de la cumarina y la bencildenacetona,
generando dos isómeros R y S los cuales se diferencian ya que uno va a ser más potente
que otro.
 Su mecanismo de acción consiste en inhibir a enzimas de vitamina k, las cuales van a
actuar sobre los factores de coagulación para ser activados, al interrumpir este ciclo no
se va a producir los coagulantes, su uso debe ser controlado ya que este podría generar
una hemorragia por eso fundamental dar seguimiento a pacientes que consumen este
medicamento.
BIBLIOGRAFIA
 Gil Alfonso Magos Guerrero, M. L.-J. (6 de 12 de 2009). Las fases en el desarrollo
de nuevos medicamentos. Obtenido de http://www.ejournal.unam.mx/rfm/no52-
6/RFM052000605.pdf?
 Guillermo Pérez (Biólogo colegiado nº 003257), "Warfarina" , WARFARINA .COM.,
https://www.warfarina.com/historia_de_la_warfarina

 Lucrecia Moreno Royo, El farmaceutico joven "la warfarina", enero 2014,

https://elfarmaceutico.es/index.php/revista-el-farmaceutico-el-farmaceutico-
joven/item/4196-la-warfarina#.XuvK90VKjIV