FARMACODINAMIA 20-03

 Acción del fármaco en el organismo  generará una acción fisiológica

**Ejemplo: Adrenalina  sitio de acción = musculo cardiaco
 Interactúa en un receptor (sitio de acción) Alfa 1 ( principalmente del M. Cardiaco )
 Receptor  interacción con el N.T
 Adrenalina deberá tener forma y tamaño adecuado
 Deberá interactuar con el receptor (Químicas y físicas)  que le permita estar el TIEMPO SUFICIENTE
PARA EJERCER LA ACCIÓN
 Al interaccionar con receptor  molécula cambiara la conformación del receptor (cambio
conformacional)  produciendo una cascada de señalización (cascada transduccional)
 Luego de la cascada transduccional  se produce el efecto fisiológico
**Estructura – actividad  relación entre molécula y receptor para cumplir su funcion
**Fármacos actúan gracias a que en el organismo ya existen sistemas de señalización para cada efecto
fisiologico, por lo tanto actuaran modulando esas cascadas para lograr su efecto
**Se buscará con el fármaco :
 Imitar el mismo efecto de una molécula existente en el organismo  llegaran hasta el efecto
fisiológico)
(SERAN AGONISTAS)
** AGONISTAS INVERSOS  se une al receptor y genera cascada de señales, pero para generar efecto inverso
al agonista (ejemplo: agonista genera felicidad, agonista inverso generara tristeza)

 Utilizar cascada de señalización para bloquear (inhibir) los efectos  llegan solo hasta el cambio
conformacional
(SERAN ANTAGONISTAS)
 ANTAGONISTAS  producen que no haya efecto fisiolgico y no el efecto contrario al fármaco agonista

**Interacción fármaco con macromoléculas del organismo:

- Receptores acoplados a proteina G
- Receptores ionicos
- Enzimas
- Transportadores
**NO SE GENERARÁN PROCESOS NUEVOS  SE OCUPA
SIEMPRE LAS CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN YA
EXISTENTES O EXPRESADOS
**SITIOS DE ACCIÓN:
 Membrana plasmática (anclados de la membrana,
pero sus sitio de acción podrá ser extra o
intracelulares)
 Citoplasma
 Núcleo
 Mitocondrias Dentro de células patógenas (en caso de antibióticos)
**Parámetros fisicoquímicos serán importantes en la entrada o no de una
molécula o fármaco al interior de la célula:
- PH
- liposolubilidad
- tamaño de molécula
- estado iónico
- difusión pasiva o modo de transporte

 Agonistas  imitan acción del ligando fisiologico

- Agonista primario  se une al mismo sitio de uinion del ligando endogeno (molécula que se esta
imitando
- Agonista alostérico  se une en un sitio diferente del ligando endogeno
 Puede o no necesitar del ligando endogeno (molécula que se imita) para provocar su acción

 Antagonistas  bloquean o reducen la acción de un agonista (no se compara con la sustancia

endógena, sino que con el agonista)
- Antagonista competitivo  compiten con el agonista por el sitio de acción, dependerá de la afinidad
que tenga por el sitio de acción
- Antagonista alostérico  actúan en un sitio distinto al sitio de unión del agonista

 Característica de interacción fármaco - receptor

 Interacción fármaco – receptor esta regida por la ley de acción de masas
 Intensidad o determinante del efecto farmacológico  sera proporcional A LA CANTIDAD DE
RECEPTORES OCUPADOS POR EL FÁRMACO
 Cantidad disponible de receptores aun no es conocida ni se podra inducir para que paciente posea las
cantidades necesarias para obtener el efecto terapéutico
 Unión fármaco – receptor  NO MODIFICA la estructura del fármaco
 A menos que exista una UNIÓN COVALENTE
  Interacciones entre moléculas (repasar sus características, distancia, como ocurren y entre quienes)
 Dipolo - dipolo
 Dipolo inducida
 Van der Waals
 Enlaces de Hidrogeno
 Interacciones electrostáticas

**Interacción intermolecular  entre la molécula y sitio de acción (a.a) de receptor

**interacción intramolecular  entre la misma molécula y sus diferentes grupos o átomos

**Cambio bioisosterico  al cambiar una parte de la molécula (buscando que interacción con ligando sea
mejor) se buscara no modificar en grandes medidas el fármaco, sino que mantenga las mismas características
químicas (repasar y buscar sobre esto)
  Receptor farmacológico

 Interacción ligando – receptor

- AFINIDAD  capacidad que posee un fármaco con interactuar con una macromolecula (enzima,
receptor, transportadores, etc.)
**si fármaco es afin  no tiene nada que ver con que fármaco sea agonista o antagonista
 Estudios de afinidad solo miden si es que fármaco se une o no al receptor

- ACTIVIDAD INTRÍNSECA
 Sera propia para todo fármaco que se una a una macromolécula
 Además, al unirse se deberá producir una VARIACIÓN EN LA RESPUESTA FISIOLÓGICA
**tanto agonistas como antagonistas pueden provocar una variabilidad fisiológica
 Se expresa como alfa (actividad)  tendrá valores entre 0 y 1 (**no puede ser 0 pq sino la afinidad
seria nula, ni tampoco podrá ser 1)

 RELACIÓN DOSIS EFECTO

 Se deberá determinar la dosis necesaria para agonizar o antagonizar
 Para que fármaco tenga afinidad con receptor
deberá interactuar por medio de interacciones
intermoleculares o enlaces (interacciones químicas)
 Interactuara con aminoácidos del sitio de acción
**SI TIENE AFINIDAD  TENDRÁ ACTIVIDAD INTRÍNSECA
 Se producirá un equilibrio entre fármaco y receptor
que será reversible (en general)
(**organofosforados o inhibidores de bomba de protones
(familia de azoles) tendrán efectos irreversibles )
**habrá constantes de equilibrio que describan el equilibrio entre fármaco y receptor

**Kd = CONSTANTE DE DISOCIACIÓN  SERÁ 0 CUANDO

ESTEMOS EN EQUILIBRIO

**Según Kd se puede obtener la constante de afinidad

**KA = CONSTANTE DE AFINIDAD nos dice si fármaco se va a unir o no

 Son inversamente proporcionales ya que: Kd x KA = 1
 Constante de disociación mas baja = constante de afinidad será mas alta

** Agonista endógeno = Si hay eficacia y afinidad  se generara un

cambio conformacional y con eso un efecto fisiológico

**repasar tipos de proteínas G, y su acción según activadores o

inactivadores de AMPc

**ejemplo: LORATADINA Y DESLORATADINA (antihistamínicos)  prefijo “Des”  contendrá la parte activa

con conformación R (giro hacia la derecha)
**OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL  prefijo “Es”  contendrá solo o mayoritariamente la forma del isómero S
**en algunos fármacos  se comercializa como racemato (50% de S y 50% de R)
 En algunos, la actividad será nula para un tipo de conformación
**por lo tanto  isomería del fármaco tendrá grandes implicancias en la dosis administrada dependiendo si
se administra el racemato o la forma activa aislada
 **CMT  concentración MINIMA toxica
Después de la CMT, mas arriba vendrá la
CML (concentración mínima LETAL)  no
es muy medible en humanos

**intervalo de intensidad del efecto 

será donde actúa la farmacodinamia

*en escala logarítmica  permite trazar una recta

en la curva
**dosis efectiva será definida según el 50%
**comparación de eficacia  con curvas
logarítmicas

 DE50  dosis efectiva media

 IC50  concentración iinhibitoria media  debería ser usado solo para antagonistas o inhibidores
 CE50  concentracion efectiva media
EJEMPLO:
 (A) L-isoproterenol se une al Recetor ß-adrenérgico en 3 sitios enlaces de H+,hidrófobo e iónico. BUENA
AFINIDAD

 (B) D-isoproterenol se une al receptor ß-adrenérgico en 2 sitios (incapáz de unirse al 3º sitio) AFINIDAD MENOR

 (C) Propranolol se une al receptor ß-adrenérgico en 2 sitios (idem A). El grupo (N) forma uniones débiles que no
son suficientes para que tenga actividad intrínseca

**AFINIDAD SERA MAYOR SEGÚN CUANTAS INTERACCIONES QUIMICAS TENGA (EJEMPLO, UN FÁRMACO
TIENE 3 INTERACCIONES Y OTRO TIENE 2, TENDRA MAYOR AFINIDAD QUIEN TENGA 3)
  CLASIFICACIÓN
SEGÚN ACCIÓN

**Agonistas parciales  podrán ser primarios o alostéricos (no se clasifican, se caracterizan por tener un alfa
más bajo al agonista total)
**AGONISTA INVERSO  estabiliza (se une  tendrá afinidad) a las macromoléculas y los va a inactivar 
provocando una acción fisiológica contraria
 Es decir, se une y hace que cascada de señalización ocurra de manera inversa
*Agonistas inversos podrán ser parciales también  curva de comportamiento según efecto será similar a la
del agonista parcial
**agonista inverso full  tendrá misma curva que un agonista
fuerte (o full)

**antagonista ubicado en zona de grafico asociado al 0

 Ya que no tienen actividad intrínseca  no hacen
cambios conformacionales (en su mayoría)

**Buscar Potencia y eficacia

 Potencia  con menos dosis alcanzo una mayor eficacia
 Se relaciona con la rapidez de acción

**fármacos podrán tener misma eficacia pero distinta potencia

 Eficacia  entre más concentración en el torrente sanguíneo  más eficaz será

 Se relaciona con el efecto farmacologico, es decir, que ocurra la acción con el fármaco

**mientras mas grande la dosis administrada de un antagonista competitivo  variara en la curva en el

gráfico, aunque podrán tener la misma eficacia
**Entre mas pequeña la dosis  mas cercano a la eficacia o curva del agonista  según tambien la afinidad
por el sitio de acción que tiene el agonista

**antagonista NO competitivo  se une en un sitio diferente al sitio primario (puede ser el alostérico)
 curvas serán mas planas  necesitaran mayor concentración que la del agonista  ya que no utiliza el
mismo sitio de acción, por ende, no compite por ese sitio y las [ ] similares no importan
 Siempre van a requerir mas tiempo

**seudoirreversible  se une por periodos de tiempo  produce muerte o eliminación de la célula que se
une a ese fármaco (ejemplo, bomba de iones)

**antagonista alostérico  se une al sitio alostérico produciendo un cambio conformacional en la membrana

que impide la unión del agonista en al sitio primario

**antagonismo funcional  dos fármacos agonistas que actúan en el mismo órgano o tejido en diferentes
receptores (uno activa y el otro desactiva por ejemplo)
 Alguno de esos dos acutara como ANTAGONISTA para el efecto requerido

**antagonismo fisiológico  fármaco agonista que actuara en diferentes receptores y órganos pero respuesta
genera efectos contrarios a nivel general

**antagonismo químico  cuando un fármaco desplaza a otro de su sitio de unión a la macromolecula

SINERGISMO .
- Se da cuando un fármaco (sinergista) aumenta la acción del AGONISTA
- Se aumenta la acción por uso de 2 farmacos
- Ambos interaccionan en el mismo receptor farmacologico
(ejemplo  pilocarpina y acetilcolina  contraen musculo intestinal  por acción en receptores
colinérgicos muscarínicos
- También pueden actuar en mismo efector y en distintos receptores farmacológicos
(musculo liso del ileo se estimula con histamina y acetilcolina)
 REGULACIÓN DE
RECEPTORES
 DENSIDAD DE
RECEPTORES  factor
importante, serán cuantos
receptores hay disponible o
expresados
 Pueden ser
DESENSIBILIZADOS 
(Ejem plo: resistencia a la insulina)
- Por tolerancia aguda
- Tolerancia crónica
- Desensibilización homologa  por inhibición del acoplamiento receptor – transductor
Por reducción de numero de receptores
Por disminución de la afinidad
 También pueden estar HIPERSENSIBILIZADOS  Por ausencia del ligando endógeno
Por acción de un antagonista del receptor
Denervación de una vía nerviosa
**REGULACIÓN  NO SOLO DEPENDERÁ DEL FÁRMACO, SINO QUE TAMBIÉN CON LA MACROMOLÉCULA
CON LA QUE INTERACCIONA
ÍNDICE TERAPÉUTICO .
 Muestra el grado de selectividad de un fármaco para lograr efectos esperados v/s efectos tóxicos
 No solo depende del fármaco y su afinidad por los receptores, sino que también la densidad de
receptores (con efectos terapéuticos esperados) que haya en los tejidos diana
 Medición se realiza ENTRE CUOCIENTE DE DL50 Y LA DE50
**Rango terapéutico esta entre la CMT y CME
**dependiendo de la distancia entre esas dos, el rango terapéutico será mayor o menor. Habra que hacer
distintos ajustes de dosis
**anticoagulantes  ejemplo claro de fármacos con rango terapéutico acotado
 Se deberá ajustar la dosis y el tiempo, como también la vía de administración

**DL50  también puede ser medida según el efecto toxico (si la literatura no describe la dosis letal)
 Entre mas grande sea el índice terapéutico  mayor rango terapéutico y mas seguro de administrar y
no llegar a efectos toxicológicos

**barbitúricos, opiáceos, anestésicos generales son los grupos de fármacos que presentan índices
terapéuticos estrechos**