Nuevos Antibióticos

Dr. Dante Guerrero Carrillo

Medicina Interna
Introducción
Principales consideraciones sobre
los mecanismos de resistencia
PROBLEMATICA DE LA TERAPEUTICA
EN INFECCIONES POR COCOS GRAM
POSITIVOSCOCOS POSITIVOS
 Producción de beta lactamasas.
 Cambio en las proteínas ligadoras de
Penicilinas .
 Cambio en la estructura del sitio blanco de
la acción del ATB.
 Eflujo activo.
LA PROBLEMÁTICA DE LA
MULTIRRESISTENCIA BACTERIANA
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 “simplemente no hay suficientes nuevas
drogas en el horizonte farmacéutico para
mantener el paso con la evolución de las
bacterias resistentes.
 De las 506 drogas en desarrollo solo cinco
son antibióticos.
Nuevas moléculas en investigación por las 15
compañías farmacéuticas más grandes del mundo
Nuevas moléculas en investigación por las 7
compañías de biotecnología más grandes del mundo
Agentes anti infecciosos en desarrollo por las 15
compañías farmacéuticas más grandes del mundo
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Razones para la falta de investigación
en antimicrobianos
 La mayoría de las bacterias permanece susceptible a
moléculas antiguas
 Nuevas moléculas reservadas para situaciones
especiales (mercado “reducido”)
 Los antimicrobianos no son las moléculas más
lucrativas (cursos cortos)
 Descubrir nuevos “target” es difícil y muy caro
 La mayoría de los mecanismos de resistencia son
inespecíficos y de rápida aparición
 Uso de antimicrobianos en infecciones
comunes está cuestionado (sinusitis,
bronquitis).
 Nuevos marcos regulatorios (FDA) encarecen el
desarrollo.
Nuevos antibióticos…

… se necesitan?
Antimicrobianos aprobados por FDA
Período 1983 - 2007
Comparación de tasas de mortalidad según
terapia inicial en infecciones graves
 Ertapenem
Doripenem
Tigecilina
Daptomicina
Dalbavancina
Oritavancina
Linezolid
Ceftobiprole
Ceftarolina
Iclaprim

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Ertapenem

 Es un 1-β metil carbapenem, por lo que no

necesita cilastatina.
 Unión a proteínas plasmáticas 94%
 Vida media 4 h.
 Dosis única de 1 g. al día
Ertapenem: Administración
 Administración endovenosa e intramuscular
(biodisponibilidad 92%).
 Reconstitución en solución NaCl 0,9 % para
administración endovenosa
 Infusión en 30 minutos
 Estable hasta 6 h. a temperatura ambiente, o
hasta 24 h. refrigerado
 No usar soluciones con glucosa.
Ertapenem: Farmacocinética
Mecanismo de acción
 Unión a PBP 1a, 1b, 2, 3.
 Inhibición de síntesis pared bacteriana.
 Espectro microbiológico
 Gram positivos aeróbicos (excepto Enterococci y
SAMR)
 Gram negativos aeróbicos, excepto no fermentadores
(Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii,
S.maltophilia, B. cepacia)
 Anaerobios
Ertapenem: Resumen estudios
 Potente actividad in vitro frente a un amplio
espectro bacteriano
 Eficacia clínica y microbiológica en patología
comunitaria grave en estudios clínicos
prospectivos, randomizados.
 Eficacia clínica como monoterapia en infecciones
polimicrobianas
 Farmacocinética ventajosa
– 1 dosis diaria
– Administración iv. o im.
Ertapenem: Resumen estudios
 Actividad limitada frente a bacilos gram
negativos no fermentadores
 No debe utilizarse como terapia empírica
frente a infecciones nosocomiales Ej. VAP
Doripenem
 Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve
efecto post antibiótico
– Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3
 Dosis: 500 mg cada 8 h. ev.,
infusión en 1 h.
 No tiene efecto inóculo
 Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste
de dosis en falla renal
 No requiere cilastatina
 Amplio espectro, in vitro, incluyendo gram positivos,
gram negativos y anaerobios
 No activo frente a Enterococci, MRSA ni S.
maltophilia
 No es estable frente a betalactamasas clase A
(SME, NMC/IMI),
 Mayor potencia in vitro que meropenem frente a
Pseudomonas aeruginosa
 Actividad limitada frente a A. baumanii
 Aprobado por FDA para infecciones intra abdominales
complicadas e infecciones urinarias complicadas
 En europa aprobado además para neumonía
nosocomial incluyendo VAP
 En Japón aprobado para infecciones
intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU
complicada, infección de partes blandas complicada,
infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y
maxilofaciales.
Efectos adversos
 Cefalea, nauseas y diarrea
 Rash
 Se observó convulsiones en un 0 a 1.3% en
estudios randomizados comparativos.
 Otros efectos adversos observados en post
marketing
 Anafilaxia, neumonia intersticial, stevens johnson,
necrolisis epidérmica toxica
 Interacción: Disminuye niveles de ácido valproico
Otros Carbapenems

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Tigeciclina
 La tigeciclina es el primer antibiótico
disponible del grupo de las glicilciclinas.
 Se trata de derivados de la tetraciclina
modificados químicamente de tal forma que
también son eficaces contra cepas
resistentes a las tetraciclinas
 Bacteriostático
 Inhibe la síntesis proteica
 Dosis de 100 mg carga, luego 50 mg. cada 12 h.ev.
 Gran volumen de distribución
 Cmax 0.63, Cmin 0.13
 Vida media 42 h.
 Eliminación
– Biliar 59%
– Renal 33%
 No requiere ajuste en falla renal ni en falla
hepática leve a moderada.
 En falla hepática grave (Child Pugh C) se
recomienda reducir dosis a 25 mg cada 12
h.
 Amplio espectro antimicrobiano
 Gram positivos, incluye MRSA, VRE, PRSP, Listeria
 Gram negativos, incluye A. baumanii panresistente
 Anaerobios
 Mycoplasma, Chlamydia, M. abscesus, M. chelonae,
M. fortuitum
 No eficaz en P. aeruginosa, P. mirabilis
 Menos eficaz en Providencia, P. vulgaris, Morganella
Indicaciones aprobadas
 Infecciones de piel y partes blandas
• Comparador vancomicina+aztreonam
 Infecciones intraabdominales
• Comparador Imipenem
Efectos adversos
 Nauseas
 Vómitos
 Diarrea
 Dispepsia
Linezolid
 Nueva clase terapéutica: Oxazolidinonas
 Activo en gram positivos, incluyendo
MRSA, VRE, PRSP
 Bacteriostático, inhibe síntesis proteica
 Dosis 600 mg cada 12 h.
 Administración oral o endovenosa
 Excelente biodisponibilidad
 Indicaciones
 Infecciones producidas por VRE
 Neumonía nosocomial causada por MRSA o PRSP
 Infecciones de piel y partes blandas complicadas y
no complicadas
 Neumonía adquirida en la comunidad (S.
pneumoniae susceptible a penicilina y S. aureus
susceptible a meticilina)
 Intolerancia o fracaso a glicopéptidos
Daptomicina
 Nuevo lipopéptido cíclico, descubierto hace 25 años
 Mecanismo de acción: Disrupción de membrana celular
dependiente de calcio, provocando eflujo de potasio con
inhibición en la síntesis de RNA, DNA y proteínas.
 Es bactericida, requiere calcio para actuar.
 Activo en cocáceas gram positivas, incluyendo VRE,
MRSA y PRSP
 Su acción es dependiente de la concentración y posee
buen efecto post antibiótico.
 Administración una vez al día
 Dosis de 4 mg/kg en infecciones de piel y partes
blandas
 Dosis de 6 mg/kg en bacteriemias y endocarditis
 Ajuste dosis con clearance de creatinina menor a
30 ml/min
 No aprobada en Neumonía
 Efectos adversos:
– Miopatía
 Mialgias, Debilidad muscular, Aumento de
CK
 Interacciones farmacológicas

– Estatinas
Telavancina
 Lipoglicopéptido
 Mecanismo de acción: inhibición de cadena peptidoglicano
y efecto directo en membrana (altera el potencial
transmembrana y la permeabilidad)
 Rapidamente bactericida, acción dependiente del tiempo.
 Espectro: Gram positivos, incluyendo MRSA, VISA, PRSP
 Administración ev.
 Desarrollo: Aprobada para infecciones de partes blandas
 Efectos adversos:
 Disgeusia.
 Vómitos.
 Cefalea
 microalbuminemia y trombocitopenia.
Dalbavancina
 Glicopéptido de segunda generación.
 Espectro: Gram positivos, incluyendo MRSA, PRSP, VSE
 Administración ev., vida media prolongada permite
dosificar una vez semanal.
 Desarrollo: Fase II, evaluado en bacteriemia asociado a
CVC e infecciones de piel y partes blandas
 En infecciones de piel, MRSA respuesta 80 % vs
comparador 50 %
 No activo frente a VRE
Oritavancina
 Glicopéptido, estructura similar a vancomicina
 Espectro: Gram positivos, similar a vancomicina,
pero MIC consistentemente más bajas (menor a 1
mg/ml)
 Administración ev.
 Actividad bactericida, dependiente de la
concentración, y tiene buen efecto postantibiótico
 Desarrollo: Fase II, en infecciones de partes
blandas equivalente a vancomicina.
Ceftobiprole
 Cefalosporina
 Espectro: Gram negativos y gram positivos, incluyendo
MRSA, E. faecalis resistente a vancomicina, PRSP,
Enterobacteriacea y P. aeruginosa
 No activo en ESBL, E. faecium,
 Administración ev.
 Desarrollo: Fase III
– Comparación con vancomicina en infecciones de piel y
partes blandas
– Tasa curación en infección por MRSA 91.8 vs 90.0%
Ceftaroline
 Clase: Cefalosporina
 Espectro: Gram positivos incluyendo MRSA,
VISA, E. faecalis resistente a vancomicina y
PRSP, y enterobacterias.
 Administración ev.
 Desarrollo: Fase III
– Enfocada a neumonía por S. pneumoniae
resistente a cefalosporinas
Iclaprim
 Clase: Diaminopiridina (Inhibidor de DHFR)
 Espectro: Gram positivos incluyendo MRSA
 Administración: vo, ev.
 Desarrollo: Fase II/III (Neumonía
nosocomial, infección de partes blandas)
ESTREPTOGRAMINAS :
 Q y D tiene en su estrucutraun anillo
macrolactona por lo que forman parte de la
familia de ATB MLSB.
 Q-D se une a la subunidad50S formando un
complejo estable Q-R-D.
 Q interfiere en la elongación de la cadena
peptídica.
 D interfiere con la peptidil-transferasa
 MECANISMOS DE RESISTENCIA
 Mediada por plásmidos que confieren la
resistencia a MLSBLa.
 Metilación mediada a nivel del sitio de unión
que ocurre en variantes MLSB + confiere
resistencia contra Q pero no afecta la
efectividad de D .
 Modificaciones enzimáticas
Otras moléculas en desarrollo
 Cethromycin
– Macrólido, oral. Fase III (Neumonía comunitaria)
 EDP-420
– Macrólido, oral. Fase II (neumonía comunitaria)
 PTK-0796
– Aminometilciclina, oral y ev. Fase II (infección partes
blandas)
 NXL-103
– Estreptogramina, oral. Fase II (infecciones respiratorias)
 RX-3341
– Quinolona anti MRSA, ev. Fase II (infección partes
blandas)
 TD-1792

– Cefalosporina multivalente, combina actividad de

betalactámico y glicopéptido. Fase II
 RX-1741

– Oxazolidinona
– Administración oral
Fase II (infección partes blandas y neumonía)
Desafíos actuales
 E. faecium
 S. aureus
 K. pneumoniae
 A. baumanii
 P. aeruginosa
 E nterobacter spp.
Desafíos actuales
 K. pneumoniae
– ESBL (hidrolizan cefalosporinas de tercera generación,
generalmente hiperexpresión anula actividad de inhibidores)
 – KPC (hidroliza todos los beta lactámicos, frecuentemente
fluorquinolonas y aminoglucósidos)
 • P. aeruginosa
– Múltiples mecanismos de resistencia (porinas, bombas de eflujo
RND, cefalosporinasas, metalobetalactamasas, enzimas
modificantes de AMG, etc)
 A. baumanii
– Múltiples mecanismos de resistencia, semejante a P. aeruginosa