SÍNDROMES

16 LINFOPROLIFERATIVOS CON
EXPRESIÓN LEUCÉMICA.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas

Introducción. Linfopoyesis. Leucemia linfocítica crónica. Otros síndromes linfoproliferativos

con expresión leucémica

INTRODUCCIÓN
Dentro del término síndromes lin-
foproliferativos (SLP) se incluye un
conjunto de hemopatías malignas que
tienen en común la proliferación y/o
acumulación de las células del sistema
linfoide como resultado de su expansión
de naturaleza clonal.
En este capítulo se considerarán solo
la leucemia linfocítica crónica (LLC) y
otras entidades de evolución crónica con
expresión leucémica, tras incluirse las
modificaciones de la nueva clasificación
de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) de 2016 (tabla I).
Otros tipos de SLP como la leucemia
aguda linfoide, los linfomas y el mielo-
ma se estudian en otros capítulos de la
obra.
Actualmente se considera que los SLP
surgen de la expansión clonal de los lin-
focitos en alguno de los estadios evolu-
tivos de su diferenciación normal (figs.
1 y 2).
Para facilitar su comprensión, a con-
tinuación se expone un resumen de la
hematopoyesis linfoide.
LINFOPOYESIS
Las células del sistema linfoide tienen
como misión fundamental el reconoci-
miento y la eliminación de las moléculas
extrañas al organismo. Esto es posible
gracias al desarrollo de la respuesta in-
mune, que consta de dos brazos prin-
cipales: la respuesta inmune innata y la
adaptativa. La respuesta inmune innata
es la primera línea de defensa y está
compuesta, además de por los neutrófi-
los y los macrófagos, por células natural
killer (NK), células T CD3+CD56+ y célu-
las T γδ. Estas células poseen receptores
tipo Toll en su membrana y perforinas y
granzimas en el citoplasma, con las que
producen la necrosis o apoptosis de los
microorganismos. Desempeñan un pa-
pel central en la barrera defensiva de la
piel y las mucosas, pero su defensa es
inespecífica y no guarda memoria.
La respuesta inmune adaptativa com-
prende una serie de interacciones celula-
res más complejas cuyo resultado final es
la formación de anticuerpos y de células
inmunológicamente reactivas contra un
antígeno específico. La respuesta adapta-

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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16

Tabla I. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos crónicos

De origen linfoide B
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de célula pequeña
• Linfocitosis B monoclonal
• Leucemia prolinfocítica B
• Tricoleucemia o leucemia de células peludas
• Linfomas leucemizados
De origen linfoide T o NK
• Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia de linfocitos grandes granulares (T o NK)
• Leucemia agresiva de células NK
• Leucemia-linfoma T del adulto
• Micosis fungoides. Síndrome de Sézary

Tejido linfoide central Tejido linfoide periférico

Células B precursoras Células B maduras
Médula ósea Zona interfolicular Folículo linfoide Zona perifolicular
Célula plasmática
de vida larga
Célula IgG, IgA, IgM,
del manto IgD, IgE
Células B
M
”vírgenes”
D

Células B
Progenitor Ag de la
célula B Centrocito memoria
Célula B
M

blástica Zona marginal

HR
Célula pre-B extrafolicular M
M

CDF
Célula B HR M
inmadura LR

M Célula Antígeno
plasmática
de vida Centroblasto
corta
Célula B
apoptótica

Neoplasias de Neoplasias Neoplasias del CG Neoplasias post-CG

células B precursoras pre-CG Linfoma folicular Linfomas MALT
Leucemia/linfoma Linfoma Linfoma de Burkitt y de zona marginal
linfoblástico B del manto LBDCG Linfoma linfoplasmocítico
Linfoma de Hodgkin LLC/LLP, algunos LBDCG
Mieloma múltiple

u Figura 1. Diferenciación de los linfocitos B en la médula ósea y el ganglio linfático y su

relación con las neoplasias linfoides (explicación en el texto).
Ag: antígeno; CG: centro germinal; CDF: célula dendrítica folicular; LBDCG: linfoma B difuso de célula
grande; LLC/LLP: leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico pequeño.

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SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16

Tejido linfoide central Tejido linfoide periférico

Célula T precursora Células T y NK periféricas

Bazo
Mucosa
NK
Sangre periférica

Célula
T-γδ Piel
Médula ósea
Célula T
efectora
Célula T Célula T
Célula T virgen CD4
blástica
progenitora/protimocito
CD4 CD4 THF

CD4

Timocito Célula T de memoria

subcapsular CD4 Ag
cortical Célula T de memoria
Timocito
αβ Célula T Célula T
medular
virgen blástica CD8
Timocito CD4+
CD8 Célula
común CD8+ CD8 CD8
dendrítica
CD8 folicular
Timo
Célula T Folículo linfoide
efectora

Leucemia-linfoma T linfoblástico Leucemias/linfomas de células T y NK maduras

u Figura 2. Diferenciación de los linfocitos T en el timo y el ganglio linfático y su relación

con las neoplasias linfoides (explicación en el texto).
Ag: antígeno; NK: natural killer; THF: célula T helper folicular.

tiva es altamente específica y guarda me-
moria, es decir, que cada elemento de la
misma reconoce, recuerda y responde
solo a una configuración antigénica de-
terminada. Los receptores específicos de
los antígenos en las células B y T son los
receptores de inmunoglobulinas (Ig) y el
de célula T, respectivamente. La presen-
tación de antígenos a las células T se rea-
liza obligadamente por medio de las cé-
lulas presentadoras de antígenos (CPA),
en el contexto de las moléculas HLA del
complejo mayor de histocompatibilidad.
Las células progenitoras de los linfo-
citos surgen en la médula ósea a partir
de la célula madre (stem) pluripotencial,
común a la serie linfoide y mieloide. Para
poder ejercer su función como células
efectoras del sistema inmune, los precur-
sores linfoides deben sufrir un proceso
de diferenciación y maduración que tie-
ne dos fases: una independiente de los
antígenos y otra dependiente de los mis-
mos. La primera fase la realizan los lin-
focitos B en la médula ósea y los T en el
timo. Estos órganos poseen propiedades
intrínsecas que favorecen el desarrollo
de las características propias de la célula
B o T y conforman el denominado tejido
linfoide central.
Una vez procesados en la médula
ósea y en el timo, los linfocitos B y T in-
munológicamente competentes alcan-
zan la circulación sanguínea y se alojan

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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
en el tejido linfoide periférico, constitui-
do por los ganglios linfáticos, el bazo, el
anillo de Waldeyer y los acúmulos lin-
foides dispersos en la mucosa del tubo
digestivo (placas de Peyer), del tracto
respiratorio y del genitourinario. En los
ganglios linfáticos es donde, tras el con-
tacto con el antígeno, los linfocitos B y
T se diferencian en células plasmáticas
productoras de anticuerpos y linfocitos T
efectores, respectivamente (figs. 1 y 2).
Linfocitos B
Las células B maduras comprenden el
10-15 % de los linfocitos de la sangre pe-
riférica, el 25-50 % de los del ganglio y del
bazo, y el 10 % de los de la médula ósea.
Estas células se caracterizan por poseer
Ig de superficie que les sirven como re-
ceptores para reconocer a los antígenos.
También expresan receptores de superfi-
cie para la región Fc de la IgG y para la
fracción C3 del complemento (C3d, C3b).
El proceso de diferenciación y madu-
ración del linfocito B en la médula ósea
se representa esquemáticamente en las
figuras 1 y 3. La primera evidencia de
diferenciación B en los progenitores lin-
foides es el reordenamiento de los genes
que codifican la síntesis de las regiones
variables de las cadenas pesadas (HR)
y, posteriormente, de las ligeras (LR), de
la molécula de Ig. La naturaleza especí-
fica de esta reorganización genética es
la base de la especificidad de los anti-
cuerpos. En el siguiente estadio madu-
rativo, las células pre-B presentan en su
citoplasma la HR de la IgM (CIgµ). Poste-
riormente evolucionan a células B inma-
duras que ya no expresan CIgµ sino mo-
léculas de IgM en su superficie (SIgM).
Finalmente, la célula B madura “virgen”
(o naive) expresa SIgD, además de SIgM.
Las células B “vírgenes”, que suelen
ser CD5+, son linfocitos pequeños que
circulan en la sangre periférica y también
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ocupan los folículos primarios y las zo-
nas del manto folicular de los ganglios
linfáticos. Al encontrar el antígeno que
encaja específicamente en sus recepto-
res de superficie, las células B “vírgenes”
se transforman, proliferan y maduran en
células plasmáticas o de memoria. Esta
maduración en célula plasmática de vida
corta se produce directamente tras la
unión con el antígeno fuera del centro
germinal e independiente de las células
T; es la respuesta primaria de anticuer-
pos IgM, y existe controversia sobre si
en la misma se produce hipermutación
somática de los genes que codifican las
regiones variables de las cadenas pesa-
das de las Ig (IGHV). Otras células B ex-
puestas al antígeno emigran al centro del
folículo primario, donde proliferan y se
transforman en centroblastos, y modu-
lan la expresión de varias moléculas. Se
elimina la expresión de BCL-2, y aparece
la de CD10 y BCL-6, que no se expresa-
ba en las células “vírgenes” y que, pos-
teriormente, desaparece en las células B
de memoria y en las células plasmáticas.
En el centro germinal se desarrolla una
hipermutación somática de los genes de
las regiones variables de las cadenas pe-
sadas y ligeras de las Ig, y el cambio de
clase de cadena pesada de IgM a IgG o
IgA. Los centroblastos maduran a centro-
citos que expresan SIg diferentes a sus
precursores como consecuencia de las
mutaciones producidas. Los centrocitos
con mayor afinidad por el antígeno que
está expuesto por las células foliculares
dendríticas, y merced a la interacción con
éstas y con las células T, son rescatados
de la apoptosis, vuelven a expresar BCL-2,
pierden la expresión de BCL-6 y se dife-
rencian en células plasmáticas de vida
larga o de memoria (fig. 1). Las células
B de memoria posgerminales se sitúan
en la zona marginal del folículo linfoide,
pero también emigran a la sangre peri-
férica y se localizan en la pulpa blanca
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Capítulo 16

del bazo y en el tejido linfoide asociado
a las mucosas (MALT, del inglés mucosa
associated lymphoid tissue).
Además de las moléculas ya descri-
tas, las células B (y, como posteriormen-
te veremos, las T) expresan otras proteí-
nas de superficie celular que median o
refuerzan funciones celulares específicas.
Dichas moléculas pueden ser identifica-
das por anticuerpos monoclonales y sir-
ven de marcadores de un estadio madu-
rativo determinado (fig. 3).
Linfocitos T
Los linfocitos T son los responsables
de la inmunidad celular, es decir, de los
fenómenos de citotoxicidad, hipersensibi-
lidad retardada, rechazo de injertos y de
la reacción del injerto contra el receptor.
Los linfocitos T maduros suponen el
70-80 % de los linfocitos normales de
la sangre periférica, el 90 % de los del
conducto torácico y el 30-40 % de los
presentes en los ganglios linfáticos y el
bazo. Se caracterizan por la presencia en
su superficie del complejo CD3-receptor
de célula T.
El proceso de diferenciación y ma-
duración de los precursores de los lin-
focitos T originados en la médula ósea
(protimocitos) se realiza en las diferen-
tes zonas del timo bajo la influencia del
microambiente epitelial (figs. 2 y 4). Las
células T maduras antígeno-específicas
se producen en la corteza tímica. Las cé-
lulas T que reconocen péptidos propios
se eliminan por apoptosis. Los timocitos
corticales tienen un fenotipo T inmaduro
y expresan TdT, CD1a, CD3, CD5 y CD7.
El CD3 se expresa primero en el citoplas-
ma antes del reordenamiento completo
del gen del receptor de la célula T, y pos-
teriormente se exporta a la membrana

Hipermutación
somática y
cambio de
Pre-BCR BCR cadena pesada Inmunoglobulinas
(HMS y CP)
M D M citoplasmáticas
y secretadas
M

HR HR
LR

Célula Célula Célula B Célula B Célula B Célula B Célula

pro-B pre-B inmadura ”virgen” del centro de la plasmática
germinal memoria
(zona marginal)

Independiente de antígeno Dependiente de antígeno

TdT

CD79A

PAX5
CD20

u Figura 3. Estadios madurativos del linfocito B y su inmunofenotipo. La enzima TdT

se presenta en los precursores linfoides, tanto B como T. La expresión de CD79A y
PAX5 coincide con el reordenamiento de los genes de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas y la expresión de CD20 con las de las cadenas ligeras.
BCR: B cell receptor (receptor de la célula B); HR: cadena pesada; LR: cadena ligera.

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J. Delgado González, J. A. Hernández Rivas
Capítulo 16
Protimocito Timocito Timocito
subcapsular cortical
CD7
CD1a
CD2/CD5
CD3 Citoplasmática
CD4/CD8 Doble positiva
TdT
u Figura 4. Inmunofenotipo de los diferentes estadios madurativos de la célula T.
TCR: T cell receptor, receptor antigénico de la célula T.
(fig. 4). Los linfocitos subcapsulares ini-
cialmente son negativos para CD4 y CD8,
pero los corticales ya coexpresan ambos,
y los timocitos medulares solo expresan
uno de ellos. Hay dos clases de células T,
las Tαβ y las Tγδ, que se diferencian en la
estructura del receptor de célula T.
En la figura 4 puede observarse
cómo las células T primitivas preceden al
reordenamiento de los genes que regu-
lan la síntesis del receptor antigénico T,
que servirá para reconocer y responder
selectivamente a los antígenos extraños
y también para discriminar los de histo-
compatibilidad propios y no propios.
Dicho receptor está asociado a la mo-
lécula CD3, reconocible en la superficie
del timocito maduro. Simultáneamente,
las células T van adquiriendo y perdiendo
otros marcadores de superficie que defi-
nen su estadio madurativo y su capacidad
funcional. Así, el timocito precoz expresa
el CD7, y el común exhibe el CD1a y, al
mismo tiempo, CD4 y CD8. A partir del
timocito maduro, la población linfoide T
se divide en dos subpoblaciones, una de
ellas con actividad inductora-colaborado-
ra o helper (CD4+, CD8-), y otra con acti-
- 340 -
Timocito Célula T
medular periférica
TCR
Superficie
CD4+
CD8+
vidad citotóxica-supresora (CD4-, CD8+).
TdT se pierde en el estadio de linfocito
maduro, mientras que otros marcadores,
como el CD2, el CD5 o el CD7, persisten
en estadios posteriores (fig. 4).
Los linfocitos T maduros pasan a la
sangre periférica y, posteriormente, se si-
túan en la zona paracortical del ganglio lin-
fático y forman un manguito perivascular
alrededor de las arteriolas esplénicas. Los
linfocitos T, y en menor grado los B, man-
tienen una constante recirculación entre la
sangre y los tejidos, lo que permite una
vigilancia inmunológica permanente.
En contraste con los linfocitos B, que
reconocen los antígenos en su conforma-
ción primitiva, para que se produzca el re-
conocimiento de los linfocitos T es preci-
so que los antígenos sean procesados en
pequeños péptidos y presentados junto
con las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA). Esta función
de procesamiento antigénico es llevada
a cabo por las CPA. La exposición al antí-
geno extraño determina la proliferación y
la ulterior diferenciación de los linfocitos
T en los diversos subtipos de células efec-
toras, en un complejo y equilibrado pro-
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIÓN LEUCÉMICA. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
ceso en el que intervienen las células del
sistema mononuclear fagocítico y en el
que se liberan gran cantidad de citocinas.
El reconocimiento del antígeno se produ-
ce por el receptor antigénico del linfocito
T, en conexión con el sistema HLA; con-
cretamente, las células T colaboradoras
(CD4+) reconocen los determinantes
HLA de clase 2, y las células T citotóxi-
cas-supresoras (CD8+) los determinan-
tes de clase 1. Un pequeño número de
linfocitos T persisten, tras la exposición al
antígeno, como células de memoria ca-
paces de desarrollar una respuesta más
rápida y efectiva si el organismo es ex-
puesto de nuevo al mismo antígeno.
Además de los linfocitos B y T, el 15 %
de los linfocitos circulantes conforman las
denominadas células agresoras naturales
(natural killer, NK). Las células NK tienen
morfología de linfocitos grandes granu-
lares, no expresan el complejo CD3-re-
ceptor de célula T y son positivas para los
antígenos CD16 y CD56, así como para el
CD2 y el CD7. Estas células poseen recep-
tores de membrana para el fragmento Fc
de la IgG y presentan actividad citolítica
directa, ya sea mediada por la región Fc
de los anticuerpos o independiente de
los mismos (actividad citolítica natural,
no mediada por el sistema HLA, depen-
diente de los receptores killer activadores
y receptores killer inhibidores [KIR]). Las
células NK desempeñan un importante
papel en la vigilancia y destrucción de
las células que espontáneamente sufren
transformación maligna y en la defensa
contra las infecciones víricas.
El paralelismo del fenotipo inmuno-
lógico de las células neoplásicas en los
SLP con la ontogenia de los linfocitos B
y T normales expuesta previamente hace
que en la actualidad estos últimos se
consideren como una proliferación clo-
nal que surge en alguna de las etapas del
desarrollo evolutivo normal de los linfo-
citos (figs. 1 y 2). En la tabla I se expone
- 341 -
Capítulo 16
la clasificación actual de los SLP crónicos
con expresión leucémica basada en su
origen B o T/NK.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
La LLC es un SLP ocasionado por la ex-
pansión neoplásica de un clon de linfoci-
tos B inmunológicamente incompetentes.
Se caracteriza por la acumulación de lin-
focitos B de aspecto maduro en la sangre
periférica, en la médula ósea, en el bazo y
en los ganglios linfáticos. La enfermedad
tiene un curso clínico muy heterogéneo,
con pacientes que viven décadas sin ne-
cesidad de tratamiento y otros con una
evolución rápidamente fatal. Por tanto, la
identificación de los factores pronósticos
clínicos y biológicos es de la máxima im-
portancia para el enfoque terapéutico.
La LLC es el tipo más frecuente de leu-
cemia en la práctica clínica en Occidente
(30 % del total), con una incidencia de
4-5 casos por cada 100.000 habitantes/
año. La mediana de edad en el diag-
nóstico es de 72 años; casi el 70 % de
los pacientes son mayores de 65 años,
y tan solo el 10-15 % menores de 50
años. Afecta más a los varones que a las
mujeres, con una proporción 2:1, y a los
sujetos de raza blanca. Según datos del
registro americano SEER (Surveillance,
Epidemiology, and End Results) la super-
vivencia a los 5 años del diagnóstico, en
el periodo de tiempo comprendido entre
2005-2011, fue del 81,7 %. Las personas
con historia familiar de SLP tienen mayor
riesgo de contraer la enfermedad y exis-
ten grupos (cluster) familiares de LLC.
Como se expondrá ampliamente en
los siguientes apartados, para el diag-
nóstico de la LLC se requiere una cifra
de linfocitos B clonales CD19+ superior
a 5 × 109/l, caracterizados por un perfil
inmunofenotípico particular, en el que
se coexpresen CD5+ y CD23+ y CD20
de intensidad débil. Los casos más infre-