Linfoma No Hodgkin - UpToDate

17/9/23, 20:39 Overview of the pathobiology of the non-Hodgkin lymphomas - UpToDate
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Descripción general de la patobiología de los linfomas no Hodgkin

AUTORES: Jennifer R Brown, MD, PhD, Arnold S Freedman, MD
EDITOR DE SECCIÓN: Andrew Lister, MD, FRCP, FRCPath, FRCR
EDITOR ADJUNTO: Alan G Rosmarin, MD
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se completa.
Revisión de la literatura vigente hasta: agosto de 2023.

Este tema se actualizó por última vez: 10 de marzo de 2023.
INTRODUCCIÓN
El linfoma no Hodgkin (NHL) consiste en un grupo diverso de tumores malignos de los tejidos linfoides derivados de la expansión clonal
de células B, células T, células asesinas naturales (NK) o precursoras de estas células. Este tema revisará los mecanismos más comunes
que subyacen a la patobiología de los LNH.
Los detalles específicos sobre la patobiología de los subtipos de linfoma más comunes se analizan por separado:
● Linfoma difuso de células B grandes (ver "Patobiología del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma mediastínico primario
de células B grandes" )
● Linfoma de células del manto (ver "Patobiología del linfoma de células del manto" )
● Linfoma de Burkitt (ver "Patobiología del linfoma de Burkitt" )
● Linfoma linfocítico pequeño/leucemia linfocítica crónica (ver "Patobiología de la leucemia linfocítica crónica" )
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 1/27

● Linfoma folicular (consulte "Patobiología del linfoma folicular" y "Patobiología del linfoma folicular", sección sobre 'Introducción' )
● Linfoma linfoplasmocítico (consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico del linfoma
linfoplasmocítico", sección sobre 'Patogenia' )
● Linfoma extraganglionar de la zona marginal (consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico del
linfoma extraganglionar de la zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)", sección sobre 'Patogenia' )
● Linfoma de la zona marginal esplénica (consulte "Linfoma de la zona marginal esplénica", sección sobre 'Patogenia' )
CÉLULA DE ORIGEN
Los linfomas se derivan de linfocitos B y T o células asesinas naturales (NK) en distintas etapas de maduración, y muchas de las
características biológicas de estas células malignas reflejan sus contrapartes normales. Se ha propuesto una célula de origen para cada
tipo de LNH basándose en las características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas de las células malignas. Sin embargo, en
muchos casos esto no está claro. Algunos LNH clasificados como el mismo subtipo de LNH pueden derivar de células en diferentes
etapas de maduración (p. ej., linfoma difuso de células B grandes tipo células B del centro germinal versus linfoma difuso de células B
grandes tipo células B activadas). Otros subtipos de LNH no tienen una célula de origen fácilmente identificable (p. ej., leucemia de
células pilosas, leucemia linfocítica crónica). (Ver "Patobiología del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma mediastínico
primario de células B grandes", sección sobre "Heterogeneidad de la expresión genética del DLBCL" y "Características clínicas y
diagnóstico de la leucemia de células pilosas", sección sobre "Patogenia" .)
Las células NK comparten características inmunofenotípicas y funcionales con los linfocitos T gamma/delta, lo que dificulta la distinción
entre tumores derivados de células NK y células T gamma/delta. En los casos en los que esta distinción no está clara, se utiliza el término
LNH de "células NK/T" (p. ej., linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal).
Linfoma de células B : los linfomas de células B pueden surgir en cualquier etapa del desarrollo normal de las células B, pero la
mayoría se derivan de células que han estado expuestas a la reacción del centro germinal [ 1 ]. El desarrollo normal de las células B se
puede dividir en tres etapas principales (consulte "Desarrollo normal de los linfocitos B y T", sección sobre 'Desarrollo de las células B' ):
● Centro pregerminal : el desarrollo temprano normal de las células B tiene lugar en la médula ósea y da como resultado la
transformación de una célula progenitora B (célula B pre-pro) en una célula B madura. Las células B maduras se han sometido a un
reordenamiento del gen VDJ de la inmunoglobulina y expresan una molécula de anticuerpo IgM completa en la superficie celular.
Después de la liberación de la médula ósea, las células B maduras sin antígeno se exponen al antígeno en el área interfolicular de
los tejidos linfoides secundarios (p. ej., ganglios linfáticos, bazo). Después de esta exposición, la mayoría migra al centro germinal.
Una pequeña población de células B maduras sin antígeno circula en la sangre periférica o reside en los folículos linfoides
primarios y en las zonas del manto folicular. Estas células proporcionan la respuesta inicial de anticuerpos IgM ( figura 1 ).
• Se cree que las células B maduras vírgenes en la zona del manto dan lugar al linfoma de células del manto. (Consulte
"Patobiología del linfoma de células del manto", sección sobre "Célula de origen" .)
● Centro germinal : las células B maduras expuestas al antígeno proliferan en el centro de un folículo primario entre las células
dendríticas foliculares para formar un centro germinal. Estos centroblastos maduran hasta convertirse en centrocitos a medida
que pasan a la zona clara del centro germinal. En el centro germinal, las células B sufren recombinación de cambio de clase (de IgM
a IgG o IgA) e hipermutación somática (para aumentar la afinidad de los anticuerpos por el antígeno). Además, los genes de la
región variable de las cadenas pesada y ligera de las inmunoglobulinas y otros genes que no son objetivos de la hipermutación
somática (p. ej., BCL-6) sufren mutaciones en el centro germinal y actúan como marcadores del tránsito del centro germinal.
• Se cree que los centroblastos dan lugar al linfoma/leucemia de Burkitt y al linfoma difuso de células B grandes del centro
germinal (GCB). (Consulte "Patobiología del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma mediastínico primario de células B
grandes", sección sobre "Célula de origen" y "Patobiología del linfoma de Burkitt", sección sobre "Célula de origen" .)
• Se cree que los centrocitos dan lugar al linfoma folicular.
• Se cree que las células B de la zona marginal dan lugar al linfoma de la zona marginal.
● Centro posgerminal : después del tránsito por el centro germinal, las células B pueden convertirse en células B de memoria o
plasmablastos, que se desarrollan aún más para convertirse en células plasmáticas.

• Se cree que los plasmablastos dan lugar al linfoma difuso de células B grandes tipo células B activadas (ABC). (Consulte
"Patobiología del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma mediastínico primario de células B grandes", sección sobre
"Células de origen" .)
• Se cree que las células plasmáticas dan lugar al mieloma múltiple. (Consulte "Mieloma múltiple: patobiología", sección sobre
'Célula de origen' ).
Linfoma de células T o NK : los linfomas de células T y NK pueden surgir en cualquier etapa del desarrollo normal de las células T o
NK. Como se describió anteriormente, las células NK comparten características fenotípicas y funcionales con los linfocitos T
gamma/delta, lo que dificulta la distinción entre tumores derivados de estas células. En los casos en los que esta distinción no está clara,
se utiliza el término LNH de "células NK/T".
Normalmente, los protimocitos residen en la médula ósea y producen progenitores linfoides que viajan al timo y se someten a una
selección positiva y negativa que da como resultado células T maduras sin antígeno. El receptor de células T ( TCR) los genes se
reorganizan durante este proceso, lo que da como resultado un receptor heterodimérico formado por cadenas alfa y beta (también
llamado TCR2) o gamma y delta (también llamado TCR1). Las células T alfa/beta se liberan del timo como células T CD4 positivas o CD8
positivas vírgenes. La exposición al antígeno estimula su transformación en linfoblastos T que luego se convierten en células efectoras,
células de memoria o células T foliculares auxiliares de los centros germinales. Por el contrario, las células T gamma/delta experimentan
poca expansión celular dentro del timo, pero pueden expandirse considerablemente en la periferia. Las células NK se desarrollan en la
médula ósea y viajan al bazo, las mucosas y la sangre periférica sin madurar en el timo. (Consulte "SCID TB-NK+: patogénesis,
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Generación de receptores de células T" .)
● Se cree que las células T tímicas dan origen al LNH de células T linfoblásticas.
● Se cree que las células T postímicas y las células NK dan lugar a otros LNH de células T periféricas.
MECANISMOS PATOGENÉTICOS

Como ocurre con otras neoplasias malignas, la patogénesis de los linfomas es un proceso complejo que implica la acumulación
progresiva de lesiones genéticas que afectan a los oncogenes y a los genes supresores de tumores. En algunos casos, existe una
predisposición genética para el desarrollo de ciertos subtipos de LNH (p. ej., leucemia linfocítica crónica familiar/linfoma linfocítico
pequeño [CLL/SLL]). Además, el microambiente de los ganglios linfáticos, que incluye células estromales, macrófagos, células T
reguladoras y la vasculatura de los ganglios linfáticos, se ha implicado en la promoción de la linfomagénesis [ 2 ].
Los mecanismos importantes que contribuyen a la linfomagénesis incluyen:
● Translocaciones cromosómicas equilibradas : el genoma de la mayoría de los tipos de linfoma se caracteriza por translocaciones
cromosómicas equilibradas que a menudo están fuertemente asociadas con un subtipo de enfermedad. Por ejemplo, t(11;14), que
se encuentra con frecuencia en el linfoma de células del manto, se asocia con la sobreexpresión de ciclina D1 [ 3 ]. (Consulte
'Translocaciones equilibradas' a continuación).
● Alteraciones cromosómicas desequilibradas : las alteraciones cromosómicas desequilibradas a menudo se reconocen mediante
secuenciación genómica; tales alteraciones a menudo se asocian con la progresión del tumor y resultados adversos. CLL/SLL, en
particular, se asocia típicamente con anomalías genéticas desequilibradas [ 4 ]. (Consulte 'Anomalías cromosómicas
desequilibradas' a continuación).
● Mutaciones somáticas : algunas mutaciones somáticas están presentes en todas las células del linfoma (lo que sugiere que son
eventos patogénicos tempranos); aquellas que se consideran contribuyentes importantes a la linfomagénesis a menudo se
denominan "mutaciones impulsoras". Otras mutaciones se encuentran sólo en un subconjunto de las células del linfoma, lo que
sugiere que pueden adquirirse como un paso posterior en la patogénesis o como un evento de progresión [ 5 - 7 ]. A continuación
se describen ejemplos de mutaciones características asociadas con el LNH. (Ver 'Mutaciones somáticas' a continuación).
● Modificaciones epigenéticas : las mutaciones a menudo afectan a los genes que regulan las modificaciones de las histonas,
incluidos MLL2, MEF2B, EZH2 y CREBBP en DLBCL [ 8,9 ], y CREBBP, EP300 y MLL2 en el linfoma folicular [ 5,10 ]. Las mutaciones en
CREBBP , por ejemplo, son eventos de pérdida de función que conducen al agotamiento de la acetilación de H3K27 y al
silenciamiento de genes implicados en la señalización de las células B y la respuesta inmune [ 11 ].

Algunas características de la linfomagénesis difieren de los mecanismos asociados con los tumores sólidos:
● El genoma del linfoma es relativamente estable durante la mayoría de las etapas del desarrollo del LNH, mientras que muchos
tumores sólidos (especialmente tumores epiteliales) se asocian con una inestabilidad genómica aparentemente aleatoria.
● La inestabilidad de microsatélites (una característica de los defectos en los genes de reparación de errores de coincidencia del
ADN) se ha descrito sólo en un pequeño porcentaje de linfomas (especialmente aquellos que surgen en el contexto de
inmunodeficiencia [12]), mientras que se asocia más comúnmente con tumores sólidos esporádicos y especialmente con algunos
síndromes hereditarios que predisponen a desarrollar cáncer [ 13 ].
TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS
Translocaciones equilibradas : las translocaciones cromosómicas representan el sello genético de las neoplasias malignas linfoides.
La mayoría de las translocaciones asociadas al LNH representan una recombinación recíproca y equilibrada entre dos cromosomas
específicos, que se asocian de forma recurrente con un tipo de tumor determinado y están representados clonalmente en cada paciente
afectado. (Consulte "Translocaciones, deleciones e inversiones cromosómicas" .)
Las anomalías citogenéticas más frecuentes se han caracterizado a nivel molecular, lo que ha permitido identificar genes que están
alterados en células B o T, y pueden provocar tumores en modelos animales transgénicos. La mayoría de estas lesiones genéticas se
asocian selectivamente con subtipos específicos de LNH, lo que representa marcadores de posible importancia diagnóstica [ 14, 15 ].
(Ver "Anomalías genéticas en neoplasias hematológicas y linfoides" y "Aspectos generales del análisis citogenético en neoplasias
hematológicas" .)
La característica común de todas las translocaciones cromosómicas asociadas con el LNH es la presencia de protooncogenes cerca de
los sitios de recombinación cromosómica. En la mayoría de los casos, la estructura del protooncogén y, en particular, su dominio
codificante no se ve afectado por la translocación. Sin embargo, el patrón de expresión del gen se altera por la yuxtaposición de
secuencias reguladoras heterólogas derivadas del cromosoma asociado (desregulación del protooncogén). Pueden ocurrir dos tipos
distintos de desregulación de protooncogén:

● La desregulación homotópica ocurre cuando la translocación cromosómica altera el patrón de un protooncogén normalmente
expresado en los linfocitos.
● La desregulación heterotópica ocurre cuando un protooncogén que normalmente no se expresa en las células linfoides se expresa
ectópicamente en el linfoma.
En la mayoría de los tipos de translocaciones asociadas a LNH, las regiones reguladoras heterólogas responsables de la desregulación
de protooncogenes se derivan de loci de receptores de antígenos, que se expresan en niveles elevados en el tejido diana.
Un mecanismo alternativo de activación de oncogenes mediante translocación cromosómica es la yuxtaposición de dos genes para
formar un gen quimérico que codifica una nueva proteína quimérica. Este mecanismo, que es común en las translocaciones
cromosómicas asociadas con la leucemia mieloide aguda y la leucemia mieloide crónica, no está asociado con el LNH, con la excepción
de t(2;5)(p23;q35) como se encuentra en la variante del LNH, el linfoma anaplásico, y t(11;18) como se encuentra en el linfoma
extraganglionar de la zona marginal [ 16 ]. (Consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico del linfoma
anaplásico de células grandes sistémico (sALCL)", sección sobre 'Patogenia' y "Manifestaciones clínicas, características patológicas.)
La clonación molecular de los loci implicados en las translocaciones más frecuentemente asociadas con el LNH ha llevado a la
identificación de varios protooncogenes implicados en la linfomagénesis. Las consecuencias estructurales y funcionales de cada
translocación cromosómica asociada con el LNH se describen por separado en el contexto de la patogénesis molecular de los distintos
subtipos de LNH.
Anomalías cromosómicas desequilibradas : el modelo actual de patogénesis del linfoma sugiere que las translocaciones equilibradas
son los eventos iniciales, mientras que las ganancias y pérdidas cromosómicas desequilibradas probablemente estén asociadas con la
evolución clonal que ocurre con la progresión de la enfermedad. Los estudios sobre linfoma folicular han encontrado un promedio de
cuatro a ocho anomalías cromosómicas adicionales además de la característica t(14;18) [ 17,18 ]. Muchos de estos ocurren en
ubicaciones cromosómicas reproducibles específicas y, en el caso de las amplificaciones, se han asociado con una mayor expresión de
genes en esa región [ 19 ]. En el análisis multivariado se ha encontrado que la pérdida de 6q predice una mala supervivencia en el
linfoma folicular [ 20], pero como ocurre con la mayoría de las anomalías cromosómicas desequilibradas, el gen implicado aún se
desconoce. (Consulte "Patobiología del linfoma folicular", sección sobre "Otras lesiones genéticas" .)

Las variantes recurrentes y de subtipo específico del LNH asociadas con deleciones cromosómicas específicas sugieren que la pérdida de
genes supresores de tumores actualmente no identificados contribuye a la linfomagénesis [ 17 ]. La más frecuente de estas
eliminaciones afecta al brazo largo del cromosoma 6 (6q) [ 21 ]. En algunos casos, la deleción 6q es la única anomalía citogenética y, a
menudo, se asocia con un mal pronóstico [ 3 ]. Las deleciones del cromosoma 13q14 representan la lesión más frecuente en CLL/SLL y
ocurren en más de la mitad de los casos [ 22 ]. Los estudios de mapeo han determinado que la región mínima de deleción no incluye el
gen supresor de tumores del retinoblastoma, que también se encuentra en el cromosoma 13q14, sino que se centra en MIR15-16 [ 22].
Estos genes de microARN, como miR-15a o miR-16-1, también pueden actuar como supresores de tumores [ 23, 24 ]. Los microARN son
pequeños ARN no codificantes conservados que regulan negativamente sus genes diana disminuyendo específicamente sus niveles de
ARNm [ 25 ]. Se cree que el gen de la leucemia/linfoma de células B 2 (Bcl-2) es un objetivo de miR-15a/miR16-1. (Consulte "Estadificación
y pronóstico de la leucemia linfocítica crónica", sección sobre "Cariotipo complejo" .)
MUTACIONES SOMÁTICAS
Aún se está dilucidando el momento de adquisición de mutaciones somáticas en los linfomas y cómo pueden interactuar con
translocaciones cromosómicas o anomalías cromosómicas desequilibradas para cada subtipo de linfoma. En general, algunas
mutaciones somáticas son clonales, es decir, están presentes en todas las células del linfoma, lo que sugiere que son eventos
patogénicos tempranos. Sin embargo, muchas mutaciones somáticas en genes considerados "impulsores", lo que significa que se
espera que sean importantes para la patogénesis del linfoma, se encuentran sólo en un subconjunto de células del linfoma, lo que
sugiere que pueden adquirirse en un paso posterior. en la patogénesis o como un evento de progresión [ 5 - 7 ].
Las mutaciones que activan el receptor de células B y las vías NFKB en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) son comunes en
los LNH [ 26 - 28 ]. Con menos frecuencia, las mutaciones afectan el empalme del ARN (p. ej., leucemia linfocítica crónica/leucemia
linfocítica pequeña [CLL/SLL] [ 29,30 ]), la vía NOTCH (p.ej., CLL/SLL [ 30,31 ] y linfomas de la zona marginal [ 32 ] ) y vigilancia inmune (p.
ej., inactivación de mutaciones o deleciones de microglobulina beta-2 en LDCBG y linfoma de Hodgkin [HL] [33] , y variaciones en el
número de copias o aberraciones estructurales que conducen a una regulación positiva de PD-L1, más notablemente en HL [ 34 ] ]).
Deleciones y mutaciones del TP53.gen supresor de tumores, están fuertemente asociados con ciertos tipos de LNH (por ejemplo, etapas
tardías de linfoma folicular, CLL/SLL, LNH de células del manto, linfoma de Burkitt y otros LNH de células B agresivos) y pronóstico

adverso [35-38 ] . La inactivación de p53 a menudo se debe a una mutación puntual de un alelo y/o a una deleción cromosómica del
segundo alelo, y/o a una mutación de otros miembros de la vía [ 35 ].
DAÑO DEL GENOMA
Se desconocen los mecanismos precisos que conducen a las translocaciones cromosómicas en el LNH, aunque las translocaciones
específicas podrían estar determinadas, en parte, por la organización espacial de los respectivos cromosomas dentro del núcleo de las
células linfoides que están experimentando cambios fisiológicos en sus genes receptores de antígenos. 14 ]. Estas aberraciones también
podrían representar errores dentro de los mecanismos implicados en los reordenamientos de los genes del receptor de antígeno en las
células linfoides. Esta hipótesis está respaldada por la observación de que la mayoría de las translocaciones en el LNH implican puntos
de ruptura cromosómicas dentro de los loci de inmunoglobulina ( Ig ) en el LNH de células B y dentro del receptor de células T ( TCR) loci
en LNH de células T. En el LNH de células B, los puntos de interrupción dentro de los loci de Ig a menudo se ubican precisamente dentro
de las secuencias de unión (J) y de cambio (S), que normalmente median los reordenamientos de los genes de Ig durante el desarrollo
de las células B. Por tanto, las translocaciones resultantes de errores de la maquinaria enzimática que median las recombinaciones de Ig
o TCR unen patológicamente secuencias de diferentes cromosomas en lugar de secuencias dentro del mismo locus del receptor de antígeno.
Estos errores se vuelven evidentes sólo cuando las consecuencias de la recombinación anormal proporcionan una ventaja de
crecimiento selectivo a la célula. Además, el genoma de ciertos subtipos de linfoma ha sido alterado por la introducción de genes
exógenos a través de varios virus oncogénicos.
Las siguientes secciones revisarán los mecanismos por los cuales los reordenamientos de los genes del receptor de antígenos y las
infecciones virales pueden aumentar el riesgo de desarrollo de linfoma.
Reacción del centro germinal de células B : la gran mayoría de los linfomas de células B se derivan de células B del centro germinal o
del centro posgerminal. Durante la reacción normal del centro germinal, se producen dos modificaciones genéticas importantes, cada
una de las cuales es necesaria para el desarrollo inmunológico normal, pero también coloca a la célula en riesgo de adquirir mutaciones
adicionales que pueden ser oncogénicas:

● La recombinación de cambio de clase cambia la cadena pesada de inmunoglobulina de IgM a IgG, IgA o IgE. (Consulte "Genética
de las inmunoglobulinas", sección sobre "Cambio de clase" .)
● La hipermutación somática es la introducción de mutaciones puntuales y pequeñas deleciones o inserciones, que generalmente
afectan las regiones variables de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas de las células B del centro germinal. La
hipermutación somática es un componente clave para la maduración de la afinidad de la respuesta inmune humoral. (Consulte
"Genética de las inmunoglobulinas", sección sobre "Hipermutación somática" .)
En circunstancias normales, la región variable de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgV) de las células B del centro
germinal sufre una hipermutación somática (SHM), introduciendo mutaciones puntuales y pequeñas deleciones o inserciones que
permiten la maduración de la afinidad de la respuesta inmune humoral [39 ] . Este proceso requiere citidina desaminasa (AID) inducida
por activación, una enzima generadora de mutaciones [ 40 ]. La inestabilidad genómica creada por este proceso de hipermutación
somática también puede ser responsable de la generación de translocaciones cromosómicas entre oncogenes y los loci de
inmunoglobulina en los linfomas de células B humanas (ver " Translocaciones cromosómicas" más arriba) [ 41 ].
Se cree que BCL6 es el mediador crítico que permite que las células B del centro germinal toleren las roturas de la cadena de ADN
necesarias para el SHM y el cambio de clase sin desencadenar la apoptosis [ 42 ]. El proceso normal de SHM en las células B del centro
germinal también puede, en menor medida, involucrar al propio BCL6 , así como a otros genes [ 43,44 ]. Las mutaciones en BCL-6 o los
reordenamientos cromosómicos que involucran a BCL-6, quizás desencadenados por SHM, parecen contribuir a la linfomagénesis en
general [ 45 ], particularmente a los linfomas agresivos y altamente agresivos. (Ver "Patobiología del linfoma difuso de células B grandes
y del linfoma mediastínico primario de células B grandes" .)
La SHM aberrante de BCL6 y otros protooncogenes, incluidos PIM1 , MYC , PAX5 y RhoH ( TFF ), a menudo involucra la región codificante
de estos genes y también se ha detectado en una gran cantidad de linfomas, que incluyen:
● Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) (consulte "Patobiología del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma
mediastínico primario de células B grandes", sección sobre "Hipermutación somática aberrante" )
● Linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central [ 46 ]

● Linfomas asociados al SIDA, incluido el linfoma de Burkitt y DLBCL, pero también se observan en linfomas de derrame primario [ 47
] (ver "Linfomas relacionados con el VIH: epidemiología, factores de riesgo y patobiología", sección sobre 'Expresión de BCL6' )
● Trastornos linfoproliferativos monoclonales postrasplante, incluidos DLBCL y BL [ 48 ]
● Los linfomas cutáneos de células B, incluido el linfoma cutáneo primario del centro del folículo y el linfoma cutáneo primario de
células B grandes, tipo pierna [ 49 ]
● Transformación de linfoma folicular (más comúnmente) y leucemia linfocítica crónica (menos comúnmente) a DLBCL [ 50 ]
● Linfoma extraganglionar de la zona marginal (EMZL) de tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT) y EMZL en transformación a
DLBCL [ 51 ]
● Linfoma de Hodgkin, incluidas las variantes clásica y con predominio de linfocitos nodulares [ 52 ]
● Leucemia linfocítica crónica [ 53 ]
Estas observaciones confirman que el fenómeno de hipermutación somática aberrante se asocia más comúnmente con variantes de
LNH agresivas o transformadas, pero que este mecanismo también se observa en el linfoma de Hodgkin y en algunos linfomas de grado
inferior, lo que sugiere un mecanismo más general de linfomagénesis. Algunos de los genes hipermutables también son susceptibles a
translocaciones cromosómicas en las mismas regiones, lo que coincide con el papel de la hipermutación en la generación de
translocaciones por roturas de la doble hebra del ADN. Al mutar múltiples genes y posiblemente favorecer las translocaciones
cromosómicas, la hipermutación aberrante puede contribuir de manera importante a la linfomagénesis.
Reordenamiento del gen del receptor de células T : la mayoría de los linfomas de células T se derivan de células T postímicas.
Durante el desarrollo, las células T sufren una reordenación genética de su receptor de células T ( TCR ). La reordenación genética de
estos receptores específicos de antígeno es esencial para el desarrollo de un repertorio muy diverso de TCR necesarios para un sistema
inmunológico eficaz, pero también pone a la célula en riesgo de adquirir translocaciones cromosómicas potencialmente oncogénicas.
Al igual que con las moléculas de Ig, las proteínas TCR contienen regiones variables, diversas, unidas y constantes. Los genes TCR se
reorganizan mediante los mismos mecanismos y según las mismas reglas que los genes de inmunoglobulina (Ig) en las células B. Sin
embargo, a diferencia de los genes Ig de células B, los genes TCR no sufren hipermutación somática después del reordenamiento inicial.
(Consulte "SCID TB-NK+: patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Generación de receptores de células T" .)
Los linfomas de células T demuestran patrones característicos de recombinación del gen TCR y translocaciones entre loci de TCR y
protooncogenes. Quizás esto se demuestre mejor en casos de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T precursoras, donde
aproximadamente un tercio de los casos demuestran translocaciones cromosómicas que involucran los loci alfa y delta del TCR en el
cromosoma 14q11 y los loci beta y gamma en 7q34 [54,55 ] . (Consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y
diagnóstico de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T precursoras", sección sobre 'Características genéticas' ).
VIRUS
Los virus oncogénicos introducen genes extraños en sus células diana. Tres virus distintos están asociados con la patogénesis de
subtipos específicos de LNH [ 56 ]:
● Virus de Epstein-Barr (VEB)

● Virus linfotrópico de células T humanas I (HTLV-I)
● Herpesvirus humano 8 (HHV-8)
Por el contrario, la infección por VIH aumenta el riesgo de linfoma en gran medida debido a sus efectos inmunosupresores más que a
través de la introducción de genes oncogénicos. (Consulte "Linfomas relacionados con el VIH: epidemiología, factores de riesgo y
patobiología", sección sobre "Infección por VIH" .)
Virus de Epstein-Barr : el VEB se ha asociado con el desarrollo de linfoma de Burkitt endémico y esporádico, incluido el asociado al
SIDA, linfoma difuso de células B grandes con VEB positivo y úlcera mucocutánea positiva para VEB [57,58 ] . El VEB también está
implicado en la patobiología del linfoma en el contexto de una terapia inmunosupresora, incluso después de un trasplante de órganos o
en el contexto de una terapia crónica con dosis bajas de metotrexato [ 14,59-63 ]. (Consulte "Patobiología del linfoma de Burkitt",
sección sobre "Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB)" y "Linfomas relacionados con el VIH: epidemiología, factores de riesgo y

patobiología", sección sobre "Coinfección por VEB" y "Epidemiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico de los trastornos
linfoproliferativos postrasplante" .
Tras la infección de un linfocito B, el genoma del VEB se transporta al núcleo, donde existe predominantemente como una molécula
circular extracromosómica (episoma). Este proceso está mediado por las repeticiones terminales cohesivas, que están representadas por
un número variable de secuencias de repetición en tándem (VNTR) [ 64 ]. Debido a esta heterogeneidad, el número de secuencias VNTR
encerradas en episomas recién formados puede diferir considerablemente, lo que representa un marcador clonal constante del
episoma y, en consecuencia, de una sola célula infectada [64 ] .
La evidencia de un papel patogénico del virus en el LNH infectado por EBV es circunstancial, pero sólida:
● El VEB puede alterar significativamente el crecimiento de las células B.
● Los linfomas infectados por EBV generalmente muestran una forma única de extremos fusionados de EBV, lo que sugiere que toda
la población representa la progenie expandida clonalmente de una sola célula infectada [ 64,65 ].
● Los linfomas que surgen después del trasplante de órganos o durante la terapia crónica con metotrexato a veces retroceden al
menos transitoriamente luego de la retirada de la inmunosupresión que presumiblemente permitió la reactivación del VEB o el uso
de una variedad de medidas antivirales [ 66 ]. (Ver "Tratamiento y prevención de los trastornos linfoproliferativos postrasplante",
sección sobre 'Tratamiento' ).
Las linfoproliferaciones por EBV, particularmente en el contexto de inmunodeficiencia, pueden tener una apariencia polimórfica o
monomórfica heterogénea y pueden cumplir o no los criterios de un linfoma. LPD de células B polimórficas positivas para EBV, NOS es el
término utilizado para tales proliferaciones que no pueden clasificarse de manera más definitiva, mientras que DLBCL positivo para EBV,
NOS se ha definido como un linfoma agresivo que, por definición, muestra >80 por ciento de la enfermedad maligna. células que
expresan EBER.
Virus HTLV-I : la infección por el virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I) se ha relacionado con la leucemia-linfoma de células T en
adultos (ATL) observado en el Caribe y Japón. ATL se asocia con la infección por HTLV-I del clon tumoral en el 100 por ciento de los casos
[ 67 ]. La transformación de células T inducida por HTLV-I no se produce mediante la transducción de un oncogén viral o la activación de
un protooncogén humano adyacente al sitio de integración de HTLV-I en el genoma de las células T. Más bien, el efecto patogénico del
HTLV-I en ATL parece deberse a la producción viral de una proteína transreguladora (impuesto HTLV-I) que aumenta notablemente la
expresión de todos los genes virales y activa transcripcionalmente la expresión de ciertos genes del huésped.
Esto se describe con más detalle por separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico de
leucemia-linfoma de células T del adulto", sección sobre "Patogenia" .)
Virus HHV-8 : el herpesvirus humano 8 (HHV-8) es un nuevo miembro de la familia gamma-Herpesviridae, estrechamente relacionado
con el Herpesvirus saimiri y se detectó originalmente en biopsias de sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA [68 ] . Entre los linfomas,
la infección por HHV-8 se restringe selectivamente a los linfomas basados en cavidades corporales (por ejemplo, o linfoma de derrame
primario), donde el genoma viral se encuentra dentro de las células tumorales en prácticamente el 100 por ciento de los casos [69,70 ] .
El mecanismo de la carcinogénesis viral no está completamente dilucidado, pero puede involucrar proteínas virales que son homólogas
a las ciclinas de tipo D y/o a la interleucina-6 [ 71,72 ]. Esto se analiza con más detalle por separado. (Consulte "Linfoma primario por
derrame", sección sobre "Patogenia" e "Infección por el herpesvirus humano-8" .)
VIH : aunque la infección por VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de LNH, el VIH en sí no infecta las células neoplásicas de los
linfomas relacionados con el SIDA. La patogénesis del LNH en el contexto de la infección por VIH no se conoce bien, pero se cree que la
desregulación inmunitaria que conduce a la pérdida de control de virus, como el VEB, desempeña un papel importante. (Consulte
"Linfomas relacionados con el VIH: epidemiología, factores de riesgo y patobiología", sección sobre 'Patobiología' ).
Virus simio 40 : aunque el virus simio 40 (SV-40) es un virus polioma con potencial oncogénico en humanos y animales, probablemente
no desempeña un papel en la patobiología del LNH. Los ácidos nucleicos SV-40 se han identificado en una gran proporción de pacientes
con mesotelioma y algunos cánceres cerebrales. Se cree que sus acciones son el resultado de la inactivación de supresores de tumores,
incluido p53 y miembros de la familia del retinoblastoma, por un péptido conocido como antígeno T grande SV-40. (Consulte
"Epidemiología del mesotelioma pleural maligno", sección sobre "Oncogenes virales" y "Descripción general y virología de las
infecciones por poliomavirus JC, poliomavirus BK y otras infecciones por poliomavirus" .)

Las preocupaciones sobre la posible asociación entre el SV-40 y el LNH surgieron inicialmente debido a la contaminación por SV-40 de
las vacunas contra el poliovirus utilizadas en los Estados Unidos entre 1955 y 1963 [73 ] . Sin embargo, dos estudios epidemiológicos han
puesto en duda la importancia de una posible exposición al SV-40:
● En un estudio, la exposición infantil al SV-40 mediante la recepción de una vacuna contra el poliovirus contaminada no se asoció
con un mayor riesgo de LNH asociado al SIDA [ 74 ].
● En un estudio de casos y controles basado en la población, no hubo evidencia de que los individuos seropositivos para SV-40
tuvieran un mayor riesgo de LNH [ 75 ].
RESUMEN
● Descripción : el linfoma no Hodgkin (LNH) comprende un grupo diverso de tumores malignos de tejidos linfoides derivados de la
expansión clonal de células B, células T, células asesinas naturales (NK) o precursores linfoides. La patogénesis de los linfomas
implica la acumulación de múltiples lesiones genéticas que afectan a protooncogenes y genes supresores de tumores.
● Célula de origen : se ha propuesto una célula de origen para cada tipo de LNH en función de las características morfológicas,
inmunofenotípicas y genéticas de las células malignas, pero muchos casos no están claros. (Consulte 'Célula de origen' más arriba).
• Linfomas de células B : la gran mayoría se derivan de células B del centro germinal o del centro posgerminal. Las
modificaciones genéticas importantes ocurren durante la reacción normal del centro germinal de las células B. Estos cambios
(recombinación de cambio de clase e hipermutación somática) son necesarios para el desarrollo inmunológico normal, pero
también ponen a la célula en riesgo de adquirir mutaciones adicionales que pueden ser oncogénicas. (Consulte 'Reacción del
centro germinal de células B' más arriba).
• Linfomas de células T : la mayoría se derivan de células T postímicas. La reordenación genética de los receptores de células T (
TCR ) es esencial para el desarrollo de un repertorio muy diverso de TCR necesarios para un sistema inmunológico eficaz, pero
también coloca a la célula en riesgo de adquirir translocaciones cromosómicas potencialmente oncogénicas. (Consulte
'Reordenamiento del gen del receptor de células T' más arriba).
● Mecanismos patogenéticos : la linfomagénesis está relacionada con reordenamientos cromosómicos, mutaciones somáticas
adquiridas, daño genómico y escape de la vigilancia inmunológica. Los linfomas generalmente tienen menos inestabilidad
genómica que los tumores sólidos. (Ver 'Mecanismos patogenéticos' más arriba).
● Translocaciones cromosómicas
• Translocaciones cromosómicas equilibradas : las translocaciones cromosómicas equilibradas características están asociadas
con ciertos tipos de linfoma; Se cree que muchos están iniciando eventos en la linfomagénesis. (Consulte 'Translocaciones
equilibradas' más arriba).
• Translocaciones cromosómicas desequilibradas : las ganancias y pérdidas cromosómicas desequilibradas contribuyen al

desarrollo de ciertos linfomas y contribuyen a la evolución clonal y la progresión de la enfermedad en muchos linfomas.
(Consulte 'Anomalías cromosómicas desequilibradas' más arriba).
● Mutaciones somáticas : la acumulación progresiva de mutaciones que afectan a los oncogenes y a los genes supresores de
tumores contribuyen de manera importante a la linfomagénesis. Las "mutaciones impulsoras" críticas están presentes en todo el
clon del linfoma, mientras que otras mutaciones que contribuyen a la progresión del tumor pueden estar presentes en los
subclones del linfoma. Las mutaciones que activan el receptor de células B y las vías NF-kB son comunes, pero otras vías (p. ej.,
NOTCH, empalme de ARN, p53, mantenimiento epigenético, vigilancia inmunitaria) también se ven afectadas. (Ver 'Mutaciones
somáticas' más arriba).
● Daño al genoma : la reordenación de los genes del receptor de antígenos es fundamental para la maduración de los linfocitos B
(es decir, el receptor de células B) y los linfocitos T (es decir, el receptor de células T). El daño del genoma asociado con
reordenamientos aberrantes y/o reparación del ADN contribuye a la linfomagénesis. (Ver 'Daño al genoma' más arriba).
● Virus : tres virus distintos están asociados con la patogénesis de subtipos específicos de LNH:
• Virus de Epstein-Barr (VEB) : asociado con el desarrollo de linfoma de Burkitt, algunos DLBCL y linfoma en el contexto de
terapia inmunosupresora. (Ver 'Virus Epstein-Barr' más arriba).

• Virus linfotrópico de células T humanas I (HTLV-I) : implicado en la leucemia-linfoma de células T en adultos (ATL). (Consulte
'Virus HTLV-I' más arriba).
• Herpesvirus humano 8 (HHV-8) : participa en el desarrollo de linfomas basados en cavidades corporales (p. ej., linfoma de
derrame primario). (Ver 'Virus HHV-8' más arriba).
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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Tema 4711 Versión 26.0

GRÁFICOS
Descripción esquemática de los mecanismos potenciales

para el desarrollo del linfoma no Hodgkin de células B


Ag: antígeno; CLL/SLL: leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño;

GCB DLBCL: linfoma difuso de células B grandes de células B del centro
germinal; FL: linfoma folicular; MZL: linfoma de zona marginal; ABC DLBCL:
linfoma difuso de células B grandes de células B activadas; MM: mieloma
múltiple.
Gráfico 51396 Versión 5.0


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17/9/23, 20:39 Overview of the pathobiology of the non-Hodgkin lymphomas - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Descripción general de la patobiología de los linfomas no Hodgkin

Revisión de la literatura vigente hasta: agosto de 2023.

● Linfoma de Burkitt (ver "Patobiología del linfoma de Burkitt" )

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 1/27

• Se cree que los centrocitos dan lugar al linfoma folicular.

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 3/27

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 4/27

Los mecanismos importantes que contribuyen a la linfomagénesis incluyen:

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 5/27

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 6/27

https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pathobiology-of-the-non-hodgkin-lymphomas/print?search=linfoma no hodgkin&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4 7/27

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DAÑO DEL GENOMA

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● Linfoma difuso primario de células B grandes del sistema nervioso central [ 46 ]

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● Trastornos linfoproliferativos monoclonales postrasplante, incluidos DLBCL y BL [ 48 ]

● Leucemia linfocítica crónica [ 53 ]

● Virus de Epstein-Barr (VEB)

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● El VEB puede alterar significativamente el crecimiento de las células B.

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• Translocaciones cromosómicas desequilibradas : las ganancias y pérdidas cromosómicas desequilibradas contribuyen al

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1. Lenz G, Staudt LM. Linfomas agresivos. N Engl J Med 2010; 362:1417.

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Descripción esquemática de los mecanismos potenciales

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Ag: antígeno; CLL/SLL: leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño;

Gráfico 51396 Versión 5.0

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