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2017
Carlos Ponzinibbio- Mara Lima
El tejido linftico
otorga la base
celular al
Sistema inmune
2
Todas la clulas linfoides tiene origen en un precursor
comn de la mdula sea
El desarrollo de anticuerpos monoclonales ha permitido reconocer
diferentes poblaciones y estadios de clulas linfoides
Las clulas T
completan su
diferenciacin
en el timo para
emigrar del
mismo como
clulas colabo-
radoras o supre-
soras
6
Las clulas B migran a los centros germinativos de los ganglios
Linfticos. El encuentro con el Ag en las CPA induce su evolucin
a centroblastos > centrocitos > clulas plasmticas/
7
clulas B de memoria
En el centroblasto se produce la hipermutacin somtica necesaria
para responder al antgeno que dio origen a la respuesta
En la progresin en la ontogenia linfoide T las clulas no solo varan en su
localizacin en el timo, sino tambin cambian la expresin en superficie
GANGLIO LINFATICO NORMAL
10
Reactiva o no
PATOLOGA DEL neoplsica
TEJIDO
LINFTICO
Neoplsica
11
LINFADENITIS
AGUDAS : microorganismos (pigenos o no), detritus
celulares, material extrao.
Clnica: ttrada de Celso
CRONICAS
Inespecfica: 3 patrones histolgicos:
HIPERPLASIA FOLICULAR (zona B)
HIPERPLASIA PARACORTICAL (zona T)
HISTIOCITOSIS SINUSAL (HIPERPLASIA RETICULAR)
Especfica (TBC, Sarcoidosis, Araazo de Gato)
Clnica: adenomegalia moderada, con cierta dureza
13
La Mononucleosis Infecciosa es un
sndrome linfo-proliferativo auto-
limitado causado por la infeccin con
el Virus de Epstein Barr. Inicialmente
el VEB infecta las clulas epiteliales
de la orofaringe. De all la infeccin
se transmite a los linfocitos B,
utilizando el receptor CD21. La
infeccin produce inicialmente un
proliferacin policlonal de linfocitos
B que es contenida por una
respuesta inmune celular y humoral
en aprox 6 semanas
14
Patologa neoplsica del tejido
linfoide
15
16
Linfoma B difuso de grande clulas de la rbita
17
Los Linfomas son
neoplasias
slidas del tejido
linftico
Mecanismos generales de linfomagnesis
4) inmunodeficiencias
19
SIDA-Trasplante
La traslocacin 8;14 yuxtapone el oncogen c-myc al promotor
de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
20
Traslocaciones: t(8;14)
VjIgh c-myc
c-myc
Proliferacin celular
21
Caracterizacin de la expresin de genes en tres subtipos
de linfomas B de grandes clulas:
LNH B activado, LNH B centro-germinal, LNH primario mediastinal
22
Virus: EBV
VEB
Gp 350 gp 85
CD 21 HLA DR
B
EBNA LMP
G0 G1
23
Infeccin ltica inicial de Linfocitos B
24
Fase ltica inicial
BRLF1
BZLF1 EZH2
Tri-metilacin
Histona H3
Silenciamiento
transcripcional
25
Re-infeccin de Linfocitos B
26
Proliferacin B policlonal siguiendo a la infeccin
de las clulas B por el VEB
Respuesta
Inmune
humoral
y celular
EBNAs
27
Le respuesta inmune inicial controla la
proliferacin de cluas B infectadas, pero algunas
de ellas permanecen con un episoma viral
Centro germinativo
Clula B de memoria
28
La persistencia del episoma viral determina la
expresin de protenas de latencia de membrana
en la clula infectada
LMP
29
Acorde al estado de competencia inmune del husped y
de la expresin de protenas de latencia reguladas por
el episoma conformado por el VEB en el tiempo se
pueden desarrollar diferentes neoplasias
30
Programa de Promotores Transcriptos de Tipo de Linfoma
LATENCIA Activados Latencia
LDGCB
31
Latencia t III
Proliferacin
IgM
VEB CD 21
IgM
Gp350 IL-10
ADNv EBERs IL-10 S. Inmune
EBNALMP-1
Representacin esquemtica
de la patogenia de las
neoplasias asociadas a EBERs
LMP-1
la infeccin por VEB EBNA
Clula B memoria
CG
SLP-PT Bcl-6
? C
-m
ul
aci
on an ti
g
Rel SNC
yc
E stim
nic a
Jak-2 HIV Inmunoblstico
MDM Bcl-6 Burkitt
Burkitt LDGC
NFkB
C-Flip CD 95
STAT
L Hodgkin
32
Virus: HTLV- 1
Human T Leukemia Virus: retrovirus
CD 4 T T
T
T
T
Discrasias de
Clulas Plasmticas
Neoplasias de
Clulas T Perifricas
Neoplasias de MALT
Clulas B Perifricas
Zona Marginal
Pre-Centro-
Germinativas Centro- germinativas
36
38
39
40
41
42
Linfoma Difuso de Grandes clulas B
43
Clula de Reed-Sternberg en el corte histolgico
de un ganglio de Linfoma Hodgkin
44
45
Criterios bsicos para la ubicacin de Linfomas-No-Hodgkin
La clasificacin de los linfomas se realiza en
base a la relacin entre la clula de origen
transformada y su contraparte normal.
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Linfomas cutneos de clulas T o NK
Mycosis Fungoides
Variantes y subtipos de MF
MF foliculotrpica
Reticulosis Pagetoide
Piel laxa granulomatosa
Sindrome de Szary
Leucemia-linfoma T del adulto
Sindromes linfoproliferativos CD 30+
Linfoma cutneo primario de grandes clulas anaplsicas
Papulosis linfomatoide
Linfoma de clulas T tipo panniculitis subcutnea
Linfoma de clulas NK/T extranodal nasal
Linfoma de clulas T perifricas cutneo primario
Linfoma cutneo epidermotropo CD 8+ agresivo
Linfoma T g/d cutneo
Linfoma T CD 4+ pleomrfico cutneo
-Fiebre
-Sudoracin
nocturna
-Prdida de
peso
A vs B
I
II
III
IV
51
Linfoma linfoctico Difuso
(Leucemia linftica crnica B)
Edad avanzada
Curso Indolente
Estadio IV (Infiltracin de MO)
Incurable
Sobrevida prolongada
53
Linfoma Folicular
25% de LNH
Edad 50 a
Indolente, incurable
Estado IV (al momento diagnstico)
30% LNH difuso de grandes clulas B
t(14;18)(q32;q21): yuxtaposicin de bcl-2 al
locus IgH segmento J
Sobreexpresin de Bcl-2 folicular
supervivencia celular
MLL2 > DNAMT(epigentica)
IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6, Bcl-2
54
Linfoma folicular
(ganglio linftico)
55
Expresin de BCL2 en folculos reactivos y
neoplsicos. La protena BCL2 fue detectada
mediante una tcnica inmunohistoqumica que
produce una coloracin marrn
56
Linfoma de Zona Marginal
57
Linfomas de Zona marginal: LNH de tipo MALT
60 aos
Indolente, localizado
Diseminacin tarda
Antecedente inflamacin crnica autoinmune o infecciosa:
Helicobacter pylorii: asociado al LNH MALT gstrico.
T. De Hashimoto: LNH MALT de tiroides
t(11;18)=API2/MLT. T(1;14)=bcl-10
IHQ: CD20+, Bcl-2
58
Linfoma de la zona marginal Esplnico
Bazo Sangre perifrica
59
Linfomas Difusos de Grandes Clulas B
70% de LNH agresivos
60 aos
Anillo de Waldeyer
Alteraciones en 3q27(BCL-6) y en la enzima AID inhibn la
progresin de la ontogenia del las clulas centro-
germinativas (congelamiento)
Alteraciones de genes modificadores de histonas
IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6
60
Linfomas Difusos de Grandes Clulas B
Alteraciones genticas ABC GCB PMBL
t(14;18) BCL-2 0 40-50 % 20%
Amplificacin BCL-2 34% 10% 16%
t(3;Vs) BCL-6 25% 10% 20%
Amplificacin 3q 25% 0 <5 %
Amplificacin 9q24 5% 0 45%
Delecin/mutacin PRDM1 25% 0
Amplificacin REL 0% 15% 25%
t(;14) MYC 5-10% de todas las variantes
del p53 aprox 20 % de todas las variantes
61
LDGCB
Linfoma de clulas del manto
63
Linfoma de clulas del manto
64
Linfoma de clulas del manto
(expresin leucmica)
65
British Journal of Surgery
Volume 46, Issue 197,
Denis Burkitt pages 218223,
November 1958
1911-1993
66
NF-kB
JAK-STAT
LMP-1 TRAF /RIP
EBNA-2 Ciclina D1
SRC
vIL-10 HLA
Linfoma de Burkitt
Variantes de Linfoma de Burkitt :
epidmico (EBV)
espordico (15-30% EBV)
Asociado a Inmunodeficiencia
rupturas de 8q 14 en 100 % ( sobreexpresin c-myc),
translocaciones:
- t(8;14)(q24;q32) : 80 % = c-myc-IgH
- t(2;8)(p11;q24) : 15 % = c-myc-Igk
- t(8;22) (q24;q11): 5 % = c-myc -Igl
oncogen c-myc: fosfoprotena reguladora transcripcional de la
proliferacin celular (MYC/MAX)
68
Linfoma de
Burkitt
c-myc:
Acetilacin de histonas
Reduccin de adhesin celular
Aumento de motilidad celular
Aumento de actividad de telome
rasa
Aumento de sntesis proteica
Intensificacin de auto-renovacin
Re-programacin de clulas
somticas
69
Linfoma de Burkitt
70
Leucemias/Linfomas de Clulas
precursoras
Leucemia Linfoblstica Aguda (predominio B, nios)
Linfoma Linfoblstico (predominio T, adolescentes)
Masa mediastinal + adenomegalias +
hepatoesplenomegalia + sntomas B
IHQ: CD2+, CD7+ (triple -)
Altamente agresivo, tratamiento urgente
71
Leucemia/linfoma linfoblstica aguda
72
Linfomas con afectacin cutnea constante
73
Linfomas asociados a infeccion viral: HIV
60 veces mas frecuente que en no SIDA
En 3 % de pacientes con SIDA
Menor edad, mltiples sitios extranodales
90% B
Variantes:
L.Burkitt (EBV)
LNH Difuso de Grandes Clulas B (20-40% EBV, 1io SNC)
PEL (L. 1io de Cavidades) (HHV-8 + EBV)
74
Linfomas asociados a virus: HIV
(SNC)
75
Sarcoma de Kaposi en mucosa digestiva en portador VIH
76
Adenomegalias en el mismo paciente. Biopsia: linfoma Hodgkin
77
LNH PRIMARIO DE SNC
78
Linfoma primario de efusiones (PEL) en portador VIH
79
Linfomas asociados a virus: HTLV-1
( nico retrovirus oncognico para el hombre)
= Leucemia /Linfoma de Clulas T del Adulto, HTLV-1+
Endemia: Japn, Africa occidental, Caribe
HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ integracin de gen tax
prolif. Policlonal prolif. Clonal: Linfoma
Adenomegalias+ hepatoesplenomegalia + afectacin cutnea
+ linfocitosis + hipercalcemia
Enfermedad progresiva y fatal
80
HTLV- 1
CD 4 T T
T
T
T
81
82
83
Corte histolgico de un ganglio de un Linfoma Hodgkin.
Se destaca la presencia de una clula de Reed-Sternberg en el centro
84
Linfoma de Hodgkin
Variantes histolgicas:
LH predominio linfocitario
nodular
LH Clsico:
Predominio linfocitario
difuso
Esclerosis nodular
Celularidad Mixta
Deplecin linfocitaria
85
Linfoma de Hodgkin
= Linfoma con escaso componente tumoral (clulas de Reed
Sternberg) abundante estroma e historia natural de
diseminacin y evolucin particular: (extension por
contigidad)
Variantes histolgicas:
L H Predominio linfocitario nodular
L H Clsico:
Rico en linfocitos
Esclerosis nodular
Celularidad Mixta
Deplecin linfocitaria
86
CELULA DE REED-STERNBERG
87
Orgen centro-germinativo de la clula de Reed Sternberg
Evasin de la apoptosis
88
Interaccin de la clula de Reed-Sternberg con diferentes
tipos de clulas de la estroma ganglionar
Th1
IL10
IL6
GM-CSF
IL5
C-MET
CD30 CD30L
HGF
TNFb
TGFb
CD40 bFGF
CD40L
Th2
89
Sealizacin va
PD1-PD1L
como mecanismo
de paralizacin
de respuesta inmune
Annual Reviews
Clulas de Reed-Sternberg y variantes
91
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
ESCLEROSIS NODULAR
Ndulos con clulas de R-S
lacunares, linfocitos y
eosinfilos, separados por
bandas de colgeno
70% de LHC
80% afecta mediastino
10-40% relacionado a EBV
Estado II, 40% B
92
93
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
CELULARIDAD MIXTA
clulas de R-S clsicas inmersas en
un infiltrado difuso, de clulas
inflamatorias variadas (linfocitos,
clulas plasmticas, eosinfilos,
neutrfilos, e histiocitos)
20-25% de LHC
Mas frecuente en varn, y en HIV+
70% relacionado a EBV (Latencia II)
Estadio III o IV, B
94
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
RICO EN LINFOCITOS
Proliferacin nodular o difusa
con presencia de clulas R-S
mono y multinucleadas
dispersas, rodeadas de
linfocitos T
5% de los LHC
Predominio masculino
Estado I, II
95
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
DEPLECION LINFOCITARIA
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LINFOMA HODGKIN PREDOMINIO
LINFOCITARIO NODULAR
Neoplasia de clulas B, con
crecimiento nodular
Clula L&H (linfoctica y/o
histioctica), CD20+, CD79a, PAX5
Fondo: clulas foliculares
dendrticas, histiocitos y linfocitos
no neoplsicos B y T
Estado I
Predominio masculino
97
Muchas
Gracias