Farmacología 1

TP 1: FARMACOCINÉTICA II
Desgrabado del seminario de cátedra 3. Con amor, @glomerulito
Modelos farmacocinéticos
Existen modelos matemáticos construidos a partir de supuestos teóricos sencillos que intentan describir
mediante aproximaciones el comportamiento que tendrá una determinada droga una vez que fue
administrada en el organismo→ Cuanto más complejo es el modelo, mejor se ajusta a la realidad.

Permiten realizar inferencias sobre la concentración de una droga administrada en función del tiempo,
procesos de distribución y eliminación de los fármacos.

Compartimientos farmacocinéticos

OM
Son idealizaciones, el organismo es muy complejo. Para
simplificar lo pensamos como un solo compartimiento→ Modelo
unicompartimental.

Ejemplo de 3 compartimientos:
- Central: Agua plasma, agua intersticial, agua intracelular

.C
de los tejidos más accesibles y/o irrigados (corazón, pulmón, riñón, cerebro)
- Periférico superficial: Agua intracelular menos accesibles (músculo, piel, grasa, médula ósea).
- Periférico profundo: Depósitos tisulares.
DD
TIPOS DE CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
- Orden uno: La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de droga en el
compartimiento→ A mayor [droga] en compartimiento, mayor velocidad de eliminación.
- Orden cero: La velocidad de eliminación es constante e independiente de la [droga] en el
compartimiento→ Haya mucha o poca, la velocidad de eliminación es constante.
LA

Gráficos de concentración de droga en función del tiempo.

● En escala aritmética el gráfico de:
- Orden cero: Es una recta→ La velocidad de
eliminación es constante e independiente de la
concentración de droga en el compartimiento.
FI

La pendiente es la misma independientemente

de la concentración
- Orden uno: Es exponencial negativa→ Al
principio va bajando más empinadamente, al


haber más droga en el compartimiento la

velocidad es mayor pero a medida que hay
menos droga la pendiente se achata.
● En escala semilogarítmica el gráfico de:
- Orden uno: No se acostumbra a usar este
gráfico.
- Orden uno. Es una recta

A modo resumen:
En escala aritmética el gráfico de orden cero es una recta y orden uno es exponencial negativa.
En escala semilogarítmica el gráfico de orden uno es una recta.

Ejemplo 1:
Tengo una droga X y cuando mido su concentración inicial y es 1000 ng/ml.

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Dejo pasar una hora y esa concentración ahora es de 500 ng/ml. ¿Cuál fue la velocidad de absorción? →
V= [droga]/tiempo entonces la velocidad es de 500 [ng/ml] / 1 hora, y el porcentaje eliminado es 50%.
Sigo probando y veo que pasa:

Esta es una droga de cinética de orden uno.

La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de la droga
El porcentaje eliminado es independiente de la concentración de la droga, siempre es el mismo.

OM
Ejemplo 2:
Tengo una droga X y cuando mido su concentración inicial y es 1000 ng/ml.
Dejo pasar una hora y esa concentración ahora es de 950 ng/ml.¿Cuál fue la velocidad de absorción? →
V= [droga]/tiempo entonces la velocidad es de 50 [ng/ml] / 1 hora, y el porcentaje eliminado es 5%.
Sigo probando y veo que pasa:

.C
DD
LA

Esta es una droga de cinética de orden cero.

La velocidad de eliminación es constante para cualquier concentración de droga.
El porcentaje eliminado es inversamente proporcional a la concentración de droga en el
FI

compartimiento→ A menor cantidad de droga, mayor es el porcentaje.

Todo esto de cinética de orden uno y orden cero está relacionado con los mecanismos por los cual la
droga se elimina:


- Si no son saturables: Aumentará la velocidad de eliminación y por lo tanto se observa→ Cinética

lineal de orden uno.
- Si son saturables: Ya se alcanza velocidad máxima de eliminación y por más que aumente la
concentración de droga en el compartimiento, no se puede superar lo eliminado→ Cinética de
orden cero.

Las cinéticas pueden ser:

- Dosis independiente: En este tipo la eliminación de la droga no depende de la dosis. Ocurre
cuando sus mecanismos de eliminación son no saturables (ej. filtración glomerular)→ Conducen a
cinéticas de orden uno (lineales) independientemente de la dosis administradas.

Esto quiere decir que independientemente que administre poco o mucho nunca voy a
saturar y siempre seguiré cinética de orden uno o no saturable.

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 - Dosis dependiente: En este tipo la eliminación de la droga depende de la dosis. Ocurre cuando
sus mecanismos de eliminación son saturables→ Conducen a cinéticas de orden cero.

OM
La gran mayoría de los sistemas de eliminación son saturables. En estos casos, a dosis bajas, que
originan concentración de droga en el compartimiento lejos de la saturación se siguen cinéticas de orden 1
(lineales), y a dosis altas se observan de orden 0.

La gran mayoría de las drogas tienen cinética lineal de orden uno, son dosis independiente.
Ejemplos:

.C
- Drogas eliminadas casi exclusivamente por filtración glomerular (por ejemplo: gentamicina).
- drogas eliminadas por mecanismos saturables, pero que no se acercan in vivo a los niveles de
DD
saturación (por ejemplo, penicilinas).
- Drogas eliminadas por mecanismos saturables, pero con las que no es posible acercarse a los
niveles de saturación, debido a su toxicidad (por ejemplo: digitoxina).
- Drogas cuyos niveles tóxicos alcanzan a saturar el sistema de eliminación, pero cuyos niveles
terapéuticos son muy inferiores (por ejemplo: diazepam). Estas drogas tienen una cinética
LA

aparentemente dosis independiente dentro de las dosis recomendadas, pero con las que se pone
de manifiesto la dosis dependencia en caso de intoxicación.
Drogas que siguen cinética no lineal de orden cero, son dosis dependiente. Ejemplos:
- Drogas que con dosis terapéuticas alcanzan la zona intermedia del gráfico de cinética dosis-
dependiente (por ejemplo: fenitoína, ácido salicílico).
FI

- Drogas que con cualquier dosis que produzca algún efecto ya tienen, prácticamente, cinética de
orden 0 (por ejemplo: etanol).

A partir de ahora todo lo hablado hará referencia a cinéticas dosis independiente, lineal, orden
uno→ La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de la droga. El porcentaje


eliminado es independiente de la concentración de la droga, siempre es el mismo. Independientemente

de que administre poco o mucho nunca voy a saturar mecanismos de eliminación.

VIDA MEDIA
Es el tiempo que tarda la droga en caer su concentración a la mitad en el plasma.
Se calcula:
- Dosaje
- Fórmula

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Tienen una vida media fija que no varía con la concentración de droga en el compartimiento, ya que el
porcentaje eliminado siempre es el mismo.

Mirando el gráfico semilogarítmico, podemos comparar dos drogas. Vemos cual tiene la pendiente más
pronunciada, o es decir, la pendiente negativa más grande→ El que tenga la pendiente más pronunciada
tiene mayor velocidad de eliminación.

La primera ecuación que nos permite, si tenemos los valores de concentración plasmática (Cp) tanto 1 y 2
más el tiempo, podemos despejar el valor de constante de eliminación (Ke)→ Este Ke es la pendiente de
la recta, da medida con cuánta rapidez se está eliminando la droga (↑ Ke, ↑ velocidad de eliminación).

OM
Si se elimina más rápido, el tiempo que tarda en disminuir la concentración de la droga a la mitad va a ser
menor→ Ke es inversamente proporcional a la vida media.

Si aumenta la constante de eliminación, disminuye la vida media.

Si disminuye la constante de eliminación, aumenta la vida media.

.C
Entonces la relación entre la vida media y la constante de eliminación se puede calcular como t ½ = ln 2 /
Ke.
DD
En caso de cinética orden cero. El % eliminado por unidad de tiempo es inversamente proporcional a la
cantidad de droga en el compartimiento. A medida que caen las concentraciones de la droga, la vida media
disminuye.
LA

EXTRACCIÓN HEPÁTICA FLUJO Y CAPACIDAD DEPENDIENTE.

La gran mayoría de las drogas se metabolizan en el hígado por enzimas de la familia citocromo P450.
Estas sufren una pérdida o extracción a nivel hepático.

● Hay drogas donde la variabilidad en la extracción depende de la capacidad hepática (la cantidad de
FI

enzimas que tiene el hígado), estas drogas se llaman capacidad dependientes.

● Hay drogas donde la variabilidad en la extracción depende principalmente del flujo hepático, estas
se llaman flujo dependientes→ Si hay una disminución del flujo puede disminuir el clearance de
las drogas aun con una función hepatocitaria conservada y aumenta la vida media de esa droga ya
que no puede metabolizar de manera correcta y esto disminuye la extracción hepática.


Ejemplo de flujo dependiente: lidocaína (anestésico local).

CLEARANCE
Es el volumen de plasma que es completamente depurado de una droga en unidad de tiempo, en virtud de
la disminución de la concentración de la droga en el plasma.
Es una abstracción porque es posible eliminar la droga de una parte del plasma mientras que no cambia
su concentración en la orina.

Hay diferentes parámetros farmacocinéticos que me hablan de cuanto se elimina la droga:

- Vida media: Tiempo que tarda la droga en disminuir su concentración plasmática a la mitad.

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 - Constante de eliminación.
- Clearance→ ↑ clearance, ↓ vida media.

Hay una medida de cuánto se distribuye (proceso por el cual la droga llega a los diferentes
compartimientos) la droga.

Volumen real de distribución: Volumen de agua.

- Intersticial: 12 litros.
- Plasma: 3 litros.
- Intracelular: 40 litros.

Volumen aparente de distribución: Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis

OM
administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. Me indica cuánto se
distribuye la droga.

Volumen de distribución = Cantidad de fármaco / concentración plasmática.

Este dependerá del volumen real en el que se distribuya el fármaco, de su unión a las proteínas del plasma

.C
y de su unión a los las proteínas tisulares.

Una droga no se distribuye igual en distintos grupos etarios, ya que el VD

DD
depende de estados fisiológicos. Por ejemplo:
- Si el clearance es constante pero el VD aumenta, aumenta la vida media.
- Si ambos aumentan, la vida media se mantiene constante.

Sirve para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez niveles
LA

terapéuticos→ Dosis inicial = Vd x Cp

Ke = Cl / Vd
t ½ = ln 2 / Ke
t ½ = ln 2 . Vd / Cl
FI

MODELOS BICOMPARTIMENTALES
Hay dos compartimentos, uno central y otro periférico.
La administración y el dosaje de la droga se hace en el compartimiento central.


Primer momento: En el compartimiento central

disminuye la concentración por eliminación y por
distribución hacia el compartimiento
periférico→ Por gradiente de concentración, se
mueve del lugar de mayor concentración al de
menor concentración.

Esto ocurre hasta que se equilibren las

concentraciones de droga en el compartimiento
central y en el periférico.

Entonces a modo resumen, hay dos fases:

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 - Fase alfa: Predomina la distribución. Tiene pendiente mayor que la fase beta porque se pierde por
distribución y eliminación.
Constante de eliminación alfa, la pérdida de droga en el compartimiento central se da principalmente por
distribución→ La vida media alfa es más corta.
- Fase beta: Cuando se llega al equilibrio. Predomina la eliminación. Su pendiente es menor porque
si bien se pierde por eliminación y un poco de distribución, este último es muy bajo debido al
equilibrio que se alcanzó.
Constante de eliminación beta, la pérdida de droga en el compartimiento central se da principalmente por
eliminación→ La vida media beta es más larga.

La fase alfa es importante en drogas liposolubles con efecto sobre el SNC. Estas drogas son superiores a
los niveles terapéuticos de la fase beta por lo que la duración de la fase alfa determina la acción de ellas.

OM
No es así en dosis tóxicas. La fase beta en cambio tiene más importancia en la cinética de acumulación y
es la que se afecta en las insuficiencias tanto renal como hepática.

ACUMULACIÓN
La longitud de intervalo (el tiempo entre cada dosis) es importante ya que no ocurre el proceso de
acumulación si es este es muy largo, por lo que él mismo debería ser corto y en un tiempo prudente.

DOSIFICACIÓN

.C
Tengo que dar dosis regulares en intervalos de tiempo
constante.
DD
El objetivo es que, en algún punto, los niveles terapéuticos
de la droga en plasma oscilan por encima de la mínima
concentración efectiva en la cual el fármaco hace efecto y
no se pasen de la concentración mínima tóxica→ Necesito
encontrar una dosis y un intervalo que me genere que
LA

la droga oscile entre esos dos valores.

Si administro las drogas en intervalos de una vida

media, la droga se elimina por la mitad (50%) en X
FI

cantidad de tiempo (eso depende de cada droga y de

su vida media, obvio).
Al dar la segunda administración nos queda un 50%
remanente. Se produce acumulación al dar la


segunda dosis. Si administración cada dos vidas

medias se elimina el 50% y después se elimina la
mitad del 50% en la segunda vida media → el 25%
así que en total se eliminó el 75% de la droga.
Nos queda un 25% que se suma a la segunda
administración.

Y así sigue. Recordar: En cada vida media se elimina la mitad de lo anterior.

En administraciones repetidas con intervalos inferiores a 4 vidas medias, los niveles séricos irán
subiendo, HAY ACUMULACIÓN→ Es un proceso autolimitado, ya que a medida que aumentan las
concentraciones séricas se acelera la eliminación hasta que la cantidad de droga
eliminada en un intervalo entre dosis es igual a la dosis administrada (meseta).

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 Si el intervalo es mayor a 4 vidas medias no queda nada significativo remanente de la dosis
anterior y NO se da la acumulación. Esto también depende de la toxicidad de la droga.

Factor de acumulación: Es el cociente entre la concentración en la meseta y la concentración pico

obtenida luego de la primera dosis→ Esto nos da una medida de cuánto
se acumuló. Mientras más grande sea ese número, más se habrá acumulado.
La acumulación no es permanente. Ocurre solo al principio.

Este es un ejemplo importante para que se entiendan dos conceptos clave de este fenómeno.

Suponiendo que se empieza con una concentración de

OM
800 ng/ml de plasma. Si el intervalo que uso es de una
vida media, las administraciones las doy cada una vida
media de la droga. En la segunda administración se va a
perder la mitad: la vida media ahora es de 400. Se
vuelven a
administrar 800, que se suman a esos 400, dando una
concentración de 1200. Se deja pasar otra vida media,

.C
cayendo la concentración un 50%, siendo ahora 600. Se
vuelven a administrar 800, y ahora la concentración es
de 1400. Así sucesivamente, hasta que llegado
DD
determinado punto (concentración de 775 ng/ml), los
valores se estabilizan, oscilando entre 800 y 1600. 800
es el valle y 1600 es el pico de la meseta. Si comparamos esta meseta con la primera (pico: 800 y valle:
400), el pico de la meseta es el doble del pico de la primera administración, y el valle de la meseta es el
doble del valle de la primera administración→ Esta relación es independiente de la dosis y la droga.
LA

En este ejemplo, la dosis hace que se alcance una

concentración de 400 ng/ml de plasma. El valor del pico
cuando empieza a oscilar en valores más o menos
constantes, es cercano a 800, y el valor del valle es
FI

cercano a 400. Tanto el pico como el valle son el doble

de la primera dosis.
El factor de acumulación (que es el pico de meseta)
dividido el pico de la primera dosis da 2. Lo mismo
sucede cuando se divide el valle de meseta y el valle de


la primera dosis→ Puede considerarse que la meseta

comienza a las 4 vidas medias.

Independientemente de lo que ponga siempre cuando doy con intervalos de una vida media el
factor de acumulación (pico de meseta/pico luego de la primera dosis o valle de meseta/valle luego
de la primera dosis) siempre da 2.

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En este ejemplo, la droga se administra cada 2 vidas medias. Es
decir, el intervalo es el doble. Si se empieza con 800, luego de
la primera vida media va a caer 400, y luego de la segunda, a
200. Se vuelve a sumar 800, dando 1000. Luego de la primera
vida media cae a 500, y luego de la segunda dosis, a 250. Se
vuelven a sumar 800 y se alcanza un valor de 1050. A partir de
aquí, los valores oscilarán en valores similares, por lo que puede
decirse que se alcanzó la meseta→ La meseta se alcanza a
las 4 vidas medias.

OM
Independientemente de lo que ponga siempre cuando doy con intervalos de dos vidas medias el
factor de acumulación (pico de meseta/pico luego de la primera dosis o valle de meseta/valle luego
de la primera dosis) siempre da 1,33.

En este último ejemplo, la droga se administra cada 4 vidas

medias. Si se empieza con 800, en la primera vida media se

.C
vuelve 400, en la segunda 200, en la tercera 100 y en la cuarta
50. Este último lo consideramos despreciable, y podemos
considerar que 850 es lo mismo que 800→ El factor de
DD
acumulación es de 1, esto quiere decir que no hay
acumulación, ya que los valores que en meseta son iguales a
los valores luego de la primera dosis.
LA

El factor de acumulación va a depender únicamente de la longitud del intervalo en

vida media
FI

Además del factor de acumulación, es importante la distancia que hay una vez que se alcanza la meseta.
Es decir, las oscilaciones se hacen periódicas entre el pico y el valle. Si hay alguna droga que tiene el
intervalo terapéutico muy corto, es decir, si la droga tiene un nivel tóxico que está muy cercano al nivel
terapéutico, será muy peligrosa. Hay que tratar que las oscilaciones sean lo más chicas posibles (que el


pico y el valle estén lo más cerca posible) → El cociente pico/valle debe mantenerse en los menores
valores posibles.
En drogas en las cuales los índices terapéuticos son muy amplios, es decir, el nivel en el que empieza a
ser terapéutica (nivel efectivo mínimo) está muy alejado de los niveles tóxicos, no hay problema con que
haya grandes oscilaciones.

El cociente pico/valle se define como la concentración de droga en el pico dividido la concentración de

droga en el valle, en la meseta. Es independiente de la dosis.
Es un número que también depende de la longitud del intervalo medido en vidas medias.
Cuando doy cada una media vida, el cociente pico/vale es 2.

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En una dosificación cuanto más grande sea el intervalo,
va a aumentar el cociente pico/valle y a disminuir el
factor de acumulación.

Cuando se tiene la misma cantidad de droga administrada,

pero en distintos intervalos, se produce una variabilidad,
tanto en la acumulación como en el cociente pico/valle.
Ejemplo:

OM
.C
Supongamos que damos en todos los casos 400 mg cada cuatro horas, que es lo mismo que 100 mg en
infusión intravenosa continua por hora y lo mismo que 200 mg cada dos horas. En todos la dosis total
diaria es la misma, aunque es administrada por 3 métodos distintos.
- Si se administran 400 mg cada 4 horas, el intervalo es el mayor de los 3 casos. Por lo tanto, el
DD
cociente pico/valle será el mayor, y las oscilaciones serán más pronunciadas. El factor de
acumulación será el menor, ya que será el cociente de 25/20, aproximadamente→ Mayor cociente
pico/valle y el menor factor de acumulación.
- En el caso de administrar 200 mg cada 2 horas, el cociente pico/valle es menor que el anterior, lo
cual es lógico porque el intervalo es más chico. El factor de acumulación será el cociente de 20/10,
LA

aproximadamente, siendo mayor que el del caso anterior.

- Si se dan 100 mg por hora de infusión intravenosa, de forma continua, se puede considerar que el
valor del intervalo es de prácticamente cero. Si el intervalo es lo más chico posible, el cociente
pico/valle será el más chico posible, pues el valor entre picos es el mismo que el valor del valle
(pico/valle=1). El factor de acumulación será el más grande posible, pues será el cociente de 15/0,
FI

y todo número dividido cero tiende a ser un número muy grande→ Menor cociente pico/valle y el
mayor factor de acumulación.

Mayores intervalos interdosis (medidos en vidas medias), dan mayores pico/valle y menores
factores de acumulación.


DOSIS DE MANTENIMIENTO
Es una única cantidad de droga que se administra a intervalos regulares.

DOSIS DE CARGA O ATAQUE

Es una dosis que se aplica si no se pueden esperar las 4 vidas medias, sirve para alcanzar rápidamente
los niveles de la meseta.
Dosis de carga= DM x FA

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Se obtienen después de analizar la curva concentración/tiempo de una droga.
● Droga biodisponible: Es la dosis administrada menos la dosis eliminada (eliminada por absorción
incompleta, metabolización intestinal, primer paso hepático)→ Es el área bajo de la curva
concentración/tiempo.

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 ● Fracción biodisponible: Es el cociente entre la droga biodisponible dividida la dosis administrada→
Si se lo multiplica por 100, da el porcentaje biodisponible.
● Biodisponibilidad: Es la concentración plasmática de la droga en cada momento durante un
intervalo de tiempo determinado→ Es la línea que encierra el área bajo de la curva.
Aunque también es la propiedad que tiene la droga de llegar a circulación sistémica y no sufrir eliminación
presistémica.
● Bioequivalencia: Dos preparados diferentes de la misma droga que tienen la misma
biodisponibilidad→ Dos cosas que tengan la misma línea que encierra al área bajo de la curva
tienen la misma concentración en plasma en cada momento.

ÁREA BAJO LA CURVA

OM
Esta curva empieza aumentando la concentración
de la droga y después cae, esta no es una curva de
administración intravenosa porque estas empiezan
al máximo y después caen. Es una curva, por
ejemplo, de una vía oral o una intramuscular donde
hay absorción.

.C
La curva crece porque todo lo que se absorbe
supera a lo que se elimina hasta que llega un punto
donde se equiparar y luego predomina la
eliminación.
DD
La droga tiene que pasar la concentración mínima efectiva (MEC) para que haga su efecto. La duración
de acción de la droga comienza desde el momento que supera la MEC hasta el momento que pasa por
debajo del valor de MEC y deja de hacer su efecto. El tiempo que se tarda en hacer esto es el tiempo de
duración de acción de la droga.
LA

Otro parámetro es la concentración máxima, se alcanza cuando se equilibra la absorción y la

eliminación. El tiempo que se tarda en hacer esto es el tiempo máximo.
Hay una latencia de efecto, es lo que tarda la droga en hacer efecto, es decir el tiempo que tarda en
superar la concentración mínima efectiva.
El área bajo la curva es toda el área comprendida desde que la droga comienza a aparecer en plasma
FI

hasta que desaparece totalmente.

Cuanto mayor sea el área bajo la curva, no importa el tiempo, más tiempo estuvo la droga en plasma
y en más cantidad→ Mayor cantidad de droga que llega a circulación sistémica.


No solo importa el tamaño del área, sino también la forma.

BIOEQUIVALENCIA
En algunos casos la línea si son iguales o aproximadamente
iguales
Estos son los que se llaman experimento de bioequivalencia
que se hacen con la misma droga, misma vía de
administración, misma dosis, mismo todo, entre una droga
patrón la cual ya se conoce mucho y otra droga genérica
(fármaco que se puede producir porque se venció la patente
original que tenía el laboratorio que desarrolló la droga).
Entonces el laboratorio que quiere producir la droga no
necesita reproducir todos los estudios farmacológicos que

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desarrolló el laboratorio que fabricó por primera vez la droga, pero si tiene que probar que su droga está
fabricada de algún modo con métodos de fabricación que garantizan que la farmacocinética de su droga es
la misma que la original y para eso se hacen estos estudios de bioequivalencia.
Las dos líneas son prácticamente iguales y varían de la misma manera entonces decimos que los dos
compuestos son bioequivalentes.

OM
.C
DD
LA
FI


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