UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Perú , Decana de América

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Departamento Académico de Bioquímica
Escuela Profesional de Farmacia y Bioquímica

Epigenética bases biológicas.

Farmacoepigenética.

Mg. Q.F. GLORIA GORDILLO ROCHA

28/08/ 2019 3ra clase

28/08/2019 FARMACIA Y BIOQUÍMICA - 1

 INTRODUCCIÓN

El ADN es similar a un cuerpo desnudo. La epigenética es

equivalente al vestido que le ponemos encima. “Epi” significa
precisamente : lo que está sobre la genética.

Así como existen distintos tipos de prendas de vestir que nos

podemos poner, una camisa, un abrigo o un sombrero;
también hay distintos tipos de regulación epigenética.

De ellos depende que un gen esté más o menos activo en

una célula. Y, por lo tanto, de la epigenética depende que los
genes funcionen correctamente o que causen enfermedades.
 Historia de la Epigenética
 En 1865, Gregor Mendel sienta las bases de la genética
 A. Weissmann, concebía que las células se especializaban
al perder información genética, H. Spemann, que
simplemente desactivaban información.
 El término “epigenética” fue acuñado por Conrad
Waddington en 1942 como “la rama de la biología que
estudia las interacciones causales entre los genes y sus
productos que dan lugar al fenotipo”
 Watson y Crick describen la estructura del ADN en 1953. La
ciencia concibe al hombre como una secuencia de genes.
 Desde que se estudia la epigenética, se descubre que
existen otros factores que regulan la actividad genética.
 EPIGENÉTICA

 La epigenética se define como la variación de

la expresión de los genes sin afectar la
secuencia de ADN, por medio de mecanismos
epigenéticos.

“La epigenética siempre ha sido todas esas

cosas extrañas y maravillosas que no pueden
ser explicadas por la genética”
Denise Barlow (Viena, Austria)
La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los
genes que son hereditarias y que no se pueden atribuir a
alteraciones de la secuencia de ADN. El término epi significa por
encima. También se define como por encima de la secuencia base
de ADN. En términos generales el ADN es el lenguaje y las
modificaciones son los acentos. Las marcas epigenéticas, cambian
la forma como se expresan los genes. La epigenética nos cuenta
acerca de la célula. Cualquier tipo de célula que miremos tiene
patrones epigenéticos especializados. Hay dos tipos de
modificaciones: la metilación del ADN y la modificación de las
histonas.
 Mecanismos epigenéticos

Son factores que permiten o evitan la expresión de genes y tienen un

papel fundamental en el funcionamiento y desarrollo del organismo.
Metilación del ADN
La adición de un grupo metilo
a una base citosina permite la
conformación cerrada de la
cromatina. La metilación se
asocia con el silenciamiento
de genes. Sustancias
presentes en la dieta, como el
ácido fólico y la colina, tienen
como función la adición de
grupos metilos.
Modificación de histonas
Las histonas se modifican por
procesos distintos procesos.
Combinaciones específicas en
la modificación de las histonas
sirven como un código que
determina si el gen es
silenciado o expresado y esta
es otra forma de cómo se
puede dar la regulación
génica.
Mecanismos
epigenéticos
Los pares de bases
forman el ADN. Éste a
su vez se enrosca en
proteínas llamadas
histonas. Esa
estructura semejante a
un “collar de perlas”
es la que forma la
cromatina.

La metilación es
el principal
mecanismo
epigenético.
 Fallas en los mecanismos epigenéticos
La regulación epigenética se hace por medio de cambios
estructurales, como es la adición de metilos, que pueden
llevar a que se den alteraciones en los lugares de
acción de enzimas, y como resultado, se pueden tener
pérdidas en la estabilidad de dichas regiones.Por lo tanto,
estas regiones se vuelven más sensibles a que en ellas se
den variaciones cromosómicas o que se llegue a
transformar la célula por pérdidas en el mecanismo
de control de crecimiento o por activación de la apoptosis.
Todo esto puede resultar en cambios en el fenotipo y
una alta posibilidad del desarrollo de enfermedades.
 Herencia epigenética
La herencia epigenética
resulta de la transmisión de
información independiente
de secuencias de la bases
nitrogenadas del ADN a
través de
la meiosis o mitosis.
 Impronta genética
Es un fenómeno genético
por el que ciertos genes son
expresados de un modo
específico que depende del
sexo del progenitor.
Durante la gametogénesis
se inicia la impronta
genómica y la cual es
heredada durante la fusión
de los gametos.
Cromosoma X
El ejemplo más claro de
impronta genómica se
da en la regulación de la
dosis compensatoria
del cromosoma X.
Las enfermedades
ligadas al cromosoma X
pueden ser debidas a la
presencia de un número
anormal de copias del
cromosoma X en las
células (aberraciones
cromosómicas de tipo
numérico) o
a mutaciones de genes
presentes en el mismo.
 Epigenética y la medicina
Células madre
A partir de ellas se podría
generar todos los tipos
celulares, ya que su ADN esta
mas abierto a manipulaciones.
Con el tiempo , se podrían
manipular dentro del paciente
mediante la utilización de
medicamentos de acción
específica.
Cáncer
En estudios con tejido de
cáncer de próstata se observó
que las colas de las histonas
cambian de forma a medida
que avanzan los tumores.
Esto serviría como indicador
del curso de la enfermedad y
diagnostico de ella. También,
sentaría las bases del
tratamiento personalizado del
cáncer.
 Ética

 Con el surgimiento de una nueva tecnología, se

debe tener en cuenta sus posibles malos usos
 La epigenética ofrece la oportunidad de reprogramar
el genoma, sin modificar el material genético.
 Esto sería la base de la clonación y las terapias con
células madre; ambas tecnologías son objeto de
fuertes controversias.
 Pero en manos apropiadas son una gran
herramienta para hacer el bien.
 Conclusión

Luego de haber investigado sobre este tema tan interesante,

podemos concluir lo siguiente:

La genética clásica no basta para comprender

enfermedades complejas.
El papel de los genes y de los cambios epigenéticos puede
ser una herramienta muy útil para avanzar en el
conocimiento y tratamiento de enfermedades.
La consecución de la epigenética tendría un gran impacto
para los pacientes con cáncer, ya que sabemos que en
dicha enfermedad una de las lesiones principales es la
alteración de los patrones de metilación del ADN y
modificación de las histonas.
 Farmacoepigenética
:

Discrepancias
interindividuales no
Farmacocinética Farmacodinamica pueden ser explicados
•Heterogeneidad genética
•Polimorfismos genéticos

Medio ambiente

Farmacoepigenética

Introducido por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones

entre genes y entorno que producen los organismos
 Farmacoepigenética ofrece:
• Otro nivel de explicación de variaciones
interindividuales en re e spuesta a las drogas que no
puede explicarse sobbre la base del polimorfismo
genético. Enzimas Transportadores
de drogas

Blancos
de drogas

Codifican Factores de
transcripción

Control
Receptores
epigenético nucleares
Epigenética: Se refiere a cambios fenotípicos que no
involucran ninguna alteración en la secuencia del ADN

Modificaciones
covalentes
del ADN

Regulación de
RNAs
no codificantes
microRNAs

Empaquetamiento o
relajación
Modificaciones del ADN alrededor
covalentes de los nucleosomas
de las histonas
Metilación de la citosina del DNA
Metilación de la citosina del ADN

Es una modificación de l ADN, en la que un grupo metilo es

trasferido desde Sadenosilmetionina a una posición C5 de
citosina por una ADN5 m
etiltrasferasa.

La metilación del A D D N ocurre, casi exclusivamente, en

dinucleótidos CpG, tenienn do un importante papel en la regulación
de la expresión del gen, previniendo la unión de los factores de
transcripción.

Unión covalente que afecta

la expresión de var ios genes
 Metilación del ADN genera variaciones en el
metabolismo y transporte de las drogas

•Metilación ADN
En años recientes se ha estudiado la relación entre CYP2A6 y el
metabolismo de la nicotina, encontrándose que la enzima es
responsable en más del 90% del paso que inactiva mediante C-
oxidación la nicotina convirtiéndola en cotinina. En algunos
individuos pequeñas contribuciones de CYP2B6 han sido
detectadas.
Diversos estudios han demostrado que existen diferencia étnicas
en el metabolismo de la nicotina, por ejemplo, los
afroamericanos muestran una depuración reducida de la
cotinina, así como conversión fraccionada de nicotina a cotinina ,
la relación cotinina a nicotina es elevada en koreanos cuando se
compara con los japoneses, y los chinoamericanos metabolizan
un 25% más lentamente nicotina al compararlos con los
caucásicos y los latinos
miARNs en el metabolismo de las drogas
• Tienen una longitud de entre
21 y 25 nucleótidos, con
capacidad de regular la
expresión de otros genes
mediante diversos procesos,
utilizando para ello la ruta de
ribointerferencia.

• Fueron descritos inicialmente

en 1993 por Lee y cols.

• Los miRNA son moléculas de

ARN transcritas a partir de
genes de ADN, pero no son
traducidas a proteínas.
La función de los
miRNA está
relacionada con la
regulación de la
expresión génica.

De esta forma un
miRNA es
complementario de
una parte de uno o
más ARN mensajeros
(ARNm).
 Las histonas y el ADN
• Descritas en 1884 por Albrecht
Kossel
• Las histonas son proteínas
básicas, de baja masa molecular,
muy conservadas evolutivamente
entre los eucariotas y en algunos
c
procariotas.
• Forman la cromatina junto con el
ADN N sobre la base de unas
,unidades conocidas como
Histonas nucleosomas
 Modificaciones de las histonas
en respuesta a las drogas
• La metilación del ADN y las modificaciones de las
histonas son eventos interconectados

Las
• modificaciones pos traducionales
s de determinados
sitios en la región amino terminal de las histonas
afecta a la compactación de la cromatina,
determinando en sí la expresión de los genes.
 Cuando el ADN esta empacado rodeando los nucleosomas
es poco accesible para la maquinaria que se encarga de
¿Qué es la realizar la transcripción (producción de ARN), es decir, lo
acetilación de que está empacado no está activo, esas regiones, esos
histonas? genes no se están expresando.
¿Entonces como se puede transcribir lo que se transcribe
del ADN?

Ahí entra la “acetilación de las histonas, por sus

características (cargas positivas en su superficie), las
histonas interactúan con el ADN (cargas negativas en su
superficie) lo que favorece este tipo de empaquetamiento.
¿Que otorgan las cargas positivas a las histonas? Lo que
otorga estas cargas es el aminoácido lisina del cual hay
muchos en la secuencia de las histonas.
Entonces, la “acetilación de las histonas” es la adición de
un grupo acetilo en las lisinas de las histonas, lo que vuelve
neutra la carga de las lisinas-histonas-nucleosomas, al
En la imagen, el ADN esta ocurrir esto se pierde la interacción: nucleosomas-ADN,
“empacado” rodeando los por lo que se activa la transcripción de éste sitio, es decir,
nucleosomas . la maquinaria que se encarga de realizar la transcripción
puede acceder y realizar la transcripción.
Una persona presenta
alteraciones epigenéticas
cuando se añaden o se eliminan
del ADN grupos químicos
llamados grupos metilo, o
cuando hay cambios en las
proteínas (histonas) que se
unen al ADN en los
cromosomas. ... También se
llama epimutación y variación
epigenética.
Primer fármaco epigenético cuyos efectos beneficiosos se transmiten a la
descendencia, en un modelo animal para el Huntington

La conocida implicación de mecanismos epigenéticos en el desarrollo de

múltiples enfermedades humanas ha impulsado el estudio e identificación de
fármacos epigenéticos. Un ejemplo son los inhibidores de las acetilasas de
histonas, esto es, inhibidores de las enzimas que modifican químicamente las
proteínas implicadas en el empaquetamiento del material hereditario en el
núcleo celular, interviniendo por lo tanto, en el acceso de la maquinaria
enzimática de expresión al ADN. HDACi 4b, uno de estos compuestos ha sido
utilizado con cierto éxito en modelos de la enfermedad de Huntington,
aunque su forma de actuación, más allá de la remodelación del ADN, no había
sido evaluada.
Un estudio del Instituto de Investigación Scripps, en EE.UU., ha analizado el
efecto de HDACi 4b sobre el genoma y demostrado que la inhibición de
deacetilasas de histonas modifica la expresión génica a través de cambios en
la metilación del ADN y lo que es más, su efecto se transmite a la
descendencia.
Se observó alteraciones de la expresión de genes implicados en la metilación
del ADN tanto en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Huntington
como en un modelo de ratón. Además, en el caso del ratón, los efectos
beneficiosos del fármaco epigenético, tanto cognitivos como motores, se
extendieron a la descendencia de los ratones tratados, concretamente a través
de la línea masculina, lo que es coherente con los resultados de expresión en
fibroblastos humanos, que indicaban que los cambios de metilación
provocados por el fármaco eran mayores en el cromosoma Y que en los otros
cromosomas.
Una característica de las modificaciones epigenéticas es que pueden ser
transmitidas a través de las generaciones, sin alterar la secuencia del ADN.
Este es el primer caso de un fármaco cuyos efectos beneficiosos se transmiten
a la descendencia y aunque de momento sólo se haya demostrado en ratones,
los resultados podrían tener una gran repercusión en su utilización en
humanos. Además de su potencial para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington, algunos de estos inhibidores de acetilasas de histonas han sido
aprobados para su uso clínico en desorden bipolar o cáncer y diferentes
ensayos clínicos están en curso por lo que su campo de aplicación es amplio.
“Muchos pacientes con estas enfermedades tienen hijos, por lo que la gran
pregunta es cómo estos tratamientos afectan a su descendencia,” indica
Elisabeth Thomas.
 Bibliografía

 http://epigenome.eu/

 http://anestesiar.org/2011/epigenetica-la-
importancia-del-entorno-y-los-farmacos-del-futuro/

 http://www.revistaeidon.es/archivo/crisis-y-
salud/investigacion-y-ciencia/117910-epigenetica

 http://www.epigenetica.org/definiendo-la-
epigenetica-y-temas-relacionados/