Tema 13.

Enfermedades del
metabolismo de
carbohidratos:
Bases moleculares I
Profª Mª Ángeles Serrano García
Curso 2022-2023
 OBJETIVOS
• Trastornos del metabolismo de la glucosa.
• Diabetes mellitus tipo I y II.
• Diabetes tipo MODY y LADA
• Diabetes Gestacional
• Etiología molecular. Etiopatogenia molecular.
• Secuelas de la diabetes
 DIABETES MELLITUS

• Enfermedad del metabolismo de la glucosa

• Caracterizada:
• Hiperglucemia
• Complicaciones vasculares
• Participa en el síndrome metabólico (Obesidad,
Diabetes, Hipertensión Arterial)
 DIABETES MELLITUS
• Prevalencia: ~12% de la población española

• Historia

• Condicionamientos ambientales

• Condicionamientos genéticos

• Clasificación

• Etiología molecular

• Etiopatogenia molecular

• Tratamiento
 HISTORIA ANTIGUA
Aulio Cornelio Celso 30 a.C.

Cita a la diabetes mellitus como una enfermedad conocida

Areteo de Capadocia 30-40 d.C.

Describe la enfermedad: "la diabetes consiste en que la carne y

los huesos pasan juntos a la orina"
 HISTORIA MODERNA

Dobson en 1776 escribe:

"la sustancia dulce secretada por el riñón del diabético

también existe en la sangre de estos enfermos”

Ambrosiani en 1835

demostró que la sangre de los diabéticos contenía una mayor

cantidad de azúcar que la de los individuos sanos
 Condicionamientos ambientales
Diabetes mellitus tipo I

Enfermedad poligénica

Diabetes mellitus tipo II

Enfermedad “familiar”. Descendientes pueden padecer DM

Condicionamientos ambientales (epigenéticos)

Ingesta de azúcar

Ingesta de proteínas

Ingesta de grasas

Dietas hipercalóricas

Falta de ejercicio, otros

 Clasificación de la DM
• Diabetes mellitus tipo I (10%)
• Diabetes juvenil
• Diabetes insulino-dependiente (IDDM)

• Diabetes mellitus tipo II (90%)

• Diabetes “madura”
• Diabetes insulino-independiente (NIDDM)

• Diabetes gestacional
• Intolerancia a la glucosa durante el embarazo

• Diabetes secundaria
• Debida a otro tipo de patologías

• Diabetes MODY

• Diabetes LADA
Clasificación de la DM
 DIABETES MELLITUS-tipo I

• Etiología molecular
• Proceso genético de aparición temprana (niños,
adolescentes)
• Autoinmune
• Destrucción de las células beta
del páncreas
 Complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC)
I

Familia de genes hallados en todos los

vertebrados. Ubicados en el brazo corto
del cromosoma 6 en humanos
Su función es la codificación de
moléculas (glucoproteínas) denominadas
antígenos leucocitarios humanos (HLA) o
antígenos de histocompatibilidad
Son proteínas de la superficie celular
Importantes en la distinción entre lo
propio y lo extraño.
Presentan antígenos peptídicos a las
células T
 The Major Histocompatibility Complex
40 genes responsables de la
susceptibilidad
Class II Class III Class I
Human
Chromosome 6
DP DQ DR B C A

Antigen Processing Complement Cytokines Class I-like genes

Genes Proteins and pseduogenes

Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

Class III Class I
Class I Class II
La Mouse
diabetes de tipo 1 es una enfermedad poligénica con un fuerte componente
genético.
Chromosome 17
K I-A I-E D L
El principal locus de susceptibilidad está localizado en la región HLA del
cromosoma 6 y supone en torno a un 30-50% de riesgo genético.

Específicamente, los segmentos son los HLA-DQ y HLA-DR

Predisposición genética Factores ambientales

Auto-antígenos producidos por las células ß del

páncreas que circulan por vía sanguínea y linfática

Procesamiento y presentación de auto-

antigenos por las células presentadoras de
antígenos (a través de MCH II)

Activación de los linfocitos TH

(células CD8)

Destrucción de las células ß del páncreas y

disminución en la secreción de insulina
 Insulitis

En el momento del
diagnóstico el 80% de
los islotes están
destruidos

Un islote pancreático
(insulina en rojo) invadido
por linfocitos T (verde).
 Diferencias entre Diabetes Tipo 1 y Tipo 2

Type 1 Type 2
Age of onset Young Older

Type of onset Acute Insidious

Genetic background HLA related Not HLA related

Islet cell antibodies Yes No

Insulin secretion Absent Present

Nutritional status Thin Obese

Insulin dependence Yes No

Insulin resistance No Yes

Responsiveness to Orals No Yes

Ketosis proneness Yes No

Proporción relativa 10% 90%

Autoantígenos en la Diabetes tipo I

Proinsulina

Glutamato descaboxilasa (GAD)

Proteína similar a la tirosina fosfatasa (ICA512)
Transportador de Zn (ZnT8)
Proteína de choque térmico 60 (Hsp60)
Proinsulina: Insulina + péptido C

péptido C

cadena A

cadena B
Autoantígenos en la Diabetes tipo I

Progresión a DT1. Es posible que un componente ambiental puede activar una

respuesta autoinmune en un individuo con predisposición genética, dando
como resultado la producción de autoanticuerpos, seguido de insulitis, lo que
provoca disfunción de las células β y aparición de enfermedad clínica
 Anticuerpos autoreactivos
Anticuerpos -se pueden detectar antes del inicio
anti-islotes -hiperglucemia
-evidencia de proceso autoinmune
(ICA)
-prolongado

Contra la Anticuerpos anti-

En el momento de la Los anticuerpos tras su
Descarboxilasa detección la mayoría de
insulínicos detección inicial bajan a
del ácido pacientes con DM tipo I (IIA) medida que progresa la
glutámico (GAD) tienen anticuerpos enfermedad
y proteína de circulantes contra
choque térmico proteínas de las células ß
60 (Hsp 60)
Una vez que los
Contra el pacientes reciben
transportador de tratamiento con insulina
Zn 8 (ZnT8) bajan los niveles de los
Contra la Tyr
anticuerpos anti-
fosfatasa IA2 insulínicos (IIA)
(ICA512)
 DIABETES MELLITUS tipo II

• Etiología molecular
• Resistencia a la insulina Morfología
• Mal secreción de insulina normal
(Transducción de Señales)
 Resistencia a la insulina

• La insulina está presente en concentraciones

normales o altas pero sus efectos son débiles
• Los tejidos periféricos (músculo y tejido adiposo)
consumen poca glucosa lo que provoca la
hiperglucemia
• La hiperglucemia causa hiperinsulinismo moderado
Causas de Resistencia a Insulina:

INSULINA DEFECTUOSA

Célula b

Proinsulina

Insulina mutada
.

(Wakayama variante en la que la Val en posición A3

está sustituida por Leu)
Insulinasas activadas
Y Y
Y

Anticuerpos anti-insulínicos
Y
Causas de Resistencia a Insulina:

RECEPTOR DEFECTUOSO
YY
YY
Anticuerpos anti-receptor

Receptor de baja afinidad

Menor nº de receptores
 Causas de Resistencia a Insulina:
DISMINUCIÓN DE LA SEÑAL INSULÍNICA

Síntesis de
glucógeno
Segundo
mensajero Glucogenolisis

Gluconeogénesis

Lipogénesis

Lipoproteína
lipasa
Efectos
metabólicos Captación de
aminoácidos

Alterados
 Causas de Resistencia a Insulina:
HORMONAS ANTIINSULÍNICAS

Segundo
mensajero

Gucagón
Hormonas
Glucocorticoides
H. anti-insulínicas
del crecimiento
Efectos
metabólicos
Amilina
 Causas hipotéticas de la resistencia a la
insulina

La insulina segregada es defectuosa o se inactiva

rápidamente

Los receptores de la insulina son defectuosos en calidad o

cantidad

La señal insulínica no llega a los tejidos por un defecto en

la transmisión de la señal

La señal insulínica es contrarrestada por el efecto de

hormonas antagonistas
DIABETES tipo MODY
La diabetes de tipo MODY, sus
diferentes tipos, están asociadas a
defectos monogénicos en la función de
las células beta y se transmiten de
forma autosómica dominante. Producen
una hiposecreción insulínica, la
hiperglucemia se manifiesta antes de
13 los 25 años y representan de un 2-5%
de las diabetes juveniles.
Se han identificado hasta 6 genes de
diferentes cromosomas. La forma más
frecuente se asocia a mutaciones en el
MODY de la 6-13 muy raras cromosoma 12 en el HNF (Factor
Nuclear Hepatocitario) que produce
síntomas similares a los de la diabetes
de tipo I. Otras formas pueden producir
manifestaciones leves, como las
mutaciones en el gen de la glucokinasa
 DIABETES tipo MODY
MODY: “maturity-onset diabetes of the young”

Diabetes no dependiente de insulina diagnosticada antes de los 25 años.

Autosómica dominante

Mutaciones en al menos 6 genes diferentes:

MODY 1: Mutaciones en el gen del factor de transcripción HNF*4A (10% casos)
MODY2: Mutaciones en el gen de la Glucokinasa (30-50% de MODY son debidos a
esta mutación/muy leve)
MODY3: Mutaciones en el gen del factor de transcripción HNF1A
MODY 4: Mutaciones en un gen que ocasiona un deterioro en el desarrollo del
páncreas. Sólo un 1% de casos de MODY son debidos a la mutación de ese gen.
MODY5: Mutaciones en el gen del factor de transcripción HNF1B. Disminuye la
secreción de insulina. Sólo un 5% de los casos de MODY son debidos a este
mutación.
MODY 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13 muy raras

MODY 1 y 3 se confunden muchas veces con diabetes tipo 1 y se tratan con insulina
incorrectamente, pues estos pacientes responden muy bien y en general al menos
durante 3 décadas a las sulfonilureas (estimulan secreción de insulina) con mucho
mejor control que con insulina.
* HNF (Factor Nuclear Hepatocitario)
DIABETES tipo LADA

Alrededor del 10% de pacientes con

diabetes de tipo 2 poseen anticuerpos
fundamentalmente anti GAD. A esta
situación se le llama diabetes autoinmune
latente del adulto (LADA) y se asocia con
una predisposición a la dependencia de
insulina

anti GAD: antidescarboxilasa del ácido glutámico

DIABETES GESTACIONAL
Durante el embarazo se produce un
incremento de la resistencia a la insulina de
forma fisiológica, sobre todo en el segundo y
el tercer trimestres.

Esa resistencia se compensa normalmente al

producir mayor cantidad de insulina para
evitar hiperglucemia.

Las embarazadas que no consiguen

mantener la concentración de glucosa en
sangre dentro de los valores normales
desarrollan diabetes gestacional.

Esta condición afecta, aproximadamente, al

2-4 % de la población obstétrica.
Generalmente coincide con la elevación
hormonas placentarias, que también
aumentan la resistencia a la insulina.

Después del parto, la situación puede

normalizarse o continuar con hiperglucemia, y
llegar a desarrollar una diabetes de tipo 2 .
 Síntomas bioquímicos-DIABETES
MELLITUS

• Hipoinsulinemia/(Malsecreción)
• Hiperglucemia
• Aumento de los ácidos grasos en sangre
• Cetosis
• Acidosis metabólica
Las tres “p” de la diabetes
• Cetonuria Poliuria: alta excreción de orina
Fuerte glucosuria
• Glucosuria Pérdida de la reserva alcalina
• Hipopotasemia (sales de cuerpos cetónicos)
Hipopotasemia
• Coma diabético Polidipsia: alta ingestión de líquidos
Polifagia: alta ingestión de comida
 TRATAMIENTOS-DM tipo-I

• Dietético
• Dieta baja en carbohidratos y suplementada en
proteínas
• Suprimir carbohidratos de asimilación rápida
• Farmacológico
• Administración parenteral de insulina
• Insulina de absorción controlada
• “Páncreas artificial” y avances actuales

• Inmunológico
• Administración de inmunosupresores
• Desensibilización inmunológica
• Frente a GAD (Descarboxilasa del glutámico)
• Frente a HSP60 (Proteína de choque térmico Hsp60)
• Frente a la proinsulina
Descubrimiento de la insulina (1921)
Best y Banting
Efecto del tratamiento con insulina (1921-22)

1921 1922
SENSOR Y BOMBA
Células madre embrionarias
 Células madres
Células madre de la médula
ósea del propio
paciente que
se le inyectan
para modular
su sistema
inmune
impidiendo el
ataque a
células ß
 TRATAMIENTOS-DM tipo II

• Dietético
• Reducción de la ingesta energética
• Dieta baja en carbohidratos y suplementada en proteínas
• Suprimir carbohidratos de asimilación rápida

• Farmacológico
• Hipoglucemiantes orales
• Metformina/Biguanida (reducción de la producción hepática de glucosa
mediante la disminución de la gluconeogénesis hepática)
• Inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (mejora la
resistencia la insulina y disminuye los valores de hemoglobina glicosilada
(HbA1c))
• Sulfonilureas (aumentan secreción de insulina)
• Agonistas del GLP-1- receptor peptídico-1 tipo glucagon (estimulan
secreción de insulina)
 Episodios hiperglucémicos

prediabetes diabetes tratamiento

glucemia en dientes de sierra

glucemia
 ORIGEN DE LAS SECUELAS DE LA
DIABETES

• Son causadas por los episodios hiperglucémicos

• Se producen principalmente como consecuencia

de la glicosilación de las proteínas

• La glicosilación afecta principalmente a las

proteínas de larga vida media

• La glicosilación atrae a los macrófagos

ORIGEN DE LAS SECUELAS DE LA
DIABETES
 Tejidos
Músculo susceptibles
Hematíes
GLUT-4 de secuelas

Tejidos
oculares

GLUT-4 Glucosa
Tejido Gónadas
adiposo

Médula
renal
Cerebro
Hígado
 SECUELAS DE LA DIABETES

• Trastornos hemáticos
• Macroangiopatías (arterioesclerosis)
• Microangiopatías (glomeruloesclerosis)-Fallo renal
• Cataratas
• Neuropatías
• Esterilidad
 Secuelas Hemoglobinas
glucosiladas
en eritrocitos

hipoxia
Eritrocitos

hemolisis

Proteínas de
membrana
glucosiladas
 Determinación de las
hemoglobinas glicosiladas
Normal
Glicosilada HbA0
HbA1c

glucosa NH Val

glucosa NH Lys

b
Glicosilada
HbA1c N
His
N

Vida media de los hematíes: 120 dias Diabetes: Hb A1c > 7%