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ndice:

Capitulo 1: una visin global de la respuesta inmune


Captulo II: Inmunidad innata: barreras naturales,
mecanismos de reconocimiento y sistema del
complemento
Captulo III: Inmunidad innata: neutrfilos, macrfagos y
NK
Captulo IV: Estructura y funcin del CMH
Captulo V: Reconocimiento antignico por LT y LB - BCR y
TCR.
Captulo VI: Procesamiento y presentacin antignica a
los LT
Captulo VII: Ontogenia - Generacin del repertorio B y T
Captulo IX: Inmunidad mediada por LT
Captulo X: Inmunidad mediada por LB
Captulo XI: Trfico linfocitario
Captulo XIII: Regulacin de la respuesta inmune:
tolerancia y homeostasis
Captulo XIV: Memoria inmunitaria
Captulo XV: Inmunidad antiviral
Captulo XVI: Inmunidad antiparasitaria
Captulo XVII: Inmunidad antibacteriana
Captulo XVIII: Inmunodeficiencias
Captulo XIX: Hipersensibilidad

INMUNOLOGA HUMANA
Captulo I: Una visin global de la respuesta inmune
Inmunidad innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata. Contribuyen
mediante la produccin de sustancias con actividad microbiosttica y microbicida, y de mediadores
capaces de inducir y orientar la respuesta inflamatoria local. Esta, inducida a consecuencia del
establecimiento de un foco infeccioso 1, involucra diferentes componentes: sistema del complemento,
de fase aguda, IFNs, neutrfilos, macrfagos y NK, CD mieloides y plasmocitoides, mastocitos y
NKT. La naturaleza del proceso condicionar la participacin decada uno. El sistema del complemento
desempea un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares, sobre todo en
relacin con las que poseen una cpsula polisacrida que impide su reconocimiento por las
fagocticas. La activacin del complemento conduce al depsito de componentes activados sobre la
superficie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos (opsonizacin).
Genera una respuesta inflamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al
foco diferentes tipos . Por el contrario, en la mayora de las infecciones ocasionadas por bacterias
intracelulares o virus, desempea una funcin secundaria. Los macrfagos suelen tener un papel
destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los IFN de tipo I, las NK y las CD
plasmocitoides constituyen la ppal barrera de contencin durante la infeccin viral aguda. Los
mastocitos y los eosinfilos suelen mediar una accin relevante frente a numerosas infecciones
parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. Qu median la inmunidad innata? Fagocitos, NK,
mastocitos, CD y endoteliales. Tambin los queratinocitos de la piel y los enterocitos del tracto
intestinal. Las de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los
patgenos denominadas patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP), a travs de una
amplia flia de R llamados receptores de reconocimiento de patrones (RRP). La activacin de la
inmunidad innata no slo contribuye a la erradicacin del foco infeccioso, sino que tambin orienta el
curso en el que se desarrollar luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los Ags
microbianos en tejidos perifricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las CD. Estas
capturan el Ag en la periferia, lo procesan y, en respuesta a seales indicativas de estrs tisular, migran
hacia los OLS donde presentan el Ag a los LT CD4+ y T CD8+. Segn las seales que haya recibido la
CD podr activar a los LT en perfiles funcionales diferentes. Cada uno de los mecanismos de la
inmunidad innata cuenta con uno o ms mecanismos que regulan su actividad, por su enorme potencial
nocivo. Al activarse, los macrfagos producen citocinas inflamatorias, pero tambin antiinflamatorias
que regulan su activacin. Las NK reciben seales que tienden a inhibir su actividad. La activacin del
complemento es controlada por un grupo de inhibitorias presentes, bajo la forma de R de superficie o
de solubles.
Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios. A diferencia de los elementos de la inmunidad
innata, que reconocen un < nmero de motivos conservados (PMAP), los LT y B reconocen motivos
particulares presentes en los patgenos. Existen millones de motivos representados por secuencias
aminoacdicas cortas presentes en las microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema de
reconocimiento un repertorio amplio y variado de R antignicos distribuidos clonalmente en LT y LB. Es
decir,cada clon B o T reconocer un nico motivo o epitope antignico a travs de su R antignico (BCR
o TCR). Este amplsimo repertorio linfocitario se desarrolla durante la ontogenia, que transcurre para
los LT en el timo y para los LB en la MO y el bazo. Slo 1 de cada 105-106 linfocitos circulantes es capaz
de reconocer un epitope dado, lo que trae 2 problemas: 1) la probabilidad de que un linfocito encuentre
a su Ag especfico buscndolo por todo el organismo es realmente remota; 2) an cuando lo encontrase
y se activara, un slo linfocito no podra mediar una accin antimicrobiana. A fin de facilitar el
encuentro, el linfocito naive o virgen deber buscar el Ag slo en regiones especializadas de los OLS,
donde se drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag especfico, egresan de ellos, se vuelcan al

torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoci a su Ag, se activa y
sufre un proceso denominado expansin clonal, donde genera una progenie compuesta de miles de
con idntica especificidad antignica. Un microorganismo suele expresar varios epitopes antignicos y
un epitope particular puede ser reconocido por ms de un clon linfocitario. Al expandirse, una fraccin
mayoritaria de los integrantes del clon expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al
patgeno. Una fraccin < se diferenciar a de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y
permiten una respuesta rpida y eficiente frente a una reexposicin al mismo patgeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculacin o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados, o de sus
componentes, proporcione una inmunidad de larga duracin que, para determinados agentes
infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansin clonal y la memoria inmunitaria
representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la
inmunidad innata. A su vez, los RRP estn codificados en la lnea germinal, mientras que TCR y BCR
no, sino que surgen de rearreglos en las cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo
de reconocer el Ag. Los LB lo reconocen en su conformacin nativa y no requieren la participacin de
CPA. Los LT no reconocen al Ag nativo. Slo son capaces de reconocer pptidos derivados del
procesamiento del Ag, presentados por molculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II
(para los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentacin de pptidos antignicos
es, en realidad, la ppal funcin de las molculas del CMH I y II. Los LB son especializadas en una
nica funcin: la produccin de Acs, una vez que se han diferenciado en plasmocitos. Los LT presentan
diferentes perfiles fenotpicos y funcionales; en funcin de la expresin de las molculas CD4 y CD8, se
distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una poblacin
homognea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR (reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes
diferentes de T CD4+; se diferencian segn el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD
activan a los LT naive. La presencia de IL-12 promueve la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil
Th1, mientras que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciacin en un perfil Th2. Las Th2
colaboran con los LB y permiten su correcta activacin, expansin y diferenciacin a plasmocitos
productores de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una funcin destacada en la inmunidad
antiparasitaria en los tejidos perifricos al inducir la activacin de eosinfilos, basfilos y mastocitos.
Las Th1 median la activacin de los macrfagos y contribuyen a la activacin y expansin de LT CD8+
citotxicos. Participan as en la inmunidad frente a patgenos intravesiculares, mediante su
capacidad de inducir la activacin de los macrfagos y frente a las infecciones virales, por su
capacidad de promover el desarrollo de respuestas T CD8+ citotxicas. Las TR cumplen una funcin
central en el control de la respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan
la expansin clonal T a travs de inhibitorias o proapoptticas.

Captulo II: Inmunidad innata: barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y


sistema del complemento
La inmunidad innata comprende, en 1 lugar, barreras fsicas y anatmicas: la piel y los epitelios. La
accin protectora mediada por los epitelios no es de naturaleza pasiva. Si la barrera impuesta por stos
se supera, se establece en el organismo un foco infeccioso 1. A fin de hacerle frente, la inmunidad
innata pone en marcha mecanismos y humorales. La inmunidad innata suele resolver el proceso
infeccioso naciente, o al menos, controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta adaptativa.
La piel: epidermis dermis hipodermis (TCS). La epidermis presenta contiene queratinocitos y de
Langerhans. Los queratinocitos producen queratina, que otorga resistencia e impermeabilidad a la
piel. Son producidos de manera constante en la piel y migran lentamente hacia la capa superficial de la
epidermis, donde mueren conformando el estrato crneo. La descamacin continua contribuye a inhibir
la colonizacin por microorganismos patgenos. La sequedad relativa de la superficie de la piel, su
acidez (manto cido, pH 5-6) y la flora cutnea normal contribuyen tambin a evitar la colonizacin. La
activacin de los queratinocitos puede ser inducida por citocinas inflamatorias y tambin mediante el
reconocimiento de PMAP por RRP. Al ser activados, los queratinocitos producen IL-1, 6, 7, 8, 10,
12, 15, 18, 20, TNF-, as como numerosas quimiocinas. Las de Langerhans son CD que
cumplen un papel crtico en el inicio de la respuesta adaptativa. Se originan de precursores de la MO y
poseen alta capacidad endoctica, lo que les permite tomar muestras de su entorno. Expresan
numerosos RRP, R para diferentes citocinas, como TNF- e IL-1. El reconocimiento de productos
microbianos o de citocinas inflamatorias induce cambios notables en la fisiologa de las CD. Se disocian
de los queratinocitos, lo que les permite migrar hacia los GL a travs de los linfticos aferentes donde
presentarn los Ags capturados y procesados a los LT, para iniciar la respuesta adaptativa. (ver cuadro
pag13 libro)
Mucosas: lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos. La produccin de linfocitos
y Acs en el intestino supera la produccin total del organismo, observacin que destaca el papel crtico
de la inmunidad adaptativa en la defensa de las superficies expuestas de los tractos. La continuidad del
epitelio constituye una barrera formidable contra la penetracin de los microorganismos y
macromolculas perjudiciales. El epitelio asociado con las mucosas secreta moco, gel viscoelstico que
contiene mucinas. Estas son pptidos fibrosos largos cubiertos por oligosacridos. El moco expresa una
permeabilidad selectiva, excluyendo patgenos y toxinas microbianas. Los cilios del epitelio respiratorio
barren el moco pulmonar hacia la faringe y dirigen el material atrapado hacia el estmago, donde
patgenos y toxinas se inactivan con rapidez debido al contenido cido de las secreciones. La acidez
gstrica destruye los microorganismos atrapados en las secreciones de la nariz, los ojos, la boca y los
pulmones. No slo las secreciones presentan una alta tasa de recambio, tambin el propio epitelio.
Existen mecanismos adicionales que contribuyen a la inmunidad en las mucosas. Por ejemplo, la
superficie de los enterocitos est cubierta por el glucocliz y acta impidiendo la interaccin de los
microorganismos con las del epitelio. La lactoferrina media una accin antimicrobiana: une hierro,
privando a los microorganismos de ste para su desarrollo. Interacta con la superficie de bacterias y
parsitos, mediando un efecto ltico. Estimula la actividad antimicrobiana de neutrfilos y macrfagos,
y promueve la activacin de NK. La lisozima ejerce su accin antibacteriana hidrolizando los
pptidoglucanos de la pared bacteriana, rompiendo uniones 1-4 glucosdicas entre el cido Nacetilmurmico y N-acetil-glucosamina. Activa autolisinas bacterianas y bloquea la adherencia
bacteriana. Las defensinas son pptidos antimicrobianos con > contenido de arginina y lisina, que les
confiere una actividad antimicrobiana de amplio espectro, a travs de la induccin de alteraciones en la
permeabilidad de la membrana microbiana. Las aglutininas son gluco cuyos motivos oligosacridos
interactan con R microbianos, inhibiendo la interaccin de los microorganismos con presentes en la
superficie de las epiteliales, con lo que dificultan la colonizacin de los tractos. Las histatinas son
ricas en histidina, presentes en la saliva, capaces de mediar una actividad antimicrobiana eficaz. Las

secreciones mucosas contienen tambin > [Acs], fundamentalmente, IgA secretoria (IgAs). La > parte
de la IgAs es producida en el tejido linfoide asociado a mucosas. Mediante un transporte especializado,
alcanza la superficie libre de las epiteliales: acta como Ac neutralizante de diferentes toxinas
bacterianas; interacta con los R de la superficie de los microorganismos e inhibe la colonizacin de las
mucosas. Las citocinas producidas por las epiteliales intestinales incluyen: TGF-, IL-6, 1,
7, 15, GM-CSF; las quimiocinas: IL-8, RANTES, ENA-78 y MCP-1. La flora microbiana normal que
habita en la luz del tubo digestivo, compite por nutrientes y R presentes en el epitelio que permiten la
colonizacin de las superficies mucosas. Adems produce una amplia variedad de sustancias con
actividad antimicrobiana, como AG de cadena corta y bacteriocinas.
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata. Los PMAP presentan estructuras
qumicas muy diversas, pero comparten 3 caractersticas: 1) se encuentran presentes en los
microorganismos pero no en sus huspedes, 2) son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de
los microorganismos, 3) son compartidos por clases enteras de microorganismos.
*RRP: pueden expresarse en la superficie , en compartimientos intracelulares, o ser secretados en los
lquidos corporales.
R tipo Toll (TLR): constituyen una familia de 11 R de membrana caracterizados por la presencia
de un dominio citoplasmtico TIR, similar al que expresan los R de IL-1. El TLR4 tiene la capacidad de
reconocer LPS, componentes de la membrana de bacterias gramnegativas. Es capaz tambin de
reconocer al cido lipoteicoico, presente en bacterias grampositivas. El LPS es un potente activador de
macrfagos y un agente causal de shock sptico, resultado de la produccin sistmica de citocinas
inflamatorias, sobre todo el TNF-. En la sepsis, la secrecin de TNF- por macrfagos hepticos y
esplnicos ocasiona VD y > la permeabilidad vascular, con la consecuente disminucin del volumen
plasmtico que culmina en shock. El TLR2 es el que reconoce > diversidad de ligandos. El TLR3
reconoce ARNdc, s! por diversos virus durante la infeccin . El TLR5 reconoce flagelina, una
estructural del flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce ADN microbiano; en particular dinucletidos CpG
no metilados, motivos ausentes en los mamferos. Se adjudic al TRL7 la capacidad de reconocer el
ARNsc, por lo que podra ser el encargado de detectar infecciones virales. El reconocimiento de los
PMAP por los TLR expresados en de la inmunidad innata no induce la fagocitosis, sino que conduce a
la activacin de vas de sealizacin que dan lugar a la produccin de mediadores inflamatorios: ERO,
NO, pptidos antimicrobianos, quimiocinas, citocinas y enzimas hidrolticas. La activacin de TLR en las
CD induce: 1) su migracin desde los tejidos a los GL, 2) un > en la expresin de las molculas coE
CD80 y CD86 y en las CMH I y II, favoreciendo la capacidad de la CD de actuar como CPA; 3) la
estimulacin de diferentes citocinas. En los macrfagos potencia su actividad fagoctica y microbicida, e
induce la produccin de quimiocinas y citocinas. En los neutrfilos, retarda la apoptosis y gatilla la
activacin de poderosos mecanismos microbicidas.
R lectina de tipo C (RLC): constituyen una extensa familia especializada en el reconocimiento de
H de C presentes en la superficie de los microorganismos. Todos presentan al menos un dominio de
reconocimiento de glcidos cuya actividad requiere Ca++. Reconocen arreglos espaciales de residuos
manosa, galactosa o fucosa. Los mejor caracterizados son: R de manosa, DC-SIGN, DEC-205, DECTIN1, DCAL-1, C-LEC, Langerin. Sus propiedades son: 1) a diferencia de los TLR, los RLC expresados en
macrfagos y CD, al reconocer a sus ligandos, median la internalizacin de los microorganismos que los
expresan. Esta es seguida por la degradacin, procesamiento y presentacin de los pptidos; 2) su
activacin conduce a la secrecin de numerosas quimiocinas y citocinas; 3) algunos son capaces de
reconocer motivos o ligandos expresados en las del husped, contradiciendo un requisito para ser
RRP; 4) ciertos microorganismos se valen de los RLC a efectos de propagarse en forma acelerada en el
husped. La endocitosis del HIV mediada a travs de DC-SIGN en CD conduce a que la > fraccin del
HIV endocitado no sea degradada; es retenida en un compartimiento intracelular durante la migracin
de las CD a los OLS. Al interactuar la CD con el LT CD4+, durante la presentacin antignica, expone al
HIV ntegro, facilitando la infeccin del LT CD4+. Este mecanismo parece ser relevante en la
transmisin heterosexual del HIV.
R Scavenger (SR): de lipo modificadas, involucrados en el desarrollo de la aterognesis.
Median el reconocimiento de microorganismos a travs de su interaccin con diversos PMAP como L
bacterianas, polirribonucletidos y ADN microbiano. Se expresan en monocitos, macrfagos y CD. Los
ms relevantes son los de la clase A: SR-AI, SR-AII y MARCO.
RRP humorales o solubles: los ppales son: la de unin a manosa (MBL), ficolinas H y L, Creactiva (PCR) y surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). Las 3 1 son RRP producidos por el hgado
en etapas tempranas de la infeccin; SP por las alveolares tipo II y secretadas sobre el epitelio
respiratorio. MBL y SP pertenecen a la flia de las colectinas, con dominios de reconocimiento tipo
lectina-C. Las colectinas unen manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina,
pero no galactosa ni cido silico. Estos 2 son azcares terminales de la mayora de los H de C
presentes en las de mamferos, lo que permite el reconocimiento selectivo de H de C microbianos.

Tanto la MBL como las ficolinas, una vez que reconocen a sus ligandos, adquieren la capacidad de
activar el complemento por la VL. La PCR se s! en el hgado durante la respuesta de fase aguda. Su
ppal inductor es la IL-6. Une residuos fosfocolina, presentes en polisacridos de patgenos. La ppal
funcin es reconocer patgenos y propias daadas y mediar su eliminacin al inducir la activacin del
complemento y la fagocitosis.
*R para pptidos formilados (RPF): todas las bacterias producen durante su metabolismo normal,
pptidos N-formilados en metionina. Estos median una actividad quimiotctica importante sobre los
neutrfilos. Pertenece a la flia 7TMS acoplada a G reguladoras.
*R para el fragmento Fc de las Ig (RFc): pertenecen a la superflia de las Ig. Existen 6 clases y unen
IgA, G y E; pueden ser adems activadores (con motivos ITAM intracitoplasmticos, intrnsecos al R o
asociados a l, que reclutan kinasas que activan fosforilacin); o inhibidores (con motivos ITIM
intracitoplasmticos, que reclutan fosfatasas e inhiben la activacin ). El evento crtico en la activacin
de los RFc es su microagregacin, fenmeno inducido por las Ig que ya hayan interactuado con el Ag
y formado un complejo inmune (Ag-Ac). Las Ig presentes bajo la forma de complejos inmunes son
capaces de entrecruzar y activar a los RFc. Su ppal funcin es desencadenar la fagocitosis de
patgenos, evento crtico para los encapsulados. Cuando el patgeno es demasiado >>, entonces se
descargan grnulos presentes en los eosinfilos, sobre la superficie del agente y se produce la
destruccin extracelular del parsito. Las infectadas por virus suelen expresar Ags virales,
reconocidos por IgG. Esta infectada puede ser blanco de la CCDA mediada por NK, monocitos y
macrfagos. Las tumorales al ser reconocidas por IgG, pueden ser tambin destruidas por CCDA
mediada por NK, neutrfilos, monocitos y macrfagos. Los RFc tambin median la liberacin de
quimiocinas, citocinas y mediadores lipdicos inflamatorios.
*R para componentes del complemento: los patgenos pueden ser reconocidos en forma indirecta
cuando estn opsonizados por C3b y/o sus productos de degradacin (C3bi, d y dg). Hay 4 clases de R
para estos: CR1 a 4. Excepto para el CR2, su funcin consiste en mediar la fagocitosis y la destruccin
intracelular de los patgenos. El CR2 forma parte del complejo coR del LB; tambin se expresa en las
CFD (OLS). Este R les permite a dichas capturar y retener en su superficie el Ag opsonizado. Durante
la activacin del complemento se generan las anafilotoxinas C3a y C5a, que: median la quimiotaxis
de neutrfilos, monocitos y macrfagos- activan respuestas inflamatorias mediadas por stos, como
tambin por plaquetas, endoteliales, eosinfilos y basfilos, mastocitos y musculares lisaspromueven la produccin de CD y su maduracin.
Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata: Sistema del Complemento. Componente
humoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de ms de 30 s! en su > parte por los
hepatocitos. Los monocitos, macrfagos tisulares, endoteliales y epiteliales, representan fuentes
alternativas. Caractersticas: a) la > parte de los componentes se encuentran normalmente en forma
inactiva; suelen ser activados por protelisis, mediada por el componente que lo precede; b) su modo
de activacin involucra un mecanismo de amplificacin similar al de la coagulacin; c) debido a su
fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activacin estn bajo el control
estricto de mecanismos reguladores mediados por factores solubles y/o asociados con membranas;
d) durante la activacin se forman complejos multimoleculares, a travs de la incorporacin
secuencial de . Puede activarse mediante 3 vas: clsica alterna de las lectinas. La relevancia de la
VA est dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos. Por lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del proceso
infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en > cantidades durante la
fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que interactuaron con el Ag (complejo
inmune). Suele actuar en etapas ms tardas, luego de 4 a 7 das, aunque su induccin se de al
comienzo del proceso infeccioso. La activacin por cualquiera de las vas conduce a la generacin de
C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotctica y anafilctica, y C3b, que funciona
como una poderosa opsonina. Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana
o ltico (CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes y microorganismos. Por ltimo, fragmentos
provenientes de la degradacin de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB. Entonces, las 4
funcin bsicas del complemento son: 1) produccin de inflamacin, 2) opsonizacin de
microorganismos, 3) mediacin de un efecto citotxico directo sobre diferentes tipos , 4)
potenciacin de la respuesta B. 1) El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos
mecanismos inmunitarios y humorales en el sitio de lesin, que erradiquen el foco infeccioso. An en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG acceden al
compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1 lnea de defensa constitutiva, distribuida
en forma homognea a nivel tisular. La generacin de una reaccin inflamatoria es la forma de
concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con actividad antimicrobiana y reclutar
inmunes representativas tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. La actividad inflamatoria
es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS). La actividad quimiotctica se ejerce sobre neutrfilos y

monocitos, induciendo su reclutamiento en el sitio de lesin. El proceso de activacin puede inducir: la


generacin de ERO, la liberacin de enzimas lisosmicas, el > de la capacidad fagoctica, la produccin
de citocinas y quimiocinas, la expresin incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la produccin de
mediadores lipdicos como LT, PG y PAF. La actividad anafilctica es responsable de inducir la activacin
y desgranulacin local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y vnulas poscapilares. Los
compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas) median un > notable en el flujo
sanguneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y en la expresin de adhesinas por
endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura facilitan la difusin de sricas (Ig,
componentes del complemento, de fase aguda) al sitio de lesin, as como la extravasacin de
neutrfilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos en estadios ms tardos. La acumulacin de
lquido intersticial favorece el movimiento de CD hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciacin de
la respuesta adaptativa. Estos factores actan tambin en forma directa sobre las musculares lisas,
induciendo su contraccin y sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la
expresin de molculas de adhesin. 2) C3b facilita la ingesta de microorganismos por fagocticas y
promueve la depuracin de los complejos inmunes circulantes. Su depsito sobre el patgeno
(interacciones covalentes) marca a la como extraa y brinda a los fagocitos un motivo adicional de
reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles, toxinas bacterianas y
gluco estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG especficos y forman complejos inmunes
solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para evitar su deposicin en la membrana
basal de los vasos <<. Esta depuracin se realiza en pasos: a) activacin de la VC del complemento
(generacin de C3b e interaccin con grupos qumicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unin
del complejo Ag-Ac al CR1 expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el
hgado, 4) eliminacin del complejo unido al GR por las de Kupffer y macrfagos esplnicos, 5)
endocitosis y degradacin de los complejos por las mismas . 3) El componente C5b, producido por la
C5 convertasa, inicia el ensamblado del CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9 (n=1-19). Se
inserta sobre la diana como una integral de membrana y presenta un canal hidrfilo interno, que
permite el pasaje libre de st y agua, lo que conduce a la destruccin de la . 4) CR2 (CD21), CD19 y
CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el complejo coR del LB. CR2 reconoce
fragmentos derivados de la protelisis del C3b, y CD19 es el encargado de la transduccin de seales
conducentes a la activacin . Ags recubiertos por esos productos inducen el entrecruzamiento del
complejo trimolecular con el BCR. Este entrecruzamiento disminuye la [Ag] requerida a efectos de
inducir una respuesta 2 eficaz en la produccin de Acs especficos. Adems inhibe la apoptosis en el
LB. Va clsica: comienza con la activacin de C1: C1q se une al complejo inmune; se activa C1r y C1s.
Este escinde a C4 en C4a (se elimina) y C4b, que se une a la diana. Se une C2 y es escindido a C2a
(se elimina) y C2b, que se une al complejo formando la convertasa de C3 de la VC: C4b2b. Esta
fragmenta a C3 en C3a y C3b, el cual se une al complejo formando la convertasa de C5 de la VC:
C4b2b3b. sta toma a C5 y lo fragmenta en C5a (con C3a median quimiotaxis y anafilaxia) y C5b, que
comienza a formar el CAM. Va alterna: si ya se activ la VC, el C3b generado se une al factor B, el cual
es clivado por el factor D en Ba (se elimina) y Bb, que se une formando la convertasa de C3 de la
VA: C3bBb. Esta generar ms C3b que contribuir a la opsonizacin y reconocimiento del patgeno,
al formar la convertasa de C5 de la VA: (C3b) nBb. Si la VC an no est activa, C3 es clivado por
proteasas o hidrlisis espontnea generando C3b. Existen reguladoras que permiten que C3 acte
sobre extraas y no propias: el factor H bloquea la formacin de la convertasa de C3 de la VA; el
factor I inactiva a C4b y C3b; C1inhibidor inhibe la actividad proteoltica de C1s; C4BP bloquea la
formacin de la convertasa de C3 de la VC; CR1 (CD35) inhibe la formacin de ambas convertasas de
C3. Va de las lectinas: MBL al interactuar con los H de C activa un complejo formado por 2 proteasas:
MASP-1 y 2. Estas clivan a C4 y C2, dando lugar a la convertasa de C5 de la VC (C4b2b3b). El CAM se
forma por unin sucesiva de C6, C7, C8 y C9 a C5b. Se genera un poro funcional que al permitir el libre
flujo de agua y st, conduce a un desequilibrio osmtico y a la lisis de la diana.
Deficiencias del complemento: pueden ser congnitas o adquiridas. Dentro de las ltimas, las causas
pueden ser: 1) consumo de los componentes por presencia de altos niveles de activadores (complejos
inmunes); 2) deficiencias en las reguladoras. Las ppales manifestaciones observadas son:
susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas, trastornos reumticos y angioedema. Los
pacientes deficientes en C3 presentan ms infecciones bacterianas, lo que refleja la relevancia de la
opsonizacin en la defensa contra bacterias encapsuladas. Los pacientes con deficiencia en C1, C4 o C2
suelen manifestar un aumento moderado de infecciones por bacterias capsulares. Las deficiencias en
los componentes terminales comunes impiden la formacin del CAM. Slo las bacterias gramnegativas
son susceptibles a la accin bactericida del CAM. Las manifestaciones reumatolgicas se asocian con el
depsito de complejos inmunes y la generacin de lesiones inflamatorias en pacientes deficientes en
C1, C4 y C2. La deficiencia de C1inhibidor es responsable del angioedema hereditario: edema
subcutneo no inflamatorio por aumento de la permeabilidad endotelial, sobre la piel, el tubo digestivo

y las vas respiratorias. La ausencia de C1inhibidor permite la activacin espontnea y persistente de


C1, conducente a la escisin de C4 y C2. El C2a generado se escinde y genera cinina C2, capaz de
producir una reaccin edematosa y una s! exagerada de bradicinina, a partir de ciningeno, por accin
de la calicrena, regulada por el C1inhibidor.

Captulo III: Inmunidad innata: neutrfilos, macrfagos y NK


Casi todas las del organismo comparten la capacidad de producir IFN y , citocinas de papel
preponderante en el control de las infecciones virales: los hepatocitos, mediante la produccin de de
fase aguda; las alveolares mediante la produccin de SP-A y D; las neuronas, mediante la produccin
de diferentes citocinas.
Extravasacin leucocitaria: el > de la permeabilidad vascular, producto de la contraccin que sufren las
endoteliales de las vnulas poscapilares en respuesta a mediadores como la histamina, produce un
escape del lquido del vaso al tejido subyacente. Esto provoca hemoconcentracin, lo que enlentece el
flujo sanguneo local y en consecuencia, los leucocitos se marginan y pueden contactar con el
endotelio. Las molculas de adhesin estn presentes en la superficie y median las interacciones clcl y -MEC. Estn agrupadas en 5 flias: selectinas (L, P y E), integrinas, molculas pertenecientes a la
superflia de las Ig, sialomucinas y cadherinas. Las selectinas, reconocen H de C sobre gluco de la
superficie . La L-selectina es expresada por leucocitos, la P-selectina se acumula en grnulos de
plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las endoteliales y se trasloca a la superficie cuando
stas se activan. La expresin de la E-selectina es inducida en endoteliales por estmulos
inflamatorios, pero se expresa en forma constitutiva en el endotelio de los < vasos de la piel. Las
selectinas contienen un dominio extracelular lectina-C, que reconoce en el ligando un motivo sialil
Lewis y residuos tirosina aminoteminales sulfatados. Por ello los ligandos de las selectinas, las
sialomucinas, son molculas sulfatadas que presentan oligosacridos sialilados y fucosilados. El
ligando mejor conocido de las selectinas es la molcula PSGL-1. La L-selectina tambin reconoce
adresinas vasculares, que se expresan en las vnulas de endotelio alto (HEV) de los OLS. La
importancia de una glucosilacin adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los
pacientes con deficiencia de adhesin leucocitaria tipo II (LAD II). No pueden incorporar fucosa en los
ligandos de las selectinas. Sus leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo que sufren
infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son heterodimricas constituidas por una cadena
y una unidas en forma no covalente. En los leucocitos en reposo, expresan baja afinidad por sus
ligandos; en los activados, sufren un cambio conformacional que incrementa su afinidad. La superflia
de las Ig, incluye numerosas adhesinas: molculas de adhesin inter ICAM, VCAM-1, PECAM-1, que
son los ligandos de las integrinas. Las cadherinas son las responsables de mantener la integridad
estructural de los tejidos. Se expresan como dmeros y establecen interacciones homoflicas. Los
leucocitos (naturaleza mvil) carecen de cadherinas. Las de Langerhans s expresan cadherinas;
stas las mantienen unidas a los queratinocitos. Las molculas de adhesin junto a los
quimioatractantes gobiernan la extravasacin leucocitaria. Los quimioatractantes son sustancias
que dirigen la migracin a lo largo de un gradiente de concentracin que se incrementa hacia el sitio
de produccin (foco infeccioso). Incluyen molculas tan diversas como C5a y C3a, LTB4, PAF, pptidos
formilados y varias quimiocinas. Estas constituyen una superflia de citocinas <<, que dirigen la
migracin de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios donde desempean sus funciones.
Participan adems en la organognesis, la angiognesis y en la diseminacin de metstasis tumorales.
Las quimiocinas se diferencian de las citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar
con R tipo 7TMS. Poseen residuos de cisterna que forman puentes diS; debido a su naturaleza
catinica, una vez producidas y tras su unin a los proteoglucanos, se inmovilizan sobre MEC o
superficies . Esto permite al leucocito sensar gradientes de quimiocinas sobre un sustrato slido a lo
largo del cual migrar, mecanismo conocido como haptotaxis. Algunas son s! en condiciones
inflamatorias (quimiocinas inflamatorias), las cuales regulan el trfico durante la hematopoyesis y la
inmunovigilancia de tejidos perifricos sanos y controlan la organizacin de los OLS; otras en forma
constitutiva (responsables del control del trfico linfocitario a los rganos: quimiocinas homeostticas).
Tambin existen quimiocinas duales.

Cascada de adhesin y extravasacin leucocitaria (neutrfilos). El > en la permeabilidad vascular tras


el reconocimiento del patgeno ocasiona la marginacin leucocitaria y permite a los neutrfilos tomar
contacto con el endotelio, disminuyendo su velocidad de circulacin (contacto mediado x selectinas). Al
comienzo de la respuesta, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusin de los cuerpos de
Weibel-Palade con la membrana endotelial e induce la expresin de la P-selectina en la cara luminal del
endotelio. Los neutrfilos pueden unirse ya que expresan su ligando, el PSGL-1. La adherencia es
reversible y el leucocito se pega y despega a medida que es arrastrado por la corriente sangunea
(rolling). Conforme progresa la inflamacin, los mediadores inflamatorios como el TNF- y la IL-1,
estimulan la expresin endotelial de E-selectina, la cual soporta el rolling subsecuente. Para que la se
detenga y pueda extravasarse requiere que las interacciones transitorias de < afinidad (adherencia
dbil) sean reemplazadas por interacciones de > afinidad (participarn las integrinas). Los estmulos
para su activacin son PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las
molculas ICAM-1, ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrfilo dejar de rodar y adherirse en
forma estable. La interaccin mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para que
se produzca el pasaje del neutrfilo entre endoteliales y a travs de la membrana basal
(diapdesis). El neutrfilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un seudpodo para
poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lmina basal, el neutrfilo se abre paso
en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes.
Granulocitos Neutrfilos: el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos
perifricos. Derivan de stem cells presentes en MO. Maduracin (5-7 das): mieloblasto promielocito
mielocito metamielocito neutrfilo maduro. Slo los primeros 3 poseen capacidad proliferativa. En
sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al endotelio). Acceden a los tejidos
donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por apoptosis. Carecen de capacidad para recircular.
Los mecanismos microbiostticos y/o microbicidas mediados por los granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destruccin de los microorganismos: al arribar a un foco
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a l y lo internalizan. El reconocimiento
est mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrfilos expresan TLR1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10,
adems de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados, intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc. Adems
expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas. La unin al microorganismo suele promover en el
neutrfilo la polimerizacin de actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la
extensin de seudpodos que envuelven la partcula y originan el fagosoma. Al unirse a los lisosomas
1, se forma el fagolisosoma. Dentro de ste, el patgeno es sometido a la accin de 2 sistemas
citotxicos: uno dependiente de la produccin de ERO, y otro independiente del O 2 mediado por
enzimas y sustancias. Todos los ERO derivan del O 2-- e incluyen: H2O2, ClO--, OH, 1O2, cloraminas. El
proceso conducente a la generacin de ERO se denomina estallido respiratorio. La enzima
responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH 2O2-- + NADP+ + 2H+). Los fagocitos contienen
grnulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma durante la fagocitosis, o a la
MEC en caso de estmulos solubles o microorganismos no fagocitables.
*Produccin de agentes oxidantes: el O2--, an cuando es capaz de reaccionar con una amplia variedad
de sustratos biolgicos, no cumple un papel relevante como mediador directo del dao oxidativo sobre
los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su alta tasa de dismutacin a H 2O2. Este
es un oxidante muy estable que ejerce efectos txicos y acta sobre diferentes componentes
microbianos. No obstante, las fagocticas producen ERO con gran potencial oxidante, entre ellos, los
oxidantes halogenados generados merced a la accin de la MPO, que cataliza la oxidacin de haluros
(cloruro, bromuro y yoduro) por el H2O2 y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl -]p, el ppal
producto es el hipoclorito, el que gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de
molculas biolgicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioteres y hemo. El hipoclorito
reacciona tambin con aminas 1 o 2, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera de los
genes que codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la enfermedad
granulomatosa crnica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los grnulos pueden clasificarse en: peroxidasa (+) o
peroxidasa (-). Los primeros son los grnulos azurfilos o 1, mientras que los segundos incluyen los
grnulos especficos o 2, y los de gelatinasa o 3. Los 1 contienen defensinas, lisozima, > de la
permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas. Los 2 contienen apolactoferrina, de
unin a B12, activador del plasmingeno, lisozima y colagenasa. Los 3 contienen colagenasa,
acetiltransferasa y lisozima.
Produccin de mediadores lipdicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperxidos.
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y , y pueden activar diferentes respuestas
inflamatorias en las reclutadas.
Produccin de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-.

Macrfagos. Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se diferencian
a macrfagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen fenotipos
especializados. Actan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de PMAP o citocinas,
producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos , secretan un amplio espectro de citocinas,
las cuales se agrupan: a) las que median la induccin de una respuesta inflamatoria aguda, local y
sistmica (IL-1, 6 y TNF-); b) las que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y
favorecen as el desarrollo de la respuesta inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen
la proliferacin y/o diferenciacin de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que
orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la
actividad del macrfago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-). No siempre que un macrfago se
activa, pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Segn el microambiente en el cual se
ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las seales que percibe, podr activarse de modos
diferentes y manifestar un perfil funcional singular.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs de la
interaccin con R de alta afinidad, expresados por las diana, entendiendo como tales a todas las
sensibles a la accin modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto supresin como
exacerbacin en la expresin de uno o ms genes. Suelen actuar de modo autocrino, unindose a R
expresados en la que las secreta, o de modo paracrino, unindose a R en del entorno inmediato.
Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrpicas y redundantes. El pleiotropismo se refiere a la
capacidad de una citocina de mediar distintas acciones biolgicas, actuando sobre diferentes diana.
La redundancia, a la capacidad de varias citocinas de mediar una misma accin biolgica. Suelen
observarse efectos sinrgicos y antagnicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamacin: la existencia de poblaciones
estables de macrfagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de monocitos desde sangre
perifrica en ausencia de estmulos inflamatorios. Dentro del pool de monocitos de sangre perifrica se
pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y CD16+. Se propuso que CCL3, y CX 3CL1
mediaran el reclutamiento de monocitos residentes en los tejidos, mientras que CCL2 reclutara
monocitos en condiciones de inflamacin.
Reaccin de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF- se ejercen
sobre las diferentes poblaciones en el entorno del foco infeccioso. Las acciones inflamatorias
sistmicas mediadas tambin por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes: heptico: inducen la
produccin de de fase aguda; hipotalmico: inducen el > de la t corporal; MO y pool marginal de
neutrfilos: inducen neutrofilia.
Produccin de de fase aguda: puede tambin ser inducida por C5a y pptidos N-formilados
bacterianos. Las o reactantes de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y
protegen al husped de las acciones perjudiciales asociadas con las reacciones inflamatorias.
Comprenden un grupo de estructural y funcionalmente diferentes; algunas son los RRP solubles y los
componentes B-C3-C5 del complemento.
Induccin de un aumento de la t corporal: la induccin de un estado febril es caracterstica de
las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado por la PGE2. Esto explica la
actividad antipirtica de los inhibidores de la va de la CO (ibuprofeno y aspirina). El > de la t media
un efecto microbiosttico frente a diversos patgenos e inhibe la proliferacin microbiana.
Induccin de neutrofilia: una accin se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de produccin de neutrfilos y acelera su diferenciacin; la 2, sobre el pool perifrico que
induce su disociacin del endotelio e incrementa la [neutrfilos]p.
*Una produccin incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generacin de los
eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia tambin con un > de la produccin de factores de la
coagulacin. Proteasas generadas durante la coagulacin son capaces de activar R endoteliales e
inducir la expresin de molculas de adhesin y la produccin del PAF. Esto favorece la extravasacin y
activacin de poblaciones leucocitarias. La activacin de la coagulacin contribuye a contener la
diseminacin del foco 1. Entre las de fase aguda encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la
accin del O2--; e inhibidores de proteasas, como 1-antitripsina y 2-macroglobulina.
*Propiedades de las citocinas proinflamatorias: el TNF- es producido por macrfagos como gluco de
membrana. La oligomerizacin de sus R (TNFRI y TNFRII) pone en marcha la transduccin de seales
hacia el interior . Incrementa la expresin de adhesinas y CMH I, y la produccin de IL-8; activa la
capacidad microbicida de neutrfilos y macrfagos, aumenta la citotoxicidad de T CD8+, induce la s! de
componentes de la MEC y la proliferacin de fibroblastos. La IL-1 es producida en > cantidades por
macrfagos y queratinocitos. La produccin de IL-1RA en monocitos/macrfagos es estimulada por LPS y
GM-CSF e IL-4, y mediada por hepatocitos. La IL-6 es producida por macrfagos, CD, endoteliales,
fibroblastos, Th2, LB activos; modula tambin la respuesta inmune adaptativa y la hematopoyesis.

10

Promueve la expansin clonal de LB y su diferenciacin a plasmocitos productores de Acs; la


produccin de IL-4 por Th2, la actividad citotxica de LT CD8+, y la proliferacin de stem cells.
Los G, GM y M-CSF promueven la proliferacin de precursores mieloides y su diferenciacin en
maduras. PDGF, FGF y VEGF tienen participacin destaCada en los fenmenos de reparacin tisular y
angiognesis. La IL-15 induce la produccin de NK, NKT y LT+. Las IL-12 y 18, favorecen la
diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil Th1, especializado en el desarrollo de respuesta inflamatoria.
La IL-12 tambin induce la produccin de IFN por NK. Citocinas antiinflamatorias: IL-10 y el TGF-.
La IL-10 inhibe: la produccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas por macrfagos; expresin
de enzimas inflamatorias, como iNOS y CO 2, expansin de Th1 y produccin de IL-2 e IFN por los
Th1, > de la expresin de CMH II y de molculas coE CD80 y CD86 en el macrfago, disminuyendo su
capacidad de actuar como CPA, maduracin de CD; e incrementa la produccin de antiinflamatorias.
El TGF- es capaz de inhibir en el macrfago la produccin de citocinas proinflamatorias y quimiocinas,
la maduracin de las CD; la diferenciacin de los LT CD4+ hacia cualquiera de los 2 perfiles, por
bloqueo de la expresin de FT; tambin promueve la generacin de TR.
NK. Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformacin de una 1 lnea de defensa
contra agentes infecciosos. Median poderosos mecanismos microbicidas efectores durante etapas
tempranas. Se destacan en la defensa frente a bacterias y parsitos intracelulares, control de
infecciones virales, eliminacin de tumorales, produccin de citocinas y quimiocinas, determinacin
del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra un patgeno. La actividad citotxica no requiere
una exposicin previa al patgeno. Presentan la capacidad de destruir recubiertas con Acs IgG
especficos contra epitopes del patgeno. Este mecanismo se denomina citotoxicidad dependiente de
Acs (CCDA) y es inducido a travs de la molcula CD16 expresada por las NK. Constituyen un 10-15%
de los linfocitos circulantes; existen 2 subpoblaciones: CD56 dim CD16bright, y CD56bright CD16dim. Las
CD56dim median la actividad citotxica natural y la CCDA. Las CD56bright producen y secretan
diversas citocinas inmunorreguladoras. La capacidad de mediar una respuesta temprana frente a
la infeccin reside en la expresin constitutiva de R para numerosas monocinas (citocinas liberadas por
monocitos y macrfagos). En respuesta a IL-12, las CD56bright producen > cantidades de IFN, TNF y , IL-10 y 13, y GM-CSF, mientras que las CD56dim muestran una capacidad productora de
citocinas muchsimo <. Las NK pueden activarse por varias citocinas: IFN-I, IL-2, 12, 15 y 18. Median
su actividad citotxica por 2 mecanismos: exocitosis o secrecin vectorial del contenido de sus grnulos
(mecanismo secretorio) o activacin de R de muerte en la diana (no secretorio). El reconocimiento de
la diana por las NK induce en stas ltimas la movilizacin de sus grnulos hacia el sitio de contacto.
Este movimiento es guiado por los microtbulos que se polimerizan. Los grnulos contienen: granzima
B, una serinoproteasa capaz de activar caspasas, y perforina, una desestabilizante de membranas,
entre otras. La granzima B forma un complejo con la perforina, el cual contiene serglicina como carrier.
Al desgranularse la NK, el complejo se libera a la zona de contacto cl-cl donde es endocitado por la
diana, en > medida por el R de manosa-3-P (MPR). El pH cido de estas vacuolas endocticas induce la
activacin de las perforinas que ejercen efectos desestabilizantes sobre la membrana. La granzima B
accede al citosol gracias a los poros formados, activando el sistema de caspasas, verdaderas ejecutoras
del programa de apoptosis de la diana. En el mecanismo de citotoxicidad no secretorio participan
miembros de la flia del TNF-, como el FasL y el TRAIL. La interaccin de FasL (NK activadas) y Fas
(CD95, expresada constitutivamente en linfocitos), induce la apoptosis de la diana: 1) trimerizacin del
Fas sobre la membrana de la diana; 2) reclutamiento de adaptadoras al dominio de muerte de Fas, 3)
activacin de caspasa 8 (va extrnseca), 4) apoptosis de la diana. Las CD activan a las NK en reposo y
promueven su proliferacin, la produccin de citocinas (IFN) y su actividad citotxica; estimulacin
mediada por IL-12 y 15. Al activarse las NK adquieren la capacidad de modular la funcionalidad y
supervivencia de las CD inmaduras. Para ello, las reconocen y destruyen, y promueven la maduracin
de CD mediante la produccin de IFN- y TNF-.
R de las NK: pueden ser tanto inhibitorios como estimulatorios. Un patgeno podr transformar una
del husped en un blanco de las NK, estimulando la expresin en la diana de ligandos para los R
activadores de NK, o inhibiendo la expresin en la diana de ligandos para los R inhibitorios de las NK.
Los ligandos de R inhibitorios mejor conocidos son las CMH I. Su reconocimiento evitar que las NK
destruyan normales. infectadas o neoplsicas, que suelen expresar niveles < de CMH I
desencadenarn una sealizacin de < intensidad, lo que permite que prevalezcan las seales de
activacin desencadenadas por los R (hiptesis de prdida de lo propio). Hay 2 flias de R involucrados
en el reconocimiento de CMH I: el complejo de R leucocitarios (LRC), y el complejo de R de NK (NKC).
R KIR: en un mismo individuo, diferentes NK pueden expresar distintas combinaciones de KIR.
Los genes KIR se expresan como R de simple cadena, presentan 2 o 3 dominios extracelulares tipo Ig,
un segmento transmembrana y una cola citoplasmtica. Se expresan tambin en LT, asignndoles un
posible papel modulatorio de la funcionalidad T. Diferentes individuos poseen un nmero variable de

11

genes KIR, lo que constituye una forma de polimorfismo gentico. La mayora de los ligandos se
componen de productos codificados por genes de clase I del CMH.
R LIR: expresados tambin en monocitos, LB, LT y CD. Reconocen CMH I y median una accin
inhibitoria a travs de motivos ITIM presentes en sus dominios citoplasmticos.
R NKp: R de citotoxicidad natural (NKR). Se expresan exclusivamente en NK y son
estimulantes de la citotoxicidad.
R de la flia de las lectinas-C: NKG2 y CD94. Se expresan en NK y en ciertas T. La subunidad
CD94 es invariable y carece de dominio citoplasmtico; la responsable de la transduccin es la
molcula NKG2. Los heterodmeros CD94/NKG2A, CD94/C y CD94/E reconocen como ligando a la CMH
I. NKG2D reconoce MICA y MICB (CMH) y ancladas a restos de glucofosfatidilinositol (ULBP-1, 2, 3).
Seales inhibidoras y activadoras: todos los genes de los R de NK que median funciones inhibitorias
poseen un exn que codifica largas colas citoplasmticas. Las codificadas contienen 2 dominios ITIM
responsables de la funcin inhibitoria. Los R de NK que median funciones de activacin, poseen colas
citoplasmticas cortas, porque tienen un exn que presenta un cambio nucleotdico, que resulta en un
codn stop y la ausencia de motivos ITIM. Las adaptadoras se caracterizan por poseer en su cola
citoplasmtica uno o ms dominios activadores ITAM.
NK en el embarazo: representan en los 1 estadios del embarazo, la ppal poblacin de
mononucleares de la decidua materna. El feto en desarrollo presenta todos los genes CMH paternos,
sin embargo la madre no suele generar una respuesta de rechazo contra l. El contacto entre las
inmunes maternas y el feto se produce por la sangre materna en contacto con el sincitiotrofoblasto
(desprovisto de Ags CMH), y por la decidua, en contacto con el trofoblasto extravelloso. Cuando se
produce el embarazo, la activacin de R inhibitorios en las NK protege al trofoblasto de su potencialidad
citotxica, porque se unen a sus ligandos especficos (HLA C, G y E). Hacia la semana 20 se completa
la invasin del trofoblasto, esto coincide con la declinacin del nmero de NK en la decidua. Se propuso
que la funcin de las NK se relaciona con el reconocimiento de las del trofoblasto y la regulacin de
su capacidad invasiva. Las NK median abortos espontneos recurrentes. La lisis del trofoblasto inducida
por stas y la consiguiente falla del embarazo pareceran depender de la habilidad de los R NK de
reconocer a las CMH I paternas a travs de R de activacin.

12

Captulo IV: Estructura y funcin del CMH


El sistema inmune desarroll mecanismos de deteccin de fragmentos derivados de los
microorganismos. Estos son pptidos provenientes de la degradacin de diferentes , generados en
compartimientos intracelulares, capturados por molculas especializadas y presentados al sistema
inmune. La presentacin de pptidos microbianos dispara la activacin de la respuesta adaptativa y el
desarrollo de funciones efectoras que permitirn la eliminacin de los microorganismos y la generacin
de la memoria inmunitaria. Entre las de membrana se destaca un conjunto de gluco codificado por
un grupo (cluster) de genes denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Se prob que
cepas de ratones se caracterizaban por aceptar injertos de piel en forma indefinida si provena de
animales de la misma cepa (injertos o transplantes singnicos) pero no si provena de una cepa
diferente (alognicos). Este rechazo se deba a diferencias en una regin del genoma (CMH). Los LT
requieren para su activacin el reconocimiento simultneo de fragmentos del Ag (pptidos) junto a
molculas del CMH en la superficie . La especificidad de un determinado TCR no est dada slo por el
pptido presentado sino tambin por la molcula I o II que lo presenta. En el ser humano, el CMH
recibe el nombre de Sistema HLA, y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, donde se ubican
unos 200 genes. Existen 3 clases de genes del CMH (I, II y III). Las CMH I y II poseen algunas
diferencias < entre s pero conservan una estructura comn de plegamiento tridimensional. Los 2
dominios ms alejados de la membrana se pliegan de tal manera que crean un surco alargado dentro
del cual se aloja un nico pptido. Este complejo formado por el pptido y la molcula del CMH (CMHp)
es lo que ser reconocido por el TCR. En cuanto a las diferencias, mientras las de clase I unen
pptidos derivados de s! en el citosol (de la o de patgenos que se dividen en el citoplasma), las
de clase II unen pptidos derivados de endocitadas (de la o de patgenos extracelulares o que
se dividen en vesculas intracelulares). Los complejos CMHp formados por molculas I sern
reconocidos por TCR de LT citotxicos (CD8+), mientras que los formados por molculas II,
sern reconocidos por TCR de LT helpers (CD4+). Para discriminar entre esos complejos, el TCR
requiere la ayuda de coR. Los LT citotxicos expresan el coR CD8 que reconoce el complejo CMHp
cuando la molcula del CMH es de clase I; en cambio los LT helpers expresan el coR CD4, que lo
reconoce cuando la molcula es II. Existe otro grupo de molculas diferentes a las molculas clsicas
de I (Ia); son las molculas no clsicas o Ib. Las Ia y algunas Ib poseen otra funcin biolgica
relacionada con la proteccin de las normales de la citotoxicidad mediada por las NK. El
poligenismo se refiere a que existen varios genes y molculas I y II dentro del CMH.cada uno de
estos genes es a su vez polimrfico, es decir que la secuencia de los genes (y de las ) difiere entre los
individuos de la poblacin. Este polimorfismo es la causa de la histocompatibilidad. Por otra parte,
como individuos diploides que somos, tenemos un juego de cromosomas maternos y un juego paterno.
Para cada uno de los genes del CMH se expresan tanto el gen materno como el paterno; esta expresin
simultnea se denomina codominancia. Disponer de varios genes, encada individuo de la poblacin,
que codifican molculas del CMH con capacidad de unir diferentes pptidos, constituye un mecanismo
de reaseguro de que al menos algn pptido derivado de un patgeno ser presentado eficientemente
por una molcula del CMH de ese individuo. Aunque existiera un patgeno cuyos pptidos no se unan a
las CMH, el polimorfismo asegura que en otros individuos eso no ocurrir, porque el conjunto de
molculas que stos expresan difiere de las del individuo incapaz de presentar los pptidos del
patgeno hipottico.
Molculas de clase I: son gluco de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptdicas que se asocian
en forma no covalente. La cadena se asocia con una 2-microglobulina, est glucosilada y atraviesa
la membrana como una integral; tiene 3 dominios proteicos globulares: 1, 2 y 3; uno
transmembrana y un C-terminal citoplasmtico. La porcin ms variable del TCR hace contacto con la

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porcin central del pptido que es la que ms sobresale de la molcula. Existen 3 genes de clase I:
HLA-A, HLA-B y HLA-C; se expresan simultneamente y en forma codominante en la superficie de
todas las nucleadas (excepto neuronas, GR y sincitiotrofoblasto). Aunque las cadenas son
diferentes, las 3 comparten la misma 2-microglobulina. Su enorme polimorfismo poblacional
determina que la mayora de los individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie 6 productos
de clase I diferentes: 2 HLA-A, 2 HLA-B y 2 HLA-C. La especificidad de la unin del pptido lineal (8-10
aa) a una determinada CMH I est determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del
pptido, que interaccionan con los bolsillos B y F de la CMH I ubicados en la hendidura. Estos bolsillos
son 6 en total (A a F). Las consecuencias de este hecho son que diferentes CMH I (producto de
diferentes alelos) tendrn distintas secuencias de aa que tapicen los bolsillos de unin al pptido. Un
alelo HLA dado tendr la capacidad de unir mltiples pptidos, pero slo uno por vez. La bios! de las
CMH I ocurre en el REG. El plegamiento correcto requiere tambin la unin de un pptido en el surco
respectivo. El origen de los pptidos que se incorporan puede ser: a) degradacin de endgenas; b)
de extraas o ajenas a la ; c) pptidos seal, propios de toda cuyo destino sea la secrecin o la
membrana.
Molculas de clase II: son gluco compuestas de 2 cadenas polipeptdicas y unidas en forma no
covalente.cada cadena posee 2 dominios globulares externos (1, 2, 1 y 2), uno transmembrana y
una cola citoplasmtica. Hay 3 grupos de genes que codifican sendas molculas de clase II: HLA-DR,
HLA-DQ y HLA-DP. Comocada CMH II es en realidad un heterodmero ,cada grupo de genes contiene
al menos 1 gen que codifica la cadena y 1 que codifica la . Las CMH II se expresan
constitutivamente en: LB, monocitos, CD, de Kupffer, de Langerhans, precursores eritroides, epitelio
tmico, LT activados. Su expresin puede ser inducida en LT, NK, endotelio vascular, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos y fibroblastos por IFN. Como ocurre para las CMH I, las 3 CMH II cumplen la
funcin de presentacin de pptidos. La mayora de los individuos exhibe al menos 6 productos de
clase II distintos. Las cadenas maternas adems de asociarse con las maternas, se asocian con las
paternas y viceversa (fenmeno de transasociacin). Las regiones ms polimrficas son los dominios
ms distales a la membrana. La bios! y el ensamblado de las cadenas y ocurre en el REG. El
heterodmero se asocia con la cadena invariante codificada fuera del sistema HLA (cromosoma 5).
Las CMH II recin s! van a los endosomas, donde el pH cido y ciertas proteasas degradan la cadena
invariante. Simultneamente se produce la unin de los pptidos y el CMHp migra a la superficie . El
origen de los pptidos puede ser: a) degradacin de normales de la membrana o secretorias, lo que
permite que sean endocitadas y sus pptidos liberados en compartimientos en los que se produce la
carga de las CMH II; b) derivados de extraas provenientes de microorganismos que se alojan en
compartimientos endosmicos o microorganismos directamente fagocitados por la ; c) un pptido
derivado de la cadena invariante denominado CLIP, constituye una fraccin < del pool de pptidos
presentados por las CMH II.
Los ligandos peptdicos alterados (LPA) consisten en pptidos sintticos casi idnticos a los presentados
naturalmente por las CMH I o II, pero que poseen reemplazados los residuos que contactan con el TCR,
mientras conservan los que les permiten unirse a CMH I o II. Mientras que algunos LPA inducen
secrecin de citocinas sin estimular la divisin , otros inducen en el LT un estado de profunda anergia
(falta de respuesta). Estas respuestas disociadas del TCR segn los ligandos reconocidos se relacionan
con la induccin de una fosforilacin parcial de kinasas intracelulares que transducen seales hacia el
ncleo. La importancia de estos LPA es que pueden utilizarse en ciertas enfermedades autoinmunes,
con el objeto de modular la activacin de los LT autorreactivos.
*Cultivo mixto linfocitario (CML). Si se mezclan mononucleares de sangre perifrica de 2 individuos
histoincompatibles, a lo largo del cultivo, los LT responden con una intensa proliferacin y liberacin de
citocinas. Esta respuesta alcanza un mximo a los 5/7 das del cultivo y se debe ppalmente a los LT
CD4 que reconocen CMH II extraas, presentes sobre la superficie de que estimulan (LB, monocitos,
CD). Asimismo, los LT CD8 tambin se activan por reconocimiento de CMH I extraas (alognicas)
sobre la superficie de todas las estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos
(de ambos individuos) responden, por lo que se la denomina CML bidireccional. Se utiliz durante
mucho tiempo para analizar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de
rganos.
Organizacin gentica del sistema HLA: se define como haplotipo HLA al conjunto de genes de origen
materno o paterno presentes en la regin del cromosoma 6.
Loci de clase I: la cadena pesada () de HLA-A, B y C est codificada por genes del HLA; en
cambio la 2-mg est codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I constituyen una
flia que posee una secuencia nucleotdica con alta homologa: HLA-E, H, G, F, CD1, MICA y MICB. MICA
tiene un patrn de expresin restringido a de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos y
endoteliales. Se induce por estrs, infeccin con microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o
por neotransformacin; podra ser una molcula diana durante una reaccin de rechazo. Ambos son

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ligandos de un R activador de citotoxicidad NK (NKG2D). FcRn: responsable de captar, en la luz


intestinal del recin nacido, las IgG que provienen de la leche materna y transportarla hacia el torrente
sanguneo.
Loci de clase II: genes para HLA-DR, DQ y DP.
Loci de clase III: codifica para molculas que no cumplen con la funcin de presentacin
antignica. Se hallan los genes para: TNF- y , hsp70; C2, factor B y C4 (complemento), 21-OHasa.
Regulacin de la expresin de los genes:
Clase I: se expresan constitutivamente en todos los tejidos. Niveles altos en linfoides; puede
incrementarse su expresin por IFN I o bloqueando la produccin de un represor. Regulados por las
regiones promotoras (enhancers A y B, e IRE).
Clase II: se expresan en un nmero restringido de tejidos y puede inducirse por diversas
citocinas, ppalmente IFN. Se encuentran regulados por: regiones promotoras, reguladoras y factores
que no unen ADN (CIITA).
Las funciones de las CMH I son: presentar pptidos de origen endgeno a LT CD8+ y actuar
como ligandos de R (-) de NK. La funcin de las CMH II es presentar pptidos de origen
exgeno o de de membrana a LT CD4+. El reconocimiento de CMH I y II por el TCR y el coR
respectivo (CD4 o CD8) estabiliza la interaccin cl-cl. La microagregacin de stos inducida por la
interaccin con el CMHp dispara cascadas de transduccin de seales al interior del LT y conduce a la
activacin linfocitaria. El sistema de reconocimiento de pptidos presentados por CMH II que se
expresan slo en del sistema inmune garantiza que los LT CD4+ monten una respuesta activando
macrfagos e induciendo la produccin de Acs por parte de LB sin afectar otros tejidos. En condiciones
de expresin normal de CMH I, la actividad citotxica de las NK se mantiene inhibida gracias a su R
inhibidor de citotoxicidad. Sin duda, el polimorfismo del CMH evolucion con el objeto de contrarrestar
la evolucin de los microorganismos, mutando los genes para generar una alta variabilidad en el sitio
de unin al pptido, de manera de anular la posibilidad de los microorganismos de generar variantes
cuyos pptidos no sean presentados por las molculas del CMH. La diversidad en las CMH I y II trae
como consecuencia que la respuesta inmune mediada por LT sea ms amplia. Ser entonces ventajoso
tener 2 alelos en lugar de 1 paracada locus del CMH (ventaja heterocigota).
HLA y enfermedad: determinados Ags o alelos del HLA podran conferir susceptibilidad a enfermedades
autoinmunes. El riesgo relativo (RR) indica cuntas veces ms riesgo de padecer la enfermedad poseen
los portadores del alelo respecto de los que no lo portan en un determinado grupo tnico. La utilidad de
la tipificacin de alelos del HLA es relativa porque muchas de las enfermedades asociadas con el HLA
son multifactoriales. El efecto de los alelos HLA es de baja penetrancia. Para la mayora de las
asociaciones, los mecanismos postulados son: a) la enfermedad se debe a genes ligados dentro del
complejo HLA (cercanos a un alelo del HLA que confiere susceptibilidad); b) los alelos del HLA
desempean un papel importante en la seleccin tmica, en que slo determinados alelos permitirn
una delecin eficiente de clones autorreactivos; c) determinados alelos del CMH (que confieren
susceptibilidad) codifican molculas del CMH capaces de presentar pptidos propios que presentan
reaccin cruzada con Ags microbianos (teora del mimetismo molecular). Ciertos epitopes virales
tendran mimetismo molecular con Ags propios, lo que podra estimular clones propios autorreactivos y
destruir los tejidos del husped luego de una infeccin con el microorganismo en cuestin.

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Captulo V: Reconocimiento antignico por LT y LB - BCR y TCR.


BCR
Estructura: constituido por una Ig de superficie asociada a un heterodmero Ig-Ig. Los Acs
(Ig) estn constituidos por 4 cadenas peptdicas: 2 pesadas (H) idnticas entre s, y 2 livianas (L),
tambin idnticas entre s. Se unen por puentes diS intercatenarios. Existen 2 tipos de cadenas L:
kappa () y lambda (), que difieren en la secuencia aminoacdica carboxiterminal.cada cadena L est
formada por 2 dominios: el fragmento N-terminal constituye el dominio variable (VL), y el C-terminal,
el dominio constante (CL), formndose 2 loops o bucles. En las cadenas H se establecen puentes diS
intracatenarios, que conducen a la formacin de dominios globulares: variable (VH) y constante (CH).
Los dominios N-terminales (VL y VH) responsables del reconocimiento antignico, presentan gran
variabilidad si se comparan diferentes Igs. La papana corta a la IgG en 3 fragmentos, 2 de los cuales
denominados Fab, son idnticos entre s. En ellos reside la capacidad de reconocimiento antignico. El
3 fragmento, Fc, es capaz de unirse a leucocitos. La pepsina escinde el fragmento Fc en piezas < y
deja el resto de la molcula intacta, denominada F(ab) 2, constituida por 2 Fab unidos por puentes diS
intercatenarios. Presenta, por lo tanto, 2 sitios de reconocimiento antignico. En el dominio VH, se
hallan 3 regiones hipervariables o determinantes de complementariedad (CDR). En la conformacin de
los Acs, las CDR de las cadenas H y L se disponen muy prximas entre s, definiendo as el sitio de
reconocimiento antignico o paratope del Ac. Los H de C que presentan las Ig se localizan
fundamentalmente en las cadenas H. El contenido en H de C vara: 2-4% para IgG, 7-14% para IgA y
D,
12%
para
IgM
y
E.
Los
azcares
simples
ms
frecuentes
son:
N-acetil-Dglucosamina/galactosamina, cido N-acetil neuramnico, L-fucosa, D-galactosa/manosa. Son necesarios
a efectos de una ptima interaccin de los Acs con los RFc. IgG, E y D se encuentran como
monmeros, IgM como pentmero e IgA como monmero o dmero. Las formas polimricas requieren
una cadena J, s! por el plasmocito. La polimerizacin de las Ig es importante en el
reconocimiento de epitopes antignicos expresados en forma repetitiva en la superficie de
los microorganismos. La estructura polimrica le confiere a la IgM una capacidad destacada para
activar la VC del complemento. Los complejos inmunes adquieren la capacidad de activar mecanismos
microbicidas/microbiostticos mediante la activacin del complemento y de respuestas a travs de
RFc. La Ig que forma parte del BCR no lleva a cabo esas funciones, ya que se encuentra anclada en la
membrana, por lo que slo ser capaz de reconocer el Ag especfico.
Transduccin de la seal: mientras la Ig de superficie es responsable del reconocimiento
antignico, el heterodmero Ig-Ig lo es de 2 funciones: el transporte de la Ig a la
membrana, y la transduccin de la seal dada por el reconocimiento antignico al interior
del LB. Estas seales pueden modularse por molculas asociadas por el BCR. La coagregacin del BCR
con las molculas coR CD19/CD21/CD81, facilita la activacin del LB. Su coagregacin con el RFcIIB o
el CD22 inhibe las seales (ITIM). El entrecruzamiento del BCR lleva a la activacin de los FT NFB,
NFAT y AP1, capaces de regular la transcripcin de diversos genes. El complejo CD19/CD21/CD81
permite la activacin del LB por << [Ag], cuando ste se encuentra opsonizado por complemento.
Cuando la opsonizacin es por IgG, el reconocimiento del Ag favorece la coagregacin del BCR con el
RFcIIB.
TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodmero anclado a la membrana.
Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas y (ms abundante en sangre perifrica), y
otra integrada por las cadenas y (piel y mucosas). Todas estas cadenas pertenecen a la superflia de
las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios variables V y V. La yuxtaposicin espacial de

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stos determina el sitio de reconocimiento antignico del TCR. Los dominios ms prximos a la
membrana se conservan (dominios constantes, C y C). Un < segmento, similar a la regin bisagra de
los Acs, representa el fragmento transmembrana del heterodmero. En ste, las cadenas y estn
unidas covalentemente por un par de cistenas. En los dominios V y V se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transduccin de la seal: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de
reconocimiento antignico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene adems una 2 funcin, la de
mediar el ensamblado, transporte y estabilizacin del TCR en la membrana del LT. La asociacin TCRCD3 con las molculas coR favorece la activacin . Los coR son CD4 y CD8, que reconocen porciones
conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los LT reconocen al Ag mediante su TCR, los
que puedan activarse y proliferar se diferenciarn a LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO
secretan el R antignico. El complejo CD3 est formado por las cadenas , , , que se asocian con la .
La unin de las molculas del CD3 ocurre en el REG. Las 2 1 estn glucosiladas; las otras no. El
entrecruzamiento del TCR tambin finaliza en la transcripcin de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lpidos, y cidos nucleicos pueden actuar como Ags.
Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la activacin linfocitaria. Los
epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa (epitopes lineales o continuos) o
involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la secuencia 1, pero cercanos en la
conformacin tridimensional (discontinuos o conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define
una medida de su capacidad para inducir la activacin de LT y/o B. Los haptenos representan
sustancias de < PM, que pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son
incapaces de inducir una respuesta inmunitaria (no son inmungenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de > PM. Los
pptidos antignicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que pueden no estar
expuestos en la nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento. Las , sobre todo las de
PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia de aa aromticos contribuye a la
misma. Los polisacridos de > PM suelen actuar tambin como inmungenos. Los lpidos y cidos
nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse con o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generacin de diversidad: la generacin de los R antignicos se produce antes del ingreso del Ag,
durante la maduracin en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el nmero total de especificidades de Acs presentes en un individuo se conoce
como repertorio de Acs o Igs. La generacin de diversidad se produce por rearreglos o
reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de las Ig, durante la maduracin de
los LB. Esta se incrementa an ms por el proceso de hipermutacin somtica que sufren luego los LB
maduros activados. Las cadenas H y L de las Ig estn codificadas por distintos genes. Las cuyos
genes de Ig NO sufren este rearreglo (todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una
configuracin germinal mientras que los LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este
proceso se conoce como recombinacin somtica.
Rearreglos de la porcin variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L est codificado por 2
genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H est codificado por 3 genes: VH, DH y JH. El
proceso de recombinacin somtica slo ocurre en fragmentos gnicos que se encuentran en el mismo
cromosoma y est guiado por secuencias conservadas de ADN no codificante: secuencias seales de
recombinacin (SSR). La unin entre los fragmentos recombinados es imprecisa. El complejo
enzimtico que acta para producir la recombinacin V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos
de los genes RAG-1 y RAG-2 forman parte de esa recombinasa y slo se expresan en linfocitos en
desarrollo. Estas enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena
de ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o la
ADN-PK, presentan una expresin ubicua y estn involucradas en la reparacin, modificacin y plegado
del ADN. Las enzimas de reparacin del ADN incrementan an ms la diversidad, ya que son capaces
de agregar o eliminar nucletidos al azar. Los nucletidos adicionados se llaman P y N. Como el nmero
de nucletidos adicionados y eliminados es al azar, se generan frecuentemente no funcionales. En
resumen, la generacin de diversidad en el repertorio de Igs se produce por: a) la existencia de
distintos segmentos VH, DH, JH, VL y JL. Mientras que un LB durante su ontogenia utiliza un
determinado conjunto de segmentos gnicos para generar sus dominios V, otro utilizar un conjunto
diferente y dar lugar a diferentes dominios VH y VL; b) la asociacin de las cadenas H y L -el paratope
del Ac involucra a VL y VH,cada uno de las cuales se rearregla en forma independiente-; c) la unin
imprecisa de los segmentos gnicos, que produce diversidad por la adicin y sustraccin de
nucletidos; d) la hipermutacin somtica, que incrementa el repertorio de Ig luego del reconocimiento
antignico.
*Adicin de nucletidos P y N: las enzimas RAG reconocen las SSR, escinden una de las cadenas de
ADN y dejan extremos 3-OH libres, que reaccionan con los enlaces fosfodister de la otra cadena,

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sellan la doble cadena y generan horquillas de ADN. Estas son escindidas nuevamente por las RAG y
producen < secuencias palindrmicas (nucletidos P). Cuando la enzima TdT est presente, se
adicionan nucletidos sin templado (nucletidos N) en los extremos de las cadenas. Luego las cadenas
se asocian, los nucletidos que no logran aparearse se eliminan por exonucleasas y se repara la doble
cadena.
Del TCR: el proceso de recombinacin somtica, que se produce durante el desarrollo de los LT en
el timo, es similar al que se ha visto para LB en la MO, e involucra SSR y las mismas enzimas
responsables del corte, reparacin y modificacin del ADN. El TCR tambin posee nucletidos P y N
adicionados, lo que incrementa la diversidad del R. ste NO sufre hipermutacin somtica.

Captulo VI: Procesamiento y presentacin antignica a los LT


El procesamiento antignico se refiere a un proceso que: a) se requiere para la activacin T, pero no
para la B; b) involucra la accin de proteasas que escinden a la antignica en pptidos <; c) requiere
que los pptidos generados se asocien con CMH I o II; d) requiere que los complejos CMHp se
expresen en la superficie ; y e) ocurre en las CPA.
CPA CPA profesionales: la mayora de las del organismo cuentan con una maquinaria proteoltica
adecuada para procesar , y adems expresan CMH I. Por lo tanto podrn actuar como CPA y presentar
pptidos antignicos. Por el contrario, pocos tipos expresan CMH II. Las CD, LB y macrfagos
pueden presentar pptidos antignicos a travs de ellas. La capacidad de presentar pptidos a travs
de estas CMH II las define como CPA profesionales. La alta expresin de CMH II y de molculas coE
confiere a las CD una capacidad nica entre las CPA profesionales: la de activar LT CD4+ vrgenes o
naive.
CD: cumplen una funcin crtica en la induccin y regulacin de la respuesta adaptativa. Son
producidas en la MO a partir de progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a FC y de
diferenciacin como el GM-CSF y el ligando de Flt3. Presentan 2 estadios: inmaduro y maduro. Las CD
inmaduras tienen 2 funciones: a) capturar Ags en los tejidos perifricos y procesarlos; b) sensar las
propiedades del fenmeno inflamatorio en el tejido perifrico (inmunovigilancia). Esta ilustra una
caracterstica esencial de las CD que es su plasticidad: las mismas CD, enfrentadas a diferentes
procesos, podrn madurar hacia perfiles diferentes, que difieren en el patrn de citocinas y quimiocinas
que producirn y en cmo orientarn el curso de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil Th1,
Th2 o, eventualmente, tolerognico. Las CD inmaduras se ubican en los tejidos perifricos, sobre todo
la piel y las mucosas. La funcin esencial de las CD maduras es activar a los LT naive. Las CD
inmaduras endocitan el Ag en la periferia y lo procesan. Al madurar, en respuesta a la
percepcin de seales de infeccin en la periferia, presentarn los pptidos resultantes del
procesamiento antignico sobre CMH I y II, y activarn a los LT naive. En respuesta al
desarrollo de procesos inflamatorios locales y al > de la expresin de molculas de adhesin y a la
produccin de quimiocinas, los precursores de las CD y las propias CD circulantes son reclutadas
rpidamente en el foco inflamatorio. Las CD inmaduras son capaces de capturar y procesar Ags con
eficacia, pero son malas activadoras de LT naive. La baja expresin de CMH II se debe a que estn
secuestradas en los endosomas. Un tipo de CD inmadura es la de Langerhans. Las CD inmaduras
expresan una extraordinaria actividad endoctica:
Endocitosis de Ags a travs de R: las CD inmaduras expresan una amplia variedad de R que
participan en la internalizacin de Ags: RFc, SR, CR3 y 4, RLC. La internalizacin mediante RLC
conduce a la presentacin de Ags no slo a travs de CMH II sino tambin de clase I (presentacin
cruzada). Tambin expresan el R para 2-microglobulina (CD91), capaz de reconocer e internalizar
pptidos marcados con hsp70 y/o hsp96, provenientes de necrticas o apoptticas.
Macropinocitosis: no involucra R y permite la internalizacin de Ags extracelulares y del MEC, a
travs de la proyeccin de seudpodos y la formacin de > vesculas endocticas. Mientras que en
macrfagos y epiteliales la actividad macropinoctica debe ser inducida, en las CD se expresa en
forma constitutiva.
El proceso de maduracin de CD se caracteriza porque: a) incrementan la expresin del R CCR7 y se
dirigen a los OLS; b) disminuye su capacidad endoctica; c) incrementan la expresin de CD40, 80 y
86; d) incrementan la expresin de CMH II-pptido. La migracin basal (en ausencia de estmulos
inflamatorios) estara involucrada en la induccin de tolerancia perifrica a Ags propios. La migracin
inducida por estmulos inflamatorios permite el reclutamiento de un gran nmero de CD maduras en los

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GL. Los ligandos de CCR7, CCL19 y 21, se expresan en las endoteliales linfticas y en las HEV de las
zonas T de los OLS, donde irn las CD que han iniciado la maduracin. La transicin de CD inmadura a
CD madura puede inducirse por el reconocimiento de PMAP por TLR. Tambin en respuesta a citocinas y
otros mediadores inflamatorios, como TNF-, IL-1 y 1, IFN I, NO y PGE2, o por seales mediadas por
contacto con otras de la inmunidad innata, como NK, NKT y LT. Las propias T CD4+ y CD8+
pueden inducir la maduracin de las CD mediante: a) interaccin de CD40 (CD), con CD40L (LT CD4+
activados); b) interacciones entre Fas (CD) y FasL (T CD4+ activado); c) accin mediada por el TNF- y
el IFN- (LT CD8+ activados). La extraordinaria capacidad de las CD maduras de actuar como CPA
estara dada por: la > carga antignica que incorporaron como CD inmaduras, sus propiedades
migratorias, la > expresin de complejos CMH II-pptido, la estabilidad de stos en la superficie , la >
expresin de molculas coE, las citocinas que producen.
CD plasmocitoides: cuando hablamos de CD nos referimos a las CD mieloides identificadas por poseer
CD11c+ y CD123+bajo. La CD plasmocitoides, que difieren notablemente de las mieloides, tambin
presentan un estadio inmaduro y uno maduro; expresan CD11c- y CD123+alto. Las CDP inmaduras se
ubican en la circulacin y en los OLS, y no se detectan en tejidos perifricos; presentan muy escasa
actividad endoctica. La expresin selectiva de TLR9 y TLR7 les permite reconocer con eficacia el ADN y
el ARNsc virales respectivamente, conduciendo a la produccin de IFN I. Estos se encuentran como R
intracelular, dado que los virus se comportan como parsitos intracelular estrictos. Luego de una
estimulacin viral, las CDP expresan una extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de
IFN I, por lo que representan la fuente ppal de IFN , y (tipo I) durante la infeccin viral aguda. Al
activarse, producen cantidades moderadas de TNF- e IL-6, pero no producen IL-1, 3, 10, 12, 15, 18,
IFN ni GM-CSF, citocinas que s son producidas por las CDM. FlT3 ligando constituye el ppal FC y
diferenciacin de las CDP. Despus de abandonar la MO, pasan a la circulacin para migrar a travs de
las HEV a las reas T de los OLS, al tejido linfoide asociado con las mucosas y a la ZM del bazo. Este
circuito difiere del de las CDM, que ingresan en los OLS por los vasos linfticos aferentes. Las
propiedades migratorias de las CDP dependen de la expresin de L-selectina y del CCR7. Interactan
as con los ligandos de L-selectina, expresados sobre las HEV y con las quimiocinas CCL19 y 21, de las
HEV y las estromales de las reas T. Luego de activarse y producir cantidades masivas de IFN I, tanto
en la circulacin como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a las NK,
inducen la maduracin de CDM y estimulan la funcionalidad de las B. Podran madurar por 2 vas: a)
mediada por IFN I y TNF-, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la produccin de
IFN e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciacin en Th1; b) dependiente de la presencia de IL-3,
producida por eosinfilos, basfilos y mastocitos, en respuesta a estmulos como los aportados por una
infeccin parasitaria. Favorece la produccin de IL-4, 5, y 10 en LT CD4+ y promueve su diferenciacin
a Th2.
Vas de presentacin antignica: son 2, exgena (endoctica) y endgena (biosinttica). La endgena
ocurre en el citosol y es mediada por una enzima multicataltica, el proteosoma, responsable de la
degradacin de presentes en el citosol. Genera pptidos para ser presentados por CMH I a LT CD8+
citotxicos. La exgena ocurre en los endosomas y es mediada por proteasas que degradan a las de
este compartimiento. Genera pptidos para ser presentados por CMH II a LT CD4+.
Va endgena o biosinttica: todas las se s! en el citosol. Las destinadas a la membrana se
translocan al REG. Aqu, deben plegarse antes de ser llevadas a la superficie. Los pptidos presentados
por CMH I provienen de la degradacin de presentes en el citosol. Deben incluirse tanto las
provenientes de patgenos que se replican en el citosol, como las propias de ste. Las tumorales
expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos tambin sern procesados por esta
va, y por lo tanto podrn ser presentados por CMH I. La degradacin de en el citosol la lleva a cabo
el proteosoma o proteasa multicataltica. Antes de su catabolismo, deben ser modificadas mediante la
unin de una o ms copias del polipptido ubicuitina. Estas modificadas son reconocidas por el
proteosoma, lo que facilita su degradacin. Los pptidos generados en el citosol se translocan al REG.
Participan los transportadores dependientes de ATP, denominados TAP. Se trata de un heterodmero
TAP1/TAP2 presente en la membrana del REG. La ausencia de las TAP se acompaa por la falta de
expresin de CMH I. Las CMH I que fueron s! y translocadas se encuentran en la luz del REG en un
estado parcialmente plegado. Se requiere la unin a un pptido a fin de estabilizarlas y permitir su
transporte a la membrana. Los pptidos translocados dentro del REG se unirn a las CMH I adheridas al
TAP. Cuando la cadena de la CMH I se s!, se une temporalmente a una chaperona denominada
calnexina, que la mantiene parcialmente plegada. Al unirse con la 2-mg, se forma el heterodmero
:2 que se disocia de la calnexina y se asocia con un complejo de (calreticulina, tapasina, etc.). Se
libera y, convenientemente plegada, deja el REG para ser transportada hacia la membrana. Una vez
ensamblada la CMH I junto al pptido, el trmero migra a travs del Golgi a la superficie. La migracin
es inhibida por la brefeldina A, que no bloquea la va exgena y resulta til en estudios dirigidos a
identificar qu va utiliza un Ag particular. Los pptidos transportados por TAP, que no se unen a CMH I,

19

vuelven al citosol por transporte dependiente de ATP, pero independiente de TAP. Las CMH II estn en
el REG asociadas con la cadena invariante, que bloquea el sitio de unin al pptido. La presentacin
antignica a travs de la va biosinttica requiere la expresin coordinada de un grupo de genes que
codifican la cadena pesada de las CMH I, las LMP-2 y 7 involucradas en la degradacin proteasmica,
y los genes TAP-1 y 2. Ambos son inducibles por IFN. Ciertos virus han desarrollado mecanismos que
les permite inhibir la va endgena (CMV, HIV, herpes virus, adenovirus).
Va exgena o endoctica: macromolculas como nutrientes, FC o Ags extraos son endocitadas
a travs de mecanismos dependientes e independientes de R. Las vesculas endocticas iniciales se
fusionan, acidifican su contenido y modifican su composicin enzimtica. Dentro de los endosomas y
lisosomas, las extraas deben degradarse a pptidos < para poder unirse a las CMH II; esto gracias a
proteasas que se activan a medida que el pH <, e incluyen a las catepsinas B, D y L. Es utilizada para
presentar Ags provenientes de microorganismos extracelulares y para algunos virus envueltos, que
ingresan en el citoplasma luego de transitar por el endosoma. Muchas de membrana, propias o
codificadas por patgenos intracelulares, tambin usarn esta va. Un complejo sistema de endosomas
media el transporte de las CMH II y permite la unin de los pptidos antignicos a ellas. Los
endosomas estn formados por vacuolas y tbulos, y sirven como estaciones intermedias para
recuperar y reciclar a los R de membrana, a travs de los endosomas tempranos. Poseen un pH
moderadamente cido, que favorece la separacin de los R de sus ligandos. Ya disociados, son
colectados en > vacuolas. Los R son segregados hacia tbulos laterales que permiten su reciclado hacia
la membrana. Las vacuolas se disocian de los tbulos y se desplazan al centro de la . La activacin
estimula la formacin de los complejos CMH II-pptido. Estos cambios generan los cuerpos
multivesiculares y multilaminares, que constituyen los endosomas tardos, responsables de acumular
la carga endosomal para el transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el
material internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se encuentran los
polipptidos que la s! y fueron translocados all, tambin los pptidos antignicos generados en el
citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al heterodmero de clase II y forma
trmeros impidiendo la unin de los pptidos. Durante el ensamblado de este trmero en el REG, sus
componentes estn asociados con la calnexina. Una vez formado, el nonmero se separa de la
calnexina y es transportado del REG al compartimiento endoctico. Una 2 funcin de la cadena
invariante es la de dirigir el transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosmico. El
complejo permanece 2-4 hs all. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonmeros en 3
dmeros y generan el pptido derivado de la cadena invariante (degradada por catepsinas): CLIP.
Este permanece unido a las CMH II hasta la interaccin con otra CMH II codificada por HLA-DM (pH
endosmico <) que conduce a la disociacin de CLIP. Luego de su unin al pptido, la CMH II puede ser
transportada hasta la membrana. Se han definido 2 compartimientos: CIIV, formado por las vesculas
encargadas del transporte de las CMH II desde el compartimiento endoctico tardo hasta la membrana;
y MIIC, asociado con las etapas tardas de la va endoctica y con los endosomas tardos, donde se
producira el desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el pptido.
Interaccin de ambas vas: el fenmeno de presentacin cruzada puede involucrar 2
mecanismos: a) la internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma y
translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las antignicas internalizadas por la va
endoctica son degradadas por proteasas lisosmicas y los pptidos resultantes se unen a CMH I que
reciclan desde la membrana por la va endoctica.
Tercera va: es mediada por molculas CD1. Su funcin es presentar glucolpidos derivados de
micobacterias y pptidos hidrfobos, actividad que no media ninguna otra CMH. Estos compuestos son
reconocidos por LT (TCR y ) y NKT. CD1b presenta Ags lipdicos de micobacterias, como cido
miclico, lipoarabidomananos
y glucosa
monomicolato.
CD1c
es capaz
de
presentar
lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del intestino. Una vez
ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la membrana. Ya all, CD1b es
internalizada a travs de vesculas de clatrina. CD1 posee en su cola citoplasmtica la secuencia
tirosina-X-X-residuo hidrfobo, que le permite interactuar con adaptadoras y llegar a travs del
endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag lipdico. Luego, CD1b es transportado a la
membrana donde podr presentarlo. CD1c posee tambin una cola citoplasmtica similar a CD1b, sin
embargo, una vez internalizada queda retenida en los endosomas tempranos y slo una < fraccin
alcanza los lisosomas. CD1d tiene un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su
cola, por lo que su trfico se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.

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Captulo VII: Ontogenia - Generacin del repertorio B y T


Los LB y T se originan en la MO a partir de un precursor comn, denominado stem cell o madre
pluripotente hematopoytica (CMPH); stas tienen la capacidad de autorrenovarse y de generar
distintos tipos . Aparecen en el saco vitelino alrededor de la 3 semana. A medida que el feto se
desarrolla, migran al hgado. Recin al 4 mes de vida fetal la MO representa el sitio donde
mayoritariamente ocurre la hematopoyesis. En los adultos, la mayora de las CMPH se encuentran en la
MO. Sin embargo, tienen la capacidad de migrar hacia la circulacin en < cantidades. A partir de ellas
se generan los progenitores mieloide comn (dar lugar a las de estirpe mieloide), y linfoide (dar
lugar a los LB y T). La sealizacin a travs de un R presente en la membrana de los fosfolpidos,
denominado Notch1, inducira la diferenciacin hacia el linaje T, mientras que su ausencia o inhibicin
favorecera la diferenciacin B. Notch2 sera indispensable para la generacin de los BZM. Durante la
maduracin de los LB y T en MO y timo, se produce el rearreglo de los genes que codifican los R
antignicos. Si no se completa de manera exitosa, el linfocito muere por apoptosis. Los linfocitos que
logren generar un R antignico y expresarlo en la membrana pueden avanzar a la siguiente etapa. El R
se evala en funcin de su capacidad de reconocer Ags propios presentes en el OLP (induccin de
tolerancia central). La especificidad y la avidez del R por esos Ags determinan el camino que seguir el
linfocito: sobrevivir y continuar madurando, o morir por apoptosis.
Ontogenia B: el desarrollo de las B depende de la presencia de estromales en la MO, ya que no slo
actan como sostn, sino que s! FC que estimulan su diferenciacin y proliferacin, como IL-7,
SCF y SDF-1. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la expresin de las cadenas
pesadas (H) y livianas (L) de las Ig, y por la expresin de determinadas en su superficie. En el 1
estadio conocido como pro-B, los linfocitos poseen una capacidad limitada de autorrenovarse. Se
produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las Ig: 1) se asocian los fragmentos DH-JH
(pro-B temprano) en ambos cromosomas; 2) se produce la unin de un fragmento VH al DH-JH
previamente rearreglado. Esta unin se intenta en un cromosoma y si no es exitosa, se intenta en el 2
(exclusin allica). La ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del LB.
En el estadio pre-B se genera el pre-BCR. Requiere el ensamblado de la cadena H reordenada con una
L sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodmero IgIg para
formar el pre-BCR. Este transduce seales de supervivencia. Los linfocitos pre-B inician una etapa de
proliferacin hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican la cadena L. Vuelven a
expresarse los genes RAG-1 y RAG-2. Los rearreglos de la porcin variable de la cadena L tambin
estn gobernados por la exclusin allica e involucran la asociacin de fragmentos VL y JL. La
recombinasa 1 intentar un rearreglo productivo de la cadena L en un cromosoma y en caso de no
lograrlo, intentar en el alelo del otro. Si no son exitosos, comenzarn los rearreglos de la cadena L.
Luego, la cadena L s! se combina con la cadena H. Se produce as la IgM que, expresada en la
membrana junto con el heterodmero IgIg, constituye el BCR caracterstico del estadio B inmaduro.
Una vez que alcanza este estadio, las se evalan en funcin de su capacidad de reconocer Ags
propios presentes en el ambiente de la MO:
Induccin de tolerancia central B: los LB inmaduros que NO reciben seales a travs de su BCR
salen de la MO para continuar su maduracin. Se induce la disminucin en la expresin de las RAG y
el cese de los reordenamientos. Los LB inmaduros que perciben una seal intensa a travs del BCR
producen un entrelazamiento extensivo de ste y mueren por apoptosis en la MO. Los que en la MO
entrecrucen levemente su BCR, por ejemplo, luego de reconocer molculas solubles, se inactivan y
entran en un estado irreversible de no respuesta (anergia). Estos linfocitos autorreactivos, si bien
emigran de la MO, no son capaces de activarse y mueren pronto. Slo un < % logra salir hacia el bazo

21

y se denominan LB transicionales (BTr 1 y 2). Conviven con otras poblaciones de LB ya maduros:


B2, B1 y BZM0. Los BTr1 provienen de los LB inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide
periarteriolar (PALP); sufren un proceso de seleccin negativa si reciben seales de molculas propias.
Los que sobreviven en el bazo dan lugar a los BTr2, que se ubican en los folculos esplnicos. Una vez
que alcanzan su maduracin, coexpresan BCR de clase IgM e IgD. El factor activador de LB (BAFF)
pertenece a la flia del TNF y es producido en forma constitutiva por monocitos, macrfagos, CD y LT
activados. Se une a los LB y es clave en la induccin de tolerancia y mantenimiento de la
homeostasis; parece indispensable para la transicin BTr1 BTr2 LB maduro.
Ontogenia T: el timo est desarrollado por completo al nacer, y la produccin de LT alcanza su pico
mximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la produccin de LT disminuye. Se
postula que una vez generado el repertorio T, puede mantenerse por proliferacin de LT maduros en la
periferia. En los individuos jvenes el timo contiene un gran nmero de precursores en una red de
estromales que genera el microambiente adecuado para la maduracin T; numerosos macrfagos y CD
importantes en la seleccin negativa. Los distintos estadios se distinguen por la expresin de las
cadenas del TCR y de en su superficie. Los precursores T poseen una capacidad reducida de
autorrenovarse. Ingresan desde la sangre a travs del endotelio de vnulas poscapilares. La interaccin
con las de la estroma induce su proliferacin. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T,
como CD2, pero se denominan doble negativos (DN) por no expresar CD4 ni CD8. Constituyen el 5%
del total de LT del timo. Existen tambin en el timo poblaciones de LT maduros que tampoco expresan
estos coR: LT que expresan TCR y NKT. DN transita por 4 etapas, caracterizadas por la ausencia o
presencia de CD44 y CD25. CD44 participara en el homing de los precursores T al timo, y CD25 forma
parte del R para IL-2. Si bien los DN darn > lugar a LT, tambin pueden generar LT. La decisin
sobre el linaje se toma en DN3. Los rearreglos de las cadenas , y comienzan en forma simultnea.
Un reordenamiento exitoso de y detiene el reordenamiento de y permite la expresin de un
TCR. Sin embargo, la mayora de los timocitos rearreglan con xito la y maduran hacia el linaje
T: se reordenan los fragmentos DB y JB en ambos cromosomas; se asocia un fragmento V al D-J.
Existe exclusin allica. El reordenamiento exitoso se visualiza con la expresin en la membrana de la
cadena , junto con una cadena sustituta y el complejo CD3, constituyendo el llamado preTCR. Cesa
el reordenamiento de la cadena y disminuye la expresin de CD25. La expresin en la membrana del
preTCR induce la expresin de CD4 y CD8, por lo que entran en el estadio doble positivo (DP);
constituyen el 80% del total de LT del timo. Durante la divisin , los genes RAG1 y RAG2 estn
reprimidos, por lo tanto, la cadena no se rearregla. Al finalizar, los RAG se transcriben nuevamente y
encada una de las hijas, que poseen ya las rearregladas, comienza un rearreglo independiente de
las . Una vez que se logra un rearreglo productivo de esa cadena, se expresa en la membrana junto
con la y el CD3, y constituyen el TCR. Los linfocitos continan siendo inmaduros y expresan niveles
bajos del TCR.
Induccin de tolerancia central T: los mecanismos de control operan analizando la especificidad
del R antignico generado. Desempean un papel crtico las interacciones establecidas entre los TCR de
los timocitos y los complejos pptido propio-CMH propia expresados por epiteliales, macrfagos y CD
del timo. Las epiteliales tmicas (CET) actan como sostn y pueden producir FC y mediadores
quimiotcticos, como IL-7, SCF, SDR-1 y TECK (retiene a los timocitos). A consecuencia de la
migracin intratmica que realizan los timocitos durante su maduracin, los procesos de seleccin
positiva y negativa se llevan a cabo por interaccin de los timocitos con diferentes tipos . Mientras DN
y DP se ubican en el rea cortical, las SP (CD4 o CD8) lo hacen en la regin medular. Distintas
quimiocinas, as como de la MEC, guan la trayectoria de los timocitos a medida que maduran. Las
CET corticales seran las responsables de la seleccin positiva, mientras que las CD,
macrfagos y CET medulares seran responsables de la seleccin negativa.
Seleccin positiva: El 1 control que sufre el TCR generado se relaciona con su capacidad de interactuar
con las CMH propias. La mayora de los LT inmaduros poseen TCR incapaces de reconocer pptidos en
el marco de las CMH propias, o capaces de reconocerlos pero con << afinidad, por lo que no seran
tiles para montar una respuesta inmune. Ellas no continan su desarrollo y mueren en el timo (death
by neglect). Cerca del 96% de los timocitos mueren de esta forma.cada uno de los timocitos capaces
de interactuar con las CMHp del individuo recibir seales a travs de su TCR que, segn la afinidad,
podr llevarlos a sobrevivir y diferenciarse o morir por apoptosis. Cuando la seal se interpreta como
apropiada, el timocito sobrevive. Los GC endgenos, producidos por la estroma tmica, intervendran
tanto en la induccin de apoptosis como en la seleccin positiva. La sensibilidad de los timocitos a estos
GC es mxima en DP. Ejercen una presin proapopttica sobre los timocitos; los cuales deben recibir
una seal que no sea excesivamente alta pero que se halle sobre el umbral por ellos determinado. La
seleccin positiva determina la funcionalidad del LT: CD4+ o CD8+. Si la seal se genera por
interaccin con CMH I, se favorece la supervivencia de los que expresen CD8+. Si es por interaccin
con CMH II, sobrevivirn los CD4+. No todas las seleccionadas positivamente alcanzan la madurez.

22

Seleccin negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus TCR CMHp propios con > afinidad,
mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo potencialmente peligrosas ya que podran
activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin embargo, es posible que LT
autorreactivos sobrevivan a la seleccin negativa y logren culminar su maduracin por no encontrar a
la propia que son capaces de reconocer en el ambiente tmico. Estos deben ser controlados en la
periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT maduros. En los
OLS, los que reconozcan pptidos antignicos presentados por CD podrn activarse, proliferar y
diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las del microambiente tmico son capaces de presentar
numerosas propias. Las CD y los macrfagos internalizan autoAgs exgenos en forma muy eficiente y
son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las propone como responsables de la induccin de
tolerancia hacia autoAgs hematopoyticos. Las CET medulares son capaces de presentar una inmensa
variedad de autoAgs presentes en otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como
responsables de la induccin de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos perifricos.

Captulo IX: Inmunidad mediada por LT


Los LT naive se extravasan en los OLS (GL, bazo y tejido linftico asociado a mucosas) a fin de
encontrar el Ag. Esto depende de la interaccin de la L-selectina, expresada por todos los linfocitos
naive, con las sialomucinas GlyCam-1 y CD34 de las HEV de los GLs, y MadCAM-1, de las HEV de las
placas de Peyer y los tejidos linfoides mucosos. Una vez que han ingresado en el rea T interactan con
las CD a fin de sensar en su superficie, la presencia de pptidos antignicos presentados por CMH. Si
reconocen stos de modo adecuado, se activan, expanden y diferencian a LT efectores (T CD8+
citotxicos, Th1 y Th2). Los pptidos antignicos que se multiplican en el citosol son acarreados a la
superficie de la CPA por CMH I y presentados a LT CD8+, los que se activan a T CD8+ citotxicas. Los
que se multiplican en el compartimiento vesicular o provienen de microorganismos endocitados son
acarreados a la superficie de las CPA por CMH II y presentados a LT CD4+. La activacin de los LT
CD4+ puede conducir a 2 perfiles: Th1 y Th2. Los Th1 median el enfrentamiento con patgenos
intravesiculares o endocitados al compartimiento vacuolar e inducen la activacin del
macrfago. Los Th2 conducen el enfrentamiento con patgenos extracelulares. Colaboran con los
LB y les permiten montar una respuesta humoral efectiva. Si los LT vrgenes no encuentran el Ag,
retornan a la circulacin a travs de los linfticos eferentes y el conducto torcico. Son de vida media
larga y pueden vivir aos sin reconocer su Ag. Por el contrario, los LT efectores son de vida media
corta y, erradicado el proceso infeccioso, mueren por apoptosis.
Generacin de T efectoras: la respuesta adaptativa NO se inicia en el foco de infeccin sino en los
OLS. Se concentra all el Ag llevado por una CD que lo captur en la periferia, o trado directamente por
la linfa. Las CD poseen > capacidad para interactuar con LT vrgenes, merced a interacciones entre las
molculas de adhesin, de naturaleza inespecfica. Participan LFA-1, ICAM-3 y CD2, en el linfocito, e
ICAM-1 y 2, LFA-3 y DC-SIGN expresadas en la CD. El objeto de las interacciones es lograr la
asociacin transitoria de la CPA y el LT, a fin de que ste sense a travs de su TCR y sobre la CPA,
pptidos antignicos presentados por CMH I o II. Sin embargo, en la mayora de las ocasiones el
reconocimiento no existe y el LT se libera de la CD a fin de contactar con otras CD. Analizando la zona
de contacto entre el LT y la CPA (CD), las molculas interactuantes se distribuyen en anillos
concntricos. Los TCR y los pptidos antignicos asociados con las CMH ocupan el rea central,
mientras que las molculas de adhesin ocupan el rea perifrica; se definen as los clusters
supramoleculares de activacin centrales (c-SMAC) y perifricos (p-SMAC). Estos se forman despus de
que se ha iniciado la sealizacin a travs del complejo TCR-CD3. Esta organizacin supramolecular
constituye la sinapsis inmunitaria. Su formacin potenciara las seales de activacin inducidas a
travs del TCR, al concentrar las intracelular que participan en la sealizacin. Tambin podra
imponer un lmite al tiempo durante el cual las vas se mantienen activas, ya que la agregacin
extensiva de los TCR, propia del c-SMAC, favorecera la disminucin (down regulation) de los TCR. La
activacin del LT y su expansin clonal requieren la percepcin de 2 seales diferentes: seal 1, dada
por el reconocimiento del pptido antignico presentado por las CMH a travs del TCR. Involucra el
reconocimiento de sitios no polimrficos de las CMH II y I por parte de los coR CD4 y CD8; seal 2,
dadas por molculas coE expresadas en la CD, que interactan con sus ligandos, expresados en el LT.
En ausencia de seal 2, la T no slo no se activar, sino que entrar en un estado de anergia, que
podr conducir a su apoptosis. An cuando la evada, no podr activarse en respuesta a contactos
futuros convenientes. Durante el reconocimiento antignico CD4 o CD8 se unen a sitios invariantes (no
polimrficos) de las CMH II y I. Estas interacciones son necesarias para que los LT CD4+ o CD8+ se
activen de manera adecuada. Las ppales molculas coE expresadas por las CPA son: B7.1 (CD80) y
B7.2 (CD86); ambas son reconocidas por el LT a travs de la molcula CD28, expresada en forma
constitutiva por ste. Su entrecruzamiento, inducido por CD80/86, provee una potente seal coE a los

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LT activados a travs de su TCR. Ello le permite al LT producir IL-2, responsable de la expansin


clonal. El R de IL-2 se compone de 3 cadenas , y . La T activada (seal 1+2) tambin s! la
cadena del R de IL-2 (CD25), lo que permite generar en su superficie el R de alta afinidad, que media
una respuesta proliferativa frente a < [IL-2]. De este modo, el clon activado se expande y genera una
progenie de 1000-10000 en un perodo de 5 das.cada miembro del clon expresar un TCR idntico al
expresado por la madre. La activacin de CD28 tambin estimula la s! de la antiapopttica Bcl-XL
en el LT, promoviendo la supervivencia de las que integran el clon expandido. CTLA-4 presenta una
homologa del 30% con CD28. Su expresin es inducida luego de activado el LT. Interacta con
CD80/86 pero no produce la activacin del LT, sino la induccin de una poderosa seal inhibitoria.
Desplaza a CD28 ya que presenta una afinidad 20 veces mayor por CD80/86. Al activarse, los LT
expresan CD40 y las CPA, CD40L. La interaccin entre ambos media la transduccin de seales
estimulatorias en el LT e induce en la CPA un > de CD80/86. Los LT activados, pero no los naive,
expresan FasL, y su interaccin con Fas conduce a la activacin de las caspasas 8 y 3, lo que dispara
la apoptosis. La expansin linfocitaria requiere la presencia del Ag. Por lo tanto, la eliminacin del Ag
asociado con la resolucin de la infeccin, redundar en el cese de la expansin clonal.
Generacin de T CD4+ efectoras: Th1 y Th2. Al activarse, los LT se diferencian a efectoras capaces
de mediar acciones microbiostticas/microbicidas. La decisin del tipo al cual se van a diferenciar
ocurre durante la expansin clonal. Th1 y Th2 se definen como tales en funcin del patrn de citocinas
que producen. Las Th1 producen IL-2 e IFN; tambin TNF- y . Las Th2 producen IL-4, 5, 6,
9, 10 y 13. Ambas poblaciones pueden producir IL-3 y GM-CSF. La generacin de respuestas Th1
y Th2 suele ser mutuamente excluyente, consecuencia de la accin inhibitoria que ejercen el IFN
sobre respuestas Th2, y las IL-4 y 10 sobre respuestas Th1. Las Th1 median el desarrollo de una
respuesta inflamatoria en los tejidos perifricos, cuya efectora ppal es el macrfago activado
(inducida por IFN). En los tejidos infectados, el macrfago percibir adems otros estmulos a travs
de RRP. La activacin del macrfago es esencial en la respuesta contra patgenos presentes en su
compartimiento vacuolar. Favorecen tambin el desarrollo de respuestas T CD8+ citotxicas y la
activacin de NK a travs de IL-2 e IFN. La funcin central de las Th2 es colaborar con los LB en los
OLS a fin de permitirles montar una produccin efectiva de Acs de isotipos IgG, A y E. Por lo tanto,
cumplen un papel ppal en la inmunidad frente a bacterias y parsitos extracelulares. Si bien los Acs
restringen su campo de accin al espacio extracelular, en ste pueden neutralizar a los virus producidos
por las infectadas y controlar la expansin del proceso infeccioso. En los tejidos perifricos tienen
capacidad de secretar citocinas activadoras de eosinfilos y mastocitos. Los LT, al activarse, pierden la
expresin de L-selectina, por lo que una vez que emigren no reingresarn en los OLS. Th1 y 2 se
reclutan en forma selectiva, de acuerdo con la naturaleza del proceso infeccioso en curso. Th1 (pero no
Th2) expresan CCR5 y CXCR3, que unen quimiocinas inflamatorias, producidas por endoteliales,
epiteliales y leucocitos. Se caracterizan por expresar > [] de ligandos de E y P-selectinas. Los LT al
activarse pierden la expresin del CCR7, R que reconoce quimiocinas producidas en el rea T de los
OLS. Los LT colaboradores expresan CXCR5, que reconoce CXCL13, producida en los folculos linfoides,
traccionndolos. Las Th2 incrementan la expresin de CCR3, R para eotaxina (CCL11). La produccin
de eotaxina en los tejidos es estimulada por citocinas del perfil Th2. Se expresa en eosinfilos y
mastocitos; participa en el reclutamiento de eosinfilos en las mucosas de las vas areas y el tubo
digestivo, asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los LT efectores, tanto Th1 como Th2,
debern reconocer en la periferia nuevamente el mismo CMHp que reconocieron
originalmente en el OLS. Pero al activarse en la periferia ya no requieren la percepcin de seales
coE. Ello explica que los LT CD4+ puedan activarse por macrfagos y LB, y eventualmente por
parenquimatosas que expresen CMH II. Las IL-12, 18, 23 y 27 son las encargadas de orientar la
diferenciacin hacia Th1. La IL-12 es producida por macrfagos y CD activadas, y ejerce sus efectos
a travs del R de alta afinidad expresado en LT activados. Las Th2 pierden la expresin de su R.
Tambin estimula la proliferacin de LT CD4+; acta adems como FC para las NK. El R de IL-12
sealiza a travs de la va JAK/STAT e involucra a STAT1, 3 y 4. La IL-18 incrementa en los T CD4+ la
s! de IFN. La IL-23 es secretada por CD activadas y estimula la produccin de IFN y la expansin
clonal. La IL-27 comparte las actividades mediadas por IL-12. El IFN es tambin producido por NK,
LT CD8+ y LT, y es el ppal activador de los macrfagos. La IL-4 producida por las NKT es
quien induce la diferenciacin a Th2. Las NKT son LT ya que expresan un TCR, pero expresan
tambin marcadores propios de las NK, como CD161. Su TCR NO interacta con pptidos presentados
sino que reconoce glucolpidos presentados por CD1d. Se encuentran en sangre perifrica, en OLS y en
otros rganos como el hgado. Segn el modo en el cual se activen pueden producir citocinas
asociadas a Th1 (IFN y TNF) o a Th2 (IL-4 y 13).
Activacin de LT CD8+ citotxicos: requiere de 2 seales: reconocimiento antignico por el TCR y
percepcin de seales coE. El tenor de coestimulacin requerido es > que el de un LT CD4+ virgen. A
travs de su interaccin con T CD4+ especficas para el Ag, la CD incrementa la expresin de molculas

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coE. En consecuencia, la T CD4+ expresa ms CD40L, que interacta con CD40 en la CD y se


incrementa la expresin de CD80/86. An cuando la coestimulacin resulte suficiente, se requiere la
colaboracin de las T CD4+ para generar y mantener las CD8+ de memoria. Las T CD8+ desempean
un papel central en la inmunidad antiviral y participan en la respuesta inmune contra ciertas
bacterias y parsitos intracelulares. La inmunidad conferida por las T CD8+ se ejerce: destruyendo
infectadas (citotoxicidad) y produciendo un amplio grupo de citocinas y quimiocinas.
Citotoxicidad: la activacin, expansin clonal y diferenciacin a T ci.totxicos se completa 5 das luego
de encontrar el Ag. Durante este perodo, las T CD8+ s! granzimas y perforinas. Los LT CD8+ efectores
abandonan el OLS y se dirigen a los tejidos inflamados, en busca de infectadas por el patgeno que
dio lugar a su activacin. Los LT citotxicos contactan con las del tejido, infectadas o no, a travs de
interacciones no especficas. Participan LFA-1, ICAM-1 y 2. Esta interaccin es transitoria, a menos que
el LT reconozca el pptido antignico presentado por CMH I. En ese caso, se produce un cambio en la
afinidad de LFA-1 por su ligando, que tiene como consecuencia la estabilizacin de la unin entre el LT
citotxico y la diana. Pueden destruir a las diana: mediante la liberacin de granzimas y perforinas, o
a travs del sistema FasL/Fas. Una vez que descarg el contenido de sus grnulos sobre la membrana
de la diana, se separa de sta y puede volver a reconocer y matar otras infectadas. Las pueden
morir de 2 maneras: el dao inducido por agentes qumicos o fsicos, como el calor excesivo, la falta de
O2 o el dao de la membrana mediado por el CAM (complemento), provoca la desintegracin o
necrosis , que conduce a la liberacin del contenido intracelular a la MEC. Esto suele originar
consecuencias perjudiciales para el tejido normal y promover reacciones inflamatorias. La otra forma es
la apoptosis donde, en condiciones fisiolgicas, ciertas del organismo estn programadas para morir.
La va extrnseca es disparada por R, como el Fas que expresan dominio de muerte. La va intrnseca es
inducida por agentes capaces de alterar la permeabilidad de las membranas mitocondriales, lo que
conduce a la liberacin al citosol de agentes proapoptticos, como el citocromo C. Independientemente
de la va, las que transitan este proceso expresarn en la cara externa de su membrana
fosfatidilserina, que es reconocida por macrfagos, CD y otras . Ello conduce a la fagocitosis de las
apoptticas. Los mecanismos citotxicos conducen a la apoptosis de la diana y no a su necrosis. Los
LT CD8+ efectores no requieren seal 2 (como s los naive) para activarse. Les permite destruir
parenquimatosas infectadas, que no expresan molculas coE. Los LT CD8+ producen IFN y TNF-.
El IFN acta directamente inhibiendo la replicacin viral e incrementando la expresin de CMH I,
facilitando el reconocimiento del pptido. Cumple un papel crucial en la activacin de macrfagos y en
la promocin de diferenciacin a Th1.

25

Captulo X: Inmunidad mediada por LB


Existen 3 poblaciones de LB: B2 (LB), B1 y B de la zona marginal del bazo (BZM). La poblacin B2 es
la ms abundante en la circulacin sangunea y en los OLS. Los plasmocitos derivados de los LB2 son
los encargados de producir Acs contra Ags proteicos. Requieren no slo reconocer el Ag a travs de la
Ig de superficie, sino tambin recibir seales coE por LTh2 que reconocen en los B2 al pptido
antignico unido a CMH II. Las otras 2 poblaciones de LB pueden diferenciarse y producir Acs sin
necesidad de recibir seales de los LTh2. Ambos (B1 y BZM) cumplen un papel relevante en la defensa
contra bacterias encapsuladas.
Linfocitos B1: son las 1 B que se generan durante el desarrollo embrionario y el hgado fetal
es su ppal productor. Prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural; son capaces de autorrenovarse
localmente, es decir, expandirse sin necesidad de contactar con Ags forneos. CXCL3 cumple un papel
fundamental en su migracin y homing; se expresa en las de las cavidades pleural y peritoneal, en
particular en macrfagos y del omento. Pueden abandonar las cavidades corporales utilizando la red
de linfticos del omento y el diafragma, y regresar nuevamente desde la sangre atravesando los
capilares sanguneos presentes en los agregados linfoides del omento, sitios de trfico leucocitario
activo. Poseen un patrn de migracin propio y expresan en la superficie altos niveles de IgM (Acs
naturales) y bajos de IgD. La ppal funcin de los B1 es la produccin de Acs dirigidos contra Ags
bacterianos no proteicos, como polisacridos, fosfatidilcolina y LPS. A estos Ags se los
denomina Ags T independientes de tipo 2 (TI-2) y se caracterizan por presentar epitopes
repetidos con capacidad de inducir un entrecruzamiento marcado del BCR. Esto conduce a su
activacin, sin colaboracin de Th2. Esta activacin no es suficiente para que los B1 se diferencien a
productoras de Acs. Es necesario que reciban seales (an no identificadas) por parte de los LT. Las CD
tambin son capaces de promover la activacin de los B1. Qu determina que los B1 adquieran un
repertorio que les permita interactuar preferentemente con Ag TI-2? En el hgado fetal, los precursores
B utilizan durante el reordenamiento V(D)J los genes VH ms prximos a la regin J. Adems, no se
producen inserciones de nucletidos sin templado, ya que la TdT no se expresa en el feto. Participan
tambin en la depuracin de apoptticas y en la vigilancia inmunitaria contra los tumores. Los B1
producen Acs naturales al ser activados por estmulos poco conocidos y se diferencian a plasmocitos en
respuesta al reconocimiento de Ags polisacridos, lipdicos y proteicos. Tambin secretan IgA, G2 y <
G1. Gran parte de la IgAs presente en las mucosas resulta de la activacin de B1 por bacterias
comensales. Los plasmocitos responsables de su secrecin provienen de los B1 de la cavidad
peritoneal. Estos migran al GL mesentrico donde proliferan y se diferencian a plasmocitos, para
dirigirse a los tejidos linfticos asociados con mucosas. Los B2 producen IgG (no IgA) srica contra
bacterias comensales en respuesta al ingreso de stas en la circulacin.
Linfocitos BZM: estn especialmente adaptados para producir > cantidades de IgM especfica en
los 1 3-4 das luego de la estimulacin antignica. La arquitectura de la ZM reduce el flujo sanguneo y
permite un contacto ntimo entre los Ags y las efectoras. La situacin central del bazo en el sistema
circulatorio posibilita que los BZM sean de los 1 en entrar en contacto con los Ags que circulan por la
sangre. Una vez activados, se convierten rpidamente en plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la
lmina periarterial linftica donde proliferan activamente formando focos de plasmticas, encargadas
de secretar los 1 IgM. El complemento y sus R representan un papel crucial en la activacin de los
BZM. En ausencia de C3, los BZM no pueden unirse al Ag de manera eficiente, lo que produce una
fuerte reduccin de los niveles de Acs especficos contra polisacridos. Los nios < 2 aos tienen
escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladas; la incapacidad para producir Acs

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antipolisacridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan muy bajos
niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1 lnea de defensa antibacteriana. Los B1 son ideales
para responder a patgenos que ingresan a travs del intestino o las vas respiratorias; los BZM
responden eficientemente contra patgenos que se hallan en la sangre. Representan un puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
Activacin de LB: el 1 paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del
BCR. Tiene 2 consecuencias: a) transduce seales de activacin al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la va exgena. Se expresan sobre la superficie del LB con
CMH II, pptidos derivados del Ag que sern reconocidos por Th2 especficos. Es necesaria una 2
seal proveniente del Th2 especfico: Colaboracin T-B: los LB y Th2 deben reconocer epitopes
antignicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa que reconozcan el mismo epitope;
pero es crucial que el pptido provenga del mismo Ag para que la 2 seal se genere sobre el LB que
ha endocitado el Ag y no sobre otro. El reconocimiento por parte del TCR del pptido, induce en el Th2
la expresin de CD40L. Esta reconoce en la membrana del LB a CD40. La unin permite la entrada del
LB que ha reconocido al Ag en el ciclo . Es necesario tambin que los Th2 secreten IL-4, la cual
interacta con R del LB.
Formacin del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV son atrados
hacia los folculos 1 por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive entra en contacto con el
Ag a travs de su BCR, aumenta la expresin de CCR7, especfico para CCL19 y 21, predominantes en
la zona paracortical T del GL e inicia la migracin hacia esa regin. En ausencia de IL-12, los LT que se
activaron en respuesta al Ag presentado por las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del
folculo. All interactan con los LB especficos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones
proliferan durante varios das. Algunos de los LB abandonan este 1 foco de proliferacin y se dirigen a
la mdula del GL diferencindose en plasmocitos, que producen los 1 Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folculo 1 atrados por CXCL3. Una vez en el folculo, los LB siguen proliferando y dan lugar
al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos. Desplazan a los LB en
reposo que conforman el folculo, los cuales se disponen formando la zona del manto alrededor del
ncleo de proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana despus de la estimulacin antignica. Estn
compuestos por centroblastos (zona oscura), LT CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan
en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFN. En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig
sufren modificaciones (hipermutacin somtica y cambio de isotipo) que darn como resultado la
produccin de Acs de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutacin somtica (HS): es un mecanismo por el cual la porcin variable de las cadenas H y L de
las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada mitosis, las hijas expresan
porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye la base molecular de un proceso muy
ventajoso: la generacin de Acs de mayor afinidad a medida que progresa la respuesta humoral
(maduracin de afinidad). Involucra la ruptura de las hebras de ADN y la incorporacin de errores
durante la reparacin. Ocurre luego del contacto con el Ag, a diferencia de la recombinacin somtica
que tiene lugar durante la maduracin de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig
mutadas. Como se producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento
del epitope antignico. En el CG se encuentran muchos macrfagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y sern los LB que
han sufrido stas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos estn programados para morir
por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban seales de supervivencia enviadas por Th2
especficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con un Ag que se encuentre en forma soluble.
Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la superficie de la CFD a travs de R para complemento o
RFc. El centrocito podr reconocer al Ag sobre la superficie de la CFD, y deber arrancrselo a fin de
endocitarlo y presentarlo a los Th2. Las seales de supervivencia involucran el aumento de la expresin
de molculas antiapoptticas de la flia Bcl-2, en particular de Bcl-xL, y de la Fas complejada con
cFLIPL (impide activar a la caspasa 8). Si el centrocito no logra interactuar con el T CD4+, cFLIPL se
degrada y se activa la caspasa.
Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el CG y depende de la interaccin CD40CD40L, y las citocinas liberadas por Th2. A medida que se resuelve la infeccin, el CG se hace cada
vez menor hasta volverse indistinguible. Ocurre luego del contacto antignico. Los 1 Acs producidos
en una respuesta humoral son siempre IgM, pero a medida que progresa la respuesta comienzan a
observarse Acs de igual especificidad pero de distintos isotipos. Es consecuencia de la asociacin de la
porcin VDJ de la cadena H con una porcin constante diferente de la cadena . Las regiones de switch
son imprescindibles para que se produzca la recombinacin del ADN. Con respecto a la enzima citidina
desaminasa inducida por activacin (AID), su deficiencia no slo bloquea por completo el cambio de
isotipo de Ig, sino tambin la HS. Es capaz de modificar el ARN al convertir la citidina en uracilo por

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desaminacin (edicin del ARN). La desaminacin del ARNm por la AID dara como resultado una que
rompe el ADN reclutando luego el sistema de reparacin que incorpora errores.
Diferenciacin de centrocitos a LB de memoria o plasmocitos: los centrocitos que han sobrevivido al
proceso de seleccin dan lugar a 2 tipos de : plasmoblastos, que abandonan el CG para completar
su diferenciacin a plasmticas productoras de Igs de > afinidad, y LB de memoria. En la decisin
inciden varios factores: a) la afinidad del BCR por el Ag; los centrocitos que expresen R de > afinidad
tendern a diferenciarse a plasmoblastos; b) durante la colaboracin T-B, las seales transducidas en el
LB a travs de CD40 favorecen la diferenciacin a un fenotipo de memoria. Las transducidas a travs
de Ox40L (ligando de Ox40 en LT) favorece la diferenciacin a un fenotipo plasmoctico; c) mientras
que la IL-10 favorece la diferenciacin a plasmtica, la IL-4 favorece la diferenciacin a de
memoria. La expresin del FT Blimp-1 es suficiente para inducir la diferenciacin en plasmocito secretor
de Ig. En la membrana del plasmocito desaparecen las molculas responsables de la activacin
antignica, como BCR, CD19, 21 y 22, CMH II. A su vez, experimentan un > notable en la relacin
citoplasma/ncleo, dado que deben s! > cantidades de Ig, presentando un REG prominente y vacuolas
secretorias. La reexposicin al Ag induce una rpida y masiva expansin clonal de los LB de memoria,
generndose entre 8 y 10 veces > nmero de plasmocitos que en la respuesta 1. Los LB de memoria
expresan BCR de > afinidad por el Ag como consecuencia de su paso por el CG y niveles incrementados
de CMH II. Si los niveles de Acs en circulacin son suficientemente altos, el reingreso del Ag no genera
una respuesta 2, ya que los Acs son capaces de neutralizarlo favoreciendo su inmediata depuracin
por el sistema mononuclear fagoctico. Si no son suficientes, los LB de memoria que expresen BCR de
> afinidad son los 1 en ser activados.
En el hombre, alrededor del 40% de los LB circulantes suelen ser de memoria, ya que expresan CD27 y
poseen Ig de superficie con su porcin variable hipermutada. Sin embargo, casi la mitad de stos
expresan IgM y D, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. A su vez, stos comparten el fenotipo y la
expresin gnica de los BZM. Por ende, se puede pensar que el proceso de HS que sufren los BZM es
anterior al encuentro con el Ag (se da durante la ontogenia) y tiene como objetivo generar > diversidad
de Ig. Esta hiptesis se basa en la presencia de BZM en pacientes con sndrome de hiperIgM, los
cuales no pueden formar CG, y en la HS de los BZM de nios < 2 aos, los cuales no podran montar
una respuesta contra Ags TI-2.
Acs: isotipos: la IgM representa un papel central en los mecanismos de defensa en el compartimiento
vascular, gracias a su estructura polimrica, que le otorga > capacidad para actuar como Ac
neutralizante y para activar la VC del complemento. La IgG acta tanto en el compartimiento vascular
como en el extravascular; tiene capacidad de funcionar como Ac neutralizante y activador de
respuestas inflamatorias poderosas, y de activacin de respuestas a travs de los RFc expresados en
los leucocitos. Representa una 1 lnea de defensa en el recin nacido, ya que es la nica Ig capaz
de atravesar la placenta. Todas las subclases de IgG excepto la IgG4, pueden activar la VC del
complemento. La IgA, bajo la forma secretoria (IgAs) cumple un papel fundamental en los
mecanismos de defensa antimicrobianos operativos en las mucosas, donde acta como Ac
neutralizante. La IgE participa en el desarrollo de fenmenos de alergia y anafilaxia, y cumple una
funcin importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad de
inducir la activacin de los mastocitos mediante el RFcI. Los sitios ppales donde se activa la respuesta
humoral en el intestino son las placas de Peyer y los GL mesentricos. Tanto las PP como los folculos
linfoides aislados estn compuestos de un epitelio que contiene M, encargadas de ingresar los Ags
desde la luz intestinal y provocar la activacin de los LB. Si se trata de Ags T dependientes, los LB
recibirn colaboracin de Th2 especficos, dando lugar a CG, en los que los LB sufren HS y cambio de
isotipo a IgA. Los LB IgA+ migran a los GL mesentricos y a la lmina propia, donde diferenciados en
plasmocitos, secretan > cantidades de IgA especficos. Las CD activadas por LPS, IFN o IFN, > la
expresin de BAFF. Al unirse ste al R del LB, se transmiten seales de activacin las que producen la
induccin de la AID. En presencia de TGF-, esta interaccin LB-CD, independiente de CD40-CD40L,
favorece el cambio de isotipo a IgA. A fin de llegar a su lugar de accin, la IgA debe atravesar el
epitelio. El dmero se une a un R expresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada poliIg. El complejo es internalizado y transportado hacia la superficie apical en una vescula de transporte
(transcitosis). A nivel apical, el poli-Ig se escinde por proteasas y libera la regin extracelular, que
permanece asociada con la IgA. Este componente adicional, denominado componente secretorio,
parecera proteger al Ac de las proteasas. La IgA NO activa la VC del complemento; es capaz de
activar respuestas inflamatorias en leucocitos PMN, monocitos y macrfagos, a travs de los RFc,
siempre que haya interactuado con el Ag. La IgD se expresa junto con la IgM, sobre los LB maduros
donde acta como R antignico. Se desconoce su funcin.
Interaccin Ag-Ac: involucra enlaces no covalentes y constituye una reaccin reversible. Intervienen
fuerzas electroestticas, hidrfobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre todo
los formados por IgG, son reconocidos por macrfagos presentes en el hgado, bazo y pulmones a

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travs de los RFc. La disposicin de los fragmentos Fc, particularmente su cercana espacial, les
permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiolgica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya que, an
cuando se trate de un nico epitope, es muy probable que haya ms de un clon de LB con capacidad
para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de produccin de Acs monoclonales consiste en fusionar
de mieloma de ratn con LB de un ratn inmunizado con el Ag de inters. Los hbridos resultantes
proliferan indefinidamente y secretan Acs especficos hacia el Ag empleado en la inmunizacin. La
ingeniera gentica de Acs permite transplantar las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig
humana. De este modo, los Acs producidos preservarn su especificidad original disminuyendo su
inmunogenicidad.

Captulo XI: Trfico linfocitario


Los linfocitos nativos, una vez maduros, pasan a la circulacin sangunea, para extravasarse en los
OLS. Si no encuentran a su Ag especfico en estos rganos, retornan a la circulacin sangunea a travs
de los vasos linfticos eferentes y el conducto torcico. En menos de hora, volvern a extravasarse
en un nuevo OLS.
Los plasmoblastos pueden diferenciarse localmente en clulas plasmticas ssiles, que permanecen en
el OLS o pueden abandonarlo a travs del linftico eferente y por el conducto torcico ingresar en el
torrente sanguneo para poblar sitios distantes, como la MO, la piel y las mucosas. Los LB de memoria
tambin sufrirn recirculacin entre la sangre, el OLS y la linfa.
La linfa. Los capilares de la mayora de los tejidos son permeables, por lo que en un adulto saludable,
aproximadamente 20 litros de lquido pobre en permea diariamente al espacio extravascular.
Alrededor del 90% de ste es reabsorbido localmente, mientras que los 2 litros restantes retornan a la
circulacin a travs de una red intrincada de vasos linfticos. Estos contienen vlvulas que slo
permiten el flujo unidireccional de la linfa a trvs de los GL hacia el corazn. Los pequeos vasos
linfticos colectan la linfa intersticial, encauzndola sucesivamente hacia vasos de mayor tamao, para
derramar su contenido a travs del conducto torcico en la vena subclavia izquierda. La linfa
proveniente de sectores ubicados por encima del diafragma retorna a la circulacin a travs del
conducto broncomediastinal o el tronco linftico derecho.
El reconocimiento por parte de las CD de citocinas inflamatorias como el TNF- y la IL-1, producidas
por los macrfagos activados, mastocitos y queratinocitos en respuesta a la infeccin, estimula su
migracin a los GL locales. En ausencia de inflamacin, los precursores de las clulas de Langerhans
(CD) son reclutados gracias a la produccin de la quimiocina CCL20 por los queratinocitos. En
condiciones inflamatorias, IL-1 y TNF- incrementan marcadamente la produccin de CCL20,
estimulando el rpido reclutamiento de un mayor nmero de CD. Un mayor reclutamiento de
precursores permitira entonces, compensar la prdida de CD ocasionada por su emigracin a los
ganglios drenantes.
A diferencia de las CD, el ingreso de los linfocitos en los OLS ocurre a travs de vnulas poscapilares
denominadas vnulas de endotelio alto o HEV. Estas expresan molculas de adhesin y quimiocinas
que no son expresadas en otros endotelios, en particular, sialomucinas sulfatadas y sialiladas. Las
molculas expresadas por el linfocito se llaman receptores de homing, dado que son las que dirigen al
linfocito al sitio donde debe extravasarse. A excepcin del bazo, todos los OLS contienen HEV, por lo
general ubicadas en las reas paracorticales o reas T de los OLS. El bazo no requiere mecanismos de
adhesin, pero s requiere la participacin de quimiocinas para que los linfocitos se localicen
adecuadamente.
Cascada de extravasacin linfocitaria: el proceso de migracin sitio especfico, tambin denominado
homing, est determinado por el patrn de expresin de molculas de adhesin y de R de
quimiocinas en el linfocito y la expresin de sus contraR y quimiocinas en el tejido. Los pasos incluyen:
rolling adherencia estable transmigracin. El rolling involucra la interaccin de la L-selectina,
expresada por todos los linfocitos vrgenes (R de homing), con las adresinas vasculares (sialomucinas)
endoteliales. El siguiente paso, la adherencia estable, requiere que el linfocito reciba antes una seal
que le permita activar a sus integrinas. Esta seal es mediada por las quimiocinas CCL19 y CCL21. La
CCL21 (SLC) es producida por las clulas endoteliales de las HEV y suele ser exocitada e inmovilizada
en su cara luminal por unin a los GAGs. La CCL19 es producida por CD y estromales del rea T y
transportada por transcitosis a la cara luminal de las HEV donde tambin se inmoviliza. El R para stas,

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el CCR7, es expresado constitutivamente por los linfocitos vrgenes. La integrina que media la
adherencia estable del linfocito es LFA-1, que reconoce a sus ligandos ICAM-1 y 2 expresados en el
endotelio vascular. En los tejidos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento linfocitario
depende de la expresin de la integrina 47 sobre el linfocito y MadCAM-1 sobre el endotelio, las cuales
median el rolling y la adherencia estable. La migracin transendotelial y el pasaje por la membrana
basal de la HEV constituyen el ltimo paso. El evento crtico es la modulacin de la adhesividad del
linfocito. Dentro del OLS, los LT se distribuyen en el rea paracortical colocalizndose con las clulas
interdigitadas dendrticas. El linfocito se une transitoriamente a las CPA, lo cual detiene su migracin.
Esta unin involucra integrinas. Si no encuentra a su Ag, se separa de la CPA. En las pocas ocasiones
en que lo encuentra, el reconocimiento antignico induce un cambio conformacional en la integrina LFA1 que aumenta la afinidad por sus ligandos y la unin entre ambas clulas se estabiliza. Esta
interaccin se mantiene al menos durante 15 hs. Los LT activados en el rea paracortical se diferencian
a clulas efectoras. Las Th1 migran a los tejidos perifricos. Las Th2 podrn migrar tanto a los
tejidos perifricos, para contribuir a eliminar patgenos mediante la produccin de citocinas, como
colaborar con las clulas B en el mismo GL. Los linfocitos con tropismo por la piel expresan el ligando
de la E-selectina endotelial llamado CLA, y el CCR4, que reconoce CCL17 sobre el endotelio vascular de
la piel, mientras que los que tienen tropismo por la mucosa intestinal, expresan la integrina 47 que
reconocer MadCAM-1 sobre sus clulas endoteliales. Slo los LT que coexpresen 47 y CCR9 se
extravasarn en el intestino delgado, pues sern los que tengan la capacidad de responder a CCL25,
expresada por clulas epiteliales del ID. El sitio donde ocurre la activacin linfocitaria determina el
patrn de expresin de R de homing, y como consecuencia, instruye a las clulas efectoras sobre
dnde encontrar a su Ag especfico en los tejidos perifricos.
Con respecto a los LT de memoria, los T MC conservan la expresin de L-selectina y CCR7, y presentan
un perfil fenotpico ms similar a los nativos. Recirculan, va sangre OLS linfa conducto torcico
sangre, y son centinelas de tejidos linfoides. Los T ME no expresan L-selectina ni CCR7 y como
consecuencia, no pueden ingresar en los OLS. Recirculan, va sangre tejidos extralinfoides perifricos
vasos linfticos aferentes OLS linftico eferente conducto torcico sangre.
El reclutamiento de linfocitos B2 involucra los mismos R de homing que los LT. No obstante, adems de
CCL19 y 21, las quimiocinas CXCL13 y CXCL12, ligandos de CXCR5 y CXCR4, respectivamente,
participan en la activacin de las integrinas que median la adherencia estable. Los LB vrgenes
expresan altos niveles de CXCR5 y bajos de CCR7. Si los LB extravasados no contactan con su Ag en
ese OLS, lo abandonan por el linftico eferente. Los que s contactan con l, incrementan la expresin
de CCR7. La expresin de ste dirige a los LB primados por el Ag hacia el rea T, donde las quimiocinas
CCL21 y 19 estn siendo producidas, y se encuentran con los LTh2. En el borde del folculo tiene lugar
la colaboracin T-B, lo que conduce a las clulas B a dividirse y genera un foco 1 de proliferacin. Los
LB de memoria que han sufrido switch isotpico a IgG o A, reexpresan CCR7, CCR6, CXCR5 y
CXCR4 y utilizan estos R para recircular. Los plasmoblastos, en cambio, son incapaces de
responder a las quimiocinas propias de los OLS, ausencia que facilitara su salida de stos.
Abandonan el CG y va linftico eferente y conducto torcico, pasan a la circulacin para poblar sitios
distantes, donde se diferencian a plasmocitos productores de Acs. Una fraccin importante de los
plasmoblastos migra a la MO, atrada por CXCL12. All se diferencian a plasmocitos.
La inmunizacin oral conduce a la produccin de IgA especfica, tanto en la mucosa intestinal como en
las glndulas salivales, mamarias y del tracto respiratorio, mientras que la inmunizacin intranasal
conduce a una produccin de IgA restringida a las mucosas del tracto areo y digestivo superior, y
tracto urogenital. Es probable entonces que la expresin de CCR10 y de 41 por los plasmoblastos IgA
inducidos en los tejidos linfoideos del tracto areo y digestivo, por inmunizacin intranasal, medie el
trfico a tejidos que expresen VCAM-1 y CCL28, como los tractos respiratorio y urogenital, pero no el
tracto intestinal. La expresin conjunta de CCR9, CCR10, 47 y 41 por plasmoblastos IgA derivados
de la inmunizacin oral podra mediar la migracin a sitios donde se exprese CCL28 o CCL25 (ligando
del CCR9) junto con MadCAM-1 o VCAM-1. Tal es el caso de todos los tejidos mucosos.

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Captulo XIII: Regulacin de la respuesta inmune: tolerancia y homeostasis


A un ratn perteneciente a una cepa A se le implantaron antes de su nacimiento, alognicas
provenientes de un ratn B. Cuando el ratn A alcanz el estado adulto, acept (no rechaz) el injerto
de piel proveniente de la cepa B. La supresin de la reaccin de rechazo fue especfica: aceptaba el
injerto proveniente de B pero no el de C. La adquisicin de tolerancia requiri que las B se implanten
en A antes de que el sistema inmune de A madure (antes del nacimiento), y la interaccin de las
inmunes inmaduras de A con B. La administracin de no tolerizadas fue capaz de romper el estado
de tolerancia. La tolerancia inmunitaria se define como la falta de respuesta inmune a un Ag,
provocada por la exposicin anterior a se.
Tolerancia central B y T: en el estadio B inmaduro se induce la tolerancia central frente a Ags propios.
Los LB inmaduros que no reciben seal a travs de su BCR (no reconocen Ags propios), emigran con
xito de la MO para culminar su maduracin en el bazo. Los que s reconocen Ags propios son
silenciados. Los que perciban una seal antignica de > intensidad morirn por apoptosis; los que
perciban una seal moderada entrarn en un estado de anergia. Estos ltimos, si bien emigran de la
MO no sern capaces de activarse y morirn pronto. No todos los Ags propios pueden alcanzar la MO a
fin de protagonizar la induccin de tolerancia central B. Por lo tanto, un grupo importante de LB que
emigran de la MO expresan BCR capaces de reconocer molculas propias. Estas son controladas
mediante mecanismos de tolerancia perifrica, a fin de evitar respuestas autoinmunes. La exposicin
de LB inmaduros a Ags propios se traduce tambin en el silenciamiento de los linfocitos que los han
reconocido. En el timo, los LT que reconozcan Ags propios con mucha afinidad generarn a travs de su
TCR seales de > intensidad que conducirn a su muerte (seleccin -). Un grupo importante de clones
potencialmente autorreactivos podr escapar a la induccin de tolerancia central.
Tolerancia perifrica en los LT: normalmente, estos clones se encuentran silenciados, pero la
inmunizacin en presencia de un adyuvante desencadena su activacin, expansin y la respuesta
autoinmune. Existira un mecanismo perifrico de delecin clonal, por fuera de los OLP que permitira
el silenciamiento definitivo de clones autorreactivos. Existen sitios inmunolgicamente privilegiados en
la capacidad de aceptar alotrasplantes sin generar rechazo. Ejs. son la cmara anterior del ojo, el
cerebro y los testculos. Los Ags localizados en estos sitios s acceden a los OLS y son presentados a los
LT. Sin embargo, la presentacin antignica no induce respuestas T efectoras, sino la tolerancia. Se
observ que la presentacin de stos se asocia con la produccin de TGF-, un inmunosupresor.
Con respecto a las TR, su deplecin conduce a enfermedades autoinmunes; anormalidades genticas
resultantes en un defecto de las TR constituyen la causa 1 de enfermedades autoinmunes. Estas
desempean un papel central en la regulacin de la respuesta inmune antimicrobiana y antitumoral, al
inhibir la activacin y expansin de Th1, Th2 y T CD8+. Las TR naturales expresan CD4+ CD25+
y FOXP3; las inducibles incluyen las tipo I y las Th3.
TR naturales: en la sangre perifrica representan un 10% de los LT CD4+. Desempean un
papel central en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. Las T CD4+ adquieren la CD25 en el
timo, durante el estadio SP. La expansin de LT se atribuye a una funcin no redundante de la IL-2, que
es la de inducir una seal esencial para la generacin de TR. Expresan constitutivamente CD62L,
CD103, CD152, el R inducible por GC y el CCR4. El FOXP3 es un gen que codifica a la escurfina, un
represor de la transcripcin y regulador de la activacin de los LT. Son producidas en el timo y emigran
como una poblacin T madura. Expresan R de quimiocinas y molculas de adhesin que les permiten
acceder a OLS y tambin a tejidos inflamados. En diferentes tipos de neoplasias, se demostr un >

31

nmero de LT CD4+CD25+. Inhiben la activacin, expansin y produccin de citocinas por Th1, 2 y T


CD8+. A fin de ejercer su actividad supresora, deben ser estimuladas a travs de su TCR pero
requieren << [Ag]. Utilizan 3 mecanismos: a) liberacin de citocinas supresoras, IL-10 y TGF-; b)
induccin de una seal inhibitoria directa sobre T CD4+ y CD8+; c) inhibicin de la actividad CPA por
parte de las CD.
TR inducibles de tipo 1: tambin inhiben la activacin, expansin y produccin de citocinas por
Th1, 2 y T CD8+. A diferencia de las TR CD4+CD25+, no provienen de un linaje desarrollado en el
timo, sino que adquieren su perfil supresor luego de activarse por el Ag en los OLS. Producen IL-10 y
TGF-, no as IL-12. Su induccin es dirigida por CD semimaduras presentes en los OLS.
TR inducibles tipo Th3: la administracin de un Ag por va oral o la estimulacin in vitro de T
CD4+CD25+ en presencia de TGF-, induce la generacin de T CD4+ productoras de TGF- ( Th3).
Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora comensal. El TGF- ejerce su
actividad supresora inhibiendo la diferenciacin de LT CD4+ y CD8+ naive en efectoras y suprimiendo
la actividad de stas, cuando ya se han diferenciado; bloqueando la expresin de los FT Gata-3 y T-bet,
e inhibiendo la funcionalidad de las CD.
CD tolerognicas: al arribar a los OLS, la presentacin de los Ags podr conducir al desarrollo de
una respuesta inmune vigorosa o a la tolerizacin del clon que ha reconocido al Ag. Esto depender de
la historia de la CD en el tejido, sobre todo de las seales percibidas o no, a travs de R responsables
de desencadenar la maduracin de las CD. Al llegar a los OLS, las CD maduras activan a las T CD4+ y
guan su diferenciacin. Por el contrario, en ausencia de seales inflamatorias, una poblacin de CD
iniciar su migracin a los OLS donde residirn como CD semimaduras o en estado estacionario.
Expresan niveles reducidos de CD40, 80/86, baja produccin de IL-12 y alta de IL-10; provienen de los
tejidos y se dirigen por va linftica hacia el rea paracortical de los OLS, sin alcanzar su madurez. Al
contrario, las CD que migran desde los tejidos inflamados reconocen a travs de su TLR componentes
microbianos; en consecuencia maduran y producen citocinas, entre ellas la IL-6, capaz de bloquear
la accin inhibitoria mediada por las TR. La presentacin antignica por parte de estas CD
conducira al silenciamiento, transitorio o permanente, del clon activado. La presentacin de Ags
propios por CD inmaduras parece ser fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a autoAgs. Una
vez en el GL, las CD semimaduras, porespuestadoras de autoAgs captados en periferia, podrn
provocar la delecin o la anergia de los LT especficos. Tambin son capaces de inducir la diferenciacin
en TR I o Th3. Otra forma de induccin de tolerancia se relaciona con la capacidad de las CD de
secretar indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), responsable de la degradacin del triptfano. Las CD
maduras que expresan IDO poseen una notoria capacidad para suprimir respuestas T in vivo e in vitro.
La induccin de IDO puede ser motorizada por el entrecruzamiento de CD80/86. La capacidad
inmunoestimuladora de la CD es tambin inhibida por IL-10. Otros factores que afectan son los GC y el
TGF-.
Tolerancia perifrica en los LB: los BCR de los BTr1 sufren un proceso de seleccin (-) si reciben
seales por reconocer molculas propias en el bazo. As los LB autorreactivos que sobrevivieron a la
induccin de tolerancia central en la MO no continuarn su desarrollo. Los sobrevivientes darn lugar a
los BTr2, que se ubican en los folculos esplnicos. Para que esta poblacin alcance el estadio B maduro
es necesaria la percepcin de seales de supervivencia a travs del BCR. BAFF representa un factor
indispensable para la normal transicin de los BTr1 a BTr2 y su posterior transicin a B maduros. Su
produccin en niveles elevados parecera ser central en el desarrollo de diferentes manifestaciones de
autoinmunidad, al favorecer la supervivencia, activacin y expansin de clones autorreactivos
presentes en periferia. Los LB capaces de reconocer autoAgs que hayan escapado a los mecanismos de
delecin propios de la tolerancia central, podran madurar sin convertirse en peligrosos, ya que no
contaran con LT autorreactivos que puedan colaborar con ellos para su expansin y diferenciacin.
Homeostasis de la respuesta inmune antimicrobiana: hay que tener en cuenta la magnitud de la
expansin clonal que se produce en una respuesta inmune convencional. Frente a ciertas infecciones
virales, cerca del 50% del total de LT CD8+ en periferia son reactivos frente a alguno de los epitopes
virales. No todos los individuos respondern del mismo modo frente a un Ag particular; la capacidad de
respuesta depender de su haplotipo y del repertorio B y T que exprese. Los individuos que expresan
baja capacidad de responder a un Ag particular, son denominados bajos respondedores slo en
relacin al Ag analizado. La eliminacin del Ag priva a las T efectoras de seales coE y citocinas, y
conduce a una rpida prdida en la expresin de antiapoptticas.
Tolerancia oral: constituye un modelo de tolerancia inducida por la entrada de un Ag por va oral, lo
que genera en los LT un estado de falta de respuesta o tolerancia sistmica Ag-especfica. Diversos
factores, como el tipo de alimentacin y las caractersticas de la flora comensal, afectan la induccin de
tolerancia oral. Sin embargo, el factor crtico parece estar dado por la dosis y el protocolo de
administracin del Ag. Mecanismos involucrados en la tolerancia sistmica:
*Delecin clonal: por Ags administrados en >> dosis

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*Anergia clonal: cuando el LT recibe slo la seal 1


*Induccin de TR: las CD de las PP y de la lmina propia, al capturar el Ag y no percibir seales
inflamatorias, migraran a los OLS como CD semimaduras, induciendo la diferenciacin en un perfil TR.

Captulo XIV: Memoria inmunitaria


Se define como la capacidad de recordar una infeccin pasada, por Acs circulantes que persisten en el
tiempo, y por LB y T de memoria. Los LB de memoria, como consecuencia de haber sufrido el cambio
de isotipo, pueden expresar IgG, E o A (los LB vrgenes, slo IgD o M). Los LT vrgenes expresan una
isoforma de CD45, la CD45RA; mientras que la mayora de los LT luego de su activacin (T efectores o
de memoria), expresan la isoforma CD45RO. La memoria de la inmunidad humoral se asienta en
plasmticas de larga vida media, productoras de Acs; y LB de memoria, que constituyen el reservorio
para la generacin rpida de plasmticas.
Memoria de LB: el nmero de B de memoria es estable y se mantiene gracias a una respuesta
proliferativa homeosttica (menos de una divisin al mes) que no requiere la reexposicin al Ag. A
diferencia de las B de memoria, las plasmticas han sufrido una diferenciacin terminal y no pueden
ser estimuladas por Ags, ya sea para dividirse o para incrementar la produccin de Acs. Hay 2
poblaciones de plasmticas: una de vida media corta, que produce Acs inmediatamente despus de
la exposicin antignica, y otra de vida media larga (3-4 meses). Despus de una infeccin, la
produccin de Acs por las CP en los OLS alcanza su pico hacia el final de la 2 semana, para declinar
luego en las 2-4 semanas siguientes. // En el hombre, los niveles de Acs se mantienen en forma
estable en ausencia de inmunizaciones adicionales o de reexposicin al virus. Hay 2 posibilidades que lo
explican: una, que las plasmticas tuvieran una vida media extremadamente larga, y otra, que se
produzca la diferenciacin continua de LB de memoria a plasmticas de vida media larga. La
activacin bystandard de B de memoria se producira a consecuencia de una infeccin no relacionada.
Citocinas generadas durante el desarrollo de la respuesta inmune contra Ags no relacionados con
aquellos que indujeron la produccin de stas B de memoria, podran estimular su diferenciacin a
plasmticas de vida media larga. Con respecto al tamao del pool de LB de memoria y al tiempo que se
mantienen, hay 2 patrones de respuestas: 1) la vacuna induce una produccin de Acs prolongada y
estable en el tiempo (viruela, polio, fiebre amarilla), b) la vacuna induce niveles de Acs que declinan
despus de algunos aos (hepatitis B y ntrax). Los LB de memoria especficos para un Ag pueden ser
identificados en sangre humana por la tcnica ELISPOT.
Memoria de LT: el nmero de T CD4+ y CD8+ de memoria se mantiene en funcin de una proliferacin
homeosttica que tiende a reemplazar las que mueren. Comprenden 2 poblaciones: LT de memoria
efectores (TME) y centrales (TMC). Los TME expresan un patrn de molculas de adhesin y R de
quimiocinas que les permiten ingresar en los tejidos perifricos. Al ser activados, secretan rpidamente
las citocinas efectoras (IL-2, 4 y/o IFN). Los T MC expresan > niveles de CD62L y CCR7, que les permite
ingresar en el rea T de los OLS. Poseen > capacidad de proliferacin frente a la reestimulacin
antignica en relacin con los T ME. An en ausencia de colaboracin T CD4+, los T CD8+ naive pueden
activarse, expandirse y generar una respuesta 1, pero la generacin de memoria T CD8 se ve
comprometida. La preservacin en el tiempo de la memoria T CD8+ es dependiente de IL-7 y 15, y de
la expresin de sus R.
Mientras la memoria de T declina en forma paulatina (vida media: 8-15 aos), la respuesta de Acs se
mantiene constante por 75 aos o ms.

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Captulo XV: Inmunidad antiviral


Los virus son agentes infecciosos capaces de infectar al hombre, los animales, las plantas e incluso, las
bacterias y los hongos. Carecen de maquinaria biosinttica propia, por lo tanto son parsitos
intracelulares estrictos; poseen un mecanismo de replicacin diferente del empleado por otros
microorganismos; su estructura comprende cidos nucleicos (ADN, ARN o ambos) protegidos por una
cubierta proteica denominada cpside, y en algunos casos una envoltura lipdica obtenida de las
membranas de la hospedadora; poseen un tamao pequeo, de 20 a 300 nm. Han evolucionado para
transferir su material gentico entre y codificar informacin suficiente que les permita su propagacin
continua.
Ciclo de replicacin viral: el 1 de los pasos es la adsorcin, que involucra la interaccin de ligandos
virales con R . Distintas molculas de la superficie pueden servir como R. El paso siguiente es la
penetracin seguida del desnudamiento (liberacin del cido nucleico viral). La penetracin puede
ocurrir por diversos mecanismos: los virus desnudos, por endocitosis, traslocacin o pasaje directo de
su cido nucleico a travs de la membrana; los virus envueltos, por fusin de la membrana con la
envoltura viral o por endocitosis. Luego, comienza la s! de virales por la maquinaria biosinttica de
la . Algunas participan en la replicacin de los genomas progenie y otras conforman la estructura del
virus. La mayora de los virus con genoma de ADN replican en el ncleo; los que poseen ARN, lo hacen
en el citoplasma. Una vez producido el ensamblaje de los genomas progenie y las estructurales,
ocurre la liberacin del virus desde la . Sucede por brotacin de los virus de la membrana o
mediante la lisis . Los virus pueden inducir diferentes efectos sobre las que infectan, an cuando NO
se repliquen. El dao puede ser inducido por el propio virus (dao directo) o por el sistema inmune
en respuesta a la infeccin (dao indirecto). El dao directo involucra la alteracin de procesos
esenciales como: s! de , de ADN-ARN y/o transporte vesicular, induccin o inhibicin de la apoptosis;
induccin de la permeabilidad de la membrana. Grandes cantidades de componentes virales que se
acumulan en la -sobre todo de la cpside-, suelen resultar txicos. Algunos virus que expresan sus
en la membrana pueden causar fusin . El dao indirecto est mediado por: T CD8+, T CD4+, Acs.
Modelos de infeccin: la infeccin aguda se caracteriza por la rpida produccin de virus infeccioso
seguida de una rpida resolucin de la infeccin por el hospedador. Un ejemplo es la gripe producida
por el virus influenza. En una infeccin persistente el virus puede ser producido en forma continua o
intermitente por meses o aos. Se clasifican en: crnicas (produccin continua), latentes (produccin
intermitente), lentas (contacto inicial >> tiempo sntomas), o transformantes (alteran mecanismos
reguladores del crecimiento ).
Inmunidad innata: los ppales efectores son los IFN tipo I y las NK. La presencia de ARNdc y otros
Ags virales disparan, en el sitio de infeccin, la produccin de los IFN y . Las NK pueden inducir la
apoptosis de infectadas. Al ser estimuladas por los IFN I, secretan IFN, que cumple un papel
importante en el desarrollo y la modulacin de la respuesta adaptativa. La respuesta innata se pone en
marcha por el reconocimiento de componentes virales por RRP: TLR o RLC. La activacin de los TLR
desencadena una cascada de sealizacin que culmina con la activacin de FT como NFB, AP-1 y P38
o en la induccin de factores reguladores de IFN (IRF), que disparan la transcripcin de genes que
participan en la respuesta antiviral. El ARNdc es un intermediario replicativo de diversos virus y es el
PMAP ms estudiado, TLR3 es su R. Su expresin aumenta en macrfagos, CD y epiteliales en
respuesta a infecciones virales, a la presencia de IFN I y al agregado de un anlogo del ARNdc. La ppal

34

funcin del TLR3 es desencadenar la produccin de IFN. Induce, adems, la maduracin de CD.
Algunos TLR (4 y 7) pueden reconocer Ags virales no considerados PMAP. Algunos RLC son empleados
por ciertos virus para infectar y diseminarse. En momentos tempranos, las NK tienden a limitar la
expansin viral mientras se desarrolla la respuesta adaptativa. Muchos virus, luego de infectar una ,
inducen una disminucin de la expresin de CMH I; lo que les permite escapar a la accin citotxica de
los LT CD8+. Adems, al ser las CMH I el ppal ligando de los R (-) de las NK, su baja expresin podra
convertir a las infectadas en blancos de la accin citotxica de las NK. Otro mecanismo por el cual las
infectadas pueden transformarse en blancos de NK es > la expresin de ligandos endgenos para R
(+) como MICA. Las infecciones virales inducen la produccin de citocinas que modulan la actividad
citotxica de las NK, as como su capacidad de producir IFN. Se destaca la actividad estimuladora
mediada por IL-12 producida por macrfagos y CD activadas. Los IFN se producen en grandes
cantidades luego de una infeccin viral e inhiben la replicacin en la infectada y en sus vecinas.
Presentan un amplio espectro de actividades biolgicas: crecimiento , diferenciacin, apoptosis,
respuesta innata y adaptativa. Pertenecen a una flia multignica de citocinas; se los agrupa en IFN tipo
I (, y ; median en forma directa una poderosa accin antiviral), e IFN tipo II (IFN, modulador de
la inmunidad innata y adaptativa). La mayora de las infectadas con virus s! IFN /. El IFN
es s! por NK, Th1 y T CD8+. La expresin de la PK dependiente de ARNdc (PKR) es inducida por los
IFN /. Su activacin lleva al bloqueo de la s! de y a la inhibicin de la replicacin viral, por
fosforilacin del eIF-2. Los IFN / modulan la funcionalidad de inmunes; promueven: la activacin
de NK, la diferenciacin en Th1, la activacin de T CD8+, el > de la expresin de CMH I y II, facilitando
la presentacin antignica. Las CDP son las > productoras de IFN I. Estos tambin actan como un
factor que promueve la supervivencia de las propias CDP.
Inmunidad adaptativa: los componentes crticos en la respuesta antiviral son los T CD8+ citotxicos y
los Acs neutralizantes. Los virus pueden inducir la maduracin de las CD en diferentes formas:
infectndolas, interactuando con R como TLR, o induciendo la liberacin de citocinas por del tejido
infectado (IFN I o TNF-). La presentacin de pptidos virales a los LT naive por las CD es crtico en la
inmunidad antiviral, ya que de ello depende la generacin de Acs especficos. La presentacin cruzada
por CD se describi para diversos virus; para los que no infectan CD, o aquellos que afectan su
capacidad presentadora, sera la va ppal implicada en la activacin de LT CD8+. El tenor de molculas
coE expresadas por las CD maduras presentes en los OLS en la mayora de las infecciones virales
resulta insuficiente. Las CD podrn incrementar la expresin a travs de su interaccin con las T CD4+
especficas. A pocos das de comenzado el proceso infeccioso, ya pueden detectarse los 1 T CD8+
citotxicos especficos en el foco. Las infectadas procesan los Ags por la va endgena y presentan los
pptidos a travs de CMH I. Los T CD8+ que llegan al foco vuelven a reconocer los pptidos para los
cuales son especficos sus TCR. Esta interaccin, que no requiere molculas coE, dispara la activacin
de los mecanismos citotxicos del T CD8+. Ello conduce a la apoptosis de la infectada y a su
eliminacin por fagocitos. Luego, los LT efectores migran al bazo donde continan proliferando, lo que
provoca un 2 pico de expansin de los T CD8+ especficos 2 das ms tarde. stos pueden mediar una
accin antiviral sin inducir la apoptosis, mediante la produccin de citocinas como IFN y TNF-. // Los
Ags virales en su forma nativa, son reconocidos por el BCR de los LB vrgenes en los OLS. En las
infecciones localizadas, los Ags llegan a los GL por va linftica, favorecidos por el edema desarrollado
en el foco. En el caso de infecciones diseminadas, tambin acceden al bazo. Los LB activados se
expanden clonalmente, se diferencian a plasmocitos y comienzan a s! IgM especfica; mientras que
otros participan en la formacin del CG. Los procesos que ocurren en l son dependientes de la
colaboracin Th2. Muchos virus pueden en una 1 fase inducir una respuesta T independiente
humoral que no requiere la colaboracin Th2. Algunos Acs pueden unirse al virus de forma tal que
impiden la infeccin de susceptibles y por lo tanto, la produccin de progenie viral. Este proceso se
denomina neutralizacin y es la funcin efectora ms importante de los Acs en la reaccin antiviral.
Pueden actuar de diferentes formas, los mecanismos mejor caracterizados son los que evitan el
contacto entre los ligandos expresados por el virus y sus R de entrada, expresados por la diana. Los
mecanismos de accin son: a) utilizar un Ac para bloquear el sitio de unin del virus en el R ; b) Acs
contra el ligando viral para la molcula coR que permite la fusin de membranas; c) Acs reactivos
contra ciertos componentes del virus pueden retrasar o impedir su ingreso en el citosol, lo que conduce
a su degradacin en los lisosomas, y evita la infeccin ; d) para los virus que acceden al citosol
directamente, su redireccionamiento al endosoma impide la infeccin, por la degradacin de los
componentes virales. Adems de neutralizar, la unin de Acs a un virus puede acelerar la eliminacin
mediante la interaccin con RFc en fagocitos o favorecer la captura del virus por CD o macrfagos,
promoviendo la presentacin de Ags virales a LT.
A la resolucin del proceso infeccioso le sigue un perodo de silenciamiento asociado con la disminucin
de la frecuencia de efectoras y la generacin de memoria imnunitaria. La mayora de los linfocitos
efectores muere por apoptosis; sin embargo, algunos permanecen viables durante aos.

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Mecanismos de evasin de la respuesta inmune:


a) interferencia en la actividad mediada por citocinas
1) evasin del sistema IFN: la mayora de los virus codifican antagonistas de los IFN
-produccin de homlogas al R de los IFN I
-inhibicin de las vas de sealizacin
-antagonistas de productos de genes inducidos por IFN I
2) interferencia con otras citocinas
-al inhibir la produccin de citocinas
-al codificar homlogas de R de citocinas
-al codificar homlogas de citocinas
b) inhibicin de la actividad de las NK: algunos virus producen homlogas a las CMH I, mediando el
silenciamiento de la actividad NK
c) interferencia en la expresin y funcin de las CMH: los virus desarrollan estrategias a fin de reducir
la expresin de CMH I y II, e inhiben la capacidad de presentar pptidos a LT.
d) disminucin de la expresin de CD4, mediando su endocitosis (Nef) e induciendo su degradacin
proteasmica (Vpu)
e) interferencia viral en la apoptosis: como algunos virus pueden inducirla en la diana, productos de
genes virales, con el fin de subsistir, actan inhibindola a nivel de:
-los R de muerte
-las caspasas
-homlogos de Bcl-2
f) infeccin en sitios privilegiados ocultos a la respuesta inmune: infeccin latente, por ej, en
neuronas de ganglios sensoriales. Hay situaciones capaces de promover la reactivacin viral: luz UV,
tratamiento con GC, estrs, etc. El virus reactivado alcanza las epiteliales por la va axonal, donde es
controlado por la respuesta adaptativa.
g) produccin de anlogos de RFc y retencin, a travs de ellos, de virus infecciosos por CFD, las
cuales retienen los complejos Ag-Ac en los folculos del OLS.
h) variacin antignica: los virus pueden mutar las secuencias que codifican los epitopes reconocidos
por LT. La prdida de estos epitopes hara que los LT efectores y de memoria no reconozcan las nuevas
variantes virales que no los expresen. Las mutantes virales pueden aparecer luego de la eliminacin del
virus salvaje por el sistema inmune. Pueden tambin mutar las secuencias que codifican los epitopes
reconocidos por los LB, lo que lleva a que los Acs ya producidos se muestren incapaces de reconocer
los epitopes que originalmente indujeron la activacin B. El virus influenza, posee un genoma de ARN
segmentado en 8 fragmentos y 2 gluco: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), expresadas en la
envoltura viral, responsables de la unin del virus a los R . La variacin antignica en ste caso puede
suceder por 2 mecanismos: cambios menores (drift), o mayores (shift). Los cambios menores se
producen por errores de la polimerasa viral, que no tiene actividad correctora. Los mayores, se deben a
la adquisicin de nuevas expresadas en la envoltura viral, por la segmentacin del genoma, que
permite la reasociacin de segmentos de distintos virus luego de la coinfeccin. Suele ocurrir en
hospedadores no humanos, sobre todo aves y cerdos. El virus humano podra infectar cerdos en el
marco de una coinfeccin con el virus aviario. Esta posibilitara la reasociacin de fragmentos
genmicos de ambos virus. Los nuevos virus muestran cambios notables en sus de superficie y no
son reconocidos por las de memoria. Suelen provocar epidemias y pandemias graves. La
recombinacin es otro mecanismo que genera variacin antignica. Puede ocurrir cuando la
polimerasa cambia los moldes (copy choice) durante la replicacin, comn en virus de ARN.
i) evasin del complemento: las homlogas al RFc interactan con el Fc de IgGs que han reconocido
epitopes virales y pueden bloquear los sitios reconocidos por el C1q de la VC, e inhibir su activacin.
Otros virus producen reguladoras de la actividad del complemento.

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Captulo XVI: Inmunidad antiparasitaria


Los parsitos se clasifican en protozoos y helmintos. Los protozoos son microorganismos uni
mayoritariamente intracelular. Los helmintos son parsitos multi extracelular. Comparten
caractersticas biolgicas: a) ciclos de vida complejos, con estadios en los cuales cambian su
morfologa, composicin antignica y tropismo tisular; b) cronicidad de las infecciones que producen,
ya que pueden permanecer en el hospedador meses, aos o toda la vida; c) algunas infecciones
parasitarias pueden presentarse en forma asintomtica durante un perodo prolongado en el cual el
agente infeccioso contina replicndose.
Inmunidad innata
Mecanismos humorales: la VA del complemento funciona como 1 lnea de defensa contra
parsitos extracelulares. Su activacin induce una reaccin inflamatoria local, favorece la fagocitosis de
los parsitos opsonizados y a travs del CAM, induce la destruccin del patgeno. Los parsitos suelen
expresar en su superficie residuos manosa, que al ser reconocidos por la MBL (lectina que une manosa)
inician la VL del complemento. Existen otros factores solubles que actan como 1 barrera, y son los
factores lticos especficos para tripanosomas (TFL); su actividad peroxidasa sugerira que la lisis estara
mediada por dao oxidativo.
Mecanismos : la fagocitosis por macrfagos participa en la 1 lnea de defensa contra los
protozoos. Los parsitos son captados por estas , a menudo como consecuencia de la opsonizacin
por complemento, pero tambin por su interaccin con otros R, como RLC. Dentro de los macrfagos,
los parsitos deben enfrentarse a la hostilidad que representa el estallido respiratorio y el
microambiente de los lisosomas. El > tamao de los helmintos impide que sean fagocitados, pero los
macrfagos pueden intervenir en su destruccin cuando son activados por mediadores generados por la
inmunidad adaptativa. Los eosinfilos, que con frecuencia se acumulan en tejidos luego de su
infeccin por helmintos, intervendran en la erradicacin a travs de la liberacin de sus grnulos (
txicas) y la produccin de IRO (CCDA). El nmero y la capacidad citotxica de las NK se incrementan
en infecciones parasitarias. Al ser activadas por IL-12 producen > cantidades de IFN y TNF-, que
actan de modo sinrgico sobre los macrfagos incrementando su potencialidad microbicida. Las NK
pueden ejercer su accin antiparasitaria por mecanismos clsicos de citotoxicidad. Las NKT y los LT
con TCR tambin pueden secretar citocinas y mediar una respuesta rpida frente a las infecciones
parasitarias.
*En los protozoos, los lpidos de anclaje del tipo glucosilfosfatidilinositol (GPI) constituyen un grupo
importante de PMAP. TLR2 podran ser los RRP involucrados en el reconocimiento de GPI y en la va de
sealizacin. TLR4 contribuye al control de la infeccin. En el helmintos, el reconocimiento de PMAP
estara mediado por un R diferente de los TLR. Muchos gusanos poseen altamente glucosiladas; stas
cadenas disparan la respuesta innata. Los parsitos, como las bacterias, activan a las CPA.
Inmunidad adaptativa
Parsitos intracelulares: en relacin con los mecanismos efectores mediados por T CD4+, la
secrecin de citocinas cumple un papel esencial en la activacin de las efectoras y/o infectadas y la
eliminacin del parsito. El IFN induce la expresin de iNOS y la generacin subsecuente de IRN por
las infectadas. Los LT CD8+ son importantes para el control de infecciones en las cuales el parsito

37

infecta no fagocticas que expresan slo CMH I. Parecen ser clave en la adquisicin de resistencia
frente a las reinfecciones. Destruyen a las infectadas, incapaces de eliminar el parsito (Fas/FasL);
permitiran la liberacin de los parsitos y su captura por fagocticas profesionales. Los parsitos
intracelulares presentan etapas extracelulares breves, durante los perodos iniciales de la infeccin y al
intentar invadir nuevas . En estos perodos, son susceptibles al ataque de los Acs que restringen la
infeccin al favorecer la captura de microorganismos por fagocticas y /o bloquear la invasin de
nuevas .
Parsitos extracelulares: las estrategias son: muerte directa por mediadores txicos induccin
de alteraciones en la migracin parasitaria expulsin de los parsitos de los tejidos hospedadores
inhibicin de la produccin de huevos. La resistencia frente a los helmintos intestinales se correlaciona
con la capacidad de montar una respuesta Th2, mientras que la polarizacin a Th1 tiene efectos
perjudiciales para el hospedador. La prdida del fenotipo resistente se acompaa por la induccin de
una respuesta Th1 con produccin de IFN e IgG2a y la inhibicin de la respuesta Th2 (IgE e IgG1,
eosinofilia y mastocitosis controlada por IL-3, 4, 5, 9 o 10). Las IL-4 y 13 promueven la expulsin
de los parsitos gastrointestinales actuando sobre no linfoides, como las de la musculatura lisa
intestinal, promoviendo su contractilidad. Induciran la hiperplasia de las de Globet, una mayor
produccin de moco, y cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal y en los procesos de
absorcin y secrecin. La importancia de los Acs en el control de estas infecciones ha sido evidenciada
por la capacidad para transferir, mediante suero inmune, inmunidad protectora. Como no suelen
producirse niveles suficientemente altos de Acs hasta ingresar en etapas tardas, contribuiran
ppalmente a la proteccin frente a las reinfecciones. Un mecanismo importante residira en la
activacin de los mastocitos por los RFcII y , inducida por IgE y G, que ya hayan interactuado con
Ags parasitarios. Los Acs cooperaran con eosinfilos y macrfagos en el control de la infeccin
mediante la CCDA.
*Mecanismos que regulan la polarizacin Th1/Th2: las infecciones por helmintos suelen disparar una
fuerte respuesta Th2, asociada con niveles elevados de IgE, eosinfilos y mastocitos en sangre y
tejidos afectados. La mayora de los protozoos intracelulares inducen respuestas de tipo Th1. En la
infeccin experimental por Leishmania (protozoo), se relaciona un perfil Th1 (IL-12) con la resistencia a
la infeccin, y un perfil Th2 (IL-4, 10 y 13) con la susceptibilidad a la misma.
Mecanismos de evasin de la respuesta inmune:
a) Evasin del reconocimiento especfico, por Acs o LT
- ocupando espacios donde los Acs o LT no tengan acceso
- enmascarndose o cubrindose con Ags del hospedador (mimetismo)
- liberando de sus superficies los Ags blancos de la respuesta inmune
b) Supresin de la respuesta inmune: codificando homlogas a citocinas humanas
c) Variacin antignica
d) Alteracin de una presentacin antignica adecuada: inhibidores de cisteinproteasas, pueden
bloquear a la papana y a endopeptidasas, involucradas en la va exgena; inhibicin del STAT-1, lleva a
la disminucin de la expresin de CMH
f) Resistencia al ataque del complemento
g) Control de la disponibilidad, nmero y funcin de las efectoras inmunes: induccin de apoptosis de
linfocitos inhibicin de la actividad citotxica de neutrfilos etc.
h) Mediados por T supresoras: la presencia de LT CD4+ CD25+ podra ser explotada por el parsito a
fin de prolongar su supervivencia.
i) Otros mecanismos: ciertos parsitos pueden activar a los linfocitos en forma inespecfica y producir
una activacin policlonal vigorosa que involucra linfocitos con diferentes especificidades. Algunos sern
reactivos contra el agente infeccioso, pero otros podrn ser autorreactivos y/o especficos para Ags no
relacionados.
Inmunopatologa inducida por infecciones parasitarias: se originan en una respuesta inmune del
hospedador inapropiada, excesiva y/o no debidamente regulada. Varias molculas efectoras, sobre todo
las asociadas con Th1, pueden ser dainas si son producidas por mucho tiempo, en exceso o en el
lugar no apropiado. Incluyen NO, IFN, TNF-, IRO e IL-1 (operan de modo sinrgico). Tambin la
respuesta Th2 puede ser nociva: una fuerte respuesta de Acs puede conducir a la formacin de niveles
> de complejos inmunes y a lesiones tisulares asociadas con su depsito.

38

Captulo XVII: Inmunidad antibacteriana


Desde su nacimiento, el hombre presenta una flora bacteriana diversa asociada con la piel y las
mucosas, denominada flora microbiana normal, estable y que posee gneros especficos relacionados
concada regin del cuerpo. La flora normal ocupa sitios de adherencia bacteriana. En su ausencia, la
adherencia de la flora patgena se favorece. Las bacterias de la flora normal producen bacteriocinas,
que inhiben el crecimiento o destruyen bacterias patgenas. Producen tambin una > variedad de
metabolitos con propiedades antibacterianas, como ciertos AG (lactato y propionato) y perxidos.
Inmunidad innata: las bacterias son incapaces de penetrar la piel intacta debido a las caractersticas de
este epitelio. Los queratinocitos producen queratina, sustancia de difcil degradacin para la mayora de
los microorganismos. La descamacin del epitelio permite la eliminacin mecnica de las bacterias
adheridas. El crecimiento de la mayora de las bacterias patgenas es inhibido tambin por los bajos
valores de pH (~5) y de humedad de la superficie de la piel, ya que stas suelen adaptarse mejor a un
medio con pH neutro y > tenor de humedad. Los folculos pilosos, sebceos y glndulas sudorparas
generan huecos que pueden ser utilizados por las bacterias como entrada para la colonizacin de los
tejidos. Para evitarlo, estas hendiduras estn protegidas por lpidos que median un efecto txico sobre
las bacterias, y por la lisozima, capaz de degradar el peptidoglucano de la pared bacteriana. Los
sistemas respiratorio, gastrointestinal y urogenital estn expuestos constantemente al ambiente
exterior y a cuerpos extraos (alimentos, partculas de polvo, etc.). En el tracto gastrointestinal, el
moco representa una barrera importante. Como se genera en forma constante, su exceso se expulsa y
con l las bacterias atrapadas. Adems contiene con funcin bactericida, como lisozima y lactoferrina.
La IgAs del moco, se une a los patgenos mediante su fragmento F(ab) 2. y por su porcin Fc puede
interactuar con el moco. En las vas areas, las bacterias pueden adherirse y ser eliminadas por el
movimiento de los cilios. La tos y el estornudo constituyen mecanismos adicionales de eliminacin. Las
vas areas inferiores se encuentran protegidas por moco, lisozima, Acs secretados y fagocticas. En
el aparato urogenital, la orina arrastra bacterias capaces de adherirse a las mucosas, mientras que su
pH cido tiende a mantener la vejiga y la uretra libres de microorganismos. En el epitelio vaginal, la
flora normal (Lactobacillus acidophilus), produce metabolitos cidos (lactato), que previenen su
colonizacin por bacterias patgenas. En las trompas de Falopio se produce moco y los cilios lo
expulsan constantemente. La conjuntiva del ojo est casi libre de microorganismos, ya que el
parpadeo, la secrecin de lgrimas y la > [lisozima] inhiben la colonizacin. Ya en el tejido subepitelial,
el patgeno deber enfrentarse a mecanismos antibacterianos que se expresan en forma constitutiva,
como los mediados por el complemento, fagocticas, proteasas y Acs naturales. Se requiere la
induccin de una respuesta inflamatoria, cuyo objetivo central es el reclutamiento en el sitio de lesin
de elementos y humorales capaces de erradicar el foco infeccioso.
En relacin al reconocimiento de PMAP por RRP, los PMAP bacterianos ms conocidos son: LPS,
peptidoglucano, cidos lipoteicoicos, mananos, ADN bacteriano, ARNdc y glucanos. Los RRP pueden
ser: secretados (liberados como molculas solubles, se unen a las paredes microbianas y funcionan
como opsoninas; MBL), endocticos (en la superficie de fagocitos y CD, favorecen el ingreso del
patgeno; RLC), o de sealizacin (activan vas transduccionales que inducen la expresin de genes;

39

TLR). Tanto el LPS de las bacterias gramnegativas como los cidos teicoicos de las grampositivas,
activan la VA del complemento y pueden activar la VL. C5a y C3a median la respuesta inflamatoria al
activar PMN, monocitos, macrfagos, CD, eosinfilos, mastocitos, endoteliales y musculares lisas. Las
fagocticas internalizan el patgeno opsonizado y las vesculas que los contienen (fagosomas) se
fusionan con los lisosomas para formar los fagolisosomas. Se forman IRO, y a travs de stos, y de
enzimas y pptidos antimicrobianos, la bacteria se destruye. En las 1 etapas las NK inducen la lisis de
las infectadas mediante sus sistemas citotxicos: granzimas/perforinas y Fas/FasL.
Inmunidad adaptativa: CD y macrfagos parecen tener papeles complementarios en la inmunidad
antibacteriana. Al reconocer a su Ag especfico sobre los macrfagos infectados, las Th1 los activan y
les permiten destruir la bacteria intracelular. Algunos Ags pueden activar a los LB en forma directa,
sin requerir la colaboracin Th2; se los denomina Ags T independientes, de tipo 1: capaces de inducir
la proliferacin y la diferenciacin de > nmero de clones B, sin importar su especificidad; es decir,
producen una activacin policlonal (LPS); de tipo 2: polisacridos que poseen estructuras muy
repetitivas. Las respuestas B son especficas y proveen una respuesta rpida contra bacterias
extracelulares recubiertas por cpsulas polisacridas que les permiten evadir su ingestin por
fagocitos. La respuesta B frente a los Ags de tipo 2 conduce a la produccin rpida de Acs, que actan
opsonizando a las bacterias y promoviendo su ingestin y destruccin por fagocitos. Estos Ags
producen IgM y en < medida, IgG.
Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares: Streptococcus pneumoniae. Provocan enfermedad
por 2 mecanismos: a) inducen un fenmeno inflamatorio en el foco infeccioso, que conduce a la
destruccin del tejido; b) mediante la accin de toxinas liberadas por ellas. Se requiere la produccin
de Acs, los cuales pueden actuar neutralizando las toxinas producidas u opsonizando a las bacterias
para facilitar su fagocitosis: IgG podr inducir la fagocitosis a travs de los RFc; y ambos (IgG y M)
luego de interactuar con la bacteria, podrn activar la VC del complemento generando C3b.
Respuesta
inmune
contra
bacterias
intracelulares:
Mycobacterium
tuberculosis.
Infecta
fundamentalmente a macrfagos. Luego de la infeccin, un << % de individuos desarrolla tuberculosis
1, mientras que la mayora puede controlar la infeccin y permanecer en un estado de latencia, que
puede persistir durante toda la vida del hospedador y no evidenciar sntomas clnicos. La reactivacin
ocurre en un 5-10% de las personas infectadas y puede asociarse con inmunosupresin inducida. Una
vez inhalada, la bacteria alcanza los alvolos pulmonares, donde se replica dentro de los macrfagos
residentes. Al ppio, stos son incapaces de eliminarla, lo cual permite establecer un foco pulmonar
infeccioso. Durante los estadios tempranos, los macrfagos infectados comienzan a secretar citocinas
proinflamatorias como IL-1, 6, 12 y TNF-, as como quimiocinas, las cuales reclutan neutrfilos,
monocitos, LB y LT. Las reclutadas forman el granuloma, estructura organizada compuesta de
macrfagos, localizados centralmente, rodeados por LT y B. Este ayuda a contener y prevenir la
diseminacin de la infeccin. Productos asociados con la pared de la micobacteria (lipomananos,
fosfatidilinositol mansidos) son reconocidos por el TLR2 del macrfago. La unin induce una cascada
de sealizacin que lleva a s! TNF-, IL-8 y 12, y a la secrecin de ON. La infeccin induce un patrn
complejo de activacin en el macrfago que involucra tambin a TLR4, CR1, 3, 4 y SR-A. Los Ags de
micobacterias son presentados por CMH I y II, y tambin por CD1, para Ags lipdicos y fosfatidilinositol
mansidos, activando LT restringidos a CD1, que s! IFN y son citotxicos para macrfagos infectados.
M. tuberculosis disminuye la expresin de CD80, afectando la presentacin antignica. Su eliminacin
depende del xito de la interaccin entre macrfagos infectados y Th1 (productores de IFN). Las
citocinas Th2 inhiben la produccin de IFN y la activacin de los macrfagos. Los LT CD8+ tienen una
participacin importante en la fase crnica de la infeccin. Pueden funcionar como un recurso adicional
para la produccin de citocinas Th1 o pueden eliminar macrfagos infectados. Antes que aparezca la
respuesta adaptativa, las NK son las ppales productoras de IFN, ya sea en respuesta a IL-12 o
directamente, por exposicin a la micobacteria.
Respuesta inmune contra una bacteria extra e intracelular: Bordetella Pertussis. La infeccin producida
por esta bacteria gramnegativa causa tos convulsa, una enfermedad severa que afecta a los nios,
cuyas complicaciones pueden incluir convulsiones, encefalopata, dao cerebral permanente y muerte.
Esta bacteria produce toxinas (toxina pertussis, citotoxina traqueal) y AC, y presenta LPS. Produce
otros factores de patogenicidad, como la hemaglutinina filamentosa y la pertactina. Posee fimbrias que
contribuyen a su supervivencia en el tracto respiratorio, al mediar su adherencia a epiteliales,
macrfagos y neutrfilos. No slo se multiplica extracelularmente, sino que tambin es fagocitada por
macrfagos, en los cuales puede sobrevivir. Los Acs pueden neutralizar a las toxinas bacterianas e
inducir la fagocitosis a travs de los RFc expresados por macrfagos y neutrfilos, o inhibir la unin
de las bacterias extracelulares al epitelio respiratorio. La fagocitosis de B. pertussis por neutrfilos es
estrictamente dependiente de la opsonizacin por Acs IgG. Es sensible a la muerte por activacin de la
VA del complemento y por Acs anti-LPS. La capacidad bactericida de Acs anti-LPS es inducida por la
VC del complemento. La infeccin en humanos induce la produccin de IgAs que inhibe la adherencia

40

de la bacteria. La infeccin por B. pertussis tiene una fase intracelular. Esta localizacin dual es
compatible con la observacin de que se necesita la induccin de una respuesta inmune humoral y a
fin de erradicarla. La infeccin induce LT especficos para distintos Ags de B. pertussis, que producen un
perfil de citocinas Th1 caracterstico. Esta respuesta Th1 resulta importante en la proteccin contra
infecciones posteriores. La infeccin induce una respuesta Th1 sistmica que puede detectarse en las
mononucleares de la sangre perifrica durante la fase convaleciente de la tos convulsa en los nios.
Mecanismos de evasin a la respuesta inmune:
a) evasin del complemento: la cpsula y la presencia de la gruesa capa de peptidoglucano que poseen
las bacterias grampositivas inhiben el ensamblado del CAM.
b) variacin antignica: en la cpsula bacteriana de bacterias grampositivas y negativas. Modificaciones
en el LPS bacteriano alteran su inmunogenicidad; tambin en de superficie asociadas con la pared ,
de la membrana externa y lipoprotenas de superficie.
c) produccin de enzimas: proteasa de IgA
d) TLR: la lipoprotena de M. tuberculosis inhibe el > de expresin de CMH II y de RFcI, luego de su
reconocimiento por TLR2. Tambin algunas bacterias lo usan para inducir la liberacin de IL-10.
e) manipulacin de los ligandos de TLR: producen un lpido A del LPS que posee una capacidad
reducida para estimular respuestas inflamatorias eficaces contra el patgeno.
f) evasin de la fagocitosis y destruccin por fagocitos: M. tuberculosis muestra una > supervivencia
luego de su unin a CR1. Las cepas virulentas son resistentes a los efectos del anin peroxinitrito (NO
+ O2-). Detiene la maduracin de fagosomas y mantiene un ambiente propicio para su persistencia,
alterando la composicin proteica.
g) modulacin del procesamiento y presentacin antignica: algunas bacterias inhiben la expresin de
CMH I o II e inducen su secuestro intracelular mediante la secrecin de proteasas que degradan FT
requeridos para la s! de esas molculas.
h) modulacin del procesamiento y presentacin mediante CD1: M. tuberculosis disminuye la expresin
de CD1 en las CD.
i) efectos (-) sobre LT: en macrfagos, las micobacterias inducen la produccin de IL-10 y TGF-.

41

Captulo XVIII: Inmunodeficiencias


IDP: reconocidas como un grupo heterogneo y poco frecuente de enfermedades genticas. Dado que
son poco frecuentes, en todos los casos deben tenerse en cuenta otras causas predisponentes de
infecciones recidivantes; entre stas: enfermedades metablicas, malformaciones estructurales, y
tratamiento con inmunosupresores. Las infecciones pueden ser tanto la causa como la consecuencia de
una ID, y constituyen una manifestacin clnica fundamental. Estn representadas por alteraciones
cuantitativas y/o cualitativas que comprometen en forma individual o combinada a los componentes del
sistema inmune: sistemas B o humoral, T o celular, fagoctico y complemento. Como son enfermedades
congnitas o hereditarias, sus manifestaciones clnicas se presentan temprano en la infancia. La >
incidencia en varones se explica porque un grupo de stas tiene una transmisin ligada al cromosoma
X. La repeticin de infecciones en un mismo sitio es sugestiva de alteraciones locorregionales ms que
de ID. El tipo de grmenes prevalecientes encada paciente guarda relacin con el tipo de ID que ste
padece. Las ID humorales desarrollan prevalentemente infecciones bacterianas y por ciertos virus, y no
fngicas o parasitarias. El aparato respiratorio y sus anexos son los ms comprometidos. Los pacientes
son propensos a padecer sinusitis, otitis supuradas, bronquitis y neumonas. Las infecciones
recidivantes del parnquima pulmonar suelen conducir al desarrollo de bronquiectasia. Otras
localizaciones son el aparato digestivo, la piel y el SNC. La diarrea crnica y la malabsorcin pueden
producir retraso pondoestatural. La diseminacin de las infecciones (sepsis) es frecuente. La
deficiencia en TR parece asociarse con el desarrollo de enfermedades autoinmunes o neoplsicas
observado en pacientes con IDP.
Laboratorio: los estudios se agrupan en 2 niveles de complejidad: el 1 nivel incluye estudios
cuantitativos y funcionales de screening o tamizaje. Corresponden a anlisis sencillos con los cuales es
posible definir el tipo y grado de ID, as como orientar la conducta teraputica: determinacin de
niveles sricos de Igs, recuento de LB por CF, bsqueda de Acs preexistentes en respuesta a vacunas o
infecciones previas, hemograma con recuento y frmula, determinacin de la expresin de marcadores
T por CF, pruebas de hipersensibilidad retardada a Ags, estudio de mecanismos microbicidas O 2dependientes (NBT, DHR, quimioluminiscencia), anlisis de expresin de molculas de adhesin,
expresin de molculas de linaje NK, determinacin cuantitativa de C3, C4 y C1 estearasa; actividad
ltica del complemento. Los estudios del 2 nivel son ms complejos: determinacin de Acs
antineumoccico en respuesta a la inmunizacin activa, cuantificacin por CF de expresin de CD27 e
IgD en LB; determinacin de subclases de Igs; bsqueda de mutaciones en genes responsables de
inducir una IDP de Acs; respuesta proliferativa a mitgenos y a Ags; determinacin de citocinas,
estudios de actividad enzimtica; anlisis de mutaciones genticas, determinacin cuantitativa y
funcional de los restantes componentes e inhibidores del complemento; estudios de leucotaxis,
determinacin de actividad bactericida, evaluacin de la va de sealizacin del IFN, actividad citoltica
sobre K562, etc.
Clasificacin de las IDP:

42

Deficiencia de la respuesta adaptativa: involucra defectos moleculares que determinan frenos en la


diferenciacin de los LT, B o ambos. La clasificacin tiene en cuenta la fase efectora de la respuesta
inmune que se halla afectada:
a) ID con deficiencias de Acs: agammaglobulinemia ligada al sexo sndrome de hiper IgM
deleciones que afectan genes que codifican las cadenas H de las Igs mutaciones en la cadena
deficiencia selectiva de subclases de IgG, con/sin deficiencia de IgA deficiencia de Acs con niveles
normales de Igs ID comn variable deficiencia de IgA hipogammaglobulinemia transitoria de la
infanciaagammaglobulinemia autosmica recesiva.
Agammaglobulinemia ligada al sexo (ALX, enfermedad de Bruton): se debe a mutaciones en el gen
BTK ubicado en el brazo largo del cromosoma X, que se expresa en todas las mieloides y del linaje B,
con excepcin de las plasmticas, los LT y las NKT. Esta enzima posee homologa con la flia Src de
TK. Participan en la transduccin intracelular de seales fosforilando residuos tirosina en
citoplasmticas y de membrana. La Btk interviene en distintos pasos madurativos del LB, en especial
en la expansin de los precursores pre-B. Tambin participan en la supervivencia y activacin de los LB
maduros. Es comn encontrar en MO ms de un 80% de L pro-B, junto con << pre-B, cuando
normalmente, no deberan superar el 20%. Pueden presentar hasta un 2% de LB en sangre perifrica,
con fenotipo funcionalmente inmaduro (CD38+ e IgM+), lo que implica que, an pudiendo sobrepasar
el estadio pre-B, no pueden alcanzar un estadio B maduro funcional. El freno observado en la MO se
asocia con la deplecin de los folculos linfoides y CG, lo cual determina la ausencia de GL palpables o
amgdalas palatinas visibles. Se presenta slo en los varones, y sus manifestaciones clnicas comienzan
a desarrollarse entre los 9-12 meses de vida. Las infecciones que sufren suelen ser bacterianas:
sinusitis, otitis, bronquitis, neumonas y, en ocasiones, formas ms graves, como meningitis y sepsis. El
pronstico es bueno si se hace un diagnstico precoz y se instituye tratamiento preventivo de las
infecciones recurrentes con gammaglobulina IV.
b) ID combinadas:
Severa T (-) B (+): ligada al X (cadena c) o autosmica recesiva (JAK3)
Severa T (-) B (-): deficiencia de RAG1/RAG2, deficiencia de Artemis, ADA, disgenesia reticular
Severa T (+) B (-) : sme de Ommen, deficiencia de cadena del R de IL-2
Deficiencia de PNP, CMH II, CD3, ZAP-70, TAP1/TAP2
Constituyen un conjunto de smes de transmisin gentica autsomica recesiva o ligada al sexo, que se
presentan en los 1 meses de vida y que, de no ser enrgicamente tratados, llevan a una muerte
temprana. Las formas clsicas o tpicas se presentan con una importante linfopenia T,
agammaglobulinemia y ausencia de funcin inmune celular y humoral. Las mutaciones en la cadena
comn (c) constituyen el 50% de los casos de IDCS. sta forma parte de los R para: IL-2, 4, 7, 9, 15
y 21. La deficiencia de respuesta a IL-7 en pacientes con mutaciones en c desempeara un papel
crtico en la proliferacin temprana y la supervivencia de LT inmaduros en el timo. Los nios con
mutaciones en c tienen un timo escaso o nulamente desarrollado, sin diferenciacin corticomedular y
con escasez de precursores linfoides y de corpsculos de Hassal. Los LB, a pesar de no estar
disminuidos, son funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isotpico de las Igs.
Jak3 es la TK asociada con la c y de ella depende la transduccin de seales de los R que comparten
esta cadena. Por lo tanto, pacientes con mutaciones del gen Jak3 comparten el mismo fenotipo que los
deficientes en c. La IDCS ligada al X, T (-) NK (-) B (+) constituye prcticamente el otro 50%. Suelen
presentarse con: infecciones graves por grmenes saprfitos (Candida) diseminacin hematgena de
agentes vaccinales (BCG) ocasionalmente desarrollan injerto contra el husped maternofetal. En
ste ultimo, las inmunocompetentes maternas transferidas al nio en el parto reconocen a ste como
extrao y reaccionan contra sus Ags HLA. 3 condiciones tienen que darse para su desarrollo: donante
inmunocompetente (madre) receptor inmunodeficiente (nio con IDCS) diferencias entre sus HLA.
El diagnstico de IDCS ligada al sexo se basa en: ausencia de LT [T (-) NK (-)], presencia de LB [B
(+)], respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de linfocitos frente a mitgenos o Ags. El trasplante
de precursores hematopoyticos y la terapia gnica son las opciones teraputicas para estos pacientes.
Las formas atpicas o no clsicas de IDCS pueden presentarse con recuentos de linfocitos normales y
grados variables de hipogammaglobulinemia, deficiencia de expresin de CMH I o II. Como los LB y los
monocitos expresan estas molculas en forma constitutiva, la falta de expresin, an luego de
estimulacin in vitro con IFN permite el diagnstico de esta IDP. El nmero de LT totales es normal,
con < LT CD4. La falta de CMH II en el timo lleva a un defecto en la seleccin (+). El defecto molecular
se localiza en molculas que, al unirse al promotor del gen, regulan su transcripcin. Los linfocitos de
estos individuos conservan la capacidad de mediar una respuesta proliferativa frente a los mitgenos.
c) Smes bien definidos: de Wiskott-Aldrich, de DiGeorge, ataxia telangiectasia, ID con sndrome
linfoproliferativo (p. ej. deficiencias en la va Fas)

43

Sndrome de Wiskott-Aldrich: trastorno recesivo ligado al X, caracterizado por trombocitopenia,


eccema, funcin inadecuada de T y B, y aumento de la sensibilidad a las infecciones virales,
bacterianas y fngicas y al cncer.
Ataxia telangiectasia: enfermedad gentica infrecuente que afecta al metabolismo de las
inmunoglobulinas y que se transmite con carcter autosmico recesivo. Suele comenzar en la infancia y
progresa lentamente, producindose una degeneracin cerebelosa progresiva, con infecciones
sinopulmonares recurrentes. Las telangiectasias son ms llamativas en la piel y en las conjuntivas.
Sndrome de DiGeorge: tambin conocido como CATCH 22, es causado por una delecin en el brazo
largo del cromosoma 22, que afecta varios genes simultneamente (sndrome de genes contiguos).
Genera: defecto en la embriognesis de los arcos farngeos 3 y 4 (hipoplasia o aplasia tmica y
paratiroidea) compromiso del 6 arco (cardiopatas congnitas conotroncales) afectacin de los
arcos 1 y 2 (anomalas faciales: micrognatia, hipertelorismo ocular e implantacin baja de los
pabellones auriculares). El compromiso inmunitario no siempre est presente. A los pacientes que lo
presentan se los llama DiGeorge completos: linfopenia de T CD4+, respuesta proliferativa deficiente
frente a mitgenos y aumento de LB en sangre perifrica.
Deficiencias de la respuesta innata
a) Deficiencias del complemento
1) de C1, C4 y C2 (VC). Suelen asociarse con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso
sistmico, glomerulonefritis o vasculitis cutneas), y con menor frecuencia, con > susceptibilidad a
padecer infecciones por cocos grampositivos (estrepto y estafilo).
2) de C3. Infecciones por cocos grampositivos y, con < frecuencia, enfermedades autoinmunes
3) de los componentes de la VFC (C5 a 9) y de las pp que regulan el complemento: factor I, H y
properdina. Predisposicin para infecciones por Neisseria meningiditis.
4) de C1inhibidor. Su deficiencia genera angioedema hereditario: enfermedad autosmica
dominante caracterizada por la activacin espontnea del complemento. Origina un edema que no se
acompaa por enrojecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos con > frecuencia son las
extremidades, la cara, el intestino y la epiglotis. El hallazgo de niveles normales de CH50 y AP50
permite descartar todas las deficiencias 1 del complemento. Estas enfermedades salvo el
angioedema, y la deficiencia de properdina (recesiva ligada al X)- se transmiten en forma autsomica
recesiva y puede detectarse al portador heterocigoto porque su suero contiene el 50% de los niveles
normales del componente deficiente (haploinsuficiencia).
b) Deficiencias de los fagocitos: neutropenia congnita severa, neutropenia cclica, deficiencia de
molculas de adhesin tipo I o II (LAD), sndrome de Chediak-Higashi, deficiencia de grnulos
especficos, sndrome de Schwachman-Diamond, enfermedad granulomatosa crnica (ligada al X o
autosmica recesiva), deficiencia de G6PDH, deficiencia de MPO, deficiencias de la va del IFN/IL-12
Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las 1, estn las neutropenias, 1 o 2. Las 1
son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de produccin en la MO. Las 2 son mucho ms
frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de infecciones (freno en MO). Las
enfermedades linfoproliferativas, con/sin invasin de la MO, el tratamiento con citostticos o la
presencia de Acs antineutrfilos son otras causas de neutropenia 2. Las deficiencias funcionales
incluyen diversos sndromes: a) falta de respuesta a estmulos leucocitarios cuya consecuencia es una
alteracin en la movilidad o adherencia de las fagocticas; b) incapacidad de ingerir microorganismos
o de lisarlos por alteraciones en las vas dependientes o independientes del O2.
LAD: trastorno congnito autosmico causado por una molcula de integrina (CD18) defectuosa que es
importante para la adhesin celular. Este defecto origina que los neutrfilos sean inmviles e incapaces
de realizar la fagocitosis. Los pacientes con LAD tienen infecciones bacterianas recurrentes y dificultad
en la cicatrizacin de heridas, lo que puede conducir a necrosis y gangrena.
Enfermedad granulomatosa crnica: una deficiencia en el sistema NADPH oxidasa origina la
incapacidad de generar IRO. Este complejo enzimtico est constituido por componentes de membrana
(gp91phox + p22phox= citocromo b558), y citoslicos (p47phox, p67phox, p40 y Rac). La activacin qumica o
la fagocitosis promueven la translocacin de los componentes citoslicos a la membrana de los
fagocitos donde se ensambla el sistema NADPH oxidasa. Las mutaciones en el gp91 phox generan una
enfermedad ligada al sexo que corresponde a los 2/3 de los casos de EGC. El 1/3 restante corresponde
a la suma de las mutaciones de las otras 3 subunidades, que dan lugar a formas recesivas. La
manifestacin clnica es la infeccin recidivante de la piel y del TCS y pulmonar causada por grmenes
catalasa+. Es frecuente la formacin de granulomas en las vsceras. Las manifestaciones clnicas suelen
ser de comienzo temprano. Antibiticos, antifngicos e IFN subcutneo conforman la trada sobre la
que descansa la profilaxis de estos pacientes. El diagnstico se centra en determinar si las fagocticas
son capaces de mediar el estallido respiratorio; a travs de la reduccin del colorante nitroblue
tetrazolium (NBT) y la oxidacin de la dihidrorodamina (DHR) por CF.
ID asociadas o 2 a otros smes congnitos o hereditarios

44

a) Asociadas con inestabilidad cromosmica o defectos en la reparacin del ADN, defectos


cromosmicos, esquelticos, dermatolgicos o metablicos
b) Otros defectos: sme de hiper IgE, candidiasis mucocutnea crnica con poliendrocrinopata y
displasia ectodrmica autoinmune (APECED), y sndrome de desregulacin inmune con
poliendocrinopata y enteropata ligado al X (IPEX).
Tratamiento de las IDP:
-Tratamiento sustitutivo con gammaglobulina: para deficiencias de la inmunidad humoral. Se da GGIV o
IM. Se intenta reponer la funcin de los Acs y no la cantidad de Igs deficitarias.
-Transplante de precursores hematopoyticos: para las IDCS
-Tratamiento con citocinas y otros inmunomoduladores: para ID que comprometen a los fagocitos
IDS o adquiridas: son mucho ms frecuentes y pueden agruparse en: a) asociadas o consecuencia de
enfermedades capaces de alterar el sistema inmune de manera cuali/cuantitativa; b) provocadas por el
uso de citostticos e inmunosupresores. En relacin con las 1, una de las causas ms frecuentes de
IDS en la infancia en nuestro medio es la desnutricin caloricoproteica, que determina alteraciones en
la respuesta inmune . Las infecciones recidivantes son la mayor causa de morbimortalidad en estos
pacientes. Los tumores malignos en etapa avanzada y las enfermedades linfoproliferativas suelen
asociarse con ID. Las leucemias linfticas crnicas suelen presentar hipogammaglobulinemia, que se
acompaa por una deficiencia de la respuesta humoral e infecciones recidivantes causadas por
grmenes encapsulados. Los pacientes con linfoma de Hodgkin presentan alteraciones en la respuesta
. Las enfermedades asociadas con prdida de pp conducen a IDS humorales (sndrome nefrtico o
enteropatas perdedoras de ). Distintas infecciones, en especial virales, como sarampin, CMV,
hepatitis virales, mononucleosis infecciosa o rubola, producen alteraciones de la respuesta inmune que
posibilitan el desarrollo de infecciones por otros microorganismos. Ejs: IDS a esplenectoma. En
relacin a las 2, se usan citostticos e inmunosupresores para el tratamiento de tumores malignos,
enfermedades autoinmunes o como forma de prevenir el rechazo de un rgano transplantado. Los
frmacos utilizados son citotxicos para los linfocitos y fagocitos maduros, y para sus precursores. La
quimioterapia se acompaa siempre por un perodo de ID con mayor riesgo de morbimortalidad por
infecciones. La ciclosporina A produce inmunosupresin inhibiendo la transcripcin del gen que codifica
la IL-2, afectando ppalmente a los LT.
HIV: cualquier que exprese CD4 es pasible de ser infectada por este virus. Esto incluye, adems de
los T CD4+, a algunos macrfagos y gliales. La cada del nmero de LT CD4+ es un marcador, junto
con el desarrollo de sntomas propios de la progresin de la enfermedad. Las TR CD4+ CD25+, al
modular la respuesta de los T CD4+ a los Ags del HIV, limitaran la activacin de estas y en
consecuencia, la replicacin del virus en ellas.

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Captulo XIX: Hipersensibilidad


Las reacciones de hipersensibilidad son trastornos causados por una disfuncin en la regulacin del
sistema inmune. Incluyen: a) enfermedades autoinmunes, en las cuales la respuesta est dirigida
contra Ags propios, y b) respuestas carentes de una regulacin adecuada contra Ags forneos, las
cuales se tratarn en este captulo.
Hipersensibilidad de tipo I: son reacciones mediadas por IgE, denominadas reacciones alrgicas.
Se caracterizan por montar una respuesta inmune contra un Ag inocuo que produce dao tisular. Un
individuo que ha producido Acs IgE frente a un Ag inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente
con l, induce la activacin del mastocito residente en el tejido expuesto, lo que desencadena una
cascada de eventos caracterstica de los procesos alrgicos. Se manifiesta con inflamacin tisular y
disfuncin orgnica. Los individuos atpicos presentan una predisposicin para producir IgE en
respuesta a diferentes Ags ambientales. Desarrollan una o ms enfermedades de esa naturaleza: rinitis
alrgica, asma alrgica, eccema atpico, entre otras. Los Ags ambientales que selectivamente evocan
una respuesta inmune de tipo Th2 con produccin de IgE suelen definirse como alergenos: son de
< PM, poseen actividad enzimtica (casi siempre son proteasas), presentan alta solubilidad y
estabilidad, son capaces de desencadenar reacciones de hipersensibilidad I, an en < [ ]. Como suelen
ser ambientales, los rganos afectados con > frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y
gastrointestinal. Los alergenos ms comunes provienen de caros, pelo de gato, rboles, gramneas,
polen, ltex y man. Todos los individuos estn expuestos en forma permanente a stos y
normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracterizada por la produccin de <
tenores de IgG1 y 4, asociada con el desarrollo de una respuesta Th1. En cambio, las personas
atpicas generan una respuesta caracterizada por produccin de IgE alergenoespecfica. En la fase
temprana o reaccin alrgica aguda, el ppal efector es el mastocito; se observan en la piel
mculas/ppulas eritematosas y prurito; en las vas areas superiores, congestin nasal y rinorrea
acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase tarda presenta su mxima expresin 6-9 horas
despus de la exposicin al alergeno, para luego resolverse lentamente, aunque puede perpetuarse
provocando inflamaciones crnicas. Las ppales efectoras son eosinfilos y Th2. Las manifestaciones
son: edema indurado y eritema en piel, congestin con bloqueo nasal y BC en vas areas superiores e
inferiores. Ante el 1 contacto con el alergeno, el individuo atpico desarrolla una secuencia de eventos
que genera un estado de sensibilizacin. El alergeno es capturado, procesado y transportado por las
CD al GL donde es presentado a los LT CD4+, lo que induce una respuesta Th2 que conduce a la
produccin de IgE especfica. La IgE difunde y se une a travs de sus R a basfilos y mastocitos
tisulares. Ante una nueva exposicin al alergeno, ste se une a la IgE presente sobre basfilos y

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mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del R (es importante que el alergeno sea polivalente) y sto
desencadena una cascada de seales intracelulares que culmina con la liberacin de mediadores
preformados almacenados en los grnulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas,
quimiocinas e histamina; mediadores lipdicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del rgano
diana. Son responsables de inducir: contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, VD, aumento de
la permeabilidad vascular e hipersecrecin de moco. Los mastocitos tambin expresan triptasa, una
proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las endoteliales y epiteliales, e induce una
amplificacin de la reaccin inflamatoria. Una de las caractersticas de la fase tarda y de la inflamacin
crnica es la acumulacin de eosinfilos en el rgano diana. Segn el tejido se manifestarn diferencias
en el reclutamiento de poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las Th2 (IL-4, 5, 9 y 13),
junto con otros mediadores, seran los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de IL-3 y SCF en
MO. El SCF es producido por estromales. Sus precursores migran a los tejidos donde son retenidos
para culminar su diferenciacin a expensas de FC locales. Suelen ubicarse en la mucosa y submucosa
de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y los OL. Pueden estar asociados a mucosas
(triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los basfilos se diferencian a partir de precursores bajo la
influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF-, en presencia de IL-3, favorece la diferenciacin a basfilos].
Expresan el RFcI en forma constitutiva, y pueden ser activados por la unin del Ag a la IgE asociada
con ste R. Hay 2 tipos de R para el Fc de la IgE: RFcI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcI es el
responsable de mediar los efectos biolgicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clsica es un tetrmero 2: es responsable de unir a la IgE; , de incrementar la estabilidad de la
unin e inducir una amplificacin en la cascada de sealizacin; y , de activar las cascadas. La
interaccin de IgE con RFcI, en ausencia del Ag, y por lo tanto en ausencia de agregacin de los RFcI,
promueve la supervivencia de los mastocitos, e incrementa la expansin de los RFcI. Los mastocitos
pueden ser activados directamente por numerosas sustancias biolgicas: neuropptidos, quimiocinas,
C5a. Macrfagos, LT, eosinfilos y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofina-3 o el NGF,
que estimulan la liberacin de neuropptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y las
inflamatorias. Estos neuropptidos, como sustancia P, neurocinina A, SST y VIP, median acciones
caractersticas de las reacciones alrgicas: VD, > permeabilidad vascular, hiperreactividad bronquial e
hipersecrecin de moco. Producen adems la activacin de los mastocitos de la mucosa bronquial, con
la consecuente liberacin de histamina. El entrecruzamiento del R tambin activa a la Adenilato Ciclasa,
induciendo aumento del AMPc, que activa a a la PKA. Esta inhibe la desgranulacin del mastocito
constituyendo un feedback (-) de relevancia farmacolgica. As, epinefrina o agonistas 2-adrenrgicos
inducen la activacin de la AC, en tanto que la teofilina inhibe a las fosfodiesterasas. Los R inhibitorios
se expresan en mastocitos, basfilos y eosinfilos. Entre ellos se destaca el RFcIIB.
Mediadores liberados:
Histamina: la ppal fuente son mastocitos y basfilos. Induce la contraccin del ML bronquial e
intestinal, pero relaja el ML vascular. Dilata los vasos sanguneos de < calibre, lo que se manifiesta por
hiperemia, disminucin de la RPT e hipotensin arterial. Induce un > de la permeabilidad capilar, con la
consecuente formacin de edemas. Estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo, lo que
desencadena prurito y dolor. Es un estmulo eficaz para la secrecin de cido en el estmago mediante
la activacin de los R H2. Si se inyecta en la dermis desencadena una respuesta triple, que consiste
en: a) una zona de rubor alrededor del sitio de inyeccin, de escasos mm de dimetro, que surge en
segundos, consecuencia de la VD directa inducida; b) hiperemia intensa o eritema, de 1 cm de
dimetro, que surge ms lentamente y es 2 a la estimulacin de los reflejos axnicos; c) una roncha o
ppula, que ocupa el mismo rea que el eritema, y se observa luego de 2, consecuencia de la
formacin del edema. Puede ejercer diversas funciones inmunorreguladoras, segn el subtipo de R y el
tejido involucrados; puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a travs del RH2, o activar otras, por
medio del H1. La accin de la histamina afectara el balance Th1/Th2: los Th1 expresan
predominantemente el H1 en tanto que los Th2 muestran H2. La estimulacin del H1 favorece la
diferenciacin de T CD4+ en Th1, en tanto que la estimulacin del H2 promueve su diferenciacin a
un perfil tolerognico (TR). Induce la produccin de IL-8 por endoteliales y contribuye a la progresin
local de la respuesta alrgica a travs de la induccin de IL-1, IL-1, IL-6 y RANTES. En monocitos
estimulados por productos bacterianos, inhibe la produccin de IL-1 y 12, y TNF-, pero incrementa la
secrecin de IL-10 y 1, a travs de la estimulacin del H2. Induce la maduracin de las CD, que
median preferencialmente la induccin de respuestas Th2. RH1 y 3 median la polimerizacin de actina
y estimulan la migracin de CD inmaduras. En las CD, por medio de RH2, estimula la secrecin de IL-10
e inhibe la de IL-12.
Mediadores lipdicos: derivados del metabolismo del AA, que se generan a travs de la va de la CO
y la LO. La PGD2 induce VD y BC, y promueve la quimiotaxis de los neutrfilos. El LTB4 y sus productos
de degradacin LTD4 y E4- se unen a R sobre las del ML y producen BC persistente. Estimulan la

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secrecin de moco y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF tiene importante efecto BC,
incrementa la permeabilidad vascular y ejerce un efecto quimiotctico sobre neutrfilos, eosinfilos y
monocitos.
Proteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las ms abundantes en los
grnulos del mastocito, entre las que se destaca la triptasa. La presencia de triptasa en los lquidos
biolgicos se interpreta como un marcador de activacin del mastocito. Funciones: escisin de
fibringeno y activacin de colagenasa; induccin autocrina de la liberacin de histamina, activacin de
eosinfilos e induccin de la produccin de IL-8 y 6, estimulacin de la proliferacin de fibroblastos. Los
grnulos de los mastocitos tambin poseen carboxipeptidasa A, catepsina G e hidrolasas cidas. Estas
cumplen un papel relevante en la remodelacin tisular. Los basfilos contienen la MBP, encontrada
tambin en eosinfilos. Mastocitos y basfilos producen proteoglucanos, como CS, mientras que la
heparina es producida slo por mastocitos.
Citocinas: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 15, 16, TNF-, TGF-, quimiocinas, GM-CSF, VEGF, PDGF.
Eosinfilos: se diferencian en la MO a partir de CMHP y comparten luego un precursor comn con el
basfilo. Las citocinas que desempean un papel importante en su desarrollo son IL-3, 5 y GM-CSF.
La IL-5 es la responsable de su liberacin de la MO a la periferia. Suelen ubicarse en piel y mucosas, y
cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos alrgicos, ya que producen dao al epitelio
respiratorio y al ML bronquial y potencian la reaccin inflamatoria local. El rolling es mediado por la
interaccin de P-selectina con su ligando PSGL-1. La exposicin a diversos quimioatractantes
incrementa la afinidad de la integrina VLA-4 por VCAM-1, expresada en el endotelio, lo que permite la
adherencia estable y luego la extravasacin. Los quimioatractantes para eosinfilos son: LTB4, PAF,
MCP-3, 4, MIP-1 e IL-16; ninguno es selectivo. Las quimiocinas eotaxina-1, 2 y 3 son relativamente
especficas e interactan con CCR3. Una vez que el eosinfilo accede al tejido inflamado, puede
permanecer all por perodos prolongados, donde pone en juego un conjunto de mecanismos
promotores de la inflamacin. Sus grnulos contienen MBP, catinica del eosinfilo, neurotoxina y
peroxidasa. Al liberarse, la catinica acta sobre del entorno e induce la formacin de poros que
alteran la permeabilidad de la membrana y conducen a su muerte. La MBP incrementa la reactividad
del ML tras inducir la disfuncin del R muscarnico M2 y desencadena la desgranulacin de mastocitos y
basfilos. Los eosinfilos contribuyen tambin a la lesin tisular mediante la produccin de ERO
generados por el estallido respiratorio. Producen LTs, lipoxinas, PAF, citocinas y quimiocinas.
Papel de las TR: los procesos alrgicos se asociaran con un defecto en la actividad supresora ejercida
por TR sobre el desarrollo de respuestas Th2 (+ x IL4 d las NK). Normalmente estas
desempearan un papel importante en los mecanismos tolerognicos frente a los alergenos. La
tolerancia perifrica frente a alergenos ambientales sera mediada por delecin o anergia clonal de las T
alergenoespecficas, y/o la actividad supresora mediada por las TR.
Factores genticos: los trastornos alrgicos parecen estar influidos por polimorfismos en varios locus
genticos. La predisposicin a producir IgE especficos para alergenos se asocia con alelos particulares
del CMH. Las tcnicas utilizadas incluyen: a) aproximacin a genes candidatos, mediante la bsqueda
de polimorfismos en genes conocidos y b) clonacin posicional, que relaciona la herencia de una regin
cromosmica con la de una enfermedad.
Enfermedades alrgicas:
Anafilaxia: reaccin alrgica severa ocasionada por la liberacin sistmica de histamina y otros
mediadores farmacolgicos(= incidencia entre atpicos y no atpicos). Ciertos alergenos, en especial
los provenientes de frmacos, ltex, venenos de insectos y alimentos (man, nueces, legumbres,
chocolate, huevo, pescados, lcteos) pueden inducir una respuesta de hipersensibilidad de tipo I y
ocasionar shock anafilctico. Los alergenos que ingresan en la sangre inducen la activacin de
mastocitos asociados con el TC en todo el organismo, lo que provoca la liberacin sistmica de
mediadores y anafilaxia. Si se administra por va subcutnea, activa los mastocitos del TC local y
ocasiona una reaccin localizada; si ingresa por va inhalatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce
la activacin de mastocitos asociados con la mucosa, lo que provoca la contraccin del ML bronquial y
el aumento de la secrecin de moco o la contraccin del ML intestinal y vmitos, respectivamente. Las
manifestaciones son: hipotensin o shock 2 a VD sistmica; distrs respiratorio, broncoespasmo
severo y edema larngeo; contraccin muscular uterina y gastrointestinal; urticaria y angioedema. Se
determina la presencia de triptasa srica para diagnosticar reacciones anafilcticas recientes o 2 a la
activacin sistmica de los mastocitos. Inmediatamente despus de una reaccin anafilctica sistmica,
el paciente no responde a las pruebas de alergia cutnea debido a la deplecin masiva de los grnulos
de los mastocitos (taquifilaxia), durante 72-96 hs. Este sndrome puede ser fatal, pero si se
administra precozmente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamnicos y GC IV, y una enrgica reposicin de lquidos. Superado el cuadro
agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilizacin.

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Alergia a la penicilina: es una pequea molcula que posee un anillo betalactmico altamente
reactivo, que reacciona con grupos amino de las del husped y se comporta como un hapteno. Estas
propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una respuesta Th2 en individuos
susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un alrgico sensibilizado, los conjugados
propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE desgranulacin de los mastocitos asociados con
el TC shock anafilctico.
Alergias alimentarias: la ingestin de alergenos en individuos atpicos sensibilizados puede conducir
al shock anafilctico, caracterizado por hipotensin arterial, con colapso circulatorio.
Eccema o dermatitis atpica: inflamacin crnica y recidivante de la piel relacionada en el 60% de
los casos con manifestaciones respiratorias. Suele asociarse con IgE srica aumentada, pruebas
cutneas (+) para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones agudas, se observa en la epidermis
de Langerhans que exhiben IgE, y LT dispersos; en la dermis hay infiltrado perivascular de LT CD4+ y
mastocitos. En las lesiones crnicas, las de Langerhans presentan > densidad de IgE y en el infiltrado
drmico predominan macrfagos y eosinfilos. El rash persistente es 2 a una respuesta inflamatoria
crnica similar a la observada en la pared bronquial de los pacientes asmticos.
Rinitis alrgica: se caracteriza por prurito y congestin nasal, rinorrea y paroxismos de estornudos.
Suele asociarse con irritacin ocular, eccema atpico y sntomas en las vas respiratorias bajas, como
sibilancias o tos crnica. La mucosa nasal est inflamada y edematosa. Se desencadena tras la
exposicin a alergenos ambientales. La fisiopatologa implica la activacin de mastocitos asociados con
la mucosa nasal, que al contactar con aeroalergenos, difunden a travs de ella. Los mediadores
inflamatorios inducen la formacin de edema local y congestin, la irritacin de la mucosa y la
secrecin nasal rica en eosinfilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la
administracin de medicacin antialrgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son
antihistamnicos y anticolinrgicos para disminuir sntomas, y corticoides tpicos para suprimir la
inflamacin.
Asma: trastorno inflamatorio crnico de la va area. Sus caractersticas ppales son limitacin y
obstruccin al flujo areo en grado variable, edema persistente, hiperreactividad bronquial, inflamacin
de la va area con infiltracin crnica por eosinfilos y linfocitos, produccin excesiva de moco e IgE
srica elevada; denudacin del epitelio bronquial, depsitos de fibras colgenas por debajo de la
membrana basal, y desgranulacin de mastocitos. Clnicamente, se caracteriza por sensacin de falta
de aire, episodios recurrentes de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con exacerbaciones durante
la noche y las 1 horas del da. Hay precipitantes inespecficos como: infecciones de las vas areas
superiores, rinitis, sinusitis, humo de tabaco, estrs, cambios climticos, ejercicio, que pueden
desencadenar una crisis asmtica. Los alergenos inhalados son capturados por las CD inmaduras de la
mucosa bronquial, son procesados y presentados a LT CD4+. Ante un 2 contacto, se precipita la
obstruccin aguda de la va area, tras desencadenarse la liberacin de histamina y LTs, constrictores
del ML bronquial. Esta fase temprana de la reaccin se resuelve en 1 hora y se caracteriza por BC y
edema de la mucosa bronquial. 6 a 9 hs despus se inicia la fase tarda, caracterizada por obstruccin
al flujo areo, a consecuencia de la liberacin de citocinas y quimiocinas por mastocitos, macrfagos,
CD y epiteliales, que promueven la amplificacin y cronicidad de la reaccin inflamatoria e inducen el
reclutamiento de linfocitos y eosinfilos en la mucosa bronquial. IL-13 sera necesaria y suficiente para
la expresin de un fenotipo asmtico.
Pruebas de alergia cutneas: consisten en inocular, por esta va, extractos de alergenos conocidos. En
el sitio de la inoculacin se produce una ppula pruriginosa localizada, con mxima expresin a los 1520 de la inyeccin. 1 se realiza una prueba epicutnea (prick test), y luego pruebas intradrmicas
slo con los alergenos que NO indujeron reaccin tras su inoculacin epicutnea.
Teraputica antialrgica: A) prevenir el contacto con el alergeno evita las manifestaciones clnicas pero
no reduce la sensibilidad subyacente a l. B) la terapia farmacolgica contrarresta los efectos de los
mediadores inflamatorios. Se indican: inhibidores de la liberacin de mediadores por los mastocitos:
cromoglicato de sodio inhibidores de la accin de los mediadores liberados: antihistamnicos,
antagonistas de R de LT e inhibidores de la 5-LO reversin de las respuestas inflamatorias en los
tejidos afectados: GC, anticolinrgicos y simpaticomimticos: epinefrina. C) inmunoterapia (terapia de
desensibilizacin): el tratamiento de la atopa mediante la inyeccin subcutnea repetida de extractos
del alergeno en bajas dosis es eficaz para reducir o eliminar los sntomas y signos. Se indica a
pacientes con rinitis o conjuntivitis alrgicas severas, con escasa respuesta a la farmacoterapia.
Hipersensibilidad de tipo II: las respuestas citotxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que
reconocen Ags presentes en la superficie o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el
complemento y que expresan RFc: neutrfilos, macrfagos, mastocitos y NK. Ejemplos son
las diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemoltica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administracin de frmacos como quinidina

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(antiarrtmico), penicilina (antibitico) o metildopa (antihipertensivo). Pueden tambin asociarse con el


desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares.
Incompatibilidad AB0: el sistema AB0 involucra 3 alelos diferentes, A, B y 0. Los individuos que
expresan en la superficie de los GR el alelo A presentan Acs anti-B; los que tienen B, Acs anti-A, y los
que expresan A y B, no presentan Acs contra A o B. Los que expresan 0, Acs anti-A y anti-B. Estos Acs
naturales son IgM, y se generaran contra Ags presentes en la cpsula de bacterias gramnegativas de
la flora intestinal y reaccionaran en forma cruzada con los Ags del grupo AB0. Durante una transfusin
sangunea de GR no compatibles, stos se recubren con IgM y ocasionan una rpida lisis intravascular
mediada por el complemento. El otro grupo antignico es el Ag D del grupo Rh. Los individuos que no
expresan ste se denominan Rh-. Estos no expresan Acs anti-Rh. Si un individuo cuyos GR no expresan
el Ag D es transfundido con sangre de Rh+, el receptor generar Acs IgG anti-D que pueden causar la
destruccin de los GR Rh+ en transfusiones posteriores.
Eritroblastosis fetal: enfermedad hemoltica por incompatibilidad Rh fetomaterna. Se caracteriza por
anemia hemoltica variable, segn el nivel de destruccin globular y de la eritropoyesis compensatoria.
Se observa eritropoyesis exagerada, por la rpida proliferacin de precursores eritroides en hgado,
bazo y MO, en respuesta a la anemia, con liberacin de formas inmaduras a la sangre. La
hiperbilirrubinemia 2 al proceso hemoltico puede ocasionar dao neurolgico en el recin nacido
(kernicterus). No es infrecuente que durante el trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape de la
circulacin fetal hacia la materna. Si el feto es Rh+ y la madre es Rh-, sta se sensibilizar y
desarrollar Acs contra el Ag D. En un embarazo posterior, si el feto fuera Rh+, los Acs IgG maternos
(anti-D) podrn atravesar la placenta y opsonizar los GR fetales. Estos seran eliminados de la
circulacin por el sistema mononuclear fagoctico. Esta IgG unida a la superficie del GR no puede
activar la VC del complemento, ya que la densidad de los Ags D sobre los GR es baja e incapaz de
activar el C1q. Los Acs anti-D no aglutinan in vitro con GR Rh+ por la baja densidad de Ags D. La
aglutinacin puede inducirse mediante el aadido del suero de Coombs (anti-IgG humano). La prueba
de Coombs directa detecta los IgG unidos a la superficie , en este caso, GR fetales. Si a stos se los
incuba con el suero de Coombs, se producir su aglutinacin slo si poseen Acs maternos en su
superficie. La prueba de Coombs indirecta permite detectar Acs anti-Rh en suero materno, a fin de
determinar si se ha sensibilizado frente al Ag D. Se realiza incubando GR que expresan Ag D (Rh+) con
el suero materno sospechoso. La enfermedad hemoltica puede prevenirse mediante la inmunizacin
pasiva de la madre con un concentrado de IgGs purificadas que reaccionan con el Ag D (Ig anti-D: 1
vial de 300 g IM). Deben recibirla en la semana 28 y dentro de las 72 hs del parto. La Ig administrada
induce la eliminacin de los GR Rh+ fetales presentes en la circulacin materna.
Hipersensibilidad de tipo III: se caracteriza por el depsito de complejos inmunes en el tejido
afectado. Estos slo causan enfermedad cuando su produccin es excesiva o su depuracin est
disminuida. Los complejos con > potencial patognico son los formados por IgG. Los sitios donde se
producen los depsitos son los < vasos y los capilares glomerulares y sinoviales. Una reaccin de
hipersensibilidad III localizada puede desencadenarse en los individuos sensibilizados por un 1
exposicin al Ag. Cuando ste accede al organismo, interacta con la IgG formando complejos
inmunes. Estos se depositan e interactan con los RFc presentes en mastocitos y otras poblaciones
leucocitarias, lo que desencadena una reaccin inflamatoria local caracterizada por un infiltrado con
predominio de PMN (reaccin de Arthus). Los complejos pueden tambin activar el complemento,
estimulando la produccin de C5a, quien contribuye a amplificar la reaccin inflamatoria. Las
reacciones de hipersensibilidad III sistmicas (enfermedad del suero) se originan tras inyectar >>
[Ag]. Se utilizaba el suero de caballo proveniente de animales previamente inmunizados con veneno de
serpiente, como fuente de Acs neutralizantes en la inmunizacin pasiva de pacientes que sufrieron
mordeduras de serpientes. Se observa tambin tras la administracin de globulina antilinfocitaria
(inmunosupresora en transplantados), estreptocinasa (agente tromboltico en IAM); sin embargo la
causa ms frecuente es la administracin IV de penicilina. La enfermedad del suero se manifiesta entre
7 y 10 das despus de la administracin del Ag, tiempo requerido para la induccin de una respuesta
humoral. Se presenta con temblores, fiebre, rash cutneo, urticaria, artritis y tal vez, glomerulonefritis.
La formacin de los complejos conduce a la depuracin antignica, por lo cual tiene un curso
autolimitado.
Hipersensibilidad de tipo IV: a diferencia de las I, II y III, sta est mediada por LT. Subyacen a
todas las entidades en las cuales el dao tisular es mediado por una respuesta Th1. Pueden
clasificarse en 2 grupos segn el mecanismo involucrado: aquellas en las que el dao es inducido por
una respuesta inflamatoria mediada por Th1 y macrfagos activos; y aquellas mediadas por LT CD8+
citotxicos. Pueden desencadenarse por extraas o haptenos, como molculas pequeas o metales,
que se conjugan con propias.
Prueba de la tuberculina (de Mantoux): para determinar si un individuo ha estado en contacto con M.
tuberculosis. El PPD se compone de una mezcla compleja de pptidos y carbohidratos derivados de M.

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tuberculosis. Cuando se lo inyecta por va subcutnea, se produce una reaccin inflamatoria local
mediada por Th1 en individuos expuestos antes al patgeno, por vacunacin con BCG o por infeccin.
Las CPA endocitan y procesan los Ags, para luego presentarlos con CMH II. Los Th1 efectores, que
infiltran el sitio de inoculacin, se activan y producen IFN, responsable de activar al macrfago. Las
citocinas y quimiocinas liberadas aumentan la permeabilidad vascular y promueven la formacin de
edema y el reclutamiento de diferentes poblaciones, con el desarrollo consecuente de una reaccin
inflamatoria. Hipersensibilidad o dermatitis por contacto: los Ags ingresan en la piel por 1 vez. Son
captados por las de Langerhans en la epidermis y presentados a LT naive en el GL, lo que lleva a la
generacin de LT CD4+ y CD8+ efectores. Ante un 2 contacto, los LT efectores son reclutados en la
piel en el sitio de contacto y expresan CLA (Ag asociado con linfocitos cutneos), que interacta con la
E-selectina del endotelio, subyacente al tejido inflamado, lo que permite su extravasacin. Estas
reacciones se desarrollan al entrar la piel en contacto con sustancias tales como componentes de
tinturas, cosmticos, alhajas, calzados, venenos y vegetales. A menudo se trata de haptenos, que
pueden penetrar fcilmente la piel. Suelen observarse flictenas (ampollas), necrosis tisular local y
destruccin de la MEC. El eritema asociado con el rash es 2 a una VD importante.

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