CANCER DE PULMON:

BASES DEL TRATAMIENTO

DR. JOSE CARLOS REVILLA LOPEZ
ONCOLOGO CLINICO

HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES

CARRION

Lima , Marzo 2023

VEMOS EL ARBOL Y NO EL BOSQUE
COMO LO VEIAMOS !!!
Los tumores surgen de alteraciones genéticas acumuladas
(gene mutations, copy-number changes, gene fusions, or
RNA overexpression or underexpression) que afectan las
propiedades de una célula única y las dota de una ventaja
de crecimiento.

Desde el principio esto se describió como un modelo lineal

de adquisición secuencial de mutaciones que conducen a la
progresión del tumor.
COMO LO VEMOS !!!
Ahora ha quedado claro que la evolución para incrementar
fenotipos malignos es un proceso complejo, de múltiples
capas, en el que diversos Subclones competitivos
surgen de la acumulación estocástica de mutaciones.

Estas alteraciones genómicas se seleccionan por presión

del medio ambiente, como las impuestas por los enfoques
terapéuticos utilizados para tratar al paciente.
 ……Through genomic alteration and
selective pressure becomes a wholly
new entity — basically, a new form, a
literal meaning of the Greek word
neoplasm used to describe tumors.

TRACERx (Tracking Non–Small-Cell

Lung Cancer Evolution through Therapy) N Engl J Med 376;22, June 1, 2017
 MEDIO AMBIENTE Y
CONDUCTAS DE RIESGO
Peso de los Factores de Riesgo
TODO ES TABACO ???
Humo de leña
 Materia Particulada (PM)
∙ HR para mortalidad por
CP esta asociado con el
incremento de 10 ud en
PM2,5 micrometros
(µg/m3), SO2 (ppb), and
NO2 (ppb) fue de 1.24 ,
1.26 , 1.17

∙ Long-term exposure to air

pollution is associated with lung
cancer and respiratory
diseases in Japan
 Exposicion a carcinogenos
pulmonares : Asbesto, cadmio,
arsenico, radon
HISTORIA NATURAL
HISTORIA NATURAL DEL CANCER
DE PULMON
 HISTORIA NATURAL
∙ AGUDEZA DIAGNOSTICA
– HISTORIA CUIDADOSA
– EXAMEN FISICO PROLIJO
– MANEJO DE FACTORES DE RIESGO
∙ MAYORIA SON SINTOMATICOS (10% SON
ASINTOMATICOS, INCIDENTALMENTE)

∙ HISTORIA NATURAL DEL CA PULMON

– CRECIMIENTO LOCAL DEL TUMOR
– EXTENSION LOCOREGIONAL
– METASTASIS
– FENOMENOS PARANEOPLASICOS
TEXTBOOK LUNG CANCER. SECOND EDITION
 HISTORIA NATURAL Y CLINICA
. TOS 45 A 75 % PRODUCTIVA EN 27%
. LOCALIZACION CENTRAL, AFERENTES VAGALES
DE LA MUCOSA BRONQUIAL , TOS ES UN SINTOMA
TEMPRANO (escamosos, small cell)
. LOCALIZACION PERIFERICA, TOS ES UN SINTOMA
TARDIO (adenocarcinoma, células grandes)
. DOLOR TORACICO 25 A 50%
. HEMOPTISIS 19 A 29% (Ca broncogenicos)
. DISEMINACION LINFATICA HEMATOGENA E
INTERALVEOLAR : TENDENCIA NATURAL A METASTASIS
GANGLIONAR HILIAR / MEDIASTINAL Y A
DISTANCIA (CEREBRAL / HEPATICA / SUPRERENAL / OSEA)

TEXTBOOK LUNG CANCER. SECOND EDITION. HEINE HANSEN MD FRCP. DENMARK 2008
SINDROME DE VENA CAVA
SUPERIOR
HISTORIA NATURAL
CLASIFICACION MOLECULAR
 ETIOLOGIA CANCER DE
PULMON
• Compartimiento Central
SCLC , SLC y ADC (20%)
Stem cell, célula bronquial basal
(ciliada, mucosa o
neuroendocrina)
• Compartimiento Periférico
ADC , CA bronquioloalveolar
Unidad respiratoria terminal,
Stem cell bronquioloalveolar o
neumocito tipo II (bronquiolo y
alveolos)
TTF1+ surfactante

Nat Rev Can Oct 2007

CLASIFICACION MOLECULAR
CANCER DE PULMON

Yatabe and Mitsudomi, Pathology International, 2007

 Clasificación de tumores malignos de
Pulmón OMS 2004.
Cáncer de Pulmón de células no pequeñas CPCNP Carcinoma
(87%) de cél
Adenocarcinoma Carcinoma Carcinoma de pequeñas.
(45%) escamoso células grandes
(33%) (9%) CPCP (13%)
• Mixto (90 %)
• CNECG
• Acinar
• Combinado LCNEC
• Papilar • Papilar
• Células claras
• Carcinoma BA • Células claras Combinado
• Basaloide CPCP
(Mucinoso y no • Cél. pequeñas
Mucinoso) • Tipo-Linfoepitelioma
• Basaloide
• Adeno CA Sólido con •CCG con fenotipo
formación de mucina rabdoide

Travis, ed. WHO Pathology & Genetics Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC
Press; 2004; Kufe. Cancer Medicine 7. Hamilton, Ontario: BC Decker, Inc.; 2006:1185-1186.
 ADICCION ONCOGENICA
∙ Muchos mecanismos de señalización
estimulatoria son conducidos por oncogenes
∙ Los cuales conducen a un fenotipo maligno :
proliferación descontrolada y escape de
apoptosis
∙ Proteínas oncogénicas mutadas causan
adicción a las células tumorales
∙ Cuando esta función anormal es inhibida o
removida por una droga blanco especifica, la
célula muere
Eur Respir J 2009;33:1485-1497
 TERAPIA DE PRECISION PARA
ADENOCARCINOMA DE PULMON
EN 2020

Slide 2

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

EGFR
 EGFR

∙ 62 % SOBRE
EXPRESION EN
ADC, SCLC
∙ A MAYOR SOBRE
EXPRESION
PEOR
PRONOSTICO

Eur Respir J 2009;33:1485-1497

 Qué conocemos acerca del EGFR?

∙ EGFR: Proteína Transmembrana

Extracellular
Domain
Transmembrane
Domain

Intracellular
Domain
Tyrosine Kinase
Domain
Adaptado de:
Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. clinicaloptions.com/oncology
 Familia EGFR

∙ EGFR family

EGFR HER2 HER3 HER4

Adaptado de:
Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
 Función Biológica EGF
• Receptor specific ligands
NRGs
β-cellulin
EGF HB-EGF
TGFα
β-cellulin NRGs
HB-EGF
Epiregulin
Amphiregulin

EGFR HER2 HER3 HER4

Adaptado de:
Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
 Estado normal

Dímero Activo Monómero Inactivo

Ligand

Cascade de P P
Señalización
Internalización del receptor de la
disociación del reciclaje de la membrana ligando
Activación Transitoria

Desarrollo Normal Celular

Efectos bilógicos EGFR

Angiogenesis Metastasis

TGFα Interleukin-8
bFGF VEGF
Shc
Grb2
Sos-1
PI3K
Ras
MEKK-
AKT Raf
1

MKK-7 MEK
mTOR
JNK ERK

Apoptosis Resistance Proliferation Transcription clinicaloptions.com/oncology

 TKI
• Son enzimas que catalizan la transferencia de grupos fosfato
desde un ATP a un residuo tirosina en un polipeptido

• First-generation: Gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva). Are reversible

inhibitors.

• Second-generation: Afatinib (Gilotrif), dacomitinib, neratinib. These are

irreversible inhibitors with activity against both EGFR and other ERBB
family members.

• Third-generation: CO-1686, AZD9291, HM61713. These are

mutant-selective as they were designed to target mutant EGFR

Adaptado de:
NEJM 2005,353:172-87
 Mutaciones del EGFR en
Cancer de Pulmón

Cr 7p12

Sharma SV, et al. Nat Rev Cancer 2007;7;169–81

 DRIVERS ONCOGENICOS
∙ ALTERACIONES GENOMICAS CRITICAS PARA
EL MANTENIMIENTO Y CRECIMIENTO
DEL CANCER

n=1007,

466 genotipificados

64% Driver
Accionables en
AdenoCarcinoma
ERLOTINIB
 SG Prom DO- 2y, DO+Tto- 2.4y, DO+Tto+ 3.49y.
HR metastasis 0.69 a favor de DO+Tto+
SG Prom EGFR muta sensible 3.78y, ALK + aún no …
 OSIMERTINIB

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

MEJOR EFICACIA EN EL SNC

Improved CNS efficacy with next generation TKIs

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

EFECTIVIDAD DE TKI POR
MUTACIONES

Slide 8

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

¨EL CANCER ES UNA FUERZA MAS
DE LA NATURALEZA¨

However, acquired resistance inevitably develops,

limiting clinical efficacy (Cortot and Jänne, 2014). In
most cases, resistance arises after a dramatic initial
response followed by a stable minimal residual
disease (MRD), or dormant, state, with subsequent
gradual growth of a drug resistant tumor.
Cancer Cell. 2020 January 13; 37(1): 104–122.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
ADQUIRIDA A OSIMERTINIB

Slide 10

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

MECANISMOS DE RESISTENCIA A
OSIMERTINIB

Slide 15

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

RESISTENCIA: COEXPRESION DE OTROS
MIEMBROS DE LA FAMILIA ERBB

Slide 22

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

POR QUE ALGUNAS CELULAS MUTANTES
EGFR NO MUEREN A PESAR DE LA
INHIBICION EGFR
EGFR TKI

Slide 27

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

 DORMANCY TUMORAL
¨Dormancy is a stage in cancer progression where
the cells cease dividing but survive in a quiescent
state while waiting for appropriate environmental
conditions to begin proliferation again¨

Nat Rev Cancer. 2007 November ; 7(11): 834–846 Science 352, 167 (2016);
 EL ESCAPE DE APOPTOSIS PUEDE
OCURRIR DE ALMENOS DOS MODOS

Slide 34

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

COMO MEJORAR LA EFICACIA DE
LOS INH EGFR

Slide 35

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

ESTUDIO FASE III DE TKI EGFR +-
SBRT EN CP EGFRm

Slide 36

Presented By Pasi Janne at ASCO 2020 Virtual Education Program

ALK
 ALK : Receptor de Tirosin kinasa
transmenbrana
∙ LNH
Anaplasico
90% casos
ALK- NPM
∙ CA Pulmón
ALK- EMLA4
Nunca fumadores
Adenocarcinomas, jovenes
7% de Ca Pulmón
ALK – EMLA 4

N ENGL J MED 363.78 NEJM.ORG October 28,2010

Bengt Hallberg, Ph.D. and Ruth H. Palmer, Ph.D.
 CRIZOTINIB
Inhibidor selectivo competitivo oral del ATP de la TK de la proteína de fusión
ALK – MET, que inhibe la fosforilación de la ALK activada.

N ENGL J MED 363.78 NEJM.ORG October 28,2010

ALECTINIB
 RESISTENCIA A ANTI - ALK
∙ 30% de los con rearreglo ALK, adquieren
anormalidades geneticas adicionales :
– Nuevas mutaciones (L1196M)
– Incremento en el No. Copias del gen ALK
∙ Mecanismos Bypass : Activando otros TK

∙ CERITINIB , FDA Apr 2014, pacientes que progresan o no

toleran Crizotinib
∙ CER es 20x que CRIZ, 60% rpt parcial
INMUNOTERAPIA
 PD1 – PDL1
∙ Dr. Tasuku Honjo
Graduate of the Graduate School of
Medicine, Kyoto University
Ph.D. and M.D.
∙ La disrupción de éste
sistema activa a las
cancer killing T cell
PREMIO NOBEL DE MEDICINA 2018
 Slide 6

Presented By Edward Garon at 2017 ASCO Annual Meeting

 Slide 7

Presented By Edward Garon at 2017 ASCO Annual Meeting

EL GENOTIPO COMO ESTRATEGIA
USAR EL GENOTIPO DE MANERA
MAS TEMPRANA : NEOADY / ADY
CONCLUSIONES
 CONCLUSIONES
∙ Ca Pulmón es una enfermedad heterogénea con un
espectro de subgrupos histológicos y moleculares
∙ Conocer la historia natural es un proceso critico en
el diagnóstico temprano y oportuno, para asegurar
un éxito terapéutico
∙ Imprescindible conocer estatus EGFR,ALK, PDL1
∙ Es necesario la tipificación del perfil genómico para
un abordaje mas eficiente y personalizado
∙ La secuencia terapéutica optima aun esta por
determinar
 EL FUTURO DE LA TERAPIA NSCLC
● Identificación de CP de ¨alto riesgo vs bajo riesgo¨ para
tratar de segmentar el tto a monoterapia vs combinación
● Mejores estrategias para tratar el riesgo o metastasis SNC
● Mejor Desarrollo de Inmunoterapias para tratar cancer con
alteraciones oncogenicas
● Comprender mejor la genomica del cancer y usarla para
entender la evolución y los resultados de los tratamientos
GRACIAS
 BATALLA DE AMIENS : 8 DE AGOSTO 1918

La importancia de este ofensiva en términos tácticos fue que ... proporcionó otro ejemplo de
la efectividad de pasar de la guerra de trincheras estancada a la móvil guerra multifacética o
de alta movilidad.