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1130­0108/2014/106/3/171­194
Revista Española de Enfermedades Digestivas Rev Esp Enferm Dig (Madrid
Copyright © 2014 Arán Ediciones, S. L. Vol. 106, N.º 3, pp. 171­194, 2014

REVISAR

Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la

lesión tisular.

Javier A. Cienfuegos, Fernando Rotellar, Jorge Baixauli, Fernando Martínez­Reguera,

Fernando Pardo y José Luis Hernández­Lizoáin

Department of General Surgery. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra. Spain

ABSTRACTO ABREVIATURAS

La regeneración hepática (LR) es una de las respuestas a las lesiones tisulares

AP­1: Proteína activadora­1.
más sorprendentes. Dada su importancia terapéutica ha sido profundamente
estudiada en las últimas décadas. Abs: Ácidos biliares.
La LR es un proceso extraordinariamente complejo, estrictamente regulado, que ATP: Adenosina 5­trifosfato.
cumple las características de los sistemas biológicos más evolutivos (robustez) y AR: Anfirregulina.
explica las dificultades de remodelarlo con fines terapéuticos.
ARNm: Ácido ribonucleico mensajero.
Cdc25b: Proteínas fosfatasas que desfosforilan las Cdks.
La TH reproduce el patrón fisiológico de respuesta al daño tisular, con una
primera fase de cebado de los hepatocitos –transición del ciclo celular G0­G1–, y una
segunda fase de proliferación –fases S/M del ciclo celular– que finaliza con la Cdk: quinasa dependiente de ciclina.
recuperación de la masa hepática. . CD117: Células progenitoras hematopoyéticas.
Este proceso se ha relacionado con los reguladores de la respuesta a la lesión
CD133: Progenitor endotelial.
tisular como: sistema del complemento, plaquetas, citocinas inflamatorias (TNF­a,
Ckls: Inhibidor del complejo Cdk­ciclina.
IL­1b, IL­6), factores de crecimiento (HGF, EGF, VGF) y factores antiinflamatorios
Cl4C: Tetracloruro de carbono.
(IL). ­10, TGF­b).
Dada su complejidad y estricta regulación, ilustra que la única alternativa a la C­met: receptor de HGF.
insuficiencia hepática es el trasplante de hígado. CT­1: Cardiotrofina­1.
La reciente descripción de las células pluripotenciales inducidas (iPS) y la
C3a: Fragmento proteolítico “a” de la proteína del complemento C3.
capacidad plástica de las células madre mesenquimales (CD133+) han despertado
nuevas perspectivas en el campo de la terapia celular. Esos trabajos han asegurado
la cooperación entre células mesenquimales y epiteliales. C3b: Fragmento proteolítico “b” de la proteína del complemento C3.
Aquí, revisamos los mecanismos fisiológicos de la regeneración del hígado.
C5a: Fragmento proteolítico “a” de la proteína del complemento C5.

Palabras clave: Regeneración hepática. Respuesta inflamatoria estéril.

Ciclo celular. p53. Respuesta al estrés hiperproliferativo. Células pluripotenciales Punto de control R: Punto de control de “restricción” del ciclo celular.
inducidas (iPS). HÚMEDO: Patrón molecular asociado a daños.
ADN: ácido desoxirribonucleico.
EGF: Factor de crecimiento epidérmico.
EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico.
A.­Cienfuegos J, Rotelar F, Bajauli J, Martínez­Reguera F, Pardo F, Hernández­ EM: Matriz extracelular.
Lizoáin JL. Liver regeneration – The best kept secreto. A modelo of tissue injury
response. Rev Esp Enferm Dig 2014;106:171­194. FGF: Factores de crecimiento de fibroblastos.
FXR: receptor farnesoide X.
gp 130: Glicoproteína 130.
GSK3b: Glucógeno sintasa quinasa 3b.
G0: Estado celular inactivo o en reposo.
Recibido: 19­07­2013
G1: fase BRECHA 1. Período dentro del ciclo celular posterior a la
Aceptado: 12­11­2013
mitosis.
Correspondencia: Javier A.­Cienfuegos. Departamento de Cirugía General. G2: Fase GAP 2. Período dentro del ciclo celular entre el
Clínica Universidad de Navarra. Avda. Pío XII, núm. 36. 31008 Pamplona,
Fin de la síntesis de ADN y comienzo de la fase M.
Navarra. España
correo electrónico: fjacien@unav.es
HB­EGF: factor de crecimiento epidérmico unido a heparina.
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172 J.A.­Cienfuegos ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

HGF: factor de crecimiento de hepatocitos. TNF­a: Factor de necrosis tumoral­a.

HIF­1a: factor de transcripción 1a inducido por hipoxia. TNF­R: Receptor del factor de necrosis tumoral.
HMGB1: Grupo de alta movilidad Caja 1. TPM1: Triptófano hidrolasa.
Hsp: Proteínas de choque térmico. VEGF: Factor de crecimiento endotelial­vascular.
IkbKb: Inhibidor citoplasmático de NF­Kb.
IL: Interleucina. “La naturaleza adapta el órgano a la función y no
IL­1b: Interleucina 1 b. la función al órgano”
IL­6: Interleucina 6. Aristóteles, sobre Las partes de los animales
IL­18: Interleucina 18.
IL­6R/gp130: receptor de glicoproteína 130 de IL­6.
iPS: Células madre pluripotentes inducidas. FONDO
JAK: Tirosina quinasa Janus o Janus quinasa.
KO: Knout­out. La regeneración hepática (LR), es uno de los fenómenos más
LPS: Proteína lipopolisacárido. enigmáticos y fascinantes a escala animal. La rápida recuperación del
LR: Regeneración hepática. volumen y función tras una resección hepática mayor (>70 %) o lesión
Fase M: Fase de mitosis del ciclo celular. hepática y su estricta regulación en los periodos de inicio y terminación
MAPK: Proteína quinasa activada por mitógenos. es una característica exclusiva del hígado (1­9).
Myc: oncoproteína Myc.
NF­Kb: Factor nuclear Kappa b. Además, la LR es la base científica de varios procedimientos
NK: Asesino natural. clínicos como las resecciones hepáticas extendidas (> 70 % del
NKT: Célula T asesina natural. parénquima hepático o cinco segmentos), el trasplante hepático
NLRP: receptores tipo NOD. dividido, el procedimiento de donación de hígado, las hepatectomías
NOD: Dominio de digomerización de nucleótidos que contiene en dos etapas, la embolización aislada de la vena porta o asociado
proteína. con la sección hepática “in situ”, el soporte hepático artificial en la
PAF: Factor activador plaquetario. insuficiencia hepática aguda y también la aplicación clínica de la
PAMP: Patrones moleculares asociados a patógenos. terapia celular (10­21) (Fig. 1).
PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas. Aunque la capacidad de regeneración del hígado fue descrita en el
PHx: Hepatectomía parcial. castigo infligido a Prometeo por Zeus, la primera descripción científica
p53: proteína p53. se publicó en 1879 (22­24). Esta capacidad representa una de las
ROS: Radicales libres de oxígeno. respuestas fisiológicas más extraordinarias para mantener la
RRP: Receptores de reconocimiento de patrones. homeostasis interna.
RTK: Receptor tirosina quinasa. Además de la multitud de funciones metabólicas, el hígado es el
RTT: Receptores tipo peaje. principal órgano inmunológico y el primer filtro natural para los
Fase S: Replicación del ADN del ciclo celular: fase de síntesis. microorganismos (bacterias, virus) y xenobióticos originados en los
intestinos (25­28). En los últimos 50 años ha habido un extraordinario
SOCS: Proteína supresora de la señalización de citoquinas. interés en conocer los mecanismos subyacentes de la LR, y las
SOCS­3: Supresión de la señalización de citocinas. aplicaciones clínicas mencionadas (4,7,29­31).
STAT3: Transductor de señal y activador de transcripción.
En el presente artículo revisamos las bases fisiológicas.
TFG: Factor de crecimiento transformador LR subyacente y sus relaciones con las condiciones clínicas.

A B C

Fig. 1. A. Vista intraoperatoria del hígado remanente (segmentos 1, 2, 3, 4) tras hepatectomía derecha en un procedimiento de donante vivo. B. Imagen radiológica
del lóbulo izquierdo remanente en regeneración (segmentos 1, 2, 3 y 4) 1,5 meses después de la hepatectomía derecha en un procedimiento de donante vivo
(cortesía del Dr. A. Benito. Departamento de Radiología. Clínica Universidad de Navarra ).

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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular. 173

CARACTERÍSTICAS DE LA REGENERACIÓN DEL HÍGADO
En condiciones basales los hepatocitos permanecen en estado
quiescente (fase G0 del ciclo celular), pero conservan la capacidad
de reiniciar el ciclo celular con ocasión de daño tisular, pérdida de
tejido o estímulo exógeno (factores de crecimiento, mitógenos).
(32­35). LR ha sido estudiado en diversos modelos experimentales;
desde cultivos celulares hasta daño hepático inducido “in vivo” por
tóxicos (Cl4C, galactosamina, tioacetamida), partículas bacterianas
(LPS), virus y modelos quirúrgicos como hepatectomía parcial (PHx)
o trasplante hepático segmentario. También se han utilizado animales
knock­out (KO) y knock­in con una sobreexpresión genética o una
deleción de un gen específico (2,5,36­38). Otros autores han
investigado el perfil de expresión génica con técnicas de microarrays
(39­43).
Algunos de los modelos mencionados se resumen en la tabla I.
De los modelos mencionados destacan aquellos en los que se
evaluó el volumen, función y supervivencia del hígado. Sin embargo,
los modelos KO han sido cruciales para la identificación de la vía de
señal; sus evaluaciones han sido difíciles debido a la característica
pleiomorfa de LR (40).
El procedimiento PHx al 70 % en roedores y también en animales
grandes es el más utilizado, porque representa el principal estímulo
de regeneración y provoca la respuesta sincrónica y homogénea del
hígado remanente (36­38). Este modelo ha permitido comparar la
regeneración entre animales control (tipo salvaje) con los
genéticamente modificados sobre moléculas señalizadoras,
receptores y reguladores del ciclo celular (2,5,44).
La recuperación de la masa hepática después de una PHx o
después de una lesión aguda se logra mediante una hiperplasia
compensatoria en contraste con una verdadera regeneración
epimórfica del tejido perdido; que tiene lugar en los vertebrados
inferiores­pez cebra, salamandra o anfibios que son capaces de
renovar los miembros extirpados u otras estructuras anatómicas­
apéndices mayores, mandíbula inferior, porciones de intestino,
ventrículo cardíaco a lo largo de la vida (45­49). Estos animales
regeneran el tejido perdido del “blastema” formado por la
transdiferenciación de células adultas en células mesenquimales
(45,47,48).
Las características de la regeneración hepática se pueden
resumir en las siguientes:
1. Es un fenómeno presente en todos los vertebrados desde el
pez cebra hasta el humano; en quienes están involucrados
mecanismos comunes: activación de trombina, participación
del sistema inmunológico innato, desarrollo de ploidías y
aneuploidías, remodelación tisular y regulación estricta del
volumen hepático al final del proceso conocido como
regulación “hepatostático” (34,46, 50,51).
2. La LR representa una respuesta estrictamente regulada,
según el patrón representado en la figura 2. La duplicación
de los hepatocitos, las secuencias de duplicación de las
células mesenquimales, la morfogénesis y el volumen
alcanzado al final del proceso están regulados genéticamente.
Es un fenómeno diferente de la embriogénesis o la
cicatrización de heridas, aunque comparten vías comunes
de señalización y transcripción (4,49,52).

Tabla I. Modelos animales genéticamente alterados para estudiar la regeneración hepática

generación dirigida Breve descripción de los hallazgos. Árbitro.

Fase de cebado

Interleucina­6 (IL­6) Necrosis hepática. LR gravemente alterado. Papel de la IL­6 en GO 225

ESTADÍSTICA3
Disminución de la síntesis de ADN. Alteraciones en la regulación del ciclo celular 192, 195

TNF­a Estimula la transición del ciclo celular de G0 a G1. 44, 72, 118

gp 130 Deterioro de LR después de la administración de LPS 72, 196

IKK2 La eliminación del inhibidor de IKK2 promueve la respuesta innata y la proliferación de hepatocitos. 196

Complemento C3a/C5a Las fracciones del complemento son esenciales en las primeras fases. 170, 199

Receptor farnesoide X (FXR) Los ratones deficientes en FXR sufren un retraso en LR y una mortalidad creciente 180

Fase de proliferación

C­conoció Los receptores HGF y MET son vitales en la entrada al ciclo celular después de PHx. La 197, 271

FosM1b sobreexpresión estimula la entrada de la mitosis de los hepatocitos. La 247

FEAG mortalidad aumenta después de PHx. Los ratones K0 sufren un retraso en la división de los hepatocitos. 274

Inhibidor PRIMERO Los ratones KO desarrollan una proliferación y hepatomegalia crecientes. La 299, 300

TGF­a sobreexpresión induce hepatomegalia. Aumento de la síntesis de ADN. 280, 281

Fase de extinción y regulación

TGF­b Los ratones transgénicos sufren un retraso en la proliferación celular. Los 289, 290

TGF­b R2 ratones K0 muestran una síntesis temprana de 291

p53 ADN. Los ratones KO desarrollan una alta ploidía. p53 regula las tres fases de LR 117

Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194

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174 J.A.­Cienfuegos ET AL.
Hepatocitos
C. Kupffer
Colangiocitos C. Sinusoidales
Día 1 Dia 2 Día 3 Día 4 Dia 5
6h 12h 6 p.m. 24 horas
G1 G2 G1
Fig. 2. Representación esquemática del patrón replicativo secuencial de células epiteliales –hepatocitos, colangiocitos– y mesenquimales tras una hepatectomía.
Modificado de Nevzorova YA y Morgan DO (Ref. 6 y 93).
3. Es un proceso muy rápido y explosivo que se inicia en
segundos y finaliza en pocos días –dependiendo de la
edad y especie– con la recuperación del volumen hepático
e involucra los mecanismos de señalización –autocrinos,
paracrinos, endocrinos–. de genes de proliferación celular,
morfogénesis, zonación hepática y regulación del
metabolismo (1,2,4,5,37,44,53).
En los últimos años se han descrito diversas vías de
señalización y transcripción, muchas de ellas relacionadas
con la respuesta fisiológica del hígado a la lesión celular.
Aquí describiremos cómo el proceso LR reproduce el
patrón de respuesta al daño tisular (54­56).
La LR comienza con el reconocimiento de los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los
patrones moleculares asociados a daños (DAMP);
desencadenando la respuesta inmune natural (activación
de la fracción del complemento C3a y C5a, TNF­a,
secreción de TNF­a, síntesis de IL­6, IL­1b, IL­18) que
inducen la proliferación de los hepatocitos. La transición
del estado de reposo G0 a la fase G1 del ciclo celular
(fase priming), se produce durante las primeras 4 horas
después de la resección hepática (57­67).
4. Las fases del ciclo celular se reproducen a lo largo de la
respuesta LR, habiendo despertado un gran interés por
conocer la expresión génica de los mecanismos
reguladores implicados y su traducción a otros campos
como el cáncer (33,35,42). La proliferación celular
cuenta de forma cronológica y secuencial.
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6to Día 7 Día 8 Día 9 Día 10
30h 36h
Fase S
Mitosis
G2
Citocinesis
orden inicial; los hepatocitos se dividen primero, seguidos
por la neoformación de kupffer, células endoteliales y
canalículos vasculares y biliares justo antes de que se
replique la estructura hepática.
Temprano después de un 70 % HPx; El 95 % de los
hepatocitos transitan de la fase G0 a la fase G1 del ciclo
celular (1,4,68); al final del cual existe el punto crítico de
control denominado “R” (punto de restricción), que decide
si las células se dividen de manera irreversible. Hasta
entonces, el proceso es reversible, permitiendo que los
hepatocitos vuelvan al estado anterior (G0) si las
condiciones no fueran favorables. Más allá de este punto,
la progresión del ciclo celular se completa hasta que se
logra la división de los hepatocitos (69, 70) (Fig. 2).
En el primer estudio se ha descrito un aumento de los
factores preformados (TF) citosólicos –transductor de
señal y activador de la transcripción (STAT3), factor
kappa b nuclear (NFKb) y proteína activadora 1 (AP­1).
30 min post­hepatectomía como consecuencia de las
transducciones de señalización inducidas por la unión de
citoquinas con sus receptores. Los TF desencadenan la
síntesis de proteínas y la expresión genética necesarias
para iniciar el ciclo celular (conocida como fase de
preparación). Se ha informado un aumento de la síntesis
de ADN (fase S) durante las 24 y 36 horas posteriores a
la hepatectomía en ratas y ratones, respectivamente. Los
hepatocitos entran en mitosis a las 48 horas post­PHx,
seguido por kupffer.
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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular.
células. Las células epiteliales estrelladas y biliares entran
en la fase S 48 horas después de la hepatectomía y
proliferan en un patrón lento. Las células endoteliales
proliferaron en el tercer día mostrando un pico en el quinto
día post­PHx (3,4,42,68,71­73).
Además, una población de hepatocitos regresa al estado de
reposo (G0) a las 72 horas post­hepatectomía, mientras que
otras reinician la división celular hasta alcanzar el tamaño
original del hígado (4,6,72). Se ha postulado que la segunda
onda proliferativa se debe a factores de crecimiento
secretados por los propios hepatocitos y al efecto aditivo de
comitógenos como noradrenalina, insulina, somatostatina y
glucagón (1,2,4).
Miyaoka et al. (52) ha descrito recientemente que los
hepatocitos duplican su tamaño y aumentan el número de
hepatocitos en 1,5 veces, siguiendo la PHx.
Estos autores han informado de un aumento en el tamaño
de los hepatocitos de 1,6 y 0,7 divisiones por célula, lo que
sugiere que la LR subyace a dos procesos diferentes:
hipertrofia y proliferación. Los mismos autores observaron
en el modelo de resección hepática del 30 % que el aumento
de tamaño del remanente hepático se debía a un aumento
significativo de 1,5 veces en el tamaño de los hepatocitos sin
sufrir división celular (52).
Desde el punto de vista morfológico, poco después de la PHx
se observaron varios grupos de hepatocitos (10­14 células
de ploidía mononucleares y binucleares –tetraploides (4n),
octaploides (8n), 16n…).
Se observó una replicación de las células estrelladas y
sinusoidales, aumentando el tamaño de los lóbulos hepáticos,
dos a cuatro días después de la hepatectomía (35,74,75).
Ding et al. (76) han descrito la secreción de factores
angiocrinos y la neoformación vascular.
La hipoxia relativa del hígado residual, debido a la respuesta
hiperactiva del buffer arterial hepático, estimula el factor 1
alfa inducido por hipoxia (HIF­1a) –dentro de las primeras
12­48 horas post­hepatectomía– que activa el crecimiento
vascular­endotelial. (VEGF), el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y la óxido nítrico (NO) sintasa inducible
(77­
81). La proliferación de hepatocitos se produce desde las
áreas periportal a pericentral del lóbulo hepático: una vez
que se ha restaurado el tamaño original, tiene lugar un
proceso de remodelación apoptótica y zonalización
(42,44,72,82,83).
5. A diferencia de otros órganos sólidos, como la piel o los
intestinos, la restauración de la masa hepática se logra
mediante la proliferación de hepatocitos maduros y células
mesenquimales, no mediante la diferenciación de células
madre pluripotentes ni de células ovaladas; aunque se ha
descrito su participación siempre que se altera o suprime la
división de los hepatocitos como ocurre en las enfermedades
hepáticas crónicas (1,2,3,5,42,44,72,84­87).
Con ocasión de la descripción del precursor de células
ovaladas­hepatocitos y la plasticidad del hematocito
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
175
las células poiéticas, las células progenitoras endoteliales
(CD133, CD117) y la célula pluripotencial inducida (iPS)
descrita por el Premio Nobel 2012 Shinya Yamanaka (88­90);
Se ha publicado una explosión de artículos sobre la terapia
celular en enfermedades hepáticas (91,92). Dada la enorme
cantidad de artículos, nos referimos a excelentes revisiones
(93­97).
A pesar de los resultados esperados, los resultados han
mostrado hasta ahora una eficacia limitada. Incluso los
ensayos realizados con hepatocitos adultos aislados en
errores congénitos del metabolismo los resultados son muy
limitados. En la mayoría de los casos sólo se logró una
mejoría temporal (20,98). Recientemente se han publicado
ensayos clínicos preliminares que utilizan factores de
crecimiento de la médula ósea (G­CSF) en la insuficiencia
hepática aguda o crónica y células progenitoras de la médula
ósea (CD133) en enfermedades crónicas (96­99). Los
resultados clínicos, al igual que ocurrió con otros órganos
sólidos (corazón, páncreas, intestino), sugieren que la
regeneración tisular es efectivamente un proceso complejo
que depende de la cooperación entre diferentes linajes
celulares (87,100­102).
6. La capacidad regenerativa del hígado es casi ilimitada. En
rata se han descrito siete hepatectomías parciales del 50 %
consecutivas, sin desarrollar insuficiencia hepática ni impedir
la respuesta regenerativa (2­4). En un modelo de tirosinemia
homocigota (FAH –/–), el trastorno metabólico se revirtió
después del trasplante de hepatocitos singénicos. Cuando
los hepatocitos injertados fueron nuevamente aislados y
trasplantados, pudieron revertir el déficit enzimático en una
FAH –/– segunda generación, ¡y sucesivamente hasta 10
generaciones! Se ha estimado que los hepatocitos de ratón
podrían sufrir hasta 69 divisiones, lo que equivale a generar
50 hígados (103,104).
7. Otro enigma intrigante de la LR es la estrecha relación entre
el volumen hepático y la superficie corporal; conocido como
índice hepático (peso del hígado/peso corporal x 100 ~ 2,5
%); denominada regulación “hepatostato”. En el campo
clínico y experimental del trasplante de hígado, es bien
conocida la adaptación del tamaño del hígado del donante a
la superficie corporal del receptor; pequeños injertos en
grandes receptores y viceversa. Este fenómeno incluso ha
sido reportado en el xenoinjerto de babuino al humano
(4,105­107).
Aunque la mayoría de los cambios celulares a lo largo de LR
se han relacionado con los cambios nucleares celulares;
Durante la división celular los orgánulos también tienen que
duplicarse. La regulación entre el crecimiento celular y la
duplicación cromosómica no se comprende bien (69,108­110).
La mayoría de los factores de crecimiento (factor de
crecimiento epidérmico –EGF–, factor de crecimiento de
hepatocitos –HGF–, factor de crecimiento insulínico –IGF­1–)
además de su efecto mitogénico, aumentan la tasa de
crecimiento y favorecen la supervivencia celular al inhibir
apoptosis (5,69,108).
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176 J.A.­Cienfuegos ET AL.
Fig. 3. Imagen microscópica de una sección de hígado que muestra hepatocitos
diploides y tetraploides en un ratón de 8 semanas de edad después de 30 horas de
ayuno (H&E, cortesía de M. Bustos. CIMA. Universidad de Navarra).
En vertebrados inferiores y mamíferos es común observar
hepatocitos ploides, tetraploides (4n) u octaploides (8n),
mononucleados o binucleados (2x2n, 2x4n, 2x8n) como
consecuencia de una citocinesis incompleta (Figs. 3 y 4).
El grado de ploidía difiere entre muchas especies. En
ratas, el 80 % de los hepatocitos son poliploides y
aneuploides, el 60 % en ratón y
Fig. 4. Imágenes microscópicas que muestran diploides y hepatocitos en un ratón de 8 semanas de edad después de 30 horas de ayuno (tinción de β­catenina, cortesía de M. Bustos.
CIMA. Universidad de Navarra).
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30 % en el ser humano (75,111). La primera consecuencia
de Ploydia es el aumento de tamaño de los hepatocitos
(2,112,113). Se ha señalado que el tamaño celular
depende de la cantidad nuclear del ADN. Probablemente
un aumento en el número de cromosomas se correlaciona
con un aumento en el tamaño de las células (114­116).
Después de una hepatectomía en roedores se ha descrito
una disminución del 20 % al 5 % de los hepatocitos
binucleados y un aumento de los hepatocitos tetraploides­4n­
y octaploides­8n­, e incluso hasta 16n, a las 72 horas post­
HPx; mostrando que HPx representa un estímulo intenso
para la replicación del ADN antes de la citocinesis
(2,112,116,117). En aquellos animales en los que se
inhibió la separación cromosómica, la recuperación de la
masa hepática después de HPx tuvo lugar mediante la
respuesta de poliploidía de los hepatocitos, 18n, 32n y
grados superiores (118,119).
Este fenómeno denominado endorreduplicación da lugar
a secuencias de replicación de cromosomas sin división
celular, generando células con varias copias del genoma,
potenciando la expresión génica (120).
Duncan y cols. (35,74,111) han descrito recientemente la
capacidad de los hepatocitos para desarrollar poliploidias
y su reversión al estado de aneuploidía como respuesta
adaptativa a xenobióticos o estímulos dietéticos. Es
destacable que la función hepática se mantuvo estable
durante todo el proceso, revelando la equivalencia
funcional entre los hepatocitos 2n, 4n y 8n (2,112).
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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular. 177

Kurinna et al. (117) ha publicado recientemente el papel de
control de p53 en hepatocitos inactivos, así como durante la
regeneración (7 días). Los autores describieron que el ratón
KO para p53 (p53 –/–), muestra un mayor grado de ploidía
que el ratón control (tipo salvaje, p53 +/+), y que inicia antes
la división celular, desarrolla un núcleo y un citoplasma
crecientes. tamaño y un mayor grado de ploidía que contrasta
con p53 +/+ (tipo salvaje) después de una hepatectomía del
70 %. La falta de p53 afecta la reversión de la ploidía, lo que
confirma que la regeneración en roedores p53 –/–
probablemente también se base en el aumento del tamaño
de las células. Los autores mencionados encontraron más
errores en la integridad cromosómica en el ratón p53 –/–
(huso multipolar, cromosomas rezagados) que en los animales
control (p53 +/+); sin embargo, la recuperación de la masa
hepática 7 días después de la hepatectomía fue equivalente
(52,117,121,122).
8. Varios autores han señalado que un daño hepático más
intenso (resecciones hepáticas extremas > 70 %, trasplante
de donante vivo con pequeños injertos < 30 %, necrosis
hepática submasiva), induce una respuesta hepática
proliferativa más fuerte (52,113­116). ). En el contexto del
trasplante de donante de hígado utilizando injertos más
pequeños (≤ 30 % del volumen estándar de hígado) se ha
descrito una aceleración en la regeneración del injerto
(123,124). Este patrón es similar a la respuesta fisiológica
clásica al estrés o también a la respuesta al daño tisular
(32,125­132).
9. A pesar de su asombrosa complejidad metabólica, el hígado
mantiene las funciones homeostáticas (albúmina, síntesis de
factores de coagulación, eliminación de xenobióticos, etc.)
durante todo el proceso de regeneración. Se informó una
mejora selectiva de los genes proliferativos y un silenciamiento
P.CONTROL
G2/
M
temporal de los genes metabólicos de los carbohidratos en
las primeras 40 horas posteriores a la hepatectomía (42,72).
Características comunes: pleomorfismo, redundancia y
mecanismos de biorretroalimentación.
Esto hace que la comprensión global de la LR sea
extremadamente difícil y como consecuencia aún falten
intervenciones terapéuticas sobre la LR (2,4,10,44).
FASES DE LA REGENERACIÓN DEL HÍGADO: PRIMING,
PROGRESIÓN Y TERMINACIÓN
Es un mérito de Nelson Fausto (1,2), quien ha integrado los
mecanismos celulares y moleculares de LR en un modelo trifásico.
La LR se puede dividir en tres fases: una fase inicial de inducción o
cebado que corresponde a la transición de los hepatocitos del estado
de reposo, o la fase G0 a G1 del ciclo celular, que tiene lugar en las
primeras 4 h post­HPx. Una segunda fase o fase de progresión
corresponde con la transición de G1 hasta la finalización de la mitosis;
y una tercera fase o fase “apoptótica” de remodelación tisular y
finalmente retorno a la fase G0 inicial.
El modelo anterior ha sido evaluado en diferentes especies y tiene la
virtud de corresponderse con las fases del ciclo celular, de las cuales
se revisan algunos aspectos básicos (32,69,136­138).
El ciclo celular se divide en cuatro fases: G1, S, G2 y M.
de acuerdo con la figura 5. La síntesis de ADN tiene lugar en la fase
S (a partir de la síntesis). La segregación cromosómica se produce
en la fase M o mitosis, que se divide en cuatro
B CDC2
G0
Profase, metafase,
anafase, telofase

D CDK4/6
Estudios con microscopía óptica han revelado cambios METRO
METAFASE/
ANAFASE

periportales de la estructura lobular clásica, 24 horas después G2 CONTROL

PAG.

de una hepatectomía del 70 % (34,42,72).

Wu et al. informaron tres picos de síntesis de ADN de

hepatocitos. (82), inicialmente en la zona 1 y luego en la “zona
G1
2” de la zona media de la descripción clásica del lóbulo de
Rappaport. Aproximadamente el 15 % de los hepatocitos no S PAG.

entran en la división celular, mientras que el 11 % de ellos se MANDO R

dividen tres veces. El mecanismo subyacente de este A CDC2

fenómeno sigue siendo difícil de alcanzar.
10. Además del cerebro, el hígado es el órgano con mayor
capacidad para reaccionar ante amplias perturbaciones
internas y también para mantener su estructura y función.
Esta cualidad también está presente en varios sistemas
biológicos como: la homeostasis fisiológica, el desarrollo de
tejidos, el ciclo celular, la resiliencia ecológica, el ritmo
circadiano e incluso el desarrollo del cáncer (133­135).
Este fenómeno fue acuñado como “robustez” y ha despertado
gran interés en la biología evolutiva en la última década. LR
comparte toda la robustez
Y CDK2
A CDK2
Fig. 5. Resumen del ciclo celular de eucariotas y mamíferos: Fase G1, fase
S (síntesis de ADN, duplicación cromosómica), fase G2 y fase M (mitosis,
dividida en: profase, metafase, anafase y telofase). Se ha incluido la fase G0
o estado de reposo. Se representan los tres puntos de control: punto “R”, G2/
M y punto M (metafase/
transición anafase). Las ciclinas –D, E, A, B– se representan con las quinasas
dependientes de ciclina (Cdk: Cdk 4/6, Cdk2, Cdc2).

Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194

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178 J.A.­Cienfuegos ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

Fase de cebado inicial

bacterias Necrosis celular
H2O_ _

C3a C5a Respuesta inflamatoria estéril

C. Kupffer Según el modelo mencionado, la LR representa una respuesta

LPS de PAMP
NF­KB
fisiológica al daño hepático (63,143). La lesión tisular puede expresarse
TLR4 la humedad HMGB1 como “estrés celular” o como una de las formas conocidas de muerte
alarmante
TNF
Espacio celular: necrosis, apoptosis o necroapoptosis (58,144­147). La necrosis
IL­6 extracelular C3a C5a induce el reconocimiento de DAMP por parte de los receptores de
reconocimiento de patrones (PRR), que activan el sistema inmunológico
TNF
TNFR
IL­6 IL­6R
TLR4 innato. Los receptores de PRR han sido descritos en la membrana
celular, membranas endososomales y también en el citoplasma
mesenquimal y de hepatocitos (44,54,55,61,62,148,149).
CÓMO GP130
ESTAT3 P
ESTADÍSTICA3
ESTAT3 P
NF­KB
La respuesta regenerativa podría restaurar la situación amenazante
ESTADÍSTICA3

o fallar, dependiendo de la gravedad de la lesión tisular. En esta última

Genes respuesta
hepatocito precoz inmediata
Reactantes
Proliferación
fase aguda
Antiapoptosis
Fig. 6. Representación de la fase de cebado de los hepatocitos, activando el
sistema inmunológico natural (PAMPs o DAMPs) (PAMPs: Patógeno asociado a
patrones moleculares. DAMPs: Daño asociado a patrones moleculares.
LPS: Proteína lipopolisacárido. C3a, C5a: Fragmento proteolítico “a” de la proteína
del complemento C3 y C5. HMGB1: Grupo de alta movilidad Caja 1.
TLR4: Receptores tipo Toll 4. IL­6: Interleucina 6. TNF: Factor de necrosis tumoral.
IL­6R: receptor de IL­6. JAK: Tirosina quinasa Janus. gp130: Receptor de IL­6 de
la glicoproteína 130. NF­Kβ: Factor nuclear Kappa­β. STAT­3: Transductor de
señal y activador de la transcripción. TNF­R: receptor del factor de necrosis tumoral).
etapas: profase, metafase, anafase y telofase (la división celular finaliza
con la citocinesis dando lugar a dos células hijas, que pueden reiniciar
el ciclo celular o volver al estado G0 anterior). Las fases G1 y G2
también conocidas como fases gap tienen lugar antes de la síntesis de
ADN (fase S) y de la mitosis (fase M) respectivamente, añadiendo
tiempo extra para el crecimiento celular y la vigilancia de la transición a
las siguientes fases según las fases extracelular y señales intracelulares
(69,137­139).
El ciclo celular tiene tres puntos de control: punto de restricción o
control “R” que define la entrada al ciclo en la fase G1 tardía; y los dos
puntos de control mitótico: el punto de control G2/M que regula la
entrada de la mitosis y el punto de control de la transición metafase­
anafase donde se inician los eventos finales de la mitosis dando lugar
a las cromátidas hermanas y al cese de la mitosis (69). ,70.136.140.142).
El punto de control “R” regula la tasa de división celular y determina la
irreversibilidad del ciclo celular, en cualquier momento en que la célula
avance más allá del punto “R” (69).
La mayoría de los mitógenos y factores de crecimiento, como el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDEGF), EGF, HGF y los
factores de crecimiento transformantes b, regulan la tasa de división
celular en el punto de control "R", cuando la célula está más sensible
a factores externos (138­140).
condición, el hígado es incapaz de restaurar la homeostasis,
asociándose a una alta mortalidad y requiriendo en la mayoría de los
casos un trasplante hepático como solución definitiva (ejemplo:
Insuficiencia hepática fulminante, síndrome del pequeño para tamaño,
insuficiencia hepática aguda sobre crónica o insuficiencia hepática
poshepatectomía) (150­152). En las situaciones mencionadas
anteriormente se produce colestasis progresiva, coagulopatía,
encefalopatía, sepsis y fallo multiorgánico. Algunos autores lo han
relacionado con una “parálisis” inmune innata; otros han sugerido que
un estímulo mitogénico excesivo podría provocar una “respuesta de
estrés de hiperproliferación” que conduce a la apoptosis celular y a una
insuficiencia hepática (153­155).
En 1994 Polly Matzinger describió la teoría del PELIGRO según la
cual el sistema inmunológico natural, además de reconocer los
gérmenes patógenos y sus componentes de la pared, también reconoce
los ligandos endógenos liberados por el daño celular y la necrosis,
dando lugar a la denominada “respuesta de inflamación estéril”
( 54,55,59,156­158).
Las células necróticas filtran el contenido intracelular –DAMPs–
hacia el compartimento extracelular donde se unen a los receptores
patrones PRR. Entre estos receptores se encuentran el sistema del
complemento y los receptores tipo Toll (TLRS), que se expresan en las
membranas y en el citosol de los macrófagos, las células endoteliales
sinusoidales, las células dendríticas, los asesinos naturales (NK) y los
hepatocitos (159­163) (Fig. 6). ).
Los DAMPS también son reconocidos por un subconjunto de receptores
de estrés y daño, conocidos como NLRP, que pertenecen a los
receptores tipo NOD (NOD). Una vez que se activan, aumentan el
complejo “inflamamosoma”, liberando citocinas proinflamatorias y
mitogénicas como: interleucina­1b.
(IL­1b) e interleucina 18 (IL­18). El papel del receptor NLRP ha
despertado gran interés en los últimos años con respecto al mecanismo
de inflamación y supervivencia (164­166).
Desde la descripción de la teoría PELIGRO por parte de Matzinger,
los nuevos DAPM relacionados con lesiones tisulares se han descrito
simplemente como: Caja de grupo 1 de alta movilidad (HMGB1),
proteínas de choque térmico (Hsps, Hsp60, Hsp70), ácido úrico, ADN genómico,
ATP, sulfato de adenosina heparina, oligosacáridos, fragmentos de
degradación de ácido hialurónico, N mitocondrial

Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194

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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular.
péptidos formulados, que han sido denominados con el término
general de “alarminas” (59,63,167­169).
Es indicativo de que el reconocimiento de proteínas implicadas
en el sistema inmunológico innato es filogenético anterior a la
separación entre vegetales y animales (hace miles de millones de
años) y a la adquisición del sistema inmunológico adaptativo. A partir
de la descripción fundamental de los TLR en Drosophila Melanogaster
y en humanos, así como de la teoría del PELIGRO, se ha informado
del paradigma de la respuesta del sistema inmunológico innato y la
regeneración de tejidos (170­176).
La interacción entre los TLR y sus ligandos desencadena varias
cascadas de señalización que generan la síntesis de IL­6, TNF­b,
IL­1b y la activación de factores de transcripción citosólicos (NF­Kb,
STAT­3, AP­1) que transmiten la estímulo proproliferativo al núcleo
(62). Los TLR regulan el proceso de regeneración en la mucosa
intestinal del colon, los pulmones, la piel y la respuesta regenerativa
poshepatectomía al provocar señales de supervivencia y también
inhibición de la apoptosis (63,170,177­179).
LR también se ha relacionado con los ligandos endógenos
presentes en la sangre portal: ácidos biliares (BAs), xenobióticos,
LPS y componentes de la matriz extracelular ­fibronectina, heparán
sulfato, fibrinógeno, oligosacáridos del ácido hialurónico­ liberados
por lesión tisular (manipulación quirúrgica). ) (180­185).
Las células no parenquimatosas –especialmente los macrófagos–
sintetizan citocinas proinflamatorias como: IL­1b, TNF­a, IL­6,
interferón gamma (IFN­Y), protaglandinas y factor activador derivado
de plaquetas con funciones antiapoptóticas y proliferativas
(63,167,186­188).
Las citocinas TNF­a e IL­6 inician la fase de "cebado" de los
hepatocitos (transición G0­G1 del ciclo celular).
Estas citoquinas señalizan a través de los receptores de TNF (TNF­
R1, TNF­R2 e IL­6 (IL­R/gp130). Son receptores de tirosina quinasa
similares a los receptores del factor de crecimiento, que conducen
a cascadas enzimáticas como el mitógeno. Cascadas de proteína
quinasa activada (MAP), parte de este grupo es la Janus Kinasa –
JAK–, que al activarse fosforila el factor de transcripción preformado
STAT­3 (JAK/
señalización STAT). La proteína STAT­3 se une al ADN activando
la expresión de genes de respuesta inmediata temprana (IEG): c­
fos, c­jun, c­myc (conocidos como oncogenes) que promueven la
entrada al ciclo celular (Fig. 6). Se han descrito más de 180 de estos
genes, que sintetizan el tamaño de la proteína necesaria para salir
del estado inactivo G0 (1,4,5,42,44,72,118,188­191).
La fase de cebado se inicia en los primeros 30 minutos y dura
las primeras 4 horas posteriores a la hepatectomía. Además del
factor STAT­3, otros factores de transcripción implicados son el
factor nuclear Kappa­b (NF­Kb) y la proteína activadora 1 (AP­1)
necesaria para la síntesis “novo” de G0­G1 y G1/S. Proteínas de
regulación. Se evaluó la participación de STAT­3, NF­Kb y AP­1 en
animales KO condicional, con técnicas de manipulación genética
(192­195).
Los animales con mutaciones en el receptor de TNF­a (TNF­R1),
mostraron una inhibición de la transcripción de NF­Kb y una se­
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
179
grave déficit en la regeneración hepática, lo que confirma que NF­Kb
La transducción es crucial en la respuesta de las células de Kupffer
a las citoquinas. El ratón KO para receptores de IL­6 (gp 130) mostró
defectos menores en la proliferación celular. En animales KO para
IL­6 (IL­6 –/–) y su receptor (gp130), la administración de LPS
después de una hepatectomía parcial disminuyó significativamente
la supervivencia; confirmando que la IL­6 tiene un papel protector en
la regeneración. La eliminación hepatoespecífica de STAT­3 y AP­1
disminuye la expresión de ciclina; que es obligatorio para la
transición G0­G1 en el ciclo celular. Por otro lado, cuando el factor
NF­Kb aumentó bloqueando su inhibidor citoplasmático IkbKb, se
evaluó una respuesta inflamatoria y proliferativa más intensa
(72,196).
Además de los mediadores inflamatorios mencionados (TNF­a,
IL­6, C3a, C3b, LPS), factores de crecimiento como HGF, PDGF y
EGF, también estimulan la transición G0­G1. El HGF envía señales
a través del receptor C­met y activa los genes de respuesta
inmediatamente temprana. El ratón con una mutación condicional
en el receptor Met mostró un defecto en LR (6,197,198).
Como se describirá en la fase de proliferación, el HGF regula la
expresión genética de otras fases del ciclo celular y ejerce efectos
"pro­supervivencia" al inhibir la apoptosis (4).
Sistema del complemento y regeneración hepática.
En modelos murinos de lesión hepática Cl4C, hepatectomía
parcial y en pacientes sometidos a hepatectomía, se describió un
aumento de las fracciones activadas de C3a y C5a en las primeras
24 horas post­procedimiento (131,132,149).
El ratón deficiente (KO) para la fracción C3 (C3 –/–) y la fracción C5
(C5 –/–), mostró una regeneración alterada después de una
hepatectomía del 70 %. En estos animales se evaluó una disminución
de los niveles de ARNm de TNF­a e IL­6, además de una reducción
de los factores de transcripción NF­Kb y STAT­3 (172­174). la
administración de antagonistas del receptor C5a (C5aR), provocó
efectos similares aumentando la mortalidad; verificando el papel del
complemento en el inicio de la fase de cebado (199).
Tanto los animales C3 –/– como C5 –/– KO desarrollaron lesiones
hepáticas más graves que los animales de control después de una
infusión de Cl4C o después de un PHx. El deterioro de la
regeneración y la lesión hepatocelular se restauraron cuando se
administraron C3a y C5a. El mismo fenómeno se observó en
animales con doble knockout (C3/C5 –/–), así como la recuperación
de la regeneración después de la administración de las fracciones
C3 y C5.
El grupo de Lambris (170) ha informado que la fracción C3a
desencadena la síntesis de IL­4 por las células NKT en las primeras
24 horas después de la PHx y provoca la síntesis de la proteína del
complemento por los macrófagos durante la fase de cebado. Además
de la eliminación de patógenos y células tumorales, el sistema del
complemento representa el componente humoral más rápido para
reconocer la lesión tisular a través de la exposición a DAMP y
desencadenar la respuesta reparadora (170,199).
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180 J.A.­Cienfuegos ET AL.
Plaquetas y regeneración hepática.
Además de las bien conocidas funciones hemostáticas, las
plaquetas expresan receptores tipo Toll, 2, 4 y 9, y participan en la
respuesta inmune innata. Estos receptores reconocen los PAMP y
DAMP antes mencionados, por lo que algunos autores se refieren
a ellos como los “guardianes circulantes” del daño tisular similar al
vestigio de hemocitos en los invertebrados (200,201).
Las plaquetas contienen fibrinógeno, factor de von Willebrand,
proteínas de adhesión, factores angiogénicos, factores
hepatoprotectores (VEGF, PDGF, HGF, IGF, EGF­1 y TGF­b) y ¡el
95 % de la serotonina circulante! Aunque son células no nucleadas,
poseen ARN y conservan la capacidad de síntesis de más de 300
proteínas diferentes, entre las que destaca el TGF­b (202,203).
En 1996 Tomikawa et al. (204) describieron que la trombocitosis
inducida por una esplenectomía mejoraba significativamente la
regeneración del hígado en roedores. Otros autores confirmaron
los mismos hallazgos y los efectos opuestos secundarios a la
trombocitopenia. El mismo grupo describió una mejora de la
supervivencia en un modelo de hepatectomía subletal (> 90 % de
parénquima resecado) mediante la inducción de trombocitosis.
Otros grupos han relacionado las plaquetas con un efecto protector
sobre la disfunción hepática post­hepatectomía y la mortalidad
operatoria con un recuento umbral de plaquetas < 100.000/uL. Los
autores mencionados relacionaron estos resultados con los
factores de crecimiento citados anteriormente y el factor de
crecimiento de insulina 1 (IGF­1) (205,206).
Lesurtel publicó en 2006 el efecto potenciador de la serotonina
en la regeneración hepática “in vivo” aunque sus efectos mitógenos
ya eran conocidos en fibroblastos y hepatocitos “in vitro” (207). La
confirmación de estos hallazgos fue reportada por el mismo grupo
que utilizó animales KO para la síntesis de serotonina (TPM1 –/–),
además de mejorar la supervivencia luego de la administración de
un agonista sintético de la serotonina (5HT2B) en un ratón murino
de tamaño pequeño. modelo.
Los autores informaron de un aumento de las fenestraciones
endoteliales de los injertos en los animales tratados (208).
Los mismos autores describieron la reversión de la
“pseudocapilarización” sinusoidal en animales viejos como un
aumento en la tasa de supervivencia después de la administración
del agonista después de PHx; lo que sugiere que la apertura de la
fenestración endotelial sinusoidal facilitaría el contacto directo de
plaquetas, citoquinas y factores de crecimiento con los hepatocitos
(208). Otros estudios han relacionado el efecto proliferativo de la
serotonina con la síntesis de VEGF. Aunque Matondo et al. (209)
no observaron ningún efecto en un modelo murino de portador de
membrana deficiente, KO (TOH1 –/–) después de 70 % de PHx.
Citocinas, factores de crecimiento y hormonas.
En 1967, Moolten y Bucher informaron que el plasma de ratas
previamente hepatectomizadas inducía actividad mitogénica.
Rev Esp Enferm Dig (Madrid)
efectos sobre los hepatocitos tanto “in vitro” como “in vivo”.
Desde entonces, varias citocinas, factores de crecimiento,
hormonas y metabolitos se han asociado con los hepatocitos y el
ciclo celular mesenquimatoso (4,210­213).
Citocinas familiares IL­6
La IL­6 es una interleucina tipo I, asociada a la respuesta inmune
innata. Por sus efectos citoprotectores, proliferativos y
antiapoptotósicos es el más relacionado con la LR. Además de la
IL­6, se han descrito y denominado citocinas de la familia IL­6 otras
interleucinas que comparten los receptores gp80 y gp130 acoplados
a Tyr­quinasa y la vía de transducción de señales: IL­6,
interleucina­11, inhibidora de la leucemia factor (LIF), oncostatina
(OSM), factor neurotrófico ciliar (CNTF), cardiotrofina­1 (CT­1) e
IL­27 (186­188,214­217).
Los macrófagos secretan rápidamente IL­6 durante la respuesta
inicial del tejido a la lesión. La IL­6 ejerce efectos locales sobre los
hepatocitos y también sobre los sistémicos (fiebre, somnolencia,
secreción de ACTH y vasopresina), inherentes a la respuesta
inflamatoria al estrés. La IL­6 induce la síntesis de proteínas de
fase aguda en el hígado (proteína C reactiva, amiloide A) y ejerce
efectos inflamatorios similares a los del TNF­a y la IL­1 (218­221).
La IL­6 se une a los receptores de membrana gp130, provocando
la dimerización de dos subunidades de gp130 (222). Cada receptor
de citocina se asocia con tiroquinasas citoplasmáticas de la familia
Janus quinasa, denominadas tipo Janus (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2­
tirosina quinasa 2). Acto seguido, la dimerización de gp130 y su
unión al receptor (IL­Ra) promueven la activación de la quinasa
JAK, que activa la transcripción STAT­3 (transductores de señal y
activadores de transcripción). Las proteínas STAT (7 en el ser
humano) localizadas en el citoplasma, migran al interior del núcleo,
se unen al promotor del ADN y activan los genes de transcripción
relacionados con la proliferación celular, supervivencia/apoptosis
(223,224) (Fig. 6).
El STAT­3 activado induce la transcripción de los genes
tempranos inmediatos c­jun, c­myc, c­fos y el crecimiento temprano
(EGR­1). Además, la vía de señalización IL­6/KAK­STAT­3
proporciona la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl­2, Bcl­x.
La vía KAK­STAT es una de las estrategias más sencillas de
transducción de señales desde la membrana celular al genoma. La
deleción hepatoespecífica de STAT­3 disminuye la ciclina D1 y E1,
ambas necesarias para la entrada al ciclo celular (72,191,192).
Además de STAT­3, existen otras dos vías de transcripción
mediadas por receptores Tyr­quinasa, el factor nuclear kb (NF­Kb)
y la proteína activadora 1 (AP1). El factor NF­Kb suele permanecer
inactivo en el citoplasma gracias a la proteína inhibidora IkbKb. La
unión de la citoquina al receptor transmembrana desencadena la
degradación de IkbKb, liberando el factor NF­Kb que se transloca
al núcleo y estimula la síntesis de proteínas de fase aguda.
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular.
tesis y los genes proproliferativos y antiapop­totóticos mencionados.
Se produce un rápido aumento de los niveles de TNF­a e IL­6 después
de un PHx del 70 % o secundario a una lesión hepática (administración
isquémica, Cl4C, LPS). Los ratones KO para IL­6 (IL­6 –/–) sufrieron
insuficiencia hepática después de PHx, que se revirtió con la
administración previa de IL­6 (225).
La activación de STAT­3 estuvo casi ausente en los animales IL­6 –/–.
El efecto protector de STAT­3 sobre la lesión tisular se confirmó
en modelos condicionales KO, después de la exposición a adenovirus
(de lo contrario, el modelo STAT­3 es letal en el período embrionario)
(198). El efecto citoprotector de la IL­6 se informó en diversos modelos
murinos de hepatotoxicidad como lesión isquémica por reperfusión o
colestásica grave. El efecto antiapoptótico de la IL­6 ha sido
demostrado recientemente en hepatectomías extremas (87 % de
parénquima resecado), así como en el modelo de regeneración rápida
del síndrome “pequeño para tamaño” (226­229).
El factor de transcripción AP­1 promueve la expresión de genes
inmediatamente tempranos durante las primeras cinco horas
posteriores a la hepatectomía; particularmente la oncoproteína Jun
que facilita la transición G0­G1 del ciclo celular (72).
Una de las citoquinas de la familia IL­6 que ha suscitado especial
interés es la cariotrofina­1 (CT­1). El grupo de Prieto ha descrito su
efecto protector en la apoptosis así como inductor regenerativo en
lesión isquémica­reperfusión, en un modelo experimental de PHx
extremo (92 % resección) y en fallo hepático fulminante (230­232).
Receptores de señalización metabólicos y xenobióticos.
Además de la extraordinaria capacidad de los hepatocitos para
entrar en el ciclo celular, las funciones metabólicas específicas deben
ser realizadas por el hígado remanente a lo largo del proceso
(2,4,5,42,72). Las expresiones de genes metabólicos relacionados son
suplantadas inicialmente por los genes implicados en la formación del
citoesqueleto, el ensamblaje del huso mitótico y la mitosis. Estudios
transcripcionales han mostrado un silenciamiento temporal de los
genes metabólicos (primeras 40 horas post­hepatectomía) y una
posterior recuperación hacia el final de la mitosis (42,233).
Se ha descrito previamente que los ácidos biliares, la desintoxicación
de fármacos y el metabolismo de los carbohidratos participan en la
fase inicial de preparación. Es muy conocida la estricta regulación de
la acumulación de ácidos biliares en el hígado a través de la circulación
enterohepática (234). Esta reserva se mantiene en el ser humano
entre 2 y 4 g, circulando unas 12 veces al día; en el ratón se mantiene
en 4 mg (235). El aumento de los ácidos biliares daña las membranas
celulares y también las mitocondriales, promoviendo la apoptosis y
necrosis celular (236,237).
La homeostasis de los ácidos biliares está regulada por los
receptores nucleares, a través del “receptor X farnesoide” (FXR). La
unión de los ácidos biliares libres y conjugados con FXR estimula los
factores de transcripción implicados en el proceso de regeneración
temprana (transición G1­S) como FoxM1b y genes proliferativos (Cdc
25) (166,180).
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
181
En el momento de un PHx del 70% se produce un aumento abrupto
en el flujo portal hacia el hígado remanente (1/3 de la masa original),
aumentando al triple los nutrientes, ácidos biliares y todos los
contenidos presentes en la circulación esplácnica (2, 3,4,180,238­240).
Los ratones deficientes en FXR sufren un retraso en LR y una
mayor tasa de mortalidad después de PHx (180). Estos animales son
incapaces de activar los genes de respuesta temprana c­myc, c­fos y
c­jun. Por otro lado, la administración de ácidos biliares estimuló la LR
en ratones previamente hepatectomizados y se retrasó después de la
administración de colesteramina.
Los ácidos biliares estimulan las citoquinas proinflamatorias como
TNF­a e IL­1 por las células de Kupffer con efectos pro­supervivencia,
antiapoptóticos y proliferativos (240).
Los ácidos biliares y los xenobióticos podrían comportarse como
verdaderas moléculas PELIGRO desencadenando la fase de cebado
además de su efecto mitógeno, particularmente el hidrofóbico.
Existe evidencia de que la administración de agonistas del receptor
FXR mejora la LR en animales viejos. Estos hallazgos así como sus
propiedades citoprotectoras han planteado su probable aplicación
clínica (241,242).
La relación entre las vías metabólicas y la regeneración es compleja
dado que las variaciones metabólicas podrían ser consecuencia del
proceso de silenciamiento de genes metabólicos sin que implique un
efecto mitógeno directo.
Por cierto, algunos autores han informado que la hipoglucemia
persistente en ratones hepatectomizados estimula la regeneración,
mientras que la adición de glucosa inhibe la LR (42,243). Esos
hallazgos parecen contradictorios con los de Fissette (244,245), quien
informó que la infusión de glucosa e insulina previa a una resección
mayor mejoraba la disfunción y la regeneración del hígado.
La capacidad hepática de respuesta a estímulos endógenos –
ácidos biliares– y xenobióticos es una característica exclusiva del
hígado, lo que podría explicar su capacidad casi ilimitada para una
respuesta “robusta” ante una amplia gama de estímulos como la
resección hepática, la isquemia o la bilis. sobrecarga ácida (4,42,240).
FASE DE PROGRESIÓN
Transducción de señales mitogénicas.
Aunque no existe un límite claro entre las fases de LR; la fase de
progresión tiene lugar desde el final de la fase G1 hasta la división
celular o citocinesis (2,4,5,9).
Además de la cromatina, otros orgánulos del citoplasma –mitocondrias,
aparato de Golgi, lisosoma, retículo endoplásmico– deben duplicarse
durante este período para mantener la relación entre el citoplasma y el
tamaño del núcleo antes de cumplir las funciones metabólicas del
hígado. (69,73,109,110).
La fase de progresión está regulada por los factores de crecimiento
antes mencionados –HGF, EGF, VEGF y TGF­a– que, además de sus
efectos mitógenos, ejercen funciones tróficas y prosupervivencia.
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182 J.A.­Cienfuegos ET AL.
La función principal de los factores de crecimiento es activar el
complejo Cdks­ciclina, que provoca una amplia variedad de cambios en
el ciclo celular: duplicación del huso mitótico y replicación del ADN en
la fase S. La mayoría de los factores de crecimiento transmiten la señal
mitógena al núcleo a través de la membrana y de los receptores de
tirosina quinasa (RTK) citoplásmicos que promueven la cascada de
quinasas aguas abajo. La cascada de MAP­quinasa induce la expresión
de genes inmediatamente tempranos (c­fos, c­jun, c­myc), que es el
primer evento transcripcional (dos horas después de PHx). Entre los
factores codificados por los genes promitóticos destacan los factores
FosM1b y Myc (1­
6,42,43,246).
El factor FosM1b aumenta en la primera hora posterior a PHx y
evoca la activación de una gran familia de factores de transcripción
denominada AP­1, que estimula la expresión de genes de respuesta
tardía (dos días después de PHx). Estos genes regulan las ciclinas G1
(D1, D2, D3) necesarias para la entrada en el ciclo celular (42). Los
ratones KO para c­jun, muestran una mortalidad del 50 % después de
PHx. El deterioro de la regeneración se asocia con un aumento de la
necrosis celular y la acumulación de lípidos en los hepatocitos. Se ha
descrito un aumento de la proteína de transición inhibidora G1­S.
El factor Fos M1b promueve la expresión de genes de respuesta
tardía (segundo día post­PHx) y la transición G2­M.
El papel de este factor en la entrada en la mitosis y en la segregación
cromosómica se confirmó en ratones hepatoespecíficos FosM1b KO
(247). Se ha informado que la sobreexpresión de FosM1b en
hepatocitos restauró el hígado lesionado, de manera más eficiente que
los hepatocitos de control (tipo salvaje), lo que sugiere posibles
aplicaciones terapéuticas en pacientes ancianos con enfermedades
hepáticas (248).
El factor Myc permanece elevado durante todo el ciclo y promueve
la transición del punto de control “R”, así como la expresión de genes
implicados en el tamaño celular y el metabolismo (108). Los niveles de
ciclina D permanecen elevados durante todo el ciclo mientras el
mitógeno está presente con independencia de la fase del ciclo celular
(108).
Los factores de crecimiento y hormonas como la insulina se
señalizan a través de la cascada Ras quinasa –MAP–, que fosforila e
inhibe la actividad de la glucógeno sintasa quinasa (GSK3b), permitiendo
la síntesis de glucógeno y también la activación de los factores
preformados –AP­1. Myc– que estimulan la proliferación celular.
Hassanain et al. (244,245) han descrito recientemente el efecto
beneficioso de la infusión de insulina y dextrosa en pacientes sometidos
a una hepatectomía mayor. Estos autores han evaluado un aumento
del glucógeno hepático así como una mejora en la función hepática
postoperatoria temprana. Además del efecto protector del glucógeno
como fuente de energía para la división celular, la inhibición de GSK3b
mejora la expresión genética necesaria para la respuesta regenerativa.
Starzl et al. describieron el efecto trófico de las hormonas pancreáticas
sobre el parénquima hepático y la regeneración del hígado. en 1967
(249­252).
Rev Esp Enferm Dig (Madrid)
Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
El HGF fue descubierto en 1984 como una proteína plasmática con
efecto mitogénico en hepatocitos “in vitro”, de ratas hepatectomizadas
y denominado inicialmente “hepatopoyetina”.
(235). Dados sus efectos mitógenos “in vivo” e “in vitro” es el factor de
crecimiento que más atención ha suscitado. Además del efecto
mitogénico se han reportado diversos efectos como: efecto mitogénico
(aumento de la motilidad celular), trófico, antiapoptótico, angiogénico
y morfogénico sobre el hígado, cerebro, placenta, pulmones, intestinos,
miocardio y sistema reproductivo (211,253,254). ).
El HGF es sintetizado por células mesenquimales como una
molécula precursora (pro­HGF) y almacenado en la matriz extracelular
(MEC). HGF es una glicoproteína muy similar a los factores de cascada
de coagulación sanguínea y también a la fibrinólisis (plasminógeno). La
activación de Pro­HGF implica el activador del plasminógeno de tipo
uroquinasa (U­PA) (2,4,69,255­261).
Después de una lesión hepática, los niveles plasmáticos de HGF
aumentan muy rápidamente entre 10 y 20 veces. La elevación del HGF
en plasma se deriva del HGF almacenado y de la liberación mediante
la síntesis de macrófagos tras la estimulación con IL­6 y TNF­a.
Además, la transcripción de HGF aumenta en las células mesenquimales
de pulmón, riñón y bazo, lo que confirma su función endocrina
(2,4,259,260,262­265). El HGF se une al receptor de tirosina quinasa –
C­met– cuya fosforilación se evalúa durante los primeros 1 a 15
minutos post­PHx, con el mayor aumento a los 60 minutos. Después
de la resección hepática se observó un aumento prolongado de los
niveles plasmáticos de HGF, que permanecieron elevados hasta dos
semanas después de la resección hepática. Se ha informado un mayor
aumento de HGF en la insuficiencia hepática fulminante; este hallazgo
ha cuestionado su papel terapéutico en esta afección.
Este paradójico fenómeno ­incapacidad para estimular la proliferación
celular a niveles muy elevados­, ha sido atribuido a la inhibición del
receptor C­met por efecto competitivo de otros ligandos como: IL­6,
TGF­b1 o a la mencionada “respuesta de estrés hiperproliferativo”. por
el cual un estímulo mitógeno excesivo provoca una respuesta
apoptótica por activación de p53 (61,266­270).
La infusión sistémica y portal de HGF en roedores aumenta la
síntesis de ADN en los hepatocitos de la zona 1. La infusión de HGF
humano en la vena porta en roedores resultó en proliferación de
hepatocitos y aumento de la masa hepática relativa (2,4).
La transfección del gen HGF humano mediante la inyección
hidrodinámica de ADN plasmídico induce hepatomegalia en ratones
mediante la activación de b­catenina, y la infusión de una gran cantidad
de HGF aumenta la relación peso del hígado/peso corporal asociada
con los estímulos mitogénicos. La retirada de HGF promovió la apoptosis
y la restauración del nivel basal de ADN (2,4,255,271).
El pretratamiento con colagenasa en ratas resultó en una mayor
respuesta al HGF. Además, los hepatocitos aislados obtenidos mediante
digestión de tejido con colagenasa mostraron marcadores iniciadores
del ciclo celular. Este patrón “preproliferativo” es
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular.
de acuerdo con el fenómeno de adquisición de competencias descrito
por Pardee en 1989; mediante el cual los hepatocitos competentes
responden con firmeza a un estímulo regenerativo posterior (1,4,73).
Se ha propuesto que la liberación de metaloproteinasas
remodeladoras de la matriz extracelular contribuiría a la fase de
regeneración inicial, sensibilizando a los hepatocitos al HGF
almacenado en el hígado. Probablemente la remodelación de la
matriz extracelular por parte de la uroquinasa y las metaloproteinasas
generaría una respuesta inflamatoria estéril al liberar DAMP de la
lesión tisular y consecuentemente la unión a receptores tipo Toll y la
activación de los factores de transcripción –NF­Kb, AP ­1 y STAT­3–
implicados en la entrada al ciclo celular (54,55,59).
El receptor de tirosina quinasa de membrana C­met está presente
en células epiteliales y mesenquimales. La unión del receptor C­met
con su ligando conduce a la activación de la cascada de quinasas
aguas abajo por parte de mitógenos (MAP quinasa); que estimula los
factores de transcripción citosólicos (AP­1) relacionados con la
proliferación y supervivencia celular.
Además, el HGF también activa la vía Janus Kinase (JAK), que
activa factores de transcripción como STAT­3, el factor nuclear Kb
(NF­Kb) y b­catenina.
La unión del HGF con el receptor C­met fosforila la b­catenina dando
lugar a su translocación nuclear y a la regulación positiva de genes
diana como la ciclina D necesarios para la transición G0­G1 del ciclo
celular (2,4,188,264,267,268).
También se investigó el papel del HGF y su receptor en la
respuesta regenerativa utilizando modelos transgénicos.
Los ratones que carecen de HGF y de receptor C­met (ratones nulos)
mueren durante la gestación y expresan un tamaño vivo reducido y
una pérdida extensa de células parenquimatosas (270). Dos grupos
independientes han investigado la regeneración hepática utilizando
ratones C­met KO condicionales. En estos animales se observó una
reducción en la síntesis de ADN asociada con la ausencia de
señalización de quinasa activada por mitógenos (MAP) después de
una hepatectomía parcial. Además, la administración de Cl4C
perjudicó la regeneración y los cambios inflamatorios fueron más
severos en estos animales (197,271).
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
El EGF representa una familia de factores, entre los que
destacan: el factor de crecimiento epidérmico (EGF), la anfirregulina
(AR), el EGF fijador de heparina (HB­EGF) y el factor de crecimiento
transformante­a (TGF­a). Estos factores se sobreexpresan durante
una lesión hepática. Señalizan a través de los receptores tirosina
quinasa (RTK): EFFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER3/
ErbB3 y HER/ErbB4, que en conjunto se denominan EbbB1­
4, que tras la unión del ligando promueven aguas abajo la cascada
activada por mitógenos (MAPK quinasa) (4,73,272).
Los ratones que carecen de EGFR mueren entre la mitad de la
gestación y el día 20 posnatal con defectos graves en la placenta, el
cerebro, la piel y los pulmones (273). En animales en los que se
bloqueó el EGF y se realizó una hepatectomía parcial; 1/3
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
183
murieron y los supervivientes mostraron un retraso en la división de
los hepatocitos (274). Sin embargo, se logró la regeneración del
hígado, lo que sugiere que la señalización del EGF es importante
pero no crucial para la LR (61, 274).
El resto de la familia EGF también se sintetiza como profactores
que permanecen adheridos a la membrana del hepatocito y se liberan
mediante proteólisis. Después de PHx, los niveles plasmáticos de
EGF aumentan, lo que resulta en un aumento de la relación EGF/
EGFR, lo que confirma que EGFR desempeña un papel mitogénico
en la fase inicial de LR (4).
El papel del HB­EGF se investigó en modelos KO y también en
animales transgénicos. En el primer caso se observó un retraso en la
proliferación de hepatocitos y, por el contrario, en el segundo se
estimuló la regeneración hepática.
Los animales que carecían de anfirregulina mostraron una respuesta
regenerativa alterada después de un PHx (275,276).
El TGF­a es producido por los propios hepatocitos –efecto
autocrino– y además ejerce efectos paracrinos sobre las células
endoteliales y biliares. Después de HPx el TGF­a
Los niveles aumentan en las primeras 24­48 horas. La adición de
TGF­a a los hepatocitos “en cultivo” e “in vivo” induce la síntesis de
ADN y estimula la transición a través del punto “R” de control del ciclo
celular (279­281).
FASE DE TERMINACIÓN Y TAMAÑO DEL HÍGADO
REGULACIÓN
La regeneración del hígado finaliza cuando se restablece la masa
hepática inicial que le permite llevar a cabo las funciones hepáticas
(índice hepático ~ 2,5%). La estricta regulación del índice hepático
es una de las características más intrigantes de la LR, porque
subyace a un control estricto al final del ciclo celular y también en el
proceso de remodelación del tejido “neoformado” (2,4,5,42, 61,72,73).
La fase de terminación de la regeneración se ha relacionado con
citocinas antiinflamatorias y proapoptóticas, así como con factores
“hepatostáticos” como la IL­10, las proteínas supresoras de citocinas
de señalización (SOCS­3), el inhibidor del activador del plasminógeno
PAI­I y particularmente el TGF­b (5,6,61,282).
Elegantes estudios utilizando técnicas de microarrays en ratones
y también en cerdos han demostrado que la sobreexpresión inicial
del gen promitótico es posteriormente suplantada por la activación
de genes metabólicos y posteriormente por el cese de la proliferación
y el retorno al estado de reposo anterior ( 34,41,61,72,73).
La familia del factor de crecimiento transformante b (TGF­b 1­3)
comprende una serie de citoquinas relacionadas con la diferenciación
y curación celular. Señalizan a través de dos receptores (tipo I y tipo
II) que activan reguladores de la transcripción conocidos como
proteínas SMAD (Small Mothers Against Decapentaplegic) que se
translocan al núcleo.
En la mayoría de los tejidos, el TGF­b inhibe la proliferación en la
fase del ciclo celular G1 (283­285).
Después de un PHx, se ha descrito un aumento temprano en el
ARNm de TGF­b a través de una “resistencia” transitoria de TGF­b.
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184 J.A.­Cienfuegos ET AL.
Mitógenos
Fact.
RTK crecimiento
citocinas
membrana celular
Carrera Myc
E2F1
p16INK4a FRA
CENTRO
División celular p53
apoptosis
Muerte celular
Fig. 7. Representación de la respuesta al estrés de hiperproliferación. La señal
mitogénica excesiva provoca una mayor expresión de ARF y del inhibidor de
Cdk p16INK4a. ARF activa p53 dando lugar a una detención permanente del
ciclo celular. modificado de Morgan DO. RTK: Receptor de tirosina­quinasa.
E2F: Proteína, cuya concentración aumenta en respuesta a estímulos
mitogénicos excesivos, reduciendo la tasa de ubiquitinación de p53. p16INK4a:
Proteína inhibidora de Cdk: Cdk4, Cdk6).
“Tance” se ha informado como consecuencia de una disminución
en los receptores de los hepatocitos, así como de una
sobreexpresión de inhibidores. Esta resistencia temporal se
resuelve después de la síntesis de ADN, restaurando la capacidad
del TGF­b para inhibir la proliferación celular y promoviendo el
cese de la regeneración (5­7 días post­PHx en la rata, tres
semanas en cerdos) (286­288).
En animales transgénicos y en aquellos a los que se les infundió
TGF­b se han evaluado los efectos antiproliferativos en diferentes
fases de regeneración, aunque no se observaron cambios
importantes debido a su característica pleomórfica.
Se demostró un retraso en la proliferación celular en ratones
transgénicos que sobreexpresaban receptores de TGF­b (61,289,290).
Significativamente, los ratones knock­out para el receptor II de
TGF­b (TGFBR2 –/–) mostraron una síntesis de ADN más temprana
y aumentada en las primeras 120 h post­PHx, sin embargo, no se
encontró diferencia en el cese de la regeneración con respecto a
los animales de control. (tipo salvaje), lo que sugiere que podrían
estar implicadas otras vías inhibidoras del ADN (291).
Otros miembros de la familia TGF­b son las activinas, de las
cuales la activina A es la más común. Fue aislado en 1993 como
factor proapoptótico de los hepatocitos “in vitro”. La activina A
promueve la activación intracelular de Smad, al igual que el TGF­
b, habiéndose sugerido que ambos comparten funciones
complementarias. La inyección de folistatina –un antagonista del
receptor de activina– después de PHx, indujo una
Rev Esp Enferm Dig (Madrid)
aumentando el peso del hígado y la proliferación de hepatocitos,
lo que respalda que la activina A inhibe la proliferación y participa
en la regulación de la terminación de la regeneración hepática
(5,61,73,292).
En el cultivo de hepatocitos y en los modelos “bioartificiales”, la
matriz extracelular desempeña un papel importante en la
diferenciación y proliferación de los hepatocitos (60,61,73). A pesar
de representar sólo el 0,5 % del peso del hígado, la MEC
desempeña un papel activo en la respuesta a la lesión tisular y
en su regeneración. Además de almacenar factores de crecimiento
–PDGF, TGF­b, VEGF, HGF– la MEC contiene citocinas,
metaloproteinasas (colagenasa, gelatinasa) y macromoléculas
como fibronectina, laminina y colágeno (tipo I, II y VI) muy reactivas
cuando el la barrera endotelial­sinusoidal está dañada
(184,185,293­298). Tras el daño hepático –traumatismo quirúrgico,
isquemia, tóxicos– se liberan el activador plaminógeno tipo
uroquinasa (m­PA) y metaloproteinasa, estimulando la liberación
de factores de crecimiento así como la degradación de
macromoléculas (fibrinógeno, fibronectina, laminina). y
eventualmente la expresión de DAMP (teoría del PELIGRO) y la
promoción de la respuesta de inflamación estéril y la fase de
cebado de hepatocitos (60,156,157,185).
Se ha informado de la proliferación inicial posterior a PHx
asociada con la degradación de la ECM; dando lugar al ensamblaje
de nidos de hepatocitos con deficiente acceso a factores endocrinos
y paracrinos, que en condiciones basales inhiben la división celular.
Los hepatocitos compilados hipertróficos requieren de un proceso
de remodelación posterior hasta obtener el índice hepático inicial
(72).
El grupo de Michalopoulos ha corroborado el efecto inhibidor
de una integrina quinasa ligada (ILK) sobre la proliferación de
hepatocitos “in vitro” (ILK). Los animales KO hepatoespecíficos
para esta integrina adquieren hepatomegalia y una mayor
proliferación de hepatocitos (42, 299). La ablación hepatoespecífica
de ILK perjudica la terminación de la regeneración. Cuando estos
animales son sometidos a un PHx los hígados deficientes en ILK
alcanzan un peso 58 % superior al inicial a los 14 días post­HPx.
Se observó un aumento de la expresión del HGF y su receptor C­
met y una disminución del inhibidor del ciclo celular p27 (299­302).
Dado el gran interés en el desarrollo de “hígados bioartificiales”
mediante la repoblación de una matriz descelularizada previa con
hepatocitos y células pluripotenciales, se ha estimulado su
explotación en el desarrollo teniendo en cuenta la creciente
demanda de otros órganos sólidos además del hígado. hígado
para trasplante como riñón, pulmón y corazón (293­298,303,304).
p53 y control de regeneración
Los organismos multicelulares contienen mecanismos de control
del ciclo celular que reaccionan ante situaciones de estrés –falta
de nutrientes, hipoxia, daño en el ADN– deteniendo el ciclo celular
o induciendo la apoptosis celular (305,306).
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
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Vol. 106, N.º 3, 2014 Regeneración hepática – El secreto mejor guardado. Un modelo de respuesta a la lesión tisular.
El sistema más frecuente es la proteína reguladora del gen p53,
también conocida como “guardián del genoma” mediante la cual las
células responden al daño del ADN u otras condiciones de estrés
(307­311). Aunque p53 es conocido como un factor supresor de
tumores (se han descrito más de 25.000 mutaciones en tumores
humanos), recientemente ha despertado gran interés como regulador
de la terminación LR (312).
Kurinna et al. ha descrito que el gen p53 es necesario para la
reversión de la ploidía y aneuploidía de alto grado, reportadas en
condiciones basales también durante la LR. Los ratones con falta de
p53 (p53 –/–) se asociaron con un mayor grado de ploydia (8n y 16 n)
como resultado de fallas en la fase final del ciclo celular o citocinesis.
Los mismos autores describieron por primera vez que p53 regula la
expresión de genes implicados en las tres fases de la división celular:
iniciación­progresión, división y restauración al estado quiescente G0
tras PHx (117).
Es bien sabido que la activación de p53 detiene el ciclo celular
induciendo la apoptosis en el momento de condiciones de estrés
celular como hipoxia severa, acidosis o un estímulo mitogénico
excesivo. Esto último se denomina “respuesta al estrés por
hiperproliferación” (307,308) (Fig. 7), p53 promueve la expresión del
inhibidor del ciclo celular p21 y las proteínas proapoptóticas
(caspasas), lo que lleva a una parada permanente del ciclo celular. e
incluso muerte celular (307).
La actividad proliferativa de Myc y Ras –oncoproteínas– sólo es
alcanzable cuando p53 está ausente. La respuesta al estrés por
hiperproliferación es la contraparte “in vivo” del proceso de senescencia
replicativa descrito “in vitro”. Las células de cultivo después de varias
divisiones sufren una detención estable del ciclo celular inducida por
el aumento de p53. La senescencia replicativa celular se ha
relacionado con estrés por hiperproliferación –Myc y Ras hiperactivos–
o con condiciones no fisiológicas dadas “in vitro”: componentes
deficientes de la matriz extracelular y niveles inadecuados de oxígeno.
Además, las células que carecen de p53 proliferan sin cesar y, por lo
tanto, se las llama “inmortales” (313­317).
Si bien la respuesta al estrés hiperproliferativo se ha relacionado
con mecanismos protectores contra el desarrollo del cáncer, esta
respuesta fisiológica podría ser el escenario subyacente de
situaciones clínicas en las que se produce un exceso de estímulos
mitogénicos como el “síndrome del pequeño para el tamaño”.
insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática
poshepatectomía o insuficiencia aguda sobre crónica. En estas
condiciones se provoca un gran estímulo mitogénico por el daño
endotelial, necrosis, hemorragia parenquimatosa e hipoperfusión
como resultado del vasoespasmo arterial (150,151,318­
320).
Hoy en día aún se desconoce por qué el hígado se regenera en
algunos casos y falla en otros, desarrollándose una insuficiencia
hepática irreversible; Aún no existe un límite claro con respecto al
tamaño mínimo del remanente en la resección hepática o en el
procedimiento de donante de hígado (10,151,321­324). A pesar de la infinidad de pa­
Rev Esp Enferm Dig 2014; 106 (3): 171­194
185
pers en cuanto a la regeneración hepática, su mecanismo regulador
aún permanece como un enigma (2,4­6,9).
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS
La regeneración del hígado todavía perdura como una de las
paradojas más sorprendentes y enigmáticas de adaptación y respuesta
para mantener la homeostasis. En las últimas décadas se ha
investigado ampliamente dadas sus consecuencias terapéuticas. La
LR es un proceso extremadamente complejo, estrictamente regulado,
que reproduce la restauración de la lesión tisular, con una fase inicial
o cebado ­progreso G0­G1 del ciclo celular de los hepatocitos­ y una
fase posterior de proliferación ­fases S y M­ que finaliza con la
restauración de la masa hepática. Este fenómeno se ha relacionado
con hormonas (insulina, glucagón), citocinas (TNF­a, IL­1b, IL­10),
factores de crecimiento (HGF, EGF, VEGF) y en la última década con
las células madre hematopoyéticas mesenquimales. (CD 133+,
CD117+) y además con células ovaladas.
La descripción actual del desarrollo de estructuras con fenotipo
“hepatoide” derivadas de células madre pluripotenciales inducidas
(iPS) en roedores, ha despertado gran preocupación como una futura
alternativa al trasplante de hígado; aunque porque la complejidad
hepática debe verse con precaución (325,326).
LR cumple con rigor las características de los sistemas biológicos
más regulados (robustez) –pleiomorfismo, redundancia y mecanismos
de retroalimentación– como el ciclo celular, la respuesta inmune
natural o el ritmo circadiano, lo que ilustra la dificultad en su orientación
para objetivos terapéuticos.
Debido a la complejidad del funcionamiento del hígado, los intentos
de adoptar métodos de suministro definitivos o temporales han sido
difíciles de alcanzar, con excepción del trasplante de hígado. Quizás
el desarrollo de la terapia celular y el reconocimiento de las bases
moleculares y fisiológicas de la regeneración del hígado puedan
acercarse al sueño esperado de utilizar la capacidad regenerativa
del propio hígado en el tratamiento de enfermedades hepáticas, para
las cuales actualmente sólo el trasplante de hígado es una opción real.
Aforismo de Santiago Ramón y Cajal: “Es justo decir que, en
general, no se han agotado los problemas; en cambio, los hombres
han quedado agotados por los problemas” es muy oportuno respecto
a los esfuerzos que develan la regeneración hepática.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Lydia Munarriz por la edición y transcripción del
manuscrito. Agradecemos a Fabiola de Goñi y Beatriz Urbelz su
contribución en la investigación de datos. Los autores agradecen a
los investigadores de la División de Hepatología del CIMA (Centro
de Investigaciones Médicas y Aplicadas). Los autores piden disculpas
a los numerosos autores cuyos trabajos no han sido citados debido a
limitaciones de espacio.
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186 J.A.­Cienfuegos ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

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