Cap 13

Los Lsb se originan en la Medula ósea, en donde inician su maduración y adquieren el receptor
para un Ag determinado genéticamente, o BCR.

En la médula los LsB pierden la molécula CXCR4 que los mantienen retenidos en la medula, y salen
al torrente circulatorio como Ls transicionales

Receptor para Ags de los LsB, BCR

El BCR de cada LB puede reconocer únicamente un Ag específico y ningún otro, proceso de

selección que se denomina selección clonal.

El BCR actúa como una “antena” que detecta el Ag que sea compatible con él.

Consta de dos partes, la molécula de IgM. La otra parte está integrada por dos moléculas
accesorias, Igα e Igβ, que se asocian con las cadenas pesadas de la IgM, y que se sumergen en el
citoplasma de la célula +

los LsB expresan en su membrana la IgD, cuya función es la de evitar que el LB se haga tolerante al
Ag que capture la IgM

Otras moléculas de membrana de los LsB.

Subpoblaciones de LsB

Se han identificado tres subpoblaciones: 1) LsB-1, presentes en pleura, peritoneo y anillo de

Waldeyer. Producen Acs naturales

2) LsB-2, se encuentran en la circulación y tejidos y en forma especial en los folículos linfoides.

3) LsB de la zona marginal del bazo, generan IgM, contra moléculas de polisacáridos-proteinas
portadoras. No necesitan ayuda de los LsT

11-II Ingreso de los lsb a los órganos linfoides secundarios

Los LsB maduros son llamados por CXCL13, conocida como factor quimioatractante de los LsB,
generada en los folículos linfoides de los ganglios linfáticos

11-III Activación de los LB

La activación de un LB se inicia con la presentación del Ag por alguna de las siguientes células: DCs,
Møs, LsT o células dendríticas foliculares.

La unión BCR-Ag induce la expresión de CCR7 que facilita una respuesta a un gradiente de la CCL21
que promueve la movilización de los LsB hacia la zona T de los órganos linfoides secundarios.

Proceso de activación de un LB: (1) el Ag es reconocido por el BCR; (2) la CD45, remueve el grupo
fosfato de las moléculas Fyn, Lyn y Blk; (3), los ITAMs de las cadenas Ig-α e Ig-β al ser fosforiladas
por la molécula Lyn dan lugar a; (4) la activación de otras moléculas como BLNK (B cell linker), con
lo que se inicia una vía de señalización que activa una cadena que genera las moléculas AP-1 y NF-
κB; (5) estas moléculas ingresan al núcleo para activar los genes requeridas para la producción de
Acs y de citoquinas; (6) simultáneamente las moléculas de membrana CD19 y CD21 se aproximan
al complejo BCR, la CD19 activa el citoesqueleto del L y la CD21 reconoce el factor C3d del sistema
del complemento, reconocimiento que incrementa la producción de Acs; (7) las moléculas BLNK y
PLCγ1 actúan sobre la PIP2 (fosfatidil inositol 4,5 fosfato o PIP2) para generan la; (8) IP3 (inositol
trifosfato) y la DAG (diacetilglicerol) que incrementan la entrada de calcio; (9) una vez el LB se ha
trasformado en célula plasmática y la producción de Acs llega a los niveles óptimos, se activa la
molécula de membrana CD22 que por medio de sus moléculas ITIM desencadena un proceso de
desactivación de los ITAMs mencionados en la etapa.

11-IV Formación de centros germinales, CG

Se ha observado que tienen gran movilidad para buscar contacto con las células que les presentan
el Ag. Si logran establecer contacto con él, expresan de inmediato la molécula S1P1, que les impide
retornar a la circulación.

El LB produce citoquinas, IL-6 y TNF, que actúan sobre los LsT para reforzar su eficacia como
estimuladores de los LsB.

El linfocito B que empieza a proliferar en los CG se conoce como centroblasto, aumenta su

tamaño, incrementa su movilidad y activa su ciclo de reproducción celular para generar un clono
de LsB con el mismo BCR del LB original. Cumplido el ciclo de proliferación se convierten en
centrocitos, células que reciben estímulos antiapoptóticos e inician su transformación en una de
dos líneas: células plamáticas, o células de memoria.

11-V Generación de células plasmáticas

La activación de los LsB conduce a su trasformación en células plasmáticas por acción de las
citoquinas IL-2 e IL-10, pierden el BCR y las CXCR5 y CXCR7, adquieren el CXCR4 y las moléculas
CD20, CD22 y MHC clase II.
Hay dos clases de células plasmáticas: unas de corta duración que se ubican en la medula del
ganglio y luego salen rápidamente a la circulación.

Otras son de larga duración y migran a la médula ósea y se ubican en su nicho e inician la
producción prolongada, en ocasiones indefinida, de Acs IgG

La cantidad de Acs producida permite medir la magnitud de la respuesta. Por su clase se

determina si estos esta rán únicamente en la sangre, IgM, o si pasan a los tejidos, IgG, o son
excretados en las mucosas, IgA.

Inhibición de los LsB. Si un LB establece contacto con un autoantígeno, CD22 y CD72 frenan su
activación, impiden su trasformación en célula plasmática e inducen su muerte por apoptosis.

Respuesta primaria y secundaria: se denomina respuesta primaria a la resultante de la activación

de un LB virgen, que entre siete a 10 días después del contacto con el Ag, inicia la producción de
Acs de la clase IgM de especificidad baja.

respuesta secundaria, aquella que se genera cuando un LB de memoria encuentra el Ag que lo

generó. Esta respuesta es más rápida, ocurre de 24 a 72 horas después del contacto con el Ag e
inicia la producción de Acs de otra clase distinta a la IgM, por lo general IgG

11-VI Los linfocitos B como células presentadoras de antígenos

La IgM de membrana de los LsB tiene gran avidez por Ags proteicos de bajo peso molecular y por
inmunógenos que estén unidos a una molécula proteica portadora.

11- VII Anticuerpos

Son moléculas glucoproteicas especializadas

La composición de las Igs es de un 82% a 96% proteica y un 4 a 18% de carbohidratos.

La parte proteica está constituida por un tetrapéptido tienen dos regiones funcionales diferentes.
Una encargada del reconocimiento del Ag y otra efectora, de constitución constante y con
capacidad de fijar el complemento, de obrar como opsonina, o de facilitar el paso de Acs a través
de ciertas barreras como la placenta.

Existen varias clases, IgA, IgG, IgM, IgE e IgD.

La IgG, pasa fácilmente del torrente circulatorio hacia los tejidos, y se encuentra en buenas
cantidades en los líquidos cefalorraquídeo, sinovial, amniótico, peritoneal.

la IgM, no sale del torrente circulatorio a los tejidos sino en condiciones excepcionales y su mayor
concentración es, por lo tanto, intravascular.

La IgA es la más abundante en secreciones como la saliva, lágrimas, moco nasal, líquidos
intestinales, bilis, orina, calostro y en la leche.
En el sistema nervioso central hay una serie de barreras que impiden el paso de toda clase de Acs
del torrente sanguíneo al sistema nervioso.

Transcistosis. Es el proceso activo de paso de moléculas de Acs a través de una célula. La IgG pasa
de la madre al feto atravesando el trofoblasto para salir al torrente circulatorio del feto. La IgA
pasa de la membrana basal del epitelio de la mucosa digestiva a la luz intestinal a través de, no
entre, las células de la mucosa.

Las membranas trofoblásticas y la placenta protegen al embrión y al feto del contacto con
gérmenes y proteínas extrañas, creando un medio prácticamente aséptico, razón por la cual el
feto no recibe estímulos antigénicos y no produce Acs durante la vida intrauterina.

11-VIII Estructura general de las inmunoglobulinas

Hay características comunes a todas las Igs, y otras específicas o propias de cada clase. La
característica general más importante y común a todas ellas se basa en la unión de dos cadenas
pesadas (H) de 440 aminoácidos cada una, unida a su vez a dos cadenas livianas (L) de 220
aminoácidos cada una. La unión de las dos cadenas livianas a las dos pesadas forma una especie
de pinza, encargada de atrapar el Ag.

Esta estructura básica de dos cadenas livianas unidas a dos pesadas, que a la vez se unen entre sí,
forma de presentación más común de la IgG, la IgD y la IgE

Cadenas pesadas. Tienen cuatro o cinco dominios dependiendo de la clase, cuatro para las IgG,
IgD e IgA y cinco para las IgM e IgE.

Segmentos variables. Se une directamente con la molécula antigénica por asociación no covalente
como puentes de hidrógeno que representan un cambio de energía de unas seis a 17 kcal/mol.

Segmentos CL y CH1. Todo Ac de los muchos existentes contra los distintos Ags tiene una
secuencia de aminoácidos similar en estos segmentos que tienen la función de estabilizar las
estructuras terciaria y cuaternaria de la molécula para facilitar y hacer más estable la reacción de
los segmentos variables con el Ag.
Gozne. Representa una zona de transición en la cadena de aminoácidos, que se encuentra
intercalada entre el primer segmento constante y el segundo.

Segmento CH2. Constituye el primer dominio del segmento Fc de la molécula de Ac. En él se unen
lateralmente algunas cadenas de carbohidratos, y son la base de funciones biológicas importantes.

Segmento CH3. Cumple el papel de opsonina, gracias a que los Møs y posiblemente los PMNs
poseen un receptor especial de membrana para los extremos distales de las cadenas pesadas de
las moléculas de Acs.

Segmento CH4. Este dominio no está presente sino en la IgE y la IgM. Gracias a él la molécula de
IgE se fija ávidamente a los mastocitos, que tienen receptores para este segmento, y en la IgM
participa en la activación del sistema del complemento.

Cadenas laterales de carbohidratos En la IgA, estas facilitan el acoplamiento de la pieza secretora

a la molécula de Ac.

Fracciones de una molécula de anticuerpo. Las dos fracciones más importantes son la Fab o de
unión con el g y la Fac o resto de la molécula.

Configuración tridimensional. Una molécula de Ig tiene tres regiones globulares, dos para la parte
Fab y una para la parte Fc, unidas por el gozne. Esta conformación globular permite que la zona
Fab del Ac, región hipervariable o idiotipo, pueda reaccionar con el Ag.

11-IX Clases de inmunoglobulinas

Varios factores determinan que clase de Ig debe ser sintetizada en respuesta a la presencia de un
Ag. Los lipopolisacáridos generan IgM, en tanto que los alergenos inducen la producción de IgE.
También influyen las citoquinas, la IL-4 ayuda a producir IgGl e IgE, la IL-5, IgM e IgA. El interferón
γ, IgG2

Cada clase de Ig tiene su propia cadena pesada: γ para la IgG, α para la IgA, μ para la IgM, δ para la
IgD y ε para la IgE.

Sublclases de inmunoglobulinas. Se conocen cuatro diferentes para la IgG, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
que se diferencian por la ubicación de los puentes disulfuro en el gozne.

La IgA tiene dos subclases, que se diferencian por la rapidez con que son catabolizadas. Algunos
microorganismos producen proteasas que desintegran parcialmente la molécula de IgA1, pero que
no afectan la de IgA2.

Hay dos subclases de IgM, la IgM1 y la IgM2.

No se conocen subclases para las IgD e IgE.

Isotipos de las inmunoglobulinas. Son los determinantes antigénicos de una Ig que se encuentran

en todos los individuos de una misma especie.

Alotipos. Son los determinantes antigénicos de una subclase de Ig que se encuentran en algunos

individuos de una especie dada y cuyo patrón de herencia sigue leyes de tipo mendeliano.
Idiotipos. Están constituidos por las diferencias que distinguen un segmento variable de otro y,
por lo tanto, representan la especificidad de cada Ac.

Cambio de clase de inmunoglobulina. Para los Ags timo-independientes los LsB generan la
producción de IgM sin la ayuda de LsT. Para los Ags timo dependientes solo se generan Acs si el LB
es estimulado por LT-h.

11-X Control genético de la producción de inmunoglobulinas

Origen de la diversidad de los Acs. Hoy se sabe que la diversidad de las regiones variables se
origina por la recombinación somática de más de 765 genes y que la diversidad se incrementa por
medio de mutaciones y recombinaciones ocurridas durante el desarrollo evolutivo del sistema
inmune.

Receptores para Igs. Varias de las funciones de los Acs se cumplen por medio de interacciones con
células que presentan en su membrana receptores para diferentes clases y subclases de Ig.

11-XI Reacciones Ag-Ac in vivo

Especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Los Acs son específicos para cada Ag.
Variaciones mínimas en la constitución del Ag van a inducir la producción de Acs diferentes.

Afinidad entre Ac y Ag. Es la fuerza de atracción entre sus estructuras complementarias que lleva
a unirlas entre sí, sin uniones covalentes.

Aspectos físico-químicos de la unión Ag-Ac

Fuerzas de Van der-Waals. Son las que se producen por el movimiento de átomos en la superficie
de las moléculas generado por un cambio eléctrónico. Suelen ser fuerzas débiles

Fuerzas electrostáticas. Son las fuerzas de atracción para moléculas con carga iónica opuesta,
como por ejemplo grupos NH3+del lado del Ac, que reaccionan ávidamente con el grupo COO- del
Ag.

Interacciones hidrofóbicas. Algunos aminoácidos, especialmente los aromáticos, como la valina y

la leucina, tienden a alejar las moléculas de agua, adhiriéndose entre sí y aumentando en esta
forma la capacidad de reacción de la molécula.

Efecto del pH. La disminución del pH o el incremento en la molaridad de la suspensión en la cual

se encuentra el Ag y el Ac, puede disminuir la capacidad de reacción de estas moléculas.

Valencia. Una molécula de IgG, IgA o IgE tiene 2 valencias para reaccionar con el Ag

11-XII Funciones de las inmunoglobulinas

Las principales funciones son:

Inmovilización.

Neutralización.

Activación de la fagocitosis: Activación del complemento. Protección del feto. Incremento de la

quimiotaxis. Incremento de la actividad citotóxica de Møs y NKs.
11-XIII Catabolismo y control de la producción de inmunoglobulinas

La concentración plasmática de las Igs es el resultado del balance entre su producción y suo
destrucción. La IgA es catabolizada cuatro a cinco veces más rápido que la IgG. La IgD desaparece
del plasma,es una de las proteínas plasmáticas de más corta vida.

El control de esta producción se regula por medio de receptores Fc presentes en algunas

poblaciones de linfocitos.

11-XIV Inmunoglobulina m

Ontogénicamente es la primera Ig en aparecer. Todo estímulo antigénico estimula la producción

inicial de esta Ig, y solo más tarde, en las respuestas inmunes secundarias, se producen Igs de
otras clases.

Es la clase de Ig que más activa el complemento por la vía clásica. Su poder de opsonización es
muy superior al de la IgG. Su vida media es de cinco a seis días. Los LsB no tienen receptores Fc
para la IgM.

Anticuerpos naturales. Son de la clase IgM

11-XV Inmunoglobulina g

La IgG constituye el 85% del total de las Igs presentes en el plasma. La mayor parte de los Acs
producidos contra bacterias grampositivas, virus y toxinas, corresponden a esta clase de Ig. Su vida
media es de 15 a 35 días.

Es la más importante en la defensa contra las infecciones fuera del torrente sanguíneo. Existen
cuatro subclases que tienen actividad diferente para fijar el complemento; la IgG3 es la más
potente biológicamente en este aspecto, en tanto que la IgG4 carece de la capacidad de activar el
complemento por la vía clásica.

El 70% del total de la IgG es IgG1, 20% a IgG2, 7% a IgG3 y 3% IgG4.

La IgG3 participa en el control de los virus respiratorios. La deficiencia congénita de la producción

de IgG2 se acompaña de una mayor susceptibilidad a infecciones por gérmenes encapsulados, que
tienen polisacáridos en su pared, como el neumococo.

Recientemente se ha logrado esclarecer la etiopatogenia de diferentes síndromes, que afectan

vías biliares, glándulas salivares, riñones, pulmón, meninges, aorta y páncreas. En todas ellos está
implicada la IgG4.

11-XVI Inmunoglobulina A

La IgA representa el 10% del total de las globulinas del suero

La producción diaria de IgA supera a la de las demás 7 juntas. Las bacterias al ser reconocidas por
diferentes 8 inducen la producción de la IgA gracias a BAFF y APRIL, producidos por c, 8, Møs,
granulocitos y células epiteliales.

El 90% de la IgA que circula en la sangre.

Hay dos subclases de IgA, A1 y A2.

La IgA1 activa el complemento por la vía alterna. No tiene funciones opsónizantes y no es citofílica
para los Møs, pero sí para los granulocitos y se encuentra en el torrente circulatorio y en las
mucosas.

La IgA2 es más abundante en la parte distal del intestino y en el tracto urinario.

Funciones de la IgA. En las mucosas actúa por dos mecanismos: la “exclusión inmune” y
“eliminación inmunológica”

Al niño, la IgA, le llega en la leche para protegerlo de infecciones intestinales por E. coli, Salmonella
y Shigella.

En la primera etapa de la vida del niño, la permeabilidad del intestino contra algunas moléculas de
alimentos es muy grande y permite su ingreso al torrente circulatorio permitiendo su contacto con
el sistema inmune y estimulando la producción de Acs IgE, lo que aumenta la susceptibilidad a
lasn enfermedades alérgicas.

Deficiencia de IgA. La carencia de IgA, es la más frecuente de las inmunodeficiencias congénitas,

ausencia se acompaña de una mayor predisposición a afecciones autoinmunes y alérgicas.

11-XVII Inmunoglobulina D

Es la última Ig en aparecer. En el Humano el 10% de los Acs producidos en la nariz son IgD. Estos
Acs son polireactivos y reconocen bacterias de las vías respiratoria como Moraxella catarrhalis y
Hemophilus influenzae.

Los Bas poseen un receptor para Acs de la clase D que al unirse a elle induce su degranulación y la
producción de IL-1β, TNF, y CXCL10.

11-XVIII Inmunoglobulina e

Se encuentra en el plasma en muy bajas concentraciones. Tan pronto es secretada por las células
plasmáticas, la IgE entra en circulación y se fija rápidamente en los receptores especiales de los
Mas, por lo cual se dice que es citofílica.

La producción primordial de la IgE tiene lugar localmente en la submucosa de los tractos

respiratorio y digestivo, así como en los ganglios de drenaje de estos sistemas. En personas
genéticamente predispuestas a desarrollar alergias, los Ags presentes en pólenes, caspas de
animales y alimentos, llamados alergenos, pueden desencadenar su producción.

Funciones. En condiciones normales de defensa parece cumplir la función de “portero” encargado

de regular la circulación capilar a nivel de los sitios de inflamación, generando vasodilatación y
permitiendo un mayor flujo de plasma a la zona. En esta forma se asegura la llegada a los sitios de
inflamación.

control de las enfermedades parasitarias,

IgE y alergia. La concentración plasmática de la IgE aumenta notoriamente en algunos estados
alérgicos como el asma extrínseca, y en algunas inmunodeficiencias congénitas como el síndrome
de Wiskott-Aldrich.

11-XIX LsB reguladores

Se denominan Bregs y se encargan de mantener el equilibrio necesario para garantizar tolerancia a

los Ags propios y para frenar respuestas inflamatorias severas que pueden ocasionar
enfermedades ,,,autoinmunes.

11-XX Familia de las inmunoglobulinas

Entre ellas están los receptores para Ags, moléculas HLA-I y HLA-II, y algunas de las moléculas de
adherencia.

13-XXI Produccion de citoquinas por los LsB

Algunos LsB producen IL-10 y TGF-β1, citoquinas que ayudan al desarrollo de las células
dendríticas foliculares y formación de folículos linfoides tanto en órganos linfoides secundarios
como en terciarios.

11-XXII La inmunidad humoral en la clínica

Terapia con gammaglobulinas. Cada vez es más frecuente el empleo I.V. de concentrados de
gammaglobulinas para el tratamiento de procesos autoinmunes y carencias de Igs