ANTINEOPLÁSICOS

Fármacos Citotóxicos

PROCESOS FARMACOLÓGICOS
Prof. Dra. Deisy Yurley Rodríguez Sarmiento
Contenido
Ciclo Celular

Conceptos Generales

Fármacos Alquilantes

Antimetabolitos

Productos Naturales
Ciclo Celular

El ciclo celular se divide en dos etapas: La interface

y la mitosis. Dentro de la primera encontramos
G2 cuatro subfases:
• G1: En donde la célula lleva a cabo sus procesos
Chequeo de la
fidelidad de la
normales de crecimiento.
Chequeo de la
replicación. s is • S (Síntesis): En donde se replica el material
fidelidad de la
Mito genético.
replicación • G2: Donde hay una preparación de la célula
c inesis
Cito para la división celular y donde ocurren los
G1 chequeos del material genético.
Normalmente en el ciclo celular hay dos puntos de
Replicación chequeo importantes que son en la fase G1 donde
Replicación
del ADNdel Crecimiento G0 intervienen genes denominados protooncogenes
DNA Crecimiento
celular. que inducen el crecimiento celular, y genes
S Celular
supresores de tumor que reprimen el crecimiento
cuando hay desarreglos en la célula, cuando estos
genes se ven alterados podemos encontrar una vía
de formación del cáncer y la mas conocida
denominada vía supresora.
 Conceptos Generales

Resumen de mecanismos y sitios de

acción de algunos fármacos
antineoplásicos útiles.
 Fármacos Alquilantes

En 1942 comenzaron los estudios en

esta categoria y así comenzó la
epoca actual de la quimioterapia
oncológica.

IPERITA – GAS MOSTAZA

En la actualidad se utilizan seis tipos de principales de fármacos alquilantes en
la quimioterapia de enfermedades neoplásicas.

➢ El grupo de las mostazas nitrogenadas

➢ Las etileniminas
➢ Alquilsulfonatos
➢ Nitrosoureas
➢ Triazenos
➢ Fármacos que metilan DNA, que incluyen procarbazina, temozolomida y
dacarbazina
Aspectos Químicos
Primer paso: Reacción SN1: Ciclización intramolecular
Segundo paso: Reacción SN2: Se une el N7 de la Guanina al CH2 del
ciclo del etilenimino
Tercer paso: La cadena lateral del 2-Cloroetilo se somete de nuevo a
ciclización y se une a otro ácido núcleico o a otra proteína.

Cualquiera de los efectos mencionados puede contribuir a los

efectos mutágenos y citotóxicos de los fármacos alquilantes. Se
desconoce aún la causa final de la muerte celular vinculada con el
daño de DNA.
 Mostazas nitrogenadas utilizadas con
fin terapéutico

La selectividad de la Ciclofosfamida por algunos tejidos

cancerosos puede ser consecuencia en parte por la capacidad
de los tejidos normales de degradar los productos
intermediarios activados por las vías de aldehído
deshidrogenasa, glutatión transferasa y otras mas.
Efectos tóxicos de los fármacos alquilantes
Efectos tóxicos en médula ósea: Mielosupresión aguda, cifra más baja de granulocitos en sangre periférica se registra
entre los 6 - 10 dias y la de recuperación, en 14 a 21 días.

Los fármacos alquilantes suprimen la inmunidad de tipo celular y humoral, estos se utilizan en el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias. Esta inmunodepresión es reversible con las dosis usuales pero pueden surgir infecciones
oportunistas como Pneumocystis jiroveci o micosis.

Efectos tóxicos en mucosas: Poseen efectos tóxicos en foliculos pilosos, con lo cual surgen úlceras en la mucosa bucal,
perdida del epitelio intestinal y alopecia.

Neurotoxicidad: La nausea y el vomito suelen surgir despúes de administrar mostaza nitrogenada. La ifosfamida es el
agente más neurotóxico y puede alterar el estado psíquico, ocasionar coma, convulsiones generalizadas y ataxia
cerebelosa.
 Mecloretamina

Mostazas Fue la primera mostaza usada, actualmente muy rara vez se usa.
Farmacocinética: Debe ser administrada via IV, su degradación al
contacto con agua es rápida. Desaparece del torrente sanguíneo

nitrogenadas
muy rápido.
Usos clínicos: Se utilizaba inicialmente en una terapia llamada
MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) para
el linfoma de Hodgkin. Se ha sustituido últimamente por otros
fármacos alquilantes mas estables como la ciclofosfamida.
Efectos adversos: Nauseas, vómitos, epifora y mielosupresión.

Ciclofosfamida
Farmacocinética: Su administración es por vía oral o IV. Es
metabolizada a 4-hidroxiciclofosfamida , en las células tumorales se
separa en fosforamida y acroleína. Posee una semivida de
aproximadamente 7h.
Usos clínicos: Constituye un componente esencial de muchas
combinaciones eficaces contra linfoma no Hodgkin, cánceres de mama
y ovarios y tumores sólidos en niños. Contra linfoma de Burkitt se ha
visto remisión completa. Se utiliza junto a Doxorrubicina y un taxano en
el postoperatorio del carcinoma de mama.
En enfermedades autoinmunes como granulomatosis de Wegener,
artritis reumatoide y el síndrome nefrótico.
Efectos adversos: Puede llegar a causar esterilidad, efectos teratógenos
y leucemia.
Ifosfamida
Farmacocinética: Tiene una semivida
de 1.5h. Su hidroxilación por una CYP
genera fosforamida activa.
Usos clínicos: Se usa en la recidiva del
cáncer testicular y medicamento de
primera línea en el sarcoma de niños y
adultos. Se debe administrar junto con
mínimo 2L de soluciones orales o
intravenosas. Debe usarse en conjunto
con Mesna.
Efectos adversos: Supresión
plaquetaria, neurotoxicidad,
nefrotoxicidad, si no se aplica Mesna
ocasiona daño urotelial.
Melfalán
Farmacocinética: Se administra en infusión.
Tiene una semivida de 45-90 minutos.
Usos clínicos: Se usa contra el mieloma
múltiple.
Efectos adversos: Hematológicos.
Clorambucilo (Leukeran)
Farmacocinética: Tiene una semivida de 1.5h y
es hidrolizado en metabolitos inactivos.
Usos clínicos: Se usa para tratar la leucemia
linfocítica crónica.
Efectos adversos: No se evidencian efectos
tóxicos en lo que refiere a la medula ósea. En
pacientes con cáncer de mama tratados se
evidenció un aumento de leucemia mielocítica
aguda y de otros tumores.
Fármacos alquilantes diversos

Alquilsulfonatos Etileniminas Nitrosoureas Triazenos Metilhidrazinas

Busulfán: Se usaba Carmustina: Se Dacarbazina: Se Procarbazina:

Altretamina: Se
en fase crónica de utilizaba en usa contra el Se utiliza en la
utiliza como
leucemia gliomas melanoma enfermedad de
fármaco paliativo e
mielocítica. malignos maligno. Hodgkin y
cáncer ovarico
persistente actualmente se
Estreptozocina: Temozolomida: utiliza como
Se usa en el Se usa en segunda línea
carcinoma de combinación en tumores
Tiotepa: Se utiliza células con cerebrales
en esquemas de insulares del radioterapia en malignos.
quimioterapia de pancreas y pacientes con
dosis altas. tumores glioma maligno
carcinoides y astrocitoma.
malignos.
Complejos de coordinación con Platino
Se han tornado elemento básico para tratar cánceres de ovario, cabeza y cuello, vejiga, esófago, pulmones y colon.

Cisplatino
Carboplatino

Farmacocinética: Se administra por vía IV. Mas del 90% del

platino en la sangre se encuentra unido a proteínas
plasmáticas. Tiene alta tasa de penetración en el SNC.
Usos clínicos: Se usa en cáncer testicular, carcinoma de ovario. Farmacocinética: Se administra por vía IV. Gran parte se
El cisplatino ocasiona respuestas en canceres de vejiga, cabeza elimina por los riñones y su semivida en plasma es de 2h.
y cuello, cuellos uterino y endometrio; en todas las formas de Usos clínicos: Se usa en cánceres de ovario, pulmonar no
cáncer de pulmón, en carcinomas de ano y recto y neoplasias microcítico y pulmonar microcítico.
en niños. Efectos adversos: Es tolerado relativamente bien por las
Efectos adversos: Debe administrarse 2L de líquidos de personas, causa menos efectos adversos que el cisplatino.
cloruros antes del tratamiento para evitar daños en los riñones.
Causa ototoxicidad y es mas intensa en niños. Lleva a
mielosupresión leve o moderada con trombocitopenia
transitoria.
 Antimetabolitos

Análogos
Análogos de de Citidina
Purinas

Análogos
Análogos de Ácido
de Fólico
Pirimidina
Análogos de Ácido Fólico

Sitios de acción del

metotrexato y los
poliglutamatos.

Biosíntesis del folato.

Estructura del ácido fólico, del metotrexato y metabolitos

intermediarios.
Usos clínicos
Psoriasis grave, discapacitante
Leucemia linfoblástica aguda
Carcinomatosis meníngea
Coriocarcinoma y tumores trofoblásticos
Linfoma de Burkitt y otros linfomas no Hodgkin
Farmacocinética
Se absorbe fácilmente en las vías gastrointestinales
Aproximadamente el 50% del MTX se une a proteínas plasmáticas
Sufre de bajo metabolismo
La excreción renal ocurre gracias a una combinación de filtración glomerular y
secreción tubular activa
Efectos adversos
Alopecia
Dermatitis
Nefrotoxicidad
Ovogenia o Espermatogenia
Aborto
Cirrosis
Análogos de Pirimidina
Estructuras de análogos pirimidínicos disponibles.

Modificación estructural de base y análogos

de desoxirribonucleosidos.
5-Fluorouracilo
Farmacocinética: Es administrado por vía parenteral. Es rápidamente degradado. Se
debe garantizar que el paciente tenga la enxima dihidropirimidina deshidrogenasa. Se
excreta aproximadamente entre 5-10% sin modificaciones por la orina.

Usos clínicos: Carcinomas de colon metastásico, carcinomas de tubo digestivo alto y

de mama

Efectos adversos: Anorexia, nausea, estomatitis y diarrea. En pacientes con deficiencia

de DPD puede ocasionar la muerte. Puede aparecer leucopenia, trombocitopenia y
anemia. Alopecia, dermatitis e hiperpigmentación.
Análogos de Citidina
CITARABINA
Mecanismo de acción: El radical 2’-
hidroxilo impide la rotación de la base
pirimidínica alrededor del enlace
nucleósido e interfiere con el
acoplamiento de bases. Se une también a
la deoxicitidina cinasa para formar
difosfatos y trifosfatos.
Usos clínicos: Es el medicamento más
utilizado para tratar la Leucemia
Mieloblastica Aguda. Se puede utilizar
para tratar otras leucemias.
Farmacocinética: Existen grandes
concentraciones de citidina desaminasa,
por lo tanto solo un 20% alcanza la
circulación, por tanto debe administrarse
por vía IV.
Efectos adversos: es un potente
mielosupresor que induce leucopenia
aguda e intensa, trombocitopenia.
Estomatitis, conjuntivitis, aumento de
enzimas hepáticas (Reversible)
AZACITIDINA
Mecanismo de acción: Inhibe la citosina
metiltransferasa. Unión covalente.
Usos clínicos: Se utiliza para tratar el
síndrome mielodisplásico.
Farmacocinética: Se administra por vía
intravenosa.
Efectos adversos: Mielosupresión y
síntomas gastrointestinales leves.
GEMCITABINA
Mecanismo de acción: Es similar al de la
citarabina, pero posee diferentes sitios
de unión a las enzimas .
Usos clínicos: Su uso es importante en
pacientes con metástasis de cánceres
pancreáticos, en los cánceres de pulmón
no escamosos, no microcíticos y en los
de ovario y vejiga.
Farmacocinética: Se administra por vía
IV lenta. Las concentraciones máximas
que se han observado son 20-60 uM.
Efectos adversos: Mielosupresión,
toxicidad hepática grave. Se observa leve
aumento de las transaminasas hepáticas.
Análogos de Purinas
Análogos de 6-tiopurina

Fosfato de fludarabina

Cladribina

Clofarabina

Nelarabina

Pentostatina
Análogos de 6-tiopurina

Mecanismo de acción: Son sustratos excelentes de

la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa
(HGPRT). Finalmente inhiben la síntesis de IMP
inhibiendo así la síntesis de novo de purinas.
Farmacocinética: No es absorbida rápidamente y
es sometida a metabolismo de primer paso. Los
alimentos disminuyen aún más su absorción.
Usos clínicos: En la fase de mantenimiento de la
leucemia linfoblástica aguda, su combinación con
Metotrexato es sinérgica.
Efectos adversos: Depresión de la médula ósea
 Cladribina

Fosfato de fludarabina

Farmacocinética: Es administrado
Clofarabina
por vía IV y oral. Su concentración
máxima en plasma se encuentra a
las 1.5h. Su biodisponibilidad es
de 55-60%. Es eliminado
principalmente por lo riñones. Nelarabina
Usos clínicos: Es activo contra la
leucemia linfocítica crónica.
Efectos adversos: Mielodepresión,
nauseas, vómitos, en pocas
ocasiones fiebre y escalofrios,
anorexia, neuropatía periférica y
Pentostatina
debilidad.
Productos Naturales

Alcaloides de la Vinca

Taxanos

Estramustina

Epotilones

Análogos de la Campotecina

Antibióticos

Enzimas

Hidroxiurea
Alcaloides de la Vinca

Catharanthus roseus
Mecanismo de acción

Recuerden que…
Los microtúbulos desempeñan múltiples
funciones en la célula eucariota.
Intervienen en la determinación de la
forma celular, son los responsables de
diversos movimientos celulares incluyendo
algunas formas de locomoción celular, el
transporte intracelular de vesículas y
orgánulos en el citoplasma, la separación
de los cromosomas durante la mitosis y del
batir de cilios y flagelos.
 Vincristina
Vinblastina

Vinorelbina
Farmacocinética: Se administra Farmacocinética: Es Farmacocinética: Tiene una
vía IV y se debe tener ampliamente metabolizado semivida de eliminación de
cuidado ya que es bastante por el citocromo. Su semivida 24h. Se administra por vía
dolorosa. Se obtiene su de eliminación es de 20h. intravenosa.
máximo en 7-10 días. Usos clínicos:En combinación Usos clínicos: Combinada con
Usos clínicos: Se utiliza en con glucocorticoides es el cisplatino para el cáncer de
combinación con cisplatino u mejor tratamiento para la pulmón no microcítico.
bleomicina para el cáncer leucemia en niños y en Efectos adversos:
testicular metastásico. combinación con alquilantes Granulocitopenia,
También se utiliza para la contra sarcomas pediátricos. trombocitopenia y posee
enfermedad de Hodgkin. Efectos adversos: Disfunción menor neurotoxicidad que
Efectos adversos: Leucopenia, motora, estreñimiento los dos anteriores.
manifestaciones neuronales intenso, alopecia temporal,
leves, perturbaciones menos frecuentes la
gastrointestinales, alopecia trombocitopenia, anemia y
leve, estomatitis y dermatitis. cólicos.
Taxanos
Farmacocinética: Se administra vía intravenosa durante 3h. Es
metabolizado por la CYP2C8 con contribución de CYP3A4. Se
sugiere disminuir la dosis en pacientes con daños hepático.
Usos clínicos: Son las principales estrategias contra los cánceres
metastásicos de ovario, mama, pulmonar, tubo digestivo,
genitourinario y de cabeza y cuello.
Efectos adversos: Daños a la médula ósea, mialgias, mucositis.

Mecanismo de acción
 Análogos de
Estramustina Epotilones Camptotecina
Farmacocinética: Se
Farmacocinética: Posee una Farmacocinética: Es administra por vía
biodisponibilidad de 75%. Es administrado por vía Estructuras intravenosa. Tiene una
metabolizada por CYP1A2 y intravenosa, es poco semivida de 3.5 a 4.1 h.
CYP3A4. Es eliminada por las hidrosoluble, es metabolizado químicas de la Solamente el 20 a 35% del
heces. La estramustina inhibe la por CYP y su semivida en plasma camptotecina y total del fármaco se
eliminación de los Taxanos. es de 52h. encuentra activo en plasma.
sus análogos.

Usos clínicos: En cáncer Usos clínicos: Esta indicado

Usos clínicos: Se usa únicamente
para tratar el cáncer metastásico
de próstata o este mismo en fase
avanzada.
metastásico de mama se han
para pacientes con cáncer
visto buenos resultados. Su ovarico o microcítico
mecanismo de acción es similar
pulmonar
al de los Taxanos.

Efectos adversos:
Efectos adversos: Ginecomastia, Neutropenia, mucositis y
Efectos adversos: Neutropenia,
impotencia, mayor peligro de diarrea, nauseas, vómitos,
neuropatía sensorial periférica,
trombosis, retención de líquidos, incremento de las
fatiga, diarrea y astenia.
hipercalcemia. transaminasas hepáticas.
Antibióticos
Los primeros antibióticos antineoplásicos pertenecieron a la serie de las actinomicinas descubiertas
por Waksman et. al. En 1940.
Los antibióticos usados son en general:
• Dactinomicina
• Antraciclinas
• Doxorrubicina
Dactinomicina
Mecanismo de acción: Se une al DNA
intercalado entre pares de bases adyacentes
lo que bloquea la transcripción del DNA.
Farmacocinética: Se administra por vía IV, es
excretados por la bilis y por orina. Tiene una
semivida de 36h, no atraviesa la barrera
hematoencefálica.
Usos clínicos: Rabdomiosarcoma y tumor de
Wilms. También se ha visto mejoría en
sarcomas de Ewing, Kaposi y de tejidos
blandos.
Efectos adversos: Anorexia, nauseas,
vómitos, ulceras bucales, descamación e
inflamación.
Antraciclinas
Mecanismo de acción: Se intercalan con el
DNA y alteran de manera directa la
transcripción y la replicación del DNA.
Farmacocinética: Son administradas por vía
IV. Sufren aproximadamente un 50% de
metabolismo de primer paso.
Usos clínicos: Leucemias agudas, algunos
tumores solidos, cáncer de próstata.
Efectos adversos: Depresión de la medula
ósea, estomatitis, alopecia, alteraciones
gastrointestinales.
Doxorrubicina
Farmacocinética: Son administradas por vía IV. Debe administrarse con
cuidado porque puede causar una intensa acción vesicatoria local y
necrosis.
Usos clínicos: Linfomas malignos, metástasis de cáncer de mama.
Efectos adversos: Mielosupresión, trombocitopenia.
Enzimas
L-Asparaginasa
Esta enzima fue obtenida por tecnología de ADN
recombinante con e. coli. Y se observó que tenia buena
actividad contra células linfoides cancerosas.
Mecanismo de acción: Al hidrolizar la Asparagina para
convertirla en ácido aspártico y amoniaco, priva a las
células cancerosas de la asparagina y con eso mueren.
Farmacocinética: Se administra por vía intravenosa o
intramuscular. Tiene una semivida de 24h.
Usos clínicos: Leucemias linfocíticas
Efectos adversos: Inhibe la síntesis de proteínas, efectos
antigénicos como proteína exógena.
Hidroxiurea
Tiene efectos biológicos peculiares y diversos como
antileucemico, sensibilizante a la radiación e inductor de la
hemoglobina fetal en personas con drepanocitosis.
Mecanismo de acción: Inhibe la enzima difosfato de
ribonucleósido reductasa, que cataliza la conversión reductiva
de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, un paso que
limita la síntesis de ADN.
Farmacocinética: Su biodisponibilidad es excelente (80-100%).
Tiene una semivida de 3.5-4.5h. Cruza fácilmente la barrera
hematoencefálica. Se elimina casi el 80% por la orina.
Usos clínicos: tumores sólidos, agente mielosupresor en
diversos síndromes mieloproliferativos.
Efectos adversos: Mielosupresión, leucopenia, anemia,
trombocitopenia.