LINFOCITOS T

Catalina Prada

Kimberly Baldonado

Melissa Gonzalez

Octavio Rincón

4 semestre

2021

MVZ

FUSM

Barranquilla-Atlántico
 TABLA DE CONTENIDO

FORMACIÓN DE RECEPTORES......................................................................................3

RECEPTORES DE MEMBRANA......................................................................................4

ESTRUCTURA DEL TCR...............................................................................................4

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS CD3, Ζ Y Η.....................................7

FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS CD3 Y Ζ..................................................................9

MOLÉCULAS ACCESORIAS......................................................................................10

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD4+.............................................................................11

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD8+.............................................................................12

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD28.............................................................................14

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD45 O T200................................................................15

INTERACCIÓN ENTRE COMPLEJO Y ANTÍGENO................................................16

REFERENCIAS.................................................................................................................19
 FORMACIÓN DE RECEPTORES

El reordenamiento y expresión en membrana de los genes que codifican para el receptor

del antígeno de los linfocitos T es un punto fundamental en la secuencia de eventos de

regulación de expresión génica que tiene lugar en el desarrollo de los linfocitos T. Cuatro

loci codifican para los segmentos génicos de las cadenas polipeptídicas que van a formar

el TCR: a, IB, y, 6. La combinación de estas cuatro cadenas polipeptídicas dará lugar a

dos tipos de receptores heterodiméricos: a/IB y y/8, que se asocian al componente

monomórfico CD3, formado en humanos por al menos 4 cadenas e, y, 8 y ~ e implicado

en la transducción de señales de activación. Los genes del TCR se reordenan siguiendo

una secuencia temporal durante la diferenciación de timocitos, reordenándose a nivel de

precursores T CD348. Así los genes que codifican para la cadena 8, incluidos físicamente

en el locus a, se reordenan junto con los genes Y y IB alrededor del día 14 del desarrollo

fetal en ratón. En principio se producen reordenamientos parciales de los diferentes

segmentos (VDJC), de manera que los reordenamientos DJ13 aparecen al mismo tiempo

que VJ y a día 14 del desarrollo en ratón, mientras que el reordenamiento completo

VDJIB no se da hasta el día 16. Consecuentemente transcritos inmaduros del TCRjB de 1.

Okb se detectan a día 15 del desarrollo embrionario, mientras que el transcrito completo

de 1.3kb no aparece hasta el día 16 en el ratón.

 RECEPTORES DE MEMBRANA

ESTRUCTURA DEL TCR

El receptor para los complejos péptido-CMH en la mayoría de las células T es

un heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas transmembranas

llamadas  y , unidas covalentemente entre sí mediante puentes disulfuro.

Ambas cadenas presentan porciones extracelulares que contienen un dominio

variable (V), N- terminal, y una región constante (C), proximal a la membrana.

Los dominios V tienen una estructura terciaria similar a los dominios V de las

inmunoglobulinas, y el dominio C de la cadena  es similar a los dominios C

de éstas. Esta homología que contienen los dominios les da la particularidad de

ser miembros de una familia de moléculas que constituyen la “superfamilia de

inmunoglobulinas”

Las regiones V de las cadenas  y  del TCR poseen secuencias que son

altamente variables entre los diferentes clones de células T, lo que refleja su

papel en el reconocimiento del antígeno.

Además, las cadenas  y  contienen una región “bisagra” corta, adyacente a la

cara exterior de la membrana plasmática. Un residuo de cisteína en cada región

bisagra contribuye a un enlace disulfuro que une las dos cadenas.

En ambas cadenas la porción transmembrana presenta residuos aminoacídicos

hidrófobos. Una característica poco habitual de estas porciones es la presencia

de residuos aminoacídicos cargados positivamente, entre ellos un residuo de

lisina (cadena ), o un residuo de lisina y arginina (cadena ), que

interaccionan con residuos cargados negativamente de la porción

transmembrana de los polipéptidos CD3 (ver más adelante).

Las cadenas  y  poseen colas citoplasmáticas C-terminales de 5 a 12

aminoácidos de longitud, las cuales son demasiado pequeñas como para

mostrar una actividad enzimática intrínseca, por eso requieren otras moléculas

asociadas físicamente al TCR para que funcionen como traductores de señales.

(esquema).

A diferencia de las inmunoglobulinas, el TCR no es secretado y de ahí que no

realice funciones efectoras por sí mismo, sino que, una vez que se ha unido a

los complejos péptido-CMH, pone en marcha señales que activan funciones

efectoras de la célula T.

Tanto las cadenas  como las  del TCR contribuyen a la especificidad en el

reconocimiento del complejo antígeno peptídico-CMH.

 Las regiones altamente variables de estas cadenas se denominan “regiones de

alta diversidad” (existen al menos tres) y corresponden a las regiones

determinantes de la complementariedad (CDR) de las inmunoglobulinas.

Ambas cadenas poseen CDR1 y CDR2 dentro de los dominios V, mientras que

el CDR3 no se encuentra en su totalidad dentro de este dominio.

Por lo tanto, la superficie de unión al antígeno de un TCR consta de tres bucles

horquilla hipervariables que aporta la cadena  y tres, la cadena , dando un total

de seis CDR.

La molécula del TCR confiere a la célula T la capacidad de reconocer

antígenos peptídicos unidos a moléculas del CMH, pero tanto su expresión

como su función en la activación de estas células depende de otras cinco

proteínas transmembrana que se asocian no covalentemente al heterodímero

, formando el llamado “Complejo TCR Funcional”. Tres proteínas de este

complejo se denominan moléculas CD3 e incluyen a miembros de la

superfamilia de las inmunoglobulinas de alta homología, llamados   y .

Además, en un 80 a un 90 %, contiene un homodímero unido por puentes

disulfuro, cadena , que no pertenece a la superfamilia.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS CD3, Ζ Y Η.

Las cadenas   y  son entre sí muy homólogas, presentan regiones

extracelulares N- terminales que contienen un dominio variable único,

semejante al de las inmunoglobulinas.

Los segmentos transmembrana de todas las cadenas CD3 contienen un residuo

de ácido aspártico, que tiene carga negativa, característica importante para su

asociación física con las cadenas  y  del TCR.

Los dominios citoplasmáticos tienen una longitud que varía de 44 a 81 residuos

aminoacídicos, tamaño suficiente para traducir señales al interior de la célula.

Cada una de las colas citoplasmáticas posee una copia de una secuencia motivo,

denominada “motivo de activación del inmunorreceptor vía tirosina” (ITAM) o

“motivo de activación para el reconocimiento del antígeno” (ARAM), importante

para las funciones de señalización. Este está compuesto por 26 residuos

aminoacídicos, en los que la secuencia tir-x-x-leucina aparece dos veces con una

separación de seis a ocho residuos (x= aminoácidos sin especificar) Los residuos

de tirosina son fosforilados en respuesta al reconocimiento del antígeno por el

TCR; esto permite la unión de las proteínas que contienen dominios SH2 a los

ITAM y la iniciación de una cascada de señales intracelulares.

Los dominios extracelulares de las cadenas  y  son cortos, de 9 residuos; los

residuos transmembrana contienen ácido aspártico y los dominios citoplasmáticos

son largos, de 113 a 115 residuos. Las cadenas  y  difieren entre sí por sus

colas citoplasmáticas. Además, la cadena  posee tres ITAM.

 FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS CD3 Y Ζ.

Cuando un antígeno se une al TCR, las cadenas asociadas, CD3 y  traducen

señales al citoplasma de la célula que conducen a su activación funcional.

Además de estas proteínas asociadas al complejo TCR, se requieren de otras

moléculas, coestimuladores adicionales, que interactúan con moléculas de

superficie de la célula T distintas del complejo TCR.

Otra función de estas proteínas es facilitar la expresión en superficie del

complejo TCR en su totalidad.

MOLÉCULAS ACCESORIAS

En el reconocimiento del antígeno, las moléculas CD4+ y CD8+ actúan como

“correceptores”, facilitando la adhesión a la célula respectiva y participando en la

transducción de señales tempranas al interior celular.

Este reconocimiento es el estímulo para el inicio de la activación del linfocito T;

constituye la primera señal, pero son necesarias dos señales extracelulares distintas

para inducir la proliferación y diferenciación hacia células efectoras.

Esta segunda señal va a estar dada por las “moléculas coestimuladoras”, que son

moléculas de superficie presentes en células presentadoras de antígeno (APC) y/o

diana, y que interactúan con receptores específicos presentes en el linfocito.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD4+

CD4+: es una glucoproteína transmembrana, miembro de la superfamilia de

inmunoglobulinas, que se unen al CMH-II con funciones de adhesión y señalización, y se

expresa en el 65 % de los Ly T circulantes. Es un monómero que además puede

expresarse en monocitos y macrófagos; tiene cuatro dominios globulares extracelulares,

incluyendo un dominio N-terminal, tipo V y tres que no son ni de tipo V ni C. Hay

además una región transmembrana hidrofóbica y una cola citoplasmática de 38 residuos

aminoácidos básicos principalmente.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD8+

CD8+: es una glucoproteína transmembrana que se une a moléculas CMH-I, y es

expresada en un 35 % de los Ly T circulantes; sus funciones son similares a las

de CD4+. Estructuralmente es un heterodímero unido por puentes disulfuro

compuestos por CD8 y CD8, cada una posee un dominio globular extracelular,

una región hidrofóbica transmembrana y una cola citoplasmática o intracelular de

25 residuos aminoácidos básicos principalmente.

En cuanto a las funciones, tanto CD4+ como CD8+ facilitan la adhesión entre

células T y las APC o células diana. El CD4+ se une al dominio 2 del CMH-II,

CD8+ se une al dominio 3 del CMH-I; además cumplen funciones de traducción

de señales a través de una proteína llamada ICK, con actividad de tirquinasa, que

se asocia en forma no covalente a las colas citoplasmáticas de CD4+ y CD8+. ICK

fosforila residuos de tirosina en los ITAM de CD3 y .

Si bien los Ly T reaccionan con antígenos unidos al CMH, para una completa

estimulación requieren moléculas coestimuladoras, junto a las señales inducidas

por el antígeno. Una falta de coestimulación puede inducir a un estado de falta de

respuesta denominado “anergia”.

La expresión de estos coestimuladores se halla regulada por proteínas

proinflamatorias y eso garantiza que los linfocitos sean activados en el momento

y lugar adecuados.
En condiciones fisiológicas también contribuyen a los fenómenos de tolerancia

inmunológica.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD28

CD28: es una de las moléculas de superficie más importantes en la coestimulación para la

activación del linfocito T. Se une a CD80 o B7-1 y CD86 o B7-2, expresadas en la APC; es

un homodímero de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en el 80 % de

las células T CD4+ y en el 50 % de las CD8+.

Las B7-1 y B7-2 son glucoproteínas homólogas de cadena lateral sencilla, cada una con dos

dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, una región transmembrana y una cola

citoplasmática; además también pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas con

iguales características y funciones que CD28.

No se conoce por completo cómo CD28 estimula la activación de los Ly T, tampoco cómo

estimula la producción de IL-2 y preserva a la célula de la apoptosis.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN CD45 O T200

CD45 o T200: está formado por varias moléculas de diferente tipo (8 en total), codificadas

por un solo gen. Son proteínas intrínsecas con un dominio citoplasmático de 705 residuos

aminoácidos, con actividad de tir-fosfatasa y que participa en la regulación de la respuesta.

También hay integrinas implicadas en la interacción de adhesión de células T y otras

células, como la LFA-1, que se asocia a la molécula de adhesión intercelular 1 o ICAM-1,

que es una glucoproteína transmembrana con cinco dominios extracelulares tipo

inmunoglobulina. Otra molécula que media función de adhesión y estimulación es el CD2 o

LFA-2, glucoproteína perteneciente a la superfamilia que se asocia con LFA-3 o CD52,

presente en las células T.

 INTERACCIÓN ENTRE COMPLEJO Y ANTÍGENO

Las interacciones moleculares entre la célula presentadora de antígeno (APC) y los

linfocitos T, son fundamentales para la eliminación efectiva de células infectadas con

bacterias, como también de células tumorales. La activación del linfocito T es gatillada

por el reconocimiento específico de antígenos presentados en forma de complejos

péptido-MHC (pMHC) en la superficie de la APC por parte del receptor de linfocito T

(TCR). La especificidad de la interacción entre el TCR y el pMHC es fundamental para

asegurar una respuesta inmune dirigida exclusivamente hacia antígenos exógenos, y

evitar así una respuesta autoinmune hacia moléculas propias del hospedero.
Estructura y función del receptor del linfocito T (TCR)

A: Esquema de la estructura TCR: es una proteína heterodimérica y se compone de una

cadena a y una ß. Cada cadena tiene una región constante (transmembrana) y una

variable. Esta última contiene 3 regiones de alta diversidad (regiones determinantes de

la complementariedad, o CDR 1, 2 y 3) las cuales definen el sitio de unión al antígeno,

o pMHC.

B: Estructura cristalina del complejo molecular TCR-pMHC en la interfase entre el

linfocito T y la célula presentadora de antígeno. Mientras la estructura del complejo

TCR-pMHC del humano fue resuelta por el grupo de Don Wiley, la del ratón fue

resuelta por el grupo de Ian Wilson.

C: Modelo para la activación del linfocito T en relación a la vida media (t1/2) de

interacción entre el TCR y el pMHC12,22. La activación óptima del linfocito T ocurre

sólo dentro de un rango de vida media de interacción TCR: pMHC.

Una vez que linfocitos T con receptores específicos para un complejo pMHC en

particular han sido activados, éstos proliferan en el animal a través de un proceso

denominado expansión clonal. Hasta no hace mucho, la detección de estos clones de

linfocitos T específicos solamente era posible mediante técnicas de cultivo, en las que

células provenientes de la sangre u otros tejidos eran cultivadas en presencia del

antígeno. Luego de varios días, la presencia en el cultivo de linfocitos T específicos

para el antígeno de interés era evaluada mediante ensayos biológicos de proliferación o

secreción de citoquinas. Esta estrategia, además de ser costosa y muy laboriosa, sólo

permite un análisis cualitativo de los linfocitos T, y no permite la cuantificación de

linfocitos T antígeno-específicos dentro de la población total de linfocitos del

individuo o animal estudiado.

 REFERENCIAS

Alexis M Kalergis P1a, A. F. (Marzo de 2004). La detección antígeno-específica de

linfocitos T y sus aplicaciones clínicas. Revista médica de Chile.

Brandan, N., Luponio, A., González, J. J., González Roibón, N., & Klinzuk, S. (2019).

Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Cátedra de Bioquímica.

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F.R. Chávez Sánchez, M. R.-L. (2017). Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM .

Obtenido de www.medigraphic.com:

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JARAMILLO1, F. J., GÓMEZ2, L. M., & ANAYA3, J. M. (06 de 07 de 2006).

ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA. Obtenido de

http://www.scielo.org.co/: http://www.scielo.org.co/pdf/inf/v10n3/v10n3a05.pdf