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NOTICIAS Y OPINIONES

en el grupo restrictivo y 13% en el grupo de terapia

SEPTICEMIA estándar) y menores volúmenes de líquido
administrados en el grupo de terapia estándar que

Fluidoterapia restrictiva y dosis en otros estudios similares. Sin embargo, dada la

ausencia de diferencias discernibles entre los grupos

altas de vitamina C en sepsis

en los resultados, es poco probable que el uso de
fluidoterapia restrictiva tenga un efecto sustancial
sobre la mortalidad, incluso en los centros que
emplean regímenes de fluidos más liberales.
Mark Philip Plummer y Rinaldo Bellomo
Dos ensayos aleatorios recientes proporcionan evidencia para guiar el manejo de la sepsis. Es improbable que el uso de
El ensayo CLASSIC informa que la terapia de fluidos restrictiva no tiene ningún beneficio de fluidoterapia restrictiva tenga un
mortalidad en comparación con un régimen estándar en pacientes con shock séptico, efecto sustancial sobre la
mientras que el ensayo LOVIT informa que las dosis altas intravenosas la vitamina C podría mortalidad.
ser perjudicial en pacientes con sepsis grave.
Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún
Se refiere aMeyhoff, TS et al. Restricción de líquidos intravenosos en pacientes de UCI con shock séptico.N. ingl. J.Med.386, 2459–2470 tratamiento revierta la disfunción orgánica inducida
(2022) | Lamontagne, F. et al. Vitamina C intravenosa en adultos con sepsis en la unidad de cuidados intensivos.
por la sepsis. La alteración de la homeostasis redox y
N. ingl. J.Med.386, 2387–2398 (2022).
el estrés oxidativo sistémico, junto con la
hiperinflamación, son características fisiopatológicas
Aproximadamente una de cada cinco personas en todo el y los resultados secundarios incluyeron eventos de la sepsis que dan como resultado una disfunción
mundo muere debido a la sepsis cuando la infección adversos graves, definidos como un compuesto microvascular, endotelial y mitocondrial, que provoca
provoca una respuesta inmunitaria abrumadora que da de eventos isquémicos y lesión renal aguda (IRA). hipoxia tisular y vasoplejía y parece contribuir a la
como resultado una insuficiencia orgánica progresiva1,2. La mediana del volumen acumulado de fluidos insuficiencia orgánica7. La vitamina C es un
El tratamiento de atención habitual consiste en intravenosos recibidos en la UCI fue de 1798 ml importante antioxidante con efectos
antibióticos, control de la fuente de infección, en el grupo restrictivo y de 3811 ml en el grupo antiinflamatorios, anticoagulantes e
reanimación con líquidos y vasopresores, con el objetivo de terapia estándar. Los resultados en los dos inmunomoduladores pleiotrópicos adicionales que se
de reducir la carga microbiana y apoyar la función del grupos fueron sorprendentemente similares, agota en respuesta al estrés oxidativo, lo que
órgano.3. El reciente enfoque conservador versus liberal incluida la mortalidad a los 90 días (riesgo relativo proporciona una base para examinar los efectos de la
de la terapia de fluidos en el shock séptico (CLASSIC)4y ajustado, 1,00; IC 95 %, 0,89–1,13), eventos vitamina C en la sepsis7. Los ensayos aleatorizados
disminución de la disfunción orgánica con vitamina C adversos graves (riesgo relativo ajustado, 0,95; IC que evaluaron la eficacia de la vitamina C intravenosa
(LOVIT)5los ensayos proporcionan evidencia creciente 95 % 0,77–1,15) y el uso posterior de terapia de para la sepsis, ya sea sola o en combinación con otras
sobre el volumen de líquido para la reanimación y el reemplazo renal (TRK, 22% en ambos grupos). terapias como los glucocorticoides y la tiamina, un
tratamiento con dosis altas de vitamina C intravenosa, El estudio estuvo limitado por su diseño de etiqueta enfoque conocido como "resucitación metabólica",
respectivamente, en pacientes con sepsis(Mesa1). abierta, altas tasas de violaciones del protocolo (21.5% arrojaron resultados variables8.

La fluidoterapia es una piedra angular en el manejo

Tabla 1 |Datos clave de los ensayos CLASSIC y LOVIT
de la sepsis grave; sin embargo, existe evidencia
insuficiente para guiar las recomendaciones sobre el CLÁSICO4 LOVITO5
volumen apropiado para manejar la inestabilidad Sitios Europa Canadá, Francia, Nueva Zelanda
hemodinámica después de la reanimación inicial3. La
Diseño ECA de etiqueta abierta ECA ciego
terapia de fluidos liberal es común, a pesar de las
Nº de pacientes 1,554 863
preocupaciones sobre los efectos potencialmente dañinos
de los altos volúmenes de líquidos.4. Por ejemplo, en el Intervención Régimen restrictivo de líquidos Ácido ascórbico IV (200 mg/kg por día durante
96 h)
ensayo Australian Resuscitation In Sepsis Evaluation
(ARISE), que incluyó a 1600 adultos con shock séptico, los Control Régimen de líquidos estándar Placebo
pacientes en el grupo de atención habitual recibieron un Resultado primario Mortalidad a los 90 días: RR Muerte o disfunción orgánica
promedio de > 80 ml/kg de líquido intravenoso en las ajustado 1,00 (IC 95 % 0,89–1,13) persistente: RR ajustado 1,15 (IC
95% 0,90-1,47)
primeras 72 horas después de la inscripción.6.
El ensayo CLASSIC es un estudio aleatorizado Resultado primario: LRA Diferencia absoluta de puntos porcentuales No disponible
abierto, de grupos paralelos, europeo que comparó análisis de subgrupos – 0,8 (–8,0 a 6,7)

un régimen de fluidoterapia restrictivo versus Resultado secundario: Cociente de riesgos 0,94 (IC 95 Cociente de riesgos 1,00 (IC 95 % 0,85–1,19)

estándar en 1550 adultos con shock séptico4. El incidencia de LRA en estadio III % 0,79–1,13)

resultado primario fue la mortalidad a los 90 días ECA, ensayo controlado aleatorio; RR, riesgo relativo.

Reseñas de la naturaleza|nefrología volumen 18 | octubre 2022 |607

0123456789( ) ; :
N oticias y vistas
El ensayo LOVIT es el ensayo clínico más grande hasta
la fecha para probar la hipótesis de que la vitamina C es
beneficiosa en la sepsis5. En este ensayo multicéntrico de
fase 3, controlado con placebo, 863 adultos con sepsis
que estaban recibiendo terapia con vasopresores fueron
asignados aleatoriamente a vitamina C intravenosa en
una dosis de 200 mg/kg por día durante cuatro días o a
placebo. El resultado primario fue una combinación de
muerte o disfunción orgánica persistente (definida como
recibir vasopresores, ventilación mecánica invasiva o
nuevo KRT) en el día 28. Inesperadamente, el resultado
primario aumentó en el grupo de vitamina C en el análisis
no ajustado (riesgo relativo, 1,21, IC del 95%, 1,04 a 1,40;
PAG= 0,01), pero no se encontraron diferencias entre los
grupos después de ajustar por edad, sexo, gravedad de la
enfermedad, uso de esteroides y tiempo hasta la
aleatorización (cociente de riesgos, 1,15; IC 95 %, 0,90–
1,47). Los análisis secundarios, incluida la evaluación en
serie de biomarcadores de disoxia tisular, inflamación y
lesión endotelial, no proporcionaron información sobre
los posibles mecanismos de acción de la vitamina C.5.
el papel de la vitamina C
intravenosa en la sepsis sigue
siendo incierto
Los hallazgos del ensayo LOVIT se ven atenuados
por los de un metanálisis publicado simultáneamente
de 41 ensayos controlados aleatorios de vitamina C
intravenosa en adultos con infección grave (norte=
4915), incluido el ensayo LOVIT, que informó
evidencia de certeza baja de que la vitamina C podría
reducir la mortalidad (cociente de riesgos, 0,88; IC 95
%, 0,73–1,06 para la mortalidad hospitalaria)8. Se
informaron resultados dispares en los análisis de
sensibilidad que se limitaron a ensayos cegados
considerados con bajo riesgo de sesgo8. La
heterogeneidad en el efecto del tratamiento y la falta
de pruebas biológicas de daño con vitamina C
intravenosa son factores de confusión. Además, las
posibles explicaciones de las diferencias son
puramente especulativas.
608|octubre 2022 | volumen 18
El diseño del ensayo LOVIT fue sólido, con
cegamiento de la intervención, alta adherencia al
protocolo, una mediana de tiempo de inscripción
breve después del ingreso en la UCI (12 h) y
medición de los niveles de vitamina C basales
(que no difirieron entre los grupos)5. Sin
embargo, las diferencias no intencionales podrían
haber perjudicado al grupo de vitamina C,
incluidas proporciones más altas de pacientes
con COVID-19, cirugía de emergencia, shock
séptico, ventilación mecánica, KRT y sepsis
intraabdominal, y menos pacientes con sepsis del
tracto urinario. Los resultados secundarios clave,
incluida la mortalidad a los 6 meses, los días sin
insuficiencia orgánica y la mortalidad a los 28
días, no fueron significativamente diferentes, y la
incidencia de LRA en etapa 3 fue idéntica en los
grupos de vitamina C y placebo.
Los mecanismos bioquímicos putativos para el
posible daño de la vitamina C intravenosa incluyen la
composición del tratamiento. En LOVIT, la vitamina C se
administró como ácido ascórbico con un pH tan bajo
como 5,0 y se administró en una dosis 3 o 4 veces mayor
que en ensayos aleatorizados anteriores.8. No está claro si
la administración de este volumen de ácido titulable es
perjudicial en el contexto de la sepsis y en presencia de
un sistema amortiguador comprometido. En particular,
los estudios preclínicos en modelos animales grandes que
utilizan la sal base de vitamina C, ascorbato de sodio (pH
7,2), a una dosis sustancialmente mayor que la del ácido
ascórbico utilizado en el ensayo LOVIT (3 g/kg frente a 0,2
g/ kg), han demostrado una reversión rápida de la
disfunción orgánica inducida por sepsis9.
En resumen, los ensayos controlados aleatorios
CLASSIC y LOVIT brindan evidencia creciente para
guiar el manejo del shock séptico en pacientes en la
UCI. Un régimen restrictivo de reanimación con
líquidos no es superior ni inferior a una terapia más
liberal de reanimación con líquidos, y es probable
que los estudios futuros se centren en el posible
impacto del uso de soluciones de albúmina al 20 %
en el shock séptico, que ya se está investigando (
NCT03654001y NCT03869385). Como el papel de la
vía intravenosa
0123456789( ) ; :
la vitamina C en la sepsis sigue siendo incierta, su
uso solo puede justificarse en el contexto de
ensayos controlados aleatorios. Dichos ensayos
están actualmente en curso en pacientes con
COVID-19 (NCT04401150) y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda séptica (EudraCT
2020-003923-40).
✉
Mark Philip Plummer y Rinaldo Bellomo
Departamento de Cuidados Críticos, Universidad de Melbourne,
Melbourne, Australia.
✉correo electrónico:rinaldo.bellomo@austin.org.au
https://doi.org/10.1038/s41581-022-00609-5
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séptico: 2016.crítico Cuidado Med.45, 486–552 (2017).
4. Meyhoff, TS et al. Restricción de líquidos intravenosos
en pacientes de UCI con shock séptico.N. ingl. J.Med.
386, 2459–2470 (2022).
5. Lamontagne, F. et al. Vitamina C intravenosa en adultos con
sepsis en la unidad de cuidados intensivos.N. ingl. J.Med. 386,
2387–2398 (2022).
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9. Lankadeva, YR et al. Reversión de las respuestas
fisiopatológicas a la sepsis Gram-negativa por megadosis de
vitamina C.crítico Cuidado Med.49, e179–e190 (2021).
Conflicto de intereses
MPP está realizando un ensayo de megadosis de vitamina C en shock séptico.
RB está realizando un ensayo sobre el efecto fisiológico de megadosis de
vitamina C en el shock séptico y posee la propiedad intelectual para la terapia
de megadosis de vitamina C en sepsis.
Enlaces relacionados
NCT03654001:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03654001
NCT03869385:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03869385
NCT04401150:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT04401150
EudraCT 2020-003923-40:https://www.clinicaltrialsregister. eu/
ctr-search/trial/2020-003923-40/FR
www.nature.com/nrneph