CAPITULO 29

CATABOLISMO DE LOS ESQUELETOS DE CARBONO DE LOS AA

IMPORTANCIA BIOMEDICA
Los destinos metabólicos de los esqueletos de hidrocarburos
resultantes de cada uno de los aa proteicos, enzimas e intermediarios
implicados y varias enfermedades metabólicas asociadas o errores
congénitos del metabolismo.

Sus trastornos son raros pero si se dejan sin tratamiento causan daño
cerebral irreversible y mortalidad temprana. Son esenciales para la
detección prenatal o posnatal temprana de los trastornos metabólicos
y el inicio oportuno del tratamiento.
En el liquido amniótico es fácil diagnosticar mediante la amniocentesis,
Las mutaciones de un gen, regiones reguladoras de ADN asociadas
pueden dar como resultado la incapacidad de sintetizar la enzima
codificada, o una síntesis de la enzima parcialmente funcional o no
totalmente funcional.

La baja eficacia catalítica de una enzima mutante puede ser resultado

del deterioro o bien la posición de los residuos implicados en la
catálisis o del deterioro en la unión de un sustrato, de una coenzima o
de un ion metalico.
Tambien puede perjudicar la capacidad de ciertas enzimas para
responder de forma adecuada a las señales que modulan su actividad,
al alterar la afinidad de la enzima por un regulador alosterico de la
actividad

El tratamiento consiste en proporcionar dietas bajas en el aa cuyo

catabolismo esté alterado. En ultima instancia la ingeniería genética
podría corregir de forma permanente el defecto metabolico
determinado

LOS AMINOACIDOS SON CATABOLIZADOS HASTA

INTERMEDIARIOS PARA LA BIOSINTESIS DE CARBOHIDRATOS Y
LÍPIDOS.
Una parte o la totalidad del esqueleto de carbono de cada aa es
convertible a carbohidratos, grasas o ambos.
(Tablas 29-1)
EL CATABOLISMO DE LOS AA INICIA CON LA TRANSAMINACIÓN
La eliminación de nitrógeno a-amino por transaminación, catalizada
por una transaminasa (28-9) es la primera reacción catabólica de la
mayoría de los aa proteicos.
Las excepciones son la prolina, hidroxiprolina, treonina y lisina. Cuyos
grupos a-amino no participan en la transaminación. Los esqueletos de
los hidrocarburos restantes se degradan a intermedios anfibolicos.

LA ASPARAGINA Y EL ASPARTATO FORMAN OXALACETATO

Los cuatro carbonos de la asparagina y del aspartato forman
oxalacetato mediante reacciones catalizadas por asparaginasa y una
transaminasa.

LA GLUTAMINA Y EL GLUTAMATO FORMAN A-CETOGLUTARATO

Las reacciones sucesivas catalizadas por la glutaminasa y una
transaminasa forman a-cetoglutarato.
El glutamato como asapartato son sustratos para la misma
transaminasa. Los defectos metabólicos en las transaminasas que
cumplen funciones anfibolicas pueden ser incompartibles con la vida.
En consecuencia, ningún defecto metabolico conocido esta asociada.

PROLINA
El catabolismo de la prolina tiene lugar en mitocondrias. La prolina no
participa en una transaminación, su nitrógeno a-amino se retiene a lo
largo de una oxidación de dos etapas a glutamato. La oxidación a
delta-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa (glutamato-y-semialdehido
deshidrogenasa). (29.2).
Existen dos trastornos del catabolismo de la prolina. Son rasgos
autosómicos recesivos. El bloqueo metabolico en la hiperprolinemia
tipo 1 esta asociada en la prolina deshidrogenasa.
El bloqueo metabolico en la hiperprolinemia tipo 2 esta en la delta-
pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa (glutamato y-semialdehido
deshidrogenasa). Que también participa en el catabolismo de la
arginina, la ornitina y la hidroxiprolina. Dado que en el catabolismo de
la prolina y la hidroxiprolina se ven afectados, se excretan tanto en
delta-pirrolina-5-carboxilato como en delta-pirrolina 3-hidroxi-5-
carboxilato.

ARGININA Y ORNITINA
Reacciones en el catabolismo de la arginina son la conversión a
ornitina, seguida de la transaminación de ornitina a glutamato y-
semialdehido (29.3). El catabolismo posterior de glutamato-y-
semialdehido a a-cetoglutarato ocurre como se describe para la
prolina. (29.2).

Las mutaciones en la ornitina s-aminotramsferasa (ornitina

transaminasa) elevan la ornitina plasmática y urinaria, y se asocian
con la atrofia girada de la coroides y la retina.
El tratamiento es restringir arginina en dieta.
En el síndrome de hiperornitinemia-hiperamonemia, un defecto
antiportador de ornitina-citrulina mitocondrial afecta el transporte de
ornitina a las mitocondrias, donde participa en la síntesis de la urea.

HISTIDINA
Se cataboliza vía urocanato, 4-imidazolona-5-propionato y N-
formimiglutamato (figlu). La transferencia del grupo formimino al
tetrahidrofolato forma glutamato y luego a-cetoglutarato (29-4).
En la deficiencia de acido fólico, la transferencia del grupo formimino
se altera y excreta figlu. La excreción de figlu después de una dosis de
histidina puede usarse para detectar deficiencia de acido fólico.
Los transtornos benignos del catabolismo incluyen histidinemia y
aciduria urocanica asociada con la alteración de la histidasa.

CATABOLISMOS DE LA GLICINA, SERINA, ALANINA, CISTEINA,

TEONINA Y LA 4-HIDROXIPROLINA

GLICINA
Complejo de la división de glicina en la mitocondria hepática implica su
escisión en Co2 y NH y la formación de N5, N10-metileno
tetrahidrofolato.
Su sistema de división compuesto de 3 enzimas y una proteína H que
tiene grupo dihidrolipoilo unido por un enlace covalente.

En la hiperglicinemia no cetosica (raro error innato de la degradación

de la glicina). La glicina se acumula en todos los tejidos del organismo
incluyendo el SNC. El defecto en la hiperoxaluria primaria es la
incapacidad de catabolizar el glioxilato formado por la desaminación
de la glicina.
La oxidación de glioxilato a oxalacetato produce urolitiasis,
nefrocalcinosis y mortalidad temprana por insuficiencia renal o
hipertensión.
La glicinuria es el resultado de un defecto en la reabsorción tubular
renal.

SERINA
La conversión a glicina, catalizada por glicina hidroximetil transferasa,
el catabolismo de la serina se combina con el de la glicina (29.6)

ALANINA
La transaminacion de a-alanina forma piruvato.

CISTINA Y CISTEINA
La cistina primero es reducida a cisteína por la cistina reductasa. Dos
vías diferentes convierten la cisteína en piruvato (29.8)
La cistina, lisina, arginina y ornitina se excretan en la cistina-lisonuria
(cistinuria). Un defecto en la absorción renal de estos aa. Aparte de los
cálculos de cistina, la cistinuria es benigna. El disulfuro mixto de L-
cisteina y L-homocisteina (29.9) excretado por px cistinuricos es mas
soluble que la cistina y reduce la formación de cálculos de cistina.

Un numero considerable de defectos metabólicos da como resultado

homocistinuria que responde de manera positiva o negativa a la
vitamina B6. Incluyendo deficiencia en la reacción catalizada por la
cistationina B-sintasa.
Su consecuencia incluye osteoporosis y retraso mental. El transporte
defectuoso de la cistina atraves de un portador produce cistinosis
(enfermedad por almacenamiento de cistina)., con desposición de
cristales de cistina en tejidos y mortalidad tempraja.por insuficiencia
renal aguda.
Datos epidemiológicos vinculan los niveles de homocisteina en plasma
con riesgo cardiovascular.

TREONINA
La treonina aldolasa divide la treonina en glicina y acetaldehído. La
oxidación de acetaldehído a acetato es aguda por la formación de
acetil-CoA.

4-HIDROXIPROLINA
El catabolismo de 4-hidroxiporolina produce L-delta-pirrolina-3-hidroxi-
5-carboxilato, y-hidroxi-L-glutamato y a-ceto-y-hidroxiglutamato.
Una división tipo aldol produce gliocilato y piruvato (29.11)
Defecto en la 4-hidroxiprolina deshidrogenasa produce
hiperhidroxiprolinemia benigna. Un defecto en la glutamato y-
semialdehido deshidrogenassa acompalado por la excreción de
Delta..-pirrolina-3-hidroxi-5-carboxilato.

AA ADICIONALES QUE FORMAN ACETIL-CoA

TIROSINA
(29.12). Tras la transaminación de tirosina a p-hidroxifenilpiruvato, por
medio de una hidrolasa forman
homongentisato,maleilacetoacetato,fumarilacetoacetato,fumarato,acet
oacetato y acetil CoA.
Transtornos en el defecto metabólicos son:
 Tirosinemia tipo 1 (tirosinosis) es la fumarilacetoacetato
hidrolasa (reacción 4). La terapia empleae dieta baja en tirosina
y fenilalania. La tirosinosis aguda y crónica no tratada conduce a
la muerte por insuficiencia hepática.
 Los metabolitos alternativos excretan en la tirosinemia tipo 2
(síndrome de Richner-Hanhart). Defecto en la tirosina
aminotransferasa (reacción 1).
 Tirosinemia neonatal debido a la actividad disminuida de la p-
hidroxifenilpiruvato hidroxilasa (reacción 2). Tratamiento dieta
baja en proteínas.
 Alcaponuria deficiencia de oxidasa homogentisato, enzima que
cataliza reacción 3. Su orina se oscurece al exponerse al aire
debido a la oxidación del homogentisato excretado. En
enfermedad avanzada artritis u pigmentación del Tejido
conectivo (ocronosis, debido a la oxidación de homogentisato a
acetato de benzoquinona, que se polimeriza y se une al tejido
conectivo.

FENILALANINA
Fenilalanina primero se convierte en tirosina (27.12).
Defectos:
 Hiperfenilalaninemias en defecto en la hidroxilasa (tipo 1
fenilcetonuria clásica) de 1 en 10,000 nacimientos.
 En la dihidropiopterina reductasa son tipo 2 o 3
  Biosíntesis de la dihidrobiopterina tipo 4 o 5
Los catabolitos alternativos se excretan y dieta baja de fenilalanina
previene el retraso mental de PKU.

Sondas ADN facilitan el diagnostico prenatal de defectos en fenilanina

hidroxilasa o dihidrobioterina reductasa.

LISINA
La eliminación del E-nitrogeno de la lisina se produce de la formación
inicial de sacaropina y las reacciones que liberan a-nitrogeno-
Su producto final del esqueleto de carbono es el crotinil-CoA.
REACCIONES.
 Las reacciones 1 y 2 se convierten en la base de SCHIFF,
formada por a-cetoglutarato y grupo E-amino de la lisina, en 1-a-
aminoadipato-S-semialdehido. Las reacciones 1 y 2 son
catalizadas por una única enzima que es la aminpadipato-S-
semialdehido sintasa. Sus dominios N-terminal y C-terminal
muestra actividad en la lisina-a-cetoglutarato reductasa y la
sacarina adeshidrogenasa
 La reducción de L-a-aminoadipato-S-semialdehido a L-a-
aminoadipato (reacción 3). Es seguida por la transaminación a
acetoadipato (reacción 4)
 La conversión a tioester glutaril CoA (reacción 5) es seguida por
la descarboxilacipin del glutaril-CoA a Acrotonil-CoA (reacción 6).
 La crotanoil-CoA reductasa reduce el crotonil-CoA y forma
butanoil-CoA.

DEFECTOS
 Hiperlinemia resultado defecto en primera o segunda actividad
de la enzima bifuncional aminoadipato-S-semialdehido sintasa.
Acompañada a niveles elevados de sacaropina en sangre solo si
el defecto involucra a la segunda actividad.
 Defecto metabolico en la reacción 6 da enfermedad hereditaria
que se asocia con la degeneración estriatal y cortical
caracterizada por concentraciones elevadas de glutarato y sus
metabolitos: glutaconato y 3-hidroxiglutarato.

Tratamineto es restringir ingesta dietética de L-lisina sin producir mal

nutrición
TRIPTOFANO
Triptofano se dregrada a intermediarios anfibólicos a través de
cinurenina-antranilato (29.15). La triptófano 2,3-dioxigenasa (triptófano
pirrolasa) abre el anillo indolico, incorpota oxigeno molecular y forma
N-formilquinurenina. La triptófano oxigenasa, una metaloproteina de la
porfirina de hierro inducible en el hígado por los glucocorticoides
suprarrenales y el triptófano, es inhibida por los derivados del acido
nicotínico, incluido en el NADPH

DEFECTOS
La eliminación hidrolítica del grupo formilo de la N-formilquinurenina,
catalizada por la cinurenina formilasa produce cirunenina
Como la quinureninasa requiere PLP, la excreción de xanturena en
resuesta a una carga de triptófano (29.16) permite diagnosticar
deficiencia de vitaminat B6.

La enfermedad de HARTUP refleja un transporte intestinal y renal

alterado de triptófano y otros aa neutros. Se excretan los derivados
indol de triptófano no absorbido formado por bacterias intestinales.
El defecto limita la disponibilidad de triptófano para la biosíntesis de
niacina y exolica signos y síntomas similares a la pelagra.

METIONINA
Reacciona con ATP formando S-adenosilmetionina (metionina activa).
(29.17). Formando propionil-CoA cuya conversión a succinil-CoA se
produce en reacciones 2,3 y 4 4(19.2)

LAS REACCIONES INICIALES SON COMUNES EN LOS 3 AA DE

CADENA RAMIFICADA
Isoleucina, leucina y valina son análogas a las reacciones del
catabolismo de acidos grasos.
Despues de la transaminación (reacción 1. 29.19). Los esqueletos de
carbono de los a-cetoacidos se someten a descarboxilacion oxidativa y
conversión a tioésteresde la CoA.

Es catalizado por el complejo mitocondrial de cadena ramificada a-

cetoacido deshidrogenasa, cuyos componentes son idénticos al
piruvato deshidrogenasa. (PDH).
Igual que el PDH, el complejo a-cetoacido deshidrogenasa de cadena
ramificada consta de 5 compoentes:
  E1:Tiamina pirofosfato (TPP) dependiente de a-cetoacido
descarboxilasa de cadena ramificada
 E2:Dihidrolipoiñ transacilasa (contiene lipoamida)
 E3:Dihidrolipoamida deshidrogenasa (Contiene FAD)
 Proteina quinasa
 Proteina fosfatasa
Piruvato deshidrogenasa, la proteína quinasa y fosfatasa regulan la
actividad del complejo a-cetoacido deshidrogenasa de cadena
ramificadamediante la fosforilación (inactiva) y desfosforilación (activa).

La deshidrogenación de los tioesteres resultantes de la coenzima A

(reacción 3 29-19) es similar a laa deshidrogenación de los tioesteres
de Acil-CoA grasos derivados de lípidos. (29-20,21,22).

TRANSTORNOS METABÓLICOS DEL CATABOLISMO DE LOS AA

DE CADENA RAMIFICADA

La enfermedad uniraria del jarabe de arce (cetonuria de cadena

ramificada o MSUD). El olor de la orina sugiereel jarabe de arce o
azúcar quemada.
El defecto bioquímico en la MSUD implica el complejo a-cetoacido
descarboxilsa (reacción 2. 29.19). Los niveles plasmaiticos y urinarios
de leucina, isoleucina, valina y sus a-cetoacidos y a-hidroxiacidos (a-
cetoácidos reducidos) son elevado, pero los cetoacidos urinarios se
derivan de la leucina.

Signos y síntomas de MSUD incluyen cetoacidosis fatal, transtornos

neurológicos, retraso mental y olor a jarabe de arce en orina.
Diagnostico por análisis enzimático es esencial para evitar el daño
cerebral y muerte prematura en el remplazo del consumo de proteínas
en dieta por mezcla de aa que carezca de leucina, isoleucina y valina.

APRENDERSE LA TABLA 29.2

En la cetonuria intermitente de cadena ramificada, la a-cetoacido

descarboxilasa conserva actividad, por eso los síntomas aparecen en
una etapa posterior de la vida
En la academia isovalérica, ingestión de alimentos ricos en proteínas
elevan el isovalerato, el producto de la descarboxilación de la
isovaleril-CoA. La enzima alterada en la academia isovalerica es la
isovaleril-CoA deshidrogenasa. (reacción 3 29.19). La ingestión en
exceso de proteínas es seguida de vomitos,acidosis y estado de
coma. La isovaleril-CoA acumulada se hidroliza a isovalerato y se
excreta.