“Hepatitis Virales de la A a la E”

M. Medina-Cátedra de Virología-2020
 RNA ss (+) RNA ss (-) DNA Bicat. Circular

Riboviria Deltavirus Hepadnaviridae

Orthohepevirus
Virus de Orthohepadnavirus
Virus de Hepatitis
Hepatitis D
E (VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis
Hepacivirus
C (HCV)

Picornaviridae
Virus de
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

M. Medina- Cátedra de Virología-2020

Taxonomía: ICTV 2020
 HDV: ESTRUCTURA
 RNA circular (–) monocatenario, 1,7 kb
 36 a 43 nm
 Envoltura lipoproteica: comparte proteínas de
envoltura con HBV
 HDV Ag: Proteína Ag del core, 2 formas: 24 y 27 kDa,
nucleocápside o core
 HDV: Ciclo de Replicación
 Capacidad replicativa deficiente, requiere de HBV

NTCP

NTCP

Lancet 2011; 378: 73–85

 HDV: Transmisión
Vías de transmisión son similares a las de la VHB:
1°) parenteral
2°) sexual
3°) perinatal: depende de infectividad de HBV (mayor en
madres HBeAg+)
Mayor transmisión: drogadictos por vía intravenosa y HSH

Aproximadamente el 5% de las personas infectadas crónicamente

con HBV están también infectadas con virus D, lo que representa 15
millones de infectados en el mundo
HDV: Distribución mundial de genotipos
375 nucleótidos semi-
conservados
40% de divergencia en
secuencia de HDAg

GENOTIPOS: 8

Genotipo I
Distribución
mundial
Hep. F, cirrosis,
mayor riesgo
de HCC
 HDV: Infección
Co-infección:
Ocurre con la exposición de un individuo susceptible
simultáneamente al virus B y D. Puede producir una
hepatitis aguda más severa con una tasa de mortalidad más
elevada. Hepatitis crónica no es frecuente

Sobreinfección:
Cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B es
expuesto a hepatitis D; son muy graves y de curso
fulminante y elevada tasa de cronicidad. Hepatitis
fulminante, daño hepático progresivo, aumento del riesgo
de cirrosis, descompensación y muerte
 HDV: Cuadro Clínico
La infección crónica por hepatitis D
produce:
Daño hepático citopático  etapa aguda
Daño inmuno-mediado  etapa crónica

Este daño se asocia al desarrollo de

cirrosis hepática y carcinoma
hepatocelular.

Pueden evolucionar rápidamente

hacia cirrosis hepática en pocos años,
pero la replicación viral puede disminuir,
manteniéndose compensados por
períodos prolongados.
 HDV: Diagnóstico
Debe sospecharse en las siguientes situaciones:
- Hepatitis B aguda grave, en poblaciones de
mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos
- Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg
- Hepatitis crónica por virus B
Diagnóstico de laboratorio

En suero:
- presencia de HBsAg
- RNA (RT-PCR)
- IgM, Ac totales anti-HDV (IgM + IgG)
PI: 3-7 sem
HBV – HDV SOBREINFECCIÓN
Algoritmo
HDV
 RNA ss (-) DNA Bicat. Circular
RNA ss (+)

Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae

Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE) (HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de (HBV)
Flaviviridae
Hepatitis C
(HCV) Hepacivirus

Virus de Picornaviridae
Hepatitis A
Hepatovirus
(HAV)

Cátedra de Virología-2020
 HCV: Taxonomía
Dominio: Riboviria
 HCV: Taxonomía
Familia Flaviviridae, 4 Géneros

Pegivirus C?

Grupo IV
Familia: Flaviviridae
Género: Hepacivirus
Especie: Hepacivirus C
Virus de la Hepatitis C
ssRNA +
Esférico de 30-60 nm
Envuelto, sensible al
tratamiento con solventes,
detergente
Único hospedador: hombre
Transmisión parenteral,
baja eficiencia en
transmisión sexual y vertical
Asociado a hepatitis
crónica: % de cronicidad 80-
85%
No existe vacuna
ANTIVIRALES
 HCV: Organización Genómica
Virus RNA monocatenario +: codifica 10 proteínas
5’UTR : conservado y tiene importante rol en replicación viral
clasificación genotípica y para diagnóstico molecular

Clivaje por proteasas

celulares y virales
 HCV: Heterogeneidad genética

> 67 subgenotipos
 HCV: Genotipos
GENOTIPOS (7= G1-7)
Heterogeneidad genética entre diferentes
aislamientos de HCV: 30%

SUBGENOTIPOS (a,b,c,d…)
Aislamientos estrechamente relacionados dentro
de c/genotipo: 10-30%

CUASIESPECIES
Complejo de variantes genéticas dentro
de aislamientos individuales: 1-9%

Tasa de sustitución: (10-4 - 10-5 sust./sitio/año)

Tamaño de la población (cargas virales ~ 105-106 copias/ml)
Tasa de generación (1010 viriones/día)
HCV: Infección y Hepatitis crónica en el mundo
Prevalencia hepatitis crónica HCV
150 y 180
millones de
personas
infectadas con
HCV: 3%
población
mundial
71 millones de
personas con
inf. crónica
(OMS)

Aproximadamente 399000 personas mueren anualmente

por enfermedades hepáticas relacionadas con la
hepatitis C (OMS, 2020)
HCV: Distribución geográfica de genotipos

7
HCV y genotipos en Argentina

Genotipo predominante del

HCV en Argentina: 1 (67,6%),
con prevalencia similar de
subtipos 1a y 1b (33,3% y
34,5%, respectivamente.
(2009-2011). Acta Bioquím
Clín Latinoam 2012; 46 (4):
633-7.
 HCV: Genotipos

Importancia Clínica de genotipos de HCV

o Historia Natural de la Infección

o Elección de tratamiento (tiempo, tipo)

terapia basada
o Respuesta al tratamiento en interferón

G1 y G4 Resistentes a tratamientos
G1b > riesgo HCC
G3 > HCC y cirrosis
HCV: Vías de Transmisión

R Sexuales s/protección

Compartir agujas
HCV: Vías de Transmisión

http://www.cdc.gov/hepatitis/Statistics/2009Surveillance/Commentary.htm
HCV: Replicación
HCV replica en citoplasma
hepatocito
 HCV: Inmunopatología
Inf. Aguda autolimitada: RI adecuada TCD4+ (Th1), TCD8+ especif.
HCV, Tr balance
Inf. crónica: persistencia de RNA viral en suero por más de 6 meses
Factores del virus y del hospedador/ incapacidad del SI de eliminar el virus

Inhibe síntesis de INF Ac anti-HCV neutralizantes

tipo I, bloquea (¿?) (Human Ab, 2017)
expresión de genes
inducibles x INF
Interfiere
activación

Inhibe INF-γ Tolerancia

J. Clin. Med. 2017, 6, 111; doi:10.3390/jcm6120111
 Sexo masculino
 > 40 años
Enf. Hepática terminal
 Alcoholismo
 Sobreinfecciones con
otros virus

«Los antivirales pueden curar aproximadamente el 95% de los

casos de infección por el virus de la hepatitis C, lo que reduce el
riesgo de muerte por cáncer de hígado y cirrosis, pero el
acceso al diagnóstico y tratamiento es limitado» (OMS, 2020)
 Enfermedad Renal
asociada a HCV
Fabrizi F, et al. New
Journal of Science
2014.doi:10.1155/2014/
180203

Porfiria
HCV: Trastornos
Manifestaciones Neurosiquiátricos
Extrahepáticas Depresión
Crioglobulinemia
Mixta (90% HCV +)
(40-70%) Deterioro
neurocognitivo

Linfotropo
Autoinmunes
(sistémicas, órgano-
específicas)
Enf. linfoproliferativa
maligna
HCV: Datos Epidemiológicos-Argentina
HCV: Datos Epidemiológicos-Argentina
HCV: Datos Epidemiológicos-Argentina
 HCV: Diagnóstico
Método Detección Técnica

Directo Cualitativos
RT-PCR
TMA (Amplif. mediada por
transcripción)
RNA viral
Cuantitativos
(1-3 s post-infección)
RT-PCR cuantitativa
RT-PCR en tiempo real

Genotipificación

Secuención

Indirecto Ac anti-HCV
(7-8 s de infección) ELISA

Modificado Virología Médica, Carballal-Oubiña

 Perfil serológico de Perfil serológico de
Hepatitis aguda por HCV Hepatitis aguda por
con Recuperación HCV con Progresión a
Cronicidad
Algoritmo
HCV

Sospecha?
Seguimiento
con pruebas
moleculares
 HCV: Tratamiento
NUEVOS ANTIVIRALES

Antivirales de acción directa (AAD):

 mucho más eficaces y seguros
mejor tolerados que los tratamientos antiguos
tratamiento con AAD puede curar a la mayoría
de las personas infectadas por el VHC y es de
menor duración (normalmente 12 semanas) y
seguro
 Pangenotípicos

OMS recomienda los tratamientos basados

en los AAD para todos los pacientes con
hepatitis C (2020)
HCV: AAD
 HCV: Respuesta al tratamiento

Respuesta virológica rápida

RVR RNA-HCV (-) Tx Semana 4

Respuesta virológica Temprana

RVT RNA-HCV (-) Tx Semana 12

RFT Respuesta al Final del tratamiento

RNA-HCV (-) Tx Semana 24-48 de Tx

Respuesta virológica sostenida

RVS RNA-HCV (-) luego de 12 semanas de
finalizado el tratamiento
Asociado a curación en > de casos
HCV: Respuesta al tratamiento

J hepatology 2011
 RNA ss (+) RNA ss (-) DNA Bicat. Circular

Riboviria Deltavirus Hepadnaviridae

Orthohepevirus
Virus de Orthohepadnavirus
Virus de Hepatitis
Hepatitis D
E (VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis
Hepacivirus
C (HCV)

Picornaviridae
Virus de
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)

M. Medina- Cátedra de Virología-2020

 Taxonomía: ICTV 2020
Dominio: Riboviria
Dominio: Riboviria
 HEV: TAXONOMIA
Familia: Hepeviridae
Género: Orthohepevirus
Especies:
Orthohepevirus A
Orthohepevirus B
Orthohepevirus C
Orthohepevirus D
Género: Piscihepevirus
Especie: Piscihepevirus A

HEV
 VIRUS DE LA HEPATITIS E
Virus desnudo con simetría icosaédrica
de 27 a 34 nm de diámetro
Genoma: una única
hebra de ARN de
polaridad +, 7.5 kb
Cap en el extremo 5’ y
poliadenilado en el 3’
Resistente al
tratamiento con
solvente, detergentes
No hay vacunas de
distribución mundial
 HEV: genoma y proteínas
Cap

poly A
10 proteínas

Guanidil transferasa, Metil transferasa, Proteasa, Fosfoproteína

RNA helicasa y RNA polimerasa-RNA dep Inmunogénica
reguladora

Proteína de
cápside

M.T. Pérez-Gracia, M.L. Mateos-Lindemann / Med Clin (Barc). 2012;139(9):404–411

 HEV: REPLICACIÓN
HSP90 y
GRP78 ?
HSPG y HSC70

RNApolRNA dep

ORF 3

ORF-1

ORF-2 y 3

World Journal of Gastroenterology · August 2016. DOI: 10.3748/wjg.v22.i31.7030

 HEV: Vías de Transmisión y Reservorios
Fecal-oral, Transmisión alimentaria por ingestión de productos
animales infectados
Transfusión de productos sanguíneos infectados
Transmisión vertical: embarazada al feto
HSH
EPIDEMIOLOGÍA

Reservorio
2%

Kamar et al, 2012. Lancet, vol 379

Presentaciones clínicas en infección por HEV
Hepatitis Aguda
15-40 años; autolimitada, sin secuelas

Subclínica: Anictérica

Hepatitis Colestásica: Severa, ictericia,

anorexia, fiebre 1-6 semanas

FHF < 1% : Embarazadas; hepatopatías

crónicas

Hepatitis E Crónica CIRROSIS

Trasplantados, Hematológicos, Tto Quimioterapia,

HIV
 HEV
PATOLOGÍA AGUDA UNA PATOLOGÍA
AUTOLIMITADA CRÓNICA

TRASPLANTADOS

INMUNOCOMPETENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
 HEV: Formas clínicas de la infección
Inmunocomprometidos

- Embarazadas
- Enf. Hepática
Carga Viral
CID
Desregulación de
SI provoca la
muerte

Th2, IL-10, TGF-β Current Opinion in Virology 2018, 32:80–87

 Hepatitis E en Embarazadas

Hepatitis clínica es 6-8 veces más frecuente: 2° trimestre (19,4%), 3°

trimestre (18,6%)
Hepatitis fulminante: Muerte asoc. carga viral elevada, aumento %
de abortos, muerte intrauterina y perinatal
 Distribución Global de enfermedad por HEV
 20 millones de casos de infección por HEV/año 3,3 millones de
casos sintomáticos de hepatitis E (OMS 2019)
 2015= 44000 muertes

Hyperendemic Endemic Distinctive Sporadic

World Journal of Gastroenterology .2016. DOI: 10.3748/wjg.v22.i31.7030

HEV: Genotipos

Debing y col., 2016 y Smith y col., 2014

 HEV: Serotipos y Genotipos
HEV posee 1 serotipo y en mamíferos hay 4 genotipos (gt1-gt4) con
características clínico-epidemiológicas distintas (CDC 2015)

Córdoba-Argentina: genotipo 3 aislado de hombre y cerdos

(Tesis 2016)
Distribución global de los genotipos de HEV

World Journal of Gastroenterology .2016. DOI: 10.3748/wjg.v22.i31.7030

HEV: Diagnóstico

Inmunodeficientes:
Transplantados,
Quimioterapia, HIV+
CIRROSIS
 HEV: VACUNAS
HEV 239
China
 Proteína truncada de cápside viral recombinante
(E. coli)/Al(OH)3
 - Genotipo 1
 Eficacia: 94-100% (112000 chinos)

OMS no recomienda que se introduzca la

vacuna en programas nacionales para su
administración sistemática en poblaciones
donde son comunes los brotes epidémicos o los
casos esporádicos de hepatitis E (2019)
 VIRUS CAUSANTES DE HEPATITIS
HAV HBV HCV HDV HEV

Familia Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae S/C Hepeviridae

Género Hepatovirus Hepadnavirus Hepacivirus Deltavirus Hepevirus

Genoma ssRNA dsDNA ssRNA ssRNA ssRNA

Virión 27 nm 42 nm esférico 30-60 nm 35 nm 27-34 nm

icosaédrico esférico esférico icosaédrico

Envoltura No Si (HBsAg) Si Si (HBsAg) No

Vacuna Si* Si** NO SI SI***

(Indirecta)

*Incorporada al CV desde JUN 2005; **desde Nov 2000 y Universal

desde 2012; ***No licenciada por OMS, (en uso en China desde
2011)
 Situación en Argentina
Ley Nacional 15465: casos y brotes de hepatitis virales
son de notificación obligatoria

En el año 2012 se creó el Programa Nacional de

Control de las Hepatitis Virales en el ámbito de la
Dirección de SIDA y ETS (DSyETS) del Ministerio de Salud
de la Nación.

Objetivo
«Reducir la incidencia y garantizar el acceso al
diagnóstico y tratamiento de las hepatitis virales
en todo el país, articulando los esfuerzos que
desde diversas áreas del Ministerio se realizan
para controlar las hepatitis»

(Las Hepatitis Virales en la Argentina-Ministerio de Salud-Presidencia de la Nación,http://www.msal.gob.ar)

Argentina-MSA

HEPATITIS
VIRALES

NOTIFICACIÓN
OBLIGATORIA
Objetivo:
“Para 2030, eliminar la importante
amenaza para la salud pública que suponen
las hepatitis víricas”