TEMA 3. INFECCIONES PRODUCIDAS POR VIRUS DEL GRUPO HERPES (II): VEB Y CMV.

1. VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VHH-4)

- Muy prevalente. Dos picos, uno en la infancia y otro en la adolescencia.

- Transmisión: Contacto entre personas (íntimo y repetido, o por cubiertos y vajillas
Epidemiología
infectados), predominio en niños y adultos jóvenes, o por transfusión sanguínea.
- Asociado con muchas enfermedades autoinmunes, sin pruebas definitivas. Claramente
asociado con algunos tumores.
- Incubación 4-6 semanas. Infección, latencia y reactivación.
- Replicación en mucosa oral y glándulas salivares.
Patogenia
- Afectación generalizada del tejido linfoide. Infección de linfocitos B y respuesta de
linfocitos CD8+ → Linfomonocitosis atípica → Infiltración de linfomonocitos atípicos
en todos los órganos.
- El espectro clínico de la infección por el EBV es amplio y variado e incluye desde
cuadros asintomáticos hasta tumores.
- Enfermedad aguda: Mononucleosis infecciosa, 90-95% de adultos seropositivos, 12-
Cuadros clínicos 25% de adultos sanos eliminan virus por la orofaringe.
- Tumores asociados (probado).
- Enfermedades autoinmunes (no pruebas definitivas).
- Leucoplasia vellosa oral.

1.1 VEB. ESPECTRO CLÍNICO DE INFECCIÓN AGUDA.

Es el resultado de la primoinfección por VEB, siendo predominante
en:
- Niños: La mayoría son asintomáticos o tienen faringitis leves.
- Adolescentes: La presentación más frecuente es la
mononucleosis infecciosa.
- >40 años excepcional: Atípica y/o con complicaciones.
- Periodo de incubación: Contagio oral de 30-50 días, transfusión
5 semanas.
- Mononucleosis típica: Síndrome mononucleósico por VEB.
- Fiebre + dolor de garganta + linfadenopatías.
- Hematología: >50% de células mononucleares y >10% de linfocitos atípicos.

Síntomas Signos Laboratorio

- Adenopatías (90-100%). - Leucocitos:

- Fiebre: (60-100%). • Linfomonocitosis inicial → 70%.
- Faringitis (70-90%).
- Dolor faríngeo (70-90%). • Linfocitos atípicos (no patognomónicos).

- Postración (40-75%). - Esplenomegalia (50-60%).

• Neutropenia moderada → 60-90%.

- Cefaleas (40-60%). - Hepatomegalia (5-15%).

- Trombopenia, infrecuente.
- Náuseas y vómitos - Ictericia (4-100%). - Anemia, infrecuente, hemolítica.
ocasionales. - Exantema (0-15%). - Bioquímica hepática. Transaminasas elevadas → 90%
- Edema periorbitario. - Crioproteínas → 90-95%

NOTA: Los pacientes pueden ser desde asintomáticos, hasta tener una clínica muy variada. Duración de la fiebre 4-
10 días y duración de la enfermedad 14-21 días.

1.2. MONONUCLEOSIS INFECCIOSA. COMPLICACIONES.

- Rotura esplénica (0,5%) por traumatismos (nunca de forma espontánea). Es excepcional pero muy grave,
ya que puede provocar una hemorragia intraabdominal y un shock hipovolémico consecuentemente.
- Sobreinfección faríngea por S. Pyogenes (25%). En muchos pacientes se confunde la mononucleosis
infecciosa por este cuadro, y al administrarle antibióticos como ampicilina o amoxicilina, desarrollan una
 erupción cutánea maculopapular (rash cutáneo).
- Obstrucción vía aérea.
- Anemia hemolítica autoinmune (0,5-3%). Causada por crioaglutininas (anticuerpos que se activan cuando
↓Tª), IgM, especificidad anti-i.
- Trombocitopenia. Síndrome hemofagocítico.
- Complicaciones neurológicas (< 1%). Pueden ser una forma de comienzo. Ocurre una recuperación completa
en el 85% de los casos. Son la meningitis, encefalitis, psicosis, mielitis y GB.
- Miocarditis y pericarditis.
- Hepatitis.
- Síndrome de fatiga crónica (10%).

1.3. OTRAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON VEB.

• Trastornos linfoproliferativos en inmunodeficiencia congénita o adquirida.
• Síndrome linfoproliferativo postrasplante.

• Linfohistiocitosis hemofagocítica.

• Granulomatosis linfomatoide.

• Síndrome linfoproliferativo ligado a X. SAP; XIAP, GATA-2, PIK3, ITK, CD27.

• Neoplasias.
• Linfoma de Burkitt.
• Carcinoma nasofaríngeo.
• Linfomas no Hodgkin en pacientes con infección VIH.
• Otros linfomas (Hodgkin, células T…).
• Leiomiosarcoma.
• Carcinoma gástrico.

1.4. MICROBIOLOGÍA.
- Anticuerpos heterófilos:
• Aparecen en el 40% de los casos en la primera semana (IgM).

• No persisten más de 4-8 semanas.

• La prueba de Paul-Bunnell es un test que detecta rápido los anticuerpos heterófilos IgM que aglutinan

hematíes de carnero, por lo que es una prueba rápida y un marcador excelente de la fase aguda. No
aparecen en caso de infección por CMV. Solo si es positivo.
- Anticuerpo anti-VEB: Se utilizan los antígenos de la cápside VCA IgG (se mantienen toda la vida) e IgM
(permanecen entre 4-8 semanas). Son antígenos precoces, asociados con algunos tumores. También
medimos los anticuerpos anti EBNA, que si son positivos en las primeras 4 semanas excluyen la infección
aguda por VEB.
- PCR: Se utilizan muestras de sangre, LCR o tejidos. No suele emplearse de forma rutinaria salvo en
pacientes inmunodeprimidos o trasplantados.
- Varios autoanticuerpos (activación policlonal).

1.5. DIAGNÓSTICO.
❖ Clínica sugestiva:
o Hemograma + anticuerpos heterófilos → Paul Bunnel. Si es positivo no hay que hacer nada más. Si
es negativo hay que repetirla o buscar los anticuerpos VEB específicos.
❖ Clínica no sugestiva:
o IgM, IgG VCA. EBNA, si positivo en primeras 4 semanas excluye infección aguda VEB. PCR en líquidos
y tejidos.
➢ Anticuerpos heterófilos.
- En el 40% de casos en la primera semana, 90% en la tercera semana.
- IgM anti-hematíes de carnero.
- Suelen mantenerse positivas hasta tercer mes.
- Prueba de Paul-Bunnell, métodos rápidos (“monospot”).
- F- <5 años, anciano, síntomas atípicos.
- F+ linfoma, hepatitis viral, paludismo y conectivopatía.
 ➢ Anticuerpos anti-VEB.
- Anti-VCA (antígenos de la cápside del virus).
- En el 100% de los casos inicialmente.
- IgM → Permanecen 4-8 semanas.
- IgG → Permanecen para siempre.
➢ PCR (sangre, LCR, tejidos).

1.6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Una vez descarto mononucleosis infecciosa por VEB gracias a la prueba de los anticuerpos heterófilos, debo pedir
una serología para CMV, VIH y toxoplasma.
• Toxoplasmosis aguda.

• Infección aguda por CMV: 5-10% de MNI, causa más frecuente de MNI no VEB.

• Primoinfección por VIH.

• VH6, posiblemente VH7.

• Rubeola, sarampión: El exantema de estos cuadros suele ser muy característico y realmente excepción
gracias a la vacunación.
• Hepatitis viral aguda. No cursa con faringitis y la elevación de las transaminasas es muy superior en
comparación con la leve subida que produce el VEB.
• Faringitis estreptocócica.
• Exantema súbito. Linfocitosis importante de linfocitos maduros.
• Hemopatías malignas. La diferenciamos gracias al frotis sanguíneo → Linfocitos activados (VEB) vs
linfoblastos (hemopatía).
• Fármacos.

1.7. PRONÓSTICO
La enfermedad se resuelve de forma benigna y autolimitada, siendo la mortalidad < 0,1%. No se puede donar
sangre en los 6 meses siguientes. Hay riesgo de una rotura del bazo, meningoencefalitis, obstrucción de la vía
aérea superior, miocarditis, insuficiencia hepática, complicaciones de la neutropenia o trombopenia, o
Síndrome de Duncan (síndrome linfoproliferativo ligado al X).

1.8. TRATAMIENTO
El tratamiento es sintomático: Reposo relativo,
Exantema por amoxicilina
antitérmicos, hidratación, gargarismos (aguda salada
templada), y prohibición de actividades físicas. En
trasplantados, disminuir la inmunodepresión. No precisa
aislamiento.
- No existen antivirales contra el VEB.
- Corticosteroides [Prednisona 1-1,5 mg/kg/día →
Disminuir la dosis en 1-2 semanas]: SOLO si hay
obstrucción de la vía aérea, anemia hemolítica o
trombocitopenia grave.
- Prohibición de actividades físicas: Posible rotura del
bazo.
- NO ampicilina.
NOTA: En situaciones especiales, no tomar antivirales, usar rituximab, reducir IS y terapia inmunoadoptiva.

2. CITOMEGALOVIRUS (VHH-5)
La infección primaria por citomegalovirus puede ser una infección clínica (con sintomatología) o subclínica. El
virus queda latente (el paciente tiene el virus en su organismo de por vida) en células mononucleares, neutrófilos
y órganos diversos. La prevalencia es adultos es desde un 40 a un 100%, siendo mayor en países en vías de
desarrollo. La reactivación del mismo ocurre cuando hay un déficit inmunitario celular.
Asimismo, pueden ocurrir reinfecciones en pacientes receptores seropositivos, por ejemplo, en trasplantes de
donantes seropositivos o en transfusiones de donantes seropositivos.
 2.1. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN
El CMV es un virus muy lábil por lo que su transmisión requiere un contacto íntimo prolongado con
secreciones orofaríngeas, vaginales, semen, lágrimas, heces, orina, leche materna y sangre. Todo ello suele
ocurrir en:
- Guarderías o comienzo de la etapa sexual: Hay un contacto muy estrecho con secreciones infectadas.
- Infección neonatal: Puede ser:
• Congénita: Se produce sí la madre padece la infección aguda durante el embarazo, ya que el

virus va a llegar al bebé vía transplacentaria. Esto puede ocurrir por:

‣ Primoinfección materna: Es la modalidad más grave.

‣ Reinfección por una cepa diferente del virus.

‣ Reactivación materna: La probabilidad en madre susceptible o seropositiva es del 5-15%.

• Perinatal: El virus puede replicarse eventualmente sin producir síntoma en la madre y

transmitírselo al niño a través del canal del parto o por la leche materna.
- Transfusiones de sangre total o neutrófilos.
- Transplantes: Frecuencia 50-70% en el primer año post-transplante.

2.2. CLÍNICA
TIPOS DE INFECCIÓN
COMPLICACIONES
- Asintomático (+ frecuente). [Infrecuentes < 1-2%]
- Síndrome mononucleósico: • Neumonitis intersticial benigna.
• Menor expresión • Hepatitis aguda.
Adultos faríngea, ganglionar y • Hepatitis granulomatosa.
inmunocompetentes esplenomegalia. • Comp. Cardíacas.
• Expresión de infección
• Comp. Neurológicas.
primaria.
• Uveítis.
• Trombopenia.
• Anemia hemolítica.

- Enfermedad de inclusión citomegálica:

- Afectación multiorgánica con participación del SNC.
Infección congénita
- 85% asintomáticos al nacer.
- Secuelas neurológicas en el 75%.

- Asintomática a leve.
Infección perinatal
- Síndrome mononucleósico.
Inmunodeprimidos Se van a ver muy afectados por el CMV, por lo que lo tratamos fuera de la tabla.

2.3. INMUNODEPRIMIDOS
La expresión clínica depende de:
- Infección primaria (+ grave) o reactivación (+ frecuente).
- El tipo e intensidad de inmunosupresión.
- El tipo de trasplante.
 Los CUADROS CLÍNICOS TÍPICOS de los pacientes inmunodeprimidos son:
- Neumonitis: Típica de trasplante de progenitores hematopoyéticos; fiebre, tos seca, disnea, hipoxemia.
Casi siempre intersticial. Casos leves a fatales.
- Afectación gastrointestinal: Fiebre, disfagia, dolor epigástrico, diarrea, úlceras. Afecta a cualquier
tramo desde el esófago al recto. Hemorragia digestiva. A veces no hay lesiones macroscópicas, pero sí
microscópicas. Puede no existir viremia. Relacionada con uso de MMF.
- Retinitis: Infección congénita y SIDA. La disminución de la visión depende de la localización de la
afectación, si afecta a la mácula el paciente queda ciego, pero si se daña la periferia de la retina puede
llegar a ser asintomático. En el fondo de ojo aparecen exudados, placas necróticas y hemorragias.
- Hepatitis: Típica de trasplantados de hígado. Cursa con elevación de las transaminasas y la bilirrubina.
Es muy importante hacer una biopsia en este momento para hacer diagnóstico diferencial entre:
• Infección viral: ↓Inmunosupresión ↑Antivirales.

• Rechazo de órgano: ↑ Inmunosupresión.

- Pancreatitis y colecistitis acalculosa.

- Endocrinopatías:
• Adrenalitis o insuficiencia suprarrenal: Más frecuente en pacientes con SIDA.

- Epididimitis: Más frecuente en varones homosexuales con infección por VIH.

- Sistema nervioso: Poco frecuente, aparece en inmunodeficiencias muy altas.
• Encefalitis.
• Polirradiculitis lumbosacra en pacientes con infección por el VIH.
• Mielitis transversa y necrotizante.

Las complicaciones de los pacientes inmunodeprimidos son:

- Déficit celular: Trasplante, VIH, neoplasia.
- Primoinfección o reinfección.
- Neurológica: Encefalitis, polliradiculoneuritis.
- Digestiva: Hígado, GI.
- Retinitis.
- Adrenalitis.
- Pulmón.

2.4. DIAGNÓSTICO
- PCR cuantitativa en tiempo real: Prueba rápida y sensible que además presenta la ventaja de que
permite cuantificar la carga viral, por lo que sirve para el diagnóstico y la monitorización en pacientes
inmunodeprimidos. Puede ser negativa en sangre en afectación digestiva, neumonitis, retinitis.
- Cultivo: Puede hacerse sobre sangre, tejidos, secreciones u orina, pero no se hace de forma rutinaria
porque:
 • El efecto citopático tarda 2-3 semanas en poder observarse.
• Detección de antígeno (Shell vial): 1-5 días.
- Anatomía patológica: Nos permite ver las células gigantes con inclusiones intranucleares, lo cual es
patognomónico de esta enfermedad. Además, puede facilitarnos la detección de antígenos con IFD o
técnicas de hibridación.
• Esta prueba sí puede estar indicada de forma rutinaria. Es frecuente hacer una PCR de una úlcera

esofágica y que salga positiva para VHS y CMV. En este caso, la AP nos va a determinar cuál de los
dos agentes está siendo el responsable del cuadro clínico para así un tratamiento lo más dirigido
posible.
• Es necesaria para diagnóstico de enfermedad de órgano, excepto SNC.

- Serología: Esta prueba está indicada:

• Primoinfección en inmunocompetentes: Seroconversión o detección de IgM específica (12
semanas elevada).
• Evaluación pretrasplante.
• Cribado en gestantes.

2.5. TRATAMIENTO
⚠ Solo indicado en INMUNODEPRIMIDOS, ni en inmunocompetentes ni en embarazadas, porque los
antivirales activos contra CMV producen neutropenia y teniendo en cuenta que la enfermedad es benigna y
autolimitada en inmunocompetentes, en estos se trata de forma sintomática. También en tratamiento de
enfermedad de órgano y tratamiento anticipado.
- Ganciclovir: Solo intravenoso. Primera indicación. RESISTENCIAS:
- Valganciclovir: Vía oral. Primera indicación. ▪ Gen CMV UL97 (menos frecuente gen
- Foscarnet: Si toxicidad hematológica. UL54).
▪ Foscarnet. Dosis altas de GCV. Ig.
- Cidofovir: Segunda línea, toxicidad elevada. ▪ Cidofovir si resistente a GXV y FOS.
- Letermovir: Anticipado tx renal, profilaxis TPH. ▪ Maribavir?
- Maribavir.
Otras opciones es reducir la inmunosupresión. Neumonitis en TPG → Asociar IgG anti-CMV.
En inmunodeprimidos el tratamiento es reducir inmunosupresión con o sin antivirales. La pregunta es, ¿cuándo
tratamos con antivirales? En una enfermedad de órgano SIEMPRE, iniciando tratamiento intravenoso. En un
síndrome viral prácticamente SIEMPRE, iniciando tratamiento oral salvo otra indicación de IV. En una replicación
asintomática DEPENDE del riesgo:
- Alto riesgo: Siempre.
- Bajo riesgo: Si carga viral>2600 copias/ml o no es posible reducir inmunosupresión (especialmente,
tratamiento del rechazo agudo) o estaba con profilaxis.
NOTA: Vía oral, salvo carga viral muy elevada o dudas sobre el diagnóstico.

¡¡RECORDATORIO!!
• El ganciclovir y valganciclovir requieren ajustes en insuficiencia renal. Hay que monitorizar el
hemograma (25% neutropenia) y función renal.
• El foscarnet produce toxicidad renal y alteración electrolítica (hipo Mg, K y Ca).
• El letermovir no tiene toxicidad hematológica, se usa para la profilaxis del CMV en TPH. Es
resistente pero partiendo de carga viral baja (desarrollo de resistencias).
• El maribavir no tiene toxicidad renal ni hematológica, se usa para infección refractaria o
resistente. Cuidado con el desarrollo de resistencias.

2.6. PROFILAXIS
CMV es el virus oportunista más frecuente en pacientes trasplantados, especialmente en los primeros meses
post-transplante. En paciente seronegativo que recibe un órgano de donante seropositivo: El receptor no
tiene respuesta inmune específica frente a CMV → Inducción con timoglobulina/alentuzumab. Los órganos
con alto riesgo son el pulmón, el intestino, el páncreas y el corazón. Supone un mayor control de la infección y
más riesgo de enfermedad tardía.
Igualmente es válida la terapia anticipada, que se hace con el resto de los pacientes: Solo si es logísticamente
factible. En donante seropositivo y receptor seronegativo favorece la adquisición de respuesta inmune
específica y control espontáneo de la infección. En donantes y receptores seronegativos el riesgo de infección es
mínimo, solo medidas para evitar la infección.
 IDEAS PARA LLEVAR A CASA
1. La infección por EBV es la causa más frecuente de síndrome mononucleósico.
2. La triada clásica de la mononucleosis infecciosa es fiebre, adenopatías y odinofagia.
3. No requiere tratamiento antivírico.
4. El VEB también está implicado en la patogenia de tumores y linfomas.
5. La infección por CMV en inmunocompetentes es generalmente poco sintomática o asintomática. Puede
también cursar como un síndrome mononucleósico.
6. En inmunodeprimidos puede cursar desde de forma asintomática, como síndrome viral o como enfermedad
de órgano, siendo la enfermedad digestiva la forma más frecuente de invasión tisular.
7. La enfermedad por CMV en inmunodeprimidos requiere tratamiento con antivíricos. El valganciclovir y
ganciclovir son los fármacos de elección.