DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2019

SEMINARIO 10

Síntesis y degradación de ácidos grasos

OBJETIVOS
Al finalizar el estudio de esta clase Usted deberá ser capaz de:
• Reconocer las estructuras de los ácidos grasos saturados e insaturados.
• Describir la reacción de activación de los ácidos grasos.
• Explicar la participación de la carnitina en el transporte de ácidos grasos hacia el
interior de la mitocondria.
• Describir las 4 reacciones básicas de la β oxidación, identificar sustratos,
productos y cofactores.
• Describir las reacciones de oxidación de ácidos grasos insaturados.
• Describir la oxidación de ácidos grasos de cadena impar.
• Calcular el rendimiento energético, en término de moléculas de ATP, de la β
oxidación para un dado ácido graso.
• Especificar las bases bioquímicas que explican la imposibilidad de los animales
de convertir a los ácidos grasos en glucosa.
• Indicar las diferencias entre la β-oxidación y la síntesis de ácidos grasos.
• Enumerar los sustratos y productos del paso obligado en la síntesis de ácidos
grasos y describir su regulación.
• Indicar las funciones de la ACP y la Coenzima A en el metabolismo de los ácidos
grasos.
• Describir las 4 reacciones de elongación en la síntesis de ácidos grasos.
• Calcular el costo energético para la síntesis de ácidos grasos y explicar el origen
del NADPH utilizado.
• Describir el transporte de grupos acetilo y equivalentes de reducción a través de
la membrana mitocondrial.
• Describir las reacciones de elongación y desaturación de los ácidos grasos ya
sintetizados.
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CONCEPTOS GENERALES
La capacidad de almacenar combustibles y oxidarlos para obtener energía en
respuesta a las demandas es crucial para la supervivencia de un organismo. Una adecuada
comunicación entre los múltiples sistemas fisiológicos del organismo es un requisito
indispensable para el manejo eficiente de la energía. Los depósitos de “energía” disminuyen
intermitentemente a lo largo del día y se agotan durante períodos prolongados de ayuno o
en enfermedad. Para mantener las funciones celulares vitales, el humano -y otros
mamíferos- ingieren más calorías que las requeridas para las necesidades metabólicas
inmediatas y almacena las calorías en exceso, fundamentalmente como glucógeno y
lípidos. Si bien las proteínas cumplen funciones específicas, también pueden ser utilizadas
como reserva energética en determinadas circunstancias. El tejido adiposo (o tejido graso)
es un tipo de tejido conectivo compuestos por células denominadas adipocitos, que
contienen un gran contenido de lípidos, y están rodeadas por una matriz de fibras de
colágeno, vasos sanguíneos, fibroblastos y células del sistema inmune. El tejido adiposo
presenta las siguientes características:
1) Los adipocitos tienen una gran capacidad para almacenar energía en forma de lípidos.
2) Los lípidos almacenados (triacilglicéridos) pueden ser rápidamente metabolizados y
liberados como ácidos grasos libres o bien ser usados para aumentar la termogénesis
(liberación de calor producida por el desacoplamiento entre la fosforilación oxidativa y
la cadena de transporte de electrones).
3) Los adipocitos se comunican con otros sistemas celulares, incluyendo el sistema
nervioso central a través de la producción de hormonas (llamadas adipoquinas) de
forma endócrina o parácrina.

FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS

Los lípidos se caracterizan fundamentalmente por su propiedad física de ser no
polares, es decir hidrofóbicos. La mayoría de estas moléculas contienen o derivan de los
ácidos grasos.
Los lípidos cumplen por lo menos dos funciones principales:
a) La oxidación de los ácidos grasos representa la fuente principal de producción de
energía metabólica. Su almacenamiento en forma de triacilglicéridos es más eficiente y
cuantitativamente más importante que el almacenamiento de hidratos de carbono como
glucógeno.
b) Son un componente fundamental de las membranas plasmáticas, formando
estructuras hidrofóbicas que permiten generar compartimentos celulares y estructuras
subcelulares.
Además, los lípidos cumplen otros roles de gran importancia fisiológica. Entre ellos,
las propiedades tensioactivas de algunos lípidos se evidencian en el mantenimiento de la
integridad alveolar pulmonar y la solubilización de sustancias no-polares en los fluidos
biológicos. Además, ciertas clases de lípidos, como los esteroides y las prostaglandinas,
cumplen roles fundamentales en el control de procesos metabólicos.
El metabolismo de los ácidos grasos y triacilglicéridos es tan crucial para el
funcionamiento normal del cuerpo humano, que un desequilibrio o una deficiencia en este
proceso puede producir severas consecuencias patológicas. Los estados de enfermedad
relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos y triacilglicéridos incluyen obesidad,
diabetes, cetoacidosis y anormalidad en el transporte de lípidos en la sangre.

NATURALEZA QUÍMICA DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos son cadenas hidrocarbonadas que contienen un grupo carboxilo.
La fórmula básica para un ácido graso completamente saturado es CH3-(CH2)n-COOH. Al
carbono carboxílico se le asigna el número 1, al siguiente el número 2 y así hasta terminar
la cadena en el metilo. El carbono 2 también se lo denomina C alfa y al C3 se lo denomina
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C beta. El metilo final es el C omega (independientemente de la longitud de la cadena
hidrocarbonada). Las dobles ligaduras se indican con un número que indica la cantidad de
dobles ligaduras y a continuación la letra griega delta (∆), seguido de uno o más números
que señala la ubicación del o de los dobles enlaces. Así, al ácido graso siguiente:
CH3 – (CH2)7- CH = CH – (CH2)9 – COOH

se lo denomina C20: 1, ∆11

SE RECOMIENDA REPASAR LA GUÍA DE ESTRUCTURAS QUÍMICAS

ORIGEN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos del organismo provienen tanto de la dieta como de la biosíntesis
endógena (síntesis de novo). La síntesis ocurre cuando hay un exceso calórico en la dieta.
La principal fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos son los hidratos de
carbono de la dieta. Un exceso calórico correspondiente a las proteínas dietarias también
puede aumentar la síntesis de ácidos grasos. En este caso, la fuente de carbono son los
aminoácidos que pueden ser convertidos en acetil-CoA o acetoacetil-CoA.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

En los humanos, la síntesis de ácidos grasos ocurre principalmente en el hígado,

aunque el proceso puede ocurrir también en el tejido adiposo.
Cuando se produce una ingesta con exceso de hidratos de carbono, la glucosa es
convertida en piruvato por la vía glucolítica. El piruvato por acción de la PDH se transforma
en acetil-CoA dentro de la mitocondria. En esa situación metabólica (de alta carga
energética) el ATP inhibe a las enzimas regulables del ciclo de Krebs. El citrato formado
por la condensación del acetil-CoA con oxaloacetato sale de la mitocondria por la lanzadera
del citrato. En el citoplasma, el citrato se desdobla y vuelve a producir acetil-CoA y
oxaloacetato, en una reacción que requiere ATP y es catalizada por la citrato liasa. Este
acetil-CoA citoplasmático provee unidades de 2 carbonos que se condensan en una serie
de reacciones catalizadas por el complejo enzimático ácido graso sintasa produciendo
palmitato (ácido graso saturado de 16 carbonos). El palmitato es luego convertido en otros
ácidos grasos. El complejo enzimático ácido graso sintasa está localizado en el citosol y
por lo tanto utiliza el acetil-CoA citosólico.

CONVERSIÓN DE GLUCOSA EN ACETIL-CoA CITOSÓLICO

En el párrafo anterior dijimos que los ácidos grasos son sintetizados en el citoplasma.
El acetil-CoA se forma en la mitocondria por descarboxilación oxidativa del piruvato. Dado
que la membrana mitocondrial interna no es permeable al acetil-CoA, el transporte de este
precursor desde las mitocondrias al citoplasma, se lleva a cabo a través de la lanzadera
del ácido cítrico.
Como ya mencionamos, el acetil-CoA en la mitocondria se condensa con el
oxaloacetato en una reacción catalizada por la enzima citrato sintasa. Dado que el ATP
frena el ciclo de Krebs a nivel de la isocitrato deshidrogenasa, se acumula citrato (la
reacción de la aconitasa es reversible), que sale de la mitocondria. La enzima citrato liasa,
en el citosol, desdobla el citrato en acetil-CoA y oxaloacetato, con consumo de ATP. El
oxaloacetato es reducido por la malato deshidrogenasa, generando malato, cuya
decarboxilación oxidativa por la enzima málica (que tiene al NADP+ como coenzima),
genera piruvato y NADPH + H+.
Para realizar este ciclo de transporte, por cada mol de acetil-CoA transferido desde
la matriz mitocondrial al citoplasma se requiere la hidrólisis de 1 mol de ATP (de la reacción
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de la citrato liasa) y la oxidación de 1 NADH (de oxaloacetato a malato), al mismo tiempo
que se reduce un mol de NADP+ (enzima málica). Como veremos más adelante, para la
síntesis de palmitato, se requieren 14 moles de NADPH, 8 de los cuales se forman durante
el transporte del acetil-CoA (enzima málica), los otros 6 se forman en el ciclo de las
pentosas. El piruvato generado puede volver a la mitocondria y regenerar el oxaloacetato
(por la actividad de la piruvato carboxilasa) o convertirse en Acetil CoA (por la actividad de
piruvato deshidrogenasa). También el malato puede reingresar a la mitocondria y
convertirse en oxaloacetato mediante la actividad de la enzima malato deshidrogenasa
mitocondrial.

CONVERSIÓN DE ACETIL-CoA EN MALONIL-CoA

La formación del malonil-CoA es el paso regulatorio de la síntesis de ácidos grasos
y ocurre en el citosol. El acetil-CoA es carboxilado por la enzima acetil-CoA carboxilasa
para formar malonil-CoA. La reacción requiere ATP y HCO3- (como fuente de carbono). El
primer paso es la activación del CO2 que se une a la biotina de la acetil-CoA carboxilasa
utilizando la energía aportada por el ATP.

ACC=Acetil-CoA carboxilasa

La acetil-CoA carboxilasa es una enzima clave en la regulación de la síntesis

de los ácidos grasos. Esta enzima presenta tres niveles de regulación: alostérico,
covalente y por inducción-represión.
- Regulación alostérica: En su estado protomérico la enzima es inactiva. Los
protómeros se agregan para formar un polímero que es enzimáticamente activo en
presencia de citrato. Por otra parte, el palmitoil-CoA en un regulador alostérico negativo de
la actividad enzimática. La acción de estos dos efectores es “muy lógica”: se incrementa la
síntesis de ácidos grasos cuando hay una alta concentración de citrato en el citosol (un
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indicador de alta concentración de acetil-CoA), y se inhibe la síntesis cuando hay
acumulación del producto final de la vía.
- Regulación covalente: La actividad de la enzima se regula por un mecanismo de
fosforilación-desfosforilación. La enzima fosforilada es menos activa que la enzima
desfosforilada. Evidencias experimentales sugieren que la fosforilación está promovida por
glucagon (vía AMPc) así como por AMP (a través de una quinasa activada por AMP) y que
la insulina promueve la forma activa.
- Regulación a nivel genómico: La síntesis de la enzima acetil-CoA carboxilasa también
está regulada. En animales alimentados con dietas ricas en hidratos de carbono o dietas
libre de grasas se observa mayor cantidad de enzima, mientras que el ayuno o dietas con
alto contenido de lípidos disminuyen la síntesis de la enzima.

COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA

En términos generales, la sintasa de ácidos grasos (o ácido graso sintasa) agrega

de manera secuencial unidades de dos carbonos provenientes del malonil-CoA a la cadena
de ácido graso en crecimiento, hasta formar palmitato. Después de la adición de cada
unidad de dos carbonos, la cadena en crecimiento sufre dos reacciones de reducción que
requieren NADPH. El complejo de la ácido graso sintasa está compuesto de dos dímeros
idénticos. Cada uno presenta siete actividades catalíticas y un segmento de proteína
transportadora de acilos (ACP) en una cadena polipeptídica continua. Los dos dímeros se
asocian en un arreglo de “cabeza a cola”, de modo que el grupo sulfhidrilo de la
fosfopanteteína de una subunidad y un grupo sulfhidrilo de una cisteína en otra subunidad
se alineen estrechamente. El segmento ACP contiene un residuo de fosfopanteteína que
proviene de la coenzima A.

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En la etapa inicial de la síntesis de ácidos grasos, se transfiere un resto acetilo desde

acetil-CoA al sulfhidrilo de la fosfopanteteína de la ACP de una subunidad, y luego al grupo
sulfhidrilo de la cisteína de la otra subunidad. El malonil-CoA se une luego al sulfhidrilo de
la fosfopanteteína-ACP de la primera subunidad. Los restos acetilo y malonilo se condensan
con la liberación del grupo carboxilo del malonilo como CO 2. Una cadena acilo de 4
carbonos está ahora unida al grupo sulfhidrilo de la fosfopanteteína de la ACP.

En una serie de tres reacciones se reduce el grupo ceto de la cadena de cuatro

carbonos a un alcohol, se elimina el agua para formar un doble enlace y se reduce el doble
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enlace. El NADPH proporciona los equivalentes de reducción para estas reacciones. El
resultado neto es que el grupo acetilo original se alarga en dos carbonos. Nota: a pesar de
que en la primera reacción en la síntesis de ácidos grasos se condensa una molécula de 2
carbonos (el acetil-CoA) con una molécula de 3 carbonos (el malonil-CoA), el primer
producto y todos los demás intermediarios (cada uno formado por el agregado de un nuevo
malonil-CoA) tienen un número par de carbonos, porque hay una descarboxilación durante
la condensación).
La cadena de ácido graso de cuatro carbonos se transfiere luego al grupo sulfhidrilo
de la cisteína y posteriormente se condensa con otro grupo de dos carbonos. Esta
secuencia de reacciones se repite hasta que la cadena tiene 16 carbonos de longitud. En
este punto, se produce la hidrólisis, y se libera palmitato. El palmitato puede alargarse e
insaturarse para producir una serie de ácidos grasos. En el hígado, el palmitato y otros
ácidos grasos recién sintetizados se convierten en triacilgliceroles que se empaquetan en
las VLDL para su secreción. En el hígado, ¿la oxidación de los ácidos grasos recién
sintetizados vuelve a formar acetil-CoA a través de la vía de oxidación? No. Esto se evita
por el efecto inhibitorio del malonil CoA sobre la carnitina: palmitoiltransferasa I, la enzima
involucrada en el transporte de los ácidos grasos de cadena larga hacia la mitocondria. Los
niveles de malonil CoA se elevan cuando se activa la acetil-CoA carboxilasa, y, por lo tanto,
la oxidación de ácidos grasos se inhibe mientras que la síntesis de ácidos grasos se activa.
Esta inhibición evita la aparición de un ciclo fútil.

BALANCE GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATO

acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ →

palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + 8 CoA + 6 H2O

Para calcular la energía que se necesita para la conversión de acetil-CoA a palmitato,

debemos agregar el ATP usado en la formación de la malonil-CoA

7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi

Por lo tanto, la reacción total sería:

8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ →

palmitato + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O + 14 NADP

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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS - BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

Enzima Regulador Efecto

* citrato Activación alostérica
acetil-CoA
carboxilasa * C16-C18 acil-CoA Inhibición alostérica
* Insulina Estimulación
* Glucagon Inhibición por ↓ síntesis enzimas
* Fosforilación mediada por AMPc Inhibición
* Desfosforilación Estimulación
**Dieta ⇑ en carbohidratos Estimulación por ↑ síntesis enzimas
**Dieta libre de grasas Estimulación por ↑ síntesis enzimas
**Dieta ⇑ en grasas Inhibición por ↓ síntesis enzimas
**Ayuno Inhibición por ↓ síntesis enzimas
Azúcares fosforilados Activación alostérica
Ácido graso Dieta ⇑ en carbohidratos Estimulación por ↑ síntesis enzimas
Sintasa
Dieta libre de grasas Estimulación por ↑ síntesis enzimas
Dieta ⇑ en grasas Inhibición por ↓ síntesis enzimas
Ayuno Inhibición por ↓ síntesis enzimas
Glucagon Inhibición por ↓ síntesis enzimas
* corto plazo **largo plazo

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BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS
La desaturación (o insaturación) de los ácidos grasos es un proceso que requiere
O2, NADH y citocromo b5. Esta reacción ocurre en el retículo endoplásmico y da por
resultado la oxidación tanto del ácido graso como del NADPH. Este sistema, a menudo
llamado oxidasa de función mixta, introduce dobles enlaces en configuración cis.
Los componentes del sistema son: enzima desaturasa, citocromo b5 y NADPH-
citocromo b5 reductasa. Los electrones del NADPH son transferidos a través de una
flavoproteína reductasa específica y un citocromo b al oxígeno y así puede éste oxidar al
ácido graso.
La reacción total es:

R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH + NADPH + H+ + O2 →
R-CH = CH-(CH2)7-COOH + NADP+ + 2H2O

La especificidad enzimática es tal que el grupo R debe contener por lo menos 6

átomos de carbono. Las enzimas desaturasas en el humano pueden generar dobles
enlaces entre el C10 y el grupo carboxilo (C1). Las reacciones de desaturación más
comunes son aquellas que generan un doble enlace entre los carbonos 9 y 10 convirtiendo
el ácido palmítico en palmitoleico (16:1, Δ9) y la conversión de ácido esteárico en oleico
(18:1, Δ9). Una vez que se ha introducido el doble enlace en posición 9, pueden introducirse
otros dobles enlaces en posición C4, C5 y C6.
Los mecanismos que regulan la conversión de ácido palmítico en ácidos grasos
insaturados no han sido estudiados en detalle. Se ha descripto que la actividad y síntesis
de las desaturasas está controlada por mecanismos hormonales y por la dieta. En animales
de experimentación se ha observado que un aumento en la proporción de ácidos grasos
poliinsaturados en la dieta disminuye la actividad de estearoil desaturasa en el hígado, y la
insulina, triiodotironina e hidrocortisona la inducen.
Los ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces en posición 3 (contando a
partir del grupo metilo terminal, ácidos grasos ω3) y en posición 6 (ácidos grasos ω6) son
requeridos para la síntesis de eicosanoides ("eicosa" es una palabra que deriva del griego
y significa número 20). Los eicosanoides son compuestos sintetizados a partir de ácidos
grasos poliinsaturados de 20 átomos de carbonos, entre ellos, el más abundante y común
es el ácido araquidónico (eicosatetraenoico, ω6, 20:4,Δ5,8,11,14). Los eicosanoides
incluyen las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Debido a que los humanos no pueden sintetizar estos ácidos grasos poliinsaturados
de novo (es decir, a partir de glucosa, vía acetil-CoA y palmitato), estos deben estar
presentes en la dieta o bien la dieta debe contener otros ácidos grasos que puedan
convertirse en ellos. Incorporamos ácidos grasos ω3 y ω6 a través de los aceites vegetales
o aceites de pescado presentes en la dieta, que contienen linoleico (ω6,18:2,Δ9,12) y
linolénico (ω3,18:3,Δ9,12,15). En nuestro organismo, el linoleico puede ser convertido por
reacciones de elongación y desaturación en ácido araquidónico (ácido eicosatetraenoico,
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20:4,Δ5,8,11,14). La elongación y desaturación del linolénico produce ácido
eicosapentaenoico (20:5, Δ5, 8, 11, 14, 17).

ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

El palmitato sintetizado por el complejo de ácido graso
sintasa puede ser activado a palmitoil-CoA por medio de la reacción
del ácido palmítico con acetil-CoA.
El palmitoil-CoA y otros ácidos grasos de cadena larga
activados pueden ser elongados por una serie de reacciones que
ocurren en el retículo endoplásmico y que agregan unidades de 2
carbonos. El malonil-CoA sirve como dador de estas unidades de 2
carbonos y el NADPH provee los equivalentes de reducción
necesarios. Estas reacciones son muy similares a la síntesis de
palmítico EXCEPTO que la cadena de ácido graso está unida a la
Coenzima A en vez de estar unida al grupo fosfopanteteína de la
ACP. La principal reacción de elongación que ocurre en el humano
es la conversión de palmitoil-CoA (C16) a estearoil-CoA (C18).
También pueden sintetizarse ácidos grasos de 22 y 24 átomos de
carbono, principalmente en el cerebro.
Los ácidos grasos también pueden ser elongados en las
mitocondrias. En este caso, la fuente de unidades de 2 carbonos es
el acetil-CoA y los sustratos son los ácidos grasos conteniendo
menos de 16 átomos de carbono, es decir ácidos grasos de cadena
corta y mediana. Además tanto el NADH como NADPH pueden
servir como agentes reductores.

FORMACIÓN DE HIDROXI-ÁCIDOS GRASOS EN TEJIDO NERVIOSO

Existen 2 mecanismos por los cuales pueden producirse α-hidroxiácidos grasos en

animales superiores. Uno ocurre en las mitocondrias de muchos tejidos y utiliza ácidos
grasos de cadena corta. El otro proceso ha sido demostrado en el sistema nervioso, donde
se producen hidroxiácidos grasos en posición C2. Estos son necesarios en la formación de
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algunos lípidos de la mielina. Específicamente se ha estudiado el caso de α-hidroxilación
de lignocérico a ácido cerebrónico. Estas enzimas utilizan preferencialmente ácidos grasos
de 22 ó 24 átomos de carbono y muestran características de oxidasas de función mixta,
que requiere O2 y NADH o NADPH. Esta síntesis está estrechamente coordinada con la
síntesis de esfingolípidos que contienen α-hidroxiácidos.

LA ENZIMA ÁCIDO GRASO SINTASA PRODUCE OTROS ÁCIDOS GRASOS ADEMÁS

DE PALMITATO

En el cuerpo humano son necesarios diferentes ácidos grasos para propósitos

específicos, estructurales o funcionales. Dos ejemplos característicos son la síntesis de
ácidos grasos con menos de 16 átomos de carbono que ocurre en la glándula mamaria y la
síntesis de ácidos grasos con cadena ramificada que ocurre en ciertas glándulas
secretorias.
La leche producida por muchos animales contiene ácidos grasos de cadena más
corta que el palmitato. La cantidad de estos ácidos producida por la glándula mamaria
depende de la especie del animal y de su estado fisiológico. La misma enzima ácido graso
sintasa que produce la síntesis de palmitato sintetiza ácidos grasos de cadena más corta
cuando la unión entre la ACP y la cadena de ácido graso que se está formando se libera
antes de llegar a 16 carbonos. Esta hidrólisis es causada por una tioesterasa, cuya actividad
está bajo control hormonal.
En animales superiores los ácidos grasos con cadena ramificada son también
sintetizados por la ácido graso sintasa. Cuando se utiliza como sustrato metilmalonil-CoA
en vez de malonil-CoA, se inserta en el ácido graso una ramificación de un grupo metilo.
Aparentemente esa reacción puede ocurrir en muchos tejidos, normalmente, a una
velocidad mucho más lenta que la utilización de malonil-CoA para producir palmitato. La
proporción de ácidos grasos ramificados sintetizados está gobernada por la relación
malonil-CoA/metilmalonil-CoA. Se ha observado un aumento en los niveles de metilmalonil-
CoA en situaciones patológicas, tales como la deficiencia de vitamina B12, que puede llevar
a una producción excesiva de ácidos grasos ramificados.

Enzima Regulador Efecto

⇑ relación metilmalonil-CoA /
↑ síntesis de ácidos grasos metilados
Acido graso malonil-CoA
Sintasa Finalización de la síntesis con
Cofactor de tioesterasa
productos de cadena corta
Estimulación de la síntesis de ácidos
Varias hormonas
Estearoil-CoA grasos por ↑ síntesis de la enzima
desaturasa Ácidos grasos poliinsaturados
↓ actividad
de la dieta

LOS ÁCIDOS GRASOS PUEDEN SER REDUCIDOS A ALCOHOLES GRASOS

Como se verá más adelante, muchos fosfolípidos contienen cadenas de ácidos

grasos con uniones éter. Los precursores biosintéticos de estos compuestos son los
alcoholes grasos. En los animales superiores estos alcoholes se forman por un proceso
de reducción dependiente de NADPH, que consta de 2 etapas y que ocurre en retículo
endoplásmico.

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DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

Una función muy importante de los ácidos grasos es la de servir como combustibles
para la obtención de energía celular. El proceso por el cual se obtiene energía por oxidación
de los ácidos grasos se denomina β-oxidación y ocurre en las mitocondrias. En esta vía
se producen también NADH y FADH2, que serán oxidados en la cadena respiratoria con
producción de ATP por fosforilación oxidativa. El producto final de la beta-oxidación de la
cadena carbonada es el acetil-CoA que se utilizará en el ciclo de Krebs.
El grado de utilización de los ácidos grasos para la producción de energía varía
considerablemente según el tejido y depende, en gran medida, del estado metabólico del
organismo (estado de ayuno o post-ingesta, ejercicio o reposo). Por ejemplo, el sistema
nervioso oxida ácidos grasos en pequeña proporción, pero en el músculo cardíaco y
esquelético, los ácidos grasos son la principal fuente de energía. Durante el ayuno
prolongado, la mayoría de los tejidos pueden usar ácidos grasos o cuerpos cetónicos (como
veremos más adelante) para suplir su requerimiento energético.

LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS POR CONVERSIÓN A ACIL-CoA

Los ácidos grasos son oxidados en las mitocondrias pero previamente deben
ser activados. El proceso de activación involucra una acil-CoA sintetasa (también llamada
tioquinasa) (paso 1) que utiliza ATP para producir un compuesto de alta energía: acil-AMP
y pirofosfato. La ruptura del pirofosfato produce la energía que ayuda a impulsar la reacción.
El AMP unido al grupo acilo es intercambiado por CoA, se forma un acil-CoA, y se libera
AMP (paso 2). En total, la reacción de activación consume 2 enlaces fosfato de alta
energía: uno en la formación de acil-AMP y el otro en la hidrólisis del pirofosfato:

Los ácidos de cadena corta (2 ó 3 átomos de carbono, como por ejemplo acetato y
propionato) pueden ser activados en el citosol o las mitocondrias. Los ácidos grasos de
cadena mediana (4 - 12 átomos de carbono) atraviesan la membrana mitocondrial y son
activados en la matriz. En cambio, los ácidos grasos de cadena larga (12 átomos de
carbono o más) son activados por enzimas que se encuentran en el retículo endoplásmico,
en el lado citoplasmático de la membrana mitocondrial externa y en las membranas de
peroxisomas. Después de la activación, los ácidos grasos de cadena larga destinados a la
oxidación son transportados por la carnitina hacia el interior de la mitocondria, donde se
localizan las enzimas de esta vía metabólica.
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TRANSPORTE DE ACIL-CoA A LA MITOCONDRIA

La carnitina, compuesto que transporta los acil-CoA al interior de la mitocondria, se
obtiene de la dieta o bien se sintetiza a partir del aminoácido lisina (como veremos más
adelante). Una enzima unida a la membrana mitocondrial externa, la carnitina-palmitoil-
transferasa I (CPT I) (también llamada carnitina acil transferasa I) cataliza la
transferencia del grupo acilo desde la CoA a la carnitina. La acil-carnitina atraviesa la
membrana mitocondrial interna con la ayuda de una translocasa. El grupo acilo es
transferido nuevamente a una CoA por una segunda enzima: Carnitina palmitoil
transferasa II (CPT II; o carnitina acil transferasa II). La carnitina liberada en esta
reacción, regresa al lado citosólico de la membrana mitocondrial por la misma translocasa
y puede continuar el ciclo.

REGULACIÓN DE LA CARNITINA PALMITOIL TRANSFERASA I (CPT I)

La enzima CPT I juega un rol central en el control de la oxidación de los ácidos

grasos, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Es fuertemente inhibida por
malonil-CoA, que es el producto de la reacción catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, la
enzima regulatoria de la biosíntesis de ácidos grasos. En los últimos años, se ha propuesto
otro mecanismo regulatorio, independiente de malonil-CoA. Se ha podido establecer que la
activación de una proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina (CaMK II) o de una
proteína quinasa activada por AMP (AMPK), induce cambios en el citoesqueleto que dan
como resultado un aumento en la actividad de la CPT I y en la oxidación de los ácidos
grasos. Ambos mecanismos regulatorios de la CPT I: dependiente e independiente de
malonil-CoA, actúan de manera concertada.

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β-OXIDACIÓN

El proceso de β-oxidación consta de 4 pasos:

1- Oxidación ligada a FAD que produce FADH2

2- Hidratación
3- Oxidación ligada a NAD+ que produce NADH
4- Tiolisis por CoA.

Estos cuatro pasos se repiten hasta que todos los carbonos de una cadena lineal de
acil-CoA se convierten en acetil-CoA. Cada ciclo de estas cuatro reacciones da por
resultado el acortamiento de la cadena en dos átomos de carbono, que son liberados como
acetil-CoA. Por lo tanto, la β-oxidación puede ser vista como una espiral de reacciones que
eliminan dos carbonos en cada vuelta.
En el primer paso: Dos hidrógenos con sus electrones son transferidos a un FAD
unido a la enzima acil-CoA deshidrogenasa formándose un doble enlace con configuración
trans entre los carbonos 2 y 3 (C α y β), por lo tanto, el acil-CoA se transforma en un enoil-
CoA. El FADH2 producido en esta reacción, transfiere sus electrones a una flavoproteína
transferidora de electrones que contiene hierro y azufre en su centro activo, y ésta a su
vez los transfiere a la coenzima Q de la cadena de transporte de electrones. Esta
transferencia de electrones produce, por lo tanto, por cada mol de FADH2 que es reoxidado,
1.5 moles de ATP.
Existen varias deshidrogenasas que son específicas para cada paso de esta vía
metabólica y que actúan según la longitud de la cadena del ácido graso. Así, se pueden
distinguir la "acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta" (SCAD) que actúa
sobre ácidos grasos de 4 a 6 átomos de carbonos; la "acil-CoA-deshidrogenasa de ácidos
grasos de cadena mediana" (MCAD) que actúa sobre ácidos grasos con 4 a 12 átomos de
carbono, la "acil-CoA- deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga" (LCAD) que
actúa sobre ácidos grasos con 8 a 20 átomos de carbono y la "acil-CoA- deshidrogenasa
de ácidos grasos de cadena muy larga" (VLCAD) que actúa sobre ácidos grasos con 12 a
24 átomos de carbono. Cada una de estas enzimas cataliza la formación de acil-CoA del
correspondiente éster saturado.
En el segundo paso: una enoil-CoA hidratasa adiciona H2O al doble enlace.
En el tercer paso: el β-hidroxiacil-CoA que se forma es oxidado por NAD+ a un β-
cetoacil-CoA por una β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. La reoxidación del NADH

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producido en esta reacción en la cadena de transporte de electrones genera
aproximadamente 2,5 moles de ATP.
En el cuarto paso: el enlace entre los carbonos α y β es clivado por una tiolasa, una
enzima que requiere CoA y se libera acetil-CoA.
El producto de este ciclo es un acil-CoA que ha sido recortado en 2 carbonos. El ciclo
se repite hasta que todos los carbonos son convertidos en acetil-CoA.
En el último ciclo, la ruptura de un ácido graso de 4 carbonos (butiril-CoA) genera 2
acetil-CoA. Por lo tanto, un ácido graso como el palmitoil-CoA de 16 átomos de
carbono, sufre 7 ciclos de degradación, produciendo 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetil-CoA.
En tejidos tales como músculo y riñón, el acetil-CoA producido por β-oxidación se
oxida en el ciclo de Krebs y por ende los ácidos grasos se oxidan completamente a CO2 y
H2O. El FADH2 y el NADH producidos en la β-oxidación y en el ciclo de Krebs son
reoxidados en la cadena de transporte de electrones generando ATP en la fosforilación
oxidativa.

RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA DEGRADACIÓN DEL PALMITATO

Como se mencionó, la beta-oxidación del palmitoil-CoA de 16 átomos de

carbono genera 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetil-CoA. La reoxidación de los 7 FADH2 genera
10,5 ATP, la reoxidación del NADH produce 17,5 ATP y la oxidación de los acetil-CoA en
el ciclo de Krebs aporta 80 ATP (Estos cálculos consideran que se producen 2,5 ATP por
cada NADH oxidado y 1,5 ATP por cada FADH2 oxidado). Por lo tanto, la oxidación de un
ácido graso de 16 carbonos genera 108 ATP. Como la activación del ácido graso consume
2 ATP, el rendimiento total del proceso es de 106 ATP.
El proceso de β-oxidación es regulado por los requerimientos energéticos de la
célula, es decir por los niveles de ATP y NADH.

REGULACIÓN FISIOLÓGICA DE LA β-OXIDACIÓN MITOCONDRIAL

La regulación fisiológica de la β-oxidación depende, al menos en parte, del órgano
en cuestión. El hígado es capaz de realizar β-oxidación y cetogénesis en una alta
proporción, así como lipogénesis y esterificación de ácidos grasos. Por lo tanto, la
regulación del flujo de carbonos es muy importante para que no ocurran ciclos fútiles, es
decir un reciclado del sustrato.
Bajo condiciones de alimentación (post-ingesta), hay altos niveles de glucosa
circulante, los niveles de ácidos grasos no esterificados plasmáticos son bajos y la actividad
de CPT I está inhibida por una alta concentración de malonil-CoA. Así, el flujo de carbonos
en el hígado va desde la glucosa a la lipogénesis de novo mediante el citrato y el malonil-
CoA. Durante el ayuno, los niveles circulantes de ácidos grasos no esterificados aumentan
debido a la acción de la lipasa hormono sensible (LHS) que está activada en respuesta al
aumento en la relación glucagon/insulina. Los niveles de malonil-CoA citosólicos hepáticos
disminuyen debido a: 1) un menor eflujo de citrato desde la mitocondria y 2) a la
fosforilación, y en consecuencia inactivación, de la acetil-CoA carboxilasa, por la proteína
quinasa AMPc dependiente (PKA), también en respuesta al aumento de la relación
glucagon/insulina. Por lo tanto, la β-oxidación y cetogénesis están activadas y hay un
aumento en los niveles de cuerpos cetónicos. El aumento de los niveles séricos de ácidos
grasos no esterificados y cuerpos cetónicos a medida que la disponibilidad de glucosa
disminuye durante el ayuno, es un dato muy utilizado desde el punto de vista diagnóstico
para detectar alteraciones en el proceso de β-oxidación. Así una relación incorrecta entre
los niveles de cuerpos cetónicos y ácidos grasos no esterificados sugiere la presencia de
errores genéticos en esta vía metabólica.
En tejidos extrahepáticos, donde no hay una lipogénesis activa, tales como el
corazón o el músculo esquelético, la β-oxidación sirve fundamentalmente para proveer
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energía para la contracción. En estos tejidos la velocidad de β-oxidación se regula como
respuesta a la demanda de energía. Si hay un aumento del trabajo muscular, se requieren
grandes cantidades de ATP y hay un aumento de la fosforilación oxidativa y del ciclo de
Krebs, los niveles de NADH y acetil-CoA disminuyen y aumenta el flujo en la β-oxidación.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE NUMERO IMPAR DE CARBONOS

Los ácidos grasos de cadena impar sufren β-oxidación, produciendo acetil-CoA
hasta el último ciclo donde se forma un acil-CoA de 5 átomos de carbonos en el resto acilo.
En este caso la ruptura por acción de la tiolasa produce acetil-CoA y propionil-CoA. La
carboxilación del propionil-CoA genera metilmalonil-CoA, que es convertido en succinil-
CoA, que es un intermediario del ciclo de Krebs. Estos 3 carbonos del extremo terminal de
un ácido graso de cadena impar pueden formar glucosa en el hígado vía el proceso de
gluconeogénesis. Ningún otro átomo de carbono de los ácidos grasos puede producir
glucosa, ya que el acetil-CoA no pude ser convertido a piruvato (sustrato de la
gluconeogénesis) debido a que la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa
es irreversible.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS

Aproximadamente la mitad de los ácidos grasos en el organismo humanos son
insaturados. Para que estos ácidos grasos puedan ser sustrato de la β-oxidación, el doble
enlace debe estar ubicado en una posición determinada.

Este proceso requiere de la actividad de 2 enzimas, una isomerasa y una

reductasa, además de las enzimas que catalizan la β-oxidación. La β-oxidación de los
ácidos grasos monoinsaturados ocurre hasta el doble enlace entre los carbonos 3 y 4. Una
isomerasa mueve el doble enlace de manera de ubicarlo entre los carbonos 2 y 3 (carbonos
α y β) en una configuración trans. Luego ocurre β-oxidación, pero a partir del segundo paso,
ya que el doble enlace trans ya está presente.
Los ácidos grasos poliinsaturados, tales como el linoleico (18:2, Δ9,12), sufren β-
oxidación hasta que un doble enlace se ubica entre los carbonos 3 y 4 y el otro entre los
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carbonos 6 y 7. La isomerasa corre el doble enlace 3-4 a una posición 2-3 trans y así puede
ocurrir una secuencia de 4 pasos de la β-oxidación más el primer paso de una nueva
secuencia. En esa etapa una reductasa que utiliza NADPH convierte estos 2 dobles enlaces
(entre los carbonos 2 y 3 y entre los carbonos 4 y 5) a un doble enlace entre los carbonos
3 y 4 en una configuración trans. La isomerasa (que puede actuar sobre dobles enlaces
tanto cis como trans) mueve este doble enlace a la posición 2,3 trans y así continúa la β-
oxidación.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MUY LARGA

Los ácidos grasos de cadena muy larga (20- 26 átomos de carbono) son oxidados
en peroxisomas por un proceso similar a la β-oxidación. Sin embargo, la primera enzima
es distinta, ya que dona electrones directamente al O2 y produce H2O2 (peróxido de
hidrógeno). La catalasa, una enzima localizada en peroxisomas, convierte el H2O2 en O2 y
agua. Otra diferencia entre la β-oxidación y la oxidación que ocurre en peroxisomas es que
en ésta última, no se produce ATP por fosforilación oxidativa. Los ácidos grasos de cadena
muy larga son degradados a octanoil-CoA (grupo acilo de 8 átomos de carbono) y acetil-
CoA, los que son transferidos a la carnitina y transportados al interior de la mitocondria,
donde pueden sufrir β-oxidación acoplada a fosforilación oxidativa.

ω -OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos pueden ser oxidados en el carbono ω por enzimas del retículo
endoplásmico. El grupo metilo en posición ω es oxidado, en un primer paso, a alcohol por
una enzima que usa citocromo P450, O2 y NADPH. Una deshidrogenasa convierte el grupo
alcohol en ácido, produciéndose un ácido dicarboxílico. Este ácido dicarboxílico puede sufrir
β-oxidación en la mitocondria formando compuestos dicarboxílicos de 6 a 10 átomos de
carbono, que se excretan por la orina. Normalmente, la ω-oxidación es un proceso menor;
sin embargo, en determinadas circunstancias, por ejemplo, frente a una deficiencia de

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carnitina o de alguna enzima de la β-oxidación, se observa la excreción de grandes
cantidades de ácidos dicarboxílicos en orina.

α-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos de cadena muy larga pueden ser oxidados por un proceso que
involucra el carbono . La oxidación de este carbono facilita la liberación del grupo carboxilo
como CO2. Este proceso ocurre fundamentalmente en el cerebro y tejido nervioso y oxida
ácidos grasos de 20 átomos de carbono, removiendo un carbono cada vez.

LOS ÁCIDOS GRASOS SON SINTETIZADOS Y DEGRADADOS POR RUTAS

DIFERENTES

La degradación de los ácidos grasos no ocurre por la vía inversa a la síntesis.

Podríamos resumir las diferencias entre ambos procesos del siguiente modo:
1.- La síntesis se produce en el citosol, en contraste con la degradación que tiene lugar
en matriz mitocondrial.
2.- Los intermediarios en la síntesis de ácidos grasos están ligados a los grupos
sulfhidrilos de una proteína transportadora de grupos acilo (ACP), mientras que los
intermediarios en la degradación de los ácidos grasos están ligados a la coenzima A.
3.- En los organismos superiores muchas de las enzimas de la síntesis de ácidos grasos
están organizadas en un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa. Por el
contrario, las enzimas degradativas no parecen estar asociadas.
4.- La cadena de ácido graso que está siendo sintetizada es alargada por la adición
secuencial de unidades de 2 carbonos derivadas del acetil-CoA. El dador activado de las
unidades de 2 carbonos en la etapa de elongación es el malonil-ACP. La reacción de
elongación es impulsada por la eliminación de CO2. En la degradación el acil-CoA es
acortado secuencialmente, en unidades de 2 carbonos que se liberan como acetil-CoA.
5.- El reductor en la síntesis de ácidos grasos es el NADPH. En la oxidación se forma
NADH y FADH2.

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ESQUEMA GENERAL DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE
ÁCIDOS GRASOS Y TRIACILGLICÉRIDOS

Glucosa

+ INSULINA

+ INSULINA

REGULACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y DE LA UTILIZACIÓN

DE CUERPOS CETÓNICOS
La oxidación de los ácidos grasos está regulada por el mecanismo que controla la
reoxidación de FADH2 y NADH por la cadena de transporte de electrones, es decir, por la
demanda de ATP.
El músculo usa preferentemente ácidos grasos como combustible. Cuando los
ácidos grasos son abundantes, se inhibe la oxidación de la glucosa en el músculo. La β-
oxidación produce NADH y acetil-CoA que inhiben a la piruvato deshidrogenasa
(fosforilación e inhibición alostérica). Por lo tanto, el piruvato producido a partir de glucosa
por la glucólisis no puede ser convertido en acetil-CoA para entrar en el ciclo de Krebs. Por
lo tanto, los intermediarios de la glucólisis se acumulan si la producción de ATP a partir de
ácidos grasos es adecuada para satisfacer las necesidades energéticas de la célula. La
glucosa-6-P inhibe la hexoquinasa, disminuyendo la velocidad de entrada de glucosa al
camino glucolítico. En forma adicional operan otros mecanismos que inhiben la glucólisis.
Entre ellos el efecto del citrato sobre la fosfofructoquinasa I.
Después de una ingesta de glúcidos, cuando se sintetizan ácidos grasos en el citosol
de las células hepáticas, su oxidación inmediata en las mitocondrias hepáticas es impedida
por el malonil-CoA, un intermediario en la síntesis de ácidos grasos. El malonil-CoA inhibe
a la carnitina aciltransferasa I, involucrada en el transporte de ácidos grasos hacia la
mitocondria donde se localizan las enzimas de la β-oxidación. Por lo tanto, en el estado
alimentado, los ácidos grasos no son oxidados en el hígado ni convertidos en cuerpos
cetónicos.
Durante el ayuno, en el hígado, la síntesis de ácidos grasos y, en consecuencia, los
niveles de malonil-CoA, disminuyen. La movilización de los triacilglicéridos del tejido
adiposo ocurre como resultado de una alta relación glucagon/insulina. El hígado puede
ahora tomar estos ácidos grasos y transportarlos a la mitocondria. Debido a que el flujo de
oxaloacetato y malato es hacia la síntesis de glucosa (porque está ocurriendo
gluconeogénesis), el acetil-CoA se acumula y es usado para la síntesis de cuerpos
cetónicos. A medida que el ayuno progresa, la HMG-CoA sintetasa, enzima clave en la
síntesis de cuerpos cetónicos, se induce.
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DEFICIENCIAS GENÉTICAS ASOCIADAS A LA DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

A.- Deficiencias en el transporte de carnitina o palmitoil carnitina

Alteraciones genéticas a nivel del sistema enzimático de la palmitoil carnitina (CPT),
que transfiere ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna mitocondrial,
resultan en un número de enfermedades relacionadas.
1. Deficiencia en Carnitina: La deficiencia de carnitina resulta en una incapacidad de
transportar ácidos hacia la mitocondria para su oxidación. Esto puede ocurrir en recién
nacidos y particularmente en bebés prematuros y también en pacientes que
experimentan hemodiálisis o que presentan aciduria. Esta deficiencia puede
manifestarse con sintomatología sistémicas o puede limitarse únicamente a los
músculos. Los síntomas pueden variar desde ocasionales calambres musculares leves
al abatimiento severo o aún la muerte. Se han descripto 2 categorías distintas para esta
enfermedad: primaria y secundaria. La deficiencia primaria en carnitina está causada por
un defecto en el transportador de alta afinidad presente en membrana plasmática, es
tejidos tales como, músculo, riñón, corazón y fibroblastos. Esto resulta en niveles
extremadamente bajos de carnitina tanto en los tejidos afectados como en el plasma
(debido a la falla del riñón en absorber carnitina). Los muy bajos niveles de carnitina en
músculo esquelético y estriado compromete seriamente la oxidación de los ácidos grasos
de cadena larga. El tratamiento se basa en la administración oral de carnitina.
La deficiencia secundaria en carnitina está asociada habitualmente con defectos
hereditarios en la vía de la β-oxidación, lo que lleva a una acumulación de acil-CoA y en
consecuencia, de acil-carnitina. Este último compuesto puede ser excretado en la orina.
2. Deficiencia en carnitina palmitoiltransferasa: La deficiencia más común resulta de
mutaciones en el gen que codifica para CPT II, lo que lleva a una pérdida parcial en la
actividad de esta enzima. Generalmente el paciente experimenta debilidad muscular
durante el ejercicio prolongado, momento en el cual la energía muscular se obtiene
fundamentalmente de la oxidación de los ácidos grasos. Generalmente se observa
mioglobinuria, por la degradación muscular. Hay otro tipo de mutaciones que causan una
pérdida de la actividad CPT II más severa, y puede tener consecuencias más severas en
la infancia. Son precipitados por períodos de ayuno y presentan hipoglucemia
hipocetósica.
3. Deficiencias en acil-CoA deshidrogenasas: Este defecto hereditario (autosómico
recesivo) fue descripto hace pocos años y altera la oxidación de los ácidos grasos en
diferentes etapas del acortamiento de la cadena carbonada. La enzima afectada puede
ser la VLCAD, LCAD, MCAD o SCAD. En todos los casos las manifestaciones clínicas
son similares.
La deficiencia en MCAD se manifiesta en los 2 primeros años de vida después de
un ayuno de más de 12 horas. Los síntomas son: vómitos, letargo y frecuentemente
coma, acompañado de hipoglucemia hipocetósica y aciduria decarboxílica. La ausencia
de la cetosis, típica del ayuno, se debe a la incapacidad de producir β-oxidación hepática,
lo que además disminuye la gluconeogénesis. En el músculo, como los ácidos grasos no
pueden ser utilizados como fuente de energía, se utiliza glucógeno muscular, lo que
acelera la hipoglucemia. La acumulación de ácidos grasos de cadena mediana en los
tejidos desvía el metabolismo hacia vías alternativas como la -oxidación y la trans
esterificación con glicina o carnitina. Esta patología puede detectarse mediante la
medición de ácidos grasos de cadena mediana o esteres de glicina y carnitina que
aparecen en la orina. Los pacientes con esta deficiencia pueden llevar una vida normal
evitando los períodos de ayuno.

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B.- Enfermedad de Refsum: si bien la -oxidación es un proceso de menor importancia,
desde el punto de vista energético, es un metabolismo significativo de los ácidos grasos
metilados que son incorporados con la dieta. El principal ejemplo es el ácido fitánico, el cual
proviene del fitol, que forma parte de la clorofila. El ácido fítico también se encuentra en la
leche y grasas animales y normalmente es metabolizado por una -hidroxilación inicial
seguido por deshidrogenación y decarboxilación para luego continuar con una -oxidación.
Los productos finales de este metabolismo son: 3 propionil-CoA, 3 acetil-CoA y 1 isobutiril-
CoA. En la enfermedad de Refsum el paciente no presenta actividad enzimática de -
hidroxilación y por lo tanto acumula grandes cantidades de ácido fítico en tejidos y suero.
Esto genera grandes problemas neurológicos tales como retinitis pigmentosa, neuropatía
periférica, ataxia cerebelar y sordera. Se logra una reducción de los síntomas neurológicos
mediante una restricción en la dieta de productos lácteos y carnes derivados de rumiantes.

C.- Desórdenes Perixosomales

ADRENOLEUCODISTROFIA
La adrenoleucodistrofia describe cualquiera de varios trastornos hereditarios
estrechamente relacionados que involucran la degradación de los ácidos grasos de cadena
larga. Estos trastornos afectan las glándulas suprarrenales, el sistema nervioso y los
testículos. La adrenoleucodistrofia se trasmite como un rasgo ligado al cromosoma X (la
forma neonatal se presenta por transmisión autosómica recesiva) y afecta
aproximadamente de 1 en 20.000 a 1 en 50.000 personas de todas las razas. Esta afección
ocasiona la acumulación de ácidos grasos de cadena larga (C22 – C24) en el sistema
nervioso, en las glándulas suprarrenales y en los testículos, lo cual interrumpe la actividad
normal. Existen siete formas reconocidas de la enfermedad. La forma neonatal aparece
poco después del nacimiento e incluye convulsiones y retraso en el desarrollo neurológico,
presentándose la muerte en la niñez o en la primera infancia. La forma cerebral infantil
aparece en la mitad de la etapa de la niñez (de 4-8 años) y las otras formas aparecen
durante la adolescencia. Alrededor de un tercio de las personas afectadas desarrollan
síntomas neurológicos y aproximadamente la mitad desarrollan un mal funcionamiento
suprarrenal.
En la forma infantil, los primeros síntomas comprenden hiperactividad, dificultades
en la escuela, dificultades para comprender la comunicación verbal, deterioro en la
escritura, ojos cruzados o bizcos (estrabismo) y posiblemente convulsiones. A medida que
la enfermedad avanza, aparecen nuevos signos de daño a la sustancia blanca del cerebro
que incluyen cambios en el tono muscular, rigidez y deformidades por contractura,
dificultades para deglutir y coma.
El otro componente principal de la forma infantil y de todas las otras formas de
adrenoleucodistrofia es el desarrollo de un deterioro muy significativo de la función
suprarrenal similar a la enfermedad de Addison. En este caso, se presenta una deficiencia
muy significativa de hormonas esteroides que puede tratarse en forma adecuada con
corticosteroides. Tratamiento: La disfunción suprarrenal se trata con esteroides
suplementarios tales como el cortisol. No existe un tratamiento específico disponible para
la adrenoleucodistrofia. Sin embargo, una dieta baja en ácidos grasos de cadena larga y la
administración de aceites especiales, como el aceite de Lorenzo (en honor del hijo de la
familia quien descubrió el tratamiento) ha demostrado que reducen los niveles sanguíneos
de dichos ácidos. El aceite de Lorenzo es una mezcla de ácido oleico (C18:1) y ácido
erúcico (C22:1). Con esta mezcla de ácidos grasos monoinsaturados se logra inhibir la
síntesis de ácidos grasos saturados de cadena larga. Actualmente, este régimen para el
tratamiento de la adrenoleucodistrofia está bajo evaluación.

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