IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR 13

AINEs PREFERENTEMENTE INHIBIDORES DE LA COX-2

COMPLICACIONES DE LOS COX-2

J. Pallarés Delgado de Molina

Unidad de Referencia de la Comunidad Valenciana para Estudio y Tratamiento del Dolor
Hospital Universitario La Fe

ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO morizarla y conocerla en profundidad para su uso dia-

ESTEROIDEOS (AINEs) rio; por lo que deberemos centrarnos en un número me-
nor de fármacos y en clasificaciones tendentes a señalar
Podríamos efectuar una extensa relación de los dife- su modo de acción.
rentes analgésicos antiinflamatorios no esteroides agru- Así veremos que según su mecanismo de acción in-
pados en las distintas familias o grupos según su estruc- hibitoria sobre las ciclooxigenasas en sus dos isoformas
tura química que serían: COX-1 y COX-2 podríamos hablar de:
1. Derivados ácido salicílico Fármacos que no inhiben la biosíntesis de PG
Ácido acetil salicílico, acetil salicilato de lisina, fos- –Paracetamol
fosal, diflunisal, salicilato sódico, benorilato –Ácido salicílico
2. Derivados ácido antranilico –Fenozona
Ácido meclofenámico, ácido mefenámico, floctafe- Fármacos que inhiben tanto COX-1 como COX-2
nina –Flurbiprofeno
3. Derivados ácido acético –Ibuprofeno
Ácido indolacético –Ácido Meclofenámico
Acemetacina, glucametacina, indometacina, Inhibición preferente COX-1
Oxametacina, proglumetacina –Piroxicam
Ácido fenilacético
–Indometacina
Aclofenaco, diclofenaco, fentiazaco
–Sulindaco
Ácido pirrolacético
Inhibición preferente COX-2
Ketorolaco, tolmetamina
–Nabumetona?
4. Derivados Ácido Nicotínico
Ácido niflumínico, Clonixinato de lisina, Isonixina, –Rocecoxib
moniflunato –Celecoxib
5. Derivados ácido arilpropiónico Aun así deberemos ser cautos en las perspectivas
Ácido tiaprofénico, fenbufeno, flurbiprofeno, ibu- atribuibles a la acción de los AINE y su acción COX-1
profeno, ibuproxam, ketoprofeno, naproxeno y COX-2 ya que hay varios hechos que crean serias du-
6. Derivados pirazolonas das sobre la realidad clínica de los mismos, a saber:
Fenilbutazona, feprazona, metamizol, nifenazona, 1. Los glucocorticoides teóricamente inhiben selecti-
oxipizona, pinazona, propifenazona vamente COX-2 pero, por actuar sobre la fosfolipasa
7. Derivados naftilalcanona A2, producen inhibición total de la biosíntesis de PG y
Nabumetona toxicidad gastrointestinal muy alta.
8. Derivados ácido arilbutirico 2. Tampoco hay que olvidar que se ha comprobado
Butibufeno que la forma de acción depende entre otros factores, del
9. Oxicanes tiempo de exposición del organismo al fármaco, así la
Piroxicam, tenoxicam indometacina tras largo tiempo de administración inhi-
10. Paraminofenoles be tanto COX-1 como COX-2.
Paracetamol, propacetamol, fenozopirina 3. El ácido acetil salicílico y el salicilato sódico son
Toda esta completa lista no nos será muy útil real- equipotentes con respecto a su acción COX-1 pero no
mente en la clínica, ya que sería difícil y laborioso me- en cuanto a la gastrolesividad.
14 IV REUNIÓN CIENTÍFICADE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs Fallo hepático irreversible

En COX-2
Aun con ello no deberemos olvidar nunca los efectos Todavía no se conocen estudios de efectos a largo
farmacológicos indeseables de los AINEs preferente- plazo.
mente COX-1, que aunque enormemente amortigua-
dos, persisten en los COX-2
Efectos adversos hematológicos

Efectos adversos gastrointestinales En COX-1

Efecto antiagregante plaquetario
En COX-1 Disminución de los factores hepáticos de la coagula-
–No se evitan mediante la administración I.V. ción.
–Son más evidentes en ancianos
Agranulocitosis
–Más acusados en pacientes con antecedentes ulce-
Trombopenia
rosos
–Más frecuentes e intensos en pacientes con hábito Anemia aplásica
etílico y tabaquismo Anemia hemolítica
–La prevención es buena con misoprostol, anti H2 etc. En COX-2
En COX-2 Estudios sobre la agregación plaquetaria han demos-
Múltiples trabajos con examen endoscópico en más trado la no interferencia de los COX-2 en la agregación
de 2300 pacientes avalan una disminución del 30-40% plaquetaria incluso a dosis altas.
de las complicaciones gastrolesivas con respecto a los
COX-1 y al mismo nivel que el placebo empleado.
Efectos inmunológicos y sensibilizantes

Efectos adversos renales En COX-1

Rash cutáneo
En COX-1 Crisis asmatiformes
La administración de AINE provoca disminución de Rinitis
hormona antidiurética y del flujo renal, aumento de Diarreas
retención de sodio y agua, así como reducción en la capa-
Shock anafiláctico
cidad de acción de la furosemida y los antihipertensivos.
En COX-2
—Toxicidad aguda:
La reunión de datos recogidos en 14 estudios efec-
Filtración glomerular e hipoperfusión de las nefro-
tuados sobre 11008 nos confirman el bajo índice de
nas. Aparición de síndrome nefrótico, nefritis intersti-
respuestas sensibilizantes en pacientes tratados con
cial aguda, necrosis avascular y/o vasculitis
COX-2.
—Toxicidad crónica:
Filtración glomerular e hipoperfusión de las nefro-
nas. Necrosis papilare insuficiencia renal crónica
—Todas estas lesiones son dosis dependientes y pue- Efectos sobre el S.N.C.
den ceder al ceder la administración del antiinflamatorio.
En COX-2 En COX-1
Disminución de los efectos nefrotóxicos en el uso Cefaleas
conjunto con metotrexate. Estado confusional
En COX-2
Efectos adversos hepáticos Sin variación
Lo cual hace que debamos tener muy en cuenta los
En COX-1 factores y grupos de riesgo que existen en el empleo de
Toxicidad hepatocelular transitoria los AINEs y que adjuntamos en la Tabla I.
IV REUNIÓN CIENTÍFICADE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR 15

TABLAI 7. Flórez J, Reig E. Terapéutica farmacológica del Dolor. Pam-

plona. EUNSA, 1993.
FACTORES YGRUPOS DE RIESGO EN ELEMPLEO 8. Karim A, Tolbert DS, Hunt TL, et al. Celecoxib, a specific
DE LOS AINE COX-2 inhibitor, has no significant effect on methotrexate
pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. Jour-
Edad > de 60 años Asma nal Rheum, 1999; 26, 12: 2539-2543.
Sexo (M> que H) HTA 9. Leese PT, Hubbard RC, Karim A, et al. Effects of celecoxib, a
novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in
Hisotira ulcerosa Tabaquismo healthy adults: a randomised, controlled trial. J Clin Pharma-
DM Hábito etílico col, 2000; 40: 124-132.
Insuficiencia hepática Asociación de + de 1 AINE 10. Pallarés J, Pallarés M J, Fontestad A, Montero R, Santonja T,
Insuficiencia renal Grupo sanguíneo O Camba A. Tratamiento escalonado en el dolor oncológico. Do-
Insuficiencia cardiaca Hiperpotasemia lor I C & T, 1988; 3, 1: 45-49.
Mieloma múltiple Uso inhibidores de ECA 11. Pallarés J. Fisiopatología del dolor. En: Gomez-Ferrer Sapiña
Lupus Uso de esteroides R, Rubio Fernández M D, Salcedo Vivó J. eds. Cervicalgias.
Valencia, Imprenta Papers, 1991: 49-60
Consumo de anticoagulantes Infección por helicobacter 12. Pallarés J. Estrategias farmacológicas en el tratamiento del
dolor crónico. Fundación Europea de Enseñanza en Anestesio-
logía (F.E.E.A.). Curso de Perfeccionamiento V–97. Alicante.
Marzo 1997.
13. Patterson R, Bello AE, Lefkowith J. Inmunologic tolerability
BIBLIOGRAFÍA profile of celecoxib. Clinical Therapeutics, 1999; 21, 12:
2065-2079
1. Abram SE. The Pain Clinic Manual. Philadelphia. J B Lippin- 14. Prithvi Raj P. Practical Management of Pain. St Louis. Mosby
cott, 1990. Year Book, 1992; 198-257
2. Aliaga L, Baños JE, Barutell C, et al. Tratamiento del dolor te- 15. Ramamurthy S, Rogers J N. Decision-Making in Pain Mana-
oría y práctica. Barcelona. MCR, 1995. gement. St Louis. Mosby Year Book, 1993.
3. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of os- 16. Simon LS, WeaverAL, Graham DY, et al. Anti-inflamatory
teoarthritis with celecoxib, a cyclooxigenase-2 inhibitor a ran- and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid
domised controlled trial. Mayo Clin Proc 1999; 74: 1095-1105. arthritis. A randomised controlled trial. Jama, 1999; 282, 20:
4. Bonica JJ. Importance of effective pain control. Acta Anaesth 1921-1928.
Scand 1987; (Suppl) 31,1. 17. Torres L M, Elorza J, Gómez-Sancho M y cols. Medicina del
5. Classification of chronic pain. Pain 1986; (Suppl 3): S1-S225. Dolor. Barcelona, Masson, 1997.
6. Emery P, Zeidier H, KvienTK, et al. Celecoxib versus diclofe- 18. Williams GW, Ettlinger RE, Ruderman EM, et al. Treatment
nac in long-term management of rheumatoid arthritis: rando- of osteoarthritis with a once-dayli dosing regimen of celeco-
mised doubled-blind comparison. The Lancet, 1999; 354, xib. A randomised, controlled trial. Journal Clin Rheum, 2000;
18/25: 2106-2111 6, 2: 65-74.

AINEs PREFERENTEMENTE INHIBIDORES DE LA COX-2

COMPLICACIONES DE LOS COX-2

PRESENTACIÓN

Prof. J. Pallarés Delgado de Molina ¸ 18 % Productos farmacéuticos vendidos

UNIDAD TERAPÉUTICA DEL DOLOR
¸ 15 % Fármacos prescritos
Hospital Universitari La Fe. Valencia
¸ 32 % Publicidad fármacos

Hosp. LA FE. Valencia Hosp. LA FE. Valencia

16 IV REUNIÓN CIENTÍFICADE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR

• Derivados Ácido Salicílico • Derivados Ácido Antranilico Derivados Ácido Acético

• A.A.S • Ácido Meclofenámico • Ácido Indolácetico • Ácido Fenilacético
• Acetilsalicilato de Lisina • Ácido Mefenámico • Acemetacina • Aclofenaco
• Benorilato • Floctafenina • Glucametacina • Diclofenaco
• Diflusinal • Indometacina • Fentiazaco
• Eterilato • Oxametacina • Ácido Pirrolacético
• Fosfosal • Proglumetacina
• Ketorolaco
• Salicilato Sódico
• Tolmetina
• Salsalat
Hosp. LA FE. Valencia Hosp. LA FE. Valencia

• Pirazolonas • Deriv. Ácido Arilbutírico

• Derivados Ácido Nicotínico • Deriv. Ácido Arilpropiónico • Fenilbutazona • Butibufeno
• Ácido Niflúminico • Feprazona
• Ácido Tiaprofénico • Oxicams
• Metamizol
• Clonixinato de Lisina • Fenbufeno • Piroxicam
• Nifenazona
• Isonixina • Flurbiprofeno • Tenoxicam
• Oxipizona
• Moniflunato • Ibuprofeno • Pinazona • Paraminofenoles
• Ibuproxam • Propifenazona • Paracetamol
• Ketoprofeno
• Naftilalcanona • Propacetamol
• Nabumetona • Fenozopirina
• Naproxeno
Hosp. LA FE. Valencia Hosp. LA FE. Valencia

INHIBICIÓN BIOSÍNTESIS PG
No Inhibición Biosíntesis PG Inhibición Preferente COX-1 ⇓
– Paracetamol – Piroxicam ⇓ ‰ CENTRAL
– Ácido salicílico – Indometacina
Ê PERIFÉRICA
– Fenozona – Sulindaco
a partir Ac. araquidónico
Inhibición COX-1 y COX-2 Inhibición Preferente COX-2
X
– Flurbiprofeno – Nabumetona
– Ibuprofeno – Celecoxib
⇒ Bloqueo Ciclooxigenasas ⇒ COX 1 - COX2
– Ácido Meclofenámico – Rocecoxib ⇒ Prostaglandin-H-Sintetasas ⇒ PGHS1 - PGHS 2

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IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR 17

Puede comportarse como:

DIOXIGENASA COX-1 = Enzima Constitutiva

PGG2 ⇒ ⇒ Ac. araquid ónico ⇒ presente ante estímulos fisiológicos

PEROXIDASA
COX-2 =Enzima de Adaptación o Inducida
Prostaglandinas
PGG2 ⇒ ⇒ PGH2 Tromboxano
⇒ presente ante estim. inflamat.
Prostaciclinas y patológicos

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GASTROINTESTINALES
1. Los glucocorticoides
EN COX-1
⇒ inhiben selectivamente COX-2
¸ No se evita mediante admón. IV
⇒ pero por actuar sobre fosfolipasa A2 → inhibición total
biosíntesis PG → toxicidad gastrointestinal ¸ + en ancianos
¸ + en pac. con antecedentes ulcerosos
2. No olvidar tiempo de contacto ¸ + en hábito etílico y tabaquismo
⇒ indometacina tras largo tiempo inhibe COX-1 Y COX -2 ¸ Prevención buena con: Misoprostol y
3. A.A.S. y salicilato sódico Acexamato de Zinc, anti H2, etc.
⇒ equipotentes respecto a COX-1 pero no a gastrolesividad EN COX-2
¸ 2.300 pac. ⇒⇒ endosc. ⇒⇒ mejoría 30-40%
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RENALES Dism. hormona antidiurética RENALES Dism. hormona antidiurética

Dism. flujo renal Dism. flujo renal,
Aum. retención agua y Na Aum. retención agua y Na
Red. acción furosemida e antihipertensivos Red. acción furosemida e antihipertensivos

TOXICIDAD AGUDA TOXICIDAD CRÓNICA

Filtración glomerular y perfusión nefronas baja Filtración glomerular y perfusión nefronas baja
Sindr. Nefrótico, Nefritis intersticial aguda Necrosis papilar e insuf. renal crónica
Necrosis vascular aguda
Vasculitis Dosis dependiente ==> cede al detener la administración

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18 IV REUNIÓN CIENTÍFICADE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEL DOLOR

HEMATOLÓGICOS
EN COX-1
TOXICIDAD HEPÁTICA Antiagregante plaquetario ==> hemorragias
Dism. factores hepáticos coagulantes
Toxicidad hepatocelular reversible
Agranulocitosis
Fallo hepático irreversible Trombopenia
Anemia aplásica
Anemia hemolítica
EN COX-2
No antiagregación
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INMUNOLÓGICOS Y SENSIBILIZANTES
EN COX-1 EFECTOS SOBRE EL SNC
Rash cutáneo Diarreas Cefaleas
Crisis asmatiformes Shock anafiláctico
Estado confusional
Rinitis

EN COX-2
14 Estudios ⇒⇒ 11.008 pac. ⇒⇒ bajo índice sensibilización

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INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Edad (>de 60años) Asma Elevada fijación a proteínas plasmáticas 98-99%
Sexo (M>V) HTA ¡OJO!
Anticoagulantes
Historia ulcerosa Tabaquismo AO
DM Hábito etílico Litio
Insuf. hepática Asociación de + de 1 AINE Metotrexate
Insuf. Renal Grupo sanguíneo O Digoxina
Aminoglicósidos
Insuf. Cardiaca Hiperpotasemia Fenitoina
Mieloma múltiple Uso de inhibidores de la ECA INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Lupus Esteroides Dism acc.diuréticos y antihipertensivos
Anticoagulantes Infección por Helicobacter pylori Aum. acc. opioides y anticoagulantes
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