CAP 8.

FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO1

El sistema nervioso autónomo, también llamado sistema nervioso visceral, vegetativo o involuntario,
se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y regula las funciones autónomas que ocurren sin un
control consciente. Algunas características del SNA:

 Los nervios eferentes del SNA Inervan todas las estructuras anatómicas excepto el musculo
esquelético (Este es inervado por el Sistema Nervioso Somático)
 Contiene ganglios (Ganglios autónomos) de tal forma que la sinapsis del arco reflejo que pasa
por el SNA se hace por fuera del eje cerebroespinal (Tiene ganglios de reelevo).
 El SNA forma extensos plexos periféricos
 Los nervios autónomos posganglionares generalmente están desmielinizados.
 Cuando se interrumpen los nervios eferentes espinales, los músculos lisos y las glándulas
retienen generalmente cierto nivel de actividad espontánea

INFORMACIÓN SENSORIAL Y ARCOS REFLEJOS

FIBRAS AFERENTES VISCERALES
1) Sistema sensorial visceral craneal (parasimpático): Transporta fundamentalmente
información mecanorreceptora y quimiosensorial.
2) Sistema sensorial visceral torácico (Simpático): Transporta principalmente sensaciones
relacionadas con la temperatura y la lesión tisular de origen mecánico, químico o térmico.

LOS NEUROTRANSMISORES QUE MEDIAN LA TRANSMISIÓN DE LAS FIBRAS SENSITIVAS

(AFERENTES)
No se han caracterizado con claridad. Pero he aquí algunos neurotransmisores principales:
 La sustancia P y CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) , presentes en las
fibras sensitivas aferentes, los ganglios de la raíz dorsal y el asta dorsal de la médula espinal,
probablemente comuniquen estímulos nociceptivos desde la periferia hasta la médula espinal y
las estructuras superiores.
 La SST (Somatostatina), el VIP (Péptido intestinal vasoactivo) y la CCK (Colecistocinina)
también están presentes en las neuronas sensoriales

Otros Neurotransmisores
 El ATP parece ser un neurotransmisor en ciertas neuronas sensoriales (p. ej., la vejiga urinaria).
 Las encefalinas, presentes en interneuronas de la médula espinal dorsal (dentro de la sustancia
gelatinosa), tienen efectos antinociceptivos tanto pre como postsinápticos para inhibir la
liberación de la sustancia P y disminuir la actividad de las células que se proyectan desde la
médula espinal hasta los centros superiores en el CNS
 Los aminoácidos excitadores glutamato y aspartato también desempeñan un papel
importante en la transmisión de las respuestas sensoriales a la médula espinal.

NEUROTRANSMISORES DE LAS FIBRAS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

 El neurotransmisor de todas las fibras autónomas preganglionares, la mayoría de las fibras
parasimpáticas posganglionares y algunas fibras simpáticas posganglionares es la Ach (Acetil
Colina).

 Algunos nervios parasimpáticos posganglionares usan el NO (Óxido Nítrico) (Este, no es

almacenado en las neuronas ni liberado por exocitosis, se sintetiza cuando es necesario) como
neurotransmisor y se denominan nitrérgicos

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  La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas, en las que el transmisor
es NE (también llamado noradrenalina).

 La sustancia P y el glutamato pueden mediar en muchos impulsos aferentes; ambos están

presentes en altas concentraciones en la médula espinal dorsal.

NEUROTRANSMISORES DEL SNA

POSGANGLIONA IMPULSOS
  PREGANGLIONAR R AFERENTES
-ACh: Colinérgicas
(Glándula -Sustancia P
sudorípara) -Glutamato
-NE: Adrenérgicas (Asta dorsal de la
(Mayoría) (A, NA, medula espinal:
FIBRAS SIMPÁTICAS DA) involucrados en el
Acetil Colina -ACh: Colinérgicas dolor)
FIBRAS (ACh): (Mayoría)
PARASIMPÁTICAS Colinérgicas -NO: Nitrérgicas

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SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO (También llamado Toracolumbar)
Las células que dan lugar a las fibras preganglionares de la división del sistema nervioso simpático se
encuentran principalmente en las columnas intermediolaterales de la médula espinal y se extienden
desde el primer segmento torácico al segundo o tercer segmento lumbar.

Los axones de estas células se transportan en las raíces nerviosas anteriores (ventral) y las
neuronas se encuentran en ganglios simpáticos fuera del eje cerebroespinal. Los ganglios
simpáticos se encuentran en tres ubicaciones:

1) Paravertebral: Constituyen la conocida cadena simpática a cada lado de la columna vertebral

constituida por 22 pares de ganglios simpáticos. Estos ganglios se comunican entre sí por
troncos nerviosos y, a los nervios espinales, por ramos comunicantes (Blancos mielínicos:
aferentes, Grises amielínicos: eferentes con destino al nervio espinal para después llegar a
glándulas sudoríparas, a los músculos pilomotores y a los vasos sanguíneos del músculo
esquelético y la piel)

Muchas de las fibras preganglionares del quinto al último segmento torácico pasan a través de los
ganglios paravertebrales para formar los nervios esplácnicos (Mayor, menor e imo). La mayoría de
las fibras nerviosas esplácnicas no producen sinapsis hasta que alcanzan el ganglio celíaco; otras

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inervan directamente la médula suprarrenal. De tal forma que el curso de estos esplácnicos hace
sinapsis con los ganglios:

2) Prevertebral: Se encuentran en el abdomen y la pelvis, cerca de la superficie ventral de la

columna vertebral ósea y de la salida de los principales vasos, y consisten principalmente en:
a) Ganglios celiacos (solar),
b) Ganglio Mesentérico superior
c) Ganglio Mesentérico inferior
d) Ganglio Aórtico renal

3) Terminales (Intramurales): Pocos en número, se encuentran cerca de los órganos que inervan,
e incluyen ganglios conectados con la vejiga urinaria y el recto y los ganglios cervicales en la
región del cuello.
- SITUACIÓN ESPECIAL (MEDULA DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL): Farmacológica,
anatómica y embriológicamente, las células cromafines de la médula suprarrenal se
asemejan a una colección de células nerviosas simpáticas posganglionares. Las fibras
preganglionares típicas que liberan ACh inervan estas células cromafines, estimulando
la liberación de EPI (también llamada adrenalina), a diferencia del NE liberado por las
fibras simpáticas posganglionares.

SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO (También llamado Craneosacro)

Las regiones de origen central son el mesencéfalo, el bulbo raquídeo y la parte sacra de la médula
espinal. El estímulo de salida del mesencéfalo, o del tectum, consiste en fibras que surgen del núcleo
Edinger-Westphal del tercer nervio craneal y van al ganglio ciliar en la órbita. El estímulo excedente
medular consiste en los componentes parasimpáticos de los nervios craneales VII, IX y X.

DIVISIÓN CRANEAL:
- Par VII: Fibras que forman la cuerda del tímpano que inerva los ganglios que se encuentran
en las glándulas submaxilar y sublingual.
También forman el nervio petroso superficial mayor, que inerva el ganglio esfenopalatino.

- Par IX: Las Fibras inervan los ganglios óticos. Las fibras parasimpáticas posganglionares de
estos ganglios a su vez inervan el esfínter del iris (músculo constrictor de la pupila), el
músculo ciliar, las glándulas salivales y lagrimales y las glándulas mucosas de la nariz, la
boca y la faringe.

- Par X: Surge en la médula y contiene fibras preganglionares, la mayoría de las cuales no

producen sinapsis hasta que llegan a los muchos ganglios pequeños que yacen directamente
sobre o en las vísceras del tórax y el abdomen. En la pared intestinal, las fibras vagales
terminan alrededor de las células ganglionares en los plexos mientérico y submucoso.

DIVISIÓN SACRA:
El estímulo de salida parasimpático sacro consiste en axones que surgen de las células en
los segmentos segundo, tercero y cuarto de la médula sacra y proceden como fibras
preganglionares para formar los nervios pélvicos (nervios erigentes). Éstos hacen sinapsis en
los ganglios terminales que se encuentran cerca o dentro de la vejiga, el recto y los órganos
sexuales.

En la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo, las fibras preganglionares son muy largas,
mientras que las fibras posganglionares son muy cortas.
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SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO (ENS)
El ENS comprende componentes de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático y tiene
conexiones sensoriales nerviosas a través de los ganglios espinal y nodoso.

Las entradas preganglionares parasimpáticas se proporcionan al tracto GI a través del nervio vago y
de la pelvis. La ACh liberada de las neuronas preganglionares activa los nAChR en las neuronas
posganglionares dentro de los ganglios entéricos.

Los nervios simpáticos posganglionares también realizan sinapsis con neuronas intrínsecas y
generalmente inducen la relajación. La entrada simpática es excitatoria (contráctil) en algunos esfínteres.

El ENS está involucrado en el control sensoriomotor y, por tanto, consta de neuronas sensoriales
aferentes y una serie de nervios motores e interneuronas que se organizan principalmente en dos plexos
nerviosos:

1) El plexo mientérico (Auerbach): Localizado entre las capas musculares longitudinales y

circulares, juega un papel importante en la contracción y relajación del músculo liso GI.

2) El plexo submucoso (Meissner): El plexo submucoso está involucrado en las funciones de

secreción y absorción del epitelio GI, flujo sanguíneo local y actividades neuroinmunes

Neurotransmisores en el ENS:
- La ACh es el neurotransmisor motor excitador primario liberado de las neuronas
posganglionares
> La ACh activa los receptores M2 y M3 en células postsinápticas para provocar respuestas
motoras.
NOTA: El bloqueo farmacológico de mAChR no bloquea toda la neurotransmisión excitadora,
debido a que las neurocininas (neurocinina A y sustancia P) también se liberan por neuronas
motoras excitatorias y contribuyen a la excitación postsináptica

Otras sustancias también son importantes para mediar en el proceso integrador a través de
interneuronas. Tales como:
- ATP (a través de receptores P2X posunión)
- Sustancia P (por receptores NK3)
- 5HT (a través de receptores 5HT3)

En general, las neuronas motoras no inervan directamente las células del músculo liso en el tracto
gastrointestinal. Las terminales nerviosas establecen conexiones sinápticas con las células intersticiales
de Cajal (ICCs, interstitial cells of Cajal), y estas células producen conexiones eléctricas (uniones gap)
con las células del músculo liso.

RESPUESTAS DE LOS ÓRGANOS EFECTORES A LOS IMPULSOS NERVIOSOS AUTÓNOMOS

En muchos casos, los neurotransmisores simpáticos y parasimpáticos se pueden ver como antagonistas
fisiológicos o funcionales. La mayoría de las vísceras están inervadas por ambas divisiones del sistema
nervioso autónomo, y sus actividades en estructuras específicas pueden ser discretas e independientes
o integradas e interdependientes.

Ejemplos clásicos de antagonismo y complementariedad: Los efectos de la estimulación simpática y

parasimpática del corazón y el iris muestran un patrón de antagonismo funcional para controlar la
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frecuencia cardiaca y la apertura pupilar, respectivamente, mientras que sus acciones sobre los
órganos sexuales masculinos son complementarias y se integran para promover la función sexual.

Por tanto, conociendo estas funciones es posible predecir las acciones de los fármacos que imitan o
inhiban las acciones de estos nervios.

FUNCIONES GENERALES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

El sistema nervioso autónomo es el principal regulador de la constancia del entorno interno del
organismo

FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO: El sistema simpático y su médula suprarrenal

asociada no son esenciales para la vida en un ambiente controlado, pero la falta de funciones
simpatoadrenales se hace evidente en circunstancias de estrés.

En ausencia del sistema simpático se pierde:

- Regulación temperatura corporal
- Regulación de la glicemia (no aumenta en respuesta a una necesidad urgente)
- Respuesta compensatoria a la hemorragia
- Resistencia a la fatiga

Cumple con funciones definidas como:

- Aumento de la frecuencia cardiaca
- Aumenta de la presión arterial
- Desplazamiento del flujo sanguíneo de la piel y la región esplácnica hacia los músculos
esqueléticos.
- Elevación de la glucosa en sangre
- Dilatación de los bronquiolos y las pupilas
- En general, el organismo está mejor preparado para “luchar o huir”.

FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO: Se ocupa principalmente de la

conservación de la energía y el mantenimiento de la función del órgano durante periodos de actividad
mínima, su eliminación no es compatible con la vida.

Cumple con funciones definidas como:

- Reduce la frecuencia cardiaca
- Disminuye la presión arterial
- Estimula los movimientos y las secreciones GI
- Ayuda a la absorción de nutrientes
- Protege la retina del exceso de luz Contrayendo musculo pupilar
- Vacía la vejiga urinaria y el recto.

TRANSMISIÓN NEUROQUÍMICA
Los impulsos nerviosos provocan respuestas en los músculos lisos, cardiacos y esqueléticos, glándulas
exocrinas y neuronas postsinápticas mediante la liberación de neurotransmisores químicos específicos.

PASOS IMPLICADOS EN LA NEUROTRANSMISIÓN

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 1) CONDUCCIÓN AXÓNICA: Se refiere al paso de un impulso eléctrico a lo largo de un axón o
fibra muscular. En reposo, el interior del axón de un mamífero típico es de aproximadamente 70
mV negativo para el exterior. En respuesta a la despolarización a un nivel de umbral, se inicia un
potencial de acción en una región local de la membrana.

El potencial de acción consiste en dos fases. Después de la despolarización que induce una
conformación abierta del canal, se produce:

a) Fase Inicial: Es causada por un aumento rápido en la permeabilidad y el movimiento hacia

adentro de Na+, a través de canales de Na+ sensibles al voltaje, y una despolarización rápida
del potencial de reposo continúa a un exceso positivo

b) Segunda fase: Resulta de la inactivación rápida del canal de Na+ y la apertura retardada de
un canal de K+, que permite el movimiento hacia afuera de K+ para terminar la
despolarización. La región que se ha despolarizado permanece momentáneamente en un
estado refractario.

NOTA FUNCIONAL: Importancia del Ca2+ en otros tejidos: Los canales de Ca2+ en otros
tejidos (p. ej., los canales de Ca2+ de tipo L en el corazón) contribuyen al potencial de acción,
al prolongar la despolarización mediante un movimiento hacia adentro de Ca2+.

La afluencia de Ca2+ también es importante en el acoplamiento excitación-exocitosis

(liberación del transmisor al favorecer la vesícula con el axolema).

NOTA FARMACOLÓGICA: Con la excepción de los anestésicos locales, pocos fármacos

modifican la conducción axónica en las dosis empleadas terapéuticamente. En el ambiente
encontramos moléculas que también modifican la conducción axónica como:

- Tetradotoxina o TTX (el veneno del pez globo) y la saxitoxina (veneno en algunos
mariscos): Genera el bloqueo selectivo de la conducción axónica. Su mecanismo de acción:
consiste en bloquear el canal de Na+ sensible al voltaje y prevenir el aumento de la
permeabilidad de Na+ asociada con la fase ascendente o inicial del potencial de acción.
(Inhibe la despolarización)

- La Batracotoxina (Alcaloide esteroideo extremadamente potente secretado por una

rana sudamericana): Produce parálisis a través del mecanismo de acción consistente en un
aumento selectivo de la permeabilidad del canal de Na+, que induce una despolarización
persistente.

- Toxinas de escorpión: Produce parálisis. Son péptidos que también causan una
despolarización persistente al inhibir el proceso de inactivación en la segunda fase.

2) TRANSMISIÓN SINÁPTICA: Se refiere al paso de un impulso a través de una unión sináptica o

neuroefectora. La llegada del potencial de acción a las terminales axónicas inicia una serie de
eventos que desencadenan la transmisión de un mensaje bioquímico excitador o inhibidor a
través de la sinapsis o de la unión neuroefectora.

Los pasos de la transmisión sináptica son los siguientes

a) Síntesis, almacenamiento, transporte, fusión y liberación del transmisor:

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 1) Síntesis y almacenamiento: Los neurotransmisores no peptídicos (moléculas pequeñas),
como las aminas biogénicas, se sintetizan, en gran medida, en la región de las terminales
axónicas y se almacenan allí en vesículas sinápticas.

2) Transporte y fusión con vesícula: El transporte de neurotransmisores a las vesículas de

almacenamiento es impulsado por un gradiente electroquímico generado por la bomba de
protones vesicular (ATPasa vesicular)

Las vesículas sinápticas se agrupan en áreas separadas subyacentes a la membrana

plasmática presináptica, denominadas zonas activas, alineándose a menudo con las puntas
de los pliegues postsinápticos. Las proteínas en la membrana vesicular (p. ej., sinapsina,
sinaptofisina, sinaptogirina) están implicadas en el desarrollo y el tránsito de la vesícula de
almacenamiento a la zona activa. Los procesos de cebado, acoplamiento, fusión y exocitosis
involucran las interacciones de proteínas en las membranas vesiculares y plasmáticas y la
entrada rápida de Ca2+ extracelular y su unión a las sinaptotagminas. Este proceso vesicular
se explicará a continuación.

CICLO DE VIDA DE UNA VESÍCULA DE ALMACENAMIENTO; MECANISMO

MOLECULAR DE LA EXOCITOSIS.
La fusión de la vesícula de almacenamiento y la membrana plasmática implica la formación
de un complejo multiproteico (Estas proteínas se conocen como proteínas SNARE) en las
que incluyen:
- Proteínas en la membrana de la vesícula sináptica
- Proteínas incrustadas en la superficie interna de la membrana plasmática
- Varios componentes citosólicos.

Mediante el ensamblaje de estas proteínas (SNARE), las vesículas se acercan a la

membrana (cebado, acoplamiento), preparadas espacialmente para el siguiente paso, que
inicia la entrada de Ca2+. Cuando el Ca2+ ingresa con el potencial de acción, la fusión y la
exocitosis ocurren rápidamente.
Pos-fusión: Después de la fusión, la ATPasa NSF acompañante y sus adaptadores SNAP
catalizan la disociación del complejo SNARE. La figura 8-4 muestra algunos detalles del
ensamblaje del complejo de proteína SNARE, que conduce a la fusión y exocitosis del
neurotransmisor. Las isoformas de las proteínas participantes pueden diferir en los
distintos sistemas de neurotransmisores, pero el mecanismo general parece estar
conservado.

Durante el estado de reposo, hay una liberación lenta y continua de quanta aislados del
transmisor; esto produce respuestas eléctricas (potenciales en miniatura de la placa
terminal o mepps) en la membrana postsinápica que están asociadas con el mantenimiento
de la capacidad de respuesta fisiológica del órgano efector.

3) Liberación: El potencial de acción provoca la liberación sincrónica de varios cientos de

quanta de neurotransmisores. En el proceso de fusión/exocitosis, el contenido de las
vesículas, incluidas las enzimas y otras proteínas, se libera al espacio sináptico.
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 La exocitosis ocurre por 2 mecanismos:

- Fusión completa: Aquí, la exocitosis es completa. En este mecanismo, el foso formado por la
fusión de la vesícula con la membrana plasmática se recubre con clatrina, se recupera de la
membrana mediante endocitosis y se transporta a una endosoma para su reciclado completo.

- Exocitosis de “besar y correr” (Porocitosis): Forma un poro de tamaño nanométrico,

transitorio, que se cierra después de que el transmisor haya escapado. En este mecanismo,
el poro se cierra y la vesícula se recicla inmediata y localmente para su reutilización en el
reenvasado de neurotransmisores

MODULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR

Una serie de factores autocrinos y paracrinos pueden influir en el proceso exocitótico a través
de las neuronas, incluido el propio neurotransmisor liberado. Tales factores son:

> La Adenosina
>La Dopamina (DA)
>El glutamato
>El GABA
>Las prostaglandinas y las encefalinas

Los receptores de estos factores existen en las membranas del soma, las dendritas y los
axones de las neuronas. Tales receptores son:

Los receptores somadendríticos: Cuando se activan, modifican principalmente las

funciones de la región somadendrítica, como la síntesis de proteínas y la generación de
potenciales de acción.

Los receptores presinápticos: Modifican las funciones de la región terminal, como la

síntesis y la liberación de transmisores. Existen 2 tipos de receptores presinápticos:

1. Heterorreceptores: Son receptores presinápticos que responden a neurotransmisores,

neuromoduladores o neurohormonas liberados de neuronas o células adyacentes. Por
ejemplo:
La Norepinefrina (NE) puede influir en la liberación de Acetilcolina (ACh) de las neuronas
parasimpáticas, al actuar sobre los receptores α2A, α2B y α2C. Mientras que la
Acetilcolina (ACh) puede influir en la liberación de NE de las neuronas simpáticas,
actuando sobre los receptores M2 y M4

2. Autorreceptores: Son receptores ubicados en o cerca de las terminales axónicas de una

neurona, a través de los cuales el transmisor de la neurona puede modificar la síntesis y
liberación del transmisor. Por ejemplo:
La Norepinefrina (NE) liberada por las neuronas simpáticas puede interactuar con los
receptores α2A y α2C para inhibir la NE liberada neuralmente. De manera similar, la ACh
liberada de las neuronas parasimpáticas puede interactuar con los receptores M2 y M4
para inhibir la ACh liberada en forma neural.

b) Interacción del transmisor con los receptores postsinápticos y la producción del

potencial postsináptico.
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 El transmisor se difunde a través de la hendidura sináptica y se combina con receptores
especializados en la membrana postsináptica; a menudo, esto provoca un aumento
localizado
en la permeabilidad iónica, o conductancia, de la membrana. Con ciertas excepciones, puede
ocurrir uno de los tres tipos de cambio de permeabilidad:

1. Aumento generalizado de la permeabilidad a los cationes (notablemente Na+, pero

algunas veces Ca2+), lo que resulta en una despolarización localizada de la membrana,
es decir, un EPSP (Potencial postsináptico Excitatorio).

2. Aumento selectivo de la permeabilidad a los aniones , generalmente Cl–, lo que provoca la

estabilización o hiperpolarización real de la membrana, que constituye un IPSP
(Potencial postsináptico Inhibidor).

3. Mayor permeabilidad a K+. Debido a que el gradiente de K+ se dirige fuera de la célula,

se produce una hiperpolarización y una estabilización del potencial de membrana (un
IPSP: Potencial postsináptico inhibidor).

Los cambios de potencial eléctrico asociados con EPSP e IPSP en la mayoría de los sitios
son el resultado de flujos pasivos de iones por sus gradientes de concentración. Los cambios
en la permeabilidad del canal que causan estos cambios potenciales están específicamente
regulados por los receptores especializados postsinápticos para el neurotransmisor que inicia
la respuesta.
Estos canales iónicos de alta conductancia, activados por ligando, permiten generalmente el
paso de Na+ o Cl–; por su parte K+ y Ca2+ están involucrados con menos frecuencia. En
presencia de un neurotransmisor apropiado, el canal se abre rápidamente a un estado de alta
conductancia, permanece abierto durante alrededor de un milisegundo y luego se cierra.

Los canales activados por ligandos pertenecen a una superfamilia de proteínas receptoras
ionotrópicas que incluye:

- El nicotínico, el glutamato y ciertos receptores de 5HT3 y purina, que conducen

principalmente Na+, causan despolarización y son excitatorios

- El ácido GABA y los receptores de glicina, que conducen Cl–, causan hiperpolarización y
son inhibidores.

Los receptores nicotínicos, GABA, glicina y 5HT3 están estrechamente relacionados,

mientras que los receptores ionotrópicos glutamato y purinérgico tienen estructuras distintas

Los neurotransmisores también pueden modular la permeabilidad de los canales de K+ y

Ca2+ indirectamente. En estos casos, el receptor y el canal son proteínas separadas, y la
información es transmitida entre ellos por las proteínas G.

c) Iniciación de la actividad postsináptica.

Si un EPSP (Potencial postsináptico Excitatorio) excede un cierto valor umbral, inicia un
potencial de acción propagado en una neurona postsináptica, o un potencial de acción
muscular en el músculo esquelético o cardiaco, activando canales sensibles al voltaje en las
zonas inmediatas.

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 En general, para obtener tipos de músculo liso en los que los impulsos propagados son
mínimos, un EPSP puede aumentar la tasa de despolarización espontánea, causar la
liberación de Ca2+ y mejorar el tono muscular; en las células de la glándula, el EPSP inicia la
secreción a través de la movilización de Ca2+.

Un IPSP (Potencial postsináptico Inhibidor) que se encuentra en las neuronas y en el

músculo liso, pero no en el músculo esquelético, tenderá a oponerse a los potenciales
excitatorios iniciados simultáneamente por otras fuentes neuronales. Si se produce un
impulso propagado u otra respuesta depende de la suma de todos los potenciales.

d) Destrucción o disipación del transmisor.

Cuando los impulsos pueden transmitirse a través de uniones, a frecuencias de hasta varios
cientos por segundo, debe haber un medio eficiente de eliminar el transmisor después de
cada impulso.

En las sinapsis colinérgicas implicadas en la neurotransmisión rápida, las concentraciones

altas y localizadas de Acetilcolinesterasa (AChE) están disponibles para este propósito.
Cuando se inhibe la actividad de AChE, la eliminación del transmisor se realiza
principalmente por difusión. Bajo estas circunstancias, los efectos de la ACh liberada se
potencian y amplifican

La terminación rápida de Norepinefrina (NE) ocurre por una combinación de difusión

simple y reabsorción (a través del NET: Transportador de Norepinefrina) por las terminales
axónicas de la mayor parte de la NE liberada.

La terminación de la acción de los transmisores de aminoácidos es consecuencia de su

transporte activo hacia las neuronas y la glía circundante.

Los neurotransmisores peptídicos se hidrolizan mediante diversas peptidasas y se disipan

por difusión.

e) Funciones no electrogénicas.
La actividad y la renovación de enzimas implicadas en la síntesis e inactivación de
neurotransmisores, la densidad de receptores presinápticos y postsinápticos y otras
características de las sinapsis están controladas por acciones tróficas de neurotransmisores u
otros factores tróficos liberados por la neurona o las células blanco.

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

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SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO DE LA ACETILCOLINA ACh
Dos enzimas, colina acetiltransferasa (ChAT) y la Acetilcolinesterasa (AChE), están implicadas en la
síntesis y degradación de Acetilcolina (ACh), respectivamente.

1) SÍNTESIS DE ACh
COLINA ACETILTRANSFERASA: La colina acetiltransferasa cataliza la síntesis de ACh, que
consiste en la acetilación de Colina con Acetil CoA.

Componentes para formar Acetilcolina y dónde encontrarlos:

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 - La colina acetiltransferasa se sintetiza dentro del pericarion y luego se transporta a lo largo
del axón hasta su terminal.
- Acetil CoA: Las terminales axónicas contienen una gran cantidad de mitocondrias, donde se
sintetiza acetil CoA. Sintetizada de dos formas:
a. A partir de piruvato
b. A partir de acetato
- La colina se absorbe desde el fluido extracelular (Recapturada desde el espacio sináptico
por simporte con Na+) hacia el axoplasma mediante transporte activo.

La síntesis como tal, se produce dentro del citoplasma, después de lo cual la mayor parte de la ACh es
secuestrada dentro de las vesículas sinápticas. Aunque existen inhibidores moderadamente potentes de
la colina acetiltransferasa no tienen utilidad terapéutica, en parte, porque la etapa limitante de la
velocidad en la biosíntesis de ACh es la captura de colina.

COLINA Y TRANSPORTE DE COLINA:

La disponibilidad de colina es crucial para la síntesis de ACh porque es la que limita la velocidad de
síntesis. La colina debe obtenerse:

a) En primer lugar, de la dieta (hay poca síntesis de novo de colina en las neuronas colinérgicas)

b) En segundo lugar, del reciclaje de colina.

Una vez que la ACh se libera de las neuronas colinérgicas en respuesta a un potencial de acción,
ésta se hidroliza mediante la ACETILCOLINESTERASA (AChE) a acetato y colina.

Gran parte de la colina se absorbe en las terminales nerviosas colinérgicas y se reutiliza para la
síntesis de ACh. En muchas circunstancias, esta reabsorción y la disponibilidad de colina
parecen ser limitantes de la frecuencia en la síntesis de ACh.

El transporte: Hay tres sistemas de transporte de colina en mamíferos; los tres son proteínas
transmembrana con múltiples segmentos TM; todos son inhibidos por el HEMICOLINIO, pero en
distintas concentraciones en el mismo orden que sus afinidades por la colina.

1. El transportador de colina de alta afinidad (4-μM) CHT1 (SLC5A7) se encuentra en las

membranas presinápticas de las neuronas colinérgicas. Es la proteína de unión a hemicolinio de
alta afinidad (Ki = 0.05 μM). Se localiza principalmente en orgánulos intracelulares, incluyendo
vesículas de almacenamiento del transmisor
2. Un transportador independiente de Na+ de baja afinidad (40 μM), CTL1 (SLC44A)
3. Un transportador dependiente de Na+ de menor afinidad (100 μM), OCT2 (SLC22A2).

2) ALMACENAMIENTO DE ACh
La ACh es transportada a las vesículas sinápticas por VAChT (una proteína transportadora de
solutos, SLC18A3) usando la energía potencial de un gradiente electroquímico de protón que establece
una ATPasa vacuolar, de modo que el transporte de protones fuera de la vesícula se acople a la
absorción de ACh en la vesícula y en contra de un gradiente de concentración. El proceso de transporte
por tanto es inhibido por el VESAMICOL, inhibidor no competitivo y reversible que no afecta a la ATPasa
vesicular

Tipos de vesículas en las terminales colinérgicas:

- Vesículas lúcidas para los electrones (40-50 nm de diámetro)
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 - Vesículas de núcleo denso (80-150 nm).

El núcleo de las vesículas contiene tanto ACh como ATP, en una proporción de aproximadamente 11:1.
Las estimaciones del contenido de ACh de las vesículas sinápticas oscilan entre 1 000 y más de 50 000
moléculas por vesícula, con un solo terminal nervioso motor que contiene 300 000 o más vesículas.

3) LIBERACIÓN DE ACh
La liberación exocitótica de la ACh y los cotransmisores (p. ej., ATP, VIP) tiene lugar en la
despolarización de las terminales nerviosas.

La despolarización de las terminales permite la entrada de Ca2+ a través de canales de Ca2+

regulados por voltaje y promueve la fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática , lo
que permite
que ocurra la exocitosis.

Al parecer existen dos reservas de ACh:

1. Reserva de “depósito” o “de liberación rápida”: Consiste en vesículas ubicadas cerca de la
membrana plasmática de las terminales nerviosas; estas vesículas contienen un transmisor
recién sintetizado. La despolarización de las terminales hace que estas vesículas liberen ACh
rápidamente o con facilidad

2. Reserva de abastecimiento: Parece que abastece a la reserva de liberación rápida y puede ser
necesaria para mantener la liberación de ACh durante los periodos de estimulación nerviosa.

INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN:
LA TOXINA BOTULÍNICA bloquea la liberación de ACh al interferir con la maquinaria de la liberación del
transmisor. Los fragmentos activos de toxinas botulínicas son endopeptidasas; las proteínas SNARE son
sus sustratos. Hay ocho tipos de toxina botulínica, cada uno de los cuales escinde un sitio específico en
las proteínas SNARE.

LAS TOXINAS DEL TÉTANOS actúan de manera similar, pero en el CNS (Sistema Nervioso Central). Los
fragmentos activos de estas toxinas escinden la sinaptobrevina y bloquean la exocitosis en conjuntos
específicos de neutrones (neuronas inhibitorias en el SNC para el tétanos, la NMJ para la botulina)

ACETILCOLINESTERASA (AChE): Hidroliza Acetilcolina a acetato y colina. La AChE se encuentra

en las neuronas colinérgicas y está altamente concentrada en la placa terminal postsináptica de la NMJ
(Unión neuromuscular).

La BuChE (butirilcolinesterasa, también llamada pseudocolinesterasa) cuya función es la hidrólisis

de ésteres ingeridos de fuentes vegetales (exógenos), como los presentes en algunos relajantes
neuromusculares, como el mivacurio y la succinilcolina. Está prácticamente ausente en los elementos
neuronales del sistema nervioso central y periférico. La BuChE se sintetiza por lo general en el hígado y
se encuentra en el hígado y el plasma.

Casi todos los efectos farmacológicos de los agentes antiChE se deben a la inhibición de AChE,
con la consecuente acumulación de ACh endógena en las proximidades de la terminación
nerviosa.

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CARACTERÍSTICAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA EN VARIOS
SITIOS
Existen marcadas diferencias entre varios sitios de transmisión colinérgica con respecto a la arquitectura
y la estructura fina, las distribuciones de AChE y los receptores, así como los factores temporales
implicados en la función normal.

- Músculo esquelético. En la NMJ, la ACh estimula el canal intrínseco del receptor

nicotínico, que se abre durante aproximadamente 1 ms, admitiendo cerca de 50 000 iones
de Na+. Esto es la base para el Potencial de la placa terminal despolarizante, lo que
desencadena el potencial de acción muscular y conduce a la contracción

- Células efectoras autónomas. La estimulación o inhibición de las células efectoras

autónomas se produce en la activación de los receptores de ACh muscarínicos. En este
caso, el efector está acoplado al receptor por una proteína G. A diferencia del músculo
esquelético y las neuronas, el músculo liso y el sistema de conducción cardiaco sinoauricular
(nodo SA, aurícula, nodo AV y sistema His-Purkinje) normalmente presentan una actividad
intrínseca, tanto eléctrica como mecánica, que es modulada, pero no iniciada, por impulsos
nerviosos

- Ganglios autónomos. La vía principal de transmisión colinérgica en los ganglios autónomos

es similar a la de la NMJ del músculo esquelético. La despolarización inicial es el resultado de
la activación de nAChR (Receptores nicotínicos de tipo muscarínico), que son canales de
cationes dependientes de ligandos con propiedades similares a las encontradas en la NMJ.

- Sitios presinápticos (Pensar siempre en regulación): La liberación de ACh está sujeta a

una regulación compleja por mediadores, incluyendo la misma ACh que actúa sobre los
autorreceptores M2 y M4, y la activación de heterorreceptores (p. ej., NE que actúa sobre
receptores adrenérgicos α2A y α2C) o sustancias producidas localmente en tejidos (p. ej.,
NO) (Philipp y Hein, 2004; Wess et al., 2007).

La inhibición de la liberación de ACh mediada por ACh, después de la activación de los

autorreceptores M2 y M4, es un mecanismo de control de retroalimentación fisiológica
negativa.

Los heterorreceptores inhibidores en terminales parasimpáticas incluyen receptores de

adenosina A1, receptores de histamina H3, receptores opiáceos y receptores adrenérgicos
α2A y α2C. Las varicosidades nerviosas parasimpáticas terminales también pueden contener
heterorreceptores adicionales que podrían responder por inhibición o potenciación de la
liberación de ACh por autacoides, hormonas o fármacos administrados localmente

- Sitios extraneuronales: Todos los elementos del sistema colinérgico se expresan de

manera funcional independientemente de la inervación colinérgica en numerosas células no
neuronales. Estos sistemas colinérgicos no neuronales pueden modificar y controlar las
funciones de las células fenotípicas, como la proliferación, la diferenciación, la formación de
barreras físicas, la migración y los movimientos de iones y agua.

La síntesis generalizada de ACh en células no neuronales ha cambiado la opinión de que la

ACh actúa sólo como un neurotransmisor. Cada componente del sistema colinérgico en
células no neuronales puede verse afectado por condiciones fisiopatológicas.

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RECEPTORES COLINERGICOS Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los receptores nicotínicos son canales iónicos activados por ligando, cuya activación siempre causa
un aumento rápido (en milisegundos) en la permeabilidad celular a Na+ y Ca2+, despolarización y
excitación.

Los receptores muscarínicos son GPCR (Receptor acoplado a la proteína G). Las respuestas a los
agonistas muscarínicos son más lentas; pueden ser excitatorias o inhibitorias (Gq, Gi), y no están
necesariamente relacionadas con cambios en la permeabilidad iónica. Los receptores muscarínicos y
nicotínicos para ACh pertenecen a dos familias diferentes:

SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS (nAChR).

Los nAChR en general existen en:
- La NMJ (Placa Neuromuscular) esquelética
- Los ganglios autónomos
- La médula suprarrenal
- El CNS (Sistema Nervioso Central)
- En tejidos no neuronales.

Los nAChR están compuestos de cinco subunidades homólogas organizadas alrededor de un poro
central. En general, los nAChR se dividen en dos grupos:

1. Tipo muscular (Nm), que se encuentra en el músculo esquelético vertebrado, donde media la
transmisión en la NMJ.
2. Tipo neuronal (Nn), que se encuentra principalmente en todo el sistema nervioso periférico, el
CNS y los tejidos no neuronales.

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Los nAChR neuronales están ampliamente distribuidos en el CNS y se encuentran en sitios
presinápticos, perisinápticos y postsinápticos. En sitios pre y perisinápticos, los nAChR parecen actuar
como autorreceptores o heterorreceptores para regular la liberación de varios neurotransmisores (ACh,
DA, NE, glutamato y 5HT) en diversos sitios del cerebro (Albuquerque et al., 2009).

Los nAChR neuronales se expresan ampliamente en:

- Los ganglios periféricos
- La médula suprarrenal
- Numerosas áreas del cerebro
- Células no neuronales, como las células epiteliales y las células del sistema inmune.

La liberación sináptica de un neurotransmisor particular se puede regular mediante diferentes subtipos

de nAChR de tipo neuronal en diferentes regiones del CNS. Por ejemplo, la liberación de DA de las
neuronas
DA estriatales y talámicas puede controlarse por el subtipo α4β2 o ambos subtipos α4β2 y α6β2β3,
respectivamente. Por el contrario, la neurotransmisión glutamatérgica es regulada en todas partes por α7
nAChR (Kalamida et al., 2007).

SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS.

En los mamíferos, hay cinco subtipos distintos de mAChR, cada uno producido por un gen
diferente. Estas variantes tienen ubicaciones anatómicas distintas en la periferia y en el CNS y diferentes
especificidades químicas. Los mAChR son GPCR presentes en prácticamente todos los órganos, tejidos
y tipos de células.

La mayoría de los tipos de células tienen múltiples subtipos mAChR, pero ciertos subtipos a menudo
predominan en sitios específicos (Wess et al., 2007).
Por ejemplo, el receptor M2 es el subtipo predominante en el corazón y se localiza principalmente de
forma presináptica en las neuronas del CNS, mientras que el receptor M3 es el subtipo predominante
en el músculo detrusor de la vejiga (Dhein et al., 2001; Fetscher et al., 2002).

En la periferia, los mAChR median las acciones muscarínicas clásicas de la ACh en órganos y tejidos
inervados por nervios parasimpáticos, aunque los receptores pueden estar presentes en sitios que
carecen de inervación parasimpática (p. ej., la mayoría de los vasos sanguíneos).

En el CNS, los mAChR están involucrados en la regulación de un gran número de funciones cognitivas,
conductuales, sensoriales, motoras y autónomas. Debido a la falta de agonistas y antagonistas
muscarínicos específicos que demuestran selectividad para mAChR individuales y al hecho de que la
mayoría de los órganos y tejidos expresan múltiples mAChR, ha sido un desafío asignar funciones
farmacológicas específicas a mAChR diferentes.

Las funciones de los mAChR están mediadas por interacciones con proteínas G.

- Los subtipos M1, M3 y M5 se unen a través de Gq/11 para estimular la ruta PLC-IP3/DAG-
Ca2+, lo que lleva a la activación de enzimas sensibles a PKC y Ca2+. La activación de los
receptores M1, M3 y M5 también puede causar la activación de PLA2, lo que conduce a la
liberación de ácido araquidónico y a la consiguiente síntesis de eicosanoides; estos efectos
de los mAChR M1, M3 y M5 generalmente son secundarios a la elevación del Ca2+
intracelular.

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 - Los receptores colinérgicos estimulados M2 y M4 se unen a Gi y Go con inhibición
resultante de la adenililciclasa, lo que conduce a una disminución en el cAMP celular, la
activación de canales de K+ rectificadores internos y la inhibición de canales de Ca2+
dependientes de voltaje (van Koppen y Kaiser, 2003). Las consecuencias funcionales de
estos efectos son la hiperpolarización y la inhibición de las membranas excitables. En el
miocardio, la inhibición de la adenililciclasa y la activación de las conductancias de K+
explican los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de la ACh. Además, los sistemas
heterólogos pueden producir diferentes interacciones receptor-transductor-efector
(Nathanson, 2008).

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 TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Dentro de este tipo de transmisión existen 3 aminas que juntas reciben el nombre de catecolaminas:

1) La Epinefrina (EPI) o Adrenalina es la principal hormona de la médula suprarrenal.

2) La Norepinefrina (NE) o Noradrenalina es el transmisor principal de la mayoría de las fibras
posganglionares simpáticas y de ciertos tractos en el CNS,
3) La Dopamina (DA) es el transmisor predominante del sistema extrapiramidal de los mamíferos y
de varias rutas neuronales mesocorticales y mesolímbicas.

Los medicamentos que afectan a estas aminas endógenas y sus acciones se usan en el tratamiento de
la hipertensión, trastornos mentales y una variedad de otras afecciones.

SÍNTESIS DE LAS CATECOLAMINAS

En la síntesis de catecolaminas participan cuatro enzimas:
1. La TH (Tirosina Hidroxilasa), que cataliza el primer paso de conversión de la tirosina en L-dopa
2. La LAAD (L-aminoácido aromático Descarboxilasa) cataliza la conversión de L-dopa en DA
3. La DβH (Dopamina β-hidroxilasa) vesicular, que convierte la DA (Dopamina) en NA
(Noradrenalina)
4. La FNMT (Feniletanolamina-N-metiltransferasa), que cataliza la conversión de la NA en A
(Adrenalina)

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Los pasos para la síntesis de catecolaminas se describen de la siguiente manera:

1) Hidroxilación del anillo fenólico del aminoácido

tirosina por mediación de la TH (Tirosina Hidroxilasa)
para formar L-Dopa. La tirosina puede ser sintetizada a
partir de la hidroxilación de otro aminoácido, LA
FENILALANINA, o provenir de la dieta y penetrar en la
neurona por transporte activo.

La TH es específica de las células catecolaminérgicas y

se encuentra en la fracción libre del citoplasma;
requiere O2 molecular, Fe2+ y el cofactor
tetrahidrobiopterina. Esta reacción constituye el paso
limitante porque la actividad enzimática es de 100 a
1.000 veces menor que la de las otras enzimas de la vía
biosintética. La enzima es activada mediante
fosforilación, que puede ser provocada por las proteíncinasas A y C, y por proteíncinasa
dependiente de Ca2+- calmodulina.

En estos últimos años, los estudios publicados han sugerido la posibilidad de que la variación
genética en la TH podría estar implicada en la hipertensión

La tirosina hidroxilasa se puede inhibir con la α-metiltirosina (Metirosina), aunque su

administración no sea un medio eficaz para regular la síntesis de noradrenalina. Este fármaco se
usa poco, pero se ha utilizado con éxito en el tratamiento del feocromocitoma y de la
hipertensión.
2) La descarboxilación de la L-dopa por la enzima
LAAD (L-aminoácido aromático Descarboxilasa) y
su conversión en DA (Dopamina) se realiza también
en el citoplasma no particulado. La enzima es poco
específica y requiere piridoxal (Vitamina B6) como
cofactor y posee gran actividad. Se la inhibe con
Carbidopa, Alfametildopa (Metildopa), o con
benzerazida.

La estimulación de los nervios adrenérgicos y de la

médula suprarrenal activa la enzima, mientras que los
productos con anillo catecol la inhiben, de ahí que los
productos de síntesis—catecolaminas— se convierten
en reguladores de la síntesis.

La enzima puede ser inhibida competitivamente por el

falso sustrato alfa metil p tirosina. En estos últimos años,
los estudios publicados han sugerido la posibilidad de
que la variación genética en la TH podría estar implicada
en la hipertensión.

3) La síntesis de NA requiere que la DA sea captada

por las vesículas. La hidroxilación β de la DA se realiza
mediante la enzima DβH (Dopamina β-hidroxilasa), que
20
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 la convierte en NA. La enzima es vesicular y contiene Cu2+. También convierte otras
feniletilaminas en feniletanolaminas. La reacción necesita de oxígeno y ácido ascórbico

4) Finalmente, la enzima FNMT (Feniletanolamina-N-metiltransferasa), convierte la

Noradrenalina en Adrenalina mediante la adición de un grupo metilo, requiriendo como cofactor
a la S-adenosilmetionina. La enzima se encuentra en la fracción soluble del citoplasma, de
la célula cromafín en médula adrenal.

La actividad de las cuatro enzimas está sometida a

influencias reguladoras, algunas de las cuales pueden
actuar de manera conjunta sobre varias de ellas, mientras
que otras lo hacen sobre una sola. Se ha indicado que el
producto final inhibe la TH por competir con el cofactor
tetrahidrobiopterina.

La deficiencia de DβH en humanos se caracteriza por

hipotensión ortostática, ptosis de los párpados, eyaculación
retrógrada y niveles plasmáticos elevados de DA.

Un factor importante que controla la tasa de síntesis de

EPI y, por tanto, el tamaño de la reserva disponible para la
liberación de la médula suprarrenal, es el nivel de
glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal.

El sistema vascular portal intrasuprarrenal transporta los corticosteroides directamente a las

células cromafines medulares suprarrenales, donde:
- Inducen la síntesis de PNMT(Feniletanolamina-N-metiltransferasa).
- Aumentan las actividades tanto de TH (Tirosina Hidroxilasa) como de DβH (Feniletanolamina-
N-metiltransferasa)

Por consiguiente, cualquier estrés que persista lo suficiente como para provocar una secreción
aumentada de corticotropina moviliza las hormonas apropiadas tanto de la corteza suprarrenal
(predominantemente cortisol en humanos) como de la médula (EPI).

La médula suprarrenal tiene dos tipos distintos de células que contienen catecolaminas:
1. Las que tienen NE
2. Las que tienen principalmente EPI. La última población de células contiene la enzima
PNMT(Feniletanolamina-N-metiltransferasa).
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En estas últimas células, la NE formada en los gránulos abandona estas estructuras y se metila en el
citoplasma a EPI. La EPI vuelve luego a entrar en los gránulos de cromafín, donde se almacena hasta
que se libera. La EPI representa aproximadamente 80% de las catecolaminas de la médula suprarrenal
y la NE alrededor de 20%.

Además de la síntesis de novo, las reservas de NE en las porciones terminales de las fibras
adrenérgicas se reabastecen mediante la reabsorción y el restablecimiento de NE después de su
liberación.

ESQUEMA DE LA VIA DE LAS CATECOLAMINAS

La tirosina se transporta a la varicosidad y se convierte en DOPA por TH y la DOPA en DA por acción de
AAADC. La DA es transportada a las vesículas de la varicosidad por un transportador, VMAT2, que
puede ser bloqueado por la reserpina. La NE citoplasmática (que es reabsorbida, más adelante se
explica la reabsorción) también puede ser tomada por este transportador. La DA se convierte en NE
dentro de la vesícula a través de la acción de DβH. La NE se almacena en vesículas junto con otros
cotransmisores, NPY y ATP, dependiendo de la unión neuroefectora particular.

La liberación de los transmisores ocurre por exocitosis, un proceso activado por la despolarización de la
varicosidad, que permite la entrada de Ca2+ a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje y la
interacción de numerosas proteínas de acoplamiento y fusión ubicadas en la vesícula y la membrana
celular neuronal.

En esta representación esquemática, NE, NPY y ATP se almacenan en las mismas vesículas. Distintas
poblaciones de vesículas, sin embargo, pueden almacenar preferentemente diferentes proporciones de
los cotransmisores. Una vez en la sinapsis (hendidura sináptica):

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La NE puede interactuar con los receptores adrenérgicos α y β (GPCR) para producir las respuestas
características de la célula postsináptica particular. Los receptores α y β también pueden localizarse
presinápticamente; a través de ellos la NE puede disminuir (α2) o facilitar (β) su propia liberación y la de
los cotransmisores. El principal mecanismo por el cual la NE se elimina de la sinapsis es a través de un
transportador de absorción neuronal sensible a la cocaína, NET. Una vez que se transporta al citosol, la
NE puede volver a almacenarse en la vesícula o ser metabolizada por MAO.

El NPY produce sus efectos activando los receptores de NPY (también GCPR), de los cuales hay, al
menos, cinco tipos (YI a Y2). El NPY puede modificar su propia versión y la de los otros transmisores a
través de receptores presinápticos Y2. La acción del NPY se termina por las acciones de las peptidasas.

El ATP produce sus efectos mediante la activación de receptores P2X (canales iónicos activados por
ligando) o receptores P2Y (GPCR). Existen múltiples subtipos de receptores P2X y P2Y. Al igual que
con otros cotransmisores, el ATP puede actuar de modo presináptico, para modificar su propia
liberación, a través de receptores para ATP o a través de su degradación metabólica a la adenosina que
actúa sobre los receptores P1 (adenosina). El ATP se elimina de la sinapsis principalmente por
rNTPasas y por ectonucleotidasas celulares fijadas
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ALMACENAMIENTO DE LAS CATECOLAMINAS Y SUS RELACIONADOS
NE, ATP y NPY se almacenan frecuentemente en las mismas terminaciones nerviosas.

CATECOLAMINAS
Las catecolaminas se almacenan en vesículas, lo que garantiza su liberación regulada, protegiéndolas
del metabolismo por las enzimas celulares y evitando que se filtren fuera de la neurona.

El transportador vesicular de monoaminas VMAT2, una proteína de membrana vesicular, mueve

aminas como la NE y otras catecolaminas desde el citosol hacia las vesículas de las varicosidades
sinápticas. El VMAT2 es impulsado por un gradiente de pH establecido por una translocasa de protones
dependiente de ATP en la membrana vesicular; para cada molécula de amina absorbida, se extruyen
dos iones H+.

El VMAT2 es un miembro de la superfamilia de proteínas SLC y se designa SLC18A. Los

transportadores de monoamina en la familia SLC18 son relativamente combinables y transportan DA,
NE, EPI y 5HT, así como metayodobencilguanidina, que se puede usar para visualizar tumores de
células cromafines.

La RESERPINA inhibe el transporte de monoaminas en las vesículas de almacenamiento y,

finalmente, conduce a la depleción de la catecolamina de las terminaciones nerviosas simpáticas y en el
cerebro.

ATP
El ATP es un componente esencial del almacenamiento de catecolaminas; la capacidad del ATP y
las catecolaminas para formar complejos relativamente estables facilita, al parecer, la acumulación de
altas concentraciones de neurotransmisores dentro del gránulo de almacenamiento adrenérgico.

El gránulo acumula ATP a través de otro transportador de nucleótidos vesiculares, VNUT, un

miembro de la superfamilia SLC. El VNUT es un cotransportador Na+/anión, nombrado como SLC17A9.
La frecuencia y el tamaño cuántico de la liberación exocitótica duplican la actividad de VNUT. Por tanto,
el ATP vesicular tiene múltiples acciones más allá de su papel como fuente de energía celular y
molécula de almacenamiento de energía: el ATP vesicular facilita el almacenamiento vesicular de
altas concentraciones de catecolaminas y, cuando se libera con los componentes vesiculares,
actúa como un transmisor en receptores purinérgicos.

NEUROPÉPTIDO Y.
La NE y el ATP se almacenan, generalmente, en vesículas de núcleo denso más pequeñas, pero el
NPY, el ATP y la NE a menudo se liberan después de la estimulación nerviosa, aunque en proporciones
que cambian con el patrón y la intensidad de la estimulación. El NPY es abundante en el cerebro y es
un poderoso orexígeno (incrementa el apetito: por eso el estrés produce este efecto). En el
sistema nervioso periférico, el NPY se produce en los nervios simpáticos y las células cromafines
suprarrenales; también se puede encontrar en las plaquetas, el endotelio y el tracto gastrointestinal y es
inducible en el sistema inmune

LIBERACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

La despolarización neuronal permite la entrada de Ca2+ y la iniciación de la exocitosis vesicular, se
descarga la amina junto con cotransmisores, DβH, ATP y cromograninas. El Ca2+ sería el elemento
acoplador entre el estímulo y la exocitosis.

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Una vez en la sinapsis, la NE puede interactuar con los receptores adrenérgicos α y β (GPCR:
Receptores catabólicos asociados a proteína G) para producir las respuestas características de la célula
postsináptica particular. Los receptores α y β también pueden localizarse presinápticamente; a
través de ellos la NE puede disminuir (α2) o facilitar (β, nicotinicos y AT2) su propia liberación y
la de los cotransmisores.

Son inhibidores de la liberación, además:

- Los receptores de prostaglandinas
- Los receptores para opioides
- Los receptores muscarínicos
- Los receptores dopaminérgicos
- Los receptores purinérgicos.

REGULACIÓN PRESINÁPTICA DE LIBERACIÓN DE NE.

La liberación de los tres cotransmisores simpáticos puede ser modulada por autorreceptores y
heterorreceptores presinápticos. Después de su liberación de las terminales simpáticas, los tres
cotransmisores (NE, NPY y ATP) pueden retroalimentarse en los receptores presinápticos para inhibir la
liberación de los otros (Westfall, 2004; Westfall et al., 2002).

Inhibición de la liberación de neurotransmisores simpáticos. Los más estudiados han sido los
receptores adrenérgicos α2 presinápticos. Los receptores adrenérgicos α2A y α2C son los
principales receptores presinápticos que inhiben la liberación de neurotransmisores simpáticos mientras
que los receptores α2B adrenérgicos también pueden inhibir la liberación del transmisor en sitios
seleccionados.

El NPY, que actúa sobre los receptores Y2, y la adenosina derivada de ATP, que actúa sobre los
receptores P1, también pueden inhibir la liberación de neurotransmisores simpáticos.

La activación de numerosos heterorreceptores en las varicosidades nerviosas simpáticas puede inhibir la

liberación de neurotransmisores simpáticos; éstos incluyen los receptores muscarínicos M2 y M4, 5HT,
PGE2, histamina, encefalina y DA.

Aumento de la liberación de Neurotransmisores simpáticos. La activación de la liberación de

neurotransmisores simpáticos se puede producir mediante la activación de receptores adrenérgicos β2,
receptores AT2 de angiotensina y nAChR. Todos estos receptores pueden ser blancos para agonistas y
antagonistas.

Los antagonistas del receptor α2B, a su vez, pueden mejorar la liberación evocada eléctricamente del
neurotransmisor simpático.

REABSORCIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

Después de su liberación de una varicosidad del nervio simpático, la NE interactúa con receptores de
membrana presinápticos y postsinápticos. Las fibras adrenérgicas pueden mantener la producción de
NE durante periodos prolongados de estimulación sin agotar su suministro, siempre que la síntesis y la
reabsorción del transmisor no se vean afectadas.

El reciclaje del transmisor también es esencial, y esto es proporcionado por la reabsorción, el

restablecimiento y la reutilización del transmisor. Las acciones de las catecolaminas terminan por:
- La reabsorción en el nervio y las células postsinápticas y, en menor medida, por
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 - La difusión fuera de la hendidura sináptica.

DOS SISTEMAS DISTINTOS DE TRANSPORTE MEDIADOS POR EL PORTADOR ESTÁN

INVOLUCRADOS EN LA REABSORCIÓN:

1) NET (TRANSPORTADOR DE NOREPINEFRINA): Este transportador, anteriormente llamado

captura 1, mueve la NE a través de la membrana neuronal desde el fluido extracelular al
citoplasma (Ósea, reingresa la norepinefrina o epinefrina a la neurona). El NET tiene una mayor
afinidad por NE que por EPI. El NET es miembro de una familia SLC de transportadores similares
y se designa como SLC6A2. Esta familia de proteínas transporta los aminoácidos y sus
derivados a las células utilizando el cotransporte de Na+ extracelular como una fuerza motriz
para la translocación del sustrato frente a los gradientes químicos. Los transportadores de
monoamina SLC6A incluyen NET, DAT (SLC6A3) y SERT (SLC6A4).

2) ENT (TRANSPORTADOR DE EPINEFRINA): Este transportador, anteriormente llamado captura

2, es un transportador de cationes orgánicos, OCT3 (organic cation transporter), designado
como SLC22A3. El OCT3 facilita el movimiento transmembrana pasivo de aniones
orgánicos por sus gradientes electroquímicos, incluyendo el movimiento de las
catecolaminas en células no neuronales. Comparado con NET, tiene una menor afinidad por
las catecolaminas, favorece el EPI sobre NE y DA, tiene una tasa de absorción máxima más alta
para las catecolaminas, no depende del Na+ y tiene un perfil diferente para la inhibición
farmacológica.

El agonista del receptor β-adrenérgico sintético isoproterenol no es un sustrato para este

sistema. La actividad de OCT3 está alterada por la señalización de MAPK y Ca2+-CaM (Roth et
al., 2012). Además de las catecolaminas, OCT3 puede transportar una amplia variedad de otros
cationes orgánicos, incluyendo 5HT, histamina, colina, espermina, guanidina y creatinina, al igual
que los OCT1 y OCT2 estrechamente relacionados.

Para la NE liberada por neuronas, la absorción por NET es más importante que la captación por
ENT. Los nervios simpáticos, como un todo, eliminan aproximadamente 87% de la NE liberada por NET,
en comparación con 5% por la captura extraneuronal (ENT) y 8% por difusión a la circulación. En esta
absorción también participan otros transportadores como el DAT (Transportador de dopamina)

El NET también está presente en la médula suprarrenal, el hígado y la placenta, mientras que el DAT
está presente en el estómago, el páncreas y el riñón (Eisenhofer, 2001). Estos transportadores de
membrana plasmática parecen tener una mayor especificidad de sustrato que VMAT2

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IMPORTANCIA FARMACOLOGICA:
- El NET y el DAT son blancos para fármacos tales como cocaína y antidepresivos tricíclicos
(p. ej., imipramina);

- El ENT es blanco de los inhibidores de OCT3 (ENT) e incluyen normetanefrina (un

metabolito O-metilado de NE), las sondas farmacológicas de OCT3 incluyen corticosterona
(un inhibidor) y los sustratos metformina y cimetidina. La interacción de sustratos e
inhibidores en el OCT3 renal puede provocar efectos adversos del fármaco.

- SERT: Los inhibidores selectivos de la reabsorción de 5HT, como la fluoxetina, inhiben SERT

Por el contrario, el aclaramiento de las catecolaminas circulantes, como las liberadas de la

médula suprarrenal, se debe principalmente a mecanismos no neuronales (ENT ó OCT3, OCT1,
OCT2), y el hígado y el riñón representan más de 60% del aclaramiento de las catecolaminas
circulantes. Debido a que el VMAT2 tiene una afinidad mucho mayor por la NE que la MAO, más de 70%
de la NE recuperada se vuelve a depositar en vesículas de almacenamiento.

METABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS

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La captura de catecolamina liberada finaliza los efectos del neurotransmisor en la unión sináptica.
Después de la captura, las catecolaminas pueden metabolizarse (en células neuronales y no
neuronales) o volver a almacenarse en vesículas (en las neuronas). Dos enzimas son importantes en los
pasos iniciales de la transformación metabólica de las catecolaminas: MAO y COMT.

1) La MAO (Monoaminooxidasa) metaboliza el transmisor que se libera dentro de la terminal

nerviosa o que se encuentra en el citosol como resultado de la reabsorción y aún no ha
alcanzado la seguridad de la vesícula de almacenamiento.

2) La COMT (Catecol-O-metiltransferasa), particularmente en el hígado, juega un papel

importante en el metabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes y administradas. La
importancia de la recaptura neuronal de catecolaminas se muestra mediante observaciones de
que los inhibidores de la recaptura (p. ej., cocaína e imipramina) potencian los efectos del
neurotransmisor; los inhibidores de MAO y COMT tienen un efecto menor.

Localización de la MAO y la COMT: La MAO está asociada principalmente con la superficie externa de
las mitocondrias, incluyendo las que se encuentran dentro de las terminales de las fibras neuronales
noradrenérgicas simpáticas o centrales, mientras que la COMT es en gran medida citosólica, excepto en
las células cromafines de la médula suprarrenal, donde la COMT está unida a la membrana.

Tanto la MAO como la COMT se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, incluyendo el cerebro; sus
concentraciones más altas están en el hígado y el riñón.

En el caso de la COMT: poco o nada de COMT se encuentra en las neuronas simpáticas. En el

cerebro, no hay una COMT significativa en las terminales presinápticas, pero se encuentra en algunas
neuronas postsinápticas y células gliales. En el riñón, la COMT se localiza en células epiteliales
tubulares proximales, donde se sintetiza DA y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos
locales.

Los sustratos fisiológicos de COMT incluyen:

- L-Dopa
- Las tres catecolaminas endógenas (DA, NE y EPI) y sus metabolitos hidroxilados
- Catecolestrógenos
- Ácido ascórbico
- Compuestos intermedios dihidroxindólicos de melanina

En el caso de la MAO: Dos isoenzimas diferentes de MAO (MAO-A y MAO-B) se encuentran en

proporciones muy variables en diferentes células en el CNS y en los tejidos periféricos.

En la periferia:
- La MAO-A se encuentra en el sincitiotrofoblasto de la placenta a término y en el hígado
- La MAO-B se encuentra en las plaquetas, los linfocitos y el hígado, osteofitos.

En el cerebro:
- La MAO-A se encuentra en todas las regiones que contienen catecolaminas, con mayor
abundancia en el locus cerúleo.
- La MAO-B se encuentra principalmente en regiones que se sabe que sintetizan y almacenan
5HT. La MAO-B es más prominente no sólo en el núcleo dorsal del rafe, sino también en el
hipotálamo posterior y en las células gliales en regiones que se sabe que contienen

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 terminales nerviosas. La MAO-B también está presente en los osteocitos alrededor de los
vasossanguíneos (Abell y Kwan, 2001).

IMPORTANCIA FARMACOLÓGICA:
Muchos inhibidores de MAO no son selectivos para MAO-A o MAO-B , y estos agentes no selectivos
(p. ej., fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida) mejoran la biodisponibilidad de la tiramina contenida
en muchos alimentos; la liberación de NE inducida por tiramina de las neuronas simpáticas puede
conducir a un aumento notable de la presión arterial (crisis hipertensiva).

En contraste los fármacos con selectividad para MAO-B (p. ej., selegilina, rasagilina, pargilina) o
inhibidores reversibles de MAO-A (p. ej., moclobemida) tienen menos probabilidades de causar esta
interacción potencial (Volz y Gleiter, 1998; Wouters, 1998).

Los inhibidores de la actividad de MAO pueden causar un aumento en la concentración de NE, DA y

5HT en el cerebro y otros tejidos, acompañado por una variedad de efectos farmacológicos. Ninguna
acción farmacológica llamativa en la periferia se puede atribuir a la inhibición de COMT. Sin embargo,
los inhibidores de COMT entacapona y tolcapona son eficaces en la terapia de la enfermedad de
Parkinson
LA VÍA METABÓLICA
Existe una filtración pasiva continua de catecolaminas de los gránulos de almacenamiento vesicular de
neuronas simpáticas y células cromafines medulares suprarrenales. Como consecuencia, la mayor parte
del metabolismo de las catecolaminas tiene lugar en las mismas células donde se sintetizan y
almacenan las aminas.

El VMAT2 secuestra efectivamente alrededor de 90% de las aminas que se filtran en el citoplasma hacia
las vesículas de almacenamiento; aproximadamente 10% escapa al secuestro y se metaboliza
(Eisenhofer et al.,2004).

Los nervios simpáticos contienen MAO, pero no COMT, por tanto, el metabolismo allí ocurre
principalmente por la MAO neuronal y la COMT extra neuronal por difusión rápida.

Ruta 1. En esta ruta ocurren 2 pasos, el primero es dado por la MAO neuronal y el segundo por la
COMT extra neuronal.

1.1 La MAO convierte NE o EPI en un intermediario de vida corta, DOPGAL , que experimenta un
metabolismo adicional en un segundo paso catalizado por otras de enzimas que forman
metabolitos más estables de alcohol o ácido desaminados.

1.2 Conversión del DOPGAL

- El aldehído deshidrogenasa metaboliza DOPGAL a DOMA
- El aldehído reductasa metaboliza DOPGAL a DOPEG.
- La aldosa reductasa, además del aldehído reductasa, puede reducir una catecolamina a su
correspondiente alcohol. Esta última enzima está presente en las neuronas simpáticas y las
células cromafines suprarrenales.

En circunstancias normales, DOMA es un metabolito insignificante de NE y EPI, siendo DOPEG el

principal metabolito producido por la desaminación en las neuronas simpáticas y las células cromafines
medulares suprarrenales.

Una vez que sale de los sitios de formación (neuronas simpáticas, médula suprarrenal):
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 2. El DOPEG se convierte en MOPEG por COMT. Por tanto, la mayor parte de MOPEG proviene
de la O-metilación extraneuronal de DOPEG producida y difundida rápidamente desde las
neuronas simpáticas hacia el fluido extracelular.

3. El MOPEG luego se convierte en VMA por las acciones secuenciales de alcohol y aldehído
deshidrogenasa. El MOPEG se convierte primero en el metabolito de aldehído inestable
MOPGAL y luego en VMA, siendo el VMA el principal producto final del metabolismo de NE y
EPI.

Ruta 2. Otra ruta para la formación de VMA es mediada solo por la COMT (Actualmente se piensa
que ésta es sólo una vía menor en el sistema neuronal simpático):
1. La conversión por COMT de NE y EPI en normetanefrina y metanefrina, respectivamente
2. Seguido de la desaminación a MOPGAL
3. El MOPGAL es convertido a VMA.

A diferencia de las neuronas simpáticas, las células cromafines medulares suprarrenales

contienen tanto MAO como COMT, principalmente COMT como la forma unida a la membrana. Esta
isoforma de COMT tiene una mayor afinidad por las catecolaminas que la forma soluble que se
encuentra en la mayoría de los otros tejidos (p. ej., hígado y riñón).

En las células cromafines medulares suprarrenales, la fuga de NE y EPI de las vesículas de

almacenamiento conducen a una producción intracelular sustancial de los metabolitos O-metilados
normetanefrina y metanefrina. En los seres humanos, más de 90% de la metanefrina circulante y 25-
40% de la normetanefrina circulante se derivan de las catecolaminas metabolizadas dentro de las
células cromafines suprarrenales.

La secuencia de absorción celular y el metabolismo de las catecolaminas en los tejidos extraneuronales

contribuyen sólo un poco (∼25%) al metabolismo total de la NE producida endógenamente en las
neuronas
simpáticas o en la médula suprarrenal. Sin embargo, el metabolismo extraneuronal es un mecanismo
importante para el aclaramiento de catecolaminas circulantes y administradas exógenamente.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS
RECEPTORES ALFA
Tienen una mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Los adrenoceptores a se dividieron
inicialmente en dos grupos: el vasoconstrictor a1 (postsináptico) y el inhibidor de liberación a2
(presináptico). La caracterización de subtipos de adrenoceptores a (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B y a2C)
pone de manifiesto la complejidad de esta familia de receptores, expresión probable de la multitud de
funciones asociadas.

- Receptores Alfa-1 (Vasoconstrictores): Son de localización postsináptica. Están acoplados

predominantemente a la Proteína Gq. Son importantes en mediar la contracción del músculo
liso vascular, del árbol bronquial y de la pared uterina. En su mecanismo de acción, en última
instancia provocan un incremento en el Ca+2 intracelular, uniéndose este ion a la
calmodulina quinasa que media la fosforilación de las cadenas livianas de la miosina quinasa
en el músculo liso, produciendo contracción del músculo liso vascular, del músculo liso
bronquial y del uterino.

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 El receptor α1A es el receptor predominante que causa vasoconstricción en muchos lechos
vasculares, incluyendo las siguientes arterias: mamaria, mesentérica, esplénica, hepática,
omental, renal, pulmonar y coronaria epicárdica. También es el subtipo predominante en la
vena cava y las venas safena y pulmonar.

El receptor α1B es el subtipo más abundante en el corazón. Junto con el subtipo de receptor
α1A, promueve el crecimiento y la estructura cardiacos.

El receptor α1D es el receptor predominante que causa vasoconstricción en la aorta.

- Receptores Alfa-2 (Vasodilatadores): Son de localización presináptica. Se caracterizan por

asociarse a una proteína Gi, inhibir la adenilciclasa y reducir la concentración de AMPc.

Se localizan principalmente en el SNC (cerebral y medular), en las terminaciones nerviosas

adrenérgicas presinápticas, en las plaquetas y en las células beta del páncreas. Su
estimulación provoca una inhibición de la liberación de noradrenalina y una disminución del
flujo simpático con un aumento del parasimpático. La consecuencia es bradicardia,
vasodilatación, hipotensión, efecto inotrópico negativo.

Dependiendo del subtipo, los principales efectos biológicos de los receptores adrenérgicos α2
pueden ser la agregación plaquetaria, la regulación del flujo de salida simpático del CNS, la
recaptura de NE desde dentro de las sinapsis nerviosas simpáticas periféricas, la secreción
de
insulina y la lipólisis o, hasta cierto punto, la vasoconstricción.

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RECEPTORES BETA
Los adrenoceptores b son receptores acoplados a la proteína G con la estructura característica de 7
dominios de transmembrana. La estimulación de los tres tipos incrementa la producción de AMPc a
través de la activación de Gs. El adrenoceptor b3 también interactuaría con Gi y estimularía la
producción de NO

Los receptores β se subclasificaron como:

- Receptor β1 (Localizados esencialmente en el miocardio, sistema de conducción,

aparato yuxtaglomerular y adipocitos): Son de localización posináptica. Tienen igual
afinidad tanto por la Epinefrina cmo por la Norepinefrina (Aquí EPI y NE son esencialmente
equipotentes). Los efectos de su estimulación son:

> Sobre el musculo cardiaco: Aumento del inotropismo, cronotropismo y Dronotropismo

> Aumenta la secreción de renina en el riñón
> Aumenta la lipólisis en adipocitos
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 - Receptor β2 (Localizados principalmente en músculo liso, árbol bronquial y vasos):
Son de localización presináptica y posináptica. Tiene mayor afinidad por la Epinefrina que por
la Norepinefrina (Aquí EPI es 10-50 veces más potente que NE). Tienen un efecto opuesto a
la estimulación de los receptores α2, aumentan la liberación de noradrenalina endógena en la
sinapsis.
Los receptores postsinápticos se hallan en el músculo liso de los vasos sanguíneos, piel,
bronquios, útero, tracto gastrointestinal, vejiga y páncreas. Su estimulación causa:

> Broncodilatación
> Relajación de musculo liso uterino
> Vasodilatación
> Vasodilatación en el músculo esquelético
> Glucogenólisis

- Receptor β3 (Localizado en tejido adiposo): Tiene mayor afinidad por la Norepinefrina que
por la Epinefrina (Este receptor es aproximadamente 10 veces más sensible a NE que a EPI).
Regula el gasto de energía y es el principal receptor involucrado en la lipólisis

EFECTOS DE LAS CATECOLAMINAS

EFECTOS CARDIOVASCULARES
Los agonistas de los receptores β1 aumentan la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica positiva), la
fuerza de contracción miocárdica (acción inotrópica positiva) e incrementan la velocidad de conducción
(acción cronotrópica positiva) a través del nodo AV (auriculoventricular). Aumentan la lipólisis en los
adipocitos y la secreción de renina en los riñones.

Los agonistas β2 producen relajación del músculo liso vascular que puede causar un aumento del
reflejo de la frecuencia cardiaca.

Los agonistas de los receptores α1 producen contracción del músculo liso vascular y provocan
aumento
de la resistencia periférica y del retorno venoso.

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Los agonistas de los receptores α2 disminuyen la tensión arterial por una acción presináptica en las
neuronas del SNC, inhibiendo el sistema simpático

EFECTO SOBRE EL APARATO RESPIRATORIO

Los agonistas de los receptores β2 producen relajación del músculo liso bronquial y disminución de la
resistencia de las vías respiratorias (broncodilatador)

Los agonistas de los receptores α1 producen disminución de las secreciones bronquiales.

ACCIONES GASTROINTESTINALES
Los agonistas de los receptores α1 y de los receptores β1 relajan el músculo liso gastrointestinal y
disminuye la motilidad y secreción gástrica e intestinal. Los agonistas de los receptores α1 producen
contracción de los esfínteres gastrointestinales (esfínteres pilórico e ileocecal)

ACCIÓN SOBRE EL RIÑÓN Y TRACTO URINARIO

Los agonistas de los receptores α1 aumentan el tono del esfínter en la vejiga y en la próstata, los
agonistas de los receptores β2 producen relajación del músculo liso uterino y de la pared vesical

ACCIONES OCULARES
Los agonistas de los receptores α1 contraen el músculo radial del iris y dilatan la pupila (midriasis).
Estos fármacos aumentan la salida de humor acuoso desde el ojo (disminuyendo de la presión
intraocular).

ACCIONES SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Las CA no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo tanto, no ejercen efecto directo sobre el
cerebro. Los síntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos y debidos a las
modificaciones cardiovasculares fundamentalmente (ver antes). La noradrenalina del cerebro es
reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulación de la secreción de diversos
péptidos hipotalámicos hipofisotropos.

ACCIONES METABÓLICAS.
Los agonistas de los receptores β2 aumentan la glucogenólisis en el músculo esquelético y en el
hígado, aumentan la lipólisis en los adipocitos. También aumentan la secreción de insulina; en cambio
los agonistas de los receptores α2 la disminuyen.

Las CA ejercen su acción sobre el metabolismo intermedio mediante acciones directas por estimulación
de los receptores adrenérgicos, o indirectamente a través de su interacción con otros reguladores
endocrinos.

La adrenalina posee algunas acciones metabólicas muy importantes que tienen como consecuencia el
aumento de la glucemia, ácidos grasos libres y del metabolismo basal. La noradrenalina produce efectos
similares, pero sólo se hacen evidentes con niveles elevados.

El aumento de la glucemia se produce por una conjunción de efectos directos e indirectos que llevan a
un aumento en la producción de glucosa y a una disminución de su utilización periférica. Hay un
aumento transitorio en la “producción” de glucosa por el hígado que, en el ser humano, está mediado por
receptores b-adrenérgicos. El principal componente del aumento inicial es debido a glucogenólisis,
siendo la elevación sostenida debida a gluconeogénesis.

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La estimulación b-adrenérgica produce en el hepatocito, vía AMPc, una activación de la proteína-
quinasa A que fosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y glucógenosintetasa; promoviendo así la
degradación del glucógeno. El mecanismo por el cual aumenta la gluconeogénesis es menos claro. Hay
evidencias de que se debe a un aumento de la entrada del sustrato en el hepatocito. Sin embargo, a
largo plazo, el efecto más importante de la estimulación simpática sostenida se produce a través de la
reducción en la utilización periférica de glucosa, debida a una inhibición de la captación de glucosa por
el músculo esquelético.

El efecto indirecto de las CA sobre el metabolismo de los hidratos de carbono a través de la inhibición de
la secreción de insulina parece ser cuantitativamente el efecto más importante. Esta acción es mediada
por receptores a2- adrenérgicos de las células b del páncreas.

El efecto de las CA sobre el metabolismo de las proteínases menos claro. La infusión de adrenalina
produce una disminución en los aminoácidos plasmáticos que está mediada por receptores b y no está
relacionada con cambios en la secreción de insulina. Hay evidencias que la adrenalina, como la insulina,
inhibe la proteólisis, pero a diferencia de la hormona pancreática, no estimula la síntesis proteica.

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