2.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

DIMENSIONES SINTOMÁTICAS DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Todas las figuras en estos apuntes han sido tomadas salvo que se especifique lo contrario de STHAL,
STHEPHEN M (2012). Psicofarmacología esencial; Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas.
Madrid: Aula médica.

¿CUÁNDO ES LA ANSIEDAD UN TRASTORNO DE ANSIEDAD?

Si te persigue un tigre por la sabana (situación en la que a menudo se encontraban nuestros

antepasados) es excelente sentir mucha ansiedad. Si te vas a presentar al examen de psicofarmacología
es bueno sentir un poco de ansiedad. En el primer caso la ansiedad te ayuda a correr para salvar tu vida.
En el segundo, siempre que la ansiedad no sea excesiva, te puede ayudar a estar más alerta. La ansiedad
es una capacidad que ha evolucionado porque nos ayuda a anticipar futuros peligros y a poder actuar
en consecuencia, para ello recluta la activación propia de las emociones de miedo y preocupación. Pero
el miedo y la preocupación crónicos y excesivos, que son precisamente los síntomas centrales de los
distintos trastornos de ansiedad, pueden llegar a ser patológicos.

La ansiedad puede descomponerse pues, en los dos síntomas nucleares de miedo y preocupación
excesivos. Este sería el fenotipo presente en todos los trastornos de ansiedad, aunque las circunstancias
que los desencadenan y sus características pueden variar de un trastorno a otro. Hay que decir que los
trastornos de ansiedad son muy comorbidos entre sí. Con frecuencia un mismo paciente presenta varios
trastornos de ansiedad o va transitando de uno a otro a lo largo del tiempo. Los trastornos de ansiedad
también concurren muy a menudo con la depresión mayor y de hecho algunos de los síntomas de
ambos trastornos se solapan, pero mientras que en trastorno depresivo mayor los síntomas nucleares
son el ánimo deprimido y la pérdida de interés, en los trastornos de ansiedad, los síntomas nucleares
son, como hemos dicho, el miedo y la preocupación. Los trastornos de ansiedad también presentan
comorbilidad, aunque no tan comúnmente, con otros trastornos, como el trastorno bipolar, el TDAH, el
abuso desustancias o los trastornos de sueño o dolor. Observemos las figuras:

Aquí vemos el solapamiento de los síntomas de ansiedad y depresión mayor. La fatiga, las dificultades
de sueño y la falta de concentración son comunes a ambos trastornos. También los síntomas
psicomotores son comunes; En el caso de la ansiedad con agitación psicomotora, mientras que en la
depresión puede haber agitación o enlentecimiento psicomotor.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Aquí podemos observar el puzle sintomático de los distintos trastornos de ansiedad:

Trastorno de pánico y
TAG (GAD)

Mientras que en el trastorno de pánico los síntomas son muy prominentes, incluyendo mareos,
hiperventilación, taquicardia, temblores, miedo a morir, pensamientos catastróficos etc…y el miedo y la
preocupación giran en torno a padecer las temidas crisis (de hecho cuando la evitación se generaliza,
puede dar lugar a la agorafobia), en el TAG, el miedo y la preocupación no son tan pronunciados, pero si
son crónicos y continuos. El paciente vive en un estado de preocupación y tensión constante.

En el trastorno de ansiedad social, el miedo y la evitación se limitan a la exposición a las situaciones

sociales temidas y, aunque puedan aparecer crisis de pánico, estas son predecibles, no inesperadas
como en el trastorno de pánico. Lo mismo puede decirse de otros trastornos fóbicos, en los que el
miedo y la evitación están restringidos a lo que causa la fobia (arañas, sangre…) aunque pueden limitar y
mucho la vida de los pacientes. El TEPT, por su parte, tiene características que le son propias como la
reexperimentación, las pesadillas y/o la disociación post-trauma.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Fobia social y trastorno de

estrés postraumático (PTSD)

El TOC (OCD) es el más particular de los trastornos de ansiedad. Las obsesiones pueden ser vistas como
una suerte de excéntricas preocupaciones y las compulsiones un intento de aliviar la enorme ansiedad
que producen las obsesiones. Es un trastorno que causa un gran sufrimiento a quien lo padece.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

CIRCUITOS DEL MIEDO Y LA PREOCUPACIÓN

Como hemos mencionado arriba existe

mucha comorbilidad de los trastornos de
ansiedad entre sí y con otros trastornos. A
la psicofarmacología no le interesa tanto
descomponer los síntomas de determinado
trastorno y llamarlo fulanito o menganito,
eso es tarea de la psicopatología y ayuda
enormemente a la catalogación y el
entendimiento entre los clínicos y los
pacientes. La psicofarmacología se ocupa de
tratar los síntomas, independientemente de
en que trastorno se presenten y para eso se
sirve del conocimiento neurobiológico.
Hemos dicho que todos los trastornos de
ansiedad pueden descomponerse en los dos
síntomas principales de miedo y
preocupación. Vamos a dibujar, con trazo
muy grueso, los circuitos asociados a estas
emociones, para ir perfilándolas poco a
poco.

Los síntomas de miedo se regulan por

circuitos centrados en la amígdala, mientras
que la preocupación está hipotéticamente
relacionada con el mal funcionamiento de
los circuitos cortico- estriado- talamico-
corticales (CETC).

Mientras que en el trastorno de pánico el

mal funcionamiento de la amígdala y los
CETC puede ser intermitente pero
catastrófico dando lugar a las crisis, en el
TAG, la disfuncionalidad es menos severa,
pero crónica. En el TEPT está implicado
también el hipocampo, donde se “guardan”
las memorias traumáticas, mientras que en
el TOC el paciente estaría atrapado en el
bucle de un circuito redundante y
repetitivo.

La amígdala es un núcleo pequeñito pero de gran importancia. Filogeneticamente es una estructura

muy antigua; se ha relacionado con la neurobiología de diversas emociones, en especial, con el miedo
(acordaos de las ratillas de Ledoux que estudiamos el año pasado en fisiología de la conducta). En las
figuras podemos ver como la amigdala tiene conexiones con importantes centros relacionados con la
regulación emocional (corteza cingulada anterior y COF). Por ejemplo, la respuesta de evitación (análoga
a la “congelación” o paralización que presentan algunos animales bajo amenaza) es parciamente
regulada por las conexiones entre la amígdala y la sustancia gris periacueductal (PAG)
2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Respecto a los efectos endocrinos del miedo, ya

conocemos también la importancia del eje hipotálamo-
hipofiso-suprarenal. Cuando este eje esta activado
crónicamente, la exposición a altos niveles de cortisol,
puede tener consecuencias muy negativas para la salud
como úlceras o problemas coronarios, diabetes o infarto.

En cuanto a la respuesta autonómica, el cuerpo se

prepara para “luchar o huir”: el corazón se acelera, sube
la presión arterial etc…Estas respuestas están reguladas
en parte por la transmisión de adrenalina desde el locus
ceruleus, a donde también llega el cableado desde la
amígdala. Una respuesta autonómica de especial
importancia es la respiración, ya que se altera mucho
dependiendo del estado emocional y el miedo y
especialmente las crisis de pánico la alteran sobremanera.
Estos cambios podrían estar regulados por la activación
del núcleo parabraquial, desde la amígdala.

En principio que se ponga en marcha toda la maquinaria,

y las respuestas autonómicas funcionen a pleno gas, es
estupendo y nos ayuda a salvar nuestra vida si nos
persigue un tigre por la sabana o si tenemos que
apartarnos a toda prisa porque un camión se acerca y nos
hemos despistado y estamos cruzando en rojo, pero si
estas respuestas se activan de manera crónica y no
realista pueden machacar el organismo de múltiples
maneras. En especial son importantes los riesgos
cardiovasculares, las posibilidades de isquemia,
arteriesclerosis o infarto aumentan cuando estamos
sometidos a estrés crónico ¡morirse de miedo en algunos
casos no es solo una metáfora!
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

La ansiedad puede dispararse ante estímulos externos e internos, incluso aunque no estén presentes.

El recuerdo de las memorias traumáticas “almacenadas”

en el hipocampo puede activar la amígdala y generar una respuesta fisiológica y psicológica de miedo.
Esto es llamado re-experimentación y es una característica particular del TEPT.

Como vemos en la última figura de la página anterior, numerosos neurotransmisores están implicados
en la neurobiología del miedo. Uno de los más importantes, puesto que es el principal neurotransmisor
inhibidor del cerebro y reduce la actividad de muchas neuronas, incluyendo las de la amígdala y los
circuitos CETC, es el GABA, que veremos a continuación.

GABA, ANSIEDAD Y BENZODIAZEPINAS

GABA

Las benzodiacepinas, son quizá los fármacos ansiolíticos mejor conocidos y actúan aumentando la
acción del GABA en los circuitos implicados en la ansiedad.

SÍNTESIS Y TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN

Demostrando maravillosamente que “los extremos se tocan” para fabricar GABA, el principal inhibidor
cerebral, se necesita GLUTAMATO, el principal excitador cerebral. La encima ácido glutámico
decarboxilasa, GAD, se encarga de hacer el apaño en un solo paso. El VIIAT (transportador vesicular de
amino ácido) por su parte, se encarga de transportar el GABA para su almacenaje en las vesículas.

De la recaptación se encarga GAT, transportador de GABA, que introduce al Gaba de nuevo a la

neurona, donde puede ser re-almacenado en las vesículas o bien inactivado por la gabatransaminasa
GABA-T
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

RECEPTORES DE GABA

Hay tres tipos principales de receptores GABA postsinapticos:

-Los receptores A: receptores ionotropicos unidos a canal inhibitorio de cloro. Son objetivos de las
benzodiacepinas

-Los receptores B: asociados a proteína G, pueden unirse a canales de calcio y potasio y están
involucrados en dolor, memoria y otras funciones del SNC.

-Los receptores C: receptores ionotropicos unidos a canal inhibitorio de cloro. Su papel no está bien
clarificado, pero no parecen ser objetivo de las benzos.

RECEPTORES GABA-A Y BENZODIAZEPINAS

Vamos a viajar unos momentos al nivel molecular, pues para explicar cómo funcionan las
benzodiacepinas, tenemos que conocer con cierto detalle al receptor A gabaérgico.

La célula tiene una frontera, la membrana, que es donde se acoplan, como sabemos, los receptores. Los
receptores son proteínas: cadenas largas de aminoácidos, con cierta configuración que permite generar
ciertas estructuras que cumplen una función.

Todo este lio de cablecitos que veis en la figura (extraida de wikipedia,

GAGA A receptor) no es otra cosa que cadenas de aminoácidos, conjuntos
de moléculas que se acoplan entre sí.

En el caso del receptor GABA A cada subunidad está formada por cuatro
“tubitos” llamados regiones transmembranales y hay 5 de estas
subunidades. En el centro queda un bonito canal de cloro ¿Qué significa
esto? que el cloro, por los misterios de la atracción y repulsión atómicas,
(tan profundo no vamos a llegar con la explicación) puede pasar a través de
este “agujerito” y penetrar al interior de la célula.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Aquí tenéis un
dibujillo para
poder visualizar el
receptor, que vaya
usted a saber qué
aspecto tendrá en
realidad (extraido
de
MEDESCAPE.ORG)
Las subunidades
del receptor
también se llaman
isoformas y
dependiendo de la
combinación de
isoformas
concreta
tendremos un
subtipo u otro de receptor GABA. El de la figura contiene dos isoformas beta (hay tres clases), dos alfa
(hay 6 clases) y una gamma (hay tres clases). También hay otras isoformas llamadas delta, épsilon, pi,
zeta y rho (3 clases) y dependiendo de cuál sea la configuración de la isoformas la función del receptor
puede variar considerablemente ¡Es impresionante lo que dan de sí unas simples moléculas!

RECEPTORES GABA A INSENSIBLES A BENZODIAZEONAS

Como hemos explicado, un receptor GABA A puede estar conformado por diferentes subunidades.
Aquellos que contienen subunidades delta o alfa 4 y 6 no admiten benzos como ligandos moduladores.
Estos receptores se encuentran algo apartados, en el espacio extrasinaptico, y captan el GABA que ha
escapado de la recaptación y la degradación enzimática y se ha difundido fuera de la sinapsis. Este
GABA, por así decirlo, “ambiental”, se une a sus “casillas” situadas entre las unidades alfa y beta y ejerce
una inhibición tónica, es decir, está disponible de forma más o menos continuada, para contribuir a
establecer el tono general y la frecuencia global de descarga neuronal.

Al receptor GABA A, además del GABA se pueden acoplar otros ligandos moduladores. En este caso se
acoplan en una localización distinta del ligando principal. A esta localización se la denomina alosterica
(literalmente “otro sitio”) y a los ligandos que allí se acoplan moduladores alostéricos. Los ligandos que
se acoplan a los sitios alostericos en los receptores GABA A insensibles a benzos, son neuroesteroides
endógenos y también el alcohol y algunos anestésicos generales. Algunos fármacos anestésicos e
hipnóticos tienen como diana estos receptores y aunque en la actualidad no se han desarrollado
ansiolíticos que se acoplen a estos receptores es muy posible que un mayor control de la inhibición
tónica en áreas clave, pueda contribuir con efectos ansiolíticos y que los nuevos esteroides sintéticos
puedan desarrollarse en un futuro como ansiolíticos.

RECEPTORES GABA A SE NSIBLES A BENZODIAZEPINAS

El subtipo de receptor GABA A sensible a benzos, debe contener por su parte, una subunidad gamma 2 o
3, dos subunidades beta y dos subunidades alfa 1, 2, o 3. La benzo se acopla en su sitio alostérico que
está entre la subunidad gamma y la alfa. El GABA se acopla en su casilla, entre las subunidades alfa y
beta.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Los receptores GABA A sensibles a benzos, se localizan en el área postsinaptica y median la inhibición de
tipo fásico, más intensa pero puntual. Mientras que los receptores GABA A con subunidades alfa 1
modulan más los efectos relacionados con el sueño y explican las propiedades hipnóticas de algunas
benzodiacepinas y otros fármacos, las subunidades alfa 2 y 3 parecen mediar más selectivamente la
ansiedad.

En teoría las benzos que actúan sobre estos receptores ejercerían sus efectos ansiolíticos y sedantes al
inhibir la saturación excitatoria en zonas claves de la amígdala y en los circuitos CETC.

Sería interesante, y está siendo investigado actualmente, desarrollar un fármaco selectivo de las
subunidades alfa 2-3 y más aún, un agonista parcial de las subunidades alfa 2-3. Este fármaco, en teoría,
poseería efectos ansiolíticos, pero no sedantes, y posiblemente al modular la transducción de señal
como un agonista parcial poseería menos potencial de abuso y dependencia.

BENZODIAZEPINAS COMO MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS (PAM)

Ya hemos visto que la modulación alosterica consistía en que en determinados receptores, además del
sitio para el ligando habitual, existe un lugar alosterico donde se acopla otro sustrato modulador. Los
sustratos moduladores pueden ejercer efectos tanto como positivos como negativos, en el caso de los
positivos favorecen la entrada del ligando principal, al contrario, un modulador negativo modificará la
estructura de la proteína de forma que el ligando no pueda unirse al sitio activo de esta.

Cuando la benzodiacepina se une a su sitio alosterico en el receptor GABA A, siempre y cuando esté
presente también el GABA, ya que la benzodiacepina sola no ejerce ningún efecto, incrementa la
frecuencia de apertura del canal de cloro, que se abre más frecuentemente que con el GABA solo (pero
no se abre más tiempo, ni deja pasar más cloro). Por eso la benzodiazpina es un PAM.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Debido a la alta especificidad y afinidad del sitio alosterico para las benzodiacepinas en el receptor
GABA A, se ha pensado que debe existir una suerte de benzodiacepina endógena cerebral, aunque no se
ha encontrado ningún sustrato endógeno de este tipo. En cualquier caso, quizá sería más adecuado
llamar a este sitio benzodiazepinico, simplemente sitio alosterico y a cualquier ligando que se acople a
él, incluidas las benzos, modulador alosterico.

Mientras las benzodiacepinas

son moduladores alostericos
positivos (PAMs), otras
sustancias actúan como
moduladores alostericos
negativos (NAMs). Estas
sustancias serían agonistas
inversos de las benzos, puesto
que ejercen acciones opuestas,
promoviendo la ansiedad.
También existen sustancias,
como el flumacenilo, que actúa
como antagonista silente:
desplaza a la benzodiacepinas
de sus sitio alosterico,
bloqueando éste, y de esa
forma mitiga los efectos
sedantes de la misma cuando
se da como adyugante de la
anestesia o cuando se produce
una sobredosis.

En el sitio alosterico, por tanto

se pueden acoplar diferentes
miembros del espectro
agonista, incluyendo agonistas
parciales e inversos y
antagonistas silentes, como hemos visto.

HIPOTETICO CAMBIO EN EL PUNTO DE ESTABILIDAD DEL SITIO MODULADOR

ALOSTERICO DEL RECEPTOR GABA A Y TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Parece ser que en los trastornos de ansiedad (y la exposición crónica a benzodiacepinas), se produce
una regulación anómala de los sitios alostéricos GABA A, que desplaza todo el espectro agonista en
dirección al antagonismo, así convierte los agonistas totales en agonistas parciales, por ejemplo, las
benzodiacepinas hacen efecto, pero menos.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Aquí veis el espectro agonista, tomado de: Agonistas inversos, un nuevo mecanismo de acción
dc339.4shared.com

El espectro agonista, se encontraría, como

decíamos, desplazado “hacia abajo”. Por
ejemplo el flumacenilo podría actuar
como agonista inverso, en lugar de cómo
simple agonista neutro, induciendo
ansiedad por sí solo, en pacientes con
trastorno de pánico sin medicar, pero no
en controles

LOS NUEVOS ANSIOLITICOS GABA

Como hemos ido viendo a lo largo de esta sección, los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas, se
explican porque, debido a sus efectos como PAM se aumenta la acción inhibitoria del GABA en zonas
críticas, como la amígdala.

Otros mecanismos pueden ser posibles; Ya hemos mencionado que se están desarrollando agonistas
parciales selectivos para el sitio alosterico alfa 2-3. Existen anticonvulsionantes, como la tiagamina, que
aumentan la disponibilidad del GABA, bloqueando su transportador mientras que otros inhiben a la
enzima que lo degrada, la GABA transaminasa. También la acción moduladora positiva sobre receptores
GABA B, podría tener efectos ansiolíticos. Estos mecanismos podrían ser de utilidad para desarrollar
futuros fármacos.

SEROTONINA, ESTRÉS Y ANSIEDAD

EFECTO INHIBIDOR SER OTONINÉRGICO EN LA AMIGDALA

La amígdala recibe señales serotoninérgicas que tienen un efecto inhibitorio sobre algunas de sus
funciones. Por esta razón, fármacos que bloquean el transportador de serotonina, como los ISRS, y los
IRSN, pueden tener efecto en los trastornos de ansiedad. También la buspirona, un agonista parcial del
receptor 1A de la serotonina, es reconocida como ansiolítico general, aunque no está indicada para
ningún trastorno concreto del espectro de los trastornos de ansiedad. El efecto de la buspirona como
ansiolítico, es diferido, (ya vimos en el capítulo de los antidepresivos como podía potenciar que la
serotonina se replecionara) por lo cual se supone que actúa como algunos antidepresivos, no de forma
aguda, sino ejerciendo modificaciones a más largo plazo sobre la disponibilidad de serotonina y de sus
receptores.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

SER “TEMEROSO” SE HEREDA EN PARTE: EL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA L Y

S Y LA VULNERABILIDAD A LA ANSIEDAD

Como sabemos los genes codifican proteínas. Un gen determinado puede tener pequeñas
modificaciones en su estructura que darán lugar a moléculas proteicas diferentes, y estas diferencias
pueden (o no) producir cambios en la función de la proteína. El gen promotor del transportador de
serotonina es polimórfico: puede ser de dos tipos, llamados l (long) y s (short) y este polimorfismo
afecta a la estructura y a la función del TSER. Aquellos de nosotros que poseamos la variante corta,
seremos menos eficaces en la expresión del gen, es decir produciremos menos TSERs y, aquellos que
produzcamos, recaptarán peor la serotonina, pues su estructura carece de 44 aminoácidos que si posee
la versión larga. En el polimorfismo de gen del 5HTT habrá sujetos homocigotos (que tienen los dos
alelos iguales) para la forma corta (s/s), homocigotos para la forma larga (l/l) y heterocigotos (s/l). En la
población blanca la distribución es cercana a la siguiente: 15-20 % son c/c, 20-25 % son c/l y 55-66 % son
l/l. Si presentamos caras temerosas a personas portadoras de diferentes variantes, vemos que su
amígdala se activa de forma diferencial, la de los portadores de la versión s, se sobreactiva. También es
probable que los portadores de la versión s, respondan peor a un tratamiento con ISRS si se presenta un
trastorno en el futuro y/o que tengan mayor vulnerabilidad a una atrofia del hipocampo, que puede
producirse como reacción al estrés, como veremos más abajo.

La serotonina es muy importante para muchas cosas y el hecho de que te haya tocado en suerte la
versión corta del TSER te hace más vulnerable a padecer ansiedad o depresión a lo largo de tu vida. Hay
que dejar claro que tener la versión corta (ya veis que la tiene un amplio porcentaje de personas, entre
los que podemos contarnos tranquilamente cualquiera de nosotros) no implica que vayas a desarrollar
un trastorno. Sin embargo si se dan determinadas circunstancias, como la exposición a estresores
ambientales, especialmente si son crónicos o severos, las posibilidades de desarrollar un trastorno en el
espectro de la depresión o la ansiedad, son mayores en las personas portadoras de la versión corta del
gen. Por su parte, el portador de la versión larga tendrá más papeletas para ser resiliente ante las
mismas circunstancias vitales.

EL SER TEMEROSO EN PARTE SE APRENDE: SENSIBILIZACIÓN AL ESTRÉS Y ABUSO

INFANTIL

La genética, al menos en el caso de los trastornos mentales confiere una cierta vulnerabilidad, lo cual,
unido a factores vitales determinados, puede dar lugar a la instauración de un determinado trastorno.
Es lo que se conoce como modelo diátesis-estrés.

Pero los factores ambientales son igualmente importantes. En particular, un estrés incontenible o
crónico, como el abuso infantil (negligencia severa, malos tratos, abuso sexual) puede dar lugar a un
trauma emocional, que lleve a la activación de circuitos disfuncionales, no solo mientras el estresor está
siendo experimentado, sino produciendo a la larga una sensibilización de los circuitos. De manera que
el circuito puede reactivarse, una vez que el estresor original ha desaparecido, ante eventos estresores
futuros, (e incluso, en algunos casos, sin un desencadenante claro) produciéndose un cuadro de
ansiedad o una depresión, aún en el caso de un genotipo sin una vulnerabilidad especial.

Por otro lado, la exposición a un estrés leve durante la infancia, cuando los circuitos están en desarrollo,
puede conferir una cierta resiliencia y una reactividad reducida al estrés durante la vida adulta.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

¿SE ATROFIA EL CEREBRO BAJO ESTRÉS?

Determinados hallazgos, no exentos de controversia, han relacionado diversos trastornos afectivos y de

ansiedad y en especial el TEPT, con la atrofia del hipocampo. No está del todo claro si la atrofia
hipocampal es causa o consecuencia del trastorno; Es decir, si la atrofia precede al trastorno,
confiriendo una cierta vulnerabilidad a padecerlo o es consecuencia del mismo.

En cualquier caso, si es cierto que en animales experimentales (este tipo de experimentos no pueden
hacerse, lógicamente con personas) se ha visto que el estrés prolongado puede conducir a atrofia
cerebral, ya que durante el estrés crónico se suprime el BDNF, factor trófico que está implicado en crear
y mantener neuronas y conexiones. Esto podría conducir a una pérdida de sinapsis e incluso a la muerte
neuronal por apoptosis.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

Por suerte, esto no siempre sucede, en primer lugar porque cuando el trauma emocional se ha retirado,
siempre que no haya sido excesivo, los circuitos vuelven a su actividad normal. En segundo lugar porque
hay neurotransmisores como la serotonina que pueden incrementar la disponibilidad de BDNF, iniciando
cascadas de señales de transducción que lleven a su liberación. El cerebro tiene mecanismos de
compensación y una buena terapia, no necesariamente farmacológica, o ambientes y experiencias que
aporten seguridad etc…pueden devolver a los circuitos a niveles más óptimos de funcionamiento.

HORMONAS Y ESTRÉS: EJE HIPOTALAMO HIPOFISIO SUPRARENAL

Aquellos de nosotros que cursamos psicopatología nos acordamos seguramente de eje HHS:

La respuesta normal al estrés implica la activación del hipotálamo que libera el factor liberador de
corticotropina CRH, que a su vez pone en macha a la hormona adrenocorticotropica ACTH, la cual a su
vez se encarga de liberar glucocorticoides que nos sirven para generar una respuesta de lucha-huida
adecuada a las circunstancias. Como los glucocorticoides inhiben al CRH, en condiciones normales,
generalmente tras un breve tiempo, esta realimentación negativa devuelve al sistema a niveles
normales

http://www.biovita.fi/spain/

Ahora bien, cuando el estrés es crónico, el sistema está permanentemente hiperactivado, y un nivel
elevado de glucocorticoides, puede conducir, entre otras cosas, a efectos tóxicos en el hipocampo,
debido a los cambios que estos ejercen en la expresión génica. Además a la larga se pueden bloquear
los mecanismos inhibitorios del sistema, con lo cual el sistema continúa permanentemente activado,
con consecuencias importantes para la salud.
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

MIEDO Y MEMORIA

CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO Y EXTINCIÓN DEL MIEDO

El miedo se aprende. Y eso está realmente bien, pues es crucial para nuestra supervivencia (una sola
experiencia de meter los dedos en el enchufe nos basta para condicionar nuestro miedo a esa situación
de manera perfectamente adaptativa). Ahora bien, si los miedos no pudieran ser “olvidados”, lo pongo
entre comillas porque ahora veremos que no se olvidan, el mecanismo dejaría de ser adaptativo, pues
las situaciones cambian constantemente: si me dió un ataque de pánico cuando pasaba por un puente
debo superponer un aprendizaje nuevo sobre este aprendizaje condicionado o cada vez que pase por
ese mismo puente sentiré de nuevo pánico.

Si nos acordamos más o menos de las ratillas de Ledoux (los que hemos hecho fisiología de la conducta)
recordaremos que la memoria emocional condicionada depende de un circuito que se centra en la
amígdala. Voy a recordarlo de manera muy resumida y sin entrar mucho al detalle: a la amígdala llega la
información sensorial procedente del tálamo (sonido de campana) y también la información de
respuesta fisiológica a la descarga, el dolor y el miedo. Por el principio de Hebb, neuronas que se
conectan juntas, fortalecen sus sinapsis…De modo que se fortalece la conexión sonido de campana-
(descarga)-respuesta de miedo, que de manera previa no existía: se ha adquirido una respuesta de
miedo condicionado. Además la amígdala tiene conexiones con el hipocampo. Allí la maravillosa
maquinaria de la PLP, con la participación estelar de los receptores NMDA y la inserción de los AMPA, se
encargan de fortalecer la nueva asociación, haciendo que sea posible que la ratilla recuerde
perfectamente (y pueda anticipar) que al sonido de campana le sigue la descarga (o que nosotros
recordemos perfectamente que a meter los dedos en el enchufe le sigue el calambrazo)

Ahora bien, como hemos dicho antes, debe existir un mecanismo para desaprender el miedo
condicionado, pues lo contario no sería adaptativo. Por suerte la corteza prefrontal ventromedial, puede
inhibir a la amígdala, potenciando que el miedo se extinga (pero no se que olvide) y que nuestra
pobrecilla ratilla pueda decirse “vaya, que bien, ahora cuando suena esa dichosa campana no me
sueltan una descarga”. Copio y pego del estupendo sitio neurowikia: bases neurobiológicas de las
emociones:

Los mecanismos apuntados anteriormente configuran el sustrato neurobiológico de las memorias de

miedo, por lo que disfunciones en dicho sistema pueden estar en la base de trastornos del espectro
ansioso como las fobias o el trastorno de ansiedad generalizada. Así, saber cómo suprimir estas
memorias de miedo aprendidas puede tener una gran relevancia clínica.

Uno de los mecanismos más importantes en la supresión de respuestas condicionadas es la Extinción.

Los datos provenientes de investigaciones neurofisiológicas sugieren que durante la extinción lo que
ocurre es un nuevo aprendizaje, esta vez inhibitorio, que oculta las memorias de miedo sin borrarlas,
dejándolas latentes o inactivas. Para ello utiliza algunos de los mecanismos del condicionamiento
excitatorio comentados más otros que inhiben la respuesta del sistema. Este aprendizaje, a diferencia
del excitatorio, es más inestable, presentando los conocidos efectos de recuperación espontánea con el
paso del tiempo y de especificidad situacional (no es efectivo si cambian las claves situacionales donde
se aprendió).
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

POTENCIANDO LA EXTINCIÓN; NUEVAS TERAPIAS

Cuando repetidamente el estimulo aversivo se presenta sin consecuencias adversas, se activa el circuito
original condicionado tálamo sensorial/amígdala: “ojo, está sonando la dichosa campanita” pero
también se activan entradas glutamatérgicas de la corteza prefrontal y el hipocampo que conectan con
interneuronas gabaergicas que llegan al mismo sitio: la amígdala central, portando una nueva
información: “ufff, bueno, por esta vez tampoco ha habido descarga”

De manera que ahora se trata de un tour de forcé y hay que decir que la lucha es un tanto desigual pues
el miedo condicionado es más fuerte que la extinción.

Es muy posible que los tratamientos de los trastornos de ansiedad sean mejores si se dirigen a fortalecer
la respuesta de extinción, más que a únicamente suprimir la respuesta de miedo condicionado, y esto
es, en realidad lo que hacen las técnicas de intervención cognitivo conductuales, aunque,
desafortunadamente, la extinción es especifica del contexto y más difícil de generalizar que el miedo
original. Se está investigando la aplicación de las técnicas de extinción en diferentes contextos, lo cual
llevará a generalizar la extinción más fácilmente.

Lo ideal sería fortalecer y hacer prevalecer la información referente a la extinción sobre la referente al
condicionamiento del miedo ¿cómo puede hacerse esto? Recordemos que para que los receptores
NMDA, responsables de la PLP, se activaran, se necesitaba que el glutamato ocupara su sitio, que le
acompañaran la glicina o la d-serina y que se despolarizara la neurona. Pues bien, si administramos el
coagonista del NMDA D-cicloserina, mientras está teniendo lugar la exposición controlada en el
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

contexto de la terapia de extinción, se puede incrementar el fortalecimiento de las sinapsis “de

extinción”, potenciando el “desaprendizaje” adaptativo.

Este y otros mecanismos abren un nuevo y

prometedor horizonte para tratar los
trastornos de ansiedad.

Otra posibilidad prometedora consiste en lo

que se ha dado en llamar “inoculación”. La
idea se ha desarrollado principalmente en
torno al TEPT, trastorno para el que
desgraciadamente no existen muchos
tratamientos efectivos y consiste en
prevenir de alguna forma la reacción
desadaptativa de miedo que ocurre en este
trastorno. Se parte de la hipótesis de que
tras la exposición a un evento agudo altamente traumático (accidentes, violaciones, catástrofes) puede
haber un periodo “ventana” en el cual se puede intervenir bloqueando los receptores beta adrenérgicos
e impidiendo el condicionamiento del miedo antes de que éste se “fije” en los circuitos de la amígdala.

FARMACIA PARA LOS DISTINTOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Antes del gran auge de los ISRS, la ansiedad solía tratarse con benzodiacepinas, pero ahora han caído en
desuso. En realidad las benzodiacepinas son fármacos bastante seguros (excepto si se las mezcla con
alcohol, entonces pueden ser letales), lo que ocurre es pueden generar dependencia y tienen un
potencial de abuso bastante potente. De hecho, aunque de esto no se habla mucho, actualmente es la
droga de moda entre los chavales de los barrios más bajos, que no pueden permitirse consumir cocaína
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

y que mezclan benzos con alcohol, un autentico coctel molotov. Según me cuenta una buena amiga que
trabaja en el tema de la adicción en chavales, hay trapicheo de benzodiacepinas en la calle, que se
pueden conseguir por 50 centimos de euro. Esta información, obviamente, no tiene nada que ver con el
temario, pero me ha parecido interesante.

Volviendo al tema que nos ocupa, veamos los fármacos indicados para tratar lo diferentes trastornos de
ansiedad

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

Los tratamientos para el TAG se superponen en gran medida a los utilizados para la depresión. No
conviene titular benzodiazepinas a un paciente que está abusando de otras sustancias, en especial el
alcohol, pero puede ser útil administrarlas al principio, hasta que los antidepresivos hagan efecto, lo que
puede demorarse hasta 6 meses en el caso del TAG. También pueden ser útiles como agentes
potenciadores o cuando se presenta una exacerbación de los síntomas. Otros antidepresivos y los
anticonvulsionantes gabapentina y pregabalina, que se explicaron en el capítulo de los estabilizadores
del ánimo, pueden ser útiles y se consideran agentes de segunda línea. La terapia cognitivo conductual
es tan eficaz como la farmacológica en el tratamiento del TAG, según diversos estudios (y se “tolera”
bastante mejor)…En casos muy refractarios y discapacitantes pueden usarse barbitúricos (hipnóticos)
y/o antipsicóticos atípicos.

PRIMERA LINEA antidepresivos (ISRS, IRSN, BUSPIRONA) benzodiazepinas

SEGUNDA LINEA antidepresivos (ATC, mirtazapina, trazodona) gabapentina, pregabalina

ADYUVANTES Terapia cognitivo conductual, hipnóticos, APS

TRASTORNO DE PÁNICO

El tratamiento farmacológico es similar al del TAG. Se añaden los IMAO como agentes de segunda línea
y algunos estabilizadores del ánimo como adyuvantes

PRIMERA LINEA antidepresivos (ISRS, IRSN, ) benzodiazepinas

SEGUNDA LINEA antidepresivos (ATC, IMAO, mirtazapina, trazodona) gabapentina,

pregabalina

ADYUVANTES Terapia cognitivo conductual, hipnóticos, APS, lamotrigina, topiramato

 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL

Un poco más de lo mismo. Sthal nos dice que aquí las benzodazepinas no suelen ser muy útiles en
monoterapia y se añaden los betabloqueantes para tipos leves de ansiedad social, así como el
acamprosato y a naltresona como adyuvantes en los casos en los que se presenta dependencia
concomitante de alcohol (cuyo uso abusivo es bastante común para aliviar la ansiedad social)

Como músico tengo que deciros que el sumial (un betabloqueante) se consume muchísimo en los
círculos profesionales y entre los estudiantes para aliviar la ansiedad escénica (que en cierto sentido es
un tipo de ansiedad social). Se toma en conciertos, exámenes del conservatorio etc…Conozco a bastante
gente que no puede tocar sin sumial, e incluso el caso extremo de una estudiante madrileña que
necesita tomar sumial para ir a clase. En fin también os digo que el mundo de la música a nivel
profesional se parece un poco al deporte de elite. Es muy competitivo, se busca la “perfección” y desde
luego se fomentan actitudes que pueden dar lugar a la ansiedad…

PRIMERA LINEA antidepresivos (ISRS, IRSN, BUSPIRONA) benzodiazepinas

SEGUNDA LINEA antidepresivos (IMAO) gabapentina, pregabalina, betabloqueantes

ADYUVANTES Terapia cognitivo conductual, hipnóticos, naltrexona, acamprosato,

estabilizadores del ánimo, APS

TEPT

El TEPT es un trastorno que me interesa muchísimo. Es peliagudo por varios motivos, en primer lugar
incluso se duda de incluirlo entre los trastornos de ansiedad puesto que tiene un patrón único de
alteraciones psicobiológicas y quizá cambie su ubicación en el futuro DSM V… Para lo que nos ocupa
aquí en esta asignatura, tengo que decir que los tratamientos farmacológicos para este trastorno no han
demostrado ser muy eficaces; no así la psicoterapia, que se considera por muchos expertos la primera
estrategia de tratamiento. El TEP cuenta incluso con una terapia propia: desensibilizacion y
reprocesamiento por movimiento ocular…pero en fin, nos vamos del tema. Los ISRS han demostrado ser
eficaces, las benzodiacepinas tienen el problema de que a menudo los pacientes con TEPT tienen abuso
de sustancias concomitante. Los betabloquentes pueden ser preventivos, como dijimos más arriba y los
antagonistas adrenérgicos alfa1 ayudan a prevenir las características pesadillas…La conclusión es que
queda mucho por investigar

PRIMERA LINEA antidepresivos (ISRS, IRSN)

SEGUNDA LINEA antidepresivos (IMAO, ATC) gabapentina, pregabalina, benzodiacepinas

(con precaución)

ADYUVANTES Psicoterapia, betabloqueantes (preventivo), antagonistas alfa 1,

hipnóticos, naltrexona, acamprosato, estabilizadores del ánimo, APS
 2. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLITICOS PSICOFAMACOLOGIA

TOC

Otro trastorno muy peliagudo y con características únicas que lo hacen difícil de tratar. Los tratamientos
psicofarmacológicos que se incluyen aquí, también son adecuados para tratar trastornos que pueden
considerarse obsesivo-impulsivos. parafilias, cleptomanía, ludopatía…

PRIMERA LINEA antidepresivos (ISRS)

SEGUNDA LINEA antidepresivos (IMAO, IRSN, ATC: clomipramina)

ADYUVANTES hipnóticos, benzodiacepinas, litio, APS, buspirona, estimulación cerebral

profunda