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Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2

BENZODIAZEPINAS
Hernán Martínez Glattli
Médico Psiquiatra.
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Psicofarmacología. Facultad de Psicología. UBA.

Las benzodiazepinas son de que la situación le demanda un


sustancias que se utilizan para el esfuerzo extra, un ajuste, es la
tratamiento de los trastornos de ansiedad. Se puede decir que la
ansiedad. Pero también se indican ansiedad es una advertencia
en muchas otras situaciones, como beneficiosa que tenemos
por ejemplo en el insomnio, o disponible ante la aparición de un
como relajantes musculares, en las peligro real. Esta ansiedad normal
convulsiones, o como medicación tiene la característica de ser
preanestésica en las cirugías (ver transitoria, dependiente de la
Indicaciones). situación que la causa y de tener
Para ingresar al estudio de las una intensidad acorde al estímulo
benzodiazepinas y sus usos, que la origina. Es frecuente que la
vamos a transitar por los ansiedad disminuya el umbral al
conceptos básicos de la ansiedad llanto, siendo frecuente la
y sus trastornos. Recordaremos aparición del llorar. Así, puede ser
algunos fundamentos de la normal y adaptativo reaccionar con
neurotransmisión, especialmente cierto grado de nerviosismo e
la gabaérgica. También intranquilidad ante un examen, o
repasaremos algunos aspectos de antes de pasar por una operación
la farmacocinética y de la quirúrgica, o cuando vamos a
farmacodinamia y veremos a las enfrentar una situación muy
benzodiazepinas en general y las anhelada. Pero también es
particularidades de algunas de adaptativo llegar a sentir mucho
ellas. Nuestro interés es miedo o terror ante una
centrarnos en la relación de la experiencia peligrosa como puede
farmacología con la clínica, ser un asalto; o al estar
poniendo un cuidado especial en involucrado en un accidente o al
transmitir conceptos claros que verlo; o el hecho de encontrarse
sean comprensibles para todos los en un terremoto o en un tsunami.
agentes de salud mental. Pero en todos los casos en que la
ansiedad es una respuesta normal
Ansiedad normal adaptativa, esta cede al
Todas las personas pueden sentir desaparecer la exigencia de la
ansiedad. Cuando un individuo situación.
experimenta una situación que
podría ser considerada exigente Ansiedad patológica
para lo que es habitual en su vida, La ansiedad no es normal cuando
necesita una adaptación. La señal es persistente a través del tiempo

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y se hace independiente de la • los síntomas respiratorios como
existencia o no de los estímulos hiperventilación, disnea
externos que pueden provocarla. (sensación de falta de aire);
Y, además, su intensidad es muy • los síntomas gastrointestinales
alta, quedando desproporcionada que van desde molestias
con respecto al peligro real que digestivas inespecíficas, dolor
amenaza al individuo. La persona de estómago y falta de apetito,
que la sufra va a tratar de alejarse hasta la alteración del tránsito
de determinadas situaciones que intestinal con diarreas, nauseas
la asustan retrayéndose social- y vómitos;
mente o teniendo conductas • las molestias genitourinarias,
evitativas. También va a padecer, como la poliuria;
asociada a su sufrimiento psíquico, • las manifestaciones músculoes-
una constelación persistente de queléticos, como tensión y
síntomas físicos. dolores musculares, inquietud
motora, temblores en manos y
TRASTORNOS DE cara (“latidos” en los párpados
ANSIEDAD o en los labios) o sensación de
debilidad corporal;
Los trastornos de ansiedad son un
• los fenómenos neurológicos
conjunto de enfermedades que se
como las cefaleas, los mareos,
caracterizan por presentar, básica-
sensación de inestabilidad,
mente, una excesiva ansiedad,
parestesias (“hormigueo”).
preocupaciones exageradas, y
Además le causan al individuo que
miedos y temores desmedidos.
los padece un malestar notable o
Estos desórdenes se acompañan
un deterioro significativo en su
de un aumento de la tensión
actividad en diversas áreas de la
nerviosa y/o de un incremento de
vida.
la activación o alerta, que están
Veremos dos clasificaciones de los
generalmente asociados a
trastornos de ansiedad. Primero
síntomas físicos como:
incluiremos el ordenamiento de la
• los que tiene estímulo
CIE-10 (Clasificación Internacional
autonómico como la
de las Enfermedades de la OMS,
taquicardia, las palpitaciones, la
capítulo 5:”Trastornos mentales y
transpiración excesiva, la boca
del comportamiento”), y después la
seca, los temblores o las
sistematización del DSM-IV-TR
sacudidas musculares, la
(Manual Diagnóstico y Estadístico
palidez en la piel o el rubor;
de los Trastornos Mentales de la
• las molestias en el tórax como Asociación Psiquiátrica Americana
opresión o dolor precordial y -APA-). No nos vamos a explayar
sensación de nudo en la en cada uno de los cuadros
garganta; clínicos ya que los veremos en el
capítulo de trastornos de ansiedad
y su tratamiento.
.

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TRASTORNOS DE ANSIEDAD: CLASIFICACIONES DEL CIE-10 Y DEL DSM-IV-TR

CIE-10

F40. TRASTORNOS DE ANSIEDAD FÓBICA F41. OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD


AGORAFOBIA TRASTORNO DE PÁNICO
SIN TRASTORNO DE PÁNICO TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
CON TRASTORNO DE PÁNICO TRASTORNO MIXTO ANSIOSO-DEPRESIVO
FOBIAS SOCIALES OTRO TRASTORNO MIXTO DE ANSIEDAD
OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
FOBIAS ESPECÍFICAS
ESPECIFICADOS
OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD FÓBICA TRASTORNO DE ANSIEDAD SIN ESPECIFICACIÓN
TRASTORNO DE ANSIEDAD FÓBICA SIN
ESPECIFICACIÓN

F43. REACCIONES A ESTRÉS GRAVE Y


F42. TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
TRASTORNOS DE ADAPTACIÓN
CON PREDOMINIO DE PENSAMIENTOS O
REACCIÓN A ESTRÉS AGUDO
RUMIACIONES OBSESIVOS
CON PREDOMINIO DE ACTOS COMPULSIVOS
TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO
(RITUALES OBSESIVOS)
CON MEZCLA DE PENSAMIENTOS Y ACTOS
REACCIÓN MIXTA DE ANSIEDAD Y DEPRESIÓN
OBSESIVOS
OTROS TRASTORNOS OBSESIVO-
COMPULSIVOS
TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO SIN
ESPECIFICACIÓN

DSM-IV-TR

TRASTORNO DE ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA TRASTORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO


TRASTORNO DE ANGUSTIA CON AGORAFOBIA TRASTORNO POR ESTRÉS AGUDO
AGORAFOBIA SIN HISTORIA DE TRASTORNO
TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
POR ANGUSTIA
TRASTORNOS DE ANSIEDAD DEBIDOS A
FOBIA ESPECÍFICA
ENFERMEDAD MÉDICA
TRASTORNOS DE ANSIEDAD INDUCIDOS POR
FOBIA SOCIAL
SUSTANCIAS
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO TRASTORNO DE ANSIEDAD NO ESPECIFICADO

partir de su precursor, el
NEUROTRANSMISIÒN glutamato, un aminoácido
excitatorio. Permanece dentro de
GABAÉRGICA las neuronas acumulado en
El GABA vesículas. Cuando aparece un
El GABA (ácido gama- estímulo nervioso que induce a la
aminobutírico) es el principal célula a actuar, las vesículas se
neurotransmisor inhibitorio del acercan a la membrana
SNC. Se forma en las neuronas a presináptica, se adosan a ella y se

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abren hacia el exterior, liberándose (alostérico) al sitio en el que se
el neurotransmisor GABA. Ya en une el GABA. Cuando las
el espacio sináptico, va a benzodiazepinas interactúan con el
interactuar con los receptores sitio BZ aumentan el efecto del
GABA. Y, va a terminar su acción neurotransmisor GABA
al ser retirada del espacio sináptico acrecentando su unión al receptor
por efecto de la captación neuronal GABA A y aumentando las veces
(principalmente postsináptica)), y que el canal iónico se abre. Para
no neuronal (células de la glía). que las benzodiazepinas puedan
actuar debe estar siempre
Receptores para el GABA presente en el receptor GABA A el
Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA.
neurotransmisor GABA: GABA A,
GABA B y GABA C. Los tres, Tipos de interacción de las
distintos y de localización drogas con los receptores GABA
diferente, actúan produciendo la A:
hiperpolarización de las células Cuando una droga tiene afinidad
sobre las que actúan. Se considera por el receptor GABA A y se une a
que a partir de la interacción de las él, puede provocarle varios
benzodiazepinas con los efectos. Estos efectos van a ser
receptores GABA A se producen distintos según la actividad
los efectos clínicos importantes de intrínseca (eficacia) del compuesto
estas drogas. sobre ese receptor y de que
Los receptores GABA A se manera module al receptor. Así
encuentran en el SNC. Son nos vamos a encontrar con
postsinápticos, y están localizados compuestos con actividad de
tanto en el cuerpo, como en las agonistas completos, de agonistas
dendritas y en los axones de las parciales, de antagonistas, de
neuronas. agonistas inversos parciales y de
Los receptores GABA A son agonistas inversos completos.
estructuras que conforman un Para todos estos tipos de
canal de cloro (ionóforo del cloro). interacciones la droga tiene que
El neurotransmisor GABA, que tener afinidad por el receptor (ya
tiene función de agonista al unirse que tanto los agonistas como los
con el receptor GABA A, produce antagonistas deben tener afinidad
una apertura del canal iónico con por el receptor). Pero, sólo los
un aumento del pasaje del cloro agonistas tienen actividad
hacia la célula. Esto produce una intrínseca y van a estimular una
hiperpolarización del interior respuesta biológica, es decir, que
celular lo que disminuye la van a provocar por sí mismos un
excitabilidad de la neurona, y así cambio en la estructura sobre la
se inhibe su descarga eléctrica. que actúen. Los antagonistas, en
Los receptores GABA A tienen un cambio, sin actividad intrínseca,
sitio benzodiazepínico o van a funcionar impidiendo la
receptor benzodiazepínico acción de alguna molécula
central (BZ). Es un sitio de unión agonista.
para las benzodiazepinas distinto

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Las benzodiazepinas son estimulando la unión del
agonistas completos del receptor neurotransmisor GABA sobre el
GABA A. Esto quiere decir que receptor, aumentando la frecuen-
tienen afinidad por él y que tienen cia de aperturas del canal iónico, lo
actividad intrínseca sobre ese que produce el incremento de la
receptor. A la vez, son entrada de cloro a la célula.
moduladores alostéricos positivos,
_____________________________________________________________

Flujo de cloro hacia las neuronas en las


interacciones de drogas con el receptor GABA A

EXTRACELULAR IÓN CLORO

Agonista Antagonista
Agonista
Inverso
Agonista Parcial Agonista
Parcial
Inverso Completo
Completo

INTRACELULAR

El flumazenil es una molécula que vuelven a presentar la frecuencia


se utiliza para antagonizar el de apertura producida
efecto de las benzodiazepinas. exclusivamente por el
Como es un antagonista neurotransmisor GABA (ver al final:
benzodiazepínico, tiene afinidad Flumazenil).
por el receptor GABA A pero no Un agonista parcial, por ser agonista
tiene actividad intrínseca, pero es
tiene sobre él actividad intrínseca. menor que la de un agonista
No produce cambios por sí mismo completo. Es decir que si ambos
en la actividad del receptor sino están actuando, va a disminuir el
efecto con respecto al agonista
que su efecto se evidencia cuando completo puro. Pero si actúa solo, va
impide la acción de las a tener actividad agonista por sí
benzodiazepinas. Es decir que si mismo, aunque sea menor que la del
agonista completo. Ejemplos de
las benzodiazepinas incrementan agonistas parciales para los
la función que tiene el GABA de receptores GABA A son el imidazenil
abrir los canales de cloro, al incluir y el bretazenil.
Por otro lado tenemos los agonistas
flumazenil las benzodiazepinas inversos que son aquellas moléculas
dejan de tener efecto sobre el que tiene actividad intrínseca negativa
receptor GABA A y estos canales y que son moduladores alostéricos
negativos del receptor GABA A. Un

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ejemplo de agonista inverso convulsiones, efectos contrarios a las
completo son las beta carbolinas. benzodiazepinas. Por su parte, un
Estas tienen afinidad por el receptor y agonista inverso parcial como el
le producen con su actividad sarmazenil (produce síntomas de
intrínseca negativa una modulación abstinencia en monos de laboratorio
negativa. Así disminuye la unión del que consumen benzodiazepinas)
neurotransmisor GABA al receptor por tiene una actividad intrínseca negativa
lo cual se atenúa la frecuencia de menor que el agonista inverso
apertura del ionóforo y se restringe la completo siendo un modulador
entrada de cloro a la neurona a alostérico negativo parcial. Así,
niveles menores a los que produciría produce una acción intermedia entre
el GABA solo. Las beta carbolinas el agonista inverso completo y el
producen por sí mismas ansiedad y antagonista
.

TABLA: TIPOS DE INTERACCIÓN DE MOLÉCULAS CON EL RECEPTOR GABA A,


EN PRESENCIA DE GABA
AGONISTA AGONISTA
AGONISTA AGONISTA
INVERSO INVERSO ANTAGONISTA
PARCIAL COMPLETO
COMPLETO PARCIAL
BETACARBOLINAS SARMAZENIL FLUMAZENIL IMIDAZENIL BENZODIAZEPINAS
EJEMPLO
BRETAZENIL
AFINIDAD SI SI SI SI SI

SI SI NO SI SI
ACTIVIDAD MENOR QUE MENOR QUE
INTRÍNSECA NEGATIVA AGONISTA AGONISTA POSITIVA
INVERSO COMPLETO
COMPLETO
ANTAGONIZA LA
MODULADOR PARCIAL PARCIAL
NEGATIVO ACCIÓN DE LOS POSITIVO
ALOSTÉRICO NEGATIVO POSITIVO
AGONISTAS
DISMINUYE
AUMENTA
UNIÓN DE MENOS QUE
MENOS QUE
GABA AL DISMINUYE AGONISTA NO LO INFLUYE AUMENTA
AGONISTA
RECEPTOR INVERSO
COMPLETO
COMPLETO
FRECUENCIA
DE DISMINUYE
IGUAL QUE EN AUMENTA
APERTURA MENOS QUE
PRESENCIA DEL MENOS QUE
DEL DISMINUYE AGONISTA AUMENTA
NEUROTRANSMISOR AGONISTA
IONÓFORO INVERSO
SOLO COMPLETO
(PASAJE DE COMPLETO
CLORO)

postsináptica, al Rc GABA A (que


BENZODIAZEPINAS es un canal iónico controlado por
Mecanismo de acción de las ligando), este permite la entrada
de mayor cantidad del anión cloro
Benzodiazepinas (Cl - : es un elemento de carga
Cuando las benzodiazepinas se negativa) a la célula. Al entrar
unen, en una neurona

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cloro a la neurona, esta se aproximadamente cuál es la dosis
hiperpolariza (se vuelve más que tendremos que administrarle al
negativa) y se aleja de la carga paciente si queremos lograr el
que necesita para poder comenzar mismo efecto. Una droga es más
su actividad eléctrica como manera potente que otra cuando en una
de llevar la información hacia la curva dosis/efecto o
siguiente sinápsis. Otra manera dosis/respuesta (farmacodinamia)
de decirlo es que la alcanza una respuesta
hiperpolarización aleja a la determinada con menor dosis.
neurona de su umbral de disparo. Vamos a ubicar a distintas
Así se inhibe la descarga eléctrica benzodiazepinas en orden
de la neurona postsináptica. creciente de dosis, pero con la
Potencias relativas de distintas requisito de que las dosis sean
benzodiazepinas equivalentes en cuanto a producir
Cuando vamos a indicar una el mismo efecto. Esto determina
benzodiazepina tenemos que un orden decreciente de potencia
saber cuál es la potencia que tiene relativa (las menos potentes
en comparación con otras drogas necesitan mayor dosis para lograr
del mismo grupo. Así sabremos el mismo efecto)

DOSIS EQUIVALENTES Y POTENCIAS RELATIVAS DE LAS BENZODIAZEPINAS

POTENCIA
BENZODIAZEPINA DOSIS EN MG. DOSIS
RELATIVA
MAYOR CLONAZEPÁM 0.25 MENOR
ALPRAZOLÁM 0.50
LORAZEPÁM 1
MIDAZOLÁM 1.50
BROMAZEPÁM 3
DIAZEPÁM 5
CLORDIAZEPÓXIDO 10
MENOR OXAZEPÁM 15 MAYOR

Farmacocinética de las Sublingual: es una vía más directa


benzodiazepinas: para la llegada a la circulación
Vías de administración: sistémica. Las drogas utilizadas
Oral: es la vía más utilizada para en esta vía son lorazepám,
las benzodiazepinas, ya que son alprazolám y clonazepám
moléculas con buena absorción en Intramuscular: La benzodiazepina
el tubo digestivo. de elección para el uso
intramuscular es el lorazepám.
También se utiliza el midazolám

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como hipnótico. El resto tiene una Absorción: Las benzodiazepinas
absorción imprecisa por esta vía. tienen buena absorción cuando
Endovenosa: Se utiliza en son utilizadas por vía oral. El
situaciones de agitación extrema tiempo que tardan en absorberse
para lograr una sedación rápida: es distinto para las distintas
diazepám, lorazepám, midazolám benzodiazepinas.

TIEMPO DE ABSORCIÓN DE LAS


BENZODIAZEPINAS
(LLEGADA AL PICO MÁXIMO, EN HORAS)
FLUNITRAZEPÁM 2½ A 3
CLONAZEPÁM 1 A 3
LORAZEPÀM 2
ALPRAZOLÁM 1½ A 2
BROMAZEPÁM 1 A 4
DIAZEPÁM ½ A 1
MIDAZOLÁM ½ A 1
TRIAZOLÁM 1
FLURAZEPÁM 1A2
PRAZEPÁM 1A2

Este tiempo de absorción nos va a aparecer, sabiendo que en general


dar la velocidad de inicio de la los fármacos que tardan más
acción. De esta manera podremos tiempo en ser absorbidos además
elegir la molécula más adecuada tienen sus picos de concentración
teniendo en cuenta el efecto más extendidos. Haríamos una
principal que queremos lograr. elección similar si quisiéramos que
Así, si buscamos un fármaco la persona no sienta el efecto
inductor del sueño o que tenga un sedativo o el hipnótico, pero sí el
efecto sedativo en una urgencia, ansiolítico (mayor tiempo de
necesitaremos una molécula que absorción, pico de concentración
tenga una absorción rápida. menos pronunciado, concentración
Representado en la curva más estable).
farmacocinética, veríamos que en Distribución.
poco tiempo aumenta mucho la Una vez que entran en los vasos
concentración del fármaco, sanguíneos y, como las
formando un pico hacia arriba. Si benzodiazepinas son muy
el paciente puede quedarse liposolubes, necesitan ser
dormido pero tiene dificultades transportadas por las proteínas
para mantener el sueño, podremos plasmáticas, a las que se unen en
dar una benzodiazepina cuyo una proporción importante.
efecto tarde más tiempo en

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Recordemos que las moléculas concentración/tiempo
que están unidas a las proteínas (farmacocinética) veremos que la
plasmáticas siguen circulando por
los vasos sanguíneos y que las
concentración de la
moléculas libres son las que benzodiazepina baja rápidamente,
pasan a los tejidos. Estas expresando la desaparición
moléculas libres son las activas. importante de la molécula del
La importancia de esto es que en plasma en poco tiempo. Esta es la
cualquier situación dónde
disminuyan las proteínas que
fase alfa, que es la expresión de la
transportan a las benzodiazepinas primera parte del camino que
(por ejemplo en la hacen las benzodiazepinas una
hipoalbuminemia (cirrosis, vez que entran en la circulación.
síndrome nefrótico, síndromes de Esta fase depende de la vida
malnutrición, enfermedades
inflamatorias del intestino) o en
media de distribución. Pero, por el
las que estas moléculas sean pasaje de las moléculas desde la
desplazadas de su unión a las sangre en dirección a los tejidos,
proteínas plasmáticas (como en llega un momento en que la
las interacciones concentración de benzodiazepinas
medicamentosas), aumentará la
proporción de la droga libre. Y
en estos es mayor que en el
como esta es la droga activa, va a plasma. Y para volver a
provocar una acción equilibrarse salen las moléculas,
farmacológica mayor, pudiendo en sentido contrario, desde los
llegar a producirse una tejidos hacia los vasos
intoxicación.
sanguíneos. Es la etapa de
La distribución de las
redistribución. Esta tiende a que
benzodiazepinas es amplia, por lo
las concentraciones en los tejidos
cual llegan a la mayor parte del
y en el plasma lleguen a ser
cuerpo.
iguales. Y en la curva
Veremos qué sucede cuando se
farmacocinética de concentración
da una dosis única de
tiempo, se verá que la
benzodiazepinas a una persona
concentración de la
directamente en la sangre, es decir
benzodiazepina disminuye pero
por vía intravascular: al inyectar
más lentamente. Lo que sucede
directamente en la sangre una
en este caso, es que la droga
dosis de benzodiazepinas, vemos
vuelve al plasma, aumentando su
que luego de su inmediata llegada
concentración y va a ser eliminada
a la concentración máxima, su
del plasma por la
concentración cae de manera
biotransformación y la excreción,
rápida: esto es producto de que la
que es una manera más lenta de
droga pasa ágilmente del
desalojar a la droga de la
compartimiento vascular (llamado
circulación que cuando se
compartimiento central), a los
distribuye rápidamente hacia los
tejidos (al SNC y a otros órganos
tejidos. Se llama a esta etapa, la
muy prefundidos como el corazón,
fase beta, y depende de la vida
el hígado y los riñones). Si lo
media de eliminación.
expresamos en la curva de

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MAYOR
CONCENTRACIÓN

FASE DE DISTRIBUCIÓN (ALFA)

CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA DE LA
DROGA

FASE DE ELIMINACIÓN (BETA)


MENOR
CONCENTRACIÓN

TIEMPO

FASE ALFA: FASE DE DISTRIBUCIÓN. CAÍDA MUY ACUSADA EN LOS NIVELES PLASMÁTICOS.
FASE BETA: FASE DE ELIMINACIÓN. CAÍDA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS MENOS
PRONUNCIADA QUE LA FASE ALFA.

Así, los tejidos se convierten en su efecto, con una sola dosis va a


reservorio de la droga y la ser más prolongado. Si indicamos
estos mismos fármacos en dosis
mantiene en niveles parejos que repetidas hasta que se produzca
van descendiendo lentamente. su equilibrio plasmático, veremos
Este pasaje desde los tejidos a la que el lorazepám que tiene una
sangre, permite que la droga que vida media de eliminación (fase
previamente se había acumulado beta) más corta, va a tener menor
duración de acción que el
en los tejidos llegue ahora al SNC, diazepám. Este tiene, como
sitio de acción de la droga. dijimos, una fase de eliminación
¿Cuál es su implicancia clínica? más prolongada, a lo que se
Supongamos que en una agrega que tiene un metabolito
situación de urgencia se utiliza un activo que extiende muchas horas
fármaco para lograr un efecto su efecto. Estamos en la fase de
ansiolítico y sedante, por ejemplo eliminación y el tiempo de acción,
para una crisis de angustia. Se va a depender del metabolismo y
elige una benzodiazepina que de la excreción. Es decir, que el
tiene una fase de distribución tiempo de acción de las
rápida y una fase de eliminación benzodiazepinas no depende
lenta (como el diazepám). Con la exclusivamente de su vida media
primera dosis aparece, al sino también de su distribución y
principio, el efecto ansiolítico, de la manera en que se
pero con una corta duración por la administren.
rápida distribución en los tejidos. Las benzodiazepinas atraviesan la
En este momento la duración de
la acción depende de la fase de
barrera hematoencefálica, ya que
distribución (alfa). En cambio, si deben actuar sobre el SNC. En las
indicamos una droga con menor mujeres, durante el embarazo,
distribución en los tejidos (en este atraviesan la placenta y llegan al
caso la fase alfa no va a hacer feto.
disminuir la droga tan
velozmente), como el lorazepám,

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Metabolismo. Vida media. moléculas cuando se administren
Duración de acción. en dosis repetidas. Así, la t ½
Como vimos, la vida media de influye tanto en la duración de la
eliminación (t ½) de las acción como en la acumulación del
benzodiazepinas va a producir fármaco en el organismo.
diferencias significativas en el Veámoslo en el siguiente cuadro:
comportamiento de las distintas

IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN EN LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA DE BENZODIAZEPINAS


VIDA MEDIA DROGA CARACTERÍSTICAS
MENOR NÚMERO DE TOMAS
DIAZEPAM ACUMULACIÓN CON DOSIS MÚLTIPLES
PROLONGADA CLORDIAZEPOXIDO SEDACIÓN DIURNA CUANDO SE USAN COMO HIPNÓTICO
(MÁS DE 24 HORAS) CLONAZEPAM MENOR POSIBILIDAD DE PRODUCIR SÍNDROME DE
ABSTINENCIA
CLORAZEPATO
NO PRODUCEN ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE
FLUNITRAZEPAM
INTERMEDIA LORAZEPAM MENOR ACUMULACIÓN Y SEDACIÓN DIURNA QUE LAS
(12 A 24 HORAS) BROMAZEPAM ANTERIORES

ALPRAZOLAM
CORTA MENOR ACUMULACIÓN Y SEDACIÓN DIURNA QUE LAS
(6 A 12 HORAS)
OXAZEPAM ANTERIORES
MAYOR NÚMERO DE TOMAS
NO SE ACUMULAN
MENOR POSIBILIDAD DE SEDACIÓN DIURNA AL USARLAS
ULTRACORTA MIDAZOLAM
COMO HIPNÓTICO
(MENOS DE 6 HORAS) TRIAZOLAM PRODUCEN SÍNDROME DE ABSTINENCIA
PUEDEN PRODUCIR ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE
USO: HIPNOTICOS E INDUCTORES ANESTESICOS.

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Eliminación: se realiza por paso se transforman
medio del metabolismo y de la generalmente en una molécula
excreción con actividad de benzodiazepina
Metabolismo: Todas las como es el nordiazepám, de
benzodiazepinas tienen que larga vida media. En el segundo
transformarse en moléculas paso (ambos son fase I), se
hidrosolubles para que puedan convierten en otro metabolito
ser eliminadas del organismo por activo (oxazepám) que se
medio de la excreción renal. El conjugará con el ácido
cuerpo lo realiza en casi todas glucurónico para poder ser
las benzodiazepinas a través de inactivado y eliminado. La
la conjugación de estas conjugación con el ácido
moléculas con el ácido glucurónico es el paso
glucurónico. A esta modificación metabólico menos afectado por la
se la llama “reacción de fase II”, edad y por las enfermedades
de conjugación. Para algunas hepáticas. Por esto es que es de
moléculas, como el lorazepám y preferencia utilizar el lorazepám
el oxazepám, este es el único en pacientes ancianos o con
paso metabólico que van a sufrir cirrosis.
para ser eliminadas. Otras Por su parte, el clonazepám se
moléculas, en cambio, van a inactiva por una vía diferente
tener que pasar por dos o por (hidroxilación oxidativa y
tres transformaciones, de las nitroreducción), no conjugándose
cuales la conjugación será la con el ácido glucurónico.
última. Las otras dos Excreción: Como vimos, es por
transformaciones se llaman orina a través del mecanismo de
“reacciones de fase I”, de filtrado renal. Por esto la
oxidorreducción. Así, por molécula es previamente
ejemplo, hay benzodiazepinas transformada en hidrosoluble.
como el bromazepám, el
alprazolám, el midazolám o el Acciones farmacológicas
triazolám, que utilizan dos pasos de las benzodiazepinas
metabólicos. La primera de las Describiremos las acciones
conversiones es una farmacológicas de las
oxidorreducción, que va a dar benzodiazepinas para después
como producto otro compuesto, señalar sus indicaciones, ya que
con actividad de benzodiazepina ambas están en estrecha
(metabolito activo) y la segunda relación.
una conjugación con ácido 1. Ansiolítica: disminuye o
glucurónico, que inactiva a la suprime la ansiedad. Da
molécula y la hace hidrosoluble sensación de tranquilidad y
para poder ser eliminada por el disminuye la tensión psíquica
riñón con la orina. Y hay otras y física.
benzodiazepinas que utilizan tres 2. Sedante: es la acción por la
pasos metabólicos antes de ser cual el individuo ve mermar su
eliminadas. Este es el caso del actividad general, donde
diazepám, del clorazepato disminuye su tiempo de
(prodroga que se convierte en reacción, con limitación de las
desmetildiazepám) y del funciones psicomotoras y
clordiazepóxido que en el primer mentales (como la atención y

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la concentración) y dificultad el alprazolám principalmente,
para la coordinación motora y también el lorazepám.
(ataxia). Esta acción es las
que provoca la sedación Indicaciones de las
diurna o “efecto resaca”.
benzodiazepinas
3. Hipnótica: Disminuyen el
1 Ansiedad :
tiempo que tarda la persona
a) Trastorno de ansiedad
en dormirse; facilitan el
generalizada.
permanecer dormido y
b) Ansiedad anticipatoria en
aumentan el umbral para
trastornos de pánico.
despertarse (es decir que se
Crisis de pánico
necesita un estímulo mayor
c) Ansiedad debida a
para que pase del sueño a la
factores estresantes
vigilia). Así, proporcionan una
vitales. Reacción aguda al
menor cantidad de
estrés
despertares. Reducen los
d) Ansiedad debida a
terrores nocturnos y las
condiciones médicas:
pesadillas (porque disminuye
Endoscopias,
la etapa 4 del sueño). Con
cateterismos; preanestesia
respecto al tiempo global del
y postquirúrgicos;
sueño, lo aumenta.
ansiedad por retirada del
4. Anticonvulsivante: El efecto
respirador; síndromes
de las benzodiazepinas sobre
dolorosos de corta
las convulsiones se ejerce
duración; infarto agudo del
impidiendo la difusión de la
miocardio.
actividad epiléptica. Las
2 Insomnio: Inducción y/o
benzodiazepinas más
mantenimiento del sueño
anticonvulsivas son el
3 Fobia social
flunitrazepám, el clonazepám,
4 Depresión con ansiedad
el bromazepam y el
5 Abstinencia alcohólica
niitrazepám. Se utilizan más
6 Agitación psicomotriz
frecuentemente el
a) Agitación psicótica
clonazepám en los
b) Agitación psicomotriz senil
tratamientos a largo plazo, y
c) Delirium
en casos de urgencia por
d) Agitación maníaca
convulsiones que no ceden
7 Movimientos anormales
(estado epiléptico), sobre todo
producidos por
el diazepám endovenoso.
antipsicóticos:
5. Relajante muscular: La droga a) Reacciones distónicas
más utilizada para la agudas o mioclónicas
miorrelajación es el diazepám. b) Acatisia
Por otro lado, el clonazepám c) Disquinesias tardías
produce relajación muscular 8 Síndromes convulsivos:
en dosis no sedantes, no así a) Epilepsia
el diazepám. b) Estatus epiléptico
6. Antipánico: Se llama así a la
acción de algunas benzodia-
zepinas que evitan los
síntomas del ataque de
pánico como el clonazepám y

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Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2
Efectos adversos Sobredosis
1. Hipersedación Las benzodiazepinas son muy
2. Efecto resaca, con seguras aún en dosis muy altas,
somnolencia diurna siendo sus dosis letales muy
3. Relajación muscular excesiva lejanas de las dosis terapéuticas.
4. Sequedad de boca A diferencia de otros depresores
5. Astenia del SNC (por ejemplo los
6. Cefaleas barbitúricos o los narcóticos), a
7. Visión borrosa dosis terapeuticas no producen
8. Aumento de peso depresión cardio respiratoria. Y,
9. Alteraciones aún en sobredosis no suelen
gastrointestinales producir depresión respiratoria
10. Alteraciones de memoria: por sí solas.
puede aparecer amnesia
anterógrada (la alteración de Flumazenil: Es un antagonista
la memoria de fijación) de las benzodiazepinas en el sitio
principalmente con benzodiazepínico del receptor
benzodiazepinas de acción GABA A, pero no actúa
corta (se ve especialmente directamente sobre el flujo de
con el triazolám, después de cloro porque no tiene actividad
1 a 3 horas de tomarlo). Este intrínseca o eficacia. En una
efecto se produce porque intoxicación con benzodiazepinas
puede impedir la llegada de se presenta un deterioro de la
los datos nuevos a la región conciencia por el efecto sedante
de la corteza cerebral donde e hipnótico de estas drogas
deberían ser almacenados (recordemos que las
(hipocampo). Como no altera benzodiazepinas actúan
otros mecanismos de potenciando al GABA). Al
memoria no se ven afectadas suministrar flumazenil se
las memorias inmediata ni antagoniza el efecto de la
retrógrada benzodiazepina y se suprime el
11. Disminución de la agudeza efecto sedante e hipnótico
mental y de las habilidades provocando que la persona
motoras (enlentecimiento vuelva al estado de vigilia. Si su
psicomotriz) deterioro de la conciencia no fue
12. Ataxia, disartria y vertigos con por benzodiazepinas no se
dosis altas o en ancianos despertará porque el flumazenil
(estos presentan un mayor no es antagonista de otras
riesgo de caidas) drogas.
13. Efectos paradojales: efectos
que se producen en dosis Contraindicaciones
habituales y que son absolutas del uso de las
contrarios al propósito por el
benzodiazepinas
cual se indica la droga:
Intoxicación alcohólica aguda
irritabilidad, agresividad,
Miastenia gravis
lablidad emocional, agitación.
Pacientes en shock o en coma
Es más frecuente en niños y
ancianos y en personas con
lesiones en el SNC.

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Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2
Contraindicaciones Al retirar las benzodiazepinas se
relativas pueden producir la recurrencia
(hay que evaluar con mucho del trastorno primitivo, el rebote
cuidado la relación con los síntomas originales con
riesgo/beneficio) mayor intensidad y la
Síndrome de apnea obstructiva abstinencia que se presenta
del sueño como el rebote pero con
Insuficiencia respiratoria; síntomas nuevos asociados.
Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica Abstinencia
Hepatopatía. Insuficiencia renal. Se produce por la suspensión
Hipoalbuminemia (disminuir la brusca de las benzodiazepinas.
dosis). Las manifestaciones clínicas son:
Glaucoma de ángulo estrecho ansiedad, irritabilidad, insomnio,
Sindromes cerebrales organicos disforia, cefaleas, foto y
Embarazo y lactancia (Categoría audiosensibilidad, dolores y
D) contracturas musculares,
Menores de 18 años temblor, sudoración, náuseas,
Dependencia o antecedentes de anorexia, molestias abdominales,
consumo de drogas y alcohol taquicardia e hipertensión
sistólica leve. Cuando se
Tolerancia produce un síndrome de
Es la disminución del efecto abstinencia grave se presentan
manteniendo la misma dosis, o la alteraciones sensoperceptivas,
necesidad de aumentar la dosis crisis de pánico, ideas
para lograr el mismo efecto. paranoides, despersonalización,
Las BZD de vida media larga delirios, síndrome confusional y
prácticamente no presentan el convulsiones.
fenómeno de tolerancia. El riesgo
de abuso y dependencia es Embarazo y Parto.
mayor en BZD de alta potencia, Embriotoxicidad:
de acción corta administradas a Se trata de no indicar
dosis elevadas y por mucho benzodiazepinas en el embarazo,
tiempo. Las de mayor riesgo son pero siempre hay que tener en
el lorazepam, el alprazolam y el cuenta la relación que existe
triazolam y los de menos riesgo entre el riesgo y la necesidad de
el oxazepám, el clorazepato y el indicarlas.
clonazepám. Con respecto a las
malformaciones congénitas, no
Dependencia pudo ser comprobada una
Es la dificultad para dejar una relación causal entre el diazepám
droga debido al cuadro de y la aparición de labio leporino y
abstinencia que se produce. Las paladar hendido en el recién
benzodiazepinas presentan nacido. Tampoco hay estudios
riesgo de abuso y dependencia que descarten que las
pero estos disminuyen si son benzodiazepinas sean
utilizadas racionalmente. La teratogénicas, por lo cual se trata
dependencia es tanto psíquica de no administrarlas en el
como física.

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Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2
embarazo, principalmente en el
primer trimestre.
En el momento del parto hay que
tener en cuenta:
1. si se administran
benzodiazepinas en el
momento del parto, el
recién nacido puede
presentar hipotonía
muscular y dificultades
respiratorias (apneas)
2. si la parturienta recibió
benzodiazepinas durante
el embarazo, también las
recibió el hijo. Al cortar el
cordón se suprime la
llegada de sangre materna
y por lo tanto de
benzodiazepinas al recién
nacido. Esto puede
producir un síndrome de
abstinencia en el bebé con
síntomas de irritabilidad,
insomnio, temblores,
hipertonía muscular y
convulsiones.
En la lactancia, hay que evaluar
junto al neonatólogo o al pediatra
la indicación porque son
secretadas por la leche materna

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Hojas Clínicas de Salud Mental Nº 2

Bibliografía:
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Psychiatric Association. Editorial Masson. Barcelona. 2001
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Aires. 1998
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Zieher, Luis M. Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas. Tercera
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