Maestra: Zuhaily Paredes Villareal

Alumna: Jocelyn Hernandez Pérez

4to Semestre Sección ‘‘A’’
Marzo 2020

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una
amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a
microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune,
facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.

El sistema del complemento es parte de la inmunidad innata y constituye uno de los

principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos.

Componentes del complemento

Las moléculas que integran el sistema del complemento son glicoproteínas con diferentes
propiedades fisicoquímicas. Algunas se designan como componentes y se abrevian con la
letra C y un número: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9.

-El C1 a su vez está formado por 3 subcomponentes C1q, C1r, C1s, los dos últimos con
actividad de proteasa.

-Varias proteínas del complemento son divididas durante la activación del sistema y los
fragmentos están designados con sufijos en subíndices (por ejemplo, C3 se divide en dos
fragmentos, C3a y C3b).

-Normalmente, los fragmentos más grandes se designan como “b” y los pequeños como
“a”. -La nomenclatura cambia para C2, por razones históricas: el fragmento mayor se
denomina C2a y el menor C2b.

-Otros constituyentes del complemento se designan con nombres descriptivos de su

función: inhibidor de C1 (C1 INH), inactivadores de C4a, C3a y C5a (C4a, C3a y C5a INa),
factor acelerador del decaimiento (DAF), etc
Activación del sistema de complemento
Actualmente se reconocen tres vías de activación del complemento, estas son:

-La vía clásica: dependiente de complejos antígeno-anticuerpo o por la proteína C reactiva, la ruta
clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.
-La vía alterna: iniciada por sustancias localizadas en la superficie de microorganismos, la ruta
alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando
directamente con la superficie del microorganismo.

-La vía de la lectina: que se une a la manosa (LUM), conocida también como la vía clásica
independiente de anticuerpos, La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica,
pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad
natural.

La primera vía del complemento que fue descubierta fue la vía clásica. La vía alterna fue la segunda
en descubrirse, sus proteínas son llamadas factores y están seguidas por una letra, como el factor B,
factor H, factor D, factor I, factor P, etc. Las proteínas del complemento localizadas sobre las
membranas de las células pueden ser receptores para proteínas del complemento activadas o para
proteínas reguladoras del complemento.

Activación de la ruta clásica

1) Activación del complejo C1

La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a
antígenos (inmunocomplejos).

El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones Ca2+. Consta de una
molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.

C1q: se puede considerar formado por tres copias de una unidad fundamental. Cada unidad tiene
forma de "Y", y está a su vez constituida por dos grupos de tres cadenas cada uno que forman entre
sí una triple hélice. El extremo carboxi-terminal tiene configuración globular, y es el sitio de unión
a la porción Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q completo tiene forma de ramillete, con
18 cadenas polipeptídicas (resultado de 3 unidades a base de 2 "ramas" con 3 cadenas cada una).

2) Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica

El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo
activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento
C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleofílicamente: la
mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que
algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas de
superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas moléculas de C4b
unidas a su membrana.

3) Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica

La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas de C3 a C3a

(difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.

-El C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por modificación postraduccional de la
proteína) entre una cisteína y una glutamina cercanas entre sí. Este enlace como tal es muy estable
(su vida media es de unas 600 horas).

-La C3-convertasa cataliza la rutura proteolítica del C3 cerca del extremo amino-terminal de la
cadena a , generando C3a y el componente inestable C3b*.

-En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el azufre
queda con carga neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (-C+
=O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleofílico.

Activación por la ruta alternativa

La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera
varios días antes de que entre en acción la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a que se hayan
producido anticuerpos).

1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"

-En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo continuamente
una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b*:

-El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada
llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación tick-over).

-El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que
actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa como una
C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.

2) Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)

-Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va a
conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.

-El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el
factor B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-proteasa,
la cual rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.

3) Regulación del bucle de amplificación

-Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que acabamos de
estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en las de las células
del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación negativa del complemento que
está ocurriendo en las membranas propias:

-Conforme se produce en el suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las
membranas celulares del individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al
factor H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.

-Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivándolo.

Activación por la ruta de las lectinas

-La ruta de las lectinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la activación
del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y C4
de la ruta clásica.

-La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se trata de un
componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas idénticas
enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir con dos unidades de C1r y dos de
C1s, pero parece que va acompañada de su propia serín-proteasa (denominada MASP), que muestra
casi 40% de homología con C1r o C1s.
-La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos
o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias.

Complejos antígeno-anticuerpo.
La activación del complemento por la vía clásica requiere de la presencia de complejos antígeno-
anticuerpo. Mientras que los antígenos pueden ser solubles o particulados, los anticuerpos tienen
que ser de las clases IgM e IgG (excepto IgG4).

C1, el componente de reconocimiento.

La activación del complemento se inicia cuando dos o más fragmentos Fc de los anticuerpos en los
complejos inmunes reaccionan con el componente C1; la interacción ocurre a través del
subcomponente C1q, requiriendo para ello al menos una molécula de IgM o dos moléculas de IgG
situadas en estrecha proximidad.

Enzimas del complemento.

C1 está constituido por 3 subcomponentes (una molécula de C1q, dos de C1r y dos de C1s, unidas
entre sí por iones de calcio). Cr1 y C1s son proenzimas que al activarse (Al unirse el C1q a los
fragmentos Fc de los anticuerpos), adquieren actividad de proteasa. C1r actúa sobre C1s y, C1s
sobre C4 y C2, sus sustratos moleculares.

El complejo de ataque a la membrana.

El daño celular es causado por el complejo de ataque a la membrana (MAC), el cual está formado
por los componentes C5b, C6, C7, C8 y un polímero de C9. En los eritrocitos, la formación del
MAC ocurre cuando el complejo C5b6 interacciona con fosfolípidos, gangliósidos y ácido siálico
de la membrana celular.

Otras actividades biológicas del complemento

Incremento de la permeabilidad vascular. En condiciones fisiológicas, la actividad de C1 está
regulada por el inhibidor C1 INH, que también controla la actividad del factor de Hageman (Factor
XII). Éste es un importante activador del sistema de las cininas; su activación ocasiona incremento
en la permeabilidad vascular, sobre todo a nivel de capilares.
Anafilatoxinas. Los fragmentos C3a y C5a tienen la propiedad de interaccionar con receptores
presentes en las células cebadas y en los basófilos induciendo su degranulación.

Quimiotaxis. El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotáctica sobre neutrófilos,
basófilos, eosinófilos y monocitos, en orden decreciente.

Opsonización y endocitosis. El fragmento C3b tiene la capacidad de fijarse de manera covalente a

grupos – 0H y –NH2 libres que están presentes en la superficie de diversas células y
microorganismos.

Adherencia inmune. El fragmento C4b tiene la propiedad de interaccionar con receptores de otras
células, promoviendo su agregación y facilitando su remoción por fagocitosis.

Lisis activa. El complejo C5b67 tiene la propiedad de interaccionar con la membrana de diversas
células facilitando la inserción de C8 y C9.

Daño tisular mediado por complemento:

Las infecciones crónicas, las agudas repetidas y las enfermedades autoinmunes estimulan la
producción de anticuerpos, que en presencia de antígenos, favorecen la formación de complejos.
Estos complejos Ag-Ac son fijadores de complemento, tanto locales como circulantes.

Consecuencias biológicas de la activación del complemento:

El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación, y
supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos
fisiológicos principales son:

-Muerte por lisis de muchos microorganismos

-Los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas, desencadenando la respuesta
inflamatoria

-Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de

fagocitos

-Eliminación de inmunocomplejos

-Neutralización de ciertos virus.

Protección contra los efectos del complemento:

Habiendo al menos tres rutas de activación del complemento y muchos episodios que en cualquier
momento pueden iniciarlas, existe el peligro potencial de que el complemento lesione los tejidos en
condiciones de salud y enfermedad. Existen mecanismos que regulan la actividad del complemento,
entre ellos, los inhibidores presentes en el suero y en las membranas, sobre todo en los endotelios.
El inhibidor de C1 (C1 INH) inactiva los subcomponentes C1r y C1s; el inhibidor C4bp que inhibe
en enlazamiento de C4b al complejo Ag-Ac-C1 y la proteína S o vitronectina que impide la
inserción del MAC a la membrana celular.