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I CAPiTULO 3 I

EI complemento:
ligandos
y receptores

1
INTRODUCCI6N
El sistema del complcmenco es el mecanismo efeccor ta mas celulas y molecules al foco infeccioso) y la elimi-
mas importance de la respuesta inmunitaria humoral y. naci6n de los inmunocornplejos de la sangre. EI com-
junto a los fagocicos, es eI principal responsable de la plernento consea de tees vlas de activacion, denorninadas
inmunidad innata. El sistema de complemenro esra for- clasica, alternariva y de las lccrinas, que convergen en
mado por varias protefnas sinterizadas mayoritariarnente una fase terminal 0 litica, que conduce a la lisis del micro-
por el htgado, que estan presemes en forma inactiva en organismo exrrano que dio lugar a la activaci6n del sis-
el plasma y los Hquidos inrersriciales. La activaci6n de tema (Fig. 3-1). Nuestras celulas esran protegidas por
estas protclnas da lugar a una reaccion en cascada que unas protelnas denominadas reguladoras del com ple-
genera UJ1a scrie de respuestas biologicas, dirigidas hacia memo que protegen nuestros cejidos de la acrivacion
la elirninacion directa (Iisis) 0 indirccra (fagocitosis) de inespecffica del cornplemento. Aqul verernos que son y
los microorganismos invasores.la inllamacion (que reclu- como trabajan las prorelnas del complernento.

I Nomenclatura CR2, CR3 Y CR4. A estes receptores tambien se les


han asignado nombres de marcadores leucocitarios
(CD), como CD35 para CR1, CD11bjCD18 para CR3,
Las protelnas de la via dasica y litica (complejo de
etcetera.
ataque a la membrana) se nombran con la letra C
seguida de un numero: C1q, C1r, CIs, C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8 Y C9. Los componentes de la via alternativa Las proteinas del complemento actuan
se representan con una letra, precedida 0 no de la pala- en cascada para eliminar patogenos
bra factor (factor B, D). En la activaci6n del sistema se e inducir inflarnacinn
forman enzimas y complejos enzirnaticos activos, repre-
sentados con una barra sobre el componente 0 com- AI igual que las protefnas del sistema de coagulaci6n
plejo activo (C4b2b). Muchas de estas formas enzirna- sangurnea, las protefnas del complemento se activan en
ticas que se originan son proteasas que digieren al cascada para formar el complejo de ataque a la mem-
siguiente componente de la cascada. Los fragmentos brana, provocando la lisis de los microorganismos inva-
originados se nombran con un sufijo a para identificar sores 0 la eliminadon de los inmunocomplejos. De esta
a los fragmentos pequenos, y b para los grandes (asl manera, se amplifica enormemente una respuesta ini-
C3a y C3b son fragmentos de C3, y C4b Y C2a proce- cialmente debil, ya que pequenas cantidades de los
den de la escision de C4 y C2). Algunos de estos frag- componentes iniciales pueden activar muchos factores
mentos sufren digestiones posteriores que los inactivan, finales: una sola molecule activa a varios millones en
y son representados en conjunto por una i (ast iC3b pocos minutos.
procede de C3b). Finalmente, hay un grupo de recep- EI sistema de activaci6n en cascada se debe en gran
tores de C3 y sus fragmentos, designados como CR1, parte a la actividad proteasa de parte de sus compo-
30 INMUNOLOG(A. Biologia y patologia del sistema inmunitario

ComplejosAC.A91
(adaptativol_____j C3 ~OrganiSmOs

I I
Via Alternativa
Via Clasica
(innata)

I
I Via de las lectinas I
~oorganismo~

-...-.-,,,,_ ~ -
Via litica 0 complejo
de ataque a membrana

Figura 3,1. V(os de accivaci<5ndel cOl11fJlemenw. El sistema de col11plemenw l)lcede aClivarse />ornes v(os diferentes: la v(a c/{LSiCCl,
la v(a oltemativa )' la v(a de las lacunas, ~SI(IS vIas convergen en una rase lttica C(mUll1 denominacla C()Il1/)/ejode ataque de
membrana, que genera poros en ' '1 memlml!lCl de los microcn·ganisnl().~.

nentes. Estas enzimas actuan digiriendo a otras protei- en forma inactiva. C1q es la subunidad que se une a las
nas del sistema. Tanto en la via claska como en la via regiones Fc del anticuerpo y C1r y C1s son proteasas
alternativa, la activaci6n de un componente hace que inactivas. Para que la uni6n de C 1q al anticuerpo sea
este active al siguiente, y el proceso conduce a la for- estable debe establecer multiples interacciones con las
maci6n de los complejos de molecules del componente regiones Fe.La IgM penternerica tiene cinco regiones Fc,
terminal C9, que forman poros poniendo en contacto por 10 que una sola molecule de este isotipo puede acti-
directo el citoplasma de la celula atacada con el medio var potentemente la via dasice del complemento. Para
extracelular. que la IgG pueda unirse a C 1q es necesaria la presencia
Como consecuencia de la activaci6n del sistema, de dos molecules localizadas a una distancia muy pr6xi-
se originan tam bien molecules con funciones biol6gicas ma. A Cl q se van a unir Cl.!:_yC1s para forma el com-
importantes, como los fragmentos C3b y C4b, que se plejo Cl activo (Cl q-Cl r-Cls). La uni6n de Cl r a C1q
fijan 0 unen covalentemente a la superficie de los la activa y escinde C 15, que a su vez es capaz de frag-
microorganismos favoreciendo la opsonizaci6n 0 inges- mentar al siguiente componente de la via casica C4 para
ti6n de los microorganismos por los fagocitos; y los generar los fragmentos C4b y C4a (Fig. 3-3). Un enlace
fragmentos C3a, C4a y C5a denominadas anafilotoxi- tioester de C4 queda expuesto en C4b, 10 que Ie permite
nas, que son responsables de inducir inflamaci6n, que unirse covalentemente a la superficie del microorganismo
permite, por ejemplo, reclutar mas molecules y celulas (Fig. 3-4). EI siguiente componente, C2, e5 capaz de unir-
inrnunologicas al foco infeccioso (vease capitulo 17). 5e a C4b, y al unirse se hace sustrato de C1s, que genera
dos fragmentos, C2a y C2b. EI fragmento grande, C2b,
La via clasica se activa en respuesta permanece unido a C4b generando la convertasa de C3
a complejos antigeno-anticuerpo de la via dasica (C4b2b). Se denomina aSIa este com-
plejo porque es una proteasa capaz de fragmentar miles
La via dasica es muy selectiva y esta unida a la inmu- de molecules del componente central del sistema C3
nidad espedfica 0 adaptativa a traves de los anticuerpos. generando los fragmentos C3b y C3a. Igualmente a 10
La via dasica se active cuando los anticuerpos se unen que ocurre con C4, la digestion de C3 expone en C3b
a un antigeno. Cuando un anticuerpo del isotipo IgM 0 un enlace tioester interne muy reactive que Ie permite
IgG (no IgG4) se une a un antlgeno (por ejemplo, un unirse covalentemente a la superficie del microorganismo.
microorganismo) sufre un cambio conformacional en su C3b se asocia con C4b2b para formar el complejo
regi6n Fc (vease capitulo 4) que permite la union del C4b2b3b, que es la convertasa de C5, ya que es capaz
primer componente de la via dasica C 1 Y la activaci6n de digerir este componente dando lugar al fragmento
de esta via (Fig. 3-2). C1 esta formado por tres subuni- CSb. Este fragmento permanece unido a la convertasa
dades (Cl q-Cl r-C1s) que estan presentes en el plasma y se convierte en el punto de formacion del complejo
3. ELCOMPLEMENTO: LlGANDOSYRECEPTORES 31

Activacion por Anticuerpos Activacion por Lectinas

C1q

(C1rh

Anticuerpos en la Azticares en la
superficie del pat6geno superficie del pat6geno

Figura 3,2. La vIa cla.sicadel complementO se inicia por la uni6n de C 1q a ia regi6n constance de un amicuer/)() sobre /a superficie
del microorganismo. MBL es una procefnahom61ogaa Cl q que se une a tesiduos de manosa abundances en /a superficie de muchos
microorganismos e inicia /a v(a de las lectinas.

de ataque de membrana, que es la fase final de la acti- covalentemente a la superficie del microorganismo se
vaci6n del complemento en la que convergen la via da- unira el siguiente factor de la cascada denominado B
sica y alternativa. Por su parte, los fragmentos pequerios para formar el complejo C3bB, que al unirse es hidro-
Oa y C5a liberados constituyen un potentisimo promotor lizado por el factor D para formar el complejo OBb, que
de las funciones de los fagocitos y la inflamaci6n. es una proteasa. Este complejo es inestable y se des-
compone rapidarnente a no ser que se estabilice por la
La via alternativa y de las lectinas se activan uni6n del factor P 0 properdina, fen6meno que tarnbien
espontaneamenteen respuesta a muchos se ve favorecido por la presencia de microorganismos.
pat6genos Este complejo asi formado se denomina la convertasa
de la via alternativa, pues es capaz de hidrolizar a C3,
La via alternativa del complemento se activa sobre formandose asl mas molecules de Ob, que se uniran
microorganismos que son capaces de atravesar las barre- otra vez a la superficie del microorganismo, y daran lugar
ras superficiales de nuestro organismo. En realidad la via de formaci6n de mas complejos C3Bb. Constituye, por
alternativa constituye un estado de activaci6n permanente 10tanto, un sistema de amplificaci6n del complemento,
del componente C3 que genera C3b (Fig. 3-3). En ya que se nutre de su sustrato (C3). Este sistema no
ausencia de microorganismos 0 antigenos extrarios esta 5610amplifica la respuesta iniciada por la via alternativa,
pequeria cantidad de C3b sera rapidarnente inactivada sino que tarnbien sirve de sistema de amplificaci6n a
por otra prote!na del complemento denominada factor I partir del C3b que se genera por la via dasica. Los com-
para generar Ob inactivo. Sin embargo, ante la presencia plejos resultantes de la activaci6n de la via alternativa,
de superficies activadoras extranas, como las paredes C3bBb3b, actuan como convertasa de C5, dando lugar
bacterianas, este C3b generado se va unir covalente- al fragmento C5b, que sirve tambien de punto de for-
mente a elias (Fig. 3-4), 10que Ie protege de la acci6n maci6n del complejo de ataque de membrana.
inactivadora del factor I y permite el inicio de la activaci6n Recientemente ha sido descrita una tercera via de
del complemento por la via alternativa. AI C3b unido activaci6n del complemento por un mecanisme inde-
32 INMUNOLOGiA. Biologia y patologla del sistema lnmunitario

pendiente de anticuerpos y que inicia una lectina (es a la iniciaci6n de la via Iitica final a treves del fragmento
decir, una proteina que se une a carbohidratos como CSb generado por las convertasasde C5 de la via dasica
los presentes en la superficie de muchos microorganis- o alternativa. De todas las protelnas del complemento,
mos) denominada MBl (mannose binding lectin 0 lee- el componente C3 es el que presenta la mayor concen-
tina que se une a la manosa) (Fig. 3-2). las manosas traci6n en la sangre. la activaci6n espontanea de C3
forman los residuos terminales de numerosas glicopro- esta prevenida, como veremos, por una serie de pro-
teinas y glicolrpidos microbianos, mientras que en los teinas reguladoras. las deficiencias de estas proteinas
mamlferos estan formados fundamentalmente por acido determinan la activaci6n espontanea del sistema, con
sialico y N-acetilgalactosamina. MBl se une a los pato- el consiguiente gasto de complemento y susceptibilidad
genos, activa a una serina proteasa denominada MASP a las infecciones bacterianas (por ejemplo, meningitis,
que puede escindir C4 y C2, para continuar la activaci6n
vease capitulo 18).
de la via clasice. la via de la lectina 5610se diferencia
C3 esta formado por dos cadenas a y ~ unidas por
de la clasica en los pasos iniciales, por 10que muchos
puentes disulfuro. la cadena a contiene todas las dia-
inrnunologos no la consideran una via independiente,
sino una ruta de activaci6n de la via clasica en ausencia nas y lugares de uni6n con membranas y receptores.
de anticuerpos. Existe otra proteina, denominada pro- Cuando C3 es activado por la convertasa se producen
telna C-reactiva, que es capaz de unirse a fosfocolina dos fragmentos procedentes de la cadena a (C3a,
(lipido abundante en la superficie de muchos rnicroor- C3b). Como consecuencia, un enlace tioester del frag-
ganismos) y de iniciar la activaci6n del complemento mento C3b queda expuesto al medio (Fig. 3-4). la
por la via dasica. mayoria de las molecules de C3b (que en este estado
activo se denominan metaestable), reaccionan con el
EI paso de C3 a C3b es crucial en la cascada H20 y no participan en la activaci6n de la cascada. Un
de activaci6n del complemento porcentaje de molecules C3b forman uniones covalen-
tes con los pat6genos, iniciando la via alternativa, 0 se
EI fragmento C3b es el punto de confluencia de la asocian con las convertasas de C3 (C4b2b, C3Bb),
via clasica y alternativa del complemento. C3b se une dando lugar a las convertasas de C5 y, por tanto, a la
covalentemente a las superficies activadoras, y conduce fase Utica (Fig. 3-3).

ViA CLASICAILECTINAS
C2 C3

Covertasa de C3
Superficies bacterianas
y potisacarldos
I C3 Factor B

I Factor 0

r
C3

I mt
I
Properdina Convertasa de C3

Convertasa de C5

Figura 3-3. VIa cuisica y alcemativa del camp1emento.


3. EL COMPLEMENTO: LIGANDOS YRECEPTORES 33

<;) Oxigeno
C3 S Azufre
Enlace
noester
e Carbono
Hidr6geno

Radical
C3
----+
convertasa
Fase Fluida
(inactivo)

C3b
S
metaestable

Fase
S61ida
I
oI

Figura 3·4. La fragmentaei6n de C3 genera C3b metaestabLe (y cambien C4) que puede unirse eovaLememente a diversas
moleeulas y sufrir dos destinos: a) inactivarse por eLagua en lase fluida. b) unirse a proce{nas 0 earbohidratos de am(genos 0
pat6genos y queda activo en lase s6lida y Liswpara deseneadenar La cascada del eompLemenw.

La fase litica forma paras en la membrana de las deficiencias hereditarias de los componentes ter-
minales es la infecdon recurrente por Neisserios(menin-
de los pat6genos
gitidis, gonorrhoeae, etc, vease capitulo 18).
Las C5 convertasas, generadas por la via dasice 0 alter-
Existe divisi6n de funciones entre las
nativa, inician la activadon de los componentes terminales
proteinas del complemento
de complemento formando el complejo de ataque de
membrana (MAC) (Fig. 3-5). C5 es fragmentado en C5a No todas las protelnas del complemento hacen el
y C5b, que permanece unido a la superficie celular. C5b mismo trabajo. Existe una especializacion funcional que
es rapidarnente inactivado al menos que sea estabilizado permite asignar a cada componente un papel biol6gico
por el siguiente componente de la membrana, C6. EI concreto. Una (mica proteina es capaz de reconocer los
complejo C5b,6 se une al componente C7. Este com- complejos antfgeno-anticuerpo y transmitir esa informa-
plejo (C5b67) es altamente lipofflico y se inserta en las cion al resto de la cascada: se trata de C1q. MBL es una
membranas plasrnaticas, permitiendo la union de C8. protelna equivalente a C1 q que reconoce azucares de
La cadena de C8 se inserta en la membrana y se forma los patogenos (Fig. 3-2). Algunas proteinas 0 sus frag-
el complejo C5b678. La actividad iftica se adquiere per mentes. son proteasas. En elias reside la capacidad
la uni6n de C9, una proteina rnonornerica que polime- amplificadora de la activacion del complemento: son
riza en ellugar de union de C5-8 para formar finalmente C1 r, C1s, MASP, C2b, Bb yD.
un canal dlindrico que atraviesa la membrana del micro- Otras proteinas producen la lisis de los microorganis-
organismo, C5b678(9)n, (MAC). Los poros formados mos mediante la formacion de poros en las membranas
en la membrana celular producen la lisis per osmosis. de los pat6genos: son los componentes del MAC (C5b,
La formaci6n del MAC es fundamental para la elimina- C6, a, C8 y C9). Adernas de la lisis directa de los micro-
cion de ciertos patogenos. EI signo mas caracteristico organismos, las proteinasdel complemento tienen un
34 INMUNOLOGtA. Biologia y patologia del sistema inmunitario

FASE LiTICA

/ C6 C7 C8
C9

C5
Complejo
C5b67
1
/ ...... C9n

Convertasa de C5
de la via clasica Complejo de ataque
a membrana

Figura 3·5. Fase Utica del cornplemento:

papel importante en la opsonizaci6n 0 facilitaci6n de la y liberaci6n de histamina. Como consecuencia aumenta


fagocitosis.A la superficie de los microorganismos se van la permeabilidadvasculary el flujo sangufneolocal,10 que
a unir covalentemente algunos componentes del com- favorece la eliminaci6n de los pat6genos al reclutar mas
plemento como es el caso de C3b 0 C4b (fen6meno que celulas y molecolas inmunitarias al foco infeccioso. CSa
se conocecomo fijaci6ndel complemento). Los enrgenos tiene, edemas,actividadquirniotacticadirecta,estimulando
recubiertospor estos fragmentos pueden ser reconocidos la extravasaci6n de celulas implicadas en los procesos
cor los fagocitosa travesde unas protefnasdenominadas inflamatorios(monocitos, macr6fagos,neutr6fi1os)allugar
receptoresdel complemento, como CR1 (Tabla3- 1). C3b donde se produce la activaci6n del complemento.
YC4b (y tarnbien C1q) son, por 10 tanto, opsoninas. Muchas celulas inmunitarias tienen
Los fragmentos de protetnas del complemento, C3a, receptores para ciertas proteinas
C4a y CSa,se denominan anafilotoxinasya que son capa- del complemento
ces de producir inflamaci6n (vease capftulo 17). Estos
componentes se unen a receptores especfficosen mas- Muchasde las funcionesdel sistema de complemen-
tocitos y bas6filos(Tabla3-1), induciendo desgranuladon to estan mediadas por la uni6n de diversos fragmentos

Tabla 3.1. Los receptores del complemento

Receptor Lfgondos pttncipotes Func/6n DistrfbuCi6n tisufar

CR1 C3b,C4b,C1q Transporta inmunocomplejos para su Todas las cetulas de la sangre salvo pla-
(C035) eliminaci6n, estimula la fagocitosis quetas
(R2 C3dg,iC3b,C3d Activaci6n de linfocitos B por inmuno- linfocitos B y celulasdendrhicasfoliculares
((021) complejos
(R3 iC3b,LPS,fibri- Estimula la fagocitosis Fagocitos
(C011b/C018) n6geno
CR4 iC3b Estimula la fagocitosis Fagocitos
(CD11dCD18)
(lqR (lq Estimulala fagocitosis y la eliminaci6n de Monocitos, macr6fagos, plaquetas y ce-
inmunocomplejos lulas endoteliales
C5aR (5a (C4a,(3a) Activaci6n y quimiotaxis Fagocitos,mastocitos y bas6filos
((4aR, OaR)
36 INMUNOLOGlA. Biologla y patologia del sistema inrnunitario

Las protein as reguladoras del complemento


la proteina Sola clusterina). Nuestras celulas tarnbien
protegen los tejidos propios
expresanproteinasreguladorasen su membrana que favo-
recen la eliminaci6n de las convertasas de ambas vias,
Un sistema potencialmente tan danino y tan sensible como ClR, MCP Y DAF; 0 evitan la formaci6n de pores
como el complemento necesita una estricta regulaci6n por la via Irtica, como CD59 y HRF (vease correlaci6n
para evitar su activaci6nespontanea y el dana de nuestros clinica).
tejidos.Una gran cantidad de proteinas denominadas regu-
ladorasdel complemento hacen este trabajo. Algunasson CORRELACI6N CLfNICA I
solubles, pero otras son expresadas en la membrana de
nuestras celolas precisamente para evitar la perforaci6n Edema angioedema hercdirario. La impor-
de sus membranas. Es necesariodistinguirentre los recep- tancia de las protelnas reguladoras del com-
toresde complemento y lasproteinasreguladorasdel com- plcrnento sc pone de rnanificsto en indivi-
plemento que tapizan las membranas celulares.En ambos duos con dcficicncias geneticas de estas
casos sus ligandos son componentes del complemento, protelnas. EI edema angioncurcrico heredi-
perc las funciones biol6gicas de unos y otras difieren: los tario es un defcceo gcnecico del C Ilnhibidor, Esm proteina
primeros sirven a las celulas del sistema inmunitario para inhibe irrcvcrsiblemcnre a C Ir y Cl y constituyc el prin-
mejorar la eliminaci6n de pat6genos,lassegundasinhiben cipal rcgulador de la via cldsica del complemenro, Tambien
la activaci6ndescontroladadel complemento sobre los teji- concrola la activacion del sistema de coagulaci6n y de las
dos sanos. Hay una excepci6n: CRl hace ambas cosas. cininas. La auscncia de C I inhibidor causa una activacion
Las proteinas reguladoras se especializan en inhi- cxagcrada del complcmcnro y las cininas que cursa con una
bir ciertas proteinas 0 complejos del complemento inflamacion c hinchazon (0 edema) de la picl, vias digestivas
(Iebla 3-2). En el plasma algunasprotelnes solubles como y rcspiratorias. EI edema de la traquea pucdc lIegar a com-
el C 1 inhibidor controlan la activaci6n inespedfica de C 1, prometer la vida del individuo, Los slntornas pueden ser
mientras que otras controlan la activaci6n de las conver- rrarados mediante eI suminisrro de CI inhibidor recorn-
tasasde la via dasica, como la C4bp, 0 de la via alternativa, binanrc.
como el factor H. Otras actuan sobre la fase Utica(como

I
RESUMEN
EI sistema de complcrncnto consta de nl mcnos 18 a) Opsonizacion, a craves de los fragmcnros de C3
proreinas scricas y 10 prorclnns de membrana que sc que sc dcposiran sobrc los parogcnos, Gracias a
activan mediante reaccioncs en cascada conducicndo a rcccptorcs espccfficos de fragmenros de C3, las
una amplia varicdad de rcspucsras biologicas. Es cl rneca- celulas fngodticas ingicren csas parriculas 0 micro-
nismo cfcctor humoral mas importance de la rcspucsta organismos.
inrnunitaria. Sus funcioncs principales son: la defcnsa b) Inflamacion, producida por las anaflloroxinas
frenre a la infeccion por microorganismos, a los que eli-
(CSa. C3a y C4a), gue causan la dcsgranulacion
mina por [isis 0 esrimulando su fagocirosis, la iniciacion
de masrociros y liberaci6n de hisrarnina, provo-
de la rcspucsta inflarnaroria y la elirninacion de cornplejos
cando cl aurnenro de la permeabilidad vascular
inrnunitarios circulanrcs del torrente sangulneo.
Exisren [res vias de activacion, denorninadas clasica, y la contraction dcl musculo liso,
alternativa y de las lectinas. La via clasica sc activa por c) Quirnioraxis, inducida fundamencalrnenre por
la formacion de complejos anugeno-anricuerpo, mientras CSa, fTagmemo que promueve el movimiento de
gue las otras dos se activan direcramente por la presencia los fagocitos hacia cl foco infeccioso.
de los microorganismos. Ambas vias conducen ala for- d) Eliminacion de los inrnunocornplejos, proceso
macion dc las C3-converrasas y la acrivacion del com- que evita el dafio de esros sobre diversos 6rganos,
ponente mayoritario (C3). Finalmenrc se inicia una fase sobrc rodo el ririon.
cfectora 0 litica con la formacion del complejo de aeague
a la membrana (MAC) que conduce a la lisis del micro- EI sistema de complcrncnro esci regulado por pro-
organismo cxrrano. ceinas de membrana y factores solubles, denominados
Ademas de la citolisis a craves de la formacion de prorclnas reguladoras del complemenco, que inhiben
poros en la membrana de los organismos cxeranos, la su activacion esponranea en ausencia de anticuerpos 0
activacion del sistema se traduce en otras funciones bio- paredes bacterianas y evitan ram bien el dano a los tejidos
IOgicas.Entre eUas desracan las siguientes: propios.
- -