Resumen

Genética
1.1 Historia
El análisis experimental de los complejos fenómenos de la genética sólo fue posible
después de establecerse un marco conceptual adecuado, esto se lo debemos a Juan Gregori
Mendel.
Los postulados teóricos de la Genética de Mendel surgieron a través de experimentos
con plantas en 1865.
Archibald Garrod en 1900 postuló sus resultados sobre los alcaptonúricos. Thomas
Hunt Morgan demostraron que los genes están colocados en un orden lineal en cada
cromosoma. Confirmaron la teoría de cromosómica de la herencia, que dio origen a la
citogenética.
En 1944 el médico Oswald T. Avery, C. M MacLeod y Maclyn McCarty mediante
estudios con bacterias del neumococo demostraron que la información hereditaria se
encuentra en os cromosomas.
Rosaline Franklin descubrió las formas A y B del ADN, las bases nitrogenadas están
hacia adentro y dio distancias más precisas entre moléculas del ADN. Con base a sus
propuestas, Watson y Crick elaboraron el modelo molecular del ADN que consiste en una
doble hélice.
Sin embargo, sólo hasta 1956 se comprobó que el número de cromosomas humanos es
de 46, ya que a partir de la segunda mitad del siglo XX se empezaron a superar las
dificultades del estudio de los genes, convirtiendo hoy en día al genoma humano en el más
estudiado. Tanto así que desde el 1990 se empezó a codificar el genoma humano, hecho que
concluyó en 2003.
En 1966 se determinó experimentalmente el código genético.

1.2 Conceptos básicos

 A partir del trabajo de Mendel pueden comenzar a extraerse conceptos tales como la
meiosis, fertilización factores abstractos o genes.
 Los alelos son los estados alternativos o diferentes de un gen. Término introducido por W
Johannsen en 1909.
 Alelo normal o silvestre; y alelo anormal o mutado.
 Diploidía, condición que tienen los genes de estar por pares. Término introducido por el
Citólogo Alemán E. Strasburger.
  Gametos o células sexuales. Sólo poseen un juego de cromosomas, 23 en vez de 46. Son
haploides.
 Homocigoto, cuando un individuo tiene alelos iguales.
 Heterocigoto, cuando un individuo lleva genes diferentes.
 Fenotipo, aspecto de un organismo.
 Genotipo, constitución genética de un organismo.
 Fenocopias, rasgos provocados por factores ambientales concretos.
 Gen recesivo, está presente pero no evidente a diferencia del gen dominante.
 Segregación o separación de genes.
 Enfermedad mendeliana o monogénica, son aquellas que se deben a la mutación de un
único gen sin factores que perturben su expresión.
 Defectos congénitos del metabolismo, engloba a las enzimopatías genéticas ya que los
genes determinan presencia de enzimas.
 Recombinación de genes, sucede en la profase de la meiosis.
 Molécula bihelicoidal de ácido desoxirribonucleico, ADN.
 Mapas de ligamento del ADN. Ligamento es la tendencia de permanecer juntos de los
genes en un mismo cromosoma.
 Autorreplicable, separación de las hélices.
 Código genético.
 Orden secuencial de bases nitrogenadas. Citosina, adenina, timina, guanina.
 Proteómica, disciplina que estudia el conjunto de proteínas de cada organismo: los
proteomas.
 Transcriptoma, total de ARN transcripto en un organismo.
 Varioma es el conjunto de mutaciones que afectan los genes de un organismo.
 Gen PHEX (HYp), responsable del raquitismo hipofosfatemico.
Entre 1958 y 1963 en países europeos y canadáocurrió una epidemia de malformaciones
debidas a la medicación con talidomida. La arquiropodia consiste en la ausencia congénita de
manos, pies y antebrazos que no dañan más allá de esto al organismo. Se hereda con carácter
autosómico (reside en cromosomas no sexuales) y es recesivo, debido al gen mutado C7orf2 del
cromosoma 7. La falta completa de uno o más miembros es la amelia.
 La sordera congénita puede ser determinada por una mutación o ser parte de un cuadro,
como en el síndrome de Waardenburg, o por la administración de estreptomicina; o por el virus
de la rubéola.
Asignar la presencia de un rasgo patológico a un gen, mediante usos de la genética
molecular, asignando patologías a zonas bien localizadas en el ADN. La herencia de éstos
obedece a las reglas de Mendel (discretos o discontinuos), como el Huntington, Hemofilias A y
B, neurofibramatosis I y II.
Otros heredables son la estatura, el color de piel, cociente intelectual y presión arterial,
éstos son medibles y por ellos métricos o continuos, estudiados con estadísticas y bien
desarrollados en la Biometría. Genética cuantitativa. Y son derivados de diversos factores, lo que
lleva a patrones de herencia no mendelianas. Herencia cuantitativa, herencia poligénica y
herencia multifactorial: sin patrón, pero sí en incrementada recurrencia familiar como la diabetes
mellitus tipo I, hipertensión y esquizofrenia. Su estudio se realiza con métodos biométricos,
clínicos y de genética molecular.
Los gemelos monocigotos nacen de una misma célula huevo y comparten el mismo
genoma; los gemelos dicigóticos son simples hermanos que comparten el 50% de los genes.
Las diferencias en los monocigotos se deben exclusivamente a factores ambientales,
(varianza ambiental). Expresan genotipo idéntico al compartir numerosos marcadores
bioquímicos (grupo sanguíneo, polimorfismos enzimáticos y polimorfismos del ADN), cariotipo
idéntico y dermatoglifos parecidos.
Rasgos cuantitativos son los medibles y los cualitativos se calculan por presencia o
ausencia. Los cuantitativos se miden por varianza y los cualitativos por grado de concordancia o
discordancia.
Los caracteres cuantitativos no respetan las leyes de Mendel puesto que éstas sólo se
determinan por un gen, y los cuantitativos por más de un gen, como los dermatoglifos que están
formadas por la sucesión lineal de las desembocaduras de las glándulas sudoríparas (arcos, asas y
remolinos), se forman entre la semana 13 y 15 del desarrollo, el 5% de diferencia restante se le
atribuye a varianza ambiental.
Trirradio es una bifurcación en forma de horqueta a una cresta, separa 3 regiones de
crestas. Los arcos no tienen, las presillas tienen uno y los vertilicios tienen dos. El recuento total
de crestas RTC, suma los 10 dedos y es invariable con la edad, 144 en varones de raza blanca
como media y 127 en mujeres de raza blanca. La herencia es típica y se transmite en una
similaridad del 50%, coincidiendo con una proporción promedio. El RTC disminuye con una tasa
aproximada de 30 crestas por cada cromosoma X o Y excedente. Los genes codificadores pueden
formar una familia génica como son los genes HOX que intervienen en el desarrollo de los
miembros. Cuando hay una alta frecuencia de arcos en los dedos (más de 6) se sospecha de la
trisomía del cromosoma 18.
 Los dibujos palmares y plantares en las 4 regiones basales de los dedos 2 y 5 tienen
trirradios que pueden desplazarse en casos patológicos, el trirradio axial cercano al pliegue de la
muñeca en la base de la mano se desplaza distalmente en el síndrome de Down. Es frecuente que
los transversales estén reemplazados por uno solo llamado pliegue seimiano. La linea de Sydney
es un pliegue (proximal) que se extiende hasta el borde cubital de la mano.
El gen SHOX en la región seudoautosómica es importante para el desarrollo del cartílago
y el hueso. Varones XYY son más altos que los XY normales. Los estudios genómicos fueron
posibles a partir de la disponibilidad de analizar genomas completos en forma rápida en
poblaciones. Muchos fenotipos de interés médico se comportan como rasgos cuantitativos. La
estatura posee una heredabilidad del 80%, 40 loci relacionados a variaciones de ésta. estadistica
para su asociaci6n con estatura están localizados en los siguientes sitios cromosornicos:
Ip21, 6p2Sj 9q22, 14q23,Xq24 Y17q24.Un estudio posterior agrego otros loci significativos, en
12q13 (regi6n que contiene el gen para el receptor de vitamina D, VDR) Y en 1Sq2S (que
contiene un receptor para un factor de crecimiento).
Al parecer 11 genes candidatos influyen en el color de piel, cada gen tiene un efecto
parcial sobre el color final, son aditivos y no hay dominancia. C1 color, c1, falta de color. C2
color, c2 falta de color. No es mendeliana porque se crean clases intermedias en el color,
corresponden a la campana de Gauss y son complicadas de determinar.
Una proteína tiene efectos sobre varios tejidos u órganos, cuando la alteración de un gen
determina efectos desvinculados se habla de efecto pleiotrópico, por ejemplo, el gen COL1A1 se
encuentra alterado en la osteogénesis imperfecta.
La penetrancia incompleta de un gen es cuando el efecto de un gen está presente sólo en
un porcentaje, completa es 100% cuando siempre se observa el efecto en el genotipo, se ubica
generalmente en genes dominantes.
Se dice que un gen tiene expresividad variable cuando el cuadro ocasionado por este gen
comprende rasgos que aparecen con intensidad variable 0 en edades variables; de esta manera, la
aparici6n de síntomas de la enfermedad de Huntington a edades variables es también un ejemplo
de expresividad variable. Muchos cuadros de enfermedades hereditarias presentan rasgos de
expresividad variable.
La heterogeneidad intraalélica o intragénica se trata de diversas mutaciones dentro un
mismo gen o alelo, así, una enfermedad puede ser causada por diversos espectros de mutación.
La heterogeneidad intralélica, es cuando varios genes diferentes pueden originar una
enfermedad, como la retinitis pigmentaria.
Análisis posicional, es aislar cromosomas causantes de una patología para su
identificación, se estudia el ADN de los enfermos para localizar alteraciones en la secuencia de
ADN, se localiza el gen en una región cromosómica, se aísla su ARN mensajero, se crean
genotecas de ADNc y se predice el tipo de proteína codificada. EI conocimiento de esta proteína
abre el camino para estudiar la función alterada. Un ejemplo es la atrofia muscular peronea
(enfermedad de Charcot-Marie-Tooth), que en el lapso de tres años quedó aclarada en gran parte,
debido a que es causada por una duplicación de 1,5 Mb de ADN del cromosoma 17, el cual
contiene el gen PMP22, que codifica la proteína de mielina periférica de 22 kDa y cuyo
desequilibrio genera la desmielinización de los nervios periféricos.
1.3 Genoma humano
Se dispone de la secuencia de 3,000 millones de bases nitrogenadas distribuidas en los 23 pares
de cromosomas proporcionalmente al tamaño de éstos. El cromosoma 21 tiene un ADN con 41
millones de bases y el 22 tiene 45 millones de bases.
1.3.1 Estructura de los cromosomas
El ADN se organiza en paquetes conocidos como cromosomas. El ADN se compone por
unidades llamadas monómeros que son miles y se repiten, se llaman nucleótidos. Polinucleótido.
Dos polinucleótidos en hélice para hacer desnaturalización y renaturalización. Nucleótido
formado por azúcar, un fosfato y bases nitrogenadas. Adenina y Guanina son púricas o purinas;
Citosina y Tímida son pequeñas y pirimídicas o pirimidinas.
Hipercromicidad es el aumento de absorción de rayos UV del ADN.
Desoxirribosa en el ADN, ribosa en el ARN. La ribosa tiene un oxhidrilo en el segundo
carbono. Ambas son pentosas cíclicas por el oxígeno en el aldehído del primer carbono.
Carbonos 5’ y 3’ se unen gracias a sus oxhidrilos a 2 fosfatos, determinan la polaridad, muchas
enzimas leen de 5’ a 3’.
El ion fosfato con 3 valencias puede combinarse, al carbono 5 o 3. Carga negativa o poli
anión que repele otras cargas negativas, pero atrae cationes, del ADN debido a que queda una
valencia libre por cada fosfato, 2 valencias de fosfato en 2 desoxirribosas distintas.
Las hélices giran en sentido de las agujas del reloj, los nucleótidos así se alinean.
(FORMA B). Las hélices izquierdas se llaman FORMA Z. El ADN es regularidad, se alarga
indefinidamente, las hélices son complementarias entre sí, + la que se leen del telómero del brazo
corto hasta el centrómero y – la que se lee en sentido opuesto. En un lado se codifica, la
complementaria no codifica. Uniones hidrógeno. Las hélices son antiparalelas. Columna vertebral
unida por iones fosfato entre desoxirribosas continuas. Bases nitrogenadas en el centro, fosfatos
hacia afuera. No hay restricción para la secuencia de bases, puede ser infinita. Hay una ranura
para que el ADN se comunique con proteínas. AT tiene dos uniones hidrógeno, CG tiene tres.
Las moléculas parecen pilas de fichas, las sustancias intercalantes son moléculas planas que sí
entran en ese espacio. La FORMA B tiene una medida media de 36°, 360° por vuelta de hélice de
10 pares de bases.
El ADN de las mitocondrias y los plásmidos son circulares. El ADN bacteriano y viral
también. Los lazos de ADN son órdenes fundamentales del empaquetamiento del ADN en el
cromosoma. Numerosas proteínas con afinidad por el ADN lo tuercen o distorsionan de forma
más o menos regular.
El ADN de hélice triple se da cuando hay una secuencia puramente purínica. Uniones de
Hoogsteen y puede pasar con un ADN al replegarse.
La desnaturalización sucede cuando hay una temperatura elevada, temperatura de
separación de cadenas. Equivale a separar cadenas, sucede por la intervención de enzimas es
necesaria para la replicación y transcripción del ADN. Sucede en agua destilada por ausencia de
cationes. La renaturalización es cuando se reasocian dos cadenas simples de ADN
complementarias, hibridación cuando se unen como sondas (AADN o ARN). Paso de nucleación
y cierre o abrochamiento.
La complejidad del genoma es la cantidad total de pares de bases que no se encuentran en
secuencias repetidas en ese genoma, las curvas Cot permiten determinar esa complejidad.
En el centrómero de los cromosomas se encuentra el ADN satelitas a o alfoide, picos
secundarios.
El ADN se encuentra en paquetes organizados llamados cromátidas, dos idénticas
constituyen un cromosoma. Cada núcleo tiene dos juegos de cromosomas. Cada par se distingue
por su tamaño, características de forma y patrón de bandas en el color de bandeado. Dentro de
cualquier cromosorna, el ADN esta compactado en varios 6rdenes sucesivos de
ernpaquetamiento, de los cuales los mejores conocidos son los primeros: el nucleos6mico y el de
la fibra de cromatina de 30 nm de espesor.
Están muy compactados, nucleosómico, fibra de cromatina (solenoide), agrupamiento de
lazos y espiralización de cromátida. En los primeros 2 se empaca en espiral sobre cada
nucleosoma, dos vueltas de hélice izquierda. Los segundos 2 es helicoidal e izquierdo y forma la
cromatina de microscopios electrónicos. Los lazos son porque en sus brazos se haya el armazón
nuclear y por último espirilización.
Los elementos del cromosoma son los centrómeros, telómeros y orígenes de replicación.
ADN centromérico, el ADN alfoide son 172 pb, 17 nucleótidos llamados caja de CENP-B
que se unen a la proteína centromérica CENP-B. Región estrechada de la cromatina, asociadas las
cromátidas hermanas y los cinetocoros (elementos que se observan en la mitosis y se insertan
microtúbulos. El cinecotoro es proteico, ADN en su placa interna y trilaminar.
Porteína ATPásica (movimiento), kinesina (microtúbulos) y CENP-E. La estructura de los
centr6meros humanos es compleja, pero al menos tres componentes son esenciales para un
centr6mero funcional: una cantidad umbral de ADN alfoide, la proteína CENP-B que se asocia al
anterior, y la CENP-C que es propia del cinetocoro funcional. Además, es obvio que los
centr6meros humanos son poliméricos, formados por un número de unidades
repetidas, posiblemente en relaci6n con el número de rnicrotúbulos insertados por
cromosoma (una docena) y la necesidad absoluta de su funcionalidad para conservar el genoma.
El ADN telomérico está constituido por repeticiones TAGGG. 12 nucleótidos, rica en guanina,
no doble hélice y termina en 3’. Imposible replicarse, ya que el 3’ no tiene una secuencia
adicional para ser apoyo al primero de ARN. Telomerasa es transcripta inversa, usa lo rico de la
G para asociarla a su ARN.
Cada cromosoma es un orgánulo complejo. La cromatina tiene individualidad y especificidad
para reaccionar con moléculas o segregados específicos. Existen modificaciones químicas de las
histonas nucleosomales. Códifgo de histonas. Modificaciones epigenéticas. Porteínas actúan en
lugares específicos. Determinan la actividad de genes, modificación de histonas (Acetilación,
metilación, fosforilación, ubicuitinación y otras).
Partícula nucleosómica formada por tetrámeros de histonas H3, H4, H2A, H2B es el núcleo
donde el ADN se enrolla 2 veces.
Factores de remodelación de la cromatina, proteínas HMG (SRY).

1.3.2 Función
EI genoma hurnano, constituido por 3.000 megabases (3 x 109 bases), posee una
estructura compleja que, adernas de las secuencias de bases que codifican genes estructurales de
ARN (de ARNr,ARNt) y las que codifican proteinas, posee numerosos segmentos con otras
significaciones, que constituyen alrededor del 90% del ADN total. Se clasifican por
funcionalidad o por su grado de repetición.
ADN en centrómeros, telómeros de cromosomas. Y repetidas o en Tándem. El ADN
telomérico es el simple, repeticiones TTAGGG, de 2 mil a 10 mil veces seguidas.
Codificar proteínas o acomodarlas. EL ADN alfoide consta de de unidades de 171 pares
de bases. Varía según el cromosoma. Importante por su proteína específica del centrómero, la
CENO-B.
Es decir que el cromosoma nosólo posee informaci6n para la síntesis bioquímica de las
proteínas, sino también información esencial para su propia estabilidad y replicación,
ordenamiento mitótico e interfásico y acceso a su propia información.
Los orígenes de replicación son muy abundandtes (20 mil) y se hallan en las bandas R.
 Las acetilaciones de lisina y arginina liberan o fluidifican la estructura de la cromatina
haciendo posible la transcripción, la desacetilización deja libres las cargas positivas e inhibe la
transcripción.
1.3.3 Genoma codificante y genoma no codificante
Hay secuencias de elementos propios del organismo (ARN y proteínas propias) y
elementos accesorios o ajenos al organismo (retrposones y transposones). Requieren 3 bases
(codones) para iniciar la transcripción y traducción en los ribosomas.
Pueden ser estructurales (ADN satelital, centromérico y telomérico), regulatorias
(promotores, estimuladores, etc.) o de función desconocida (ADN intergénico).
ADN desperdicio o basura.
El ADN satélite o a alfoide, participa en las estructuras centroméricas. Otras funcionan en
secuencias teloméricas.
Los retrosposones comprenden varios tipos de secuencias: LINEs, SINEs y Pseudogenes
procesados.
El SINEs es característico de los primates, bandeado G de los cromosomas. La familia de
secuencias Alu, llamada así Porque presentan en sus extremos sinos de restricci6n para la enzima
AluI (extraida de Arthrobacter luteus, sitio 5' AGCT-3') Alu es muy abundante; hay unas 500.000
copias de esta secuencia de 300 pb, pero están localizadas casi exclusivamente en las bandas R (0
reversas), esto es, las bandas que aparecen claras en el bandeado G de los cromosomas humanos.
El ADN LIHs son restos fósiles de retrovirus insertados en el genoma humano.
Los "pseudogenes" son genes incompletos no funcionales, originados por una duplicación
de un gen, cuya copia se torna no funcional por deleciones o inserciones que cambian el marco de
lectura u otras mutaciones que mutilan la estructura del gen, tal como la inserción de codones
terminales. Típicas en la globina a y b de las globinas humanas. Los procesados provienen de
ARN mensajeros que presentan una región terminal (lado 3’) como la B-tubulina y la de
inmunoglobilinas. Presentan cortes. Implican la duplicación de genes.
1.3.4 Genoma mitocondrial
 Es circular. Causan enfermedades lineales maternas, su tasa de mutabilidad es 10 veces más
alta que en la nuclear debido a su falta de sistema de reparación de errores sofisticado.
1.3.5 Regulación de la expresión génica
Activación del gen del interferón B, IFN-beta. GCN5/PCAF Lleva la acetilación de las Lis8 de
las H4 y lisinas 9 y 14 de la H3.
HDAC (desatilasas de histonas) represionan la expresión génica. 19 proteínas HAT acetilan
residuos de lisina.
Metilación de las histonas:
Las metilasas de histonas hacen cambios permanentes pero reversible por la LSD1, por
ejemplo. Participan desde señalización de áreas de la cromatina silenciadas, es decir,
participan tienen un cambio epigenético de largo alcance mantenimiento de expresiones
génicas. Lisina H3 (4K) activa, la posición 9 (K9) metilada de efecto represor.
La K9 está en centrómeros, subteloméricas. La heterocromatina constitutiva requiere una
proteína auxiliar, la HP1 en el cromosoma activo X.
Barreras de la extensión de heterocromatización, límite geográfico. La metilación de la lisina
79 interviene.
Metiltransferasa humana SUV39H tiene un crodominio (módulo espacial de 50 aa conservado
evolutivamente).
Metilación de citosinas. Intervienen en la metilación de las CpG en la región del gen FMR1,
síndrome de X-frágil. Mutaciones de la proteína MECP2 originan síndorme de Rett (regiones
metiladas CpG del ADN) y desacetilasa (HDAC). La metilación puede no ser normal, pero es
un mecanismo de silenciamiento en la modificación de histonas.
Interferencia de ARN (ARNi). Detectado por la célula para degradar el ARN de doble cadena.
Inactivar la expresión de cualquier gen, aspecto técnico, herramienta tecnológica.
El ARNdc que da origen al noqueado génico puede ser un sector de ARNm transcripto o por
transposones, o puede ser un virus de ARN exógenos al organismo. Más de 30 nucleótidos
desencadenan la respuesta inmune a virus. Por ello se usan ARNi pequeños de 21 o 22 de
largo. Comprende 3 etapas.
1. El ARN inductor encuentra una ARNsa de tipo III, y corta ese ARN en trozos menores de
21 o 25 de largo.
2. El complejo RISC recoge los fragmentos del paso 1 busca un ARNm con secuencia
complementaria y lo degrada usando al ARNsi como molde y una ARNsa para cortarlo.
En plantas impide virus. En invertebrados la proliferación de transposones. En los humanos no se
inicia con ARNdc mayor a 30 nucleótidos, no se potencia con polimerasas y las proteínas son
diferentes. Utilidad médica como en la hepatitis C, silenciamiento experimental de genes
anormales.
Las moléculas pueden ingresar al núcleo y ejercer efectos sobre la expresión de genes, pues ahí
hay receptores nucleares (proteínas) que se ligan a estas y actúan como factores de transcripción.
A veces son complejos de proteínas (se miden con correguladores: correpresores y
coactivadores). Los efectos de los receptores dependen de los modificantes de histonas y
remodelación de la cromatina, por ello no puede ejercer directamente sobre una cromatina
reprimida. Pueden ser receptores hormonales, o huérfanos. Se conocen 50 en el humano. Su
estructura es dos dominios y algunos accesorios. Receptores de proteína RRE (elementos de
respuesta al receptor) y de hormona es elementos de respuesta a la hormona (HRE).
Receptor de andrógenos RA es una proteína cuya mutación puede producir SÍNDROME DE
INSENSIBILIDAD COMPLETA A LOS ANDRÓGENOS (SICA), síndrome de testículo
feminizante, gen en el cromosoma X. 404 productos de transcripción de genes de 32 968 tienen
diferencias mayores de 200 en el nivel de expresión génica. Algunos son genes reguladores
importantes en el desarrollo embrionario. Quedan estabilizados por modificaciones de la
cromatina en los clones de fibroblastos.
Otras formas de regular la expresión génica, es el que mide la vida media del ARN transcripto y
los mecanismos postranscripcionales de regulación.
Los cambios epigenéticos son cambios en las funciones génicas que son transmitibles por
mitosis, pero no cambia la secuencia del ADN. Síndrome de Prader-Willi, Angelman.

1.4 Herencia
Patrón hereditario es la forma en la que se transmiten los fenotipos resultados de la
interacción del genotipo con el ambiente.

Monogénicas y multifactorial son de origen génico, pero las cromosomopatías se originan

durante la meiosis de algún progenitor. Comprenden grandes bloques de ellos y numerosos y
grandes síntomas; y generalmente no se heredan, son por azar y la capacidad reproductiva del
afectado se compromete. Técnica molecular de MLPA para detectarlo.
 1.4.1 Mendeliana
Monogénicas porque siguen las reglas de G Mendel.
Las microdeleciones y síndromes de genes contiguos pueden ir en cromosomopatías o
mendelianas.
Un grupo importante es la expansión de tripletes repetidos. Representan importancia gracias a
que aprox. 40 enfermedades neurodegenerativas. CAG (citosina, adenina, guanina) es el triplete
más común, expandidos por enfermedades poliglutaminas. Deben sobrepasar un número de
repeticiones para que se manifieste la enfermedad, fenómeno de anticipación y la transmisión
heredable es inestable. El triplete CAG codifica el aminoácido glutamina por eso codificará
varias glutaminas. 20 o 30 tripletes. HUNTINGTON y ATAXIA ESPINOCEREBELOSA 3. En
los heterocigotos se produce proteína normal y una mutada, como la huntingtina. Los
homocigotos tienen peor diagnóstico. Agrupación de proteínas tóxicas.
Gen HD del Huntington en el telómero del brazo corto del cr 4.
La anticipación de la corea de Huntington es que en una genealogía se observa una progresiva
afección. Cuanto mayor es el número de repeticiones, más temprano aparecen los síntomas.
Probablemente en la meiosis paterna, se da tendencia a incrementar la zona. Progresivo en
generaciones. Principalmente transcripto en el cerebro, citoplasma neuronal, pericarion, fibras
nerviosas y terminales sinápticas, transporte intracelular de vesículas. Se cree que la función de la
huntingtina mutada es la muerte de las neuronas espinosas medianas, en el cuerpo estriado y
luego en otras zonas del encéfalo.
22 de los provenientes de un padre son cromosomas autosomas y un cromosoma sexual. Los
autosómicos son parecidos por eso se vuelven homólogos al formar parejas con idéntica
morfología. Si el gen que ocupa un locus es idéntico al que ocupa ese locus en el cromosoma
homólogo, el individuo es homocigota, si no, heterocigota.
Los homocigotos expresan el gen de una sola manera, los heterocigota expresan una, las dos o
una mezcla. Alelo es la variante de un gen. Dominante es un solo alelo que se expresa, el recesivo
necesita estar en homocigoto para expresarse. Si es ambos es codominante o de herencia
intermedia. Implica que no hay diferencia fenotípica entre el heterocigota para un rasgo
dominante y el homocigota para el mismo alelo.
Como sucede en el grupo sanguíneo humano AB0: Un fenotipo A puede tener el genotipo A0 o
AA y es imposible distinguir entre ambos y se debe a que el gen AB0 codifican tipos de glicosil
transferasas (A o B) o su ausencia (0). Por ello los AA y A0 tienen fenotipo idéntico.
En las monogenéticas, los dominantes expresan diferente pues es
más intenso y fuerte que los heterocigota. Rompe la regla la de
Huntington. DOMINANTE SE EXPRESA EN EL
HETEROCIGOTA SIN IMPORTAR EL OTRO ALELO.
Siempre tienen un progenitor con ella a menos que sea recién
mutada, se tiene 50% de prob. Entre hijos y hermanos. Generalmente hay diferencias fenotípicas
entre los homocigotas y heterocigotas (excepción el Huntingtong, distrofia mitónica de Steiner y
algunas epidermólisis). Las genealogías rara vez se saltan pacientes intermedios.
Una de herencia dominante es la ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA RENAL DOMINANTE. 700
de 100 personas tienen esta mutación de alguno de los dos genes. 85-90% llevan alterado el gen
PKD1(TIPO I) (cromosoma 16p13.3, grande con 46 exones y codifica 14,5 kb, proteína PC1)
éstos tienen expectativa de vida larga, 10-15% tienen mutado el PKD2 (TIPO II) (cr4q21,
codifica 5,6 kb y 15 exones, proteína PC2), en estos la aparición de los síntomas es más retrasada.
Penetrancia de 100%. Los enfermos son heterocigotos, y los transheterocigotos poseen ambos.
Sangre en la orina, dolor lumbar, infecciones urinarias, y aneurismas que pueden causar muerte
súbita. Posible dominancia por insuficiencia haploide. Las proteínas son poliquistinas.
Otra dominante es la ACONDROPLASIA. Receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico
(R3FCF). Déficit estatural genético. Puente nasal deprimido, cráneo grande y segmento proximal
de los miembros más acortado que los demás. 80% de los casos es por mutaciones nuevas,
mutación por el padre, aumento de la edad paterna. De penetrancia completa. Cuando nos
acondroplásicos se casan es 25% de ser normales, 50% ser acondroplásicos y 25% de ser
homocigotos del gen, éstos últimos no sobreviven la etapa prenatal. Gen en el extremo del
cromosoma 4 (4p16.3), normal codifica el receptor 3 para el factor de crecimiento fibroblástico.
Junto con la anemia falciforme es monogenética por un único gen. Síndrome de Pfeiffer y de
Apert y enfermedad de Crouzon, sugieren una ganancia de función por parte de la proteína
mutante. La función normal del R3FCF es un regulador negativo del crecimiento endocondral
óseo que efectúa por el transductor y activador de señales de transcripción STAT1 y la vía de
proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La mutación inhibe la diferenciación y
proliferación de los condrocitos encargados del crecimiento de los huesos.
NEUROFIBRAMATOSIS I (De Von Reckling-hausen) y 2. DOMINANTE. 1 de cada 3 mil
nacidos vivos. (NF-1 en el cromosoma 17q11.2), la 2 es (NF-2 o NF bilateral del acústico NF2 en
el cr22q11.2. Se caracteriza por el desarrollo de pequeños tumores benignos en las vainas de
nervios periféricos. Nódulos pigmentados. Glioma del nervio óptico, baja estatura, trastornos de
aprendizaje, hipertensión arterial. Proteína neurofibromina, PROTEÍNAS ACTIVADORAS DE
LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA de guanosina-trifosfatasa (GTPasa), producto del oncogén ras.
NF-1 abarca 350 kb y tasa de mutación elevada, 60 exones e intrones variables de longitud desde
60 pares de bases hasta el intrón gigante N°27 (tiene 3 genes pequeños cuya transcripción en
sentido contrario). Secuencias de tipo endoviral (EV12A y EV12B), pero el tercero codifica una
glucoproteína componente de la mielina y presente en oligodendrocitos (OMGP). Gen NF1
codifica ARNm de 13kb, 30 veces menor al gen y contiene un dominio relacionado a proteínas
PAG (mutación es su truncamiento). Neurofibromina suprime el crecimiento celular anormal., la
enfermedad es ausencia de esta o disminución y un alto nivel de producto oncogénico p21, con
GTP inactivo. Se cree que regula la sproteínas Ras, por su localización citoplasmática no
interviene en los fenómenos de regulación intranucleares. Las mutantes tienen inactiva su
capacidad de activar GTPasa. Por ello es INSUFICIENCIA FUNCIONAL DEL PRODUCTO
HAPLOIDE.
De herencia autosómica recesiva: Debe recibir un gen anormal de cada progenitor para
expresarse. Por ello hay heterocigotos portadores, un hijo enfermo tiene dos padres portadores, o
uno enfermo y un portador. Por ello saltan una generación fenotípicamente. Los afectados tienden
a ser 25% o menos.
POLIQUISTOSIS AUTOSÓMICA RECESIVA por mutación del gen PKHD1 (fibroquistina).
Menos frecuente.
Recesiva: ENFERMEDAD FIBROQUÍSTICA. 1 de cada 2 mil recién nacidos de raza blanca.
Afecta las glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo. Lleva a afectaciones d ellos
pulmones y corazón, EPOC. El gen está en el cromosoma 7 (7q21), abarca 230kb y 27 exones
que codifican ARN de 6129 kb y una proteína REGULADOR TRANSMEBRANOSO DE LA
FIBROSIS QUÍSTICA (RTFQ). Es un canal de cloro, capaz de regular el ion cuando se asocia a
dos moléculas de ATP. Necesita asociarse a una proteinquinasa (PK) estimulado por el
aadenosín-monofosfato cíclico AMPc). Sus dominios ligadores de nucleótidose asocian al ATP,
el regulador R con la PK. Este gen presenta numerosas posibilidades de mutación por su tamaño
de 230kb, hasta 1500 mutaciones en 2009 y de portadores heterocigotas. Mutaciones en el exón
10 y 11. El dominio ligante de ATP en la proteína se denomina F508. Es una deleción de 3 bases
en el exón 10 y causa una pérdida de aminoácido en la proteína, FENILALANINA EN EL
CODÓN 508., por ello la célula se queda sin canal de cloro., a 27°C la proteína mutada sí va a la
célula a formar este canal. Las mutaciones pueden ser de varios tipos, aminoácido cambiado, sin
sentido, cambio de marco de lectura, defectos de corte, ubicación. LA MUTACIÓN RTFQ (Clase
I, la proteína no se une a la membrana citoplasmática; de CLASE II donde la proteína se inserta,
pero no es funcional; clase III el canal de cloro está presente, pero con deficiencia. Los conductos
excretores de las sudoríparas tienen el canal más activo. Pulmones es secreción de mucosa, los no
funcionales no permiten el flujo de Cl- y es muy viscoso por tener Na+. Aplasia del conducto
deferente y consiguiente esterilidad. Efecto pleitrópico, diferentes genes provocan diferentes
síntomas. Con el 6% de células normales las secreciones serán normales, se puede lograr terapia
génica debido a que tener uno dañado no afecta lo normal.
Recesivo es ALBINISMO y EXPRESIÓN GÉNICA VARIABLES. Albinismo
OCULOCUTÁNEOS (AOC) y B ALBINISMOS OCULARES (AO), el AOC-1ª es el tipo más
común de albinismo. AOC-2 y AOC-3 en africanos. El 1A es producido por el gen para la
tirosinada IA crq14, el AO-1 se debe a un gen del cromosoma X.
Ejemplo codominante es el rasgo humano normal del grupo AB0; el heterocigota que posee
ambos alelos expresan los dos. Y el 0 es recesivo ante A y B. La expresión depende de los
procesos bioquímicos desde la traducción hasta en los tejidos.
Una limitación es el grado de expresión o penetrancia. Cuando un gen recesivo tiene su locus en
el cromosoma X su patrón de herencia es característico pues se expresa en los varones que tienen
un solo X y en la mujer sólo si es homocigota. Las generaciones se enumeran de arriba hacia
abajo con números romanos y los individuos con números ordinales de izquierda a derecha.
RETINITIS PIGMENTARIAS RECESIVAS Y DOMINANTES: HETEROGENEIDAD
GENÉTICA. Puede ser causado por más de 53 genes diferentes, disminución de la visión
nocturna y disminución del campo visual. La forma más benigna es la autosómica dominante
mutaciones del gen de la rodopsina (RHO), dos loci en el cromosoma X y treinta y dos, de las
formas recesivas (1 del gen de la fosfodiesterasa).
Otros fenómenos afectan la relación genotipo-fenotipo. Interacciones alélicas. Epistasis:
Ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen.
1.4.2 No mendeliana
De herencia multifactorial, enfermedades poligénicas y de componente ambiental significativo.
Mayor impacto a la salud. Falta de patrón claro y regular, se determinan por la tendencia,
Diabetes, hipertensión arterial, malformaciones congénitas y enfermedades mentales. Para
analizarlas se usan microarreglos y métodos estadísticos.
Enfermedades de origen cromosómico determinadas por el número y estructura de los
cromosomas. Se ven en la microscopia óptica.
1.4.3 Mitocondrial
Herencia especial. Se heredan exclusivamente por vía materna.
Las enfermedades de impronta genómica presentan diferentes tipos de herencia, microdeleciones
o disomía uniparental.