Estudios NEST Crisis Neonatales

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Investigación original | Pediatría
Efecto del tratamiento de convulsiones clínicas frente a convulsiones electrográficas en
recién nacidos a término y casi a término
Un ensayo clínico aleatorizado
Rod W. Hunt, doctorado; Helen G. Liley, MBChB; Deepika Wagh, MBBS; Rachel Schembri, PhD; Katherine J. Lee, PhD; Andrew D. Shearman, MClnSci;
Samantha FrancisPester, MBioética; Koert deWaal, doctorado; Jeanie YL Cheong, MD; Monika Olischar, MD; Nadia Badawi, PhD; Flora Y. Wong, PhD; David A.
Osborn, PhD; Víctor Samuel Rajadurai, MD; Peter A. Dargaville, MD; Bevan Headley, MPhil; Ian Wright, PhD; Paul B. Colditz, doctorado; para los investigadores
de ensayos de convulsiones electrográficas en recién nacidos
Abstracto Puntos clave
Pregunta ¿El tratamiento de todos
IMPORTANCIA Las convulsiones en el período neonatal se asocian con mayor mortalidad y morbilidad. La
convulsiones electrograficas a termino o cerca
electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG) al lado de la cama ha facilitado la detección de convulsiones
los recién nacidos a término mejoran el resultado a los 2
electrográficas; sin embargo, aún se desconoce si estas convulsiones deben tratarse.
años en comparación con los
incierto.
tratamiento de las convulsiones clínicas solo?
OBJETIVO Determinar si el tratamiento activo de las convulsiones electrográficas y clínicas en recién nacidos a Hallazgos Este ensayo clínico aleatorizado
término o casi a término con encefalopatía mejora la supervivencia sin discapacidad grave a los 2 años de edad en analizó 212 recién nacidos con alto riesgo de
comparación con el tratamiento exclusivo de las convulsiones detectadas clínicamente. convulsiones, el 84% de los cuales habían
convulsiones electrograficas. había poco
evidencia de una diferencia en cualquiera
DISEÑO, ESCENARIO Y PARTICIPANTES Este ensayo clínico aleatorizado se realizó en unidades terciarias de
cuidados intensivos para recién nacidos reclutadas entre 2012 y 2016 y se siguió hasta los 2 años de edad. mortalidad o deterioro del neurodesarrollo
Los participantes incluyeron recién nacidos con encefalopatía de 35 semanas de gestación o más y menores de 48 horas entre los 2 grupos.
de vida. El análisis de datos se completó en abril de 2021.
Significado Estos hallazgos sugieren que en
recién nacidos a término o casi a término con
INTERVENCIONES La aleatorización fue a un grupo de convulsiones electrográficas (ESG) en el que se trataron las
etiologías heterogéneas de las convulsiones,
convulsiones detectadas en aEEG además de las convulsiones clínicas o un grupo de convulsiones clínicas (CSG) en el
tratamiento de las convulsiones electrográficas
que solo se trataron las convulsiones detectadas clínicamente. con anticonvulsivos convencionales fue
no asociado con el resultado.
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS El resultado primario fue la muerte o la discapacidad grave a los 2 años,
definida como puntajes en cualquier dominio del desarrollo más de 2 DE por debajo de la media australiana evaluada con
+ Resumen visual
Bayley Scales of Neonate and Toddler Development, 3rd ed (BSIDIII), o el presencia de parálisis cerebral, ceguera o
sordera. Los resultados secundarios incluyeron la puntuación de lesión cerebral por imágenes de resonancia magnética a
+ Comentario invitado
los 5 a 14 días, el tiempo hasta la alimentación por succión completa y las puntuaciones de dominio individual en BSIDIII a
+ contenido suplementario
los 2 años.
Las afiliaciones de los autores y la información del artículo son
enumerados al final de este artículo.
RESULTADOS De 212 recién nacidos aleatorizados, la edad gestacional media (DE) fue de 39,2 (1,7) semanas y 122
(58%) eran varones; 152 (72%) tenían encefalopatía hipóxicoisquémica (HIE) de moderada a grave y 147 (84%) tenían
convulsiones electrográficas. Se incluyeron un total de 86 recién nacidos en el grupo ESG y 86 en el grupo CSG. Diez de 86
(9%) neonatos en el ESG y 4 de 86 (4%) en el CSG murieron antes de la evaluación de 2 años. Las probabilidades del
resultado primario no fueron significativamente diferentes en el grupo ESG en comparación con el grupo CSG (ESG, 38 de
86 [44 %] frente a CSG, 27 de 86 [31 %]; razón de probabilidades [OR], 1,83; 95 % IC, 0,96 a 3,49, p = 0,14). Tampoco hubo
diferencias significativas en aquellos con EHI (OR, 1,77; IC del 95 %, 0,84 a 3,73; P = 0,26). Hubo evidencia de que los
resultados cognitivos fueron peores en la ESG (puntuaciones medias [SD], ESG: 97,4 [17,7] vs CSG: 103,8 [17,3]; diferencia
media, −6,5 [95%
(continuado)
Acceso abierto. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia CCBY.
Red JAMA Abierta. 2021;4(12):e2139604. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.39604 (Reimpreso) 17 diciembre 2021 1/12
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Red JAMA Abierta | Pediatría Efecto del tratamiento de convulsiones clínicas frente a convulsiones electrográficas en recién nacidos a término y casi a término
Resumen (continuación)
IC, 1,2 a 11,8]; p = 0,01). Hubo poca evidencia de una diferencia en los resultados secundarios, incluido el tiempo para succionar
la alimentación, la carga de convulsiones o la puntuación de lesión cerebral.
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA El tratamiento de las convulsiones clínicas y electrográficas con los anticonvulsivantes utilizados
actualmente no redujo significativamente la tasa de muerte o discapacidad a los 2 años en un grupo heterogéneo de recién nacidos
con convulsiones.
REGISTRO DE PRUEBA http://anzctr.org.au Identificador: ACTRN12611000327987
Red JAMA Abierta. 2021;4(12):e2139604. doi:10.1001/jamannetworkopen.2021.39604
Introducción
Las convulsiones son la manifestación más común de la encefalopatía neonatal, y con una incidencia estimada de 1 a 5 por 1000
nacidos vivos en recién nacidos a término, son más comunes en el período neonatal que en cualquier otro momento de la vida.13
Las asociaciones de neurodesarrollo de Las convulsiones neonatales se han descrito ampliamente.4 Incluyen déficits motores y
cognitivos,5 problemas de comportamiento, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y autismo,6 y epilepsia
posneonatal.7 evidencia de que incluso una sola convulsión neonatal puede alterar la plasticidad sináptica y tener efectos
perjudiciales en las funciones cognitivas, como la memoria.9 La creciente conciencia de los peligros de las convulsiones neonatales
ha generado un enfoque liberal del uso de anticonvulsivos en la unidad de cuidados intensivos neonatales ( UCIN).
La mayoría de las convulsiones neonatales son subclínicas10; por lo tanto, neuromonitorización junto a la cama con amplitud
El EEG integrado (aEEG) se ha adoptado ampliamente en las UCIN11,12 para lograr el reconocimiento de la mayoría de
las convulsiones electrográficas13 y mejorar la precisión diagnóstica.14 uso e interpretación de cabecera. En estudios que
comparan el cEEG con el aEEG, se ha demostrado que el aEEG tiene una sensibilidad y una especificidad de entre el 70 % y el
80 % para detectar convulsiones electrográficas.15
La farmacoterapia anticonvulsiva para las convulsiones neonatales ha cambiado poco durante los últimos 50 años.16
Casi todos los neonatólogos todavía usan fenobarbital como agente de primera línea.17,18 Hasta 2020, el único ensayo controlado
aleatorizado publicado que comparaba anticonvulsivos en recién nacidos mostró que el fenobarbital era relativamente ineficaz.
como anticonvulsivo de primera línea, aunque similar a la fenitoína, el otro fármaco más popular utilizado a fines de la década de
1990.19 Los estudios con roedores han demostrado que tanto el fenobarbital como muchos otros anticonvulsivos pueden causar
tanto neurodegeneración apoptótica20 como alteraciones en el desarrollo sináptico del cuerpo estriado21 cuando se administran
durante períodos críticos del desarrollo cerebral.
Los médicos generalmente saben que la mayoría de las convulsiones neonatales son subclínicas y que los antiepilépticos
las drogas son relativamente ineficaces y potencialmente dañan el cerebro en desarrollo. Además, los fármacos y otros tratamientos
modificadores de la enfermedad, como la hipotermia terapéutica, suprimen las convulsiones clínicas más que las convulsiones
eléctricas. La detección de convulsiones eléctricas usando aEEG, en todo caso, ha acentuado el dilema: ¿deberían tratarse todas las
convulsiones electrográficas, incluso sin una correlación clínica, para reducir el riesgo de deterioro posterior, o los tratamientos mismos
contribuyen a
alteración y lesión neurológica?
Cuando comenzó este estudio, había equilibrio entre los centros participantes con respecto al equilibrio
de los beneficios y daños de identificar y tratar las convulsiones electrográficas no asociadas con signos clínicos para reducir la
carga general de las convulsiones, lo que inevitablemente aumenta la exposición a fármacos potencialmente neurotóxicos. Los
resultados de un estudio de diseño similar22 en recién nacidos a término con encefalopatía hipóxicaisquémica (HIE) mostraron una
tendencia a la reducción en la duración de las convulsiones cuando tanto la clínica como la
Red JAMA Abierta. 2021;4(12):e2139604. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.39604 (Reimpreso) 17 de diciembre de 2021 2/12
se trataron las convulsiones subclínicas. Sin embargo, el número de recién nacidos inscritos en el estudio fue pequeño y
el estudio no tuvo el poder suficiente para estudiar el resultado del desarrollo neurológico.
El objetivo del presente estudio fue determinar si el tratamiento farmacológico de todas las convulsiones
detectadas clínica y electrográficamente, en comparación con el tratamiento solo de las convulsiones detectadas
clínicamente, reducía la mortalidad y la morbilidad del desarrollo neurológico a través de una posible reducción de la carga
de convulsiones. Presumimos que el tratamiento de todas las convulsiones electrográficas y clínicas daría como resultado
una reducción de la carga de las convulsiones y un mejor resultado del desarrollo neurológico.
Métodos
Este ensayo clínico aleatorizado fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana en The Royal Children's
Hospital y registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia (ACTRN12611000327987). Los padres de los
recién nacidos elegibles proporcionaron un consentimiento informado por escrito obtenido por los investigadores del sitio o
delegados capacitados. Este informe sigue los Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT) Guía de
informes para ensayos clínicos aleatorizados. El protocolo del ensayo está disponible en el Suplemento 1.
Población del estudio
Este ensayo clínico prospectivo y aleatorizado examinó a los recién nacidos con riesgo de sufrir convulsiones
para determinar si el tratamiento de las convulsiones clínicas y las evidentes en un monitor aEEG visible en comparación
con el tratamiento de solo las convulsiones clínicamente evidentes (es decir, monitor enmascarado) redujo la tasa de
muerte. e invalidez a los 2 años de edad. Se evaluó la elegibilidad de los recién nacidos ingresados en la UCIN de un
centro participante entre marzo de 2012 y febrero de 2016. Los criterios de inclusión fueron recién nacidos con más de 35
semanas de edad gestacional (EG) que tenían menos de 48 horas de edad, un diagnóstico de (1) encefalopatía neonatal
que incluye coma, estupor o estado mental depresivo; (2) HIE con al menos 2 de (i) puntuación de Apgar inferior a 5 a los
5 minutos del nacimiento, (ii) gases en la sangre del cordón umbilical o gases en la sangre arterial dentro de la primera
hora del nacimiento con un pH inferior a 7,1 o un exceso de base inferior a − 12, o (iii) necesidad de soporte respiratorio
continuo a los 10 minutos después del nacimiento; o (3) sospecha de convulsiones neonatales por cualquier causa. Se
anticipó que todos los recién nacidos con EHI recibirían hipotermia terapéutica como parte de la atención clínica estándar.
Los recién nacidos fueron excluidos si tenían un diagnóstico de estado epiléptico no convulsivo o disgenesia cerebral
posteriormente diagnosticada en neuroimagen.
El reclutamiento ocurrió en 13 sitios en 3 países: Australia, Austria y Singapur. Los investigadores del sitio en
cada sitio participaron en la capacitación tanto para el estudio como para la interpretación del aEEG, según una guía de
interpretación de aEEG publicada,23 que incluye criterios para diagnosticar una convulsión.
La aleatorización se estratificó por sitio de estudio y diagnóstico (es decir, EHI u otro), y la asignación de grupos se
generó por computadora mediante la aleatorización en bloques con tamaños de bloques variables.
Monitoreo neurológico y evaluación del desarrollo neurológico Después de la
aleatorización, se aplicó el monitor aEEG y la pantalla se dejó visible para el equipo de tratamiento para que tanto
las convulsiones electrográficas como las convulsiones clínicas pudieran detectarse y tratarse para el grupo de convulsiones
clínicas y electrográficas (ESG) o cubrirse para que solo las convulsiones detectadas clínicamente fueron tratadas para el
grupo de convulsiones clínicas (CSG). Los monitores aEEG estaban equipados con software de detección de convulsiones
en todos los participantes.24 Ni los médicos ni los padres podían estar cegados a la asignación de grupos. En ambos
brazos del estudio, se trataron las convulsiones clínicamente aparentes. En la ESG también se trataron las crisis
electrográficas que cumplían los criterios diagnósticos si duraban más de 2 minutos o se producían más de dos veces en
24 horas. Nuestro objetivo era recopilar datos de aEEG durante un máximo de 5 días desde la aleatorización, pero se
eliminó aEEG donde los recién nacidos se recuperaron antes y el aEEG fue
se cree que interfiere con el baño y otros cuidados de rutina. Las convulsiones se trataron de acuerdo con un
algoritmo farmacológico (eFigura en el Suplemento 2). Los participantes recibieron cuidados intensivos neonatales
de rutina en todos los demás aspectos. Se realizó un examen neurológico neonatal de Hammersmith (HNNE) el día 7 de
vida, y se obtuvo una resonancia magnética (RM) cerebral entre el día
5 y el día 14. A los 2 años de edad, se invitó a los participantes a regresar a su sitio de reclutamiento para una
evaluación del desarrollo neurológico utilizando las Escalas de Desarrollo Neonatal de Bayley, 3.ª edición (BSIDIII).25
Las evaluaciones de dos años fueron realizadas por evaluadores de resultados cegados . . La información sobre la
visión, la audición y la presencia o ausencia de parálisis cerebral se obtuvo mediante evaluación médica e historial de
los padres.
Recopilación de datos
Los investigadores del centro registraron la recopilación de datos clínicos perinatales y demográficos, incluido el uso de
anticonvulsivos. Después del reclutamiento, 2 lectores (RH y AS) leyeron los aEEG con enmascaramiento de la asignación de
grupos y los detalles clínicos, y las diferencias se resolvieron mediante discusión. Se hizo un diagnóstico de convulsión
electrográfica cuando un patrón rítmico de picos y ondas que duró al menos 10 segundos con un
Se detectó el principio y el final y se asoció con la elevación de la amplitud visible en el trazo comprimido del aEEG. La
carga de convulsiones en segundos se calculó para cada participante mientras el monitor aEEG estuvo conectado. Las
resonancias magnéticas cerebrales se puntuaron según el daño utilizando un sistema de puntuación publicado.26
El resultado primario fue la muerte o discapacidad a los 2 años de edad, con una discapacidad definida como cualquiera
de: (1) puntaje BSIDIII superior a 2 DE por debajo de la media de la población australiana (es decir, <78)27,28 ; (2) parálisis
cerebral (GMFCS>3); (3) agudeza visual inferior a 6 de 60 en cualquiera de los ojos; o (4) sordera que requiere amplificación.
Los participantes que identificaron que cumplían con los criterios para 1 componente se clasificaron como discapacitados, y los
participantes necesitaban tener datos sobre todos los componentes para ser clasificados como no discapacitados. Los
resultados secundarios fueron los componentes del resultado primario, carga de convulsiones en segundos, puntaje de lesión
cerebral de IRM a los 5 a 14 días de edad, exposición a anticonvulsivantes en el período perinatal (en mg/kg para cada
anticonvulsivante), tiempo hasta la alimentación por succión completa, duración de la estancia hospitalaria y epilepsia
postneonatal en los primeros 2 años.
Tamaño de la
muestra Estimamos una tasa de antecedentes de muerte o neurodiscapacidad del 40 % para nuestra cohorte
anticipada, que comprende aproximadamente el 50 % de los recién nacidos con EHI como causa de su encefalopatía.
Basamos nuestro cálculo del tamaño de la muestra en una reducción del 12 % en muerte o discapacidad grave en el ESG.
Para lograr α = 0,05 y una potencia del 80 %, nos propusimos tener 260 recién nacidos en cada grupo. Teniendo en cuenta
las exclusiones posteriores a la aleatorización del 5 % para el estado epiléptico y la disgenesia cerebral y las pérdidas durante
el seguimiento del 10 %, nuestro objetivo era reclutar 300 recién nacidos para cada grupo. El reclutamiento comenzó en marzo
de 2012 y finalizó prematuramente en 212 recién nacidos en enero de 2016 debido al lento progreso del ensayo y a la pérdida
de equilibrio en algunos sitios con la publicación de Srinivasakumar29 en octubre de 2015 que sugiere que el tratamiento de
todas las convulsiones electrográficas fue beneficioso. El Comité Directivo del Ensayo decidió que el curso de acción más
prudente era redirigir los recursos restantes a la recopilación de datos de seguimiento de 2 años y el análisis. El análisis de
datos se completó en abril de 2021.
Análisis estadístico El
análisis fue por intención de tratar. El resultado primario se resumió como el número y la proporción en cada grupo,
con una comparación entre los grupos usando regresión logística ajustada por sitio y diagnóstico (HIE u otro) como se usa
en la aleatorización, con resultados informados como una razón de probabilidades (OR) y su IC del 95 %. En un análisis de
sensibilidad, se repitió el análisis ajustando el logaritmo natural de la carga de convulsiones (es decir, asignando una carga de
convulsiones de 0,001 segundos a quienes no tenían convulsiones). Se realizó un análisis exploratorio de subgrupos en
neonatos con EHI. La carga de convulsiones se analizó (en segundos) de 3 maneras diferentes: carga de convulsiones total
durante el registro de aEEG, carga de convulsiones por día del registro de aEEG total y carga de convulsiones de 12 a 72
horas después del nacimiento. Estas medidas de la carga de las convulsiones se compararon entre los grupos mediante la
regresión de Poisson ajustada por el sitio y el diagnóstico, y los resultados se informaron como razones de tasas de incidencia
con IC del 95 %. Los resultados secundarios se resumieron por grupo de intervención y se compararon entre grupos mediante
regresión logística para los resultados dicotómicos y regresión lineal para los resultados continuos. Los modelos se ajustaron
para el sitio y el diagnóstico. Para el resultado primario y el resultado del lenguaje binario, el sitio fue
agrupados en estado dentro de sitios de Australia y sitios no australianos, sin ajuste por sitio para los otros resultados
binarios debido a los números pequeños en algunos sitios. El tiempo hasta la alimentación por succión completa se
resumió usando medianas y rangos intercuartílicos (RIC) y se analizó usando un modelo de riesgos proporcionales
de Cox ajustado para el sitio y el diagnóstico. Los análisis se realizaron utilizando los datos disponibles para cada
análisis en Stata versión 15 (StataCorp). La significación estadística se fijó en P < 0,05 y las pruebas se
2 colas.
Resultados
Entre marzo de 2012 y febrero de 2016, se seleccionaron 596 neonatos para su inclusión y se reclutaron 212
neonatos, lo que totalizó 106 neonatos en cada grupo. De los 106 recién nacidos en cada grupo, 20 en cada grupo
se perdieron durante el seguimiento o tenían datos incompletos sobre el resultado primario, dejando 86 en cada
grupo disponibles para el análisis de este resultado (Figura) . La EG media (DE) al nacer fue de 39,2 (1,7)
semanas y 122 (62 %) eran hombres de los 212 participantes asignados al azar.
Los detalles demográficos fueron similares entre los 2 grupos (Tabla 1), con la excepción de que había 50 niñas (47%)
en el ESG y 40 (38%) en el CSG. De los neonatos reclutados, 153 (72 %) tenían un diagnóstico de EHI (es decir, todos
recibieron hipotermia terapéutica), y las otras causas de convulsiones fueron accidente cerebrovascular isquémico
arterial (21 [10 %]), hemorragia extraaxial (16 [ 8 %]), trombosis sinovenosa (3 [2 %]), epilepsias genéticas (3 [2 %]),
hipoglucemia (2 [1 %]) y desconocida (11 [5 %]). No se excluyó del análisis a ningún recién nacido con diagnóstico de
disgenesia cerebral.
Resultado primario Las
probabilidades de muerte o discapacidad no fueron significativamente mayores en el grupo ESG en comparación
con el grupo CSG (n = 172; 38 de 86 [44 %] frente a 27 de 86 [31 %]; cociente de probabilidades [OR], 1,83; IC
del 95 %, 0,963,49, p = 0,14). La diferencia de grupo tampoco fue significativa cuando se ajustó por carga de
convulsiones logarítmicas (n = 143; OR ajustado, 1,79; IC del 95 %, 0,873,67; P = 0,11). Las diferencias de grupo no
fueron significativas cuando se repitió el análisis en el subgrupo de neonatos con EHI tanto antes (n = 128; OR, 1,77; IC 95%,
Cifra. Diagrama de Flujo CONSORT 2010
598 Evaluado para elegibilidad
386 Excluido
106 No cumple con los criterios de inclusión
280 se negó a participar
0 Otras razones
212 aleatorizado
Grupo de convulsiones electrográficas (ESG) Grupo de convulsiones clínicas
[grupo de intervención] (CSG) [grupo de comparación]
106 Asignado a intervención 106 Asignado a intervención
106 Intervención asignada recibida 106 Intervención asignada recibida
10 Murió antes de los 2 años 4 Murió antes de los 2 años
11 Pérdida durante el seguimiento (no se 12 Pérdida de seguimiento (no se pudo
pudo contactar, se negó a asistir para la contactar, se negó a asistir para la
evaluación) evaluación)
9 Datos incompletos sobre el resultado 8 Datos incompletos sobre el resultado
primario primario
86 Analizado para el resultado primario 86 Analizado para el resultado primario
a Incluido en el análisis de los resultados primarios.
0,843,73; P = 0,14) y después (n = 101; OR ajustado, 1,48; IC del 95 %, 0,633,50; P = 0,52) ajuste para la carga de
convulsiones logarítmicas.
Componentes del resultado primario Los resultados
de los componentes del resultado primario se muestran en la Tabla 2. Hubo poca evidencia de diferencias entre
los 2 grupos en cualquiera de los componentes. Cuando se analizaron las puntuaciones del BSIDIII como variables
continuas, los datos estaban disponibles para 162 recién nacidos y hubo evidencia de puntuaciones cognitivas más
bajas para 80 supervivientes en el ESG en comparación con 82 en el CSG (puntuaciones medias [DE], 97,4 [17,7] frente
a 103,8 [17,3]; diferencia de medias, −6,5; IC del 95 %, −1,2 a −11,8; P = 0,02). Un similar,
Tabla 1. Datos demográficos de los participantes del ensayo
No. (%)
Demografía ASG (n = 106) CSG (n = 106)

Sexo
Femenino 50 (47%) 40 (38%)
Masculino 56 (53) 66 (62)
Gestación, media (DE), semanas 39,2 (1,7) 39,2 (1,8)
Modo de entrega
Vaginal
Del dolor de la cabeza 32 (30,5) 23 (21,7)
Recámara 1 (1,0) 2 (1,9)
Complejo 2 (1,9) 3 (2,8)
Instrumental 20 (18,9) 28 (26,4)
Parto por cesárea
Emergencia 45 (42,9) 45 (42,5)
Electivo 6 (5,7) 5 (4,7)
Grupo de diagnóstico
CORRER 78 (74) 74 (70)
Otro 28 (26) 32 (30)
Reanimación recibida al nacer 78 (73,6) 96 (90,6)
Puntuación de Apgar, media (DE), mín.
1 2.7 (2.6) 2,9 (2,6)
5 4.6 (2.7) 4,9 (2,5)
Edad en la aleatorización, h 26,7 (13,4) 28,9 (13,7)
sitio de reclutamiento
Victoria, Australia 12 12
Nueva Gales del Sur, Australia 12 14
Queensland, Australia 48 47
Australia Occidental, Australia 25 27
Tasmania/Australia Meridional, Australia 3 3
Abreviaturas: CSG, grupo de convulsiones clínicas; ESG,
Fuera de Australia 6 3
grupo de ataques electrográficos.
Tabla 2. Resumen de componentes del resultado primario
No. (%)
participantes,
Componentes no. ASG CSG OR (IC 95%)
Muerte 212 10 (9) 4 (4) 2,66 (0,818,78)
discapacidad cognitiva 162 7 (9) 3 (4) 2,91 (0,7012,1)
discapacidad motora 156 11 (14) 7 (9) 1,83 (0,665,08)
Discapacidad del lenguaje 159 22 (29) 13 (16) 2,26 (1,025,02)
Sordera 167 3 (4) 4 (5) 0,85 (0,183,98)
Ceguera 170 3 (3,5) 6 (6,7) 0,53 (0,122,21)

Abreviaturas: CSG, grupo de convulsiones clínicas; ESG,
Parálisis cerebral 169 9 (11) 10 (12) 0,97 (0,372,54)
grupo de ataques electrográficos; O, razón de probabilidades.
aunque no significativa, se observó una tendencia en la escala de lenguaje, donde se disponía de datos de 159 neonatos, con un
rendimiento reducido en la ESG (n = 77) en comparación con la CSG (n = 82) (puntuación media [DE], 91,0 [20,7] vs 96,5 [19,5];
diferencia de medias, −6,1; IC del 95 %, −0,2 a −12,4; P = 0,06).
Tiempo para succionar las
tomas No hubo evidencia de una diferencia entre los grupos en el tiempo para succionar completamente las tomas. En el ESG, la
mediana (RIC) del tiempo hasta la alimentación completa fue de 20,3 (11,340,3) días y de 19,3 (10,640,2) días en el CSG (n =
200; cociente de riesgos instantáneos, 0,98; IC del 95 %, 0,571,71; p = 0,97).
convulsiones
La duración de la carga de convulsiones y el uso de anticonvulsivos para todos los participantes y el subgrupo de participantes
con HIE se muestra en la Tabla 3. Los datos del aEEG estaban disponibles para 80 y 94 participantes para el ESG y CSG,
respectivamente, con datos faltantes debido a trazas no interpretables porque de alta impedancia o interferencia del equipo circundante
en la UCIN. En la ESG, 69 de 80 neonatos (86%) y 65 de 94 neonatos (69%) en la CSG fueron tratados con medicación anticonvulsiva.
En la ESG, 5 neonatos (6 %) y 4 neonatos (4 %) en la CSG desarrollaron epilepsia posneonatal, con poca evidencia de diferencia entre
los 2 grupos (n = 171; OR, 1,55; IC 95 %, 0,396,14). ; p = 0,53).
resonancia magnética
Hubo poca evidencia de que las puntuaciones de lesión cerebral por resonancia magnética fueran diferentes entre la ESG y la
CSG (n = 181; puntuación media [DE], 10,18 [10,15] frente a 9,37 [8,6]; diferencia media, 0,96; IC del 95 %, 1,82 a 3,74 ; p = 0,50).
Hubo poca evidencia de diferencia entre los grupos en las subpuntuaciones de materia gris, materia blanca o cerebelo.
Discusión
Presentamos los resultados del ensayo controlado aleatorio más grande hasta la fecha que compara 2 enfoques para el manejo
farmacológico de las convulsiones neonatales. En el primer enfoque, se trataron las convulsiones tanto clínicas como electrográficas
detectadas por aEEG, y en el segundo enfoque, solo se trataron las convulsiones clínicas mientras se enmascaraba un monitor aEEG.
En un grupo heterogéneo de neonatos
Tabla 3. Carga de convulsiones y uso de anticonvulsivos por grupo aleatorizado
No. (%)
ASG CSG TIR (95% IC) Subgrupo HIE, TIR (95% IC)
Convulsiones electrográficas presentes 69 (86) 78 (83) OR, 1,28 (0,56 a 2,97) OR, 1,68 (0,61 a 4,61)
Carga total de convulsiones en registro aEEG total, mediana (IQR), s 848 (143 a 4840) 613 (60 a 3030) 1,61 (0,82 a 3,12) 1,12 (0,60 a 2,11)
Carga de convulsiones, media (DE), s
Por día de registro total de aEEG 325 (83 a 1355) 285 (86 a 1734) 1,19 (0,62 a 2,27) 0,85 (0,44 a 1,64)
De 12 a 72 h desde el nacimiento 1063 (130 a 3725) 535 (90 a 3710) 0,91 (0,39 a 2,11) 0,63 (0,27 a 1,44)
Dosis total de fenobarbital, diferencia media (IC del 95 %), mg/kg N / A N / A 2,56 (−4,12 a 9,25) 5,31 (−3,67 a 14,3)
No. 69 64 N / A N / A
Media (DE) 38,2 (19,7) 34,6 (20,5) N / A N / A
Dosis total de fenitoína, diferencia de medias (IC del 95 %), mg/kg N / A N / A −6,15 (−15,68 a 3,37) −10,9 (−27,60 a 5,82)
No. 24 12 N / A N / A
Media (DE) 20,3 (10,0) 27,7 (20,7) N / A N / A
Medicamentos administrados, No. N / A N / A
1 43 49 N / A N / A
2 10 6 N / A N / A
3 12 7 N / A N / A
≥4 4 3 N / A N / A
Abreviaturas: aEEG, electroencefalografía de amplitud integrada; CSG, grupo de convulsiones clínicas; ESG, grupo de ataques electrográficos; EHI, encefalopatía hipóxicoisquémica; TIR: relación de tasa de incidentes; NA, no
aplicable; O, razón de probabilidades.
con convulsiones o sospecha de tener convulsiones, no encontramos diferencias significativas en las probabilidades de muerte o
discapacidad a los 2 años de edad entre el grupo ESG y el grupo CSG, posiblemente porque el estudio no tuvo el poder estadístico
suficiente para detectar tal diferencia. Además, hubo evidencia de que los sobrevivientes a los 2 años en el CSG tenían mejores
puntajes cognitivos que aquellos en el ESG, pero no puntajes de lenguaje o resultado motor. Cabe destacar que solo el 84 % de
nuestra muestra reclutada tuvo convulsiones electrográficas, lo que subraya que la predicción y el diagnóstico de las convulsiones
neonatales son difíciles, e incluso con acceso a la monitorización del aEEG, los médicos pueden tender a sobrediagnosticar.30 En
el ESG en comparación con el CSG, hubo un poco más de niñas y menos recién nacidos requirieron reanimación al nacer. Esto
podría haber introducido un sesgo potencial en la estimación del efecto del tratamiento, lo que provocó que el ESG funcionara
mejor que el CSG en las medidas de desarrollo neurológico. Sin embargo, donde hubo una tendencia a la diferencia, ocurrió en el
otro
dirección.
Nuestros hallazgos no fueron diferentes a los de los 2 estudios previos realizados con un diseño de estudio similar.22,29
Van Rooij et al22 asignaron al azar a 42 recién nacidos, y en 11 supervivientes, que solo habían sido tratados con convulsiones
clínicas, encontraron evidencia de una correlación entre la duración de convulsiones y puntuación de lesión cerebral por resonancia
magnética. Sin embargo, la puntuación media de la RM fue de 4 tanto en CSG como en ESG. Al igual que nuestro estudio, el
reclutamiento para un ensayo que involucró el ocultamiento de datos de neuromonitorización en un momento en que los padres
estaban bajo estrés y ansiedad extremos, fue difícil y el reclutamiento estuvo muy por debajo del tamaño de muestra objetivo.
Srinivasakumar et al29 asignaron al azar a 72 recién nacidos y obtuvieron resultados a los 2 años para 61 recién nacidos. Sus
métodos diferían principalmente en el uso de EEG convencional en todos los participantes para determinar si las convulsiones
detectadas en aEEG eran convulsiones que justificaban tratamiento. Solo 35 de 72 recién nacidos tenían convulsiones
electrográficas confirmadas. Informaron una carga de convulsiones más baja en su ESG que en el CSG, aunque no encontraron
diferencias entre los grupos en las puntuaciones BSIDIII entre los 18 y los 24 meses. Si bien no hubo diferencia en el resultado
primario en el análisis por intención de tratar, encontraron una reducción en las puntuaciones en todos los dominios en el BSIDIII
con una mayor carga de convulsiones cuando se analizó toda su cohorte. Llegaron a la conclusión de que el tratamiento dirigido de
las convulsiones electrográficas en recién nacidos con EHI podría mejorar los resultados. Los resultados de este ensayo dieron
como resultado una pérdida de equilibrio en algunos sitios en relación con esta pregunta clínica, y muchos sitios ahora continúan
tratando todas las convulsiones electrográficas.
Además del tamaño reducido de la muestra, la falta de evidencia de una diferencia entre los grupos en el presente estudio
puede explicarse por la naturaleza heterogénea de nuestra población de pacientes. Con la rápida expansión del uso de aEEG en
las UCIN australianas, diseñamos deliberadamente un ensayo pragmático dirigido a todos los recién nacidos con convulsiones o
en riesgo de tener convulsiones neonatales. Nuestra cohorte contenía un pequeño número de recién nacidos con hemorragia
extraaxial debido a un traumatismo en el nacimiento, que sufrieron convulsiones pero para quienes era probable un resultado
favorable del desarrollo neurológico. También se incluyeron neonatos con accidente cerebrovascular isquémico arterial, epilepsias
genéticas y hemorragia intracerebral secundaria a trombosis sinovenosa o coagulopatía, para quienes la lesión cerebral y, por lo
tanto, el pronóstico, puede haber sido menos modificable por la carga de convulsiones o los anticonvulsivos. Sin embargo, el análisis
de subgrupos que incluyó solo a los recién nacidos con EHI también mostró evidencia más débil de una diferencia entre los grupos
con respecto al resultado primario.
La tasa del 5 % de epilepsia posneonatal en nuestra cohorte también fue mucho más baja que antes
informado.31 Este resultado fue recopilado por el informe de los padres sobre la evaluación a los 2 años y puede
subestimar la tasa real. Además, este hallazgo puede reflejar tanto la naturaleza heterogénea de nuestra cohorte como las
dificultades inherentes al diagnóstico de epilepsia a una edad temprana.
La principal fortaleza del estudio actual es que es el ensayo clínico aleatorizado más grande para evaluar
el uso del tratamiento electrográfico y clínico de las convulsiones en las primeras 48 horas de vida hasta la fecha, con
validez externa mejorada por el reclutamiento multicéntrico y el enfoque pragmático de inscribir a todos los recién nacidos con alto
riesgo de convulsiones, no solo aquellos con EHI.
Limitaciones
Nuestro estudio fue limitado. Con el cierre temprano del reclutamiento relacionado con la viabilidad y la pérdida de
equilibrio, el estudio no tuvo el poder estadístico suficiente con respecto a los resultados primarios y secundarios. No incluimos
la verificación cEEG de los hallazgos del aEEG, principalmente porque generalmente no está disponible en el
Contexto perinatal australiano. En el momento en que comenzó este ensayo, quizás había una confianza optimista
en la capacidad de diagnóstico de aEEG. Sin embargo, en retrospectiva, estamos de acuerdo con otros en que el
EEG convencional sigue siendo el estándar de referencia para la detección de convulsiones neonatales,32 y esencial
en la validación de la investigación neonatal.33 La disponibilidad de cEEG en las UCIN está aumentando, pero incluso con
esta tecnología, el tiempo y la orientación adecuada del tratamiento para las convulsiones neonatales seguirá siendo un
desafío.34 A pesar de nuestra creciente dependencia del aEEG al lado de la cama como una herramienta de
o no, la detección de convulsiones debe desencadenar la administración de fármacos anticonvulsivos convencionales,
potencialmente neurotóxicos, sigue sin resolverse. La evidencia de que las convulsiones exacerban el daño cerebral está
aumentando y, como tal, la búsqueda de una terapia anticonvulsiva más eficaz debe ser un foco de investigación futura.
Conclusiones
En este ensayo controlado aleatorizado, hubo poca evidencia de diferencia en la mortalidad o morbilidad a los 2 años de
edad entre una ESG y una CSG; sin embargo, nuestro estudio no tuvo el poder estadístico suficiente. Contrariamente a lo
que planteamos como hipótesis, informamos una asociación de mejores resultados cognitivos a los 2 años en el CSG.
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Aceptado para publicación: 15 de octubre de 2021.
Publicado: 17 de diciembre de 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.39604
Acceso abierto: este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia CCBY. © 2021 Hunt RW et
al.JAMA Network Open.
Autor para correspondencia: Rod W. Hunt, PhD, Profesor, Departamento de Pediatría, Universidad de Monash, 246 Clayton Rd,
Clayton, VIC 3168, Australia (rod.hunt@monash.edu).
Afiliaciones de los autores: Departamento de Pediatría, Universidad de Monash, Melbourne, Australia (Hunt, Wong); Ciencias
Clínicas, Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Melbourne, Australia (Hunt, FrancisPester, Cheong); Monash Newborn,
Monash Children's Hospital, Melbourne, Australia (Hunt, Wong); Alianza de Parálisis Cerebral, Universidad de Sydney, Sydney,
Australia (Hunt, Badawi); Centro Ritchie, Instituto Hudson de Investigación Médica, Universidad de Monash, Melbourne,
Australia (Hunt, Wong); Hospital Mater Mother's, Brisbane, Australia (Liley, Shearman); Universidad de Queensland, Brisbane,
Australia (Liley, Colditz); Hospital de Niños de Perth, Perth, Australia (Wagh); Unidad de Bioestadística de Epidemiología
Clínica, Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Melbourne, Australia (Schembri, Lee); Departamento de Pediatría, Universidad
de Melbourne, Melbourne, Australia (Lee); Departamento de Medicina Neonatal, Hospital Infantil John Hunter, Newcastle,
Australia (deWaal); Universidad de Newcastle, Callaghan, Australia (deWaal); Servicios Neonatales, The Royal Women's
Hospital, Melbourne, Australia (Cheong); Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Melbourne, Melbourne,
Australia (Cheong); Hospital Infantil Universitario, Viena, Austria (Olischar); Grace Newborn Intensive Care, The Children's
Hospital, Westmead, Australia (Badawi); Medicina Neonatal, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia (Osborn);
Universidad de Sydney, Sydney, Australia (Osborn); Departamento de Neonatología, Hospital de Mujeres y Niños KK, Singapur
(Rajadurai); Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y Pediátricos, Royal Hobart Hospital, Hobart, Australia (Dargaville);
Instituto Menzies de Investigación Médica, Universidad de Tasmania, Hobart, Australia (Dargaville); Departamento de Medicina
Neonatal, Hospital de Mujeres y Niños, Adelaida, Australia (Headley); Universidad James Cook, Cairns, Australia (Wright); Royal
Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Australia (Colditz).
Contribuciones de los autores: los Drs. Hunt y Lee tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio y asumieron la
responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de datos.
Concepto y diseño: Hunt, Liley, Lee, Cheong, Badawi, Osborn, Wright, Colditz.
Adquisición, análisis o interpretación de datos: Hunt, Liley, Wagh, Schembri, Lee, Shearman, FrancisPester, deWaal,
Cheong, Olischar, Wong, Osborn, Rajadurai, Dargaville, Headley, Wright, Colditz.
Redacción del manuscrito: Hunt, Osborn, Wright, Colditz.
Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores.
Análisis estadístico: Schembri, Lee, Osborn.
Financiación obtenida: Hunt, Liley, Cheong, Badawi, Wright, Colditz.
Apoyo administrativo, técnico o material: Hunt, Liley, Wagh, Shearman, FrancisPester, Badawi, Wong, Osborn, Rajadurai, Wright, Colditz.
Supervisión: Hunt, Badawi, Colditz.
Reclutamiento: Wagh.
Miembro del Comité Directivo de Prueba; Investigador del sitio: Dargaville.
Divulgaciones de conflictos de intereses: los Drs. Lee, Cheong y Wong informaron haber recibido subvenciones del Consejo Nacional de Investigación
Médica y de Salud (NHMRC) durante la realización del estudio. El Dr. Cheong informó haber recibido subvenciones del NHMRC fuera del trabajo
presentado. El Dr. Dargaville informó haber recibido honorarios personales de Chiesi Farmaceutici fuera del trabajo presentado. No se informaron otras
revelaciones.
Financiamiento/Apoyo: Este estudio fue financiado por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (APP1006053). El Dr.
Cheong recibió el apoyo de la beca 1141354 de Medical Research Future Fund Career Development Fellowship. El Dr. Wong recibió el apoyo de
la beca 1159120 de Medical Research Future Fund Career Development Fellowship.
Rol del financiador/patrocinador: los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión,
análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; y decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
Información del grupo: Suplemento 3.
Contribuciones adicionales: Agradecemos a Brian Darlow, PhD (Universidad de Otago, Dunedin, Nueva Zelanda); Janet M. Rennie, PhD (University
College London, Reino Unido); Heather Jeffery, PhD (Universidad de Sydney, Sydney Australia); y Julie A. Simpson, PhD (Universidad de Melbourne,
Melbourne, Australia), por su asistencia como Comité de Monitoreo de Datos. Ningún miembro del Comité de Monitoreo de Datos recibió compensación
por su tiempo.
Declaración de uso compartido de datos: consulte el suplemento 4.
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SUPLEMENTO 1.
Protocolo de Ensayo y Plan de Análisis Estadístico
SUPLEMENTO 2.
eFigura. Algoritmo de tratamiento para las convulsiones
SUPLEMENTO 3.
Miembros del grupo
SUPLEMENTO 4.
Declaración de intercambio de datos

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Demografía ASG (n = 106) CSG (n = 106)

Femenino 50 (47%) 40 (38%)

Masculino 56 (53) 66 (62)

Gestación, media (DE), semanas 39,2 (1,7) 39,2 (1,8)

Del dolor de la cabeza 32 (30,5) 23 (21,7)

Recámara 1 (1,0) 2 (1,9)

Complejo 2 (1,9) 3 (2,8)

Instrumental 20 (18,9) 28 (26,4)

Emergencia 45 (42,9) 45 (42,5)

Electivo 6 (5,7) 5 (4,7)

CORRER 78 (74) 74 (70)

Otro 28 (26) 32 (30)

Reanimación recibida al nacer 78 (73,6) 96 (90,6)

Edad en la aleatorización, h 26,7 (13,4) 28,9 (13,7)

discapacidad cognitiva 162 7 (9) 3 (4) 2,91 (0,70­12,1)

discapacidad motora 156 11 (14) 7 (9) 1,83 (0,66­5,08)

Discapacidad del lenguaje 159 22 (29) 13 (16) 2,26 (1,02­5,02)

Sordera 167 3 (4) 4 (5) 0,85 (0,18­3,98)

Ceguera 170 3 (3,5) 6 (6,7) 0,53 (0,12­2,21)

ASG CSG TIR (95% IC) Subgrupo HIE, TIR (95% IC)

Convulsiones electrográficas presentes 69 (86) 78 (83) OR, 1,28 (0,56 a 2,97) OR, 1,68 (0,61 a 4,61)

Carga total de convulsiones en registro aEEG total, mediana (IQR), s 848 (143 a 4840) 613 (60 a 3030) 1,61 (0,82 a 3,12) 1,12 (0,60 a 2,11)

Por día de registro total de aEEG 325 (83 a 1355) 285 (86 a 1734) 1,19 (0,62 a 2,27) 0,85 (0,44 a 1,64)

De 12 a 72 h desde el nacimiento 1063 (130 a 3725) 535 (90 a 3710) 0,91 (0,39 a 2,11) 0,63 (0,27 a 1,44)

Dosis total de fenobarbital, diferencia media (IC del 95 %), mg/kg N / A N / A 2,56 (−4,12 a 9,25) 5,31 (−3,67 a 14,3)

No. 69 64 N / A N / A

Media (DE) 38,2 (19,7) 34,6 (20,5) N / A N / A

Dosis total de fenitoína, diferencia de medias (IC del 95 %), mg/kg N / A N / A −6,15 (−15,68 a 3,37) −10,9 (−27,60 a 5,82)

No. 24 12 N / A N / A

Media (DE) 20,3 (10,0) 27,7 (20,7) N / A N / A

Medicamentos administrados, No. N / A N / A

También podría gustarte

discapacidad cognitiva 162 7 (9) 3 (4) 2,91 (0,7012,1)

discapacidad motora 156 11 (14) 7 (9) 1,83 (0,665,08)

Discapacidad del lenguaje 159 22 (29) 13 (16) 2,26 (1,025,02)

Sordera 167 3 (4) 4 (5) 0,85 (0,183,98)

Ceguera 170 3 (3,5) 6 (6,7) 0,53 (0,122,21)