Picrotoxina

La picrotoxina (también llamada cocculina) es un compuesto de origen vegetal,

aislado por primera vez por el farmacéutico francés Pierre Boullay en 1812.1 El
nombre "picrotoxina" es una combinación de las palabras griegas "Picros"
(amargo) y "Toxicon" (veneno).2La picrotoxina es el prototipo de antagonista no
competitivo de los receptores GABAA, mediadores primarios de
la neurotransmisión inhibitoria (tónica y rápida) en el sistema nervioso.

Estructura

Picrotoxinina (izquierda) y picrotina (derecha).

La picrotoxinina (izquierda) es el principio activo de la planta pero no guarda

relación estructural con el GABA, ya que es un compuesto policíclico no
nitrogenado.3 La picrotoxina en realidad es una mezcla equimolecular (1:1)
de picrotoxinina (C15H16O6) que es la molécula activa y picrotina (C15H18O7) que
es la molécula inactiva.

Obtención
Se aísla de plantas de la familia de las Menispermáceas y está relacionada con
las toxinas tutin y coriamirtina, de la planta tutú de Nueva Zelanda Coriaria
arborea, conocida como “hierba loca” que causaba envenenamientos ocasionales
en vacas o personas.3Este compuesto se obtiene de las semillas del arbusto
trepador Anamirta cocculus autóctono de Malabar y las Indias orientales.

Mecanismo de acción
El mecanismo fundamental de la picrotoxina es impedir el flujo iónico del cloro a
través del canal activado por GABA (ácido γ-aminobutírico) en el receptor del
GABA.3 Esta reduce la conductancia a través del canal al reducir no sólo la
frecuencia, sino también el tiempo medio de apertura.6 Es un mecanismo
de antagonismo no competitivo, ya que no actúa sobre el sitio de reconocimiento
del GABA, a diferencia de la bicuculina que es un antagonista competitivo.3 Se
han encontrado algunas evidencias de que la unión al canal se produce mientras
este permanece abierto.7Tanto la picrotoxina como la bicuculina son antagonistas
de los receptores del GABA y producen convulsiones.8 La picrotoxina es un
excelente ejemplo de modulación alostérica, el cual es muy importante en muchas
proteínas en general y en concreto en el receptor del GABA. 3También se ha
descrito la capacidad de la picrotoxina para unirse y bloquear otros canales de
cloro como los de los receptores GABAC, glicina, glutamato y los receptores 5-
HT3A de la serotonina, en los cuales la concentración inhibitoria 50 (IC50) era de
30μM.

Acciones farmacológicas
Es un estimulante que causa convulsiones tónico-clónicas a dosis bajas, pero que
puede utilizarse también como antídoto frente a una sobredosis
de barbitúricos (agonistas del GABA). Los movimientos convulsivos se acompañan
de salivación, elevación de la presión arterial debido a la estimulación vasomotora
y frecuentemente emesis. Principalmente se utiliza como herramienta de
investigación, aunque también se usa como estimulante del Sistema Nervioso
Central y como antídoto frente a intoxicaciones de depresores del SNC,
especialmente intoxicaciones por barbitúricos.

Farmacocinética
La picrotoxina puede absorberse por cualquier vía sin embargo el efecto sobre
el Sistema Nervioso Central (SNC) no se observa hasta pasados unos minutos,
incluso cuando es administrada por vía intravenosa. Su duración de acción es
relativamente corta.

Ensayos de toxicidad en animales

En ratones, usando la vía oral, la DL50 es de 15 mg/kg. En los experimentos con
gatos y conejos se han demostrado tanto la reducción como la mejora de la
actividad eléctrica de las neuronas del nervio óptico y las respuestas corticales
evocadas visualmente, dependiendo de la dosis de picrotoxina. En ranas se ha
demostrado un efecto inhibidor sobre la actividad de la retina.

Toxicidad en humanos
Una dosis de 20 mg puede causar una intoxicación severa al ingerirse por vía oral.
La dosis letal por ingestión es de 25 mg (357 μg/kg para una persona de 70 kg). El
margen de seguridad tras la exposición oral es muy pequeño. Los efectos
sistémicos de la inhalación, exposición ocular o la exposición dérmica no han sido
documentados aún.
Ketamina

es una droga disociativa con potencial alucinógeno, derivada de la fenciclidina,

utilizada original y actualmente en medicina por sus propiedades
sedantes, analgésicas y sobre todo, anestésicas.
La ketamina fue sintetizada en 1962 por Calvin Stevens y usada por primera vez
en la práctica clínica en 1965 por Corsen y Domino.
La ketamina es utilizada en humanos y también en medicina veterinaria.
Farmacológicamente, se clasifica como un antagonista del receptor NMDA. A
dosis anestésicas altas, se une también al Receptor opioide2 mu de tipo 2 en
cultivos celulares de neuroblastomas humanos, pero sin actividad agonista,3 y
a receptores opioides sigma en ratas.4 También interactúa con receptores
muscarínicos, cascadas algésicas descendientes monoaminérgicas y canales de
calcio5 voltaje dependientes.
La ketamina tiene un amplio rango de efectos en humanos, incluyendo
sedación, analgesia y anestesia. Dentro de sus principales efectos secundarios se
encuentran las alucinaciones, elevación de la presión sanguínea y aumento de las
secreciones en las vías respiratorias. Además produce broncodilatación.6 Se utiliza
principalmente para la inducción y mantenimiento de la anestesia general,
usualmente en combinación con un sedante. Otros usos incluyen sedación
en terapia intensiva, analgesia (particularmente en medicina de emergencia), y
tratamiento del broncoespasmo. Se demostró su efectividad en el tratamiento de
pacientes con trastorno bipolar que no respondieron a otros antidepresivos.7 En
personas con depresión mayor produce un efecto antidepresivo rápido, actuando
en alrededor de dos horas, en contraposición con los antidepresivos típicos, que
requieren varias semanas.8 Esto lo vuelve un objetivo terapéutico viable para el
desarrollo de antidepresivos de acción rápida.9 Es un anestésico muy utilizado en
la medicina veterinaria.
La ketamina es un compuesto quiral. La mayor parte de las preparaciones de
ketamina son racematos. El enantiómero más activo, (S)-ketamina, está disponible
para uso médico. Tanto el enantiómero (R)-ketamina, el (S)-ketamina y el
racemato (R,S)-ketamina tienen efectos farmacológicos muy distintos,10 siendo el
(S)-ketamina el más potente.

Actualmente su uso es menos común en humanos excepto en situaciones de

desastres y en países con bajos recursos dado su bajo costo y seguridad de uso,
pero muy frecuentes en la práctica veterinaria, aplicándose en ocasión de
procedimientos quirúrgicos de varias especies animales. La forma farmacéutica
suele utilizar una sal de la droga: el clorhidrato de ketamina.
El estado norteamericano de Nevada utiliza este fármaco para la aplicación de la
pena de muerte mediante inyección letal.
Seguridad de los medicamentos11
Precauciones
1) Administración: la administración intravenosa rápida aumenta el riesgo de depresión
respiratoria o apnea.
2) Cardiovascular: Especial cuidado con pacientes que sufran de hipertensión
3) Neurológico: Se debe tener especial cuidado con pacientes que presenten elevada presión
del LCR previo a la anestesia, se ha reportado que la Ketamina incrementa la presión en LCR
4) Las poblaciones especiales: Precaución con pacientes alcohólicos
5) Cirugía: Se han reportado casos de alucinaciones, delirios y confusión en el estado
postoperatorio
6) Cirugía: Suplemento con el agente que bloquea el dolor visceral si la cirugía implica las vías
del dolor visceral

Contraindicaciones
1) Hipersensibilidad a la ketamina
2) Presión arterial alta

Anestesia Disociativa
La Ketamina induce una anestesia disociativa, por lo cual también tiene un efecto psicoactivo
fuerte que describe como una disociación funcional y electrofisiológica entre los sistemas
talamocortical y límbico. Esto evita que los centros superiores perciban estímulos auditivos,
visuales o dolorosos sin depresión respiratoria. Los ojos permanecen abiertos con una mirada
perdida y por lo general se observa nistagmo. El efecto clínico de la Ketamina se define como
“bloqueo sensorial somestésico con amnesia y analgesia”11

Uso recreativo
En los últimos años se ha propagado su administración con fines recreativos, surgiendo
fenómenos de desvío de la sustancia del circuito legal. Son crecientes los casos de abuso,
con cuadros de toxicidad y muertes por sobredosis, atribuibles en parte a la subvaloración de
riesgos por parte de estos usuarios.
Comúnmente llamada "Polvo K", se comercializa sobre todo en los barrios del norte de Nueva
York, aunque ha llegado a todo el mundo. En ciertos casos se puede combinar con
estimulantes tales como: cocaína, combinación conocida como "CK" (en el argot "Calvin
Klein") para inhalarlo (esnifarlo); anfetamina; metanfetamina (también llamado «cristal
meth»); MDMA o «éxtasis» y efedrina.12
La ketamina que se vende ilícitamente proviene de diversas fuentes, como por ejemplo el
desvío desde suministros legales o semilegales y el robo desde establecimientos legales
(farmacias u hospitales).
En el 2003, la Drug Enforcement Administration de Estados Unidos realizó la Operación TKO,
para probar la calidad de la ketamina que era importada desde México.13 Como resultado de la
operación TKO, las autoridades de ambos países decidieron cerrar la compañía Laboratorios
Ttokkyo de Ciudad de México, la cual era la principal productora de ketamina en dicho país.
De acuerdo a la DEA, un 80% de la ketamina incautada en USA proviene de México. 13 El
comité de abuso de drogas de la organización mundial de la salud, en su reporte número 33
(2003)14 recomendó investigar acerca del uso recreacional de la ketamina debido a la
creciente popularidad que está adquiriendo en Europa, Asia y Norteamérica.

Métodos de uso
La ketamina se vende en forma de polvo o líquido. En su forma en polvo puede ser inhalado
por la nariz, inyectado o consumido por vía oral. El humo tiene un sabor amargo característico,
pero los efectos son mucho más precoces en comparación con los otros métodos de
consumo, sin embargo los efectos se disipan rápidamente. La ketamina normalmente se
inyecta en la pierna. La aparición de los efectos al administrarlo mediante inyección
intramuscular (IM) es de aproximadamente un minuto. Los usuarios más avanzados usan la
vía intravenosa como método primario de consumo debido a que de esta forma, se salta el
paso hepático, incrementando la eficacia de la dosis.
Por vía oral se requieren dosis mucho más altas, a pesar de que el efecto dura más. Sin
embargo, cuando la ketamina es administrada de esta forma, el organismo rápidamente la
metaboliza a norketamina, la cual posee efectos sedantes. Esta vía de administración no
suele provocar el mismo estado disociativo que se produce en las otras vías de
administración, a menos que se usen grandes dosis (>500 mg).15

Efectos adversos
A corto plazo
Los efectos adversos a corto plazo incluyen:

 Náuseas
 Sedación
 Efectos cardiovasculares, hipertensión y taquicardia
 Depresión respiratoria
 Hipersalivación total
A largo plazo
Los efectos a largo plazo incluyen:

 Deterioro cognitivo.
 Problemas de memoria.
 Severa depresión.
 Ansiedad extrema.
 Incapacidad mental.
 Adicción

Efectos neurológicos

El uso crónico de ketamina puede conducir a deterioro cognitivo, incluyendo problemas de

memoria. En 1989, el profesor de psiquiatría John Olney reportó que el uso de ketamina
producía cambios irreversibles en dos pequeñas áreas del cerebro de las ratas, lo cual
posteriormente se vio tenía una gran diferencia a lo ocurrido en el ser humano. Debido a que
en el cerebro humano se metabolizaba la ketamina de una manera distinta, no se producía el
daño que sí apareció en las ratas de experimentación.
El primero y más grande estudio longitudinal de usuarios de ketamina encontró que en
pacientes que consumían grandes dosis de ketamina tenían deterioro mental, principalmente
a nivel de la memoria, afectando la memoria verbal, a corto plazo y memoria visual. Sin
embargo, el consumo ocasional (1 a 2 veces por mes) no produjo diferencias entre el grupo
control y el grupo caso.
En abril de 2014 un estudio de unos científicos de la Universidad de Oxford desvela que en
dosis bajas puede contrarrestar la depresión severa.