Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

[Fronteras en Biociencia,Punto de referencia, 25, 1682-1717, 1 de junio de 2020]

Factores de riesgo, diagnóstico, pronóstico y tratamiento del autismo

estilos meghan1, Dalal Alsharshani2, Muthanna Samara3, Mohamed Alsharshani4, Azhar Jattab
5, M Walid Qoronfleh6, Nader Al Dewik7

1Programa de Concientización sobre la Profesión de la Salud, Desarrollo de Instalaciones de Salud, Hamad

Medical Corporation (HMC), Doha, Qatar,2Medicina de Precisión, Facultad de Ciencias e Ingeniería,
Universidad Hamad Bin Khalifa (HBKU), Doha, Qatar,3Grupo de Investigación de Psicología del Desarrollo,
Departamento de Psicología, Universidad de Kingston-Londres, Kingston upon Thames, Surrey, Reino Unido,4
Laboratorio de Genética Molecular, Hamad Medical Corporation (HMC), Doha, Qatar,5Instituto de
Rehabilitación de Qatar (QRI), Corporación Médica Hamad (HMC), Doha, Qatar,6Departamento de
Investigación y Políticas, Cumbre Mundial de Innovación para la Salud (WISH), Fundación Qatar, Doha, Qatar,
7GenéticaClínica y Metabólica, Departamento de Pediatría, Hospital General Hamad (HGH),
Corporación Médica Hamad (HMC), Doha, Qatar

TABLA DE CONTENIDO

1. Resumen
2. Introducción
3. Prevalencia
4. Factores de riesgo

4.1. comorbilidades
4.2. Factores de riesgo genéticos

4.3. Factores de riesgo ambientales

4.3.1. Factores de riesgo prenatales

4.3.1.1. edad de los padres

4.3.1.2. Salud física materna
4.3.1.3. salud mental materna
4.3.1.4. Uso de medicación prenatal materna
4.3.2. Estado socioeconómico familiar
4.3.3. Otros factores de riesgo prenatales
4.3.4. Factores de riesgo posnatal
5. Diagnóstico y manejo
5.1. Criterios para el diagnóstico clínico
5.2. Manejo conductual y psicológico y pronóstico
6. El papel del diagnóstico en la investigación
6.1. Heterogeneidad de los participantes de la investigación

6.2. Beneficios de la clasificación de un solo trastorno

6.3. Futuro del diagnóstico: pruebas genéticas clínicas
7. Posibles tratamientos genómicos futuros
8. Conclusión
9. Agradecimientos
10. Referencias

1682
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
1. RESUMEN
La tasa de prevalencia del Trastorno del Espectro
Autista (TEA) ha alcanzado más del 1 % en todo el mundo, lo
que ha llevado a los gobiernos, los proveedores de salud y las
escuelas a desarrollar programas y políticas para abordar este
desafiante trastorno. Aquí, revisamos la(s) causa(s), así como los
factores ambientales, las mutaciones genéticas y las vías
neuronales que están implicadas en los TEA. También
discutimos los criterios que se usan comúnmente para el
diagnóstico de ASD y las pruebas genéticas clínicas futuras que
pueden ayudar en el diagnóstico de este trastorno. Finalmente,
brindamos pasos prácticos que se pueden usar para reducir la
incidencia y la gravedad de los TEA, así como el pronóstico y el
tratamiento del autismo.
2. INTRODUCCIÓN
El trastorno del espectro autista (TEA; MIM
209850) es uno de los trastornos del desarrollo
neurológico más comunes y desafiantes en los niños. El
TEA se caracteriza por déficits en la comunicación y la
interacción social, así como por la presencia de
conductas repetitivas y restrictivas. Los TEA a menudo
se manifiestan con una amplia gama de comorbilidades
que incluyen condiciones morfológicas (macrocefalia),
fisiológicas (problemas gastrointestinales y/o del sueño)
y psiquiátricas (ansiedad) (1). Las causas propuestas
más comunes de TEA son los trastornos fisiológicos y
metabólicos, que involucran la inmunidad, el estrés
oxidativo y la disfunción mitocondrial (2). No existe una
cura farmacológica para los TEA; sin embargo, el
diagnóstico temprano (12 a 18 meses) y la intervención
junto con los servicios de recuperación son muy
beneficiosos para los pacientes (3).
El número de personas diagnosticadas con ASD ha
aumentado dramáticamente en los últimos 40 años, afectando
aproximadamente a 1 de cada 60 niños (3). Este aumento en el
diagnóstico ha llevado a iniciativas de investigación a gran
escala, campañas de concientización y la necesidad de apoyo
gubernamental. Actualmente, el TEA se diagnostica
clínicamente en función de la gravedad de una lista
heterogénea de déficits sociales, comunicativos y conductuales;
sin embargo, no existe una evaluación estandarizada universal
para ASD. El diagnóstico clínico amplio proporciona medios
prácticos para obtener intervención y servicios, pero puede
tener un impacto adverso en la investigación, las tasas de
prevalencia y la comprensión pública del
1683
trastorno. Este artículo tiene como objetivo proporcionar al
lector una comprensión sucinta de lo que implica un
diagnóstico actual de TEA, la investigación multidisciplinaria
(ambiental y genética) en torno a sus causas, así como
recomendaciones para futuros métodos de diagnóstico
para mejorar el pronóstico.
3. PREVALENCIA
La prevalencia de los TEA y la marcada
aumento de diagnósticos han sido motivo de debate. Aproximadamente, se estima que una de cada 60
personas sufre déficits que corresponden a TEA. Como resultado, esto está provocando una enorme presión
sobre los sectores de educación, salud y servicios sociales (4). Este número de incidencia parece ser consistente
a nivel mundial y entre grupos étnicos y socioeconómicos (3). Una pregunta apremiante en la literatura reciente
aborda si la prevalencia del autismo entre las décadas de 1970 y 1990 fue subdiagnosticada o si hay un
verdadero aumento reciente en las personas con TEA. Si bien es difícil cuantificar el nivel de afluencia en
individuos con fenotipos de TEA, varios factores conocidos se han atribuido al aumento en el diagnóstico clínico
(Tabla 1). Estos factores incluyen: (a) la ampliación de los criterios de diagnóstico, (b) la mayor eficiencia con el
tiempo en los métodos de identificación de casos utilizados en las encuestas, (c) los cambios en las prácticas de
diagnóstico, y (d) la sustitución (o cambio) de diagnóstico cuando algunas categorías de diagnóstico se vuelven
cada vez más familiares para los profesionales de la salud y/o cuando el acceso a mejores servicios están
asegurados mediante el uso de una nueva categoría de diagnóstico (5). Los estudios que analizan la prevalencia
son vitales para ayudar a los proveedores y gobiernos en la planificación de sus servicios; sin embargo, se debe
tener precaución al vincular la causalidad con la prevalencia debido a la naturaleza heterogénea de los criterios
de diagnóstico. Curiosamente, en un estudio reciente de EE. UU. (6), una asociación entre la ubicación
geográfica y una probabilidad significativamente menor de TEA sugiere la influencia de factores sociales y
ambientales que afectan la etiología o el diagnóstico. y (d) la sustitución (o cambio) de diagnóstico cuando
algunas categorías de diagnóstico se vuelven cada vez más familiares para los profesionales de la salud y/o
cuando el acceso a mejores servicios está asegurado mediante el uso de una nueva categoría de diagnóstico
(5). Los estudios que analizan la prevalencia son vitales para ayudar a los proveedores y gobiernos en la
planificación de sus servicios; sin embargo, se debe tener precaución al vincular la causalidad con la prevalencia
debido a la naturaleza heterogénea de los criterios de diagnóstico. Curiosamente, en un estudio reciente de EE.
UU. (6), una asociación entre la ubicación geográfica y una probabilidad significativamente menor de TEA
sugiere la influencia de factores sociales y ambientales que afectan la etiología o el diagnóstico. y (d) la
sustitución (o cambio) de diagnóstico cuando algunas categorías de diagnóstico se vuelven cada vez más
familiares para los profesionales de la salud y/o cuando el acceso a mejores servicios está asegurado mediante
el uso de una nueva categoría de diagnóstico (5). Los estudios que analizan la prevalencia son vitales para
ayudar a los proveedores y gobiernos en la planificación de sus servicios; sin embargo, se debe tener
precaución al vincular la causalidad con la prevalencia debido a la naturaleza heterogénea de los criterios de
diagnóstico. Curiosamente, en un estudio reciente de EE. UU. (6), una asociación entre la ubicación geográfica y
una probabilidad significativamente menor de TEA sugiere la influencia de factores sociales y ambientales que
afectan la etiología o el diagnóstico.
Fuera de los países de ingresos altos (HIC),
investigación de salud pública sobre la prevalencia de los
TEA e iniciativas relacionadas con el impacto de los TEA
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Tabla 1.Razones potenciales para el aumento de la prevalencia de
los TEA
El impacto en la medición de la prevalencia de los TEA
- Conciencia
- Criterios diagnósticos ampliados (reclasificación)
- Sustitución de diagnóstico
- Para calificar para los servicios de apoyo
- Prácticas de informes
Basado en las referencias 5, 7, 19
siguen siendo mal implementados. Hasta la fecha, el 86,5 %
de todos los casos de TEA se han notificado en países de
ingresos altos que representan solo el 20 % de la población
mundial. Se han realizado estudios poblacionales
insuficientes en países de ingresos bajos a medianos
(LMIC), lo que bien puede subestimar el impacto de los TEA.
También existen dificultades para medir la prevalencia de
los TEA, derivadas de la conciencia de la población, la
selección de estudios y las capacidades de diagnóstico, así
como la idoneidad y comparabilidad transcultural de los
datos epidemiológicos, de detección y de medición de los
TEA. Las tasas desiguales de diagnóstico también han dado
lugar a variaciones en la prevalencia de los TEA por raza y
etnia, incluidas las regiones MENA y del Golfo, como se
indica en el Informe WISH de 2016 sobre el autismo (7). Por
lo tanto, la brecha de conocimiento entre la evidencia y la
acción en el cuidado de los TEA en los LMIC se ha
mantenido considerablemente amplia.
4. FACTORES DE RIESGO
4.1. comorbilidades
En la búsqueda de una cura para el TEA, el
énfasis es que no se trata de una condición médica única,
sino de una variedad heterogénea de fenotipos. En el TEA
se notó la concurrencia de dos o más trastornos en el
mismo individuo. Condiciones comórbidas como múltiples
trastornos psiquiátricos ansiedad, depresión, trastorno por
déficit de atención/hiperactividad (AD/HD), epilepsia,
síntomas/problemas gastrointestinales, trastornos del
sueño, problemas de aprendizaje, trastorno obsesivo
compulsivo (TOC), discapacidad intelectual, problemas
sensoriales y trastornos inmunológicos se encontraron en
TEA, (1, 3, 8-12)
ASD puede ser parte de la genética conocida
síndromes. También se descubrió que el TEA se superpone con
otros trastornos genéticos como el síndrome de Rett.
1684
(RTT, MIM 312750), síndrome de Angelman (AS; MIM
105830), deficiencia de adenilosuccinato liasa
(ADSLD; MIM 103050), esclerosis tuberosa, síndrome
de Tourette (TS; MIM 137580), síndrome de X frágil
(FXS; MIM 300624), síndrome de Timothy (TS; MIM
601005), trastornos relacionados con PTEN,
neurofibromatosis tipo 1 (NF1; MIM 162200),
síndrome de Down (DS; MIM 190685), síndrome de
Smith-Lemli-Opitz (SLOS; MIM 270400), síndrome de
Cohen (CS; MIM 216550), síndrome de Cornelia de
Lange (CDLS; MIM122470), síndrome de Prader-Willi
(PWS; MIM 176270) y fenilcetonuria no tratada,
consulte la Figura 1. (1, 3, 8-12). Estos síndromes
comparten características clínicas superpuestas con
el autismo, que incluyen retraso en el desarrollo,
deterioro del lenguaje, convulsiones y conductas
estereotipadas. La causa raíz de todos los fenotipos
de TEA no surgen del mismo origen (mutación).
En la gran mayoría de los casos, la causa del TEA
es idiopático, y los investigadores están examinando
comorbilidades, vías neurales, factores ambientales y genéticos.
La comorbilidad más prevalente, con alrededor del 50%, es la
discapacidad intelectual (3). También se ha propuesto que, en
algunos individuos, el daño neuronal asociado con las
convulsiones conduce a déficits asociados con los TEA. Se
estima que el 20 % de las personas diagnosticadas con TEA
también tienen epilepsia (1). En la Tabla 2 se muestra una lista
completa de comorbilidades comunes y raras.
La etiología del TEA se describe comúnmente
como una predisposición genética combinada con un
impacto ambiental. Estos factores se describen a
continuación.
4.2. Factores de riesgo genéticos
La contribución genética al TEA se conoce desde la
década de 1970, después de que se descubriera que dos gemelos
idénticos tenían la misma afección (13). Desde entonces se ha
determinado que la tasa hereditaria es de alrededor del 80 % en
gemelos idénticos y la tasa de conformidad para hermanos gemelos
es de alrededor del 40 %.
Se puede observar que algunas características autistas
forman parte de varios síndromes bien conocidos, como se analiza
en la sección de comorbilidades. Alrededor del 10% de
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Figura 1.Concurrencia de TEA en diversos síndromes y trastornos.
todos los TEA se asocian clásicamente con rasgos
dismórficos y/o deformidades y se denominan autismo
sindrómico (14-16). Se documentó que la incidencia
general de TEA en el síndrome era significativamente
mayor que la incidencia del síndrome en los casos de
TEA. Por ejemplo, el más alto se observó en ADSLD
(80-100%) y el más bajo fue en Neurofibromatosis tipo 1
(17). Por otro lado, se encontró que la incidencia del
síndrome en TEA es menos frecuente y no supera el 5%
(17). Cabe destacar que las presentaciones clínicas del
autismo sindrómico son extremadamente
heterogéneas y podrían atribuirse a diferencias en los
antecedentes genéticos y las influencias epigenéticas.
Además, busca en la genética de
Los TEA se han acelerado en los últimos años debido al rápido
avance de las tecnologías de decodificación de ADN (18). Con la
identificación de variantes genéticas relacionadas con TEA,
pruebas al nacer oin vitropuede convertirse en una herramienta
de identificación de factores de riesgo que conduce a
1685
intervención. También surge una brecha de género al descifrar
la etiología del TEA. Hay apoyo reciente para un 'efecto
protector femenino' como una explicación de que los hombres
tienen cuatro o cinco veces más probabilidades de tener el
trastorno (4, 7, 19).
A medida que avanza la tecnología, la lista de genes
vinculado al autismo está creciendo. Muchos de estos genes
son vitales para la comunicación entre neuronas o controlan la
expresión de otros genes. Aunque más de 400 genes han sido
fuertemente vinculados y 200 débilmente vinculados, la
contribución de cada gen en particular dentro de la población
ASD es muy pequeña, y no se encuentra ninguno en más del 2%
de los pacientes. Está claro que la arquitectura genética de ASD
es extremadamente diversa, con contribuciones de alelos
(regiones variantes dentro de un gen de las que un individuo
tiene dos copias, una heredada de cada padre) de frecuencias
variables. Los patrones de herencia más comunes de alelos
asociados con ASD son un tipo de variante dominante,
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo

Tabla 2.Factores asociados con un mayor riesgo de TEA

Comorbilidades más comunes

- Ansiedad

- Trastornos del sueño

- Discapacidad de aprendizaje

- Trastorno obsesivo compulsivo

- Trastorno de desarrollo de la coordinación

- Discapacidad intelectual (50%)

- TDAH
- Problemas sensoriales

- Discurso

- estereotipias

- Epilepsia (25%)

- problemas astrointestinales

- Trastornos inmunológicos

Comorbilidades genéticas raras

- Sindrome de Tourette

- Esclerosis tuberosa

- X frágil

- Síndrome de Rett

- Zorro 1 gen

- Síndrome de Timoteo

Otros factores de riesgo para el desarrollo de TEA

- in vitrofertilización

- Exposición prenatal a la contaminación del aire

- Exposición prenatal a medicamentos: Valproato (anticonvulsivo)1, Talidomida, Ftalatos, Pesticidas

- Exposición prenatal a productos químicos y plásticos, incluidos los PCB y los PBDE

- preeclampsia

- Diabetes gestacional

- Infecciones

- Fiebre (últimos trimestres, sin tratamiento farmacológico)

- Condiciones metabólicas

- Obesidad

- Edad materna avanzada debido a un mayor riesgo de anomalías cromosómicas en óvulos de mayor edad o/y debido a repeticiones
inestables de trinucleótidos

- Hemorragia gestacional al causar hipoxia fetal

- Uso prenatal de drogas (drogas psicoactivas)

- Estrés prenatal

- Enfermedades mentales maternas

- Nutrición materna: ácido fólico, hierro, ácidos grasos, vitaminas

- Edad paterna2

- Intervalo entre embarazos (tiempo entre embarazos)

- Prematuridad y posmadurez
continuación...

1686 © 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo

Tabla 2.Continúa...

Otros factores de riesgo para el desarrollo de TEA

- Nacimiento de gemelos

- Lactancia materna subóptima

- Orden de nacimiento

- Situación socioeconómica familiar

- género infantil

- parto por cesárea

- Exposición prenatal a la hipoxia

- anomalías congénitas

- Dificultad respiratoria fetal

- Complicaciones posparto

Basado en las referencias 1, 3, 8, 9, 148-151.1El estudio de Hertz-Picciotto, Schmidt y Krakowiak (2018) encontró que la exposición prenatal casi triplicó el riesgo de
trastorno del espectro autista (TEA).2de novolas mutaciones puntuales son abrumadoramente de origen paterno (sesgo 4:1) y se correlacionan positivamente con
genes improntados de edad paterna avanzada.

mientras que los patrones de herencia recesivos son raros, y
Xlinked ode novolos patrones de herencia son muy raros. Los
tipos de variantes pueden incluir grandes reordenamientos
cromosómicos, variantes del número de copias (CNV),
pequeñas inserciones/deleciones (indels) y variantes de un solo
nucleótido (SNV) (20, 21). Aunque se han asociado abundantes
variantes con los TEA, es difícil relacionarlas con los
mecanismos de la enfermedad.
La clase más grande de riesgo genético para
ASD representa alrededor del 50% del total y se estima que
se deriva de variantes comunes de un efecto aditivo; casi
todos los cuales aún no han sido identificados (22). Se
calcula que entre un 5% y un 10% más del riesgo genético
se debe a enfermedades raras hereditarias yde novo
variantes, dejando el 40% del riesgo genético, actualmente,
indeterminado. La próxima secuenciación del genoma
completo (WGS) de familias complejas ampliará
ampliamente nuestro conocimiento.
Usando un enfoque clasificado para analizar las
mutaciones relacionadas con el autismo de dos grandes
estudios de secuenciación del exoma completo, se
descubrió que, si bien esas mutaciones no se duplicaron a
nivel de un solo nucleótido, algunas sí lo hicieron a nivel de
genes y vías. Estas modificaciones se combinan para
afectar las vías involucradas en la función sináptica, la
morfología y la plasticidad. Los resultados sugieren que los
eventos aislados de mutaciones raras están conectados y
son recurrentes a niveles más altos (gen y vía). Hasta ahora,
aproximadamente 400–1000 genes de riesgo de TEA
han sido identificados y se ha encontrado que están
involucrados en vías que incluyen la formación sináptica, la
regulación transcripcional y la remodelación de la
cromatina (18, 23, 24). Se han propuesto tres explicaciones
para aumentar la replicación a nivel de genes y vías: un
espacio de fondo más pequeño (tamaños de muestra
pequeños), altas tasas de mutación local o mecanismos de
enfermedad verdaderos y recurrentes. Sobre la base de
estos hallazgos, se postuló que un modelo de doble
impacto de gen más vía podría describir las asociaciones
genéticas del autismo. Este modelo depende del efecto de
los genes interrumpidos y si ese efecto también influye en
las vías relacionadas (25).
Lo más interesante es que los probandos (los afectados
individuo) no simplemente albergaba más variantes en general,
sino más disruptivas genéticas y otras que afectaban a vías
seleccionadas. En particular, los probandos tienen un 55 % más
de probabilidades de tener alteraciones genéticas y un 11 %
más de probabilidades de tener mutaciones sin sentido que sus
hermanos. Estas variantes tienen una tendencia a afectar
repetidamente varias vías de señalización. Mientras que a nivel
de genes, 92 genes asignados a estas vías, a nivel de variantes,
hubo 43 posibles alteraciones de genes y 75 mutaciones de
sentido erróneo.
Estas vías incluyeron el, Wnt
señalización, señalización GABAérgica, vías sinápticas
como la neuroligina 3 (NLGN3),NLGN4X, neurexina 1 (
NRXN1) y SH3, y múltiples dominios repetidos de
anquirina 3 (VÁSTAGO3) y sinapsis glutamatérgica

1687 © 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
caminos, entre otros. En particular, se observó que están
involucradas la rama canónica de la vía de señalización Wnt
y la totalidad de la vía de señalización GABAérgica. También
se observó que las vías implicadas son consistentes pero
están separadas en dos módulos. Un módulo, a través de
su inclusión de la señalización Wnt, la adhesión celular, la
unión y las vías asociadas al citoesqueleto, destaca el papel
de la morfología de la sinapsis en el autismo. Mientras
tanto, el otro módulo destaca el papel de la función
sináptica con su inclusión de sinapsis glutamatérgica,
sinapsis GABAérgica y procesos relacionados. Esto sugiere
que la transmisión y la función sináptica y el cableado y la
morfología neuronal tienen funciones clave en los TEA. La
evidencia indica que muchos de los genes que están
mutados en ASD son componentes cruciales de las redes
de señalización dependientes de la actividad que regulan el
desarrollo y la plasticidad de las sinapsis. Por lo tanto, la
desregulación de las vías de señalización dependientes de
la actividad en las neuronas puede tener un papel clave en
la etiología de los trastornos del espectro autista (26).
Genes sinápticos como la neuroligina 3
(NLGN3), NLGN4X, neurexina 1 (NRXN1), ySH3, y múltiples
dominios repetidos de anquirina 3(VÁSTAGO3) han estado
involucrados en TEA. Por ejemplo, las neurexinas actúan
principalmente en la terminal presináptica de las neuronas
y desempeñan funciones esenciales en la neurotransmisión
y la diferenciación de las sinapsis. Algunas de estas
funciones necesitan la formación de complejos
transinápticos con proteínas postsinápticas como
neuroliginas, proteínas LRRTM o cerebelina y proteínas de
andamiaje. VÁSTAGO2yVÁSTAGO3.
Las mutaciones raras y las CNV en los genes de la
neurexina se han relacionado con el TEA y los trastornos
psiquiátricos, lo que indica que las deficiencias de la función
sináptica sostenida por las neurexinas y sus socios de unión
posiblemente estén relacionadas con el mecanismo patológico
del TEA (27, 28).
Algunos ven el autismo como un trastorno sináptico.
Algunas mutaciones poco comunes pueden causar autismo al
interrumpir algunas vías sinápticas, como las involucradas en la
interacción célula-célula. Los estudios de sustitución de genes
muestran que el autismo se debe a cambios en la actividad de las
sinapsis y también a modificaciones dependientes de la actividad.
anomalías cromosómicas y
1688
los cambios epigenéticos merecen ser discutidos y
referenciados.
Además, la evidencia muestra que muchos de
los genes que están mutados en ASD son componentes vitales
de las redes de señalización dependientes de la actividad que
regulan el desarrollo y la plasticidad de las sinapsis. Por lo
tanto, la desregulación de las vías de señalización dependientes
de la actividad en las neuronas puede tener un papel clave en la
etiología de los TEA (26).
Varios estudios demostraron que el deterioro de
La conectividad neuronal es la teoría más común para la
patogenia de los TEA. Por ejemplo, en pacientes con TEA se
ha documentado un número irregular de neuronas, así
como un crecimiento anormal del cerebro y la cabeza,
posiblemente debido a mecanismos de poda deteriorados
(29, 30). Courchesney otrosinformó que un 67 % más de
neuronas en la PFC de niños con TEA en comparación con
los controles. Un estudio posterior de Courchesney otros.
también encontraron que el exceso de neuronas en la CPF,
que se eliminan por apoptosis durante el período prenatal y
perinatal en pocos meses en controles sanos, tardan años
en eliminarse en pacientes con TEA, indicando así una
relación entre aumento de neuronas y TEA patología.
Otra región que se ve afectada por la irregularidad
La conectividad neuronal e importante en la patología
ASD es la amígdala. Los niños con TEA tienen un
aumento del 11 % en el número de neuronas
amigdalares en comparación con los controles. Sin
embargo, en la edad adulta, las neuronas de la
amígdala disminuyen un 17 % en pacientes con TEA,
mientras que en los controles hay un aumento del 11 %
(31). Las poblaciones anormales de neuronas
amigdalares, similares a la CPF, indican una función
apoptótica disfuncional (32). Los estudios clínicos
también revelaron una reducción significativa de las
neuronas en el giro fusiforme, el cuerpo estriado y el
cerebelo de los pacientes con TEA (33, 34). Si bien la
naturaleza de esta relación no está confirmada, existe
una creciente evidencia de que las proteínas y las vías
que regulan la apoptosis son disfuncionales en los TEA
(35). A medida que estas vías se exploran más a fondo,
Por lo tanto, el TEA no es únicamente un trastorno multigenético, sino
también una enfermedad de múltiples vías, y eventualmente es una
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
enfermedad de la sinapsis Las vías afectadas podrían ser una
colección de factores de riesgo genéticos para el autismo.
Ade novomutación es aquella que no es
heredados de cualquiera de los padres, se estima que estos
tipos de mutaciones espontáneas son la causa genética
subyacente en entre el 15 % y el 25 % de los casos de TEA (36).
Exhiben una gran heterogeneidad en tamaño: algunos son lo
suficientemente pequeños como para afectar a un solo gen o lo
suficientemente grandes como para abarcar muchos genes y
presentaciones clínicas; pacientes con múltiplesde novo Las
CNV suelen tener fenotipos más severos (37-44). Todos estos
estudios encontraron quede novoLas SNV tienen un origen
predominantemente paterno y la tasa dede novo la frecuencia
de mutación aumenta con la edad paterna, de acuerdo con
otros estudios sobrede novofrecuencias de mutación (45, 46).
En resumen, a medida que avanza la
investigación, ha quedado claro que el autismo es una
enfermedad genética multifactorial que no sigue la
herencia mendeliana clásica (Tabla 3).
4.3. Factores de riesgo ambientales
Durante las primeras ocho semanas desde la
concepción, algunos teratógenos o exposición al aire
contaminado como partículas finas/ultrafinas (PM2.5),
artículos de plástico peligrosos, solventes, metales y
productos químicos de tipo peligroso (p. ej., PCB, ftalatos,
fenoles, material bromado resistente al fuego, etc.), o
comportamiento perjudicial como el consumo de alcohol,
fumar y el uso de medicamentos ilícitos, o la reacción
adversa a algunas vacunas, así como el estrés/tensión
prenatal aumentan el riesgo de autismo. En estudios con
animales, la exposición prenatal a virus como la rubéola o
el citomegalovirus activa la respuesta inmunitaria de la
madre y puede aumentar considerablemente la incidencia
de autismo en ratones. Parece que el síndrome de rubéola
congénita es la causa ambiental más convincente del
autismo. Sin embargo, no todos estos factores de riesgo
están basados en evidencia o se ha demostrado que están
involucrados.
Además de los déficits sociales, conductuales y
comunicativos, un requisito para el diagnóstico de TEA es la
presencia de estos fenotipos en la primera infancia. Este
período de tiempo, desde la gestación hasta los primeros
tres años, se corresponde con un neurodesarrollo
significativo. A través del trabajo en curso
1689
Al definir las trayectorias típicas para la maduración de los
circuitos neuronales utilizando imágenes neuronales, los
investigadores han creado un telón de fondo contra el cual se
pueden comparar las alteraciones genéticas y los efectos de la
experiencia adversa en la maduración del cerebro. Los
investigadores continúan investigando los períodos de
vulnerabilidad crítica durante el desarrollo de los circuitos
neuronales y su sensibilidad a las experiencias y exposiciones
ambientales (9).
Investigación en Consecuencias de
la exposición a factores ambientales específicos en momentos
críticos es ahora un campo importante en la investigación de los
TEA. Los ejemplos de factores de riesgo ambientales incluyen cómo
los niveles bajos de ácido fólico pueden estar relacionados con los
TEA al principio pero no al final del embarazo, o que la exposición a
sustancias químicas nocivas e infecciones tienen un mayor impacto
durante el segundo y tercer trimestre cuando el crecimiento del
cerebro y la formación de sinapsis es mayor ( 9). En la Tabla 2 se
puede encontrar una lista completa de los factores de riesgo
ambientales, incluidos los prenatales, natales y posnatales.
Revisiones recientes apuntan a un papel importante
para neurotoxinas metálicas en ASD (47, 48) y la interacción
de químicos neurotóxicos con neurotransmisores (49).
Tanto el Aluminio (Al) como el Mercurio (Hg) emergen como
los elementos neurotóxicos predominantes. Los resultados
experimentales indican que la forma química puede
penetrar la barrera hematoencefálica. La ingestión de estos
compuestos neurotóxicos por mujeres en edad fértil
aumenta el riesgo de TEA. Se ha demostrado que la
exposición a sustancias químicas neurotóxicas provoca
alteraciones en los sistemas neurorreceptores relacionados
con los TEA. Curiosamente, se encontró una asociación
entre la contaminación del aire y los TEA (50, 51). El grupo
de investigación encontró que la alta exposición materna a
partículas durante el embarazo, especialmente durante el
tercer trimestre, se asoció con mayores probabilidades de
que un niño tenga TEA. En un estudio separado, la
exposición posnatal al dióxido de nitrógeno (un
contaminante del aire relacionado con el tráfico),
La exposición en sí no causa directamente el TEA,
pero cuando se combina con otros factores de riesgo puede
desencadenar cambios que afectan el desarrollo neuronal y dan
como resultado fenotipos de TEA. Es la carga tóxica de
químicos, infecciosos, psicológicos, nutricionales y otros
factores estresantes que pueden erosionar la resiliencia de un
individuo a través de los efectos sobre el
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo

Tabla 3.Factores genéticos que aumentan el riesgo de TEA

Factores de riesgo genéticos para TEA Descripción de los factores genéticos Referencia

de novograndes duplicaciones de CNV, como la duplicación de
15q, las eliminaciones de 22q11.2., la eliminación de Xp22.3. y la
duplicación o eliminación de 16p11.2. (∼600 kb, comprende
alrededor de 29 genes), junto conde novoCNV submicroscópicas
como la duplicación de 7q11.2.3. y microdeleción de 16p11.2.
La contribución de las variaciones cromosómicas (24, 37-44)
estructurales se estima entre un 15% y un 25% y se considera
que son la causa subyacente de muchos casos de TEA.

de novoSNV en DYRK1A, POGZ, CHD8, NTNG1, Estos genes tienen un origen predominantemente paterno y (45, 46)
GRIN2B, KATNAL2 y SCN2A. su frecuencia aumenta con la edad paterna.

Regiones/loci en los cromosomas 20p13 y 7q35 Regiones de susceptibilidad genética, estos loci están (152, 153)
(CNTNAP2) y dos loci mapeados en el cromosoma 8. asociados con el retraso del habla y la capacidad de respuesta (154, 155)
social.

1-Intergenic variants between CDH9 and CDH10 on Estas son variantes comunes en ASD. (44, 156)
chromosome 5p14.1 such as rs4307059, rs10513025,
rs10513026, rs16883317, rs10065041, rs7704909
rs1896731 rs10038113, rs6894838, rs12518194,
rs4307059
2- Variante dentro del gen MACROD2 en el cromosoma
20p12.1 como rs4141463
3- Variantes en la 5p15.2 como rs10513025,
rs10513026 y rs16883317
4-variantes en 1p13. 2 dentro del gen candidato
TRIM33 como rs936938, rs6537835 y rs1877455 5-
Variantes en DOCK4 IMMP2L y ZNF533 rs11885327,
rs1964081 y rs2217262) que están asociadas con el
autismo

Familia de neuroliginas NLGN3 y NLGN4 Mutaciones raras ligadas al cromosoma X en varones con TEA y (157)
retraso mental en varias familias.

CNTNAP2, SLC9A9, BCKDK,AMT, PEX7, SYNE1, Se identificaron mutaciones recesivas raras en familias (158-160)
VPS13B, PAH y POMGNT1 consanguíneas en familias Amish, así como en familias del
Medio Oriente con TEA y epilepsia.

La familia de proteínas de andamiaje (SHANK1, SHANK2 y raras heredadas yde novoSe han documentado (161-166)
SHANK3), así como la familia de neurexinas (NRXN1 y variantes en el ASD.
NRXN3)

YP Síndromes novedosos asociados con TEA, como TEA (167)

con dismorfismo facial. Mutaciones truncadas (168, 169) (168, 169).
hereditarias raras en genes que rara vez mutan en la
población.

FOXP1, MAL y C11orf30 Se ha encontrado que la desregulación de estos genes está (168-171)
implicada en la patogénesis de los TEA, ya que se ha encontrado
que varias variantes están asociadas con el retraso del lenguaje y
el autismo.

AMT, PEX7, SYNE1, VPS13B, PAH y POMGNT1 Variantes recesivas heredadas en familias consanguíneas (172)

variantes no codificantes en sitios de hipersensibilidad de ADNasa I Se encontraron variantes en familias consanguíneas. (173)
ubicados dentro de 50 kb

RELN, PRRT1, ZFP57, TSPAN32/C11orf21, OXTR, EN2, - Biomarcadores de metilación específicos de ASD Los (174-186)
MTHFR y MECP2 - cambios en la acetilación de histonas, es decir, patrones mal
regulados de sitios de empalme y modificaciones complejas
de remodelación cromosómica, también se han
documentado en ASD

ARN no codificante: LncRNA: MSNP1AS, Evf2, RPPH1, Se descubrió que LncRNA estaba más probablemente involucrado en la (172, 187-198)
NEAT1 y MALAT1 y MiRNA hsa-miR-21-3p, hsamiR-29b, función molecular y/o la regulación de los genes de riesgo específicos de
hsa-miR-219-5p, miR-146a, miR-221, miR-654- 5p y TEA
miR-656 miR-133b/miR-206

1690 © 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
epigenoma, homeostasis endocrina, señalización celular,
etc., en última instancia, capacidad de adaptación
abrumadora (9). En la búsqueda de factores ambientales, la
atención se centra en encontrar los más predominantes, de
modo que, al reducir la exposición, se pueda producir el
mayor impacto positivo. Por lo tanto, muchos otros
factores, incluidos los factores ambientales, se consideran
responsables de la susceptibilidad al autismo a través de la
interacción de genes susceptibles (Tabla 2).
4.3.1. Factores de riesgo prenatales
Bienestar físico, mental y psicológico-
El bienestar y la situación financiera de la familia a lo largo del
embarazo son factores importantes que influyen en el
desarrollo y la salud del feto. Una madre enferma que no está
sana mental y/o físicamente y que está desnutrida es
improbable que tenga un recién nacido sano. A continuación se
analiza un conjunto de factores de riesgo prenatales que
aumentan la susceptibilidad de un niño al autismo.
4.3.1.1. edad de los padres
La edad parental avanzada (particularmente
la edad paterna) ha sido identificada como uno de los
factores de riesgo más significativos del autismo
(52-56). Diversos estudios han demostrado que la edad
materna y paterna mayor o igual a 34 años sus hijos
tienen mayor riesgo de autismo; sin embargo, en otros
estudios, la relación entre el autismo infantil y la edad
de ambos padres (57) o incluso la edad de uno de los
padres es ambigua y poco clara (58-62). Curiosamente,
la relación entre un mayor riesgo de autismo y una
edad paterna elevada se ha demostrado en pocos
estudios (55, 63-69). En particular, un estudio realizado
entre la población iraní en 2010 que exploró la relación
entre la edad de los padres y el riesgo de autismo había
afirmado dicha asociación (68). Según este estudio, el
riesgo de autismo aumenta en un 29% por cada 10 años
de aumento en la edad de los padres. En otras palabras,
los padres de entre 34 y 39 años tenían casi el doble de
riesgo, y los mayores de 40 años tienen más del doble
(2,58) de riesgo de tener un hijo afectado en
comparación con los que tienen entre 25 y 29 años (68).
En otros estudios en Japón (62) y China (67), se
exploraron relaciones similares entre la edad paterna y
un mayor riesgo de autismo. La falta de cualquier
correlación entre la edad materna y la susceptibilidad al
autismo en estos dos mencionados
1691
estudios tiene una importancia crítica. La probable
explicación de este fenómeno es la formación dede
novomutaciones en las células de la línea germinal y
modificaciones en la metilación del ADN, que pueden
resultar en alteraciones epigenéticas generales en la
expresión de genes del desarrollo neuronal y,
finalmente, trastornos en la impronta genómica
espermática. Como resultado, aumentaría la
probabilidad de deficiencias neuronales, como el
autismo (46, 55, 64). La edad paterna avanzada también
afecta las funciones del sistema inmunológico y, en
consecuencia, el desarrollo del sistema nervioso (63).
En los estudios de autismo que investigan el aumento
en la edad materna, revelaron una correlación entre las
anomalías cromosómicas del autismo y la expansión de
repeticiones de trinucleótidos en el óvulo (57-59, 70-72);
y una conexión entre el autismo y el aumento de la
intervención obstétrica en la edad materna avanzada
(71). Por otro lado, ser joven en edad gestacional
aumenta potencialmente el riesgo de autismo debido a
la falta de madurez física y la incapacidad o deficiente
cuidado materno. Las madres menores de 20 años
pueden estar expuestas al retraso del crecimiento
intrauterino del feto y al parto prematuro, que son
factores importantes asociados con un mayor riesgo de
autismo (57, 59, 73).
4.3.1.2. Salud física materna
Infección, síndrome metabólico o
el sangrado durante el embarazo se encuentra entre las
condiciones vinculadas al autismo. El sangrado materno
durante el embarazo se asocia significativamente con un
riesgo elevado de autismo, casi el 81 % (53). Los síndromes
metabólicos, como la diabetes (53, 74), la hipertensión (59,
75) y la obesidad (75, 76) allanan el camino para la hipoxia
(deficiencia de oxígeno)en el útero(74) que conduce a un
desarrollo cerebral retardado, inducción de cambios en la
mielinización, alteración en la adhesión de la membrana y
deficiencia en las neuronas del hipocampo (un área del
cerebro que está muy involucrada en el autismo) (77, 78).
Infecciones virales maternas que incluyen rubéola (79-81),
sarampión, paperas, varicela (79, 82), influenza (79, 82, 83),
herpes (79, 84), varicela zoster (84) y citomegalovirus (82,
85). ), e infecciones bacterianas como neumonía y sífilis en
el primer trimestre o en el segundo trimestre si requieren
hospitalización, angustian al embrión y aumentan el riesgo
de autismo (79,
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Tabla 4.Métodos para el diagnóstico clínico del TEA
Herramientas de detección globales populares
- Lista de verificación modificada para autismo
en niños pequeños, revisada (M-CHAT)
- Entrevista de Diagnóstico de Autismo-
Revisada (ADI)
- GARS-2: Escala de calificación de autismo
de Gilliam, segunda edición (GARS)
- Escala de calificación del autismo infantil
(CARS)
86). Tal resultado se debe a la activación
inmunológica materna anormal y, en consecuencia,
a niveles elevados de citoquinas inflamatorias que
afectan el desarrollo del cerebro embrionario y
alteran el estado neurofisiopatológico ergo
aumentando el riesgo de autismo (86, 87).
4.3.1.3. salud mental materna
El bienestar de la unidad familiar, parental.
el comportamiento y los patrones de comunicación
afectan la formación de la personalidad y las
emociones. Existe una asociación entre la historia
psiquiátrica de los padres y la amenaza de desarrollar
un niño con trastornos mentales, especialmente
autismo. Por ejemplo, la asociación de antecedentes
psiquiátricos de los padres, como la esquizofrenia, hace
que la probabilidad de autismo casi se triplique (57,
88-91). Además, la relación entre la ansiedad (67, 90,
92-97), la depresión (88-91, 98) y los trastornos de
personalidad (88) de la madre y la susceptibilidad al
autismo ha sido demostrada en numerosos estudios.
Además de las madres que son reconocidas como
enfermas mentales, aquellas que experimentan un estrés
considerable durante las semanas 21 a 32 de gestación, un
período de mayor plasticidad para la formación y el desarrollo
fetal (71, 99), pueden tener efectos irreversibles a través de
mecanismos epigenéticos, la expresión del feto. genes de
respuesta al estrés y genes implicados en el neurodesarrollo, el
metabolismo y la fisiología que persisten a lo largo de la vida. El
estado psicológico de la madre, especialmente los períodos de
gran y prolongado estrés, dan como resultado trastornos de la
personalidad como la agresión (100) que provocan cambios en
los niveles de cortisol, lo que altera el eje HPA en la madre y,
por lo tanto, amplifica los esteroides suprarrenales y aumenta
aún más la permeabilidad de la placenta a las hormonas.
impactando al feto. En consecuencia, la programación
epigenética del desarrollo fetal se vería muy afectada
debido a la interrupción del sistema de respuesta fetal al
Referencias estrés, allanando el camino para diferentes impedimentos
(132, 145- físicos y mentales, incluido el autismo (98).
147)
4.3.1.4. Uso de medicación prenatal materna
El uso de medicación prenatal materna fue
sugerido para aumentar el riesgo de autismo. El uso de
medicamentos psiquiátricos prenatales causa un aumento
del 68 % en el riesgo de autismo, probablemente debido al
hecho de que dichos medicamentos atraviesan la placenta
e interrumpen el desarrollo fetal (53). Por ejemplo, el uso
de medicamentos antiepilépticos como el ácido valproico
conduce al síndrome de valproato fetal debido al aumento
del estrés oxidativo y la alteración de los patrones de
expresión génica, lo que posteriormente provoca retrasos
en el desarrollo, actividades motoras deficientes y
aberraciones del crecimiento posnatal (82, 101-102).
Además, está documentado que el paracetamol
(acetaminofén), que se usa ampliamente como analgésico/
antipirético, induce apoptosis y necrosis similares a las
legiones observadas en cerebros autistas. Además, el
paracetamol (acetaminofeno) induce estrés oxidativo y
desregulación inmunitaria en humanos (103). Es más, En
muchos estudios se ha demostrado una correlación
positiva entre los medicamentos antidepresivos y el
autismo (104-106). Otros medicamentos muestran una
mayor susceptibilidad al autismo, como la talidomida, un
analgésico (107), el misoprostol, un fármaco análogo de la
prostaglandina para la prevención y el tratamiento de las
úlceras gástricas (108) en el primer trimestre, y los
agonistas β2-adrenérgicos como la terbutalina para tratar
el asma (109, 110).
4.3.2. Estado socioeconómico familiar
Considerando económico, social,
aspectos educativos y psicológicos de la vida de una
familia, los niños autistas y sus familias son
principalmente de nivel socioeconómico bajo (111).
Básicamente, estas familias inevitablemente
experimentan una sociabilidad insalubre e inapropiada
y condiciones de vida no rehabilitadas debido a sus
problemas financieros, laborales y laborales.
psicológico destaca (112-114). Él
la inaccesibilidad a la atención de la salud ya las
instalaciones recreativas agrava los problemas y
perjudica la salud física (115). Además, la exposición
al estrés y la ansiedad (como la vivienda compartida
con otras parejas o familias) impone una tensión
psicológica continua a los padres, especialmente
1692 © 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
madre embarazada, aumentando así la susceptibilidad al
autismo infantil durante el embarazo (67, 93, 94).
El aislamiento de la madre y la ruptura de las
comunicaciones y las interacciones sociales afectan
negativamente tanto a la madre como al feto (116).
También se reporta la existencia de una relación entre
la educación de los padres y el riesgo de autismo (111,
117-119).
4.3.3. Otros factores de riesgo prenatales
Los resultados en la Tabla 2 muestran el riesgo prenatal
factores que pueden aumentar el riesgo fetal de
autismo. La edad gestacional anormal, los embarazos
prematuros (<35 semanas) y postérmino (>42 semanas),
están asociados con un riesgo significativamente mayor
de autismo (53, 57, 67, 118, 120, 121). Los factores de
riesgo prenatales, como el sangrado durante el
embarazo, y los factores de riesgo natales, como las
complicaciones fetales, incluido el sufrimiento fetal, las
complicaciones del cordón umbilical, como el cordón
nucal fetal y el parto por cesárea (26 % más de riesgo
de autismo) (53), están todos involucrados en la hipoxia
(falta de de oxígeno), aumentando consecuentemente
la susceptibilidad al autismo (53, 59, 70, 121). La
aparición del cordón nucal fetal fue significativamente
más frecuente entre los niños con autismo (23,2 %) en
comparación con los controles (6,3 %). Esta
complicación causa deficiencia de sangre, oxígeno y
nutrición fetal. Si el flujo sanguíneo inadecuado es
grave o duradero, afectaría el desarrollo del cerebro
fetal y dañaría el sistema nervioso central del recién
nacido (110). Se sabe que tres regiones del cerebro,
incluidos los ganglios basales, el hipocampo y los
ventrículos laterales, son muy vulnerables a la hipoxia
(70). El cerebro de los niños autistas exhibe ventrículos
morfológico
laterales más grandes, hipocampo
anomalías y aumento de la actividad dopaminérgica,
que son todos inducibles por hipoxia (122).
4.3.4. Factores de riesgo posnatal
Los factores de riesgo postnatal juegan un papel
crucial en la susceptibilidad al autismo. En la Tabla 2 se incluye
un conjunto de tales factores de riesgo. El bajo peso al nacer, la
ictericia y las infecciones posnatales son algunos de los factores
de riesgo más significativos. Un recién nacido con un peso al
nacer, que se determina en base a tres factores potenciales
(potencial de crecimiento genético, duración del embarazo y
tasa de crecimiento fetal), inferior a
1693
2500 g se considera bajo peso al nacer y tiene una
probabilidad dos veces mayor de autismo (53, 57, 59,
119, 123).
La ictericia posnatal es el resultado de una alta
bilirrubina producción causada por el aumento
descomposición de los eritrocitos fetales y una baja
capacidad excretora hepática como resultado de la
inmadurez general del hígado. La ictericia posnatal puede
estar asociada con la muerte durante un período sensible
(alrededor de las 40 semanas de embarazo) o la
susceptibilidad a los trastornos mentales, especialmente se
observa un aumento de cuatro veces en el autismo si
sobrevive (53, 57, 67, 124, 125). Además de la infección
materna prenatal durante el embarazo, las infecciones
posnatales como meningitis, paperas, varicela, fiebre de
origen desconocido e infecciones del oído (126) durante los
primeros 30 días de vida se correlacionan con un alto
riesgo de autismo (127, 128) .
5. DIAGNÓSTICO Y MANEJO
5.1. Criterios para el diagnóstico clínico
En 1943, el psiquiatra Leo Kanner
publicó un artículo que describe “niños cuya condición
difería de manera tan marcada y única de todo lo
informado hasta ahora(4, pág. 217). El autor creía que los
niños sufrían de un trastorno aún sin nombre. La severidad
varió entre los casos, pero desde el nacimiento todos
mostraron un “soledad autista extrema” (4, p. 242), un
poderoso deseo de igualdad y la capacidad de interactuar
inteligentemente con objetos, pero no con personas (129).
Es a partir de las observaciones de Kanner y,
posteriormente, del psiquiatra Hans Asperger, que surgió
la clasificación actual de TEA.
Hoy en día, los caminos hacia un diagnóstico de TEA
varían según el país, la formación de los médicos y la edad del
paciente. Los niños de todo el mundo son examinados de forma
rutinaria durante las visitas de bienestar o en entornos
escolares. En la Tabla 4 se proporciona una lista de
herramientas de detección populares a nivel mundial. Un
diagnóstico positivo a través de la herramienta de detección es
suficiente en muchos países para acceder a los servicios de
tratamiento. En el Reino Unido y los Estados Unidos, el
diagnóstico lo realiza un pediatra del desarrollo, un psicólogo o
un psiquiatra utilizando elClasificación Internacional de
Enfermedades Versión 10(CIE-10) (130), o elManual Diagnóstico
y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5elEdición(DSM-5)
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
(131). En el mundo árabe, es típico el uso de ADI-R o ADOS
como herramientas de diagnóstico, con observaciones clínicas
basadas en los criterios DSM-4 y DSM-5. Entre los Estados del
Golfo, Qatar utiliza ADOS como herramienta de diagnóstico
principal.
El DSM-5 se considera el estándar de oro
en el diagnóstico de TEA y el ICD lo refleja de cerca.
De manera similar a los niños que Kanner describió
por primera vez, el DSM-5 clasifica el trastorno del
espectro autista en función de los déficits en la
comunicación social y la presencia de
comportamientos restringidos y repetitivos,
otorgando a cada una de estas dos categorías una
calificación entre 1 y 3 según la gravedad. Una
calificación de 1 es la más baja e indica que el niño
tiene síntomas más leves y 'requiere apoyo' y una
calificación de 3 indica que los síntomas del niño son
graves y 'requiere un apoyo muy sustancial'. Un
diagnóstico también incluye notas clínicas y
especifica cualquier impedimento intelectual,
impedimento del lenguaje, condiciones médicas o
genéticas o factores ambientales que lo acompañen.
El DSM y el ICD, han ampliado criterios de
diagnóstico en ediciones posteriores; notablemente,
Si bien se observan problemas de desarrollo
en aproximadamente el 85 % de los niños antes de los
tres años, la edad promedio para el diagnóstico es
cuatro (3). Las preocupaciones pueden incluir la falta de
contacto visual, el incumplimiento de los hitos del
desarrollo, la falta de afecto y la interacción social
recíproca, así como el desarrollo deficiente del lenguaje.
Las herramientas de detección populares, como la Lista
de verificación modificada para el autismo en niños
pequeños (M-CHAT) (132), están disponibles en línea de
forma gratuita y brindan un recurso temprano a los
cuidadores cuando notan inicialmente un
comportamiento preocupante, antes de buscar ayuda
profesional. Una creciente conciencia sobre el autismo
ha llevado a muchos adultos, que no fueron
diagnosticados cuando eran niños, a buscar
tratamiento. En adultos, el diagnóstico generalmente se
basa en cuestionarios de autoinforme o informantes,
guías de observación y entrevistas clínicas (9, 133).
Aunque, el diagnóstico precoz sigue siendo un desafío.
1694
lo cual está demostrando ser notablemente preciso (134)
(Tabla 4).
A partir de 2010, hubo un estimado de 52 millones
de casos de TEA en todo el mundo. Dadas las estimaciones de
prevalencia actuales de TEA cuando se tienen en cuenta
comorbilidades como problemas de aprendizaje (dislexia),
epilepsia y discapacidad intelectual, la tasa de diagnóstico
aumenta. Las causas de los TEA no están bien definidas, sin
embargo, la evidencia sugiere que están en juego una serie de
factores ambientales y genéticos (7, 19).
5.2. Manejo conductual y
psicológico y pronóstico
Una vez que se ha establecido un diagnóstico de
ASD, los déficits se tratan con un enfoque de equipo
multifacético. (4) Los tratamientos incluyen regularmente
terapias ocupacionales, conductuales, del habla y de juego. No
existen tratamientos farmacológicos para los TEA, aunque
muchas personas reciben medicamentos para tratar las
comorbilidades, como las convulsiones y el trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (TDAH). En algunas áreas, los
niños pueden recibir servicios de apoyo en las escuelas,
incluidos los programas de educación especial que se enfocan
en las comorbilidades comunes (discutidas a continuación),
incluidos los trastornos del aprendizaje y las discapacidades
intelectuales (4).
El pronóstico para un individuo con TEA es tan
heterogéneo como el diagnóstico. Aquellos en el extremo
leve del espectro, comúnmente conocidos como Aspergers,
con un coeficiente intelectual promedio a alto, a menudo
pueden ingresar a la educación general, progresar en el
lugar de trabajo y, a través del apoyo terapéutico, mejorar
las habilidades en comunicación social. No es raro que las
personas en el nivel más alto, muchas de las cuales habrían
recibido previamente un diagnóstico de Asperger, adopten
y aprovechen su neurodesarrollo atípico. Por ejemplo,
mientras que el interés por los objetos, el deseo rígido por
la monotonía, la rutina y los detalles pueden obstaculizar la
interacción social, la creatividad y la flexibilidad, esas
mismas cualidades pueden ser muy útiles en un campo que
requiere un enfoque restringido en los objetos, precisión y
adherencia estricta. a la rutina
Para aquellas personas con un diagnóstico
grave, el pronóstico es mucho menos positivo. Es posible
que los casos graves nunca aprendan a comunicarse y
permanezcan en un mundo alejado de sus compañeros y
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
familia. El enfoque del tratamiento para ASD se personaliza
según las necesidades del individuo, con el objetivo de mejorar
la calidad de vida del paciente y de quienes lo rodean. La familia
y los cuidadores a menudo tienen dificultades para relacionarse
debido a las barreras para comunicarse con quienes padecen
TEA, y se les alienta con frecuencia como parte de la terapia a
encontrar el disfrute compartido en actividades que promuevan
la vinculación.
Además de las terapias tradicionales, las familias
y las personas con TEA pueden buscar el apoyo de la
comunidad. Esto puede incluir apoyo a través de grupos en
línea o sitios web. Autism Speaks (135) es uno de esos sitios
web populares, que permite a las personas conectarse,
acceder a las últimas investigaciones y recibir apoyo moral.
El apoyo de la comunidad y las empresas para aquellos en
el espectro está cada vez más disponible, ya sea en forma
de actividades como grupos de juego, gimnasia o clases de
música, que se dirigen específicamente a personas jóvenes
con TEA, o programas de trabajo como 'El programa de
contratación de autismo de Microsoft' ( 136), que ayuda a
los adultos con TEA calificados a integrarse en el lugar de
trabajo.
6. EL PAPEL DEL DIAGNÓSTICO EN LA INVESTIGACIÓN
6.1. Heterogeneidad de los participantes de la investigación
Los amplios criterios para el diagnóstico de TEA conducen
a un grupo heterogéneo de participantes en la investigación.
Lynn Waterhouse en su libro,Repensar el autismo
(137) propone el abandono del diagnóstico DSM-5 de
TEA para la investigación. Otros investigadores
recomiendan un cambio en el DSM-5 para incluir más
subtipos de TEA (138). Incluso sin una reclasificación,
uno de los proyectos de investigación de TEA más
grandes hasta la fecha, SPARK de la Fundación Simons
(139), reduce el grupo de participantes a través de una
serie de cuestionarios, eliminando a aquellos que
tienen enfermedades genéticas conocidas o epilepsia.
6.2. Beneficios de la clasificación de un
solo trastorno
Parecería que abandonar la clasificación general
de ASD ayudaría a la investigación, pero el abandono
también crea algunos obstáculos. Debido a la prevalencia
del diagnóstico actual de TEA, se ha convertido en una
iniciativa de salud prioritaria en muchos países.
1695
Uno de esos países es Qatar, donde se lanzó un plan
nacional en abril de 2017 (19). El apoyo público y financiero
generalizado puede no estar tan fácilmente disponible si
los criterios de diagnóstico cambian y las tasas de
prevalencia disminuyen. La clasificación general actual de
TEA también permite que las personas que lo necesitan
califiquen fácilmente para recibir servicios de apoyo y, por
último, reúne a los cuidadores y a las personas que se
enfrentan a comportamientos fenotípicos similares y les
brinda apoyo, independientemente de la causa (4, 7). Los
planes nacionales colocan un tema en la agenda política. En
el futuro, se da prioridad a garantizar que las personas
autistas, sus familias y cuidadores tengan acceso a un
apoyo efectivo durante el proceso de diagnóstico y
posdiagnóstico, y que el apoyo educativo necesario esté
disponible, como en el caso de Qatar (4).
6.3. Futuro del diagnóstico: pruebas genéticas
clínicas
El estándar de práctica para el diagnóstico de
ASD es primero por microarray para la detección de CNV
grandes y submicroscópicas, seguido por WES o WGS. También
podrían emplearse otras técnicas genómicas, como la
transcriptómica y la epigenómica, para lograr una mejor
comprensión de los mecanismos moleculares implicados en los
TEA y, en última instancia, informar la atención clínica. Las
pruebas de ADN libre de células (cf ADN) se están convirtiendo
en una herramienta de diagnóstico indispensable. Este tipo de
prueba o detección a menudo se denomina prueba prenatal no
invasiva (NIPT). Con técnicas de secuenciación de próxima
generación o enfoques basados en polimorfismos de un solo
nucleótido, el ADN cf fetal en el plasma materno se puede
analizar para detectar trastornos genéticos o condiciones
relacionadas. Como se indicó anteriormente, el uso de pruebas
genéticas o genómica clínica comoin vitroherramienta de
pantalla, puede ser una forma prometedora de identificar a las
personas en riesgo de autismo.
El progreso en la atención clínica de los TEA
continúan dependiendo de los esfuerzos de investigación
multidisciplinarios y colaborativos. Actualmente se están
realizando esfuerzos para identificar subtipos genético-
ontológicos funcionales que puedan proporcionar una
utilidad adicional con respecto a la intervención clínica. Esto
incluye la investigación de fenotipos más amplios asociados
con alteraciones de genes que comparten propiedades
moleculares, por ejemplo, genes regulados por la proteína
CHD8 (140, 141). Identificación de efectos neurológicos
mensurables de alteraciones genéticas, como una
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
firma electrofisiológica (EEG), podría traducirse en
biomarcadores de TEA significativos que son esenciales
para los ensayos de tratamiento clínico (142). Mientras
tanto, el desarrollo de farmacoterapias para subtipos
genéticos, comoSCN2A, requerirá un mayor
conocimiento sobre el momento de la expresión
genética y la reversibilidad del deterioro del desarrollo
neurológico. Por lo tanto, el fenotipado integral
continuo será esencial para el éxito de los ensayos
clínicos para los subtipos genéticos de TEA (140).
7. FUTUROS TRATAMIENTOS GENÓMICOS
POTENCIALES
La terapia génica parece prometedora como
tratamiento potencial para los TEA. Recientemente, se
informaron los primeros estudios preclínicos en TEA
monogénicos, que involucran tanto el reemplazo como el
silenciamiento de genes. Con una mayor comprensión de la
etiología de los TEA, este trabajo puede extenderse a los
TEA poligénicos (143).
Otro posible tratamiento futurista es
el uso de la edición del genoma. Creemos que las
estrategias de edición de genes CRISPR pronto se
utilizarán cada vez más en modelos ASD para
recapitular la fisiopatología y aliviar las condiciones del
desarrollo neurológico. Por ejemplo, un estudio
reciente utilizó CRISPR-Gold, un método novedoso de
administración de nanopartículas, para apuntar a los
niveles de mGluR5 estriatal en ratones FXS. Además de
una reducción exitosa en los niveles de mGluR5, el
estudio reveló un rescate posterior de
comportamientos repetitivos en ratones FXS (144).
8. CONCLUSIÓN
El impacto económico asociado con los TEA es
sustancial e incluye costos de productividad directos,
médicos y no médicos, e indirectos. Los estudios
estiman que el costo de por vida del cuidado de una
persona con TEA es de $ 2,2 millones en los EE. UU. y £
1,5 millones en el Reino Unido; aunque el costo se
reduce a $ 1,4 millones en los EE. UU. y £ 0,92 millones
en el Reino Unido para ASD sin condiciones
comórbidas. Además, si no se reconoce o no se trata, el
TEA puede contribuir a un logro educativo deficiente y
dificultades con el empleo, lo que tiene implicaciones
económicas negativas. Estimaciones recientes del
impacto económico total de ASD en los EE. UU. en 2015,
1696
sobre la base de los costos médicos directos, no médicos y
de productividad combinados, totalizaron $ 268 mil
millones, que oscilan entre el 0,9 y el 2 % del producto
interno bruto (PIB). Se espera que esta cantidad aumente a
$ 461 mil millones (que van del 0,99 al 3,6 % del PIB) para
2025. Estos costos están a la par con las estimaciones
recientes de "epidemias silenciosas" como la diabetes. De
hecho, la carga de ASD parece exceder el costo de los
enemigos tradicionales de la salud. Sin embargo, lo que
diferencia a ASD de otras enfermedades no transmisibles
– como enfermedades del corazón, cáncer, accidentes
cerebrovasculares e hipertensión – son los costos no médicos
significativamente más altos en comparación con los costos
médicos directos. También se sugiere que las comorbilidades
de los TEA tienden a aumentar la carga tanto para la sociedad
como para las personas afectadas (7, 19).
En esta revisión, ofrecemos un resumen de
criterios de diagnóstico clínico ASD y proporcionó un
visión en en curso investigar hacia
factores ambientales, mutaciones genéticas y vías neurales.
También explicamos las tendencias en las pruebas
genéticas clínicas. El futuro de las personas que padecen
formas menos graves de TEA es positivo. Se espera que a
través de exámenes conductuales tempranos, pruebas
genéticas, identificación de factores de riesgo ambientales,
así como una mejor comprensión del desarrollo neuronal,
la cantidad de personas que padecen fenotipos autistas se
puede reducir en gran medida. Si bien aún queda mucho
trabajo por hacer para comprender y tratar los TEA, hay
pasos importantes que se pueden tomar ahora. Primero,
continuar con los programas de concientización para que
los niños sean identificados y tratados lo antes posible. En
segundo lugar, la conciencia prenatal y previa al embarazo
de los factores ambientales, incluidas las recomendaciones
contra los matrimonios consanguíneos, información sobre
nutrición materna óptima y la importancia de limitar la
exposición a toxinas y contaminantes. Finalmente, la
expansión de la detección genética y el control posnatal
temprano de la alimentación infantil, la nutrición y el
contacto visual ayudarán a proporcionar el tratamiento
más temprano posible.
9. AGRADECIMIENTOS
Los autores quieren agradecer a sus respectivos
instituciones por su continuo apoyo. Los autores declaran
no tener conflicto de intereses.
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
10. REFERENCIAS
1. F. Doshi-Velez, Y. Ge e I. Kohane: Grupos de
comorbilidad en los trastornos del espectro
autista: un análisis de series temporales de
registros de salud electrónicos. Pediatría,
133(1), e54-63 (2014)
DOI: 10.1542/peds.2013-0819
2. S. Nardone y E. Elliott: La interacción entre el
sistema inmunológico y la epigenética
en la etiología de los trastornos del
espectro autista. Front Neurosci, 10, 329
(2016)
DOI: 10.3389/fnins.2016.00329
3. J. Baio, L. Wiggins, DL Christensen, M.
J. Maenner, J. Daniels, Z. Warren, M.
Kurzius-Spencer, W. Zahorodny, C.
Robinson Rosenberg, T. White, MS
Durkin, P. Imm, L. Nikolaou, M. Yeargin-
Allsopp, LC Lee , R. Harrington, M. Lopez,
RT Fitzgerald, A. Hewitt, S. Pettygrove, JN
Constantino, A. Vehorn, J. Shenouda, J.
Hall-Lande, K. Van Naarden Braun y NF
Dowling: prevalencia del espectro autista
Trastorno entre niños de 8 años - Red de
Monitoreo de Autismo y Discapacidades
del Desarrollo, 11 sitios, Estados Unidos,
2014. MMWR Surveill Summ, 67(6), 1-23
(2018)
DOI: 10.15585/mmwr.ss6706a1
4. Karen Guldberg, Elaine Ashbee, Lila Kossyvaki,
Ryan Bradley y A. Basulayyim: Satisfacer las
necesidades de los alumnos con autismo
en Qatar: Avanzando. En, Informe de la
Cumbre WISE 2017 (2017)
5. M. Elsabbagh, G. Divan, YJ Koh, YS Kim, S.
Kauchali, C. Marcin, C. Montiel-Nava, V.
Patel, CS Paula, C. Wang, M.
T. Yasamy y E. Fombonne: Prevalencia mundial del
autismo y otras enfermedades generalizadas
1697
trastornos del desarrollo. Autismo Res,
5(3), 160-79 (2012)
DOI: 10.1002/aur.239
6. K. Hoffman, MG Weisskopf, AL Roberts, R. Raz,
JE Hart, K. Lyall, EM Hoffman, F. Laden y VM
Vieira: Patrones geográficos del trastorno
del espectro autista entre los niños de los
participantes en el Estudio de salud de las
enfermeras II. Revista estadounidense de
epidemiología, 186(7), 834-842 (2017)
DOI: 10.1093/aje/kwx158
7. Kerim M Munir, Tara A Lavelle, David T Helm,
Didi Thompson, Jessica Prestt y
Muhammad W Azeem: AUTISMO UN
MARCO GLOBAL PARA LA ACCIÓN.
En, Informe del WISH Autism Forum
2016 (2016)
8. XL Yang, S. Liang, MY Zou, CH Sun, PP Han,
XT Jiang, W. Xia y L.
J. Wu: ¿Los problemas gastrointestinales y del
sueño están asociados con los síntomas
conductuales del trastorno del espectro
autista? Psiquiatría Res, 259, 229-235 (2018)
DOI: 10.1016/j.psychres.2017.10.040
9. I. Hertz-Picciotto, RJ Schmidt y P. Krakowiak:
Comprender las contribuciones
ambientales al autismo: conceptos
causales y el estado de la ciencia.
Autismo Res, 11(4), 554-586 (2018)
DOI: 10.1002/aur.1938
10. A. Mannion y G. Leader: Comorbilidad en el
trastorno del espectro autista: una revisión de la
literatura. Investigación en trastornos del
espectro autista, 7(12), 1595-1616 (2013)
DOI: 10.1016/j.rasd.2013.09.006
11. A. Nahar, H. Thippeswamy, MS Shanker
Reddy, MT Kishore y SK Chaturvedi:
Comorbilidad psiquiátrica en
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
personas con trastornos del espectro autista
de alto funcionamiento: hallazgos de un
hospital neuropsiquiátrico de atención
terciaria. Asian J Psychiatr, (2018)
DOI: 10.1016/j.ajp.2018.09.008
12. JL Matson y RL Goldin: Comorbilidad y
autismo: tendencias, temas y direcciones
futuras. Investigación en trastornos del
espectro autista, 7(10), 1228-1233 (2013)
DOI: 10.1016/j.rasd.2013.07.003
13. DA Treffert: Epidemiología del autismo
infantil. Psiquiatría de Arch Gen, 22(5),
431-8 (1970)
DOI: 10.1001/archpsyc.1970.017402-
90047006
14. C. Lintas y AM Persico: fenotipos autistas y
pruebas genéticas: estado del arte para
el genetista clínico. j
Med Genet, 46(1), 1-8 (2009)
DOI: 10.1136/jmg.2008.060871
15. B. Devlin y SW Scherer: Arquitectura
genética en el trastorno del espectro
autista. Curr Opin Genet Dev, 22(3),
229-37 (2012)
DOI: 10.1016/j.gde.2012.03.002
16. HV Toriello: Aproximación a la evaluación
genética del niño con autismo. Pediatr
Clin North Am, 59(1), 113-28, xi (2012)
DOI: 10.1016/j.pcl.2011.10.014
17. AM Persico y V. Napolioni: Genética del
autismo. Behav Brain Res., 251, 95-112
(2013)
DOI: 10.1016/j.bbr.2013.06.012
18. DH Geschwind y MW State: Caza de genes
en el trastorno del espectro autista: en el
camino hacia la precisión
1698
medicamento. Lancet Neurol, 14(11),
1109-20 (2015)
DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00044-7
19. Qoronfleh, MW, et al.,Autismo en los Estados del
Golfo: una visión regional.Parte delantera.
Biosci. (edición histórica). 2019.24: pag. 334–
346.
DOI: 10.2741/4721
20. S. De Rubeis y JD Buxbaum: Genética y
genómica del espectro autista
trastorno: abrazando
complejidad. Hum Mol Genet, 24(R1),
R24-31 (2015)
DOI: 10.1093/hmg/ddv273
21. L. de la Torre-Ubieta, H. Won, JL Stein y DH
Geschwind: Avance en la comprensión de
los mecanismos de la enfermedad del
autismo a través de la genética. Nat Med,
22(4), 345-61 (2016)
DOI: 10.1038/nm.4071
22. T. Gaugler, L. Klei, SJ Sanders, CA Bodea, AP
Goldberg, AB Lee, M. Mahajan, D.
Manaa, Y. Pawitan, J. Reichert, S. Ripke,
S. Sandin, P. Sklar,
O. Svantesson, A. Reichenberg, CM Hultman,
B. Devlin, K. Roeder y JD Buxbaum: La mayor
parte del riesgo genético de autismo reside
en la variación común. Genética de la
naturaleza, 46, 881 (2014)
DOI: 10.1038/ng.3039
23. S. De Rubeis, X. Él, AP Goldberg, C.
S. Poultney, K. Samocha, AE Cicek, Y.
Kou, L. Liu, M. Fromer, S. Walker, T.
Singh, L. Klei, J. Kosmicki, F. Shih-Chen, B.
Aleksic, M Biscaldi, PF Bolton, JM
Brownfeld, J. Cai, NG Campbell, A.
Carracedo, MH Chahrour, AG
Chiocchetti, H. Coon, EL Crawford, SR
Curran, G. Dawson, E. Duketis, BA
Fernandez, L. Gallagher , E. Geller, SJ
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
genes transcripcionales y de cromatina
interrumpidos en el autismo. Naturaleza,
515(7526), 209-15 (2014)
DOI: 10.1038/naturaleza13772
24. M. Ronemus, I. Iossifov, D. Levy y M. Wigler: El
papel de las mutaciones de novo en la
genética de los trastornos del espectro
autista. Nat Rev. Genet, 15(2), 133-41
(2014)
DOI: 10.1038/nrg3585
25. W. Luo, C. Zhang, Y.-h. Jiang y CR Brouwer:
Reconstrucción sistemática de la biología
del autismo a partir de perfiles de
mutaciones genéticas masivas. Avances
científicos, 4(4), e1701799 (2018)
DOI: 10.1126/sciadv.1701799
26. DH Ebert y ME Greenberg: Señalización
neuronal dependiente de la actividad y
trastorno del espectro autista. Naturaleza,
493(7432), 327 (2013)
DOI: 10.1038/naturaleza11860
1699
27. C. Reissner, F. Runkel y M. Missler:
Neurexins. Genoma Biol., 14(9), 213
(2013)
DOI: 10.1186/gb-2013-14-9-213
28. T. Bourgeron: Un viaje sináptico al autismo.
actual Opinión Neurobiol., 19(2), 231--234
(2009)
DOI: 10.1016/j.conb.2009.06.003
29. E. Courchesne, K. Pierce, CM Schumann, E.
Redcay, JA Buckwalter,
DP Kennedy y J. Morgan: Mapeo del
desarrollo cerebral temprano en el
autismo. Neurona, 56(2), 399--413 (2007)
DOI: 10.1016/j.neurona.2007.10.016
30. E. Courchesne, K. Campbell y S. Solso:
Crecimiento cerebral a lo largo de la vida
en el autismo: cambios específicos de edad
en patología anatómica. Res. cerebral,
1380, 138 (2011)
DOI: 10.1016/j.brainres.2010.09.101
31. TA Avino, N. Barger, MV Vargas, E.
L. Carlson, DG Amaral, MD Bauman y CM
Schumann: El número de neuronas aumenta en
la amígdala humana desde el nacimiento hasta
la edad adulta, pero no en el autismo. proc.
nacional Academia ciencia EE. UU., 115(14),
3710-- 3715 (2018)
DOI: 10.1073/pnas.1801912115
32. JT Morgan, N. Barger, DG Amaral y CM
Schumann: Estudio estereológico de las
poblaciones gliales de la amígdala en
adolescentes y adultos con trastornos
del espectro autista. PLoS Uno, 9(10),
e110356 (2014)
DOI: 10.1371/journal.pone.0110356
33. IAJ van Kooten, SJMC Palmen,
P. von Cappeln, HWM Steinbusch, H.
Korr, H. Heinsen, PR Hof, H. van
Engeland y C. Schmitz: Neurons in the
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
el giro fusiforme es menor y más pequeño en el
autismo. Cerebro, 131 (Pt), 4 (2008)
DOI: 10.1093/cerebro/awn033
34. J. Wegiel, M. Flory, I. Kuchna, K. Nowicki,
SY Ma, H. Imaki, J. Wegiel, IL Cohen,
E. London, T. Wisniewski y WT Brown: El
estudio estereológico del número y
volumen neuronal de 38 subdivisiones
cerebrales de sujetos diagnosticados con
autismo revela alteraciones significativas
restringidas al cuerpo estriado, la amígdala
y el cerebelo. Acta Neuropathol Commun.,
2 (2014)
DOI: 10.1186/s40478-014-0141-7
35. F. Zeidán-Chuliá, AB Salmina, NA Malinovskaya,
M. Noda, A. Verkhratsky y JCF Moreira: La
perspectiva glial de los trastornos del
espectro autista. Neurosci.
biocomportamiento Rev., 38, 160--72 (2014)
DOI: 10.1016/j.neubiorev.2013.11.008
36. M. Ronemus, I. Iossifov, D. Levy y M. Wigler:
El papel de las mutaciones de novo en la
genética de los trastornos del espectro
autista. Nat. Rev. Genet., 15, 133 (2014)
DOI: 10.1038/nrg3585
37. S. Bundey, C. Hardy, S. Vickers, MW
Kilpatrick y JA Corbett: Duplicación de la
región 15q11-13 en un paciente con
autismo, epilepsia y ataxia. Dev Med
Child Neurol, 36(8), 736-42 (1994)
DOI: 10.1111/
j.1469-8749.1994.tb11-916.x
38. SE Fine, A. Weissman, M. Gerdes, J. Pinto-
Martin, EH Zackai, DM McDonald-McGinn
y BS Emanuel: Trastornos del espectro
autista y síntomas en niños con
síndrome de deleción 22q11.2
confirmado molecularmente. J Autism
Dev Disord, 35(4), 461-70 (2005)
1700
DOI: 10.1007/s10803-005-5036-9
39. NS Thomas, AJ Sharp, CE Browne,
D. Skuse, C. Hardie y NR Dennis:
Deleciones Xp asociadas con autismo en
tres mujeres. Hum Genet, 104(1), 43-8
(1999) DOI: 10.1007/s004390050908
40. LA Weiss, Y. Shen, JM Korn, DE Arking, DT
Miller, R. Fossdal, E. Saemundsen, H.
Stefansson, MA Ferreira, T. Green, OS
Platt, DM Ruderfer, CA Walsh, D.
Altshuler, A. Chakravarti, RE Tanzi, K.
Stefansson,
SL Santangelo, JF Gusella, P. Sklar,
BL Wu, MJ Daly y C. Autismo: Asociación
entre microdeleción y microduplicación
en 16p11.2 y autismo. N Engl J Med,
358(7), 667-75 (2008) DOI: 10.1056/
NEJMoa075974
41. RA Kumar, S. KaraMohamed, J. Sudi,
DF Conrad, C. Brune, JA Badner, T.
C. Gilliam, NJ Nowak, EH Cook, Jr.,
WB Dobyns y SL Christian:
Microdeleciones 16p11.2 recurrentes en
el autismo. Hum Mol Genet, 17(4),
628-38 (2008)
DOI: 10.1093/hmg/ddm376
42. SJ Sanders, AG Ercan-Sencicek, V. Hus, R.
Luo, MT Murtha, D. Moreno-De-Luca, SH
Chu, MP Moreau, AR Gupta, SA
Thomson, CE Mason, K. Bilguvar, PB
Celestino -Soper, M. Choi,
EL Crawford, L. Davis, NR Wright, R.
M. Dhodapkar, M. DiCola, NM DiLullo,
TV Fernández, V. Fielding-Singh, DO
Fishman, S. Frahm, R. Garagaloyan, GS
Goh, S. Kammela, L. Klei, JK Lowe,
SC Lund, AD McGrew, KA Meyer,
WJ Moffat, JD Murdoch, BJ O'Roak,
GT Ober, RS Pottenger, MJ Raubeson, Y.
Song, Q. Wang, BL Yaspan, TW Yu, IR
Yurkiewicz, AL
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Beaudet, RM Cantor, M. Curland, DE
Grice, M. Gunel, RP Lifton, SM Mane, DM
Martin, CA Shaw, M. Sheldon, J.
A. Tischfield, CA Walsh, EM Morrow,
DH Ledbetter, E. Fombonne, C. Lord,
CL Martin, AI Brooks, JS Sutcliffe,
EH Cook, Jr., D. Geschwind, K. Roeder, B.
Devlin y MW afirman: Múltiples CNV
recurrentes de novo, incluidas
duplicaciones de la región del síndrome
de Williams 7q11.23, están fuertemente
asociadas con el autismo. Neurona,
70(5), 863-85 (2011)
DOI: 10.1016/j.neurona.2011.05.002
43. CR Marshall, A. Noor, JB Vincent, AC Lionel,
L. Feuk, J. Skaug, M. Shago, R. Moessner,
D. Pinto, Y. Ren, B.
Thiruvahindrapduram, A. Fiebig, S.
Schreiber , J. Friedman, CE Ketelaars, Y.
J. Vos, C. Ficicioglu, S. Kirkpatrick, R.
Nicolson, L. Sloman, A. Summers, CA
Gibbons, A. Teebi, D. Chitayat, R.
Weksberg, A. Thompson, C. Vardy, V.
Crosbie , S. Luscombe, R. Baatjes, L.
Zwaigenbaum, W. Roberts, B. Fernandez,
P. Szatmari y SW Scherer: variación
estructural de los cromosomas en el
trastorno del espectro autista. Soy J Hum
Genet, 82(2), 477-88 (2008)
DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.12.009
44. R. Anney, L. Klei, D. Pinto, R. Regan, J.
Conroy, TR Magalhaes, C. Correia, B.
S. Abrahams, N. Sykes, AT Pagnamenta,
J. Almeida, E. Bacchelli, AJ Bailey, G.
Baird, A. Battaglia, T. Berney, N.
Bolshakova, S. Bolte, PF Bolton, T.
Bourgeron, S Brennan, J. Brian, AR
Carson, G. Casallo, J. Casey, SH Chu, L.
Cochrane, C. Corsello, EL Crawford, A.
Crossett, G. Dawson, M. de Jonge, R.
Delorme, I Drmic, E. Duketis, F. Duque,
A. Estes, P. Farrar, BA
1701
Fernández, SE Folstein, E. Fombonne, CM
Freitag, J. Gilbert, C. Gillberg, JT Glessner,
J. Goldberg, J. Green, SJ Guter, H.
Hakonarson, EA Heron, M. Hill, R. Holt, JL
Howe, G. Hughes, V. Hus, R. Igliozzi, C.
Kim, SM Klauck, A. Kolevzon, O.
Korvatska, V. Kustanovich, CM
Lajonchere, JA Lamb, M. Laskawiec, M.
Leboyer, A. Le Couteur, BL Leventhal, AC
Lionel, XQ Liu, C. Lord, L. Lotspeich, SC
Lund, E. Maestrini, W. Mahoney, C.
Mantoulan, CR Marshall, H. McConachie,
CJ McDougle, J. McGrath, WM McMahon ,
NM Melhem, A. Merikangas, O. Migita,
NJ Minshew, GK Mirza, J. Munson, S.
F. Nelson, C. Noakes, A. Noor, G. Nygren,
G. Oliveira, K. Papanikolaou, JR Parr, B.
Parrini, T. Paton, A. Pickles, J. Piven, DJ
Posey, A. Poustka, F. Poustka, A. Prasad,
J. Ragoussis, K. Renshaw, J. Rickaby, W.
Roberts, K. Roeder, B. Roge, ML Rutter, LJ
Bierut, JP Rice, J. Salt, K. Sansom, D Sato,
R. Segurado, L. Senman, N. Shah, VC
Sheffield, L. Soorya, I. Sousa, V.
Stoppioni, C. Strawbridge, R. Tancredi, K.
Tansey, B. Thiruvahindrapduram, A.
P. Thompson, S. Thomson, A. Tryfon, J.
Tsiantis, H. Van Engeland, JB Vincent, F.
Volkmar, S. Wallace, K. Wang, Z. Wang,
TH Wassink, K. Wing, K. Wittemeyer , S.
Wood, BL Yaspan, D. Zurawiecki, L.
Zwaigenbaum, C. Betancur, JD Buxbaum,
RM Cantor, EH Cook, H. Coon, ML
Cuccaro, L. Gallagher, DH Geschwind, M.
Gill, JL Haines, J. Miller, AP Mónaco, JI
Nurnberger, Jr., AD Paterson, MA
Pericak-Vance, GD Schellenberg, SW
Scherer, JS Sutcliffe, P. Szatmari,
AM Vicente, VJ Vieland, EM Wijsman, B.
Devlin, S. Ennis y J. Hallmayer: Una
exploración de todo el genoma para
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
alelos comunes que afectan el riesgo de
autismo. Hum Mol Genet, 19(20), 4072-82
(2010) DOI: 10.1093/hmg/ddq307
45. JA Chen, O. Penagarikano, TG Belgard, V.
Swarup y DH Geschwind: La imagen
emergente del trastorno del espectro
autista: genética y patología. Annu Rev.
Pathol, 10, 111-44 (2015)
DOI: 10.1146/annurev-pathol-012414-
040405
46. A. Kong, ML Frigge, G. Masson, S.
Besenbacher, P. Sulem, G. Magnusson,
SA Gudjonsson, A. Sigurdsson, A.
Jonasdottir, A. Jonasdottir, WS Wong, G.
Sigurdsson, GB Walters, S. Steinberg, H.
Helgason, G. Thorleifsson, DF
Gudbjartsson, A. Helgason, OT
Magnusson, U. Thorsteinsdottir y K.
Stefansson: Tasa de mutaciones de novo
y la importancia de la edad del padre en
el riesgo de enfermedad. Naturaleza,
488(7412), 471-5 (2012)
DOI: 10.1038/naturaleza11396
47. K. Schofield: Las neurotoxinas metálicas: ¿un
papel importante en las epidemias
neuronales humanas actuales? Int J Environ
Res Salud Pública, 14(12) (2017)
DOI: 10.3390/ijerph14121511
48. K. Schofield: Autismo, productos químicos,
causa probable y mitigación: un nuevo
examen. Autismo-Acceso abierto, 6(4),
1--27 (2016)
DOI: 10.4172/2165-7890.1000184
49. I. Quaak, MR Brouns y MV de Bor: La dinámica
de los trastornos del espectro autista:
cómo interactúan los compuestos
neurotóxicos y los neurotransmisores. Int J
Environ Res Public Health, 10(8), 3384-3408
(2013)
1702
DOI: 10.3390/ijerph10083384
50. Raz R, Roberts AL, Lyall K, Hart JE, Just AC, Laden
F y W. MG: Trastorno del espectro autista y
contaminación del aire por partículas antes,
durante y después del embarazo: un análisis
de casos y controles anidado dentro de la
Enfermería Estudio de Salud
II cohorte. Perspectiva de salud ambiental (123),
264-270 (2015)
DOI: 10.1289/ehp.1408133
51. AE Kalkbrenner, GC Windham, C. Zheng, R.
McConnell, NL Lee, JJ Schauer, B. Thayer,
J. Pandey y HE
Volk: Tóxicos del aire en relación con el diagnóstico,
el fenotipo y la gravedad del autismo en un estudio
basado en familias de EE. UU. Perspectiva de salud
ambiental, 126(3), 037004 (2018)
DOI: 10.1289/EHP1867
52. MS Durkin, MJ Maenner, CJ Newschaffer, L.-
C. Lee, CM Cunniff, J.
L. Daniels, RS Kirby, L. Leavitt, L. Miller,
W. Zahorodny y LA Schieve: edad
parental avanzada y riesgo de trastorno
del espectro autista. Am J Epidemiol.,
168(11), 1268 (2008)
DOI: 10.1093/aje/kwn250
53. H. Gardener, D. Spiegelman y SL Buka:
Factores de riesgo prenatales para el
autismo: un metanálisis completo. Br J
Psiquiatría, 195(1), 7 (2009)
DOI: 10.1192/bjp.bp.108.051672
54. BK Lee y JJ McGrath: Edad parental avanzada y
autismo: vías multifactoriales. Tendencias
Mol. Med., 21(2), 118-
- 125 (2015)
DOI: 10.1016/j.molmed.2014.11.005
55. ET Parner, S. Baron-Cohen, MB Lauritsen,
M. Jørgensen, LA Schieve,
M. Yeargin-Allsopp y C. Obel: Parental
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Edad y Trastornos del Espectro Autista.
Anales de epidemiología, 22(3), 143
(2012)
DOI: 10.1016/j.annepidem.2011.12.006
56. JF Shelton, DJ Tancredi e I. Hertz-Picciotto:
contribuciones independientes y
dependientes de edades maternas y
paternas avanzadas al riesgo de autismo.
Autismo Res., 3(1), 30--39 (2010)
DOI: 10.1002/aur.116
57. HJ Larsson, WW Eaton, KM Madsen, M.
Vestergaard, AV Olesen,
E. Agerbo, D. Schendel, P. Thorsen y
PB Mortensen: Factores de riesgo para el
autismo: factores perinatales, antecedentes
psiquiátricos de los padres y estatus
socioeconómico. Soy. J. Epidemiol., 161(10),
916--925 (2005) DOI: 10.1093/aje/kwi123
58. EJ Glasson, C. Bower, B. Petterson, N. de Klerk,
G. Chaney y JF Hallmayer: Factores
perinatales y el desarrollo del autismo: un
estudio de población. Arco. Psiquiatría
general, 61(6), 618--627 (2004)
DOI: 10.1001/archpsyc.61.6.618
59. CM Hultman, P. Sparén y S. Cnattingius:
Factores de riesgo perinatales para el
autismo infantil. Epidemiología, 13(4),
417--423 (2002)
DOI: 10.1097/00001648-200207000-
00009
60. MB Lauritsen, CB Pedersen y PB Mortensen: Efectos
de los factores de riesgo familiares y el lugar de
nacimiento sobre el riesgo de autismo: un
estudio nacional basado en registros. J.
Psicología infantil. Psiquiatría, 46(9), 963--971
(2005)
DOI: 10.1111/j.1469-7610.2004.00391.x
61. A. Reichenberg, R. Gross, M. Weiser, M.
Bresnahan, J. Silverman, S. Harlap, J.
1703
Rabinowitz, C. Shulman, D. Malaspina, G.
Lubin, HY Knobler, M. Davidson y
E. Susser: Edad paterna avanzada y
autismo. Arco. Psiquiatría general, 63(9),
1026--1032 (2006)
DOI: 10.1001/archpsyc.63.9.1026
62. KJ Tsuchiya, S. Takagai, M. Kawai, H.
Matsumoto, K. Nakamura, Y. Minabe, N.
Mori y N. Takei: edad paterna avanzada
asociada con un riesgo elevado de
esquizofrenia en la descendencia en una
población japonesa. Esquizofr. Res.,
76(2-3), 337--342 (2005)
DOI: 10.1016/j.schres.2005.03.004
63. MD Alter, R. Kharkar, KE Ramsey, D.
W. Craig, RD Melmed, TA Grebe, R.
C. Bay, S. Ober-Reynolds, J. Kirwan, J.
J. Jones, JB Turner, R. Hen y DA Stephan: Autismo
y aumento de los cambios relacionados con la
edad paterna en los niveles globales de
regulación de la expresión génica. PLoS Uno,
6(2) (2011)
DOI: 10.1371/journal.pone.0016715
64. CM Hultman, S. Sandin, SZ Levine,
P. Lichtenstein y A. Reichenberg: Edad
paterna avanzada y riesgo de autismo:
nueva evidencia de un estudio
poblacional y un metanálisis de estudios
epidemiológicos. mol. Psiquiatría, 16(12),
1203--1212 (2011)
DOI: 10.1038/mp.2010.121
65. A. Kong, ML Frigge, G. Masson, S.
Besenbacher, P. Sulem, G. Magnusson,
SA Gudjonsson, A. Sigurdsson, A.
Jonasdottir, A. Jonasdottir, W. Wong, G.
Sigurdsson, GB Walters, S. Steinberg, H.
Helgason, G. Thorleifsson, DF
Gudbjartsson, A. Helgason, OT
Magnusson, U. Thorsteinsdottir y K.
Stefansson: tasa de mutaciones de novo,
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
la edad del padre y el riesgo de enfermedad.
Naturaleza, 488(7412), 471 (2012)
DOI: 10.1038/naturaleza11396
66. IDC van Balkom, M. Bresnahan, PJ Vuijk, J.
Hubert, E. Susser y HW
Hoek: edad paterna y riesgo de autismo en
un entorno étnicamente diverso y no
industrializado: Aruba. PLoS One, 7(9) (2012)
DOI: 10.1371/journal.pone.0045090
67. X. Zhang, C.-C. Lv, J. Tian, R.-J. Miao,
W. Xi, I. Hertz-Picciotto y L. Qi: factores de
riesgo prenatales y perinatales para el
autismo en China. J. Autismo Dev. Discord.,
40(11), 1311--1321 (2010)
DOI: 10.1007/s10803-010-0992-0
68. R. Sasanfar, SA Haddad, A. Tolouei, M.
Ghadami, D. Yu y SL Santangelo: La edad
paterna aumenta el riesgo de autismo
en una muestra de población iraní. mol.
Autismo, 1(1), 2 (2010)
DOI: 10.1186/2040-2392-1-2
69. M. Janecka, J. Mill, MA Basson, A. Goriely, H.
Spires, A. Reichenberg, L. Schalkwyk y C.
Fernandes: Efectos avanzados de la edad
paterna en los trastornos del
neurodesarrollo: revisión de los posibles
mecanismos subyacentes.Traducir
Psiquiatría, 7(1), e1019 (2017) DOI:
10.1038/tp.2016.294
70. A. Kolevzon, R. Gross y A. Reichenberg:
Factores de riesgo prenatales y
perinatales para el autismo: revisión e
integración de hallazgos. Arco. pediatra
Adolesc. Med., 161(4), 326-333 (2007)
DOI: 10.1001/archpedi.161.4.326
71. AN Rosenthal y S. Paterson-Brown: ¿Existe un
aumento incremental en el riesgo de
intervención obstétrica con el aumento
1704
¿edad materna? Hermano J. Obstet. Ginecología,
105(10), 1064-1069 (1998)
DOI: 10.1111/
j.1471-0528.1998.tb099-37.x
72. S. Sandin, CM Hultman, A. Kolevzon,
R. Gross, JH MacCabe y A. Reichenberg:
La edad materna avanzada se asocia con
un mayor riesgo de autismo: una
revisión y metanálisis. Mermelada.
Academia Niño Adolesc. Psiquiatría,
51(5), 477-- 4861 (2012)
DOI: 10.1016/j.jaac.2012.02.018
73. CM Hultman y P. Sparén: Autismo: ¿injurias
prenatales o un epifenómeno de un
trastorno fuertemente genético? Lanceta, -
13;364(9433), 485--487 (2004)
DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16825-6
74. AI Eidelman y A. Samueloff: La
fisiopatología del feto de la madre
diabética. Semin. Perinatol., 26(3),
232-236 (2002)
DOI: 10.1053/específicamente 2002.34215
75. P. Krakowiak, CK Walker, AA Bremer,
AS Baker, S. Ozonoff, RL Hansen e I.
Hertz-Picciotto: Condiciones metabólicas
maternas y riesgo de autismo y otros
trastornos del neurodesarrollo.
Pediatría, 129(5), e1121 (2012)
DOI: 10.1542/ped.2011-2583
76. V. Guinchat, P. Thorsen, C. Laurent, C. Cans, N.
Bodeau y D. Cohen: Factores de riesgo pre,
peri y neonatal para el autismo.
Acta obstet. ginecol. Scand., 91(3),
287--300 (2012)
DOI: 10.1111/j.1600-0412.2011.01325.x
77. S.-C. Wang, B. Oelze y A. Schumacher:
epigenética específica de la edad
Deriva en la enfermedad de Alzheimer de inicio
tardío. PLoS Uno, 3(7) (2008)
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
DOI: 10.1371/journal.pone.0002698
78. MK Georgieff: El efecto de la diabetes materna
durante el embarazo en el desarrollo
neurológico de la descendencia. Minnesota
Med., 89(3), 44--47 (2006)
79. EY Deykin y B. Macmahon: EXPOSICIÓN
VIRAL Y AUTISMO. aje., 109(6), 628-638
(1979)
DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a112726
80. JE Libbey, TL Sweeten, WM McMahon y RS
Fujinami: Autista
trastorno e infecciones virales. J. 87. MA Elovitz, AG Brown, K. Breen, L. Neurovirol., 11(1),
1--10 (2005)
DOI: 10.1080/13550280590900553
81. EA London: El medio ambiente como factor
etiológico en el autismo: una nueva dirección
para la investigación. Reinar. Health Perspect.,
108 (Suplemento 3), 401 (2000)
DOI: 10.1289/ehp.00108s3401
82. A. Ornoy, L. Weinstein-Fudim y Z. Ergaz:
Factores prenatales asociados con el
trastorno del espectro autista (TEA).
reprod. Toxicol., 56, 155--69 (2015)
DOI: 10.1016/j.reprotox.2015.05.007
83. H. Ó. Atladóttir, TB Henriksen, DE Schendel y
ET Parner: autismo después de la infección,
episodios febriles y antibióticos
Uso durante el embarazo: un estudio
exploratorio. Pediatría, 130(6), e1447
(2012) DOI: 10.1542/peds.2012-1107
84. P. Moss: La Biología de los Síndromes
Autistas, 3ra Edición. Revisión canadiense
de psiquiatría infantil y adolescente, 12(3),
97 (2003)
85. Y. Yamashita, C. Fujimoto, E. Nakajima,
T. Isagai y T. Matsuishi: posible
asociación entre congénita
1705
Infección por citomegalovirus y trastorno
autista. J. Autismo Dev. Discord., 33(4),
455-459 (2003)
DOI: 10.1023/A:1025023131029
86. LA Croen, JK Grether, CK Yoshida,
R. Odouli y J. Van de Water: Enfermedades
autoinmunes maternas, asma y alergias, y
trastornos del espectro autista infantil: un
estudio de casos y controles. Arco. pediatra
Adolesc. Med., 159(2), 151--157 (2005)
DOI: 10.1001/archpedi.159.2.151
Anton, M. Maubert and I. Burd: La
inflamación intrauterina, insuficiente para
inducir el parto, aún provoca lesiones
cerebrales fetales y neonatales. Int J Dev
Neurosci., 29(6), 663 (2011)
DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2011.02.011
88. S. Bölte, S. Knecht y F. Poustka: Un estudio
de casos y controles de estilo de
personalidad y psicopatología en padres
de sujetos con autismo. J. Autismo Dev.
Discord., 37(2), 243-250 (2007)
DOI: 10.1007/s10803-006-0165-3
89. B. Fish, J. Marcus, SL Hans, JG Auerbach y S.
Perdue: Infantes en riesgo de esquizofrenia:
secuelas de un defecto neurointegrativo
genético. Una revisión y análisis de
replicación de la pandismaturación en el
Estudio de Desarrollo Infantil de Jerusalén.
Arco. Psiquiatría general, 49(3), 221-235
(1992)
DOI: 10.1001/archpsyc.1992.01820030053-
007
90. JL Daniels, U. Forssen, CM Hultman,
S. Cnattingius, DA Savitz, M. Feychting y
P. Sparen: Trastornos psiquiátricos de
los padres asociados con el autismo
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Trastornos del espectro en la
descendencia. Pediatría, 121(5), 1357--1362
(2008) DOI: 10.1542/peds.2007-2296
91. S. Wolff, S. Narayan y B. Moyes: Características
de personalidad de los padres de niños
autistas: un estudio controlado. j
Psicología infantil. Psiquiatría, 29(2), 143--
153 (1988)
DOI: 10.1111/j.1469-7610.1988.tb00699.x
92. K. Gudsnuk y FA Champagne: influencia
epigenética del estrés y el entorno
social. Revista ILAR, 53(3-4), 279 (2012)
DOI: 10.1093/ilar.53.3-4.279
93. CO Ladd, RL Huot, KV Thrivikraman, CB
Nemeroff y PM Plotsky: Adaptaciones a
largo plazo en el ARNm del receptor de
glucocorticoides y mineralocorticoides y
retroalimentación negativa sobre el eje
hipotálamo-hipófisis suprarrenal
después de la separación materna
neonatal. Biol. Psiquiatría, 55(4),
367--375 (2004)
DOI: 10.1016/j.biopsych.2003.10.007
94. S. Maccari, M. Darnaudery, S. Morley-
Fletcher, AR Zuena, C. Cinque and O.
Van Reeth: Estrés prenatal y consecuencias a
largo plazo: implicaciones de las hormonas
glucocorticoides. Neurosci. biocomportamiento
Rev., 27(1-2), 119--127 (2003)
DOI: 10.1016/S0149-7634(03)00014-9
95. BR Mueller y TL Bale: Programación específica
del sexo de la emocionalidad de los hijos
después del estrés al principio del embarazo.
Revista de neurociencia: la revista oficial de la
Sociedad de Neurociencia, 28 (36), 9055
(2008)
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1424-08.2008
1706
96. K. O'Donnell, TG O'Connor y V. Glover:
Estrés prenatal y neurodesarrollo del
niño: enfoque en el eje HPA y el papel de
la placenta.
desarrollo Neurosci., 31(4), 285--292 (2009)
DOI: 10.1159/000216539
97. M. Weinstock: Las consecuencias
conductuales a largo plazo del estrés
prenatal. Neurosci. biocomportamiento
Rev., 32(6), 1073-- 1086 (2008)
DOI: 10.1016/j.neubiorev.2008.03.002
98. F. Perera y J. Herbstman: Exposiciones
ambientales prenatales, epigenética y
enfermedad. reprod. Toxicol., 31(3),
363--373 (2011)
DOI: 10.1016/j.reprotox.2010.12.055
99. DQ Beversdorf, SE Manning, A. Hillier, SL
Anderson, RE Nordgren, S.
E. Walters, HN Nagaraja, WC Cooley,
SE Gaelic y ML Bauman: Momento de los
factores estresantes prenatales y el autismo. J.
Autismo Dev. Discord., 35(4), 471--478 (2005)
DOI: 10.1007/s10803-005-5037-8
100. CM Shivers, LK Deisenroth y JL Taylor:
Patrones y predictores de ansiedad
entre hermanos de niños con trastornos
del espectro autista. J Autism Dev
Disord., 43(6), 1336 (2013)
DOI: 10.1007/s10803-012-1685-7
101. M. Narita, A. Oyabu, Y. Imura, N. Kamada,
T. Yokoyama, K. Tano, A. Uchida y N. Narita:
Movimiento no exploratorio y alteraciones del
comportamiento en una rata modelo de autismo
inducida por talidomida o ácido valproico. Neurosci.
Resolución, 66(1), 2--6 (2010)
DOI: 10.1016/j.neures.2009.09.001
102. A. Ornoy: Ácido valproico en el embarazo:
cuánto estamos poniendo en peligro el
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
embrión y feto? reprod. Toxicol., 28(1),
1--10 (2009)
DOI: 10.1016/j.reprotox.2009.02.014
103. AZ Bauer y D. Kriebel: exposición analgésica
prenatal y perinatal y autismo: un vínculo
ecológico. Salud Ambiental., 12, 41 (2013)
DOI: 10.1186/1476-069X-12-41
104. NB Gidaya, BK Lee, I. Burstyn, M. Yudell,
EL Mortensen y CJ Newschaffer:
exposición intrauterina a inhibidores
selectivos de la recaptación de
serotonina y riesgo de trastorno del
espectro autista. J. Autismo Dev.
Discord., 44(10), 2558--2567 (2014)
DOI: 10.1007/s10803-014-2128-4
105. RA Harrington, L.-C. Lee, RM Crum,
AW Zimmerman e I. Hertz-Picciotto: Uso
prenatal de ISRS y descendencia con
trastorno del espectro autista o retraso
en el desarrollo. Pediatría, 133(5),
1241--1248 (2014)
DOI: 10.1542/peds.2013-3406
106. D. Rai, BK Lee, C. Dalman, J. Golding,
G. Lewis y C. Magnusson: depresión de los
padres, uso materno de antidepresivos
durante el embarazo y riesgo de trastornos
del espectro autista: estudio de casos y
controles basado en la población. BMJ, 346
(2013) DOI: 10.1136/bmj.f2059
107. T. Ito, H. Ando, T. Suzuki, T. Ogura, K. Hotta,
Y. Imamura, Y. Yamaguchi y H. Handa:
Identificación de un objetivo principal de la
teratogenicidad de la talidomida. Ciencia,
327(5971), 1345--1350 (2010)
DOI: 10.1126/ciencia.1177319
108. JM Bandim, LO Ventura, MT Miller, H.
C. Almeida y AES Costa: Autismo y secuencia
de Möbius: un estudio exploratorio de
1707
niños en el noreste de Brasil. Arq.
Neuropsiquiatr., 61(2A), 181--185 (2003)
DOI: 10.1590/S0004-282X2003000200-
004
109. FR Witter, AW Zimmerman, JP Reichmann
y SL Connors: Exposición intrauterina al
agonista adrenérgico beta 2 y resultados
neurofisiológicos y conductuales
adversos. Soy. J. Obstet. Gynecol., 201(6),
553-559 (2009)
DOI: 10.1016/j.ajog.2009.07.010
110. MC Zerrate, M. Pletnikov, SL Connors, DL
Vargas, FJ Seidler, A.
W. Zimmerman, TA Slotkin y CA Pardo:
Neuroinflamación y anomalías
conductuales después del tratamiento
neonatal con terbutalina en ratas:
implicaciones para el autismo. J.
Pharmacol. Exp. Ter., 322(1), 16-22 (2007)
DOI: 10.1124/jpet.107.121483
111. L.-C. Lee, RA Harrington, BB Louie y CJ
Newschaffer: Niños con autismo: calidad
de vida y preocupaciones de los padres.
J. Autismo Dev. Discord., 38(6),
1147-1160 (2008)
DOI: 10.1007/s10803-007-0491-0
112. NE Adler y K. Newman: Disparidades
socioeconómicas en salud: vías y
políticas. Salud Af. (Millwood). 21(2),
60--76 (2002)
DOI: 10.1377/hlthaff.21.2.60
113. MS Durkin, MJ Maenner, FJ Meaney, SE
Levy, C. DiGuiseppi, JS Nicholas, RS Kirby,
JA Pinto-Martin y LA Schieve:
Desigualdad socioeconómica en la
prevalencia del trastorno del espectro
autista: Evidencia de un estudio
transversal de EE. UU. . PLoS Uno, 5(7)
(2010)
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
DOI: 10.1371/journal.pone.0011551
114. JA Finegan y B. Quarrington: Factores pre,
peri y neonatales y autismo infantil. J.
Psicología infantil. Psiquiatría, 20(2),
119-128 (1979)
DOI: 10.1111/j.1469-7610.1979.tb00492.x
115. AT Kaczynski y KA Henderson: Parques y
entornos recreativos y vida activa: una
revisión de las asociaciones con la función
y la intensidad de la actividad física. j
física Actuar. Salud, 5(4), 619--632 (2008)
DOI: 10.1123/jpah.5.4.619
116. SA Samadi y R. McConkey: Autismo en los
países en desarrollo: lecciones de Irán.
Autismo Res. Trat., 2011, 145359 (2011)
DOI: 10.1155/2011/145359
117. LA Croen, JK Grether y S. Selvin:
Epidemiología descriptiva del autismo en
una población de California: ¿quién está en
riesgo? J. Autismo Dev. Discord., 32(3),
217-224 (2002)
DOI: 10.1023/A:1015405914950
118. D. Hvidtjørn, J. Grove, D. Schendel, LA Schieve,
C. Sværke, E. Ernst y P. Thorsen: Riesgo de
trastornos del espectro autista en niños
nacidos después de la concepción asistida: un
estudio de seguimiento basado en la
población. J. Epidemiol. Salud Comunitaria,
65(6), 497--502 (2011)
DOI: 10.1136/jech.2009.093823
119. MD King y PS Bearman: Estado
socioeconómico y aumento de la
prevalencia del autismo en California.
Soy. Sociol. Rev., 76(2), 320--346 (2011)
DOI: 10.1177/0003122411399389
120. S. Buchmayer, S. Johansson, A. Johansson,
CM Hultman, P. Sparén y
1708
S. Cnattingius: ¿La asociación entre parto
prematuro y autismo puede explicarse por
la morbilidad materna o neonatal?
Pediatría, 124(5), 817--825 (2009)
DOI: 10.1542/ped.2008-3582
121. RD Maimburg y M. Vaeth: Factores de
riesgo perinatales y autismo infantil.
Acta Psiquiatría. Scand., 114(4), 257-264
(2006)
DOI: 10.1111/j.1600-0447.2006.00805.x
122. FH Previc: Influencias prenatales en la
dopamina cerebral y su relevancia para la
creciente incidencia del autismo. Medicina.
Hipótesis, 68(1), 46--60 (2006)
DOI: 10.1016/j.mehy.2006.06.041
123. WW Eaton, PB Mortensen, PH Thomsen y
M. Frydenberg: complicaciones
obstétricas y riesgo de psicopatología
grave en la infancia. J. autismo
desarrollo Discord., 31(3), 279--285 (2001)
DOI: 10.1023/A:1010743203048
124. RD Maimburg, BH Bech, M. Vaeth, B.
Møller-Madsen y J. Olsen: ictericia
neonatal, autismo y otros trastornos del
desarrollo psicológico. Pediatría, 126(5),
872--878 (2010)
DOI: 10.1542/peds.2010-0052
125. RD Maimburg, M. Vaeth, DE Schendel, BH
Bech, J. Olsen y P. Thorsen: ictericia
neonatal: ¿un factor de riesgo para el
autismo infantil? pediatra perinato
Epidemiol., 22(6), 562--568 (2008)
DOI: 10.1111/j.1365-3016.2008.00973.x
126. CJ Newschaffer, D. Fallin y NL Lee: Factores
de riesgo hereditarios y no hereditarios
para los trastornos del espectro autista.
Epidemiol. Rev., 24(2), 137-153 (2002)
DOI: 10.1093/epirev/mxf010
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
127. NJ Rosen, CK Yoshida y LA Croen:
Infección en los primeros 2 años de vida
y trastornos del espectro autista.
Pediatría, 119(1), 61--69 (2007)
DOI: 10.1542/ped.2006-1788
128. Q. Li, C. Cheung, R. Wei, ES Hui, J. Feldon,
U. Meyer, S. Chung, SE Chua,
PC Sham, EX Wu y GM McAlonan: El desafío
inmunológico prenatal es un factor de riesgo
ambiental para el cerebro y el cambio de
comportamiento relevante para la
esquizofrenia: evidencia de resonancia
magnética en un modelo de ratón. PLoS Uno,
4(7), e6354 (2009)
DOI: 10.1371/journal.pone.0006354
129. L. Kanner: Trastornos autistas del
contacto afectivo. Niño nervioso (1943)
130. Organización Mundial de la Salud: Trastornos
generalizados del desarrollo. En clasificación
estadística internacional de enfermedades y
problemas relacionados con la salud, 10ª
revisión (2016)
131. Asociación Estadounidense de Psiquiatría:
trastorno del espectro autista. En Manual
diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales (5ª ed.) (2013)
DOI: 10.1176/appi.libros.9780890425596
132. D. Robins, D. Fein y M. Barton: Lista de
verificación modificada para autismo en
niños pequeños, revisada con seguimiento
(2009) https://mchatscreen.com/wp-
content/uploads/2015/09/M-CHAT-
R_F_Rev_Aug2018.pdf (obtenido
6 de agosto de 2018)
133. A. Baghdadli, F. Russet y L. Mottron: propiedades
de medición de las herramientas de detección y
diagnóstico para adultos del espectro autista de
inteligencia normal media: A
1709
revisión sistemática. Eur Psiquiatría, 44,
104-124 (2017)
DOI: 10.1016/j.eurpsy.2017.04.009
134. TW Frazier, EW Klingemier, M.
Beukemann, L. Speer, L. Markowitz, S.
Parikh, S. Wexberg, K. Giuliano, E.
Schulte, C. Delahunty, V. Ahuja, C. Eng,
MJ Manos, AY Hardan, EA Youngstrom y
MS Strauss: desarrollo de un índice
objetivo de riesgo de autismo mediante
el seguimiento ocular remoto. Revista de
la Academia Estadounidense de
Psiquiatría Infantil y Adolescente, 55(4),
301-309 (2016)
DOI: 10.1016/j.jaac.2016.01.011
135. Autism Speaks, www.autismspeaks.org
(Consultado el 6 de mayo de 2018)
136. Microsoft: Programa de contratación de autismo de
Microsoft (obtenido el 6 de mayo de 2018)
137. LH Waterhouse: Repensar el autismo: variación
y complejidad. Prensa Académica, Londres;
Waltham, Massachusetts (2013)
138. A. Posar, F. Resca y P. Visconti: El autismo
según el manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales 5ª
edición: La necesidad de seguir
mejorando. J Pediatr Neurosci, 10(2),
146-8 (2015)
DOI: 10.4103/1817-1745.159195
139. Fundación Simons, www.simons-
fundación.org (Consultado el 6 de mayo de 2018)
140. J. Cotney, RA Muhle, SJ Sanders, L. Liu, AJ
Willsey, W. Niu, W. Liu, L. Klei,
J. Lei, J. Yin, SK Reilly, AT Tebbenkamp,
C. Bichsel, M. Pletikos, N. Sestan, K.
Roeder, MW State, B. Devlin y JP Noonan:
El modificador de cromatina asociado al
autismo CHD8 regula otros
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
genes de riesgo de autismo durante el
neurodesarrollo humano. Nat. Comun., 6,
6404 (2015)
DOI: 10.1038/ncomms7404
141. A. Sugathan, M. Biagioli, C. Golzio, S.
Erdin, I. Blumenthal, P. Manavalan, A.
Ragavendran, H. Brand, D. Lucente, J.
Miles, SD Sheridan, A. Stortchevoi, M.
Kellis, SJ Haggarty, N. Katsanis, JF Gusella
y ME Talkowski: CHD8 regula las vías del
neurodesarrollo asociadas con el
trastorno del espectro autista en los
progenitores neurales. PNAS, 111(42),
4468--4477 (2014)
DOI: 10.1073/pnas.1405266111
142. SS Jeste, J. Frohlich y SK Loo:
biomarcadores electrofisiológicos de
diagnóstico y resultado en trastornos del
neurodesarrollo. actual
Opinión Neurol., 28(2), 110--116 (2015)
DOI: 10.1097/WCO.0000000000000181
143. M. Benger, M. Kinali y ND Mazarakis:
Trastorno del espectro autista:
perspectivas de tratamiento mediante
terapia génica. Autismo molecular, 9 (2018)
DOI: 10.1186/s13229-018-0222-8
144. JJ Lee, R. Wedow, A. Okbay, E. Kong,
O. Maghzian, M. Zacher, TA Nguyen-Viet,
P. Bowers, J. Sidorenko, R. Karlsson
Linnér, MA Fontana, T. Kundu, C. Lee, H.
Li, R. Li, R. Royer, PN Timshel, RK Walters,
EA Willoughby, L. Yengo, M. Alver, Y.
Bao, DW Clark, FR Day, NA Furlotte, P.
K. Joshi, KE Kemper, A. Kleinman, C.
Langenberg, R. Mägi, JW Trampush, SS
Verma, Y. Wu, M. Lam, JH Zhao, Z. Zheng,
JD Boardman, H. Campbell, J. Freese , KM
Harris, C. Hayward, P. Herd, M. Kumari,
T. Lencz, J. a. Luan, AK Malhotra, A.
Metspalu, L. Milani, KK
1710
Ong, JRB Perry, DJ Porteous, MD Ritchie,
MC Smart, BH Smith, JY Tung, NJ
Wareham, JF Wilson, JP Beauchamp, DC
Conley, T. Esko, SF Lehrer, PKE
Magnusson, S. Oskarsson, TH Pers, MR
Robinson, K. Thom, C. Watson, CF
Chabris, MN Meyer, DI Laibson, J. Yang,
M. Johannesson, PD Koellinger, P. Turley,
PM Visscher, DJ Benjamin y D. Cesarini:
Descubrimiento de genes y predicción
poligénica a partir de un estudio de
asociación del genoma completo
de educativo
logro en 1,1 millones de personas. Nat.
Genet., 50(8), 1112--1121 (2018)
DOI: 10.1038/s41588-018-0147-3
145. Le Couteur, A., Lord, C. y Rutter, M.
Entrevista de diagnóstico de autismo
revisada (ADI-R) Los Ángeles: Western
Psychological Services, (2003) https://
link.springer.com/referenceworke ntry /
10.1007%2F978-1-4419-1698-
3_894
146. J. Gilliam: GARS-2: Escala de calificación de
autismo de Gilliam, segunda edición. (2006)
https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.
1177/0734282908317116
147. E. Schopler: (CARS-2) Escala de calificación del
autismo infantil, segunda edición. En: Ed M.
E. Van Bourgondien. (2010) https://
journals.sagepub.com/doi/pdf/
10.1177/0734 282911400873
148. D. Kim, H. Volk, S. Girirajan, S.
Pendergrass, MA Hall, SS Verma, R.
J. Schmidt, RL Hansen, D. Ghosh, Y. Ludena-
Rodriguez, K. Kim, MD Ritchie, I. Hertz-
Picciotto y SB Selleck: El efecto conjunto de la
exposición a la contaminación del aire y la
variación del número de copias en el riesgo
de autismo. Autismo Res, 10(9), 1470-1480
(2017) DOI: 10.1002/aur.1799
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
149. RJ Schmidt, V. Kogan, JF Shelton, L.
Delwiche, RL Hansen, S. Ozonoff, CC
Ma, EC McCanlies, DH Bennett, I. Hertz-
Picciotto, DJ Tancredi y HE Volk:
Exposición prenatal combinada a
pesticidas e ingesta de ácido fólico en
relación con el trastorno del espectro
autista. Perspectiva de salud ambiental,
125(9), 097007 (2017)
DOI: 10.1289/EHP604
150. GC Sharp, LA Salas, C. Monnereau,
C. Allard, P. Yousefi, TM Everson, J.
Bohlin, Z. Xu, RC Huang, SE Reese, CJ Xu,
N. Baïz, C. Hoyo, G. Agha, R. Roy, JW
Holloway, A. Ghantous , SK Merid, KM
Bakulski, LK Küpers, H. Zhang, RC
Richmond, CM Page, L. Duijts, RT Lie, PE
Melton, JM Vonk, EA Nohr, C. Williams-
DeVane, K. Huen, SL Rifas-Shiman , C.
Ruiz-Arenas, S. Gonseth, FI Rezwan, Z.
Herceg, S. Ekström, L. Croen, F. Falahi, P.
Perron, MR Karagas, BM Quraishi,
M. Suderman, MC Magnus, VWV Jaddoe,
JA Taylor, D. Anderson, S. Zhao, HA Smit,
MJ Josey, A. Bradman,
A. A. Baccarelli, METRO.
Bustamante, SE Haberg, GRAMO.
pershagen, I. Hertz-Picciotto,
Newschaffer, E. Corpeleijn, L. Bouchard,
DA Lawlor, RL Maguire, LF Barcellos, G.
Davey Smith, B. Eskenazi, W. Karmaus, CJ
Marsit, MF Hivert, H. Snieder, MD Fallin,
E. Melén, MC Munthe-Kaas, H. Arshad, JL
Wiemels, I. Annesi-Maesano, M. Vrijheid,
E. Oken,
N. Holland, SK Murphy, TIA Sørensen, GH
Koppelman, JP Newnham, AJ Wilcox, W.
Nystad, SJ London, JF Felix y CL Relton:
IMC materno al comienzo del embarazo
y metilación del ADN en todo el
epigenoma de la descendencia:
hallazgos de la el embarazo
y el consorcio de epigenética infantil
(PACE). Hum Mol Genet, 26(20),
4067-4085 (2017)
DOI: 10.1093/hmg/ddx290
151. YM Al-Farsi, MM Al-Sharbati, MI Waly, OA
Al-Farsi, MA Al-Shafaee, M.
M. Al-Khaduri, MS Trivedi y RC Deth: Efecto de
la lactancia materna subóptima en la
aparición de autismo: un estudio de casos y
controles. Nutrición, 28(7-8), e27-32 (2012)
DOI: 10.1016/j.nut.2012.01.007
152. LA Weiss, DE Arking, H. Gene Discovery
Project de Johns, C. the Autism, MJ Daly y
A. Chakravarti: Un análisis de vinculación
y asociación de todo el genoma revela
nuevos loci para el autismo. Naturaleza,
461(7265), 802-8 (2009)
DOI: 10.1038/naturaleza08490
153. M. Alarcón, BS Abrahams, JL Stone,
JA Duvall, JV Perederiy, JM Bomar,
J. Sebat, M. Wigler, CL Martin, DH
Ledbetter, SF Nelson, RM Cantor y DH
Geschwind: Los análisis de vinculación,
asociación y expresión génica identifican a
CNTNAP2 como un gen de susceptibilidad
al autismo. Soy J Hum Genet, 82(1), 150-9
(2008)
C.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.09.005
154. JK Lowe, DM Werling, JN Constantino, RM
Cantor y DH Geschwind: Capacidad de
respuesta social, un endofenotipo de
autismo: vínculo significativo en todo el
genoma con dos regiones en el
cromosoma 8. Am J Psychiatry, 172(3),
266-75 (2015)
DOI: 10.1176/appi.ajp.2014.14050576
155. DH Geschwind: Autismo: ¿muchos genes,
vías comunes? Celda, 135(3), 391-5
(2008)
DOI: 10.1016/j.cell.2008.10.016
1711 © 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
156. K. Wang, H. Zhang, D. Ma, M. Bucan, J.
T. Glessner, BS Abrahams, D. Salyakina,
M. Imielinski, JP Bradfield, PM Sleiman,
CE Kim, C. Hou, E. Frackelton, R.
Chiavacci, N. Takahashi, T. Sakurai, E.
Rappaport, CM Lajonchere , J. Munson,
A. Estes, O. Korvatska, J. Piven, LI
Sonnenblick, AI Alvarez Retuerto, EI
Herman, H. Dong, T. Hutman, M.
Sigman, S. Ozonoff, A. Klin, T. Owley , JA
Sweeney, CW Brune, RM Cantor, R.
Bernier, JR Gilbert, ML Cuccaro, WM
McMahon, J. Miller, MW State, TH
Wassink, H. Coon, SE Levy, RT Schultz, JI
Nurnberger, JL Haines, JS Sutcliffe, EH
Cook, NJ Minshew, JD Buxbaum, G.
Dawson, SF Grant, DH Geschwind, MA
Pericak-Vance, GD Schellenberg y H.
Hakonarson: variantes genéticas
comunes en 5p14.1 asociadas con
trastornos del espectro autista.
Naturaleza, 459(7246), 528-33 (2009)
DOI: 10.1038/naturaleza07999
157. S. Jamain, H. Quach, C. Betancur, M. Rastam, C.
Colineaux, IC Gillberg, H. Soderstrom, B.
Giros, M. Leboyer, C. Gillberg, T. Bourgeron y
S. Paris Autism Research Par de hermanos
internacional: Las mutaciones de los genes
ligados al cromosoma X que codifican las
neuroliginas NLGN3 y NLGN4 están asociadas
con el autismo. Nat Genet, 34(1), 27-9 (2003)
DOI: 10.1038/ng1136
158. KA Strauss, EG Puffenberger, MJ
Huentelman, S. Gottlieb, SE Dobrin, J.
M. Parod, DA Stephan y DH Morton:
Epilepsia focal sintomática recesiva y
proteína mutante asociada a la contacto
2. N Engl J Med, 354(13), 1370-7 (2006)
1712
DOI: 10.1056/NEJMoa052773
159. EM Morrow, SY Yoo, SW Flavell, T.
K. Kim, Y. Lin, RS Hill, NM Mukaddes,
S. Balkhy, G. Gascon, A. Hashmi, S. Al-
Saad, J. Ware, RM Joseph, R. Greenblatt,
D. Gleason, JA Ertelt, KA Apse, A. Bodell,
JN Partlow, B. Barry, Yao H, Markianos K,
Ferland RJ, M.
E. Greenberg y CA Walsh: Identificación de
loci y genes del autismo mediante el rastreo
de ascendencia compartida reciente. Ciencia,
321(5886), 218-23 (2008)
DOI: 10.1126/ciencia.1157657
160. G. Novarino, P. El-Fishawy, H. Kayserili,
NA Meguid, EM Scott, J. Schroth, J.
L. Silhavy, M. Kara, RO Khalil, T. Ben-
Omran, AG Ercan-Sencicek, AF Hashish, SJ
Sanders, AR Gupta, HS Hashem, D. Matern,
S. Gabriel, L. Sweetman, Y. Rahimi, RA
Harris, MW State y JG Gleeson: Las
mutaciones en la BCKD-quinasa conducen
a una forma potencialmente tratable de
autismo con epilepsia. Ciencia, 338(6105),
394-7 (2012)
DOI: 10.1126/ciencia.1224631
161. R. Moessner, CR Marshall, JS Sutcliffe, J.
Skaug, D. Pinto, J. Vincent, L.
Zwaigenbaum, B. Fernandez, W. Roberts,
P. Szatmari y SW Scherer: Contribución
de las mutaciones SHANK3 al espectro
del autismo trastorno. Soy J Hum Genet,
81(6), 1289-97 (2007)
DOI: 10.1086/522590
162. HG Kim, S. Kishikawa, AW Higgins, I.
S. Seong, DJ Donovan, Y. Shen, E. Lally,
LA Weiss, J. Najm, K. Kutsche, M.
Descartes, L. Holt, S. Braddock, R.
Troxell, L. Kaplan, F. Volkmar, A. Klin, K.
Tsatsanis, DJ Harris, I. Noens, DL Pauls,
MJ Daly, ME MacDonald, CC Morton, BJ
Quade y JF Gusella:
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
Alteración de la neurexina 1 asociada con
el trastorno del espectro autista. Soy J Hum
Genet, 82(1), 199-207 (2008)
DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.09.011
163. S. Berkel, CR Marshall, B. Weiss, J. Howe, R.
Roeth, U. Moog, V. Endris, W. Roberts, P.
Szatmari, D. Pinto, M. Bonin,
A. Riess, H. Engels, R. Sprengel, SW
Scherer y GA Rappold: Mutaciones en el
gen de andamiaje sináptico SHANK2 en
el trastorno del espectro autista y
retraso mental. Nat Genet, 42(6), 489-91
(2010)
DOI: 10.1038/ng.589
164. S. Berkel, W. Tang, M. Treviño, M. Vogt,
HA Obenhaus, P. Gass, SW Scherer,
R. Sprengel, G. Schratt y GA Rappold: Las
variantes SHANK2 heredadas y de novo
asociadas con el trastorno del espectro
autista alteran la morfogénesis y la
fisiología neuronal. Hum Mol Genet, 21(2),
344-57 (2012)
DOI: 10.1093/hmg/ddr470
165. D. Sato, AC Lionel, CS Leblond, A. Prasad,
D. Pinto, S. Walker, I. O'Connor,
C. Russell, IE Drmic, FF Hamdan, J.
L. Michaud, V. Endris, R. Roeth, R.
Delorme, G. Huguet, M. Leboyer, M.
Rastam, C. Gillberg, M. Lathrop, DJ
Stavropoulos, E. Anagnostou, r Hawes, I. Newsham, Y. Wu, L. Lewis, H.
Weksberg, E. Fombonne, l Dinh, S. Gross, LS Wang, CF Lin, O.
Zwaigenbaum, BA Fernandez, W.
Roberts, GA Rappold, CR Marshall, T.
Bourgeron, P. Szatmari y SW Scherer:
Deleciones SHANK1 en hombres con
trastorno del espectro autista. Soy J Hum
Genet, 90(5), 879-87 (2012)
DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.03.017
166. AK Vaags, AC Lionel, D. Sato, M.
Goodenberger, QP Stein, S. Curran, C.
Ogilvie, JW Ahn, I. Drmic, L. Senman,
1713
C. Chrysler, A. Thompson, C. Russell, A.
Prasad, S. Walker, D. Pinto, CR Marshall,
DJ Stavropoulos, L. Zwaigenbaum, BA
Fernandez, E. Fombonne, PF Bolton, DA
Collier, JC Hodge, W. Roberts, P. Szatmari
y
SW Scherer: Deleciones raras en el locus de
neurexina 3 en el trastorno del espectro
autista. Soy J Hum Genet, 90(1), 133-41
(2012)
DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.11.025
167. C. Helsmoortel, AT Vulto-van Silfhout,
BP Coe, G. Vandeweyer, L. Rooms, J. van
den Ende, JH Schuurs-Hoeijmakers, CL
Marcelis, MH Willemsen, LE Vissers, HG
Yntema, M. Bakshi, M. Wilson, KT
Witherspoon,
H. Malmgren, A. Nordgren, G. Anneren,
M. Fichera, P. Bosco, C. Romano, BB de
Vries, T. Kleefstra, RF Kooy, EE Eichler y N.
Van der Aa: un síndrome de autismo
relacionado con SWI/SNF causado por
mutaciones de novo en ADNP. Nat Genet,
46(4), 380-4 (2014)
DOI: 10.1038/ng.2899
168. ET Lim, S. Raychaudhuri, SJ Sanders, C.
Stevens, A. Sabo, DG MacArthur, BM
Neale, A. Kirby, DM Ruderfer, M. Fromer,
M. Lek, L. Liu, J. Flannick, S Ripke, U.
Nagaswamy, D. Muzny, JG Reid, A.
Valladares, SB Gabriel , M. dePristo, D.
M. Altshuler, SM Purcell, NES Project,
MW State, E. Boerwinkle, JD Buxbaum,
EH Cook, RA Gibbs, GD Schellenberg, JS
Sutcliffe, B. Devlin, K. Roeder y MJ Daly:
Raras eliminaciones completas en
humanos: población distribución y papel
significativo en los trastornos del
espectro autista. Neurona, 77(2), 235-42
(2013)
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
DOI: 10.1016/j.neurona.2012.12.029
169. N. Krumm, TN Turner, C. Baker, L. Vives, K.
Mohajeri, K. Witherspoon, A.
Raja, BP Coe, HA Stessman, ZX He, SM
Leal, R. Bernier y EE Eichler: Exceso de
mutaciones raras heredadas truncadas
en el autismo. Nat Genet, 47(6), 582-8
(2015)
DOI: 10.1038/ng.3303
170. WH Chien, SS Gau, CH Chen, W.
C. Tsai, YY Wu, PH Chen, CY Shang y CH
Chen: aumento de la expresión génica
de FOXP1 en pacientes con trastornos
del espectro autista. Mol Autismo, 4(1),
23 (2013)
DOI: 10.1186/2040-2392-4-23
171. S. Gupta, SE Ellis, FN Ashar, A. Moes, JS
Bader, J. Zhan, AB West y DE Arking: El
análisis del transcriptoma revela una
desregulación de los genes de la respuesta
inmunitaria innata y los genes
dependientes de la actividad neuronal en
el autismo. Nat Commun, 5, 5748 (2014)
DOI: 10.1038/ncomms6748
172. Timothy W. Yu, Maria H. Chahrour,
Michael E. Coulter, S. Jiralerspong, K.
Okamura-Ikeda, B. Ataman, K. Schmitz-
Abe, David A. Harmin, M. Adli, Athar N.
Malik, Alissa M. D'Gama, Elaine T. Lim,
Stephan J. Sanders, Ganesh H. Mochida,
Jennifer N. Partlow, Christine M. Sunu,
Jillian M. Felie, J. Rodriguez, Ramzi H.
Nasir, J. Ware, Robert M. Joseph, RS Hill,
Benjamin Y. Kwan, M. Al-Saffar, Nahit M.
Mukaddes, A. Hashmi, S. Balkhy,
Generoso G. Gascon, Fuki M. Hisama, E.
LeClair, A. Poduri, O. Oner, S. Al-Saad,
Sadika A. Al-Awadi, L. Bastaki, T. Ben-
Omran, Ahmad S. Teebi, L. Al-Gazali, V.
Eapen,
1714
Christine R. Stevens, L. Rappaport,
Stacey B. Gabriel, K. Markianos, Matthew
W. State, Michael E. Greenberg, H.
Taniguchi, Nancy E. Braverman, Eric M.
Morrow y Christopher A. Walsh: uso de
Secuenciación del exoma para identificar
las causas hereditarias del autismo.
Neurona, 77(2), 259-273 (2013)
DOI: 10.1016/j.neurona.2012.11.002
173. TN Turner, F. Hormozdiari, MH Duyzend,
SA McClymont, PW Hook,
I. Iossifov, A. Raja, C. Baker, K.
Hoekzema, HA Stessman, MC Zody, BJ
Nelson, J. Huddleston, R. Sandstrom, JD
Smith, D. Hanna, JM Swanson, EM
Faustman, MJ Bamshad, J
Stamatoyannopoulos, DA Nickerson, AS
McCallion, R. Darnell y EE Eichler: La
secuenciación del genoma de las
familias afectadas por el autismo revela
la interrupción del ADN regulador
putativo no codificante. Soy J Hum
Genet, 98(1), 58-74 (2016)
DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.11.023
174. C. Ladd-Acosta, KD Hansen, E. Briem,
MD Fallin, WE Kaufmann y AP Feinberg:
Alteraciones comunes de la metilación del
ADN en múltiples regiones del cerebro en
el autismo. Mol Psiquiatría, 19(8), 862-71
(2014)
DOI: 10.1038/mp.2013.114
175. S. Nardone, DS Sams, E. Reuveni, D.
Getselter, O. Oron, M. Karpuj y E. Elliott:
el análisis de metilación del ADN del
cerebro autista revela múltiples vías
biológicas desreguladas. Psiquiatría
transl, 4, e433 (2014)
DOI: 10.1038/tp.2014.70
176. JM Lasalle: Los genes del autismo siguen mostrando
cromatina. OA Autismo, 1(2), 14 (2013)
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
DOI: 10.13172/2052-7810-1-2-610
177. D. LoParo e ID Waldman: El gen del
receptor de oxitocina (OXTR) está
asociado con el trastorno del espectro
autista: un metanálisis. Mol Psiquiatría,
20(5), 640-6 (2015)
DOI: 10.1038/mp.2014.77
178. A. Zhubi, Y. Chen, E. Dong, EH Cook,
A. Guidotti y DR Grayson: El aumento de la
unión de MeCP2 a los promotores GAD1 y
RELN puede estar mediado por un
enriquecimiento de 5-hmC en el cerebelo
del trastorno del espectro autista (TEA).
Psiquiatría transl, 4, e349 (2014)
DOI: 10.1038/tp.2013.123
179. SJ James, S. Shpyleva, S. Melnyk, O. Pavliv
e IP Pogribny: Regulación epigenética
compleja del gen homeobox engrailed-2
(EN-2) en el cerebelo del autismo.
Psiquiatría transl, 3, e232 (2013)
DOI: 10.1038/tp.2013.8
180. SJ James, S. Shpyleva, S. Melnyk, O. Pavliv
e IP Pogribny: La 5-hidroximetilcitosina
elevada en el promotor Engrailed-2
(EN-2) se asocia con una mayor
expresión génica y una menor unión de
MeCP2 en el cerebelo del autismo.
Psiquiatría transl, 4, e460 (2014)
DOI: 10.1038/tp.2014.87
181. ER Berko, M. Suzuki, F. Beren, C. Lemetre,
CM Alaimo, RB Calder, K. Ballaban-Gil, B.
Gounder, K. Kampf, J. Kirschen, SB
Maqbool, Z. Momin, DM Reynolds , N.
Russo, L. Shulman, E. Stasiek, J. Tozour,
M. Valicenti-McDermott, S. Wang, BS
Abrahams, J. Hargitai, D. Inbar, Z. Zhang,
JD Buxbaum, S. Molholm, JJ Foxe, OR
1715
Marion, A. Auton y JM Greally:
Desregulación epigenética de mosaico de
células ectodérmicas en el trastorno del
espectro autista. PLoS Genet, 10(5),
e1004402 (2014)
DOI: 10.1371/journal.pgen.1004402
182. T. Kubota y K. Mochizuki: Efecto
epigenético de los factores ambientales
en los trastornos del espectro autista. Int
J Environ Res Salud Pública, 13(5) (2016)
DOI: 10.3390/ijerph13050504
183. M. Irimia, RJ Weatheritt, JD Ellis, N.
N. Parikshak, T. Gonatopoulos-
Pournatzis, M. Babor, M. Quesnel-
Vallieres, J. Tapial, B. Raj, D. O'Hanlon, M.
Barrios-Rodiles, MJ Sternberg, S.
P. Cordes, FP Roth, JL Wrana, D.
H. Geschwind y BJ Blencowe: Un programa
altamente conservado de microexones
neuronales está mal regulado en cerebros
autistas. Celda, 159(7), 1511-23 (2014) DOI:
10.1016/j.cell.2014.11.035
184. M. Quesnel-Vallieres, Z. Dargaei, M. Irimia,
T. Gonatopoulos-Pournatzis, J.
Y. Ip, M. Wu, T. Sterne-Weiler, S.
Nakagawa, MA Woodin, BJ Blencowe y
SP Cordes: Desregulación de una red de
empalme dependiente de la actividad
como mecanismo común subyacente a
los trastornos del espectro autista. Mol
Cell, 64(6), 1023-1034 (2016)
DOI: 10.1016/j.molcel.2016.11.033
185. A. Vogel-Ciernia y MA Wood: Remodelación
de cromatina específica de neuronas: un
eslabón perdido en los mecanismos
epigenéticos que subyacen a los trastornos
de plasticidad sináptica, memoria y
discapacidad intelectual.
Neurofarmacología, 80, 18-27 (2014)
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.10.002
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo
186. AJ Lopez y MA Wood: Papel de la
remodelación del nucleosoma en los
trastornos del neurodesarrollo y la
discapacidad intelectual. Front Behav
Neurosci, 9, 100 (2015)
DOI: 10.3389/fnbeh.2015.00100
187. BL Gudenas, AK Srivastava y L. Wang:
Análisis genómico integrador para la
identificación y priorización de ARN
largos no codificantes asociados con el
autismo. PLoS Uno, 12(5), e0178532
(2017)
DOI: 10.1371/journal.pone.0178532
188. J. Tang, Y. Yu y W. Yang: ARN largo no
codificante y su contribución a los
trastornos del espectro autista. SNC
Neurosci Ther, 23(8), 645-656 (2017)
DOI: 10.1111/cns.12710
189. Y. Wang, X. Zhao, W. Ju, M. Flory, J. Zhong,
S. Jiang, P. Wang, X. Dong, X.
Tao, Q. Chen, C. Shen, M. Zhong, Y. Yu, WT
Brown y N. Zhong: Expresión diferencial en
todo el genoma de ARN sinápticos largos
no codificantes en el trastorno del espectro
autista. Psiquiatría transl, 5, e660 (2015)
DOI: 10.1038/tp.2015.144
190. JJ DeWitt, N. Grepo, B. Wilkinson, O.
V. Evgrafov, JA Knowles y DB Campbell:
Impacto del ARN no codificante largo
asociado al autismo MSNP1AS en la
arquitectura neuronal y la expresión
génica en células progenitoras
neuronales humanas. Genes (Basilea),
7(10) (2016)
DOI: 10.3390/genes7100076
191. JJ DeWitt, PM Hecht, N. Grepo, B.
Wilkinson, OV Evgrafov, KV Morris,
JA Knowles y DB Campbell:
1716
Silenciamiento génico transcripcional del
ARN no codificante largo asociado al
autismo MSNP1AS en células progenitoras
neurales humanas. Dev Neurosci, 38(5),
375-383 (2016)
DOI: 10.1159/000453258
192. SM Hammond: una descripción general de los
microARN. Adv Drug Deliv Rev, 87, 3-14 (2015)
DOI: 10.1016/j.dir.2015.05.001
193. AM Mohr y JL Mott: Descripción general de la biología
de microARN. Semin enfermedad hepática, 35(1),
3-11 (2015)
DOI: 10.1055/s-0034-1397344
194. T. Sarachana, R. Zhou, G. Chen, HK Manji y VW
Hu: Investigación de redes reguladoras de
genes postranscripcionales asociadas con
trastornos del espectro autista mediante
perfiles de expresión de microARN de líneas
celulares linfoblastoides. Genoma Med, 2(4),
23 (2010)
DOI: 10.1186/gm144
195. YE Wu, NN Parikshak, TG Belgard y
DH Geschwind:
En todo el genoma, análisis integrativo
implica la desregulación del microARN
en el trastorno del espectro autista. Nat
Neurosci, 19(11), 1463-1476 (2016) DOI:
10.1038/nn.4373
196. C. Toma, B. Torrico, A. Hervas, M. Salgado,
I. Rueda, R. Valdes-Mas, JK Buitelaar, N.
Rommelse, B. Franke, C. Freitag, A. Reif,
LA Perez- Jurado, A. Battaglia, L.
Mazzone, E. Bacchelli, X.
S. Puente y B. Cormand: variantes
comunes y raras de genes de microARN en
trastornos del espectro autista. Psiquiatría
mundial J Biol, 1-11 (2015)
DOI: 10.3109/15622975.2015.1029518
© 1996-2020
Trastorno del espectro autista y sus factores de riesgo

197. AM Bond, MJ Vangompel, EA Sametsky, MF

Clark, JC Savage, JF Disterhoft y JD Kohtz: La
regulación génica equilibrada por un
ncRNA de cerebro embrionario es
fundamental para el circuito GABA del
hipocampo adulto. Nat Neurosci, 12(8),
1020-7 (2009)
DOI: 10.1038/nn.2371

198. L. Lipovich, F. Dachet, J. Cai, S. Bagla,

K. Balan, H. Jia y JA Loeb: Redes reguladoras
de genes codificantes/no codificantes del
cerebro humano dependiente de la actividad.
Genética, 192(3), 1133-48 (2012)
DOI: 10.1534/genética.112.145128

Palabras clave:Trastorno del Espectro Autista, TEA,

Autismo, Medio Ambiente, Genética, Factores de
Riesgo, Prevalencia, Revisión del Diagnóstico Clínico

Enviar correspondencia a:Nader Al-Dewik, Genética

Clínica y Metabólica, Departamento de Pediatría,
Hospital General Hamad (HGH), Corporación Médica
Hamad (HMC), Doha, Qatar, Tel: 974 4439 5192,
Correo electrónico: naldewik@hamad.qa

1717 © 1996-2020