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Reseñas

Síndrome inflamatorio multisistémico en

niños y enfermedad de Kawasaki: una
comparación crítica
Chetan Sharma1,12✉, Madhusudan Ganigara2,12, Carolina Galeotti3, José Burns4, Fernando
M. Berganza5, Denise A. Hayes6, Davinder Singh-Grewal7, Suman Bharat8, Sujata Sayyán9y
Jagadeesh Bayry10,11✉
Resumen | Los niños y adolescentes infectados con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) son predominantemente asintomáticos o tienen síntomas leves en comparación con la enfermedad más
grave por coronavirus 2019 (COVID-19) descrita en adultos. Sin embargo, el SARS-CoV-2 también se asocia con una
vasculitis sistémica pediátrica ampliamente informada pero poco conocida. Este síndrome inflamatorio
multisistémico en niños (MIS-C) tiene características que se superponen con la miocarditis, el síndrome de choque
tóxico y la enfermedad de Kawasaki. La evidencia actual indica que MIS-C es el resultado de una respuesta inmune
innata y adaptativa exagerada, caracterizada por una tormenta de citoquinas, y que es desencadenada por una
exposición previa al SARS-CoV-2. Las diferencias epidemiológicas, clínicas e inmunológicas clasifican a la MIS-C
como distinta de la enfermedad de Kawasaki. Las diferencias incluyen el rango de edad, y la distribución
geográfica y étnica de los pacientes. MIS-C se asocia con compromiso prominente del sistema gastrointestinal y
cardiovascular, ingreso a la unidad de cuidados intensivos, neutrofilia, linfopenia, niveles altos de IFNγ y recuentos
bajos de CD4 ingenuos+Células T, con una alta proporción de células T de memoria activadas. Investigación
exahustiva de MIS-C continuará mejorando nuestra comprensión de condiciones similares asociadas con una
tormenta de citoquinas.

Nuestra comprensión de la pandemia de la enfermedad por
coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha
mejorado mucho desde que se informaron los primeros casos
humanos en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan, China.1,2.
Se sabe que COVID-19 involucra múltiples sistemas de órganos,
con la mayor carga de enfermedad resultante de complicaciones
respiratorias, cardiovasculares, trombóticas y neurológicas.3–5. La
entrada celular del SARS-CoV-2 depende de la unión de la
proteína del pico viral (S) a los receptores celulares como el
receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que
se expresa en múltiples sistemas de órganos6,7, y en el cebado de
proteína S por proteasas de células huésped8,9. En algunas
personas, estos pasos son seguidos por una cascada de eventos
inflamatorios, lo que resulta en una "tormenta de citoquinas".7.
Esta respuesta celular y de citocinas proinflamatoria masiva es
una característica de los pacientes con enfermedad grave por
COVID-1910.
Estados Unidos y el síndrome multisistémico inflamatorio
pediátrico (PIMS) en Europa11–15. La evidencia actual sugiere que
MIS-C es un trastorno posinfeccioso mediado
inmunológicamente relacionado con una exposición o infección
previa al SARS-CoV-2dieciséis–18. Las investigaciones epidemiológicas,
clínicas e inmunológicas han revelado que MIS-C tiene similitudes
fenotípicas con la enfermedad de Kawasaki, una vasculitis
inflamatoria infantil, y se ha sugerido que el SARS-CoV-2 actúa
como un desencadenante infeccioso adicional de la enfermedad
de Kawasaki, lo que lleva a un fenotipo exagerado. dentro del
mismo espectro de enfermedad. Sin embargo, en esta revisión
presentamos evidencia de que, aunque MIS-C tiene algunas
características que se superponen con la enfermedad de
Kawasaki, son síndromes distintos que difieren en los grados de
hiperinflamación y respuestas inmunitarias desreguladas.(Mesa1).
Descripción general de la enfermedad de Kawasaki

Aunque la morbilidad y la mortalidad por infección La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis inflamatoria sistémica
primaria por COVID-19 se han mantenido limitadas en niños, pediátrica, autolimitada, descrita por primera vez en 1967 en Japón por
✉correo electrónico:Chetan.Sharma@bcm.edu _;

bayry@iitpkd.ac.in
hemos sido testigos de la aparición de un nuevo trastorno el Dr. Tomisaku Kawasaki.19. Las secuelas a largo plazo más

https://doi.org/10.1038/
inflamatorio asociado con COVID-19, denominado síndrome importantes de la enfermedad de Kawasaki se relacionan con
s41584-021-00709-9 inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) en anormalidades de la arteria coronaria, y ahora es el

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA volumen 17 | diciembre 2021 |731

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Reseñas
Puntos clave
• El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (mIS-c) se caracteriza por respuestas
inmunitarias innatas y adaptativas exageradas después de la infección por coronavirus 2
del síndrome respiratorio agudo severo (SArS-cov-2) en niños predispuestos.
• La presentación clínica de mIS-c involucra múltiples sistemas de órganos, con compromiso
prominente de los sistemas gastrointestinal y cardiovascular.
• Los factores que desencadenan el desarrollo de mIS-c en niños expuestos o infectados con
SArS-cov-2 aún no se conocen.
• Los resultados de investigaciones epidemiológicas, clínicas e inmunológicas han revelado
que, aunque mIS-c tiene similitudes fenotípicas con la enfermedad de Kawasaki, son
síndromes diferentes.
• El enfoque del tratamiento de mIS-c tiene como objetivo silenciar la respuesta inflamatoria
aumentada.
causa más común de enfermedad cardíaca adquirida en niños en
el mundo desarrollado20. Una característica diagnóstica de la
enfermedad de Kawasaki es la fiebre que persiste durante más
de 5 días cuando no se trata. Las características clínicas típicas
adicionales incluyen erupción cutánea polimórfica (eritema),
compromiso de los labios y la mucosa oral (fisuras labiales,
lengua de fresa), linfadenopatía (cervical, a menudo unilateral),
conjuntivitis bilateral no exudativa y cambios en las extremidades
(eritema y edema de palmas y plantas). que se descama después
de 2 a 3 semanas, generalmente se observa en la fase subaguda)
.
20
Etiología
La etiología de la enfermedad de Kawasaki es incierta y no
existe una única prueba diagnóstica específica. El consenso
general, basado en los resultados de múltiples estudios, es
que la enfermedad de Kawasaki es una enfermedad
inmunomediada provocada por una infección (o infecciones)
en pacientes con una predisposición genética.21–25. Algunas
características epidemiológicas ofrecen pistas sobre la
patogenia de la enfermedad de Kawasaki. Por lo general, se
observa en niños entre las edades de 6 meses y 5 años, con
una incidencia estimada de 25 casos por cada 100 000 niños
menores de 5 años en América del Norte.20,26. Se cree que los
niños menores de 6 meses, que tienen inmunidad inmadura
Direcciones de los autores
1División de cardiología pediátrica, hospital infantil de San Antonio/facultad de medicina de
Baylor, San Antonio, TX, EE. UU.
2División de cardiología pediátrica, Centro médico de la Universidad de Texas Southwestern,
Dallas, TX, EE. UU.
3Service de rhumatologie Pédiatrique, centre de référence des maladies Auto-
Inflammatoires rares et des Amyloses, cHu de bicêtre, le Kremlin bicêtre, Francia.
4División de Pediatría, Cohen Children's Medical Center, New Hyde Park, NY, EE. UU.
5División de cardiología pediátrica, Hospital Pediátrico Driscoll, Driscoll, TX, EE. UU.
6División de cardiología pediátrica, centro médico infantil Cohen, New Hyde Park, NY, EE. UU.
7División de reumatología pediátrica, The Sydney children's Hospitals Network, Sydney, NSW,
Australia.
8División de Neurología, Centro médico John F. Kennedy/Universidad Hackensack Meridian, Edison, Nueva Jersey,
Estados Unidos.
9División de Patología y Medicina de Laboratorio, Laboratorios Northwell Health, Lake
Success, NY, EE. UU.
10Institut National de laSantéet de laRechercheMédicale, CentredeRecherchedes
cordeliers, Sorbonne université, université de Paris, París, Francia.
11 Departamento de Ciencias Biológicas e Ingeniería, Instituto Indio de Tecnología
Palakkad, Palakkad, India.
12 Estos autores contribuyeron por igual: chetan Sharma, madhusudan Ganigara.
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están protegidos por la inmunidad pasiva proporcionada por la
transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos, mientras
que los niños mayores de 5 años han desarrollado respuestas
protectoras de anticuerpos a los antígenos ubicuos que la
mayoría encuentra sin incidentes en la primera infancia.27. Hay un
predominio masculino (~1,5:1) en la incidencia de la enfermedad
de Kawasaki, una característica que comparten muchas
enfermedades infecciosas infantiles comunes28,29.
Se ha observado una variación estacional en la incidencia de
la enfermedad de Kawasaki, con una incidencia máxima en
invierno y primavera en los EE. UU. y el Reino Unido, y en verano
en China y Corea.30–34. La variación estacional es menos evidente
en Japón, el país con la mayor incidencia de la enfermedad de
Kawasaki35,36. También se produce una variación geográfica y un
agrupamiento en la incidencia de la enfermedad de Kawasaki,
con la mayor incidencia notificada en Japón, China, Corea del Sur
y Taiwán.35,37–39. Estas características epidemiológicas apuntan
hacia un agente infeccioso transmisible, que tiende a presentarse
en ciertas regiones del mundo con una variación estacional en su
incidencia. Existe evidencia de la presencia de infecciones
concurrentes (con bacterias o virus respiratorios comunes,
incluidos los coronavirus) en pacientes con enfermedad de
Kawasaki40–42. Los análisis de inmunohistoquímica han mostrado
infiltración de células plasmáticas IgA indicativas de la respuesta
inmunitaria impulsada por antígenos en tejidos inflamados y la
presencia de antígenos citoplasmáticos sugestivos de una
etiología infecciosa en células endoteliales bronquiales y
vasculares y macrófagos.43. Sin embargo, hasta la fecha no se ha
demostrado directamente que ningún organismo cause la
enfermedad de Kawasaki.44,45.
Participación de superantígenos
El papel patogénico potencial de los superantígenos ha sido
evaluado, sobre la base de las observaciones de la expresión
preferencial de los genes del receptor de células T (TCR) β que
codifican las regiones variables Vβ2 y Vβ8.1 en los linfocitos de
sangre periférica de pacientes con enfermedad de Kawasaki
aguda.46–48. Se identificó actividad superantígena en la microbiota
intestinal de estos pacientes, y los sobrenadantes de cultivo de
estas bacterias contienen una proteína de choque térmico
(Hsp60, también conocida como GroEL) que induce la división de
células T y la producción de citoquinas proinflamatorias.49. Sin
embargo, en estudios que utilizan citometría de flujo en grandes
series de pacientes con enfermedad de Kawasaki, no se ha
encontrado sesgo de TCR ni sobrepresentación de los clones de
TCR descritos, y actualmente se cree que la enfermedad de
Kawasaki es el resultado de la activación de células T por un
método convencional. antígeno50,51.
Implicación de trastornos nutricionales
El papel de los trastornos nutricionales, incluida la deficiencia de
vitamina D, en la patogenia de la enfermedad de Kawasaki está
sujeto a debate52. La vitamina D tiene un efecto antiinflamatorio
mediado por la elevación de la expresión de IL-10 y la inhibición
de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular53,54.
Los resultados de un estudio poblacional alemán mostraron que
la suplementación con vitamina D tiene un efecto protector
contra el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki55. Las bajas
concentraciones séricas de vitamina D podrían contribuir al
desarrollo de complicaciones de las arterias coronarias en niños
con enfermedad de Kawasaki56. Sin embargo, otros resultados
han
www.nature.com/nrrheum
 Reseñas

La disbiosis se asocia con una reducción en la producción de

Tabla 1 |Comparación de la enfermedad de Kawasaki y MIS-C
ácidos grasos de cadena corta (particularmente butirato) y se
Comparación La enfermedad de Kawasaki MIS-C propone que provoque respuestas inmunitarias anómalas
Demografía asociadas con la enfermedad de Kawasaki63.

Edad 6 meses a 5 años 6–11 años

Predisposicion genética
Sexo Predominio masculino (~1.5:1) Sin predominio aparente
Los estudios epidemiológicos y genéticos de la enfermedad de
raza o Mayor incidencia en Japón, China, Incidencia más alta en niños de Kawasaki han arrojado luz sobre el papel de la susceptibilidad
etnia Corea del Sur y Taiwán ascendencia africana e hispana
genética en su desarrollo64. La enfermedad de Kawasaki es
Patogénesis frecuente en Japón, pero también en niños de ascendencia
Desencadenar Desconocido, pero algunos datos Comienzo ~3 a 6 semanas después de japonesa que viven en Hawái.sesenta y cinco. Los hermanos de niños
sugieren una posible infección viral o la exposición al SARS-CoV-2 con la enfermedad de Kawasaki tienen un riesgo 10 veces mayor
bacteriana anterior
de desarrollar la afección que los niños de la población general66.
Características inmunológicas Se han identificado varios genes candidatos a través de estudios

similitudes Mejora de IL-1β+neutrófilos y neutrófilos inmaduros de asociación y estudios de ligamiento de todo el genoma. Los
cuatro grupos principales de genes que se han estudiado en la
diferencias Activación de células T por un convencional La proteína del pico viral (S) del SARS-CoV-2
enfermedad de Kawasaki son los asociados con la activación de
antígeno actúa como un superantígeno y desencadena
una tormenta de citoquinas las células T (ORAI1ySTIM1), señalización de células B (CD40,
NEGRO yFCGR2A), apoptosis (CASP3) y la señalización del factor
Altos niveles de IL-17 Altos niveles de IL-15, IFNγ en
casos severos de crecimiento transformante-β (TGFβ) (TGFB2,TGFBR2, MMPy
SMAD)64.CASP3codifica la caspasa 3, que es una caspasa efectora
Perfil de citocinas tipo MAS relativamente > 50% de los pacientes con MIS-C
con un papel vital en la fase de ejecución de la apoptosis. Un
menos frecuente tienen un fenotipo de citoquinas
similar a MAS polimorfismo de un solo nucleótido en elCASP3gen está asociado
con la susceptibilidad a la enfermedad de Kawasaki67. TGFβ es
La linfopenia es rara Linfopenia
otra proteína vital con un papel central en la inmunorregulación
Anti-SARS-CoV-2 IgG no informado Anti-SARS-CoV-2 IgG que afecta a múltiples poblaciones de leucocitos. Las anomalías
Características clínicas en la señalización de TGFβ resultantes de la variación genética

similitudes Asociaciones similares con fiebre, exantema, linfadenopatía cervical,
síntomas neurológicos, cambios en las extremidades
diferencias Incidencia relativamente alta Incidencia relativamente alta
de inyección conjuntival y de síntomas
cambios en la mucosa oral gastrointestinales, miocarditis
y shock, y coagulopatía
Gestión
Común IVIG, glucocorticoides, IVIG, glucocorticoides,
ácido acetilsalicílico ácido acetilsalicílico
Extraño Infliximab, ciclosporina y anakinra Anakinra, tocilizumab
IVIG, inmunoglobulina intravenosa; MAS, síndrome de activación de macrófagos; MIS-C;
síndrome inflamatorio multisistémico en niños; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo
severo coronavirus 2.
identificó la elevación de los niveles de vitamina D durante la fase
aguda de la enfermedad de Kawasaki en niños que posteriormente
desarrollaron lesiones arteriales coronarias57. También se ha sugerido
la contribución de otros factores nutricionales. Por ejemplo, la anemia
por deficiencia de hierro se asocia con el desarrollo de anomalías
coronarias en la enfermedad de Kawasaki.58. Estos resultados variados
sugieren la necesidad de más investigación e investigación para
dilucidar el papel de la desnutrición en la patogénesis de la
enfermedad de Kawasaki.
El papel de la microbiota
Se ha propuesto que las alteraciones en la microbiota
normal (disbiosis) tienen un papel en la patogenia de
varios trastornos autoinmunes e inflamatorios, incluida
la enfermedad de Kawasaki.59–61. Las heces de los niños
con la enfermedad de Kawasaki contienen un mayor
número de bacterias Gram-positivas delEstreptococo,
Estafilococo,Eubacteriaypeptoestreptococogéneros, así
como bacterias Gram-negativas productoras de Hsp60, y
un menor número de lactobacilos que las heces de niños
con otras enfermedades febriles o controles sanos49,61,62.
están involucradas en la susceptibilidad y los resultados de la
enfermedad de Kawasaki68. Comprender los roles de estas
alteraciones genéticas tiene implicaciones para posibles enfoques
terapéuticos.69. Además de estos grupos, las mutaciones enITPKC
, que está involucrado en Ca2+movilización y activación de los
inflamasomas NLRP3, podría resultar en una mejora de la
producción de IL-1β e IL-18, susceptibilidad a enfermedades,
anomalías coronarias y resistencia al tratamiento con
inmunoglobulina intravenosa (IVIG)70,71. En particular, los agentes
inmunosupresores como la ciclosporina, un inhibidor de células T
que bloquea la vía de la calcineurina-NFAT, se han mostrado
prometedores en el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki
resistente a IVIG de alto riesgo.72. La asociación observada de
polimorfismos HLA con la enfermedad de Kawasaki varía; la
variante predominante en una cohorte japonesa fueHLA-Bw54,
mientrasHLA-Bw51se identificó predominantemente en
poblaciones blancas y judías73–75. La regulación epigenética de los
genes inflamatorios e inmunorreguladores por factores como la
metilación, los microARN y los ARN largos no codificantes se ha
identificado en la enfermedad de Kawasaki y podría ser relevante
para la patogenia y el pronóstico76. Además, los polimorfismos de
un solo nucleótido en genes de citocinas, incluidosIL1,KCNN2,
TIFAB,P2RY12 yTNF, se asocian con la enfermedad de Kawasaki y
con el riesgo de lesiones de las arterias coronarias, así como el
fracaso del tratamiento con IVIG77–82.
Aberraciones inmunológicas
Las respuestas inmunitarias innata y adaptativa tienen funciones
importantes en el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki83.
Una intensa respuesta inicial impulsada por el sistema
inmunológico innato toma la forma de leucocitosis neutrofílica,
activación de monocitos, células asesinas naturales (NK) y células
T γδ, y elevación de la producción de fase aguda.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA volumen 17 | diciembre 2021 |733

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Reseñas
reactivos y citoquinas, especialmente IL-1β, que contribuye a la
activación de las células endoteliales, induciendo la regulación al
alza de la expresión de moléculas de adhesión celular,IL6y IL8(
árbitros76–88). IL-17 proinflamatoria producida por el auxiliar tipo 17
T (TH17) las células podrían activar células inmunitarias como los
neutrófilos y los monocitos, lo que llevaría a la producción de
otras citocinas inflamatorias, como IL-6, TNF e IL-8, lo que
contribuiría a la patogenia de muchos trastornos inflamatorios89–
92. Por el contrario, CD4+CD25+
reguladora T (Tregistro) las células contribuyen a la tolerancia inmunitaria
a través de la supresión de la hiperactivación de las células
inmunitarias tanto innatas como adaptativas, a través de varios
mecanismos mutuamente no excluyentes. Un desequilibrio en estas
vías podría provocar una desregulación inmunitaria, lo que podría
tener un papel en la patogenia de la enfermedad de Kawasaki.93–96.
Los neutrófilos se activan en la enfermedad de Kawasaki y
liberan especies reactivas de oxígeno, lo que provoca una lesión
de las células endoteliales.83. La liberación de trampas
extracelulares de neutrófilos (NET) también está implicada en la
patogénesis de la enfermedad de Kawasaki.97. Aunque los NET
tienen un papel protector contra las infecciones como
componentes del sistema inmunitario innato, también tienen
potencial patógeno para la desregulación inmunitaria y la
promoción de la inflamación y la lesión tisular.98. Los NET se han
implicado en el desarrollo y la progresión de enfermedades
reumáticas, incluido el lupus eritematoso sistémico, la artritis
reumatoide y la vasculitis autoinmune99–101. Yoshida et al.97
demostraron la elevación de la formación de NET en el suero de
pacientes con enfermedad de Kawasaki, así como la infiltración de
neutrófilos en las lesiones de vasculitis en las arterias coronarias y la
aorta en un modelo de ratón con enfermedad de Kawasaki.
Se cree que los anticuerpos autoinmunes tienen un papel en la
patogenia de la enfermedad de Kawasaki, en particular contra los
antígenos de las células endoteliales.102,103. Los anticuerpos anti-células
endoteliales podrían causar daño endotelial, con liberación de citocinas
proinflamatorias y un estado de hipercoagulabilidad que conduce a
lesión de la pared vascular y trombosis intravascular.104. Sin embargo,
no todos los resultados han demostrado una elevación de los
anticuerpos anticélulas endoteliales en pacientes con enfermedad de
Kawasaki.105.
Los complejos inmunes podrían tener un papel en el
desarrollo de la enfermedad de Kawasaki106. Aparecen en los
primeros 7 días de la enfermedad y alcanzan su punto máximo
en la segunda semana antes de declinar107. La elevación de los
niveles circulantes de inmunocomplejos en la enfermedad de
Kawasaki está relacionada con resultados adversos, como
anomalías de las arterias coronarias108,109. Sin embargo, no se ha
establecido definitivamente una relación causal entre los
complejos inmunes y la patogenia de la enfermedad de Kawasaki.
La activación del sistema del complemento también se ha
implicado en la patogenia de la enfermedad de Kawasaki, a
través de las vías de lectina clásica y de unión a manosa.110,111.
Algunos consideran que la enfermedad de Kawasaki es
una forma de vasculitis IgA. En niños con la enfermedad de
Kawasaki, la permeabilidad intestinal y los niveles de IgA
secretora en la circulación son mayores que en los niños no
afectados, y en modelos de ratón de la enfermedad, se
observa elevación de los niveles de IgA secretora circulante y
deposición de IgA en la vasculatura.112,113. Además, el
bloqueo farmacológico de zonulina (un modulador de las
uniones estrechas intestinales) y la administración de IVIG en
estos modelos de ratón reducen la permeabilidad intestinal y
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inflamación cardiovascular en comparación con los niveles en
controles no tratados114.
Estrategias terapéuticas
La IVIG y el ácido acetilsalicílico han surgido como tratamientos de
primera línea para el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki20. La
terapia IVIG conduce a una rápida mejoría en los síntomas clínicos de
erupción cutánea, fiebre e inyección conjuntival en la mayoría de los
pacientes. Aunque aún no se conoce el mecanismo exacto de acción de
IVIG, las propuestas incluyen la inhibición de la activación de las células
inmunitarias innatas y los mediadores inflamatorios, la expansión de T
registrocélulas y supresión de TH17 celdas93,115–118. La evidencia indica que
la IVIG podría apuntar a la IL-1β+neutrófilos a través de vías
independientes de caspasa119. La secuenciación de ARN de una sola
célula de células mononucleares de sangre periférica en la enfermedad
de Kawasaki aguda antes y después de la terapia con IVIG ha revelado
que los genes que codifican mediadores inflamatorios (incluyendoTNFy
IL1B) se expresan en gran medida en los monocitos en la enfermedad
no tratada, con una reducción de la expresión después de la terapia,
junto con un aumento significativo de la población de células
plasmáticas y la inducción de la expansión oligoclonal de los
receptores de células T y los receptores de células B IgG e IgA120. La
extracción de datos transcriptómicos mediante análisis booleanos ha
identificado que varias vías metabólicas podrían contribuir a la
resistencia a la IVIG en la enfermedad de Kawasaki121. En pacientes de
alto riesgo con enfermedad de Kawasaki aguda y en aquellos que no
responden a la terapia con IVIG, se puede considerar el tratamiento
con esteroides para prevenir la aparición de anomalías en las arterias
coronarias.20. Las opciones terapéuticas adicionales para la
enfermedad de Kawasaki resistente a IVIG incluyen infliximab (un
anticuerpo monoclonal contra el TNF), ciclosporina (un inhibidor de la
calcineurina) y anakinra (un antagonista del receptor de IL-1)20.
Descripción general de MIS-C
Desde abril de 2020, muchos informes han documentado un
nuevo síndrome hiperinflamatorio en niños11,12,122. En mayo
de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) de EE. UU. emitieron una alerta que
identificaba a MIS-C como una enfermedad crítica en niños
asociada con la infección por SARS-CoV-2123. Desde entonces,
se han informado más de 4000 casos de MIS-C solo en los EE.
UU.124. En 26 estudios publicados en 2020 y 2021, que
documentaron 1136 casos de MIS-C (en su mayoría en los EE.
UU. y Europa), la mediana de edad informada de los niños
afectados fue de 6 a 11 años, sin género significativo
diferencia14,15,122,125–140(Mesa2).
Los pacientes con MIS-C tienen síntomas que se asemejan a
los de otros síndromes hiperinflamatorios, como la enfermedad
de Kawasaki, el síndrome de choque tóxico (TSS) y el síndrome de
activación de macrófagos (MAS), que es un tipo de
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria.11,12. Para mejorar la
claridad y ayudar al diagnóstico, los CDC publicaron una
definición de caso, que incluye edad <21 años, fiebre, evidencia
de laboratorio de inflamación, hospitalización, afectación
multisistémica (dos o más) de órganos (cardiaco, renal,
respiratorio, hematológico, gastrointestinal, dermatológico o
neurológico), ya sea confirmación de laboratorio de infección por
SARS-CoV-2 (por PCR con transcripción inversa (RT-PCR), serología
o prueba de antígeno) o exposición conocida a COVID-19 hasta 4
semanas
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 Reseñas

Tabla 2 |Características demográficas de las poblaciones del estudio MIS-C

Estudiar Grupo norte Edad mediana, años Macho femenino (%) Raza o etnia Árbitro.

ubicación (rango o IQR)

Dufort et al. EE.UU 99 sin mediana 54:46 Negro, 40%; blanco, 37%; hispano, 36%; otros, 14

18%; asiático, 5%
Distribución: 0-5, 31%;
6-12, 42%; 13–20, 26%
Cheung et al. EE.UU 17 8 (1.8–16) 47:53 judío Ashkenazi, 35%; Negro, 24%; hispano, 24%; 15

blancos no hispanos, 12%; asiático, 6%

Belhadjer et al. Francia, 35 10 (2–16) 51:49 No reportado 122

Suiza
Kaushik et al. EE.UU 33 10 (RIQ 6-13) 61:39 hispano, 45%; Negro, 38%; blanco, 9%; asiático, 125

3%; otro, 3%

Davis et al. Reino Unido 78 11 (RIQ 8-14) 67:33 afrocaribeña, 47%; asiático, 28%; blanco, 22%; 126

otro, 3%
127
Pouletty et al. Francia dieciséis 10 (RIC 4,7-12,5) 50:50 No reportado

Toubiana et al. Francia 21 7,9 (3,7–16,6) 43:57 ascendencia subsahariana/caribeña, 57%; 128

ascendencia europea, 29%; ascendencia asiática,

10%; Paternidad del Medio Oriente, 5%

Capone et al. EE.UU 33 8,6 (RIC 4,4-12,6) 61:39 Otros, 45%; Negro, 24%; asiático, 9%; blanco, 9%; 129

desconocido, 12%

(Hispano, 27%; no hispano, 73%)

Hameed et al. Reino Unido 35 11 (RIC 6-14) 77:23 No reportado 130

Whittaker et al. Reino Unido 58 9 (RIQ 5.7–14) 56:44 Negro, 38%; asiático, 31%; blanco, 21%; otro, 10% 131

Moraleda et al. España 31 7,6 (RIC 4,5-11,5) 58:42 No reportado 132

Dhanalakshmi et al. India 19 6 (1.1–16.9) 42:58 No reportado 133

Miller et al. EE.UU 44 7,3 (0,7–20) 45:55 hispano, 34%; no informado, 25%; blanco, 134

20,5%; Negro, 20,5%

Belot et al. Francia 108 8 (RIQ 5-11) 49:51 No reportado 135

Lee et al. EE.UU 28 9 (0,1–17) 57:43 hispano, 43%; blanco, 36%; Negro, 18%; no 136

reportado, 3%

Riollano-Cruz et al. EE.UU 15 sin mediana 73:27 hispano, 66%; afroamericano no hispano, 137

13%; blanco no hispano, 13%; otro, 8%

Media 12 (3–20)

Ramcharan et al. Reino Unido 15 8,8 (RIC 6,4-11,2) 73:27 africana o afrocaribeña, 40%; Sudasiático, 138

40%; mixta, 13%; otro, 7%

Grimaud et al. Francia 20 10 (2–16) 50:50 No reportado 139

Pérez-Toledo et al. Reino Unido 8 9 (7–14) 63:37 No reportado 140

Jonat et al. EE.UU 54 7 (0,7–20) 46:54 Blanco, 35%; desconocido, 31%; otros, 19%; 205

Afroamericano, 15%

Feldstein et al. EE.UU 186 8,3 (RIQ 3,3-12,5) 65:35 hispano, 31%; Negro, 25%; desconocido, 22%; 13

blanco, 19%; otro, 5%

Toubiana et al. Francia 23 8.2 52:48 No reportado 236

García-Salido et al. España 61 9,4 (RIC 5,5-11,8) 66:34 No reportado 145

Shobhavat et al. India 21 7 (RIC 1.9–12.1) 47:53 No reportado 261

Niño-Taravilla et al. Chile 26 6,5 (RIC 2-10,5) 58:42 chileno, 73%; venezolano, 12%; peruano, 8%; 262

colombiano, 4%; haitiano, 4%

Tolunay et al. Pavo 52 9 (RIQ 5-13) 38:62 turco, 86%; sirio, 14% 263

IQR: rango intercuartílico; MIS-C, síndrome inflamatorio multisistémico en niños.

antes del inicio de los síntomas, sin un diagnóstico plausible
alternativo123. La OMS y el Royal College of Paediatrics and
Child Health (RCPCH) del Reino Unido también han publicado
definiciones de casos, que son muy similares a la definición
de los CDC, excepto que el RCPCH no requiere evidencia de
exposición previa al SARS-CoV-2.(árbitros141,142). A pesar de las
amplias definiciones de casos y la considerable
superposición con COVID-19 primario y otros casos comunes
enfermedades febriles infantiles, los pacientes con MIS-C tienen
una presentación clínica distinta y niveles de biomarcadores, lo
que ayuda en el diagnóstico diferencial143–145.
Etiología
En comparación con los adultos, la infección primaria por SARS-
CoV-2 es relativamente leve en los niños146. La evidencia indica
que existe una relación temporal entre el SARS-CoV-2

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA volumen 17 | diciembre 2021 |735

0123456789( ) ; :
Reseñas
Fase viral IgM IgG MIS-C
Fase pre-MIS-C (3-6 semanas) fase MIS-C
• Infección por SARS-CoV-2
• Síntomas leves de COVID-19
• Respuesta IgM e IgG
• Recuperación de los síntomas de COVID-19
Figura 1 |La relación temporal entre la infección por SARS-CoV-2 y el desarrollo de MIS-C.La
evidencia sugiere que existe una relación entre el momento de la infección por coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y el desarrollo del síndrome inflamatorio
multisistémico en niños (MIS-C). Los casos de MIS-C tienden a verse de 3 a 6 semanas después del pico
de transmisión del SARS-CoV-2 en una comunidad. Debido a este lapso de tiempo, MIS-C está asociado
con una fuerte respuesta de IgG contra la proteína de punta, pero con una débil respuesta de IgM. Cabe
señalar que la implicación del SARS-CoV-2 como factor desencadenante del desarrollo de MIS-C aún no se
ha establecido firmemente.
exposición y desarrollo de MIS-C, ya que un pico en los casos de
MIS-C ocurre de 3 a 6 semanas después del pico de transmisión
del SARS-CoV-2 en una comunidad13,129,147(higo.1). Se han observado
intervalos medianos de 21 y 25 días entre la aparición de
síntomas de COVID-19 y el inicio de MIS-C13,14. Aunque se ha
encontrado que el 80-90 % de los pacientes con MIS-C son
seropositivos para el SARS-CoV-2, la positividad en las pruebas de
PCR es solo del 20-40 %, lo que sugiere que el intervalo hasta la
aparición de MIS-C es suficiente para el ARN viral los niveles bajen
considerablemente148,149. Además, los aspirados nasofaríngeos de
pacientes con MIS-C tienen umbrales de ciclo de RT-PCR en
tiempo real de SARS-CoV-2 más altos (lo que indica niveles más
bajos de ARN viral) que los de pacientes con COVID-19 grave(
árbitro.150). Sin embargo, los exámenes de autopsia de tres
personas que tenían MIS-C identificaron SARS-CoV-2 en varios
tejidos, incluidos el corazón, los riñones, el cerebro y el intestino,
lo que es consistente con la participación de órganos
multisistémicos en MIS-C.151. En particular, la presencia
prolongada de SARS-CoV-2 en los intestinos de los niños podría
causar la pérdida de uniones estrechas dependiente de la
zonulina, lo que lleva a la fuga de antígenos virales a la
circulación y a la hiperinflamación y MIS-C.152. Por el contrario, la
secuenciación de ARN de una sola célula de células
mononucleares de sangre periférica de pacientes con MIS-C
agudo ha revelado firmas virales y bacterianas bajas en las
células inmunitarias, lo que sugiere que los desencadenantes
infecciosos virales o bacterianos activos no son factores
contribuyentes.153. La evidencia acumulada sugiere que MIS-C
podría ser el resultado de una combinación de desregulación
inmune postinfecciosa y efectos citopáticos e inflamación
inducidos por virus en múltiples sistemas de órganos.
Los pacientes pediátricos con COVID-19 o MIS-C tienen
respuestas de anticuerpos IgG fuertes, pero débiles IgM a la
glicoproteína S trimérica del SARS-CoV-2, y respuestas débiles a la
proteína N de la nucleocápside, que está implicada en la
replicación viral140,154–158. Por el contrario, los pacientes adultos
con COVID-19 tienen niveles más altos de anticuerpos anti-S, una
respuesta de inmunoglobulina más amplia a
736|diciembre 2021 | volumen 17
0123456789( ) ; :
SARS-CoV-2 con respecto a la especificidad y la distribución de
isotipos (incluidos los isotipos IgG, IgM e IgA) y una mayor
capacidad de neutralización del virus140,155,156,158. La naturaleza
leve o asintomática de COVID-19 en niños podría estar
relacionada con el alcance de la respuesta de anticuerpos. No
obstante, los anticuerpos IgG contra la proteína S proporcionan
un criterio diagnóstico importante para MIS-C. Los títulos bajos
de IgM en MIS-C son consistentes con su aparición varias
semanas después de la exposición al SARS-CoV-2.
Los análisis de cohortes geográficamente diversas han
demostrado que entre el 20 y el 50 % de las personas sin exposición
previa al virus tienen reactividad de las células T contra los péptidos
correspondientes a las secuencias del SARS-CoV-2159, que podría estar
relacionado con CD4+Reactividad cruzada de las células T con el
coronavirus del 'resfriado común' humano estacional circulante (HCoV)
160 . Aunque este fenómeno tiene implicaciones para el desarrollo de
modelos de inmunidad de rebaño y vacunas candidatas, actualmente
no está claro si la presencia de CD4 con reactividad cruzada anterior+
Las células T son protectoras o dañinas en la patogénesis de MIS-C.
Cuando se analizaron las pruebas serológicas de una infección por
coronavirus estacional anterior, los niños con MIS-C y los
hospitalizados por razones distintas de la COVID tenían una
prevalencia y niveles de anticuerpos contra el HCoV similares.161.
Además, los niveles de anticuerpos contra HCoV no se correlacionaron
con los niveles de anticuerpos contra SARS-CoV-2, lo que sugiere que
una infección previa por HCoV no brinda protección ni empeora el
curso de la infección pediátrica por SARS-CoV-2 o MIS-C.
Proteína S del SARS-CoV-2 como superantígeno La proteína S viral
del SARS-CoV-2 podría comportarse como un superantígeno,
desencadenando una tormenta de citoquinas que resulta en el
desarrollo de la presentación similar a TSS de MIS-C162
(higo.2). La proteína S tiene un motivo de alta afinidad para unirse a
TCR, que es similar en estructura a la enterotoxina estafilocócica B, un
superantígeno que media en TSS al interactuar con moléculas de TCR y
MHC de clase II. El modelado computacional ha demostrado que el
SARS-CoV-2 codifica un motivo de superantígeno cerca del sitio de
escisión S1/S2, que interactúa tanto con el TCR como con el CD28(
árbitro.163). El análisis del repertorio TCR de células T en un pequeño
número de pacientes con MIS-C ha identificado una desviación de TCR
Vβ hacia TRBV11-2 (Vβ21.3), que está asociada con los alelos A02, B35 y
C04 de HLA clase I.(árbitros163,164). La naturaleza independiente de CDR3
de la desviación de TCR Vβ sugirió la activación de células T mediada
por superantígenos en MIS-C. Más evidencia respalda el
enriquecimiento de TRBV11-2 entre las células T153,165, aunque
notablemente se ha observado en ausencia de expresión diferencial de
un conjunto de 'genes de superantígenos'153. Además, MIS-C
generalmente se observa varias semanas después de la exposición
primaria al SARS-CoV-2, en contraste con la enfermedad aguda y la
tormenta de citoquinas observada en TSS166. En la mayoría de los
casos, el SARS-CoV-2 es indetectable en pacientes con MIS-C durante la
fase aguda de la inflamación. Por lo tanto, la propiedad
superantigénica de la proteína S del SARS-CoV-2 y su implicación en
MIS-C aún no está confirmada. Como virus de ARN, el SARS-CoV-2 sufre
una mutación constante, y si alguna variante particular del virus
contribuye a MIS-C al desencadenar una fuerte señalización
inflamatoria en las células inmunitarias y las células endoteliales de los
niños con COVID-19 requiere una mayor exploración. En particular, el
uso de técnicas in silico ha demostrado
www.nature.com/nrrheum
 Reseñas

que las mutaciones en la región de unión de la proteína S del El papel de la microbiota

SARS-CoV-2 podrían influir en la interacción con las moléculas del
MHC de clase II y el TCR163.
Implicación de trastornos nutricionales
Los factores nutricionales, como la deficiencia de vitamina D,
podrían tener un papel en el desarrollo de MIS-C. Se observó que
los adultos con deficiencia de vitamina D tenían una forma más
grave de COVID-19 con un mayor riesgo de muerte que aquellos
sin esta deficiencia167. Se ha demostrado que la suplementación
con vitamina D es beneficiosa en infecciones con otros virus,
como la influenza A.168. No se ha dilucidado si un beneficio similar
podría acumularse en MIS-C.
Otro factor que contribuye al desarrollo de MIS-C que justifica la
investigación es el papel de la microbiota intestinal y del tracto
respiratorio. Los microbios gastrointestinales son importantes
reguladores del sistema inmunitario intestinal y de la
inflamación, e influyen en el equilibrio entre TH17 células y Tregistro
células169. Los pacientes adultos con COVID-19 muestran
alteración de los microbiomas intestinales y de las vías
respiratorias superiores, y la disbiosis intestinal persiste más allá
de la eliminación nasal del SARS-CoV-2(árbitros170–173). En particular,
la carga fecal de SARS-CoV-2 está inversamente correlacionada
con la abundancia de bacterias del filo Bacteroidetes, que
suprimen la ACE2 en el intestino del ratón.173. Datos preliminares

Variante Innato MHCII SOCS1

SARS-CoV-2 célula inmune asociación mutación

CD4+célula T

TLR CMH
TCR clase II SOCS1

FcγR
IgG
Variantes en los genes que codifican
Mediado por FcγR cascadas de señalización
señal de activación

IL-8 IL-6 IL-1β IFNγ IL-17A

Citocinas inflamatorias citotoxicidad

y quimiocinas

CD8+
Autoanticuerpos y célula T
antimicrobiano
anticuerpos

Complementar
CD28
activación

MHCI
asociación CMH superantígeno
clase I
Célula B

desregulado Mediada por autoanticuerpos

endotelial
células
activación daño celular

Figura 2 |Posibles mecanismos implicados en la activación aberrante de células inmunes en MIS-C.Los signos clínicos del síndrome
inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) aparecen principalmente varias semanas después de la infección por coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). MIS-C podría desencadenarse por la desregulación de las respuestas inmunitarias después de una
infección viral. La activación aberrante de las células inmunitarias en pacientes con MIS-C podría deberse a varios factores. La infección con
variantes particulares de SARS-CoV-2 podría desencadenar respuestas hiperinflamatorias. Predisposición genética resultante de variantes en los
genes que codifican receptores de reconocimiento de patrones, receptores Fcγ y componentes de las cascadas de señalización de la respuesta
inmune, así como mutaciones en genes comoSOCS1, que regulan las respuestas inflamatorias, podrían contribuir a mejorar las respuestas
inflamatorias a la infección. La activación desregulada de los linfocitos, con producción de IgG correspondiente a patógenos microbianos o
autoantígenos, podría causar la activación de células innatas mediada por complejos inmunitarios mediante la señalización a través de los
receptores Fcγ. La producción de autoanticuerpos también podría conducir a la activación del complemento y daño endotelial mediado por
autoanticuerpos. La proteína del pico (S) del SARS-CoV-2 podría funcionar como un superantígeno, que contribuye a la activación de las células T.
SOCS1, supresor de señalización de citoquinas 1; TLR, receptor tipo Toll.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA volumen 17 | diciembre 2021 |737

0123456789( ) ; :
Reseñas
de informes revisados por pares y no revisados por pares también
sugieren la persistencia de la disbiosis del microbioma en el tracto
respiratorio superior y el intestino en pacientes pediátricos con
COVID-19(árbitros174,175).
Predisposicion genética
La baja incidencia de MIS-C en relación con COVID-19 y la
similitud en la respuesta de anticuerpos al SARS-CoV-2 en
pacientes pediátricos con MIS-C y con COVID-19
(independientemente del desarrollo posterior de MIS-C) sugieren
que La infección por SARS-CoV-2 provoca una desregulación de
las respuestas inmunitarias en un subgrupo de niños
predispuestos con antecedentes genéticos particulares176. En
concreto, la predisposición podría estar relacionada con
mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican
moléculas de reconocimiento de patrones como los receptores
Toll-like, componentes de las cascadas de señalización de la
respuesta inmunitaria y los receptores Fcγ(higo.2). La incidencia de
MIS-C es mayor en niños de ascendencia africana e hispana que
en niños de otras etnias, aunque la atribución de este hallazgo a
diferencias genéticas se confunde con la contribución de factores
socioeconómicos a los riesgos de infección por SARS-CoV-2177–180.
Entre 145 genotipos HLA-A, HLA-B y HLA-C, HLA-B*46:01se asoció
con la predicción in silico de la menor cantidad de péptidos de
unión a SARS-CoV-2 (lo que sugiere una vulnerabilidad particular
a COVID-19), mientras queHLA-B*15:03 se predijo que tendría la
mayor capacidad para la presentación de péptidos de
coronavirus (lo que sugiere inmunidad protectora basada en
células T)181. Las variantes monogénicas de pérdida de función
que afectan la inmunidad en la vía de señalización del interferón
tipo I podrían conferir una predisposición a las manifestaciones
graves de COVID-19182,183. En un estudio de dos pacientes no
emparentados con trombocitopenia inmunitaria asociada a
infección y anemia hemolítica autoinmune, ambos teníanSOCS1
haploinsuficiencia y exhibió activación de células T y altos niveles
de señalización de interferón, y uno desarrolló MIS-C después de
la infección por SARS-CoV-2. Los SOCS son reguladores negativos
de la señalización del interferón, y las mutaciones silenciadoras
podrían predisponer a los individuos a estados hiperinflamatorios
asociados a infecciones, como MIS-C184(higo.2). Sin embargo,
actualmente no se ha determinado una base genética clara que
explique por qué algunos niños desarrollan MIS-C después de la
exposición al SARS-CoV-2. Factores adicionales, como los efectos
epigenéticos a nivel de histonas, ADN o microARN, también
podrían contribuir al desarrollo de MIS-C.
Aberraciones inmunológicas
En general, las firmas de las células inmunitarias y los parámetros
inflamatorios de MIS-C se superponen estrechamente con los de
adultos con COVID-19 de moderado a grave en lugar de con los
de COVID-19 pediátrico, que en su mayoría es leve o
asintomático. Además, la activación inmunitaria en MIS-C es
transitoria y tiende a reducirse durante la recuperación.154,185,186.
Mediadores proinflamatorios.La elevación de los
niveles de citoquinas proinflamatorias como IL-6,
IL-10 e IL-17A, y quimioquinas como CXCL5, CXCL11,
CXCL1 y CXCL6 en MIS-C lo distingue del COVID-19
pediátrico(árbitros136,153,154,187). En varias cohortes, se
informó la elevación de TNF, IL-1β, IFNγ, IL-2R
soluble, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL8 (IL-8) o quimiocinas
CXCL9 y CXCL10 inducidas por IFNγ en el
738|diciembre 2021 | volumen 17
0123456789( ) ; :
suero de pacientes con MIS-C en relación con aquellos con
COVID-19 pediátrico o controles sanos136,150,153,165,186–189. En
general, la mejora de estas moléculas proinflamatorias en la
circulación indica respuestas inflamatorias de las células
mieloides y linfoides. Las células endoteliales también podrían
contribuir con mediadores inflamatorios innatos, ya que la E-
selectina, un marcador de células endoteliales inflamadas,
muestra elevación en el suero de pacientes con MIS-C153. Se
desconocen los motivos de la ausencia de algunos mediadores
proinflamatorios en determinadas cohortes de pacientes. Los
mediadores que se analizaron podrían haber diferido de un
estudio a otro, pero también, los niveles de mediadores
inflamatorios pueden variar según los antecedentes genéticos y
epigenéticos de los pacientes, la gravedad de la enfermedad, la
ubicación geográfica y el momento de los análisis. Los resultados
de un estudio de proteómica plasmática en niños con infección
por SARS-CoV-2, que aún no se han sometido a una revisión por
pares, sugieren que la expresión de IFNγ es heterogénea entre
los pacientes con MIS-C y que los pacientes tienen una respuesta
desregulada a IFNγ190. A medida que avanza la pandemia, será
importante tener un consenso con respecto al panel de citocinas
y quimiocinas que deben analizarse en relación con MIS-C, para
facilitar nuestra comprensión de la patogenia molecular y la
heterogeneidad de esta compleja enfermedad, y para permitir
una evaluación precisa. pronóstico y tratamiento eficaz.
Perfiles de células inmunes.El perfil de células
inmunitarias de niños con MIS-C o infección primaria por
COVID-19 revela similitudes y diferencias en sus firmas
inmunitarias185. Tienen proporciones similares de
eosinófilos, granulocitos inmaduros, monocitos y células
dendríticas clásicas, pero los pacientes con MIS-C tienen
elevación de neutrófilos y reducción de células
dendríticas plasmocitoides.153,185,188, lo que podría
contribuir a los bajos niveles de IFNα que se observan en
la sangre de pacientes con MIS-C en relación con
aquellos con COVID-19 pediátrico(árbitro.188).
Los neutrófilos y los monocitos se activan en pacientes con
MIS-C186y muestran regulación al alza de las firmas de alarmina
(en particular genes S100A) y reducción de la expresión de
moléculas presentadoras de antígenos, procesadoras de
antígenos y coestimuladoras153,165,186. En comparación con los
niños sanos, aquellos con MIS-C tienen una mayor expresión de
genes de citotoxicidad yCCL4en las células NK, lo que podría
contribuir a la aparición de daño tisular153. Los resultados
preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de IFNγ se
correlacionan con los niveles de NCR1 e IL-2RA, que son los
marcadores solubles de las células NK y T activadas,
respectivamente.190.
MIS-C podría tener una fisiopatología común con la
enfermedad de Kawasaki que implica la formación de NET,
que se ha descrito en sueros de adultos con COVID-19 y con
lesiones endoteliales o un estado protrombótico191–193. Sin
embargo, los niveles plasmáticos de NET y la liberación de
NET de los neutrófilos son similares en niños con COVID-19
leve o moderado o MIS-C y en niños sanos194. A pesar de las
similitudes entre los trastornos asociados con NET
patógenos y MIS-C, el papel de NETosis en la patogénesis de
MIS-C sigue siendo incierto debido a la falta de evidencia
definitiva y, por lo tanto, se justifican más estudios.
www.nature.com/nrrheum

Tanto el MIS-C como el COVID-19 pediátrico se presentan
con linfopenia general (que afecta a las células que
incluyen células T invariantes asociadas a la mucosa,
linfocitos T γδ y CD8+linfocitos T)136,150,154,185–188.
En comparación con el COVID-19 pediátrico, en MIS-C hay CD4 más
pronunciado+Linfopenia sesgada por células T, que es similar a la
situación en adultos gravemente enfermos con COVID-19(árbitro.185). Sin
embargo, los resultados del análisis de secuenciación de ARN de una
sola célula han revelado una mayor proliferación de CD4+Células T en
pacientes con MIS-C en comparación con individuos sanos153, lo que
sugiere que la linfopenia podría ser el resultado de la localización de
las células T en los tejidos inflamados. A pesar de mostrar linfopenia de
células T, la distribución relativa de varios subconjuntos de células T,
como las células ingenuas, de memoria central y de memoria efectora,
en pacientes con MIS-C es similar a la de los individuos sanos de la
misma edad, lo que indica un pan-CD4+/CD8+Linfopenia de células T, en
lugar de un efecto específico de subconjunto154,185.
Una característica distintiva de MIS-C en comparación con
COVID-19 pediátrico es la activación de CX3CR1+CD8+Células T
(CD8+Células T que expresan CX dirigida al endotelio vascular3
CR1, también conocido como receptor de fractalquina), que
podría tener implicaciones para el desarrollo de anomalías
vasculares y cardiovasculares185. Este fenotipo inmunológico se
correlaciona con la elevación del dímero D, la reducción de
plaquetas y con el requerimiento de medicación vasoactiva.
Aunque no tan prominente como en las células NK, CD8+Las
células T en MIS-C también muestran aumentos en las firmas de
citotoxicidad en comparación con las de los niños sanos.153. La
secuenciación de ARN en sangre de niños con MIS-C reveló NK y
CD8 aberrantes+Regulación de células T, con agotamiento de
células NK y ausencia de agotamiento dependiente de células NK
del efector CD8+Células T, que pueden conducir a una inflamación
sostenida195. En particular, la proporción de CX activado3CR1+CD8+
Las células T en pacientes con MIS-C disminuyen a medida que
mejora el estado clínico185. Por lo tanto, parece haber una
activación sostenida y una desregulación de CD8+Células T,
particularmente aquellas que expresan CX3CR1.
La activación no específica de clones de células B y la expansión de
plasmablastos ocurre en MIS-C150,153,185,186. La elevación de
plasmablastos también ocurre en niños con COVID-19
(árbitro.185). Sin embargo, la especificidad de las células B
expandidas y los plasmablastos puede variar entre las dos
condiciones. Los pacientes con MIS-C muestran firmas de
autorreactividad pronunciadas de inmunoglobulinas plasmáticas
en comparación con niños o adultos sanos y niños con COVID-19
(referencias103,153,154). Además, los pacientes con MIS-C tienen
evidencia de respuestas extrafoliculares, como lo indican las altas
frecuencias de plasmablastos que expresan el factor de
transcripción T box T-bet.185. La investigación futura debe apuntar
a descubrir las razones de esta activación de las células B y debe
comparar las características de las células B expandidas y los
plasmablastos, y las especificidades de las inmunoglobulinas, en
MIS-C y COVID-19 pediátrico. Como ambas condiciones están
asociadas con la activación de células B inespecíficas y la
elevación de las frecuencias de plasmablastos196, mimetismo
molecular entre los autoantígenos y los antígenos del SARS-CoV-2
(como se describe en un artículo que aún no ha sido revisado por
pares197) podría no ser completamente responsable de la
aparición de autorreactividad en MIS-C y, en cambio, podría estar
involucrada una combinación de mimetismo molecular y
maquinaria inmunorreguladora disfuncional.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA
0123456789( ) ; :
Reseñas
Características humorales.El análisis de IgG por serología de
sistemas ha identificado que las características humorales en
pacientes con MIS-C, como el depósito de complemento y la
fagocitosis de neutrófilos, se superponen con las de adultos
convalecientes con COVID-19(árbitro.158). Sin embargo, los
pacientes con MIS-C grave tienen niveles persistentes de unión a
FcγR (y, en particular, activación de FcγRIIA) e IgG activadora de
monocitos/macrófagos inflamatorios.158. Aunque no se observa
hipergammaglobulinemia en pacientes con MIS-C, sí existe una
expansión selectiva del repertorio de IgG para reaccionar no solo
al SARS-CoV-2, sino también a otros patógenos bacterianos y
virales, algunos de los cuales están implicados en el
desencadenamiento de la enfermedad de Kawasaki , ha sido
observado. Aún no se conoce la razón subyacente del
enriquecimiento de especificidades particulares de IgG, pero
muchos de los microbios se han identificado en las vías
respiratorias de pacientes con MIS-C.198, lo que sugiere un papel
para una respuesta inflamatoria impulsada por complejos
inmunes en la patogénesis de MIS-C. Los autoanticuerpos IgG e
IgA ocurren en pacientes con MIS-C y reconocen antígenos
gastrointestinales, mucosos, de células inmunitarias y
endoteliales.153,154. Aunque se debe investigar la funcionalidad de
estos autoanticuerpos y sus funciones en la patogénesis de MIS-
C, estos resultados podrían explicar, al menos en parte, la
participación de múltiples sistemas de órganos en MIS-C y
proporcionar un indicador hacia la activación desregulada de los
linfocitos B, autorreactividad y respuestas inflamatorias mediadas
por inmunocomplejos(higo.2). Se ha observado una expresión
mejorada de CD64 (FcγR1), un receptor de alta afinidad por el
fragmento Fc de IgG, en neutrófilos y monocitos de pacientes con
MIS-C154,186. Además, la mayoría de estos pacientes responden a
la terapia IVIG.11,15,122,129,131, que proporciona apoyo indirecto
adicional para la implicación de la activación mediada por FcγR de
células inmunitarias innatas por complejos inmunitarios
formados por estas IgG.
Se ha sugerido un papel para el sistema del complemento en
la patogenia de MIS-C. Los pacientes con MIS-C o COVID-19
pediátrico tienen niveles plasmáticos elevados de C5b-9 soluble
en comparación con los controles sanos150,199. El C5b-9 soluble es
un biomarcador para monitorear la actividad de la vía terminal
del complemento, y los niveles elevados sugieren activación del
complemento y disfunción endotelial. En particular, aunque los
pacientes con MIS-C y COVID-19 pediátrico tienen niveles
similares de anticuerpos IgG activadores del complemento contra
la proteína S del SARS-CoV-2(árbitros140,154–158), aquellos con MIS-C
tienen firmas autorreactivas mejoradas de IgG103,153,154. Dado que
los pacientes con MIS-C suelen tener SARS-CoV-2 mínimo o nulo
en el momento del desarrollo de la enfermedad, la
autorreactividad mejorada y la formación de complejos
inmunitarios podrían contribuir a los niveles elevados de C5b-9.
De acuerdo con la activación del complemento, MIS-C se asocia
con criterios clínicos de microangiopatía trombótica mediada por
complemento, como anemia hemolítica microangiopática,
hipertensión, trombocitopenia, proteinuria y evidencia de daño
orgánico sobre la base de la elevación de la lactato
deshidrogenasa.199. En comparación con la COVID-19 pediátrica,
los pacientes con MIS-C tienen una mayor incidencia de eventos
trombóticos200. Los resultados de los análisis proteómicos de
muestras de plasma, que aún no han sido revisados por pares,
sugieren que la fosfolipasa A2 (PLA2G2A) podría ser un
biomarcador para el diagnóstico de trombosis.
volumen 17 | diciembre 2021 |739
Reseñas

microangiopatía en MIS-C190. La vía del complemento de lectina
también podría tener un papel importante en la patogénesis de
las enfermedades asociadas con el SARS-CoV-2, como resultado
de las estructuras superficiales ricas en residuos de carbohidratos
del virus.201–203.
Estrategias terapéuticas
Los enfoques de tratamiento para MIS-C tienen como objetivo
silenciar la respuesta inflamatoria exagerada. Se han considerado
múltiples enfoques, tomados de la enfermedad de Kawasaki y
otros síndromes hiperinflamatorios, que van desde la IVIG hasta
los glucocorticoides y la inmunoterapia.204,205. Los regímenes de
tratamiento MIS-C descritos en 24 estudios, en los que
participaron 1020 personas, se resumen enMesa3, destacando las
muchas variaciones en el
tema de intentar calmar las respuestas inflamatorias hiperactivas
6,17,20,94,100–114,164. En la mayoría de los estudios, la mayoría
(70-100%) de los pacientes fueron tratados con IVIG como agente
de primera línea, con resultados satisfactorios. Los esteroides
fueron el segundo tratamiento más común empleado para
pacientes con MIS-C.
El shock y las manifestaciones cardiovasculares comprenden
un modo predominante de presentación de MIS-C, y
Los glucocorticoides en dosis altas se han recomendado y se han
utilizado con éxito en pacientes con shock. La orientación
ampliamente seguida del ACR recomienda IVIG como terapia de
primera línea en pacientes hospitalizados con MIS-C, con la
adición de glucocorticoides en presencia de shock, enfermedad
que amenaza los órganos o enfermedad refractaria149. En un
estudio de 181 niños con sospecha de MIS-C, la IVIG sola tuvo
una tasa de fracaso más alta que el uso de IVIG con
metilprednisolona (OR 0,25; IC del 95 %: 0,09–0,70)206. Por el
contrario, los resultados de un estudio de cohorte observacional
multinacional que involucró a 615 niños con sospecha de MIS-C
no identificaron diferencias en los resultados agudos entre el
tratamiento primario con IVIG sola, IVIG con esteroides o
esteroides solos.207. En vista del papel aparentemente importante
de IL-1β en la patogenia de MIS-C, se ha utilizado anakinra (un
antagonista del receptor de IL-1) en MIS-C refractario a la terapia
con IVIG o esteroides, extrapolando su éxito en pequeños grupos
de pacientes con enfermedad de Kawasaki resistente a IVIG122,148,
208,209 .
La pérdida de permeabilidad de la mucosa intestinal
dependiente de zonulina está implicada en la mediación de la
hiperinflamación observada en MIS-C y, en consecuencia, un
paciente que no respondió a las terapias antiinflamatorias

Tabla 3 |Tratamiento de MIS-C

Estudiar Grupo norte IVIG (%) Glucocorticoides Otros tratamientos Árbitro.

ubicación (%)
Dufort et al. EE.UU 99 70 64 NR 14

Cheung et al. EE.UU 17 77 82 Tocilizumab, 6% 15

Belhadjer et al. Francia, 35 72 34 Anakinra, 9% 122

Suiza
Kaushik et al. EE.UU 33 54 51 tocilizumab, 36%; remdesivir, 21%; anakinra, 12%; 125

terapia de plasma convaleciente, 3%

Davis et al. Reino Unido 78 76 73 tocilizumab, 4%; anakinra, 10%; infliximab, 9%; 126

rituximab, 1%
Pouletty et al. Francia dieciséis 94 18.8 tocilizumab, 6%; anakinra, 6%; hidroxicloroquina, 6% 127

Toubiana et al. Francia 21 100 33 NR 128

Capone et al. EE.UU 33 100 70 tocilizumab, 9%; anakinra, 12%; infliximab, 3% 129

Hameed et al. Reino Unido 35 100 100 NR 130

Whittaker et al. Reino Unido 58 71 64 Anakinra, 5%; infliximab, 14% 131

Moraleda et al. España 31 sesenta y cinco 68 Remdesivir, 6% 132

Dhanalakshmi et al. India 19 79 58 Tocilizumab, 5% 133

Miller et al. EE.UU 44 82 96 Anakinra, 18% 134

Lee et al. EE.UU 28 71 61 Anakinra, 18% 136

Riollano-Cruz et al. EE.UU 15 80 20 tocilizumab, 80%; remdesivir, 13%; anakinra, 13%; 137

terapia de plasma convaleciente, 6%

Ramcharan et al. Reino Unido 15 66 33 NR 138

Grimaud et al. Francia 20 100 10 tocilizumab, 10%; Anakinra, 10% 139

Jonat et al. EE.UU 54 83 79 NR 205

Feldstein et al. EE.UU 186 77 49 Anakinra, 13% 13

Toubiana et al. Francia 23 100 61 NR 236

García-Salido et al. España 61 45 80 tocilizumab, 24%; hidroxicloroquina, 55% 145

Shobhavat et al. India 21 52 86 Tocilizumab, 10% 261

Niño-Taravilla et al. Chile 26 77 88 tocilizumab, 12%; infliximab, 4% 262

Tolunay et al. Pavo 52 93 71 Anakinra, 4% 263

IVIG, inmunoglobulina intravenosa; MIS-C, síndrome inflamatorio multisistémico en niños; NR, no reportado.

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fue tratado con el antagonista de zonulina larazotide, con
evolución satisfactoria152. En un metanálisis combinado, se
encontró que el dímero D estaba elevado en el 92 % de los
pacientes (330 de 356)210. Debido al riesgo asociado de
hipercoagulabilidad, y extrapolando del manejo de la
enfermedad de Kawasaki, se ha informado el uso de
anticoagulantes como el ácido acetilsalicílico y/o la
enoxaparina.211,212.
MIS-C: ¿diferente de la enfermedad de Kawasaki?
Tanto la enfermedad de Kawasaki como el MIS-C tienen
asociaciones temporales con enfermedades infecciosas y se
asocian con alteración del sistema inmunitario, inflamación
sistémica y tormenta de citoquinas. La disfunción miocárdica, que
se observa en ambas patologías, podría ser consecuencia de la
inflamación sistémica213,214. Un análisis computacional de
inteligencia artificial basado en pandemias virales y firmas
genéticas de gravedad de enfermedades, y en particular la
inducción deIL15–IL15RAgenes, ha colocado la enfermedad de
Kawasaki y MIS-C en el mismo continuo de respuesta inmunitaria
del huésped (aunque estos resultados aún no han sido revisados
por pares)215. Consistentemente, los pacientes con MIS-C tienen
niveles significativamente más altos de IL-15 que los pacientes
pediátricos con COVID-19(árbitro.189). Sin embargo, la intensidad de
la respuesta inmunitaria es alta en MIS-C, lo que la sitúa más
adelante en el espectro de gravedad que la enfermedad de
Kawasaki.215.
Entre un cuarto y la mitad de los pacientes con MIS-C
cumplen todos los criterios para el diagnóstico de la enfermedad
de Kawasaki17,148,149,212,216. Sin evidencia de exposición previa al
SARS-CoV-2 en estos pacientes, es posible que no sea posible
diferenciarlos de aquellos con la enfermedad de Kawasaki clásica.
Las características clínicas comúnmente informadas de MIS-C
incluyen fiebre, hallazgos mucocutáneos, disfunción miocárdica
con shock cardiogénico o vasopléjico, síntomas gastrointestinales
y características neurológicas que incluyen dolor de cabeza y
alteración del estado mental.(Mesa4). Al igual que la enfermedad
de Kawasaki, estas manifestaciones clínicas no son específicas de
MIS-C y podrían ocurrir en otras afecciones infecciosas o
inflamatorias.20.
Diferencias epidemiológicas y clínicas
A pesar de las aparentes similitudes entre MIS-C y la enfermedad
de Kawasaki, existen importantes diferencias epidemiológicas y
clínicas20,122,127. La enfermedad de Kawasaki es típicamente una
enfermedad de niños pequeños <5 años, mientras que MIS-C se
ha informado en un amplio rango de edad de 1,6 a 20 años, con
una mediana de edad de 6 a 11 años.20,217,218(Mesa2). En marcado
contraste con la enfermedad de Kawasaki, hay una sorprendente
falta de informes de MIS-C de Japón y los países de Asia oriental.
. De hecho, los datos publicados de los EE. UU. y Europa
219,220
sugieren que MIS-C se encuentra más comúnmente en niños de
ascendencia africana e hispana.177,180. Estas diferencias
epidemiológicas sugieren que aunque MIS-C tiene similitudes
fenotípicas con la enfermedad de Kawasaki, son síndromes
esencialmente distintos.
La afectación cardíaca es más frecuente y grave en MIS-C que en la
enfermedad de Kawasaki. Aunque una cuarta parte de los pacientes
con enfermedad de Kawasaki no tratados desarrollarán anomalías en
las arterias coronarias, en la era actual con un alto nivel de sospecha
clínica, así como un diagnóstico y tratamiento tempranos, la incidencia
de la enfermedad de las arterias coronarias
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA
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Reseñas
anomalías en la enfermedad de Kawasaki es <10%216,221–224. Por el
contrario, nuestra comprensión de la dilatación de la arteria coronaria
en MIS-C aún está evolucionando y se han informado tasas de
incidencia del 14 al 48% en varias poblaciones de pacientes.180,191,192
(higo.3). Sin embargo, la adopción de protocolos estandarizados de
manejo MIS-C ha comenzado a reducir la tasa de afectación de
las arterias coronarias.149. La resonancia magnética cardíaca en
MIS-C ha demostrado una intensidad de señal alta en las
imágenes ponderadas en T1 y T2, consistente con edema
miocárdico difuso, sin realce en las imágenes tardías con
gadolinio que sugieran fibrosis225. Los resultados de los estudios
ecocardiográficos han demostrado que la tensión longitudinal
global del ventrículo izquierdo es significativamente menor en las
personas con MIS-C que en las que tienen la enfermedad de
Kawasaki.226. Un estudio longitudinal de un solo centro que
involucró a 15 niños con MIS-C demostró una mejora significativa
hacia la normalización de la función ventricular y el tamaño de la
arteria coronaria durante un período de seguimiento de 30 días.
227 .
Menos del 10 % de los casos de la enfermedad de Kawasaki se
manifiestan como el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki
(KDSS), que requiere el uso de reanimación con líquidos
intravasculares y medicación vasoactiva228–231. Los pacientes con KDSS
tienden a ser mayores, tienen fiebre de mayor duración y niveles más
altos de marcadores inflamatorios, y tienen una mayor incidencia de
resistencia a IVIG, así como anomalías coronarias que aquellos sin
KDSS.232,233. Por el contrario, el shock y la función sistólica del
ventrículo izquierdo deprimida son más frecuentes con MIS-C, para lo
cual los informes indican que el 40-80% de los pacientes presentan
shock.210,234–236(higo.3). En una comparación retrospectiva de una
cohorte de pacientes con KDSS con datos publicados relacionados con
MIS-C, los individuos con KDSS tenían más probabilidades que aquellos
con MIS-C de cumplir con los criterios de diagnóstico para la
enfermedad de Kawasaki completa, con una mayor incidencia de
aneurismas de las arterias coronarias.237.
Se ha informado que la enfermedad de Kawasaki ocurre con
MAS238,239. En un análisis retrospectivo de 638 pacientes con
enfermedad de Kawasaki, la incidencia de SAM fue <2%240. Sin
embargo, es probable que esta cifra sea una subestimación de la
incidencia real, como resultado de la ausencia de criterios de
diagnóstico sensibles y la falta de conocimiento entre los
proveedores de atención médica.241. Los pacientes con
enfermedad de Kawasaki y MAS tienden a tener niveles elevados
de IFNγ, TNF, neopterina sérica, IL-18 y sTNFR-II242. Una
comparación retrospectiva de pacientes con MAS (como una
complicación de la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico) y
MIS-C reveló que MAS se asoció con niveles más bajos de
hemoglobina y fibrinógeno, y niveles más altos de ferritina y
lactato deshidrogenasa, mientras que los pacientes con MIS-C
tendían a tener signos de shock y necesidad de manejo de
cuidados intensivos243. Los resultados que aún no han sido
revisados por pares, basados en análisis de las características
de señalización de IFNγ y CXCL9, sugieren que >50 % de los
pacientes con MIS-C tienen un fenotipo de citocina similar a MAS
190 , junto con elevación de CD163, IL-2RA y ferritina (durante el
período temprano) en el plasma. Sin embargo, aunque MAS tiene
una asociación con neutropenia, los pacientes con MIS-C,
incluidos aquellos que cumplen los criterios para MAS, muestran
neutrofilia. Por lo tanto, aunque KDSS y la enfermedad de
Kawasaki con MAS tienen características clínicas superpuestas
con MIS-C, existen diferencias sutiles que probablemente reflejen
los diferentes perfiles de citoquinas en estas condiciones.
volumen 17 | diciembre 2021 |741
Reseñas

Los síntomas gastrointestinales y neurológicos también diarrea210,235,246, con presentaciones raras que se asemejan a
se encuentran con mayor frecuencia en MIS-C que en la la apendicitis que requieren exploración quirúrgica248. En un
enfermedad de Kawasaki.134,235,236,244–247. Las manifestaciones registro nacional de EE. UU. que consta de 1695 niños y
gastrointestinales incluyen dolor abdominal, vómitos y adolescentes con infecciones activas de COVID-19, incluidos

Tabla 4 |Características clínicas notificadas del síndrome inflamatorio multisistémico en niños

órgano afectado Síntomas Frecuencia de referencias

sistema intervención (%)

Cardiovascular Choque 40–80 210,234–236

Arritmia cardíaca 2 235

Segmento de onda ST o T anormal 22 235

Intervalo QT prolongado 2 235

Derrame pericárdico 13–28 235,246

FEVI disminuida por eco 31–58 234,235

Aumento de troponina 68–95 234,235

Miocarditis 36–87 210,236,246

Dilatación de la arteria coronaria en la TC 27 235

Aneurisma de la arteria coronaria 14–48 234–236

Leve 22 235

Moderado 7 235

Gigante 1 235

Gastrointestinal Síntomas gastrointestinales 60–100 234–236

Diarrea 38–72 210,235

vómitos 51–68 210,246

Dolor abdominal 19–71 210,235

ascitis 21 235

ileítis 9 235

Colitis 4 235

Oftalmológico Conjuntivitis 32–83 234–236,246,264

Eritema y edema periorbitario 20 264

Sistema nervioso Síntomas neurológicos 13–35 210,235,236,249

Síntomas graves, que incluyen encefalopatía, accidente cerebrovascular, 3 249

infección/desmielinización del sistema nervioso central, síndrome de

Guillain-Barré y edema cerebral agudo

Integumentario Erupción 50–70 234,236,246

Erupción cutánea eritematosa 62 235

Hiperemia, edema o descamación de las extremidades 26–51 235,264

Eritema malar 17 264

Erupciones en la piel 9–14 264

Descamación en la ingle 26 236

Respiratorio Infección del tracto respiratorio superior 34 235

Infección del tracto respiratorio inferior 22 235

Derrame pleural en TC 20 235

Afectación pulmonar en TC (consolidación pulmonar bilateral y 13 235

opacidad en vidrio deslustrado)

mucosa Hiperemia de la mucosa oral 41 235

Labios rojos y/o agrietados 37–49 246,264

lengua de fresa 11–23 246,264

Cambios en los labios y la cavidad bucal 74 234,236

Otro Linfadenopatía (cervical) 19–61 235,236,246

Cambios en las extremidades 8–52 234,236,246

FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

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La enfermedad de Kawasaki MIS-C
Fiebre 100% 100%
Cambios en la mucosa bucal 90% 37–49%
inyección conjuntivala > 90% 32–83%
Erupciónb 70–90% 50–70%
Cambios en las extremidades 50–85% 8–52%
Adenopatías cervicales 25–70% 19–61%
Síntomas gastrointestinales 61% 60-100%
Dilatación o aneurisma de la arteria coronariaC ~25% 14–48%
2–7% 40–80%
Choque
Síntomas neurológicos 5–39% 13-35%
Figura 3 |Incidencia comparativa de signos clínicos en MIS-C y enfermedad de Kawasaki. Porcentaje
de incidencia de síntomas particulares en pacientes con enfermedad inflamatoria multisistémica
se muestra el síndrome en niños (MIS-C) o la enfermedad de Kawasaki, con los valores derivados de los
informes publicados210,231,232,234–236,246,249,250,264–270. Aunque algunos signos clínicos, como
la fiebre y las adenopatías cervicales son igualmente prevalentes tanto en el MIS-C como en la enfermedad de
Kawasaki, la incidencia de otros síntomas, incluidos el shock, la afectación de las arterias coronarias y los síntomas
gastrointestinales (vómitos, diarrea o dolor abdominal), son característicos del MIS-C.a'Inyección conjuntival' se
refiere a la conjuntivitis bilateral no exudativa en la enfermedad de Kawasaki.b'Erupción' se refiere a la erupción
polimorfa en la enfermedad de Kawasaki.C'Dilatación de la arteria coronaria por aneurisma' se refiere a la incidencia
en casos no tratados de la enfermedad de Kawasaki.
MIS-C (norte=616), se observaron síntomas neurológicos en
el 22% de la población de pacientes (norte=365), y la mayoría
de los afectados presentan síntomas transitorios249. Entre
estos 365 pacientes, 126 cumplieron los criterios para MIS-C.
En los pacientes con afectación neurológica (norte=365), 43
(12%) tenían compromiso neurológico potencialmente
mortal (incluyendo encefalopatía, accidente cerebrovascular,
infección del sistema nervioso central y/o desmielinización,
síndrome de Guillain-Barré y edema cerebral agudo) y entre
los cuales 20 (47%) cumplían los criterios de MIS-C. En un
estudio de 286 niños con MIS-C ubicado en 55 centros de 17
países europeos, se identificó afectación neurológica en 43
individuos (15%)235. En un metanálisis combinado de datos de
370 niños con MIS-C, 133 (35,9 %) tenían síntomas
neurológicos210(Mesa4). La afectación neurológica en la
enfermedad de Kawasaki es variable y, según se informa,
afecta al 5-39 % de los pacientes250,251.
En contraste con aquellos con la enfermedad de Kawasaki, los
pacientes con MIS-C tienden a tener un curso clínico agudo peor
y una afectación multisistémica, como lo ilustra un mayor
requerimiento de manejo de cuidados intensivos. Un gran
estudio de más de 1000 pacientes con la enfermedad de
Kawasaki reveló que el 2,4 % de estos niños necesitaba cuidados
intensivos252. En marcado contraste, un análisis de 783 casos de
MIS-C determinó que el 68 % de los pacientes requirieron ingreso
en cuidados intensivos, el 63 % necesitó soporte inotrópico, el 28
% recibió algún tipo de soporte respiratorio y el 4 % de los
pacientes requirió oxigenación por membrana extracorpórea253.
Entre 1,080 pacientes con MIS-C, la admisión a cuidados
intensivos fue más probable en niños mayores de 5 años que en
niños más pequeños, y en pacientes negros no hispanos que en
pacientes blancos no hispanos, y las anomalías de las arterias
coronarias fueron más comunes en los niños que en las niñas254.
Fase inflamatoria aguda elevada
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|REUMATOLOGÍA
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Reseñas
marcadores, troponina, péptido natriurético tipo B y niveles de
100
dímero D también identificaron pacientes con riesgo de
enfermedad grave254. En un estudio que evaluó a 29 niños con
MIS-C en Francia, la enfermedad grave se presentó en el 52 % de
80 ellos y se asoció con fiebre alta persistente y niveles elevados de
marcadores inflamatorios255. Aunque no está claro el motivo de
una enfermedad más crítica en la fase aguda de MIS-C que en la
60 enfermedad de Kawasaki, se cree que está relacionado con la
tormenta de citoquinas en MIS-C256,257.
40 Diferencias inmunológicas
En varios estudios pequeños, se realizaron perfiles inmunológicos
comparativos de niños con MIS-C y la enfermedad de Kawasaki, para
diferenciar entre estas dos entidades patológicas. MIS-C está asociado
20
con linfopenia, glóbulos blancos inferiores y CD4 ingenuo+Recuentos
de células T y aumento de las subpoblaciones de células T de memoria
central y efectora, en comparación con la enfermedad de Kawasaki103.
IL-17 es un mediador de la inflamación en la enfermedad de Kawasaki,
pero es menos prominente en MIS-C103. En una comparación de
perfiles de citoquinas, los niveles de IFNγ circulante fueron
significativamente más altos en pacientes con formas graves de MIS-C
que en aquellos con MIS-C más leve o enfermedad de Kawasaki.258.
En un estudio de los perfiles inmunológicos de pacientes
pediátricos, el 75 % de aquellos con MIS-C, pero ninguno con
enfermedad de Kawasaki, SST o COVID-19, mostró una
expansión policlonal no reactiva al SARS-CoV-2, no sesgada
por HLA de TCR Vβ 21.3+CD4 activado+
y CD8+células T165. En particular, estos Vβ 21.3+Las células T
tenían una alta expresión de CX3CR1, un marcador
previamente identificado en el CD8 activado+Células T de
pacientes con MIS-C185. La notable especificidad de Vβ 21.3+
La expansión del subconjunto de células T observada en MIS-C es
consistente con la activación del sistema inmunitario mediada por
superantígenos163, mientras que en la enfermedad de Kawasaki, falta
evidencia de un papel de los superantígenos en la patogénesis50.
Se han comparado perfiles de autoanticuerpos en pacientes con
MIS-C y enfermedad de Kawasaki103. Los niveles de anticuerpos contra
algunas proteínas de las células endoteliales vasculares, como la
endoglina, fueron más altos en ambos grupos de pacientes que en los
controles sanos, mientras que algunos autoanticuerpos (como el de la
repetición similar al EGF y la proteína 3 que contiene el dominio similar
a la discoidina I) fueron mayores. sobreexpresado en la enfermedad de
Kawasaki en comparación con MIS-C. Para confundir las cosas, los
niveles plasmáticos de endoglina estaban elevados en ambos grupos
de pacientes en comparación con los niños sanos, lo que plantea la
posibilidad de que los anticuerpos contra las células endoteliales
fueran el resultado, y no la causa, del daño vascular. Otra posibilidad
es que el superantígeno de la proteína S del SARS-CoV-2 pueda causar
una activación aberrante de las células B162.
Algunos parámetros de laboratorio son diferenciadores
importantes entre la enfermedad de Kawasaki y MIS-C. Aunque
ambos síndromes implican una respuesta hiperinflamatoria
difusa, los pacientes con MIS-C tienden a tener un recuento de
plaquetas más bajo, un recuento absoluto de linfocitos más bajo
y niveles más altos de proteína C reactiva, propéptido natriurético
tipo B N-terminal, troponina y ferritina.dieciséis,17,20,94,100–114,164.
Además, las anomalías de la coagulación son comunes, incluida la
elevación de los niveles de dímero D y fibrinógeno.11,12,257,259. La
hiponatremia es otro hallazgo de laboratorio común en pacientes
con MIS-C127. La presencia
volumen 17 | diciembre 2021 |743
Reseñas

de células burr y neutrófilos con granulación tóxica también
pueden discriminar MIS-C de COVID-19 grave(árbitro.150).
Finalmente, evidencia de infección reciente por SARS-CoV-2, par-
particularmente por serología positiva, es un indicador diagnóstico de
MIS-C148,149.
Conclusión
Las diferencias epidemiológicas y clínicas revelan que aunque
MIS-C tiene similitudes fenotípicas con la enfermedad de
Kawasaki, son síndromes diferentes. Tienen diversos grados de
hiperinflamación y respuestas inmunitarias desreguladas.131. Los
niños con MIS-C son, en general, más gravemente enfermos, con
síntomas gastrointestinales prominentes, compromiso cardíaco
con shock, anomalías hematológicas y reactantes de fase aguda
elevados. Tienen serología SARS-CoV-2 positiva, lo que sugiere un
vínculo con una infección o exposición clínica o subclínica previa.
Es probable que una combinación de patógenos y factores del
huésped esté involucrada en la génesis de una intensa activación
aberrante de las respuestas inmunitarias tanto innata como
adaptativa y la subsiguiente tormenta de citocinas.dieciséis,18.
Algunos de los factores relacionados con los patógenos incluyen
la imitación de antígenos de los antígenos del huésped y las
propiedades de superantígenos de las proteínas virales. Los
posibles factores del huésped incluyen la edad y la inmadurez del
sistema inmunitario, la microbiota intestinal alterada, las
deficiencias nutricionales y la predisposición genética (incluidos
los errores innatos de la inmunidad) y epigenética.13. Sin
embargo, en qué medida contribuye cada uno de estos factores y
cómo interactúan para causar el síndrome clínico, son incógnitas
relativas que necesitan una mayor exploración. Varias líneas de
evidencia basadas en parámetros inflamatorios, signos clínicos o
análisis de genes han evocado la posibilidad de que MIS-C sea
un trastorno complejo heterogéneo. Los datos actuales sobre las
firmas inmunitarias en pacientes con MIS-C se basan en cohortes
no homogéneas de tamaño de muestra pequeño. Por lo tanto, se
necesita un análisis de los cambios dinámicos en las firmas
inmunitarias de los pacientes con MIS-C y su comparación con
aquellos con la enfermedad de Kawasaki en una gran cohorte
homogénea, para determinar con precisión las similitudes y las
características distintas de las dos entidades patológicas. Sin
embargo, con la evidencia de elevación de las firmas de
autoinmunidad en MIS-C y los informes de varias condiciones
post-COVID-19 en adultos, podría ser recomendable el
seguimiento a largo plazo de los pacientes con MIS-C, debido a la
posibilidad de recaída. Cabe destacar, sin embargo, que la
recaída es rara en la enfermedad de Kawasaki, lo que podría
sugerir que la recurrencia también es poco probable en MIS-C.
Mientras los investigadores y los médicos exploran las
posibilidades y evalúan las mejores opciones de tratamiento para
los pacientes afectados por enfermedades relacionadas con la
COVID-19, es imperativo establecer registros y equipos de
investigación multidisciplinarios dedicados a investigar la
patogenia y las estrategias terapéuticas específicas en MIS-C. Un
paso importante hacia este fin fue el taller convocado por el NIH
en junio de 2020, que tuvo como objetivo reunir a los expertos en
el tema, para iniciar un diálogo que conduzca a futuros estudios.
260 . En conclusión, MIS-C tiene importantes diferencias
epidemiológicas, clínicas e inmunológicas con la enfermedad de
Kawasaki, lo que permite su clasificación como un síndrome
separado. El estudio de MIS-C continuará mejorando nuestra
comprensión de estas condiciones que están relacionadas por su
asociación con el fenómeno de la tormenta de citoquinas.
Publicado en línea el 29 de octubre de 2021

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Agradecimientos
El trabajo de JB cuenta con el apoyo de Agence Nationale de la
Recherche, Francia (Flash COVID-19; ANR-20-COVI-0093-
COVIMUNE).
Contribuciones de autor
CS, MG y JB investigaron datos para el artículo. CS, MG y JB
escribieron el artículo. Todos los autores brindaron una
contribución sustancial a la discusión del contenido y revisaron
y aprobaron el texto antes de enviarlo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Reumatologíaagradece a H. Bassiri, quien co-
revisó con A. Blatz (ECR), ya los otros revisores anónimos por
su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
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jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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