trastornos del desarrollo

Avances en la identificación etiológica del retraso mental

Gabriel González, Víctor Raggio, María Boidi, Alejandra Tapié, Leda Roche

Resumen. A pesar de los avances en el campo de la genética, la neuroimagen y las enfermedades metabólicas, la mitad Cátedra de Neuropediatría;
Centro Hospitalario Pereira
de los niños con retraso mental permanecen sin diagnóstico etiológico. Se estima una base genética en un 40% de los ca- Rossell (G. González). Sección
sos, teratógenos ambientales y prematuridad en un 20%, enfermedades metabólicas en un 1-5% y causas multifactoriales Clínica; Departamento de Genética
en un 3-12%. Los antecedentes familiares, la historia clínica detallada que precisa la dismorfología y el examen neurológi- (V. Raggio, M. Boidi, A. Tapié,
L. Roche). Facultad de Medicina.
co permitirán establecer o sospechar un diagnóstico en dos tercios de los casos y, en los restantes, las pruebas de barrido Universidad de la República.
podrán confirmar una etiología. El orden de los estudios guiará la clínica: cariotipo si se sospecha de cromosomopatía, Montevideo, Uruguay.

neuroimagen si existe una alteración del examen neurológico y estudios genéticos específicos o neurometabólicos para Correspondencia:
confirmar la presunción clínica. El rendimiento diagnóstico estimado de las diferentes técnicas es: cariotipo, 9%; X frágil, Dr. Gabriel González Rabelino.
Servicio de Neuropediatría.
5%; anomalías subteloméricas, 4%; enfermedades neurometabólicas, 1%, y nuevas técnicas de microarrays, 19%. Debi- Centro Hospitalario Pereira Rossell.
do al mayor rendimiento y coste-beneficio, actualmente se recomienda, como primera línea para los retrasos mentales Bv. Artigas, 1550. CP 11600.
Montevideo, Uruguay.
inexplicables, los estudios de microarrays. Si bien los resultados de estas pruebas son complejos y requieren confirmación
e interpretación cuidadosa de un especialista en genética médica, los avances en su desarrollo tecnológico, resolución y E-mail:
disminución de los costes determinan que se transforme en una herramienta fundamental en la identificación etiológica viciogon@hotmail.com

de estos niños. Declaración de intereses:

Los autores manifiestan la
Palabras clave. Genética molecular. Etiología. Neurodesarrollo. Retraso mental. inexistencia de conflictos de interés
en relación con este artículo.

Aceptado tras revisión externa:

Introducción
La discapacidad intelectual o cognitiva o retraso men-
tal se define como una limitación significativa del
funcionamiento intelectual y en el comportamiento
adaptativo, que se inicia antes de los 18 años [1].
Está definición implica que la discapacidad se ma-
nifieste en el curso del desarrollo, que afecta a áreas
cognitivas y adaptativas, y que sea significativamen-
te inferior al promedio. Por esta razón, para definir-
lo y determinar su gravedad se utilizan pruebas de
inteligencia estandarizadas y validadas en la pobla-
ción. La clasificación internacional de enfermeda-
des en su décima versión (CIE-10) lo clasifica como
leve cuando el cociente intelectual se sitúa entre 50
y 69; moderado, entre 35 y 49; grave, entre 20 y 34, y
profundo, por debajo de 20.
Si bien la alteración del neurodesarrollo se de-
tecta antes de los 5 años, la dificultad para realizar
pruebas psicométricas tempranas determina que,
previo a esta edad, el diagnóstico de retraso mental
puede no ser preciso y estos niños se clasifican con
el diagnóstico de retraso madurativo o retraso ge-
neralizado del desarrollo (RGD) [2]. Determina pro-
blemas familiares, sociales, escolares y de salud pú-
blica y genera importantes costes a los sistemas de
salud y educativo [3,4].
04.06.13.
Frecuencia
Cómo citar este artículo:
La prevalencia de retraso mental oscila, en general, González G, Raggio V, Boidi M,
Tapié A, Roche L. Avances en la
en un 1-3% de la población y las formas graves se identificación etiológica del retraso
estiman en un 0,5%. Las diferencias descritas en di- mental. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1):
S75-83.
ferentes trabajos parecen reflejar diferencias en las
definiciones y mediciones del cociente intelectual, © 2013 Revista de Neurología
así como también en el perfil socioambiental de la
población, lo que puede modificar estas cifras, a ex-
pensas de formas leves [2-4]. El retraso mental mo-
derado a grave tiene una prevalencia constante en
los diferentes estudios, mientras que las formas le-
ves varían notoriamente y están muy influidas por
factores ambientales [5,6].
Etiología
Identificar la etiología del retraso mental no es sen-
cillo y los porcentajes donde se puede establecer una
causa varían notablemente en las diferentes publi-
caciones, entre un 10-81%, en función de las defini-
ciones, la metodología diagnóstica, la población
analizada y la disponibilidad de estudios de última
generación [2,7,8]. Los resultados evidencian que
los factores genéticos, ambientales y multifactoria-
les son las causas de identificación más común y se

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G. González, et al
estima una causa genética en un 40% de los casos,
teratógenos ambientales en un 5-13%, complicacio-
nes de la prematuridad en un 2-10%, causas meta-
bólicas en un 1-5% y multifactoriales en un 3-12%
[6]. A pesar de los avances en el área de la neuro-
imagen, estudios metabólicos, citogenética y estu-
dios moleculares, persisten aproximadamente un
30% de casos de retrasos mentales graves y un 70%
de retrasos mentales leves sin un diagnóstico etio-
lógico definitivo [6].
Los factores genéticos son la principal causa
identificable de retraso mental en, aproximadamen-
te, la mitad de los casos de retraso mental grave y
en un 15% de los leves a moderados, aunque predo-
minan las causas cromosómicas en un promedio
del 16,1% y otros defectos en genes específicos [9].
Los factores ambientales biológicos como teratóge-
nos, infecciones o tóxicos pueden ser incriminados
como la causa del retraso mental o contribuir a la
misma sumados a factores poligénicos y socioam-
bientales desfavorables. Los mecanismos epigenéti-
cos contribuyen y afectan al neurodesarrollo con
procesos que modifican la expresión de los genes
sin alterar la información genética [10].
Se estima que un 13% de los casos de retraso men-
tal puede asociarse a la exposición a neurotoxinas
ambientales [6]. En Uruguay, hemos encontrado, en
estudios biológicos en meconio, un 40% de niños
expuestos al alcohol [11]. Si bien se conoce el efecto
adverso sobre el neurodesarrollo de una alta y con-
tinua exposición al alcohol, que determina el sín-
drome alcohólico fetal, el espectro de alteraciones
del neurodesarrollo vinculado a dicha exposición es
10 veces más frecuente y difícil de reconocer en la
clínica, con una prevalencia estimada del 1-2% que
puede aumentar hasta el 4-8% en poblaciones de
alto riesgo [12].
El papel de otros factores ambientales no bioló-
gicos, como la situación de alta vulnerabilidad so-
cial, un bajo nivel educativo, la malnutrición, una
depresión materna, el consumo de drogas en el em-
barazo o la falta de estimulación adecuada en la pri-
mera infancia son factores que contribuyen y se
asocian a la predisposición genética y explican el
mayor porcentaje de discapacidad intelectual leve
en los países del tercer mundo [13].
Importancia del diagnóstico etiológico
La confirmación etiológica tiene un valor indudable
y permite informar a la familia sobre el pronóstico,
riesgo de recurrencia, estrategias preventivas, suge-
rencia de terapias más adecuadas y abordaje del
caso con mayor precisión. En ocasiones, el médico
S76
se cuestiona hasta dónde profundizar los estudios
complementarios, analizando su coste-beneficio y el
valor que determina para el niño y su familia, dado
que, en lo esencial, no modifica el tratamiento.
Esquemas de evaluación etiológica
No existe un consenso uniforme en el algoritmo de
estudios, el mismo debe adaptarse a las circunstan-
cias específicas del caso [14,15]. La etiología genéti-
ca del retraso mental es enormemente heterogénea
con cientos de genes y regiones genómicas involu-
cradas [16,17]. Cuando exista una hipótesis diag-
nóstica, se realizarán técnicas dirigidas a confirmar
la presunción clínica, y en los casos de retraso men-
tal no sindrómico se deben realizar técnicas de ba-
rrido de menor a mayor complejidad y coste para
identificar una etiología.
Técnicas dirigidas
La clínica guiará el orden y los estudios a realizar en
función de la hipótesis diagnóstica:
– Si se sospecha una cromosomopatía numérica,
se realizará un cariotipo.
– Si hay alteraciones adicionales del examen neu-
rológico, se indicará una neuroimagen.
– Si hay sospecha de enfermedad metabólica, se so-
meterá a los estudios neurometabólicos dirigidos.
Cuando se dispone de un diagnóstico clínico tenta-
tivo (retraso mental sindrómico), las exploraciones
moleculares se dirigen a mutaciones, genes o regio-
nes genómicas específicas. Por ejemplo: búsqueda
del gen FMR1 o MECP2 en el síndrome X frágil o
de Rett; FISH de microdeleciones en la región cro-
mosómica 7q11.23 en el síndrome de Williams y de
alteraciones de la metilación de la región genómica
15q11.2 en los síndromes de Angelman y de Prader-
Willi.
Técnicas de barrido
Cuando no es posible lograr una orientación clínica
respecto a qué genes estudiar (retraso mental ines-
pecífico o no sindrómico), se debe recurrir a técni-
cas que busquen alteraciones genéticas en amplias
regiones del genoma:
– Los estudios iniciales incluyen hormonas tiroi-
deas incluida la T3, creatincinasa, enzimas hepá-
ticas, colesterol, ácido úrico, lactato, amonio, ami-
noácidos y glucosaminoglicanos en la orina.
– Frente a un retraso mental inespecífico, si bien la
American College of Medical Genetics reco-
mienda iniciar con los test de microarrays; existe
discusión en países que no cuentan con este re-
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curso y algunas guías mantienen la recomenda-
ción de iniciar con cariotipo y estudios de síndro-
me X frágil.
En los casos de retraso mental leve o marginal, con
factores ambientales asociados, se debe intentar
identificar predisposición hereditaria (poligénica y
difícil de estudiar) y noxas ambientales que puedan
haber actuado en períodos críticos del desarrollo,
tanto en la etapa embrionaria y fetal como en la
neonatal inmediata. Existe un amplio consenso de
la importancia de la historia clínica, antecedentes
familiares y la habilidad diagnóstica del genetista
clínico para confirmar una etiología, que se estable-
ce en un tercio de los casos por el interrogatorio y
examen físico, en otro tercio por estudios comple-
mentarios basados en una hipótesis diagnóstica y
en el tercio restante por pruebas de barrido sin sos-
pecha diagnóstica [6].
Herramientas para identificar la etiología de
la discapacidad intelectual o retraso mental
En una revisión de la bibliografía se informa de que
el rendimiento diagnóstico es: examen dismorfoló-
gico, 39-81%; examen neurológico, 42%; neuroima-
gen, 30%; X frágil, 5,4%; estudios citogenéticos con-
vencionales, 9,5%; estudio de anomalías subtelomé-
ricas, 4,4%; arrays CGH, 19%, y enfermedades neu-
rometabólicas, 1% [6,18].
Historia familiar
La genealogía familiar de al menos tres generacio-
nes, con particular atención a los casos de retraso
mental, retrasos en el desarrollo, patología psiquiá-
trica, malformaciones congénitas, abortos, morti-
natos y muerte infantil, es un arma fundamental que
puede brindar una orientación diagnóstica o un
modo de herencia, conocimiento que puede ser una
ayuda diagnóstica y fundamental para el asesora-
miento genético. Además, permite evaluar la pre-
sencia de patologías con expresividad variable (o
penetrancia incompleta) en varios individuos gené-
ticamente relacionados.
Anamnesis
El interrogatorio permite detectar causas teratogé-
nicas como alcohol, otras drogas, medicamentos
como anticonvulsionantes, misoprostol, agentes fí-
sicos, infecciones y enfermedades maternas. La sen-
sibilidad de la autodeclaración del consumo de dro-
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Trastornos del desarrollo
gas en la gestación es muy bajo, en nuestro país fue
inferior al 30% en relación con los metabolitos de-
tectados en meconio para alcohol y cocaína [19].
Examen de las dismorfias
Además de la historia familiar, los principales indi-
cadores de la presencia de una enfermedad genéti-
ca son el examen morfológico y el neurológico. Los
niños con retraso mental o RGD tienen en compa-
ración con controles sanos un alto porcentaje de
anomalías morfológicas menores. Las anomalías
menores aisladas se observan en aproximadamente
el 4% de la población, y deben considerarse signos
de riesgo cuando son varias y según el contexto clí-
nico [20,21]: si se dan acompañadas de otras altera-
ciones estructurales o funcionales, con alteraciones
del desarrollo o del crecimiento, pueden ser una
manifestación de una enfermedad genética; por el
contrario, si se dan de manera aislada y están pre-
sentes en otros familiares sanos, se trataría de va-
riantes normales.
Examen neurológico
El examen neurológico resulta esencial en la eva-
luación de niños con retraso mental y se encuen-
tran alteraciones en el 42,9% de los casos. Estas anor-
malidades ayudan a determinar la indicación de es-
tudios adicionales de neuroimagen o neurofisioló-
gicos [2].
Resonancia magnética craneal
La resonancia magnética craneal puede aportar in-
formación que pueda orientar a una etiología parti-
cular en aproximadamente el 30% de los niños con
retraso mental [2,3]. No es adecuado definir una
etiología como malformativa del sistema nervioso
central exclusivamente por constatar una agenesia
del cuerpo calloso, polimicrogiria, malformación de
Dandy-Walker u otra anomalía estructural, dado
que estas alteraciones pueden estar presentes en
anomalías cromosómicas, genéticas, teratogénicas
o neurometabólicas. Cuando el retraso mental no
es grave y no asocia alteraciones del examen neuro-
lógico no constituye una práctica obligatoria y su
rendimiento es bajo [2,22]. El American College of
Medical Genetics recomienda realizar dicho estu-
dio ante la presencia de macrocefalia y microcefa-
lia, convulsiones, regresión del desarrollo o signos
anormales del examen neurológico. La espectros-
copia es útil para detectar algunas enfermedades me-
tabólicas como el déficit de creatina cerebral [3].
S77
G. González, et al
Estudios citogenéticos
Tradicionalmente, ha sido la técnica por excelencia
para iniciar el estudio etiológico del retraso mental:
el cariotipo permite ver todo el genoma del paciente
(excepto el genoma mitocondrial), con un nivel de
resolución muy bajo. Lo habitual es realizar un ca-
riotipo de alta resolución (≥ 650 bandas) de rutina
en todo niño con retraso del desarrollo o retraso
mental, incluso en ausencia de rasgos dismórficos o
rasgos clínicos sugestivos de un síndrome. Esto ha
cambiado en los últimos años por el desarrollo de
los microarrays y según algunas guías se reserva para
casos de sospecha de un síndrome cromosómico es-
pecífico, antecedentes familiares de reordenamiento
cromosómico o abortos espontáneos múltiples. Se
encuentran anomalías en el 9-36% de los casos [2].
La eficacia diagnóstica es del 3-5%, si se excluye el
síndrome de Down y otros clínicamente reconoci-
bles, y aumenta en los casos de retraso mental grave
con alteraciones morfológicas o del crecimiento [4].
Si bien constituye una técnica ampliamente utiliza-
da, para detectar anomalías cromosómicas numéri-
cas y estructurales, consume tiempo y su bajo nivel
de resolución es un inconveniente importante por-
que no detecta anomalías menores a 5-10 Mb [23].
Reordenamientos submicroscópicos
subteloméricos y de otras regiones genómicas
Para identificar desequilibrios cromosómicos me-
nores de 5 Mb, combinando varios métodos citoge-
néticos y de biología molecular se han desarrollado
el FISH (fluorescent in situ hybridization), el PCR
cuantitativo y la MLPA (multiplex ligation-depen-
dent probe amplification), que pueden detectar des-
equilibrios menores a 1 Mb, pero que están limita-
dos por el bajo número de regiones que pueden
analizarse en una única reacción, y la hibridación
genómica comparativa (CGH), actualmente realiza-
da en microarrays, que permite una detección de
desequilibrios a lo largo de todo el genoma con un
alto nivel de resolución.
MLPA
Es un método de PCR múltiple que se puede aplicar
para analizar varias regiones genómicas (en busca
de desequilibrios cromosómicos). En casos de re-
traso mental se utilizan particularmente los estu-
dios que analizan mediante MLPA las regiones sub-
teloméricas de todos los cromosomas [24]. Las re-
giones subteloméricas son regiones dinámicas y ri-
cas en genes [25-27]. Las variaciones subteloméri-
cas contribuyen a los polimorfismos normales en el
S78
genoma humano, así como a rearreglos que pueden
causar retraso mental y defectos congénitos [28-31].
Los rearreglos subteloméricos se detectan en el 0,5-
35% de los casos con retraso mental o RGD de cau-
sa no aclarada, dependiendo de los métodos de de-
tección y los criterios de selección de pacientes [32-
34]. La mayor sensibilidad de la técnica es cuando
se presentan tres o más de los siguientes criterios:
– Historia familiar de retraso mental.
– Fallo en el crecimiento prenatal.
– Pobre crecimiento o sobrecrecimiento posnatal.
– Dos o más dismorfias faciales.
– Una o más dismorfias no faciales o anomalías con-
génitas.
Esta técnica permite realizar varios experimentos
en una misma reacción y de forma económica, se
pueden diseñar kits que apuntan a detectar altera-
ciones en varias regiones genómicas previamente
vinculadas a un retraso mental [35].
FISH subtelomérico
Consiste en el uso de sondas para dichas regiones y
en la actualidad se usa para confirmar hallazgos del
MLPA o diagnóstico de síndromes de microdele-
ción específicos, debido a la ventaja económica de
esta última técnica.
CGH y microarrays de genotipado de SNP
Recientemente se ha determinado que desequili-
brios en otras regiones genómicas –las denomina-
das copy number variations (CNV), tanto hereda-
das como de novo– pueden causar retraso mental
[36-38]. Para detectar estas variaciones, es necesa-
rio recurrir a técnicas que analizan todo el genoma
en búsqueda de las mismas: CGH o chips (micro­
arrays) de polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP), que permiten evaluar CNV y múltiples mu-
taciones puntuales [39-41]. Se estima que con estos
estudios se pueden diagnosticar etiológicamente
cerca de un 20% de los casos de retraso mental [42].
El American College of Medical Genetics and Ge-
nomics actualizó sus guías hace unos años para re-
comendar los estudios basados en microarrays como
test de primera línea en la evaluación posnatal de
pacientes con RGD/retraso mental, trastorno del
espectro autista o anomalías congénitas múltiples
[39,43-45]. Así, ésta es la técnica con más alto ren-
dimiento diagnóstico en niños con RGD o retraso
mental inexplicable. Sin embargo, los resultados de
estas pruebas son a menudo complejos y requieren
una cuidadosa confirmación e interpretación.
Existen dos tipos de micoarrays disponibles: array
CGH, que fue el primer método desarrollado y si-
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gue siendo el más utilizado, y arrays SNP, que basa-
dos en la detección de SNP, permiten también la
detección de variantes del número de copias. Los
arrays CGH consisten en dispositivos en los que las
sondas se insertan como cromosomas artificiales
bacterianos (BAC) u oligonucleótidos. Durante el
método, los dos ADN genómicos, el de prueba del
paciente y un control de referencia, se marcan con
dos fluorocromos diferentes y se hibridan a la ma-
triz, luego los sistemas de captura de imagen digital
cuantifican las intensidades relativas de fluorescen-
cia de los ADN genómicos marcados que se hibri-
dan con cada sonda a través de cada cromosoma
para detectar desequilibrios genómicos, tanto dele-
ciones como duplicaciones. El método no detecta
el mosaicismo genético menor del 30% ni reordena-
mientos equilibrados como traslocaciones recípro-
cas balanceadas [46]. Recientemente, se han desa-
rrollado matrices de oligonucleótidos con sondas
cortas, con mayor nivel de resolución y capacidad
diagnóstica pero con mayor tasa de falsos positivos
[18]. Los chips de polimorfismos de nucleótido úni-
co (arrays SNP) son variantes de los arrays de oli-
gonucleótidos y también utilizan matrices que con-
tienen un elevado número de sondas para estudiar
a lo largo de todo el genoma o regiones específicas.
Con los arrays SNP, se determina el genotipo del
paciente para varios SNP según la intensidad de la
señal fluorescente de cada sonda. Dado que los
arrays SNP brindan información del genotipo ade-
más de la intensidad de señal, se pueden usar para
detectar mutaciones puntuales, CNV, para identifi-
car trechos de homocigosidad que pueden corres-
ponder a consanguinidad o disomía uniparental [46].
Para determinar la patogenicidad de un CNV
hay que considerar varios criterios: frecuencia en la
población general, coincidencia con un síndrome
genético conocido, informe de pacientes con feno-
tipo similar, si es heredado de un padre normal o es
de novo, detección en parientes sanos, tamaño de la
CNV y el número y función de genes contenidos en
la misma [46]. Por ejemplo, si la alteración se en-
cuentra en un número de individuos de la pobla-
ción general se considera benigno (polimorfismo),
el paso siguiente es el análisis de los padres para
distinguir si es de novo o heredado de un padre fe-
notípicamente normal; en ese caso, si bien es pro-
bable que sea benigno, existen casos en los que
puede ser causa de la discapacidad. Si bien cuanto
mayor sea el desequilibrio y más genes involucre es
más probable que sea causal esto no siempre es ver-
dad. Estas situaciones no son raras y se estima que
variantes de más de 500 kb están presentes en el
5-10% de la población y superiores a 1 Mb en el
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Trastornos del desarrollo
1-2% [46]. Por lo tanto, estas técnicas tienen un alto
grado de sensibilidad pero menor especificidad por
los falsos positivos debidos a las variantes polimór-
ficas. El rendimiento diagnóstico de los arrays CGH
va aumentando en forma paralela a la evolución de
nuevos diseños tecnológicos y las bases de datos
de referencia.
Secuenciación masiva
Mutaciones puntuales de efecto mayor se asocian a
un retraso mental no sindrómico. En la mayoría de
casos, en particular cuando son de novo, su detec-
ción es virtualmente imposible si no se recurre a
técnicas de secuenciación masiva de todo el exoma
e incluso de todo el genoma [47-50]. Estas técnicas
se han empezado a usar en el diagnóstico clínico de
algunas enfermedades genéticas y para la detección
de genes asociados a retraso mental [51-53]. La ta-
bla resume las técnicas de análisis genético utiliza-
das en el contexto clínico para el diagnóstico confir-
matorio/etiológico en enfermedades genéticas.
Diagnósticos genéticos moleculares específicos
Síndrome X frágil
Es la causa genética más común de retraso mental,
con una prevalencia del 0-28,6% [14]. En la pobla-
ción uruguaya con retraso mental inespecífico se ha
encontrado una frecuencia del síndrome X frágil
del 5-6% [54]. Para aumentar el rendimiento diag-
nóstico de la prueba se recomienda practicarla en
retraso mental inexplicable tanto en varones como
mujeres, con historia familiar positiva compatible
con herencia ligada al cromosoma X, con un fenoti-
po físico y conductual compatible. Existen dos tipos
de técnicas moleculares para detectar la amplifi­
cación CGG del gen FMR1: basadas en la reacción
en cadena de la polimerasa o por la técnica de
Southern-blot, que es más sensible, pues detecta to-
dos los mosaicos.
Retraso mental o discapacidad
intelectual ligado al cromosoma X
Aproximadamente el 10% de los casos de retraso
mental sindrómico y no sindrómico están ligados al
cromosoma X, con más de 90 genes identificados
[55,56]. Dentro de los genes, se destaca el ARX, cu-
yas mutaciones se asocian a un retraso mental ais-
lado o asociado a otros trastornos neurológicos.
Otros
Se debe considerar realizar estudios de síndrome de
Angelman y MECP2 en presentaciones atípicas de
S79
G. González, et al
Tabla. Técnicas de análisis genético utilizadas en el contexto clínico para el diagnóstico confirmatorio/etiológico en enfermedades genéticas.
Resolución
Citogenética Baja
CGH Media/alta
MLPA/FISH Alta
Genética molecular a Alta (potencialmente 1 pb)
Epigenética b Alta/media
Sobre proteínas c Alta
Sobre metabolitos Alta/media
a Secuenciación, RFLP, Southern-blot, chips de genotipado, secuenciación del exoma o del genoma completo. b Estudio de metilación. c Dosificación, varian-
tes estructurales, actividad enzimática, funcionales. CGH: comparative genomic hybridization (hibridación genómica comparativa); CNV: copy number varia-
tions; FISH: fluorescent in situ hybridization (hibridación in situ con fluorescencia); MLPA: multiplex ligation-dependent probe amplification (amplificación de
sondas múltiples dependiente de ligación).
síndromes clínicos reconocidos. Se estima que en-
tre un 1,5% de niñas y menos del 0,5% de varones
afectados de RGD o retraso mental se encuentran
mutaciones del gen MECP2. Se solicitarán estudios
moleculares para la investigación de enfermedad
monogénica cuando exista sospecha firme de un
síndrome de herencia dominante, recesiva, ligada a X
o mitocondrial y una orientación clínica de qué ge-
nes estudiar.
Estudios neurometabólicos
Los cribados metabólicos de rutina tienen un ren-
dimiento diagnóstico menor del 1% en los países
donde se abordan los estudios de cribado neonatal
[4]. El rendimiento diagnóstico es del 0,2-8,4%; los
resultados más altos se encuentran cuando las prue-
bas son selectivas y dirigidas ante la sospecha de un
trastorno basado en la historia y el examen físico
[2,3,18]. Hay consenso en practicar estos estudios
en la evaluación inicial cuando existen elementos
clínicos, bioquímicos básicos o de neuroimagen orien-
tadores.
Las enfermedades neurometabólicas pueden pre-
sentarse como encefalopatías estáticas (defectos del
transportador de creatina cerebral, aciduria 4-hi-
droxibutírica) y pueden sospecharse en casos de
afectación familiar, consanguinidad, descompensa-
ciones episódicas, regresión del desarrollo, hallaz-
gos físicos o alteraciones de neuroimagen.
S80
Cobertura Detecta
Todo el genoma Anomalías cromosómicas
Todo el genoma Desbalances cromosómicos
Regiones de 1-2 Mb (cada experimento) Microalteraciones, traslocaciones
Mutaciones puntuales, SNP,
Variable (de 1 pb a todo el genoma)
mutaciones dinámicas, CNV
Regiones genómicas < 1 Mb Alteraciones epigenéticas
Genes individuales o familias
Varias alteraciones
de genes (codificantes de proteínas)
Vías metabólicas específicas (enzimas) Errores innatos del metabolismo
Se debe considerar la fenilcetonuria en países don-
de no se practica el cribado neonatal. Los errores
congénitos del metabolismo más frecuentes que pue-
den determinar un retraso mental inespecífico son
los trastornos del ciclo de la urea, homocisteinuria,
déficit del transportador de creatina, aciduria 4-hi-
droxibutírica, enfermedad de Sanfilippo, déficit de
adenilsuccinatoliasa, trastornos de la glucosilación
de las proteínas y, más raramente, el déficit de trans-
porte cerebral de glucosa y el metabolismo del co-
bre [57].
Trabajos recientes han mostrado un rendimien-
to diagnóstico de hasta el 1,4% para trastornos de la
glucosilación de las proteínas y hasta el 2,8% para el
trastorno de síntesis y transporte de creatina cere-
bral [55]. Si bien el rendimiento es menor que las
pruebas genéticas, el beneficio e impacto sobre el
niño y la familia de diagnosticar un error congénito
del metabolismo resulta superior ante un trata-
miento potencial. Esto sugeriría asociar a los estu-
dios básicos la determinación de creatina/creatini-
na en orina e isoelectroenfoque de transferrina.
Otros
En ocasiones, lo que se apunta a diagnosticar no son
las mutaciones sino sus consecuencias, ya sea a es-
cala molecular (cuantificación del ARN, estudios de
estructura, función o dosificación de proteínas), histo-
patológico, en estudios funcionales, enzimáticos y
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sobre metabolitos. En muchos casos, es más senci-
llo, barato y rápido estudiar una alteración proteica
que analizar directamente el gen que codifica esta
proteína, por lo que la elección del test o tests que
se van a emplear debe hacerse en cada caso y en
función de los objetivos y beneficios esperados de
estudiar el genoma en ese paciente o esa familia.
Rentabilidad del array CGH
frente al cariotipo convencional
Algunos trabajos han intentado estimar la rentabi-
lidad de la prueba en relación con las pruebas tradi-
cionales [58,59]. Un estudio canadiense encuentra
un 27,5% de diagnóstico positivo del array CGH so-
bre un 19% del cariotipo; el coste del estudio fue de
700 USD del array CGH frente a 490 USD del ca-
riotipo y el coste por diagnóstico considerando prue-
bas sucesivas fue de 2.500 USD para el array CGH
frente a 2.300 USD del cariotipo [59]. Estos trabajos
concluyen que, analizando todas estas variables, es
más rentable realizar array CGH que iniciar con
cariotipo y estudios adicionales cuando no se esta-
blece un diagnóstico.
Conclusiones
Inicialmente debemos intentar llegar a un diagnós-
tico sindromático mediante una extensiva evalua-
ción fenotípica (clínica e imaginológica) que per-
mita orientarnos a genes o mutaciones específicas.
Si bien las guías internacionales del primer mundo
recomiendan iniciar el estudio etiológico del retra-
so mental no sindrómico con microarrays para
CGH, la falta de disponibilidad de esta técnica en
algunos países y su alto coste limitan su uso. En es-
tas situaciones, como alternativa, se realiza un ca-
riotipo de alta resolución, un estudio molecular
para el síndrome X frágil y, si los resultados son
normales, un estudio de microalteraciones subtelo-
méricas. Es indudable que, con el tiempo, las técni-
cas de microarrays se podrán incluir como primer
estudio en todos los países, lo que va a disminuir el
coste de las investigaciones etiológicas. Es de espe-
rar que en el futuro las técnicas de secuenciación
masiva, con el descenso vertiginoso en los costes,
se comiencen a utilizar de manera sistemática para
el diagnóstico etiológico.
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Advances in the identification of the aetiology of mental retardation

Summary. Despite the advances made in the field of genetics, neuroimaging and metabolic diseases, half the children with
mental retardation remain without an aetiological diagnosis. A genetic base is estimated to be present in 40% of cases,
environmental teratogens and prematurity in 20%, metabolic diseases in 1-5% and multifactor causes in 3-12%. The family
history, the detailed medical records required by dysmorphology and the neurological examination will make it possible
to establish or suspect a diagnosis in two thirds of the cases and, in the others, scanning tests will be able to confirm an
aetiology. The order of the studies will be guided by the clinical picture: karyotype if a chromosome pathology is suspected,
neuroimaging if there is some abnormality in the neurological examination and specific genetic or neurometabolic studies
to confirm the clinical presumption. The estimated diagnostic performance of the different techniques is: karyotype, 9%;
fragile X, 5%; subtelomeric abnormalities, 4%; neurometabolic diseases, 1%, and new microarray techniques, 19%. As a
result of the higher performance and cost-benefit ratio, today the recommended procedure, as the first line of treatment
for unexplainable cases of mental retardation, is the study of microarrays. Although the outcomes of these tests are
complex and require confirmation and careful interpretation by a specialist in medical genetics, the advances in their
technological development and resolution, together with lower costs make this technique a fundamental tool in the
identification of the aetiology in these children.
Key words. Aetiology. Mental retardation. Molecular genetics. Neurodevelopment.

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