Está en la página 1de 12

AUTISMO

Bases genticas de los trastornos del neurodesarrollo


Josep Artigas-Pallars, Miriam Guitart, Elisabeth Gabau-Vila

Resumen. En la ltima dcada, los avances de la gentica estn cuestionando el actual modelo nosolgico implcito en el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin, texto refundido (DSM-IV-TR) y la Clasicacin Internacional de Enfermedades, dcima revisin. Tanto el carcter categrico como la comorbilidad detectada a partir de la aplicacin de los criterios diagnsticos resultan insostenibles a la luz de la arquitectura gentica que est emergiendo a partir de los estudios sobre la gentica de los trastornos mentales. Los paradigmas clsicos, un gen para una enfermedad, o, incluso, un patrn gentico especco y distintivo para cada entidad, son conceptos que quedan restringidos a casos concretos. En la presente revisin se pretende describir el panorama actual congurado tras los recientes avances genticos. Las lneas de trabajo que estn marcando la investigacin en el presente y en el futuro inmediato son: la identicacin de variantes en el nmero de copias frecuentes y raras, vinculadas de modo indiscriminado a distintos trastornos; la concurrencia simultnea de mltiples variantes para un mismo trastorno; el fenmeno del doble impacto; y la modulacin epigentica. La nueva versin del DSM, consciente de las deciencias en el modelo vigente, marcar un punto de inexin, tmido, pero decididamente orientado a incorporar una concepcin dimensional de los trastornos mentales. Palabras clave. Autismo. Comorbilidad. Dimensionalidad. Discapacidad intelectual. DSM 5. Esquizofrenia. Gentica del neu rodesarrollo. Herencia. Microdelecin 16p12.1. Polimorsmos de un solo nucletido. Trastornos del neurodesarrollo. Trastornos mentales complejos. Variantes en el nmero de copias.

Centre Mdic Psyncron (J. ArtigasPallars). Laboratorio de Gentica; UDIAT-Centre Diagnsti; Fundaci Parc Taul-Institut Universitari UAB; Corporaci Sanitria Parc Taul (M. Guitart). Unidad de Gentica Clnica; Medicina Peditrica; Corporaci Sanitria Parc Taul (E. Gabau-Vila). Sabadell, Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Josep Artigas Pallars. Centre Mdic Psyncron. Rambla, 172, 1. 4.. E-08201 Sabadell (Barcelona). E-mail: 7280jap@comb.cat Declaracin de intereses: Los autores maniestan la inexistencia de conictos de inters en relacin con este artculo. Aceptado tras revisin externa: 07.01.13. Cmo citar este artculo: Artigas-Pallars J, Guitart M, Gabau-Vila E. Bases genticas de los trastornos del neurodesarrollo. Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-34. 2013 Revista de Neurologa

El DSM est entorpeciendo el progreso de la investigacin. Darrel A. Regier, subdirector del comit ejecutivo del DSM 5

Concepto de trastorno del neurodesarrollo


La idea de que el cerebro es una estructura sumamente compleja en constante desarrollo es esencial para comprender la conducta no slo del gnero humano, sino de todas las especies superiores. Sin embargo, el aspecto evolutivo de los trastornos apenas cuestionado en los mbitos cientcos no queda plasmado en las clasicaciones actuales de los trastornos mentales, basadas exclusivamente en agrupaciones estadsticas de aspectos fenomenolgicos. Prueba de ello es que tanto el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM) como la Clasicacin Internacional de Enfermedades (CIE) no han incluido hasta el presente un captulo que lleve por ttulo trastornos del neurodesarrollo (TND). Al margen de las clasicaciones, el constructo TND se ha utilizado profusamente en el campo de la neurociencia, entendiendo que los problemas vinculados a las funciones del cerebro no son estticos.

El neurodesarrollo es un proceso cuyo correlato evolutivo es la adaptacin al medio y la contribucin, mediante pautas conductuales, al mantenimiento de una tasa reproductiva capaz de sostener la supervivencia de la especie. La conservacin y la evolucin de las condiciones biolgicas y cognitivas de la especie estn depositadas en los genes. El diseo evolutivo del cerebro, guiado por la seleccin natural, ha condicionado una estructura funcional, pero esencialmente til para la adaptacin a un entorno ancestral muy distinto del panorama actual [1]. El neurodesarrollo permite la emergencia de individuos de caractersticas muy diversas, en los que el concepto de normalidad es contextual y mediatizado por el modelo social implcito. No debera olvidarse que muchos aspectos de la conducta, valorados en nuestro medio como disfuncionales, tienen, o han tenido en algn perodo de la larga historia del Homo sapiens, un gran valor colectivo de cara a la supervivencia. Elementos actualmente considerados disfuncionales desde una aproximacin psiquitrica, y sumamente desagradables a nivel individual, pueden haber sido y quizs siguen siendo mecanismos favorecedores. Un ejemplo clsico es la ansiedad, considerada disfuncional y causa de malestar en el mundo actual. No obstante, ciertos temores,

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S23

J. Artigas-Pallars, et al

como el miedo a la oscuridad, a las serpientes o a las araas actualmente intiles, ancestralmente podan haber sido potentes dispositivos protectores, necesarios para no sucumbir a peligros reales del entorno. Los genes llevan a cabo su cometido merced a la codicacin de protenas cuya accin a nivel molecular controla inuencias altamente inespeccas y generalistas. Las consecuencias nales de la inuencia gentica son sumamente complejas y heterogneas. Entre la multiplicidad de factores modelados por los genes, cuentan funciones tan sosticadas como la memoria, la autoconciencia, la cognicin, las emociones o la conducta. Sin embargo, a pesar de que el origen de las manifestaciones psicolgicas del individuo tiene como punto de partida los genes, stos estn funcionalmente muy alejados de los fenmenos observables. No existe un gen especco para determinada conducta, ni tampoco para la mayora de enfermedades complejas. No obstante, los genes inuyen y modulan, de modo interactivo entre ellos y con el entorno, cualquier emocin o sensacin que conforma la experiencia subjetiva de los individuos. En sus inicios, la psiquiatra cientca parta del mismo modelo nosolgico tanto para los trastornos mentales como para las enfermedades biolgicas. Pareca lgico que el modelo aplicado al sndrome de Down o a un tumor cerebral del lbulo frontal podra tambin explicar el autismo o la esquizofrenia. Kraepelin, siguiendo el modelo de la medicina de su poca, trabaj arduamente en la identicacin de patrones sintomticos. Cada enfermedad mental se consideraba como una categora aplicable a un conjunto de individuos. Mediante el conocimiento de los sntomas y la ayuda de pruebas complementarias, se llegaba al diagnstico. La seleccin de grupos de pacientes debera permitir la investigacin de causas especcas para cada enfermedad. Sin embargo, este paradigma, todava vigente, se est mostrando insatisfactorio para abordar los trastornos mentales complejos [2]. A partir de la segunda mitad del pasado siglo, con el objetivo de homologar los diagnsticos y obviar aspectos subjetivos de otro modo la investigacin hubiera resultado estril, se deni cada trastorno como un conjunto de sntomas. Los trastornos mentales, tal como se contemplan actualmente en el DSM y la CIE, son simplemente deniciones consensuadas basadas en unos criterios. De modo genrico, un trastorno se describe como un patrn cognitivoconductual, presente en muchos individuos, identicable mediante la observacin, y cuyo efecto resulta disfuncional. No obstante, a pe-

sar de que las clasicaciones del DSM y la CIE han proporcionado grandes avances, han fracasado al pretender abordar el origen de los trastornos mentales. Incluso el modelo se ha mostrado poco eciente en multitud de enfermedades claramente biolgicas, como, por ejemplo, la diabetes, la hipertensin o el cncer; no porque estas enfermedades, al igual que las enfermedades mentales, dejen de ser biolgicas, sino, simplemente, porque los avances genticos rechazan el modelo un gen para una enfermedad [3]. Al margen de la contundente acometida procedente de la gentica, la versin actual del DSM (DSM-IV) ha evidenciado fuertes incongruencias inherentes al propio modelo [4]. Por un lado, el carcter categrico atribuido a los trastornos mentales; y, por otro, la elevadsima comorbilidad detectada [5]. La implementacin del paradigma ha generado falsas dicotomas enfermo/sano, autista/ no autista que no se ajustan a la fenomenologa de la naturaleza. Para todos los trastornos se puede contemplar un espacio subumbral, donde las manifestaciones en parte o en su totalidad estn presentes en un grado leve, apenas disfuncional, que las excluye de un diagnstico arbitrariamente denido. Al margen de que los casos subumbral, en cualquier caso mayoritarios, deban o no recibir tratamiento o atencin especial, conguran una realidad nosolgica muy distinta de la derivada de la concepcin categrica [6]. La otra incoherencia es la comorbilidad, tan comn que puede detectarse de modo prcticamente constante ante cualquier TND. Entonces, cabe preguntarse si el modelo dene realmente fenmenos naturales unvocos [7]. Por ejemplo, cuando se diagnostica en un mismo paciente trastorno de Tourette, trastorno de dcit de atencin/hiperactividad (TDAH), trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada, realmente nos hallamos ante cuatro diagnsticos distintos? O, por el contrario, no se ha anado sucientemente en una denicin que abarque esta complejidad? Partiendo de la premisa de la incongruencia del modelo actual, esta revisin tiene como objetivo analizar los avances genticos recientes, que permiten intuir los primeros pasos hacia un cambio radical en el modelo.

Tipos de trastornos del neurodesarrollo


Los TND se caracterizan por una alteracin o variacin en el crecimiento y desarrollo del cerebro, asociadas a una disfuncin cognitiva, neurolgica o psiquitrica. Las entidades incluidas o excluidas va-

S24

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

Autismo

ran segn las clasicaciones. Sin embargo, atendiendo a la denicin expuesta, se puede incluir la totalidad de los llamados trastornos mentales complejos discapacidad intelectual, autismo, TDAH, esquizofrenia, trastorno bipolar, dislexia, etc.. Es posible identicar tres grupos de TND con claras interconexiones entre ellos: TND sindrmicos. Se identican clnicamente por unos sntomas muy tpicos, estn bien diferenciados de otros trastornos y se ajustan a un patrn hereditario de tipo mendeliano. Suelen presentar un fenotipo dismrco, manifestaciones sistmicas, sntomas neurolgicos y un fenotipo conductual bastante especco. En prcticamente todos ellos se ha identicado la regin gentica responsable. Por ejemplo, en el sndrome de Williams delecin de unos 25 genes en el cromosoma 7 se ha denido el fenotipo consistente en cara tpica, cardiopata, retraso mental, alteracin semanticopragmtica del lenguaje, dcit visuoespacial, carcter muy sociable y ansiedad. TND vinculados a una causa ambiental conocida. El ms representativo, por su elevada frecuencia, es el espectro de efectos fetales del alcohol. De todos modos, aunque existe una causa ambiental evidente, no se excluye una multifactorialidad con intervencin de efectos genticos. TND sin una causa especca identicada. Estn recogidos de forma dispersa en los distintos captulos del DSM-IV y de la CIE-10. El DSM 5, muy probablemente, otorgar entidad a este grupo, al incorporar un captulo denominado especcamente TND. En l se incluirn: el trastorno del lenguaje, el trastorno del habla, el trastorno de la comunicacin social, el trastorno especco del aprendizaje, el TDAH, el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno del desarrollo de la comunicacin, el trastorno de movimientos estereotipados y los diversos trastornos de tics [4]. La investigacin gentica actual, motivo de esta revisin, est orientada a este grupo. La inclusin de los citados trastornos dentro del constructo de TND es del todo arbitraria, pues conceptualmente no se diferencian de otros trastornos mentales, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar. Por este motivo, en esta revisin se utilizarn indistintamente los trminos TND, trastorno mental o trastorno mental complejo. Los TND no son entidades con lmites precisos sino que, por el contrario, se caracterizan por la heterogeneidad y el solapamiento entre ellos. Los ejemplos que justican este planteamiento son mlti-

ples. El TEA se asocia a discapacidad intelectual en el 70% de los casos. Los lmites entre trastorno bipolar y esquizofrenia, en muchas ocasiones, son difciles de establecer. El TDAH es muy habitual que se acompae de trastornos del aprendizaje. La dislexia viene precedida en muchos casos de trastorno fonolgico, y no es raro que se acompae de trastorno especco del lenguaje, de discalculia o de TDAH. En el trastorno de Tourette, es casi constante la asociacin, por lo menos, con uno de los siguientes trastornos: ansiedad, TDAH y trastorno obsesivo compulsivo. La epilepsia est presente en el TEA, en la discapacidad intelectual y en la esquizofrenia con una frecuencia mucho mayor que la que cabra esperar. De todo ello se puede inferir que los TND comparten genes, mecanismos moleculares y vas involucradas en el neurodesarrollo.

Tcnicas de investigacin gentica


A partir del momento en que fue posible la observacin directa de los cromosomas y algunos de sus aspectos morfolgicos mediante el microscopio ptico, la gentica se ha incorporado a la investigacin mdica y ha evolucionado a remolque de las nuevas tcnicas.

Citogentica
La investigacin gentica aplicada a la medicina se inicia en la dcada de los sesenta. Merced a las tcnicas de tincin de forma diferencial de los cromosomas, fue posible identicar mediante el microscopio ptico la estructura grosera de cada cromosoma. Ello permita detectar no slo variaciones en un cromosoma entero (trisomas, monosomas, etc.), sino tambin variaciones estructurales de gran tamao (deleciones, duplicaciones, traslocaciones, etc.), que pueden estar relacionadas con alguna enfermedad identicada clnicamente. Bastaba disponer de un nmero relativamente bajo de pacientes para poder constatar la misma variacin gentica en todos ellos y, en consecuencia, atribuir a dicha variacin el origen de la enfermedad. Algunos ejemplos de TND identicados inicialmente con el microscopio ptico son, entre otros muchos, el sndrome de Down y el sndrome X frgil [8]. La limitacin del microscopio ptico consiste en que nicamente permite reconocer una regin relativamente grande del ADN. En la medida que se ha conseguido una mayor resolucin, se ha incrementado la deteccin de un gran nmero de sndromes y enfermedades genticas.

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S25

J. Artigas-Pallars, et al

Figura 1. a) Polimorsmo de un solo nucletido; b) Variacin en el nmero de copias (licencia Creative Commons). a b

cada explorar la variabilidad gentica entre los individuos. Se han descrito dos fuentes importantes de variabilidad gentica: variantes de secuencia con cambios puntuales de nucletidos de menos de 1 kb y variantes estructurales de mayor longitud. Otra fuente importante de variabilidad es la epigentica.

Variantes genticas
Dos personas tomadas al azar coinciden en el 99% de su genoma, de donde se inere que las diferencias individuales bajo inuencia gentica, entre las que se incluyen los TND, tienen que ver con el 1% de los genes. Determinada variante gentica puede estar presente en una parte importante de la poblacin o, por el contrario, hallarse en una proporcin nma de individuos. En el primer caso, se denomina variante frecuente o polimorsmo, admitiendo que su frecuencia es superior al 1%. La variante rara es aqulla cuya frecuencia poblacional no alcanza el 1%. Tanto las variantes frecuentes como las variantes raras pueden ser de secuencia o estructurales. Las variantes de secuencia afectan al orden en que los nucletidos se ubican en la cadena de ADN. Hasta fechas recientes, la investigacin gentica de los TND se ha centrado en las variaciones de secuencia de un solo nucletido single nucleotid polymorphism (SNP) (Fig. 1a). En la dcada de los noventa estaban identicados algunos miles de SNP [9]. Pero en aos sucesivos se ha incrementado exponencialmente el nmero de SNP, con lo cual, en 2001, se pudo confeccionar un mapa gentico de 1,4 millones de SNP [10], que en 2007 alcanz 3,1 millones [11], y que en la actualidad supera ampliamente los 10 millones. Ello permite estimar que estn identicados alrededor del 80% de los SNP, cuya frecuencia es superior al 10% en la poblacin general [12]. Puesto que algunos SNP se localizan en regiones del genoma que dan lugar a alteraciones en la protena codicada, han sido motivo de inters para la investigacin de los TND. Las variantes estructurales ms habituales, denominadas variantes en el nmero de copia (VNC), afectan a una regin de la cadena de ADN de ms de 1 kb donde se ha producido una delecin o duplicacin (Fig. 1b). A partir de 2004 se empez a detectar, mediante el uso de la tecnologa de microarray, que el genoma contena un gran nmero de VNC [13,14]. Este hallazgo fue sorprendente, pues las variantes estructurales conocidas hasta la fecha se consideraban patolgicas y, por tanto, no se contemplaba que pudieran estar presentes en una proporcin importante de la poblacin general. Las

Gentica molecular
El siguiente paso es la gentica molecular, que permite a partir de la secuencia de ADN/ARN el estudio de la estructura y la funcin de los genes. Si bien con el microscopio ptico se puede alcanzar una resolucin de bandas de varios millones de nucletidos, la gentica molecular alcanza una resolucin desde cientos de miles de nucletidos hasta un nucletido. La gentica molecular se sirve de diversas tcnicas, pero las ms utilizadas son la hibridacin in situ y la reaccin en cadena de la polimerasa. La primera se basa en la capacidad de los cidos nucleicos para unirse (hibridarse) entre s. Si en una enfermedad se conoce la secuencia de nucletidos alterada delecin, duplicacin, inversin, etc., se puede obtener una sonda, es decir, una secuencia previamente conocida de ADN marcada con uorforos y, mediante la hibridacin, identicar si dicha secuencia est presente en la muestra que se quiere estudiar. La reaccin en cadena de la polimerasa tiene como objetivo obtener un gran nmero de copias de un fragmento de ADN, lo cual permite identicar genes especcos en una regin del ADN. El proyecto Genoma Humano present en el ao 2000 un borrador de la secuencia completa de los 3,2 billones de nucletidos que conguran el genoma humano. En la actualidad, el mapa fsico de los genes ofrece un buen catlogo sobre su localizacin, el contenido de bases de pares de ADN y su funcin. Toda esta informacin ha permitido en la ltima d-

S26

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

Autismo

VNC, contempladas individualmente, se podra decir que son raras, pues cada una de las variantes identicadas puede detectarse en una proporcin relativamente pequea de la poblacin; pero, consideradas en conjunto, son muy frecuentes, dado que acumulan una gran cantidad de variantes distintas. Existen, adems, numerosas VNC presentes en ms del 1% de la poblacin de muy pequeo tamao que se denominan polimorsmos en el nmero de copias. Las caractersticas que cualican las variantes genticas, tanto SNP como VNC, son: Magnitud de efecto alta/magnitud de efecto baja. Las mutaciones responsables de enfermedades mendelianas dominantes, recesivas o ligadas al sexo tienen una magnitud de efecto determinante. Un solo gen es condicin necesaria y suciente para padecer la enfermedad. Pero tambin cabe la posibilidad de que la variante no sea condicin suciente para que se exprese el fenotipo, en cuyo caso, para que aparezca un trastorno, se requiere la concurrencia de varios genes. Variante de pequeo tamao/variante de gran tamao. El tamao de la variante es un determinante de la carga gentica, pues el tamao determina el nmero de genes que contiene. Cuantos ms genes estn incluidos en defecto o en exceso en una VNC, mayor probabilidad de inuir en un carcter negativo. Variante frecuente/variante rara. Las variantes raras se presentan de forma espordica y se mantienen merced a mutaciones de novo o recurrentes. Los individuos portadores de variantes con elevada magnitud de efecto tienden a tener una menor tasa procreativa si el fenotipo resulta desadaptativo. Debido a la desventaja para la reproduccin que coneren dichas mutaciones, su persistencia en la poblacin se atribuye a una alta tasa de mutaciones de novo. Pero cuando una mutacin inuye en un carcter favorable para la supervivencia y la reproduccin de la especie o, al menos, no inuye negativamente, adquiere una elevada tasa de transmisin hereditaria, con lo cual, tras muchas generaciones, esta variante ancestral se convierte en variante frecuente. Se admite que el 90% de las variantes genticas no tiene ningn papel determinante o bien inuye en caractersticas irrelevantes. Gran parte de las enfermedades comunes y, entre ellas, los TND, en sus formas leves, tienen poca interferencia en la eciencia reproductiva, lo que explica la implicacin de variantes frecuentes en la etiologa. Incluso algunas manifestaciones propias de ciertos trastornos pueden ser facilitado-

ras. Por ejemplo, en el TDAH, la impulsividad puede actuar en favor de la reproduccin mediante un mecanismo de promiscuidad irreexiva. Igualmente, algunas caractersticas del fenotipo ampliado del autismo pueden resultar socialmente muy favorables, al seleccionar individuos muy centrados en desarrollar de forma muy concienzuda y ri gurosa actividades de alto nivel tecnolgico. Es razonable admitir, por tanto, que en la base gentica de enfermedades comunes intervengan variantes frecuentes, no necesariamente negativas para la poblacin general. Variante codicante/variante no codicante. Las variantes, frecuentes y raras, pueden estar ubicadas en zonas codicadoras o en zonas no codicadoras. Muchas regiones no codicadoras estn conservadas en las especies, lo cual sugiere que pueden tener una funcin como moduladoras de la expresividad de genes codicadores [15, 16]. Se suele denominar a esta parte del genoma, de forma inadecuada, ADN basura.

Tipos de diseos de investigacin para el estudio gentico de las enfermedades


Estudios de ligamiento
Esta tcnica, descubierta por Sturtevan en la mosca de la fruta en 1913, se basa en que cualquier marcador gentico variacin secuencial o estructural asociado a un determinado carcter est cercano a un gen especco que inuye en dicho carcter [17]. Ello se debe a que, durante la recombinacin meitica intercambio de genes entre alelo materno y paterno, las zonas contiguas del genoma se mantienen relativamente intactas, es decir, permanecen juntas sin haberse recombinado. En la medida en que se dispone de marcadores genticos para un gran nmero de regiones del genoma (loci), es posible estudiar el mapa gentico, cada vez con mayor resolucin, dependiendo del nmero de marcadores conocidos.

Estudios de asociacin
Los estudios de asociacin consisten en la comparacin, entre una muestra de pacientes y una muestra de la poblacin, de la frecuencia con que se presenta un amplio nmero de marcadores en uno y otro grupo. Cada marcador identica una regin del genoma. Si algn marcador est, de forma estadsticamente signicativa, ms representado en el grupo de pacientes que en el grupo control, se deduce que algn o algunos de los genes ubicados en

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S27

J. Artigas-Pallars, et al

la zona identicada se relacionan con la enfermedad o trastorno. Los estudios de asociacin pueden basarse en la comparacin de genes candidatos de una zona amplia del genoma o de todo el genoma.

Estudios de genes candidatos


Los estudios de genes candidatos se basan en la sospecha de que determinada variacin gentica puede estar etiolgicamente implicada en determinada enfermedad. A partir de dicha hiptesis se intenta detectar si en una muestra de pacientes el alelo del gen candidato est presente, ya sea de forma constante o con una frecuencia mayor que en un grupo control. En realidad, se trata de estudios de ligamiento y de asociacin, pero partiendo de una hiptesis. Las mayores dicultades con que tropieza este tipo de estudios son: Cuando la investigacin se centra en una variante rara, por motivos estadsticos, se requieren muestras muy grandes. Hasta el presente, la mayor parte de hiptesis sobre genes candidatos ha sido generada a partir de los efectos observados en la neurotransmisin por la accin de los frmacos, especialmente en las vas dopaminrgicas y serotoninrgicas, lo que condiciona que las variantes candidatas a ser estudiadas sean todava limitadas.

Estudios de asociacin global del genoma


Durante la ltima dcada, los avances en gentica clnica han estado guiados por los estudios de asociacin global del genoma genome-wide association study (GWA). El diseo consiste en comparar la frecuencia de todos los marcadores genticos del genoma asequibles a la investigacin entre un grupo de individuos que no tienen determinada enfermedad o fenotipo y un grupo de individuos positivos para la enfermedad o fenotipo que se quiere estudiar. Las diferencias signicativas entre uno y otro grupo permiten establecer hiptesis respecto a la relacin entre la regin del genoma identicada y el carcter sobre el cual se investiga. La tecnologa de microarray ha posibilitado este tipo de estudios, al permitir genotipar paralelamente miles de variantes. Hasta 2008, dicha tcnica se limitaba a la identicacin de SNP, pero las tcnicas ms recientes permiten un genotipado simultneo de SNP y VNC. Conviene recordar que los estudios de GWA no necesariamente identican el gen, sino que identican un loci de distintas regiones del genoma que incluyen varios genes.

Los GWA, a pesar de su complejidad, abren grandes expectativas tanto para la comprensin de la arquitectura gentica de las enfermedades complejas como para la identicacin de los genes implicados en cada caso. Aunque los GWA se hallan, probablemente, en una fase inicial, ya han aportado importantes informaciones que estn gestando cambios radicales en el panorama. No obstante, los GWA deben afrontar diversos problemas metodolgicos: Denicin del fenotipo. Es preciso que el trastorno o carcter hereditario, motivo de estudio, est claramente denido. Frecuencia de la variante en la poblacin general. Cuando una variante es muy frecuente, la obtencin de resultados signicativos requiere muestras de gran tamao. Magnitud de efecto de la variante. Una variante con alta expresividad requerir muestras de menor tamao, pues, al tener una representacin mucho mayor en el grupo de estudio que en el grupo control, fcilmente se podrn hallar diferencias estadsticamente signicativas. Procedencia de las muestras. La funcin de los genes de susceptibilidad puede variar segn grupos tnicos a causa de las variaciones allicas ancestrales entre distintos grupos de poblacin, y, por este motivo, generar falsos positivos o falsos negativos. Una regin, especialmente si es de gran tamao, puede albergar concomitantemente variantes de bajo efecto y variantes de alto efecto, lo que puede ser un factor de confusin. A pesar de su enorme inters, las estimaciones de riesgo basadas en GWA no dejan de ser apreciaciones relativamente simplistas, pues no alcanzan a tomar en consideracin la interaccin gen-gen y gen-entorno. Para la mayora de enfermedades estudiadas, el exceso de hallazgos que se estn obteniendo crea problemas de interpretacin. En lugar de hallar algn o unos pocos loci, ms o menos especcos para cada enfermedad, se estn encontrado muchos ms de los esperados, una parte considerable de los cuales era totalmente insospechada de acuerdo con los conocimientos siopatolgicos para determinada enfermedad. Ello plantea la indagacin de nuevas hiptesis patogenticas [18].

Tecnologa de secuenciacin de nueva generacin


La metodologa utilizada en los GWA viene siendo la tcnica de microarray, lo que signica que se re-

S28

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

Autismo

quiere un conocimiento a priori del genoma. Por tanto, slo pueden tomarse en consideracin las variantes genticas previamente catalogadas, lo que comporta que no se detecten variantes muy raras, de frecuencia < 1% de la poblacin. Por ello se vislumbra en un futuro muy prximo la incorporacin de nuevas tcnicas de secuenciacin de nueva generacin, que permiten conocer de forma masiva la secuencia de nucletidos de cada uno de los exones de cada gen, es decir, de todo el exoma, e incluso del genoma completo [19]. La imagen ms claricadora es imaginar un libro donde est escrito, letra a letra, el cdigo gentico completo. Una cuestin relevante que surge es diferenciar los cambios patognicos entre los millones de diferencias que aparecen en la secuencia del genoma humano de referencia. A pesar de la complejidad tcnica, computacional e interpretativa, ya se han identicado genes responsables de enfermedades recesivas y pacientes con una nica mutacin afectados de una enfermedad dominante. Como ejemplo, se describi el gen MLL2, causante del sndrome de Kabuki, trastorno congnito con mltiples anomalas, discapacidad intelectual y baja sociabilidad [20]. Este tipo de anlisis, que despierta grandes expectativas, est revolucionando la estrategia para la bsqueda de genes candidatos.

Paradigmas nosolgicos
Variante rara/enfermedad rara (modelo mendeliano)
Es el modelo clsico de enfermedad de etiologa gentica: una enfermedad, un gen. Dentro de los TND, es el modelo propio de las enfermedades o sndromes genticos asociados a discapacidad intelectual o autismo, los cuales, tal como se ha expuesto anteriormente, se rigen por la gentica mendeliana. Obviamente, las variantes genticas asociadas a cada entidad tienen una elevada magnitud de efecto, son de gran tamao y tienen una elevada tasa de mutaciones de novo, espordicas o recurrentes.

teora, pueden tener efectos nocivos leves o ambivalentes (por ejemplo, preservar la grasa corporal durante perodos histricos de carencia alimentaria, pero favoreciendo la obesidad en la era de la opulencia alimentaria). Puesto que la bsqueda de un gen para cada enfermedad gener escasos resultados, era plausible pensar que las enfermedades comunes podran estar determinadas por el efecto acumulativo de varios genes. De hecho, ciertos datos apoyan fuertemente dicha hiptesis. Por un lado, la constatacin del fenotipo autista ampliado rasgos autistas en familiares de pacientes con TEA queda muy bien explicada por el efecto aditivo de un mayor o menor nmero de genes comunes. Por la misma razn se puede entender la observacin de cuadros subclnicos en la prctica totalidad de trastornos. Durante gran parte de la primera dcada del siglo actual, este paradigma ha acaparado el campo de la investigacin gentica en psiquiatra. El desarrollo de la gentica, y singularmente la puesta en marcha de los GWA, al permitir comparar ms de un milln de SNP, pareca abrir interesantes expectativas para conrmar la teora de variante comn/ enfermedad comn. No obstante, los resultados han sido francamente decepcionantes, pues se ha podido estimar que la inuencia gentica de estos genes no supera el 5% [22], lo que es frustrante si se toma en consideracin que los estudios en gemelos sugieren una heredabilidad del 90%.

Variante rara/enfermedad comn


El relativo fracaso de los estudios basados en variantes frecuentes, preferentemente SNP, ha dejado al descubierto una parte muy importante de la heredabilidad de los trastornos comunes. Todo el trabajo de investigacin actual, y de los prximos aos, est orientado a la bsqueda de la heredabilidad oculta, opaca todava a la tecnologa gentica ms avanzada. Las hiptesis de trabajo que se han planteado para seguir avanzando son: Implicacin de variantes raras con una magnitud de efecto mayor que las variantes frecuentes, pero difciles de detectar, puesto que su estudio requiere muestras de gran tamao. El modelo variante comn/enfermedad comn puede conservar cierta validez, pero queda por identicar un considerable nmero de variantes (SNP o VNC de tamao muy pequeo), que podra incrementar aditivamente la magnitud de efecto hallada hasta el presente. Mecanismos de interaccin intergnica (gen-gen). Mecanismos epigenticos.

Variante comn/enfermedad comn


Esta hiptesis, propuesta por Lander en 1996 [21], arma que la mayor parte de diferencias genticas entre dos individuos escogidos aleatoriamente son SNP antiguos y muy frecuentes presentes en ms del 5% de la poblacin, a los cuales Lander les atribuy una parte del riesgo gentico. Los SNP frecuentes, a pesar de desempear un papel indiferente o favorable para la supervivencia, al menos en

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S29

J. Artigas-Pallars, et al

Estas explicaciones no son necesariamente excluyentes y hasta el presente estn aportando prometedores avances.

Avances en los estudios de las variantes en el nmero de copias


Los estudios basados en SNP han dado paso a que las VNC estn acaparando, en los ltimos aos, un gran inters tanto para descifrar los mecanismos de las enfermedades genticas complejas, como para entender la diversidad propia de la poblacin [23]. A pesar de que las VNC aparecen en el genoma con menor frecuencia que los SNP, son una fuente de variabilidad gentica mucho mayor. Esto se explica porque la carga de cambios en la secuencia de nucletidos en uno u otro tipo de variante es mucho mayor en las VNC que en los SNP. Ello se debe al mayor tamao de las VNC, y tambin a la suma de cambios de secuencia en muchas VNC de pequeo tamao, pero de elevada frecuencia. La variabilidad gentica global atribuible a todas las VNC es 100 veces mayor que la que se puede imputar a los SNP [24]. Las caractersticas de las VNC que son de inters para el estudio de las enfermedades mentales son: la frecuencia, la tasa de mutabilidad, el tamao y el tipo de VNC (delecin o duplicacin). Las variantes raras inuyen negativamente en la seleccin natural, lo que explica su baja expansin entre la poblacin; sin embargo, han perdurado en el pool gentico merced a mutaciones recurrentes. De ello se inere que individualmente tengan, respecto a los trastornos mentales complejos, mayor magnitud de efecto que las variantes frecuentes. El comportamiento distinto de las variaciones frecuentes respecto a las raras permite entender los dos modelos, alternativos y complementarios, para explicar la relacin entre VNC y TND. El modelo derivado de variantes raras, preferentemente de gran tamao, con elevada tasa de mutaciones e importante magnitud de efecto (modelo variante rara/ enfermedad comn). El otro modelo estara ligado a variaciones frecuentes, de pequeo tamao, estables evolutivamente y cuya inuencia gentica estara determinada por la inuencia aditiva de un considerable nmero de variantes con baja magnitud de efecto (modelo variante comn/enfermedad comn). En la poblacin general, entre un 65-80% de individuos son portadores de alguna VNC de un tamao alrededor de 100 kb, en tanto que el 1% de individuos tiene, por lo menos, una VNC mayor de

1 Mb [25]. Contempladas individualmente, el 71% de las VNC > 100 kb son raras (presentes en menos del 1% de la poblacin); incluso algunas VNC > 500 kb es posible que slo se hayan observado en un nico individuo [26]. La conclusin de estos datos es que las VNC raras son de mayor tamao que las VNC frecuentes, contienen ms genes y son de carcter patolgico. Se ha podido determinar que en trastornos graves como el autismo, la discapacidad intelectual y la esquizofrenia, existe una mayor carga de VNC que en otros TND ms leves [27]; adems, predominan las VNC de gran tamao con elevado grado de mutaciones de novo [28]. Otro aspecto relevante de las VNC es que las deleciones tienen un impacto mayor que las duplicaciones, lo que da a entender que la ausencia de material gentico es ms deletrea que el exceso [29]. Un dato a favor del efecto ms desfavorable para las deleciones se constata por el hecho de que las duplicaciones vinculadas a TND tienden a ser de gran tamao (> 500 kb), en tanto que las deleciones patolgicas tienden a ser de menor tamao (30-500 kb) [30]. Ello maniesta que en una delecin basta una cantidad relativamente pequea de material gentico alterado para tener repercusin patolgica. Incluso en algunas VNC se ha podido determinar para la delecin un fenotipo distinto, y obviamente ms grave, que para la duplicacin. Por ejemplo, la duplicacin recproca de la delecin responsable del sndrome de Smith-Magenis [31] y del sndrome de Williams [32] no da lugar a manifestaciones clnicas, o stas son ms leves o inespeccas. Los loci asociados a VNC tienen una expresividad variable tanto cuantitativamente mayor o menor gravedad del fenotipo como cualitativamente (tipo de fenotipo). En algunos casos, determinada VNC especca es suciente para generar un conjunto de sntomas que conforman un sndrome. Por ejemplo, la delecin 22q11.2 siempre se asocia al sndrome velocardiofacial. Esto es propio, como ya se ha citado, de los trastornos con herencia mendeliana, en los que la variacin gentica tiene una expresividad determinante. Basta un nico gen con la variante especca para generar la enfermedad. Pero, en el caso de los TND frecuentes, no se detecta una magnitud de efecto suciente para que una variante nica determine, por s misma, todo el cuadro clnico. En este sentido, un loci de gran inters es la microdelecin/microduplicacin 16p11.2. La delecin, tal como ya se ha comentado en el prrafo anterior, suele asociarse a fenotipos ms graves. Los fenotipos hallados en la delecin corresponden a rasgos dismrcos asociados a cuadros

S30

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

Autismo

graves de discapacidad intelectual y autismo con obesidad [33]. Por el contrario, la duplicacin recproca no comporta un fenotipo dismrco ni autismo grave con obesidad, aunque s se detectan, pero en un grado ms leve, discapacidad intelectual y autismo. Adems, la duplicacin, a diferencia de la delecin, puede asociarse a esquizofrenia, epilepsia y, curiosamente, bajo peso [34]. Estos datos son aparentemente contradictorios, pues en algunos aspectos coinciden los fenotipos de la duplicacin y la delecin; pero, en otros, los fenotipos son cualitativamente distintos o incluso opuestos. Todo ello lleva a sugerir que la tasa de material gentico tiene un papel determinante en el fenotipo. Una posible explicacin de este peculiar comportamiento de la variante 16p11.2, tambin observado en otras variantes, sera que ciertas funciones celulares son sensibles a un intervalo crtico de material gentico, por debajo o por encima del cual no se activaran. Entonces ocurrira que para dichas funciones tanto la duplicacin como la delecin o ausencia de material gentico tendran consecuencias similares. En cambio, otras funciones celulares dependeran nicamente de un umbral mnimo de material gentico, en cuyo caso podran estar afectadas por la delecin, pero no por la duplicacin [35].

Modelo del doble impacto (two hit)


El modelo del doble impacto fue propuesto por Knudson et al en 1973 [36] para ofrecer una explicacin a la multicausalidad del cncer, gentica por una parte, pero tambin determinada por factores ambientales, mutaciones aleatorias o mecanismos genticos adicionales. La teora propone que se puede heredar una mutacin con capacidad oncgena; sin embargo, sta no se expresar si no se altera el alelo homlogo gen supresor, que, en condiciones normales, anula dicha capacidad. O sea, si se pierde la capacidad compensatoria del alelo homlogo, se desarrolla el tumor. La aparicin del tumor dependera, por tanto, de dos genes: el gen tumoral y la mutacin del alelo homlogo cuya capacidad supresora ha sido desactivada. Esta teora, bsica para la comprensin de las enfermedades tumorales, tambin ha sido aplicada en los ltimos aos a la interpretacin de algunas enfermedades psiquitricas; si bien en este terreno, al estar involucradas variantes raras del genoma, la investigacin es mucho ms compleja. Cuando se identica una alteracin gentica en un individuo con determinado fenotipo, resulta engorroso conrmar una relacin causal entre la alte-

racin y el fenotipo. Esta situacin se hace especialmente compleja cuando una misma variante gentica concurre tanto en pacientes con determinado trastorno como en individuos sanos, tanto si pertenecen a una misma familia, como si no tienen relacin alguna. Existen, entre los TND, diversos ejemplos que pueden ilustrar esta situacin. La delecin 22p11.2, responsable del sndrome velocardiofacial, se asocia, en algunos pacientes, a esquizofrenia [37]. Pero se ha podido observar que, precisamente, cuando la delecin 22p11.2 incluye el gen PIK4CA, es cuando el sndrome velocardiofacial se asocia a psicosis [38]. Ello da a entender que la accin adicional de este gen es condicin necesaria para que el sndrome velocardiofacial est asociado a esquizofrenia. La hiptesis del doble impacto ha sido estudiada en una seleccin de pacientes con la microdelecin 16p12.1 [39]. Los rasgos fenotpicos de estos pacientes podan incluir: retraso del desarrollo, trastorno del aprendizaje, retraso en el lenguaje, rasgos faciales y dismrcos, alteraciones esquelticas, retraso del crecimiento, microcefalia, cardiopata congnita, convulsiones, sintomatologa psiquitrica y conductual, e hipoacusia. La presencia de manifestaciones clnicas tan variables sugiere que la microdelecin 16p12.1 no es sindrmica. Cuando se examin si los individuos con esta microdelecin presentaban otras anomalas cromosmicas de gran tamao (> 500 kb), se identic que seis de 20 individuos (30%) de una misma cohorte tenan una alteracin adicional (doble impacto). Adems, se vio que la concurrencia de otras VCN de gran tamao potencialmente responsables de un segundo impacto era 7,5 veces mayor en pacientes con la microdelecin 16p12.1 que en individuos con otra VNC (delecin o duplicacin) de gran tamao. Adicionalmente, estos autores pudieron comprobar que los pacientes a los que se les supona un segundo impacto mostraban manifestaciones ms graves o variadas. Lo que pondran en evidencia estos datos es que, ante determinada variante en este caso la microdelecin 16p12.1, la emergencia de diversos fenotipos dependera de la presencia de otras VNC. Las ideas que se ineren del modelo del doble impacto son enormemente sugestivas. Por un lado, ofrecen una explicacin razonable al hallazgo de una misma variante en individuos sanos y en pacientes con determinado fenotipo; pero tambin permiten explicar la variabilidad fenotpica que se observa en pacientes portadores de una misma alteracin gentica. Obviamente, el problema conceptual, mal resuelto, de la comorbilidad puede encontrar una respuesta en el modelo del doble impacto.

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S31

J. Artigas-Pallars, et al

Figura 2. Cadena de ADN rodeando una histona (licencia Creative Commons).

Mecanismos epigenticos
Al margen del inujo derivado del cdigo gentico, existen inuencias externas, ajenas al genoma, que intervienen decisivamente en la expresin de los genes sin que vare la secuencia de ADN. El estudio de esta vertiente de la gentica se denomina epigentica. Inicialmente, la epigentica alcanz un enorme inters para comprender la intervencin de mecanismos ambientales en el desarrollo de procesos cancergenos. Pero, en la ltima dcada, la epigentica representa tambin una vertiente muy interesante para el estudio de las enfermedades mentales. Partiendo de un supuesto antagonismo genticaambiente, las teoras psicolgicas clsicas contemplan que una parte o la totalidad de la etiologa de los trastornos se explica por mecanismos ambientales de tipo emocional. Por el contrario, la epigentica interpreta la inuencia ambiental como un factor involucrado de modo indisociable en los mecanismos biolgicos, que acta como modulador de la expresividad de los genes. El ADN, ubicado en el ncleo de las clulas, se encuentra enroscado, como un hilo a un carrete, a grupos de protenas llamadas histonas; y todo ello empaquetado en los cromosomas. La combinacin de ADN e histonas se denomina cromatina. El ADN puede estar ms o menos enroscado a las histonas, lo que condiciona un estado de mayor o menor condensacin de la cromatina (Fig. 2). Una cromatina laxa, con un ADN poco unido a las histonas, permite, mediante el estmulo molecular apropia-

do, activar la transcripcin de cadenas de ARN, las cuales, a su vez, codican protenas especcas. Por el contrario, una cromatina densa, con un ADN fuertemente ceido a las histonas, tiende a silenciar los genes. El estado de condensacin de la cromatina viene regulado por unas seales: acetilacin/ desacetilacin de la histona, metilacin de la histona y metilacin del ADN. El estado de metilacin o acetilacin est mediado, a su vez, por diversas enzimas, entre las que tienen un papel destacado la histona acetiltransferasa, la histona deacetilasa y las metiltransferasas del ADN. La acetilacin de la histona permite la expresin del gen, la metilacin de la histona puede actuar como silenciador o liberador del gen, y la metilacin del ADN acta como bloqueador. Grcamente, se podra comparar estas enzimas a borradores y lapiceros. Unas borran funcionalmente el cdigo gentico y otras permiten la escritura del cdigo gentico. La funcin celular se entiende, por tanto, como un dilogo constante entre el genoma y su entorno. Las modicaciones epigenticas de las protenas histonas son generalmente transitorias y fcilmente reversibles. Por el contrario, las modicaciones epigenticas del ADN en especial, su metilacin tienden a ser ms estables y estn ligadas a inuencias ambientales duraderas, como los efectos de la experiencia temprana o el aprendizaje. Aunque la metilacin del ADN parece ser la candidata ideal para explicar los efectos sostenidos de la experiencia temprana, sus modicaciones epigenticas ni son totalmente estables, ni son exclusivas. Adems de la inuencia del ambiente, tambin intervienen alteraciones del genoma en regiones reguladoras del mecanismo epigentico, que afectan el proceso de metilacin y la modicacin de histonas, y, en consecuencia, modican la expresin de genes [40]. Tal vez la cuestin ms importante sea las expectativas que abre la epigentica sobre cuestiones cruciales en neurociencias y en salud mental. Nestler et al han puesto en evidencia que, en lugares especcos del genoma, existe una fuerte tendencia a modicaciones epigenticas, asociada al estrs crnico o a la exposicin repetida a psicoestimulantes [41]. Otros estudios han sugerido modicaciones epigenticas en el ser humano en respuesta a variaciones en las interacciones entre los progenitores y los hijos [42]. Los malos tratos infantiles, con independencia del estado psiquitrico, predecan el estado de metilacin del ADN en la regin promotora del gen NR3C1 (receptor glucocorticoide neuronal). Estos procesos tambin podran explicar las discordancias observadas entre gemelos monocigotos a partir de distintas experiencias capaces de modi-

S32

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

Autismo

car de forma diferente las marcas epigenticas en lugares especcos del genoma [43]. Entre las causas de los trastornos del aprendizaje y del lenguaje se hallan mutaciones en genes de las metilasas y modicaciones de las histonas que inuyen negativamente en el proceso epigentico. Curiosamente, los defectos genticos producidos por la modicacin de las histonas han sido reversibles en animales [44].

Aportaciones de la gentica a la nosologa de los trastornos mentales


Como se ha destacado, la nueva versin del DSM se enfrenta a dos incoherencias del modelo que lo cuestionan radicalmente. Por un lado, la conceptualizacin categrica de los trastornos, incompatible con la evidencia clnica de la observacin de gran cantidad de casos subumbrales y la constatacin de fenotipos ampliados en familiares de pacientes. La nueva gentica permite avanzar hacia un nuevo modelo, donde encaja muy bien el carcter a la vez dimensional y categrico para un mismo trastorno. As lo puede atestiguar la concurrencia en determinado fenotipo de variantes genticas raras, de gran tamao, de alta penetrancia y con elevada magnitud de efecto, junto con variantes frecuentes y de efecto aditivo. Las primeras seran responsables de la tendencia categrica del trastorno, y las segundas, del aspecto dimensional. El extremo categrico son los trastornos de herencia mendeliana, mientras que el extremo del modelo dimensional sera el vinculado al efecto aditivo de muchos variantes con baja magnitud de efecto. Igualmente, la comorbilidad, tal como se ha contemplado hasta el presente, se ve desbordada por la gentica. Ya no se pretende hallar un o unos genes especcos y determinantes para cada trastorno, puesto que emerge fuertemente la evidencia de que distintos trastornos comparten genes, mecanismos moleculares, aspectos cognitivos y, obviamente, sntomas clnicos. En consecuencia, la comorbilidad no es ms que un artefacto, implcito en el modelo categrico, en el que se han adoptado unos lmites y separacin entre los trastornos que carecen de correlato en la naturaleza. La nueva gentica abre las puertas a una nueva nosologa, que incuestionablemente deber quedar reejada en las nuevas clasicaciones de las enfermedades mentales.
Bibliografa
1. Tooby J, Cosmides L. On the universality of human nature and the uniqueness of the individual: the role of genetics and adaptation. J Pers 1990; 58: 17-67.

2. Artigas J. Sabemos qu es un trastorno? Rev Neurol 2011; 52 (Supl 1): S59-69. 3. Hudziak JJ, Faraone SV. The new genetics in child psychiatry. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49: 729-35. 4, American Psychiatric Association. DSM-5 Development. URL: http://www.dsm5.org. 5. Aragona M. The concept of mental disorder and the DSM-V. Dial Phil Ment Neurol Sci 2009; 2: 1-14. 6. Hyman SE. The diagnosis of mental disorders: the problem of reication. Annu Rev Clin Psychol 2010; 6: 155-79. 7. Aragona M. The role of comorbidity in the crisis of the current psychiatric classication system. Philos Psychiatr Psychol 2009; 16: 1-11. 8. Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; 21: 231-44. 9. Wang DG, Fan JB, Siao CJ, Berno A, Young P, Sapolsky R, et al. Large-scale identication, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome. Science 1998; 280: 1077-82. 10. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, Kakol JM, Stein LD, Marth G, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001; 409: 928-33. 11. The International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNP. Nature 2007; 449: 851-62. 12. dbSNP. URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp. 13. Sebat J, Lakshmi B, Troge J, Alexander J, Young J, Lundin P, et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science 2004; 305: 525-8. 14. Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y, et al. Detection of large-scale variation in the human genome. Nat Genet 2004; 36: 949-51. 15. Boyko AR, Williamson SH, Indap AR, Degenhardt JD, Hernndez RD, Lohmueller KE, et al. Assessing the evolutionary impact of amino acid mutations in the human genome. PLoS Genet 2008; 4: e1000083. 16. Stone EA, Sidow A. Physicochemical constraint violation by missense substitutions mediates impairment of protein function and disease severity. Genome Res 2005; 15: 978-86. 17. Sturtevant AH. The linear arrangement of six sex-linked factors in Drosophila, as shown by their mode of association. J Exp Zool 1913; 14: 43-59. 18. Manolio TA, Brooks LD, Collins FS. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease. J Clin Invest 2008; 118: 1590-605. 19. Hurd PJ, Nelson CJ. Advantages of next-generation sequencing versus the microarray in epigenetic research. Brief Funct Genomic Proteomic 2009; 8: 174-83. 20. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, et al. Exome sequencing identies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet 2010; 42: 790-3. 21. Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science 1996; 274: 536-9. 22. Reich DE, Lander ES. On the allelic spectrum of human disease. Trends Genet 2001; 17: 502-10. 23. Gu W, Zhang F, Lupski JR. Mechanisms for human genomic rearrangements. Pathogenetics 2008; 1: 4. 24. Lupski JR. Genomic rearrangements and sporadic disease. Nat Genet 2007; 39 (Suppl 7): S43-7. 25. Itsara A, Cooper GM, Baker C, Girirajan S, Li J, Absher D, et al. Population analysis of large copy number variants and hotspots of human genetic disease. Am J Hum Genet 2009; 84: 148-61. 26. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a rst-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010; 86: 749-64. 27. Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, Rosenfeld JA, Vu TH, Baker C, et al. A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 2011; 43: 838-46.

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34

S33

J. Artigas-Pallars, et al

28. Coe BP, Girirajan S, Eichler EE. The genetic variability and commonality of neurodevelopmental disease. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2012; 160C: 118-29. 29. Kaminsky EB, Kaul V, Paschall J, Church DM, Bunke B, Kunig D, et al. An evidence based approach to establish the functional and clinical signicance of copy number variants in intellectual and developmental disabilities. Genet Med 2011; 13: 777-84. 30. Pinto D, Pagnamenta AT, Klei L, Anney R, Merico D, Regan R, et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 2010; 466: 368-72. 31. Potocki L, Bi W, Treadwell-Deering D, Carvalho CM, Eifert A, Friedman EM, et al. Characterization of Potocki-Lupski syndrome (dup(17)(p11.2p11.2)) and delineation of a dosage-sensitive critical interval that can convey an autism phenotype. Am J Hum Genet 2007; 80: 633-49. 32. Somerville MJ, Mervis CB, Young EJ, Seo EJ, Del Campo M, Bamforth S, et al. Severe expressive language delay related to duplication of the Williams-Beuren loci. N Engl J Med 2005; 353: 694-701. 33. Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, De Smith AJ, Martinet D, Andersson J, et al. A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2. Nature 2010; 463: 671-5. 34. Jacquemont S, Reymond A, Zuerey F, Harewood L, Walters RG, Kutalik Z, et al. Mirror extreme BMI phenotypes associated with gene dosage at the chromosome 16p11.2 locus. Nature 2011; 478: 97-102. 35. Harvard C, Strong E, Mercier E, Colnaghi R, Alcntara D, Chow E, et al. Understanding the impact of 1q21.1 copy number variant. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 54.

36. Knudson AG, Strong LC, Anderson DE. Heredity and cancer in man. Prog Med Genet 1973; 9: 113-58. 37. Mir I, Gabau E, Artigas J, Calvo R. Esquizofrenia y sndrome velocardiofacial. An Esp Pediatr 2002; 56: 476-7. 38. Jungerius BJ, Hoogendoorn ML, Bakker SC, Vant Slot R, Bardoel AF, Opho RA, et al. An association screen of myelin-related genes implicates the chromosome 22q11 PIK4CA gene in schizophrenia. Mol Psychiatry 2008; 13: 1060-8. 39. Girirajan S, Rosenfeld JA, Cooper GM, Antonacci F, Siswara P, Itsara A, et al. A recurrent 16p12.1 microdeletion supports a two-hit model for severe developmental delay. Nat Genet 2010; 42: 203-9. 40. Metivier R, Gallais R, Tioche C, Le Pron C, Jurkowska RZ, Carmouche RP, et al. Cyclical DNA methylation of a transcriptionally active promoter. Nature 2008; 452: 45-50. 41. Renthal W, Maze I, Krishnan V, Covington HE 3rd, Xiao G, Kumar A, et al. Histone deacetylase 5 epigenetically controls behavioral adaptations to chronic emotional stimuli. Neuron 2007; 56: 517-29. 44. McGowan PO, Sasaki A, DAlessio AC, Dymov S, Labont B, Szyf M, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci 2009; 12: 342-8. 43. Weksberg R, Shuman C, Caluseriu O, Smith AC, Fei YL, Nishikawa J, et al. Discordant KCNQ1OT1 imprinting in sets of monozygotic twins discordant for Beckwith-Wiedemann syndrome. Hum Mol Genet 2002; 11: 1317-25. 44. Smith SD. Approach to epigenetic analysis in language disorders. J Neurodev Disord 2011; 3: 356-64.

The genetic bases of neurodevelopmental disorders


Summary. In the last decade, progress made in genetics is questioning the current implicit nosological model in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revision (DSM-IV-TR) and the International Classication of Diseases, tenth revision. Both the categorical nature and the comorbidity detected on applying diagnostic criteria become unsustainable in the light of the genetic architecture that is emerging from studies being conducted on the genetics of mental disorders. The classical paradigms one gene for one disease or even a specic distinctive genetic pattern for each condition, are concepts restricted to specic cases. In this review the objective is to describe the current scenario that has arisen following the latest advances in genetics. The lines of work being traced by research both in the present and in the near future include: the identication of variations in the number of copies (both frequent and rare), indiscriminately linked to dierent disorders; the concurrence of multiple variants for a single disorder; the double hit phenomenon; and epigenetic modulation. The new version of the DSM, fully aware of the deciencies in the current model, will mark a turning point that, while somewhat timid, is decidedly oriented towards incorporating a dimensional conception of mental disorders. Key words. 16p12.1 microdeletion. Autism. Comorbidity. Complex mental disorders. Copy number variation. Dimensionality. DSM 5. Genetics of neurodevelopment. Inheritance. Intellectual disability. Neurodevelopmental disorders. Schizophrenia. Single-nucleotide polymorphisms.

S34

www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 56 (Supl 1): S23-S34