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DIABETES TIPO 2
HISTORIA
● 1949: Hipótesis sobre mecanismo de acción de la insulina
○ Insulina actuaba sobre la membrana de tejidos y las hexosas desde fluidos
extracelulares al interior de la cell es facilitada
○ El destino de las hexosas dependen de la disponibilidad de sistemas
metabólicos para su transformación
● 1922: Descubrimiento de insulina
○ Extractos de insulina de páncreas de cerdo se daba en personas con
problemas con la glucosa
○ Mecanismo: Insulina actuaba sobre las membrana de los tejidos y la
transferencia de hexosas (carbohidratos, azúcares) desde fluidos
extracelulares al interior de la célula se facilitaban
● 1952: Se logró secuenciar la insulina
○ Hormona proteica de 51 aminoácidos
○ Dos cadenas: Una alfa (21 a.a) y otra beta (30 a.a)
● 1960: Se busca identificar los receptores
○ Molécula que recibía la señal externa
● 1970: Con estudios de radioinmunoanálisis se logró saber que el receptor estaba
ubicado en la membrana
● 1980: Estudios bioquímicos demuestran que es una GLICOPROTEÍNA
● 1982: Se demuestra que posee actividad TIROSINA QUINASA (Se fosforila en un
residuo de tirosina)
● 1985:
○ Se clona el DNA para el receptor de insulina
○ Se establece que pertenece a la familia RTK
● 1990: Se empiezan a estudiar muchas patologías
RECEPTOR DE INSULINA
● Procesos:
○ Anabolismo
○ Homeostasis de la glucosa
○ Metabolismo de lípidos
○ Metabolismo de proteínas
○ Crecimiento/mitogénesis
○ Reproducción
○ Esperanza de vida
○ Cognition
● Rutas
○ Incrementa
■ Captación de glucosa
■ Síntesis de glucógeno
■ Lipogénesis: Síntesis de triglicéridos a partir de glicerol y ácidos
grasos.
■ Síntesis de proteínas
■ Expresión génica
■ Síntesis de DNA
■ Captación de aminoácidos
○ Inhibe
■ Gluconeogénesis
■ Lipolisis: Lipolisis es la hidrólisis de los triglicéridos en esos
mismos constituyentes.
■ Apoptosis
■ Autofagia
Diabetes mellitus 2: Estimula la gluconeogénesis
- El proceso de elaboración de glucosa (azúcar) a partir de sus propios productos de
descomposición o de los productos de descomposición de los lípidos (grasas) o las
proteínas. La gluconeogénesis se manifiesta principalmente en células del hígado o
del riñón.
PAPEL DE LA INSULINA
- 0.2 significa que el receptor IGF1 reconocer igf en esa cantidad de concentración
- Hiperinsulinemia: La insulina puede ser reconocida y a actuar sobre receptor IGF1
activando vías mitogénicas
- Cuando hay elevadas concentraciones de IGF1 este es reconocido por el receptor
de insulina. Entonces el ligando que es más mitogénico empieza a señalizar en un
receptor que es más metabólico
- IR-B: Si hay concentraciones elevadas de IGF1 es reconocido por el receptor que
es más metabólico
NOTA: ¿Qué es baja afinidad? Que requiere altas concentraciones para poder funcionar
ANÁLISIS
- Las isoformas en una patología de cáncer hay mayor expresión de IR-A que es de
vías mitogénicas
● Insulina
○ Señaliza a través de la isoforma B
○ Señaliza a través de la isoforma A
○ También puede señalizar en receptor híbrido de tipo IGF/IRA
● IGF1
○ Señaliza en receptor IGF
○ Señaliza en receptor híbrido de tipo IGF/IRB
○ Señaliza en receptor híbrido de tipo IGF/IRA
¿Cuáles son las dos vías activadas?
● IGF1: Mitogénicas
● Insulina: Metabólicas o mitogénicas pero asociadas principalmente metabólica
MÚSCULO ESQUELÉTICO
OBESIDAD
- Definida como el incremento significativo en el índice de masa corporal (BMI) por
arriba del peso ideal (peso que maximiza la esperanza de vida)
- Elevado riesgo de hipertensión, enfermedad cardiaca , diabetes y cáncer.
- Llega a su pico entre los 50-60; disminuye la actividad y por tanto se consume
menos.
MORBILIDAD: OBESIDAD
● Síndrome metabólico: Describe combinación de desordenes metabólicos tales
como dislipidemia (bajo HDL, alto LDL y trigliceridos), hipertensión, elevada glucosa
ayuno, hígado graso no alcohólico (NAFLD) y resistencia a la insulina. Estos
desórdenes metabólicos incrementan el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2,
arterioesclerosis y ECV.
○ Principal causa:
■ Resistencia a la insulina: Disminución en la respuesta metabólica de
una célula blanco a la insulina o, a nivel de todo el organismo, una
alteración del efecto de disminución de la glucosa en la sangre por la
insulina circulante o inyectada sobre la glucosa sanguínea.
○ ¿Cómo se ve eso en una prueba de glicemia?
■ Hay 2 maneras para saber en laboratorio
● Medición de glucosa preprandial y posprandial
● Glicocilación de glucosa: Alto consumo de carbohidratos en el
desayuno
ESTUDIO
Respuesta inicial a la alimentación con alto contenido de grasas y la obesidad para causar
hiperglucemia e hiperlipidemia?
● En músculo
○ Afecta translocación de GLUT4 y se afecta el transporte de glucosa
● En hígado
○ Afecta a FOXO1 aumentando su concentración por lo que aumenta la
gluconeogénesis
● RESULTADO
○ Hiperglicemia en ambas por lo que hay más insulina aumentando lipogénesis
y la hipertrigliceridemia
● 1 y 6.Akt Fosforilación a Foxo1, inactiva, la función, es retenido en el citoplasma
inactivo. HFD aumenta actividad Foxo1, más glucosa de gluconeogénesis. La
hipótesis: hiperglicemia causada por Foxo1 que se desacopla de la supresión de la
insulina y la hiperinsulinemia resultante puede amortiguar la acción inhibitoria de la
insulina sobre la lipólisis del tejido adiposo.
● 2, 5 y 4. La insulina inhibe la lipolisis en Adipocito. Se bloquea esta acción; aumenta
acidos grasos que promueven gluconeogénesis por mecanismos alostericos. El
glicerol es el sustrato gluconeogénesis.
● En condiciones de HFD / obesidad, la gluconeogénesis es promovida por:
○ La regulación positiva como por la desregulación de Foxo1.
○ Por productos de la lipólisis.
En condiciones normales de dieta, la acción directa de la insulina en Foxo1
es suficiente para suprimir gluconeogénesis.
● 8,9: La activación de Akt por insulina es suficiente para activar mTORC1 y
SREBP-1c, incrementan la vía lipogénica. La dieta HFD y disponibilidad de sustratos
para la síntesis de triglicéridos en el hígado pueden activar más mTORC1. Por lo
tanto, la lipogénesis y la síntesis y exportación de VLDL son favorecidas en la
obesidad.
DILEMA
● ¿Cuál es el factor iniciador en el desarrollo de la diabetes: Hiperinsulinemia o
resistencia a la insulina?
CONCLUSIONES
RESUMEN
● 1. El receptor activado recluta (TNFR) el complejo de señalización a membrana
(Steps 1–4). TRAF2, TRADD son adaptadores.
● 2. TRAF2 tiene dominio Ubiquitina ligasa que se asocia con el complejo
heterotrimeric ubiquitin-conjugating (E2) que contiene Ubc13 y Uev1A. Forma el
complejo K63 que adiciona cadenas de ubiquitina a TRAF2 y ayuda a reclutar a
receptor-interacting protein1 (RIP1), la cual es tambien ubiquitinada.
● 3. Este complejo atrae otros componentes como transforming growthfactor β
activated kinase-1 (TAK1), the TAK1-binding (TAB) proteins 1 to 3 (TAB1-3) y el
complejo citoplasmatico que contiene el dimero inhibitor of NF-κB (IκB) kinase (IKK)
α/IKKβ y el regulador NF-κB essential modifier (NEMO) como el elemento central
para la translocación. .
● 4. TAK1 fosforila y activa a IKKβ.
● 5. IKKβ fosforila IκBα en (Ser-32 and Ser-36).
● 6. IκBα fosforilado es susceptible de ubiquitinacion por the Skp1/cullin/F-box (SCF)
● 7. IκBα ubiquitinado es enviado al proteosoma y el dimero p50/p65 es translocado
al nucleo.
● 8. NFkB dimero une a promotores.
● 9. NFkB es exportado del nucleo
● 10. IκBα como producto de transcripcion forma complejo con el nFkB para mantener
el complejo inactivo.
1. Ligando se une
2. Se activa el receptor
3 y 4. Activación de vía canónica donde se forma el complejo NEMO y los
inhibidores