I.

GENERALIDADES
Este capítulo describe los fármacos usados para tratar seis trastornos médicos
frecuentes que afectan el tracto gastrointestinal (GI): 1) úlceras pépticas y enfermedad
por reflujo gastroesofágico (ERGE), 2) emesis inducido por quimioterapia, 3) diarrea,
4) estreñimiento, 5) síndrome de intestino irritable (SII) y 6) enfermedad inflamatoria
intestinal (EII). Muchos fármacos descritos en otros capítulos también encuentran
aplicación en el tratamiento de los fármacos GI. Por ejemplo, el derivado meperidina
difenoxilato, que disminuye la actividad peristáltica del intestino, es útil en el
tratamiento de la diarrea grave. Otros fármacos se usan casi de forma exclusiva para
tratar los trastornos de las vías GI. Por ejemplo, los antagonistas del receptor H2 y los
inhibidores de la bomba de protones (IBP) se usan para la curación de las úlceras
pépticas.

II. FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR ENFERMEDAD ÁCIDO-

PÉPTICA Y ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO
Las dos principales causas de enfermedad ácido-péptica son infección con
Helicobacter pylori gramnegativo y el uso de fármacos antiinflamatorios no
esteroides (AINE). El aumento de la secreción de ácido clorhídrico (HCl) y la
inadecuada defensa de la mucosa contra el ácido gástrico también desempeñan un
papel. Los abordajes al tratamiento incluyen 1) erradicar la infección por H. pylori, 2)
reducir la secreción de ácido gástrico con el uso de IBP o antagonistas del receptor
H2 y 3) proporcionar agentes que protegen la mucosa gástrica de daño, como
misoprostol y sucralfato. La figura 40-1 resume los agentes que son efectivos para
tratar la enfermedad ácido-péptica.
A. Agentes antimicrobianos
Los pacientes con enfermedad ácido-péptica (úlceras duodenales o gástricas) que
están infectados con H. pylori requieren tratamiento antimicrobiano. La infección
con H. pylori se diagnostica mediante biopsia endoscópica de la mucosa gástrica o
varios métodos no invasivos, incluyendo pruebas de serología, antígeno fecal y de
urea en el aliento (figura 40-2). La figura 40-3 muestra una muestra de biopsia en
que se descubre H. pylori en la mucosa gástrica. La erradicación de H. pylori con
varias combinaciones de fármacos antimicrobianos resulta en una curación rápida
de úlceras activas y bajas tasas de recurrencia (menos de 15%, en comparación
con 60 a 100% por año para úlceras que sanan solo con tratamiento reductor de
ácido). A la fecha, el tratamiento cuádruple de subsalicilato de bismuto,
metronidazol y tetraciclina más un IBP es una opción de primera línea
recomendada. Esto suele resultar en una tasa de erradicación de 90% o más. La
terapia triple que consiste de un IBP combinado con amoxicilina (puede usarse
metronidazol en pacientes alérgicos a penicilina) más claritromicina es un
tratamiento preferido cuando las tasas de resistencia de claritromicina son bajas y
el paciente no tiene exposición previa a antibióticos macrólidos.
Figura 40-1
Resumen de los fármacos usados para tratar la enfermedad ácido-péptica.

B. Antagonistas del receptor H2

La secreción de ácido gástrico está estimulada por acetilcolina, histamina y
gastrina (figura 40-4). La unión mediada por receptor de acetilcolina, histamina o
gastrina resulta en la activación de proteínas cinasas, que a su vez estimulan la
bomba de protones de H+/K+-adenosina trifosfatasa (ATPasa) para secretar iones
de hidrógeno a cambio de K+ en la luz del estómago. Al bloquear de forma
competitiva la unión de histamina a los receptores H2, estos agentes reducen la
secreción de ácido gástrico. Los cuatro fármacos usados en Estados Unidos:
cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina, inhiben la secreción basal,
estimulada por alimentos y secreción nocturna del ácido gástrico, lo que reduce la
secreción de ácido en aproximadamente 70%. Cimetidina fue el primer antagonista
del receptor H2. Sin embargo, su utilidad está limitada por su perfil de efectos
adversos e interacciones fármaco-fármaco.
1. Acciones: el antagonista del receptor de histamina H2 actúa de forma selectiva
sobre los receptores H2 en el estómago, sin efectos en los receptores H1. Son
antagonistas competitivos de histamina y son completamente reversibles.
2. Usos terapéuticos: el uso de estos agentes ha disminuido con el advenimiento
de los IBP.
a. Úlceras pépticas: los cuatro agentes son igualmente efectivos para
promover la curación de las úlceras duodenales y gástricas. Sin embargo, la
recurrencia es frecuente si hay H. pylori presente y el paciente es tratado
con estos agentes por sí solos. Los pacientes con úlceras inducidas por
AINE deben tratarse con IBP debido a que estos agentes curan y previenen
úlceras futuras con mayor efectividad que los antagonistas de los receptores
H2.
b. Úlceras por estrés agudas: estos fármacos se administran como una
infusión intravenosa para prevenir y manejar las úlceras por estrés agudo
relacionadas con riesgo elevado en pacientes en el ámbito de cuidados
intensivos. Sin embargo, debido a que puede ocurrir tolerancia con estos
agentes, los IBP también se usan para esta indicación.
c. Enfermedad por reflujo gastroesofágico: los antagonistas del receptor H2
son efectivos para el tratamiento de la pirosis o la ERGE. Los antagonistas
del receptor H2 actúan al disminuir la secreción de ácido; por lo tanto,
pueden no aliviar los síntomas de pirosis hasta después de 45 minutos. Los
antiácidos neutralizan el ácido gástrico de forma más rápida y eficiente,
pero su acción es breve. Por estos motivos, los IBP se usan ahora de forma
preferente en el tratamiento de la ERGE, en particular para pacientes con
pirosis grave y frecuente.
Figura 40-2
Prueba de urea en el aliento, uno de los varios métodos no invasivos para detectar la presencia de
Helicobacter pylori.
Figura 40-3
Helicobacter pylori relacionado con la mucosa gástrica.

Figura 40-4
Efectos de acetilcolina, histamina, prostaglandina E2 y gastrina sobre la secreción de ácido gástrico por las
células parietales del estómago. Gs y Gi son proteínas de membrana que median el efecto estimulante o
inhibitorio del receptor que se acopla a la adenilato ciclasa.

3. Farmacocinética: después de su administración oral, los antagonistas del

receptor H2 se distribuyen ampliamente a lo largo del cuerpo (lo que incluye
hacia la leche materna y a través de la placenta) y se excretan sobre todo en la
orina. Cimetidina, ranitidina y famotidina también están disponibles en
formulaciones intravenosas. La vida media de estos agentes puede aumentar en
pacientes con disfunción renal y se requieren ajustes a la dosificación.
4. Efectos adversos: en general, los antagonistas del receptor H2 se toleran bien.
Sin embargo, cimetidina puede tener efectos endocrinos, como ginecomastia y
galactorrea (liberación/descarga continua de leche), debido a que actúa como
un antiandrógeno no esteroideo. Otros efectos en el sistema nervioso central,
como confusión y estado mental alterado, ocurren sobre todo en pacientes de
edad avanzada y después de su administración intravenosa. Los antagonistas
 del receptor H2 pueden reducir la eficacia de los fármacos que requieren de un
ambiente ácido para su absorción, como ketoconazol. Cimetidina inhibe varias
isoenzimas del citocromo P450 y puede interferir con el metabolismo de
muchos fármacos, como warfarina, fenitoína y clopidogrel (figura 40-5).
C. Inhibidores de la bomba de protones de H+/K+-ATPasa
Los IBP se unen al sistema de enzimas de H+/K+-ATPasa (bomba de protones) y
suprimen la secreción de los iones hidrógeno hacia la luz gástrica. La bomba de
protones unida a membrana es el paso final en la secreción de ácido gástrico
(figura 40-4). Los IBP disponibles incluyen dexlansoprazol, esomeprazol,
lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol.

Figura 40-5
Interacciones farmacológicas con cimetidina.

1. Acciones: estos agentes son profármacos con recubrimiento entérico

acidorresistente para protegerlos de la degradación prematura por ácido
gástrico. El recubrimiento se elimina en el duodeno que es alcalino y el
profármaco, una base débil, se absorbe y transporta a las células parietales. Ahí,
se convierte en el fármaco activo y forma un enlace covalente estable con la
enzima H+/K+-ATPasa. Toma alrededor de 18 horas para que la enzima se
vuelva a sintetizar y la secreción de ácido se inhibe durante este tiempo. A
dosis estándar, los IBP inhiben tanto la secreción de ácido gástrico basal como
la estimulada en más de 90%. También está disponible un producto oral que
contiene omeprazol combinado con bicarbonato de sodio para una absorción
más rápida.
2. Usos terapéuticos: los IBP son superiores a los antagonistas H2 para suprimir
la producción de ácido y sanar las úlceras. Así, son los fármacos preferidos
para el tratamiento de ERGE, esofagitis erosiva, úlcera duodenal activa y
condiciones hipersecretoras patológicas como síndrome de Zollinger-Ellison.
Los IBP reducen el riesgo de sangrado de úlceras causadas por aspirina y otros
 AINE y pueden usarse para la prevención o tratamiento de las úlceras inducidas
por AINE. Los IBP también se usan para la profilaxis de las úlceras por estrés y
su manejo. Por último, los IBP se combinan con esquemas antimicrobianos
usados para erradicar H. pylori.
3. Farmacocinética: estos agentes son efectivos por vía oral. Para un efecto
máximo, los IBP deben tomarse 30 a 60 minutos antes del desayuno o la
comida más abundante del día. [Nota: dexlansoprazol tiene una formulación
dual de liberación retrasada y puede tomarse sin tomar en cuenta los
alimentos]. Esomeprazol, lansoprazol y pantoprazol están disponibles en
formulaciones intravenosas. Aunque la vida media plasmática de estos agentes
es de solo unas cuantas horas, tienen una larga duración de acción debido a un
enlace covalente con la enzima H+/K+-ATPasa. Los metabolitos de estos
agentes se excretan en la orina y las heces.
4. Efectos adversos: los IBP por lo general son bien tolerados. Omeprazol y
esomeprazol pueden disminuir la efectividad de clopidogrel debido a que
inhiben la CYP2C19 e impiden la conversión del clopidogrel en su metabolito
activo. El uso concomitante de estos IBP con clopidogrel no se recomienda.
Los IBP pueden incrementar el riesgo de fracturas, en particular si la duración
de uso es de 1 año o más (figura 40-6). La supresión prolongada de ácido con
IBP (y antagonistas del receptor H2) puede resultar en una deficiencia de
vitamina B12 debido a que se requiere ácido para su absorción en un complejo
con factor intrínseco. El pH gástrico elevado también afecta la absorción de
carbonato de calcio. Citrato de calcio es una opción efectiva para la
suplementación de calcio en pacientes con tratamiento de supresión de ácido,
debido a que la absorción de la sal de citrato no está afectada por el pH
gástrico. Pueden ocurrir diarrea y colitis por Clostridium difficile en pacientes
que reciben IBP. Debe asesorarse a los pacientes para descontinuar el
tratamiento con IBP y contacten a su médico si tienen diarrea durante varios
días. Los efectos adversos adicionales pueden incluir hipomagnesiemia y una
mayor incidencia de neumonía.
Figura 40-6
Algunos efectos adversos del tratamiento de bomba de protones. GI = gastrointestinal.

Figura 40-7
Misoprostol reduce las complicaciones gastrointestinales (GI) graves en pacientes con artritis reumatoide que
reciben antiinflamatorios no esteroideos.

D. Prostaglandinas
Prostaglandina E, producida por la mucosa gástrica, inhibe la secreción de ácido y
estimula la secreción de moco y bicarbonato (efecto citoprotector). Se cree que
 una deficiencia de prostaglandinas participa en la patogénesis de las úlceras
pépticas. Misoprostol, un análogo de prostaglandina E1, está aprobado para la
prevención de úlceras gástricas inducidas por AINE (figura 40-7). El uso
profiláctico de misoprostol debe considerarse en pacientes que toman AINE y que
tienen un riesgo moderado a elevado de úlceras inducidas por AINE, como
pacientes de edad avanzada y aquellos con úlceras previas. Misoprostol está
contraindicado en el embarazo, debido a que puede estimular contracciones
uterinas y provocar un aborto. La diarrea relacionada con la dosis es el efecto
adverso más frecuente y limita el uso de este agente. Así, los IBP son los agentes
preferidos para la prevención de úlceras inducidas por antiinflamatorios no
esteroides.
E. Antiácidos
Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con ácido gástrico para formar
agua y una sal para disminuir la acidez gástrica. Debido a que pepsina (una enzima
proteolítica) es inactiva a un pH mayor de 4, los antiácidos también reducen la
actividad de pepsina.
1. Química: los productos de antiácidos varían ampliamente en su composición
química, capacidad neutralizante de ácido, contenido de sodio y el sabor
agradable. La eficacia de un antiácido depende de su capacidad para neutralizar
el HCl gástrico y de si el estómago está lleno o vacío. El alimento retrasa el
vaciado gástrico, dando más tiempo para que el antiácido reaccione, y prolonga
la duración de acción. Los antiácidos que se usan con frecuencia son
combinaciones de sales de aluminio y magnesio, como hidróxido de aluminio e
hidróxido de magnesio [Mg(OH)2]. El carbonato de calcio [CaCO3] reacciona
con HCl para formar CO2 y CaCl2 y también es una preparación de uso
frecuente. La absorción sistémica de bicarbonato de sodio [NaHCO3] puede
producir alcalosis metabólica transitoria y producir una carga de sodio
importante. Por lo tanto, este antiácido no se recomienda.
2. Usos terapéuticos: los antiácidos se usan para el alivio sintomático de la
enfermedad ácido-péptica, pirosis y ERGE. Deben administrarse después de las
comidas para una efectividad máxima. [Nota: las preparaciones de carbonato
de calcio se usan como suplementos de calcio para la prevención de
osteoporosis].
3. Efectos adversos: hidróxido de aluminio tiende a causar estreñimiento, en tanto
que hidróxido de magnesio tiende a producir diarrea. Las preparaciones que
combinan estos agentes ayudan a normalizar la función intestinal. La absorción
de los cationes de los antiácidos (Mg2+, Al3+, Ca2+) no suele ser un problema
en pacientes con función renal normal; sin embargo, la acumulación y los
efectos adversos pueden ocurrir entre pacientes con afección renal.
F. Agentes protectores de la mucosa
También conocidos como compuestos citoprotectores, estos agentes tienen varias
acciones que promueven los mecanismos de protección de la mucosa, lo que
 previene la lesión de la mucosa, reduce la inflamación y curan las úlceras
existentes.
1. Sucralfato: este complejo del hidroxilo de aluminio y la sacarosa sulfatada se
une a grupos con carga positiva en las proteínas de la mucosa tanto normal
como necrótica. Al formar geles complejos con células epiteliales, sucralfato
crea una barrera física que protege la úlcera de la pepsina y el ácido,
permitiendo que la úlcera cure. Aunque sucralfato es efectivo para el
tratamiento de las úlceras duodenales y la prevención de úlceras por estrés, su
uso está limitado debido a la necesidad de múltiples dosis diarias, interacciones
fármaco-fármaco y disponibilidad de agentes más efectivos. Debido a que
requiere un pH ácido para su activación, sucralfato no debe administrarse con
IBP, antagonistas H2 o antiácidos. Sucralfato es bien tolerado, pero puede
unirse a otros fármacos e interferir con su absorción.
2. Subsalicilato de bismuto: este agente se usa como un componente del
tratamiento cuádruple para la curación de úlceras pépticas relacionadas con H.
pylori. Además de sus acciones antimicrobianas, inhibe la actividad de la
pepsina, aumenta la secreción de moco e interactúa con glucoproteínas en el
tejido mucoso necrótico para recubrir y proteger la úlcera.

III. FÁRMACOS USADOS PARA CONTROLAR LA NÁUSEA Y EL

VÓMITO INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA
Aunque la náusea y el vómito ocurren en una variedad de trastornos (p. ej., cinetosis,
embarazo y enfermedades gastrointestinales) y siempre son desagradables para el
paciente, la náusea y el vómito producidos por los agentes quimioterapéuticos
demandan un manejo especialmente efectivo. Cerca de 70 a 80% de los pacientes que
se someten a quimioterapia experimentan náusea o vómito. Varios factores influyen
sobre la incidencia y gravedad de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia, lo
que incluye el fármaco quimioterapéutico específico (figura 40-8); la vía, dosis y
esquema de administración; y variables del paciente. Por ejemplo, los pacientes
jóvenes y las mujeres son más susceptibles que los pacientes de mayor edad y los
hombres y 10 a 40% de los pacientes experimentan náusea o vómito, o ambos en
anticipación a la quimioterapia (vómito anticipatorio). La náusea y el vómito
inducidos por la quimioterapia no solo afectan la calidad de vida, también pueden
conducir a rechazo de una quimioterapia potencialmente curativa. Además, el vómito
no controlado puede producir deshidratación, desequilibrios metabólicos profundos y
agotamiento de nutrientes.
A. Mecanismos que desencadenan el vómito
Dos sitios en el tronco encefálico tienen funciones clave en la vía del reflejo del
vómito. La zona disparadora quimiorreceptora se ubica en el área postrema (una
estructura circunventricular en el extremo caudal del cuarto ventrículo). Se
encuentra fuera de la barrera hematoencefálica. Así, puede responder directamente
a los estímulos químicos en la sangre o el líquido cefalorraquídeo. El segundo sitio
 importante, el centro del vómito, que se ubica en la formación reticular lateral del
bulbo raquídeo, coordina los mecanismos motores del vómito. El centro del
vómito responde también a la entrada aferente del sistema vestibular, la periferia
(faringe y vías gastrointestinales) y estructuras del tronco encefálico y corticales.
El sistema vestibular funciona sobre todo en la cinetosis.

Figura 40-8
Comparación del potencial emético de los fármacos anticáncer.
Figura 40-9
Resumen de los fármacos usados para tratar la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia. *En
combinación con palonosetrón.

B. Acciones eméticas de los agentes quimioterapéuticos

Los agentes quimioterapéuticos pueden activar directamente la zona disparadora
quimioterapéutica medular o centro del vómito. Varios neurorreceptores, lo que
incluye al receptor de dopamina tipo 2 y al de serotonina tipo 3 (5-HT3)
desempeñan funciones críticas. A menudo, el color o el olor de los fármacos
quimioterapéuticos (e incluso estímulos relacionados con la quimioterapia) pueden
activar los centros cerebrales mayores y desencadenar emesis. Los fármacos
quimioterapéuticos también pueden actuar de forma periférica al causar daño
celular en las vías gastrointestinales y al liberar serotonina de las células
enterocromafines del intestino delgado. La serotonina activa los receptores 5-HT3
en las fibras aferentes vagales y esplácnicas, que después transmiten señales
sensoriales al bulbo raquídeo, lo que conduce a la respuesta emética.
C. Fármacos antieméticos
Considerando la complejidad de los mecanismos involucrados en la emesis, no es
sorprendente que los antieméticos representen una variedad de clases (figura 40-9)
y ofrezcan un rasgo de eficacias (figura 40-10). Los fármacos anticolinérgicos, en
especial el antagonista del receptor muscarínico escopolamina y los antagonistas
del receptor H1, como dimenhidrinato, meclizina y ciclicina, son muy útiles en la
cinetosis, pero son ineficaces contra sustancias que actúan directamente sobre la
 zona disparadora quimioterapéutica. Las principales categorías de fármacos usados
para controlar el vómito y la náusea inducidos por quimioterapia incluyen las
siguientes:
1. Fenotiacinas: las fenotiacinas, como proclorperacina, actúan al bloquear los
receptores de dopamina en la zona disparadora quimioterapéutica.
Proclorperacina es efectiva contra agentes quimioterapéuticos de
emetogenicidad baja o moderada (p. ej., fluorouracilo y doxorrubicina).
Aunque aumentar la dosis mejora la actividad antiemética, los efectos adversos
limitan la dosis.
2. Bloqueadores del receptor 5-HT3: los antagonistas del receptor 5-HT3
incluyen dolasetrón, granisetrón, ondansetrón y palonosetrón. Estos agentes
bloquean de forma selectiva los receptores de 5-HT3 en la periferia (fibras
aferentes vagales viscerales) y en la zona disparadora quimioterapéutica. Esta
clase de agentes es importante para tratar el vómito y la náusea inducidos por
quimioterapia, debido a su eficacia superior y mayor duración de acción. Estos
fármacos pueden administrarse como una sola dosis antes de la quimioterapia
(por vía intravenosa u oral) y son eficaces contra todos los grados de
tratamiento emetógeno. Ondansetrón y granisetrón previenen el vómito en 50 a
60% de los pacientes tratados con cisplatino. Estos agentes también son útiles
en el manejo de la náusea y el vómito posoperatorios. Los antagonistas 5-HT3
se metabolizan extensamente por el hígado; sin embargo, solo ondansetrón
requiere ajustes de la dosis en la insuficiencia hepática. La excreción es a través
de la orina. Puede ocurrir prolongación del intervalo QT con dosis elevadas de
ondansetrón y dolasetrón. Por este motivo, la indicación de profilaxis para
náusea y vómito inducidos por quimioterapia se retiró para dolasetrón
intravenoso.

Figura 40-10
Eficacia de los fármacos antieméticos.
3. 3. Benzamidas sustituidas: una de las varias benzamidas sustituidas con
actividad antiemética, metoclopramida, es efectiva a dosis elevadas contra
cisplatino emetógeno, previniendo la emesis en 30 a 40% de los pacientes y
reduciendo la emesis en la mayoría de los pacientes. Metoclopramida logra esta
inhibición mínima de dopamina en la zona disparadora quimioterapéutica. Los
efectos adversos antidopaminérgicos, incluyendo los síntomas
extrapiramidales, limitan el uso prolongado de dosis elevadas. Metoclopramida
promueve la motilidad gástrica y es útil para pacientes con gastroparesia.
4. Butirofenonas: droperidol y haloperidol actúan al bloquear los receptores de
dopamina. Las butirofenonas son antieméticos moderadamente efectivos.
Droperidol se ha usado más a menudo para sedación en endoscopia y cirugía,
por lo general en combinación con opioides o benzodiazepinas. Sin embargo,
puede prolongar el intervalo QTc y debe reservarse para pacientes con
respuesta inadecuada a otros agentes.
5. Benzodiazepinas: la potencia antiemética de lorazepam y alprazolam es baja.
Sus efectos benéficos pueden deberse a sus propiedades sedantes, ansiolíticas y
amnésicas. Estas propiedades hacen a las benzodiazepinas útiles para tratar el
vómito anticipatorio. El uso concomitante de alcohol debe evitarse debido a
las propiedades aditivas de efectos depresores del sistemanervioso central.

6. Corticoesteroides: dexametasona y metilprednisolona, usadas solas, son

efectivas contra la quimioterapia moderadamente emetógena. Con mayor
frecuencia, se usan en combinación con otros agentes. Su mecanismo
antiemético se desconoce, pero puede involucrar el bloqueo de prostaglandinas.
7. Antagonistas del receptor de sustancia P/neurocinina 1: aprepitant,
netupitant y rolapitant se dirigen al receptor de neurocinina en el centro del
vómito y bloquean las acciones de sustancia P. [Nota: fosaprepitant es un
profármaco de aprepitant que se administra por vía intravenosa]. Estos agentes
orales están indicados para esquemas quimioterapéuticos alta o moderadamente
emetógenos y suelen administrarse con dexametasona y antagonistas 5-HT3. A
diferencia de la mayoría de los antagonistas 5-HT3, estos agentes son efectivos
para la fase retrasada de la náusea y el vómito inducidos por quimioterapia, que
ocurre 24 horas o más después de la quimioterapia. Aprepitant y rolapitant
pasan por metabolismo hepático, sobre todo mediante CYP3A4. La
coadministración con inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 (p. ej.,
claritromicina o hierba de San Juan, respectivamente) debe evitarse.
Aprepitant es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9 y también exhibe la
inhibición dependiente de la dosis de CYP3A4. Por lo tanto, puede afectar el
metabolismo de otros fármacos que son sustratos de estas isoenzimas y es
sujeto a numerosas interacciones farmacológicas. Rolapitant es un inhibidor
moderado de CYP2D6. Algunos efectos adversos de esta clase son fatiga,
diarrea, dolor abdominal e hipo.
8. Esquemas en combinación: los fármacos antieméticos a menudo se combinan
 para aumentar la eficacia o disminuir la toxicidad (figura 40-11). Los
corticoesteroides, más a menudo dexametasona, aumentan la actividad
antiemética cuando se administran con metoclopramida a dosis elevadas, un
agonista de 5-HT3, fenotiacina, butirofenona o una benzodiazepina. Los
antihistamínicos, como difenhidramina, a menudo se administran en
combinación con metoclopramida a dosis altas para reducir las reacciones
extrapiramidales o con corticoesteroides para contrarrestar la diarrea inducida
por metoclopramida. La adición de un antagonista de sustancia P/agonista del
receptor de neurocinina 1 a un antagonista 5-HT3 y dexametasona es benéfico
en esquemas altamente emetógenos, en particular aquellos con náusea y vómito
inducidos por quimioterapia.

Figura 40-11
Efectividad de la actividad antiemética de algunas combinaciones de fármacos contra episodios eméticos en
las primeras 24 horas después de quimioterapia con cisplatino.

Figura 40-12
Resumen de los fármacos usados para tratar diarrea.

IV. ANTIDIARREICOS
Un aumento en la motilidad de las vías gastrointestinales y una menor absorción de
líquido son los principales factores en la diarrea. Los fármacos antidiarreicos incluyen
agentes antimotilidad, adsorbentes y fármacos que modifican el transporte de líquidos
y electrólitos (figura 40-12).
A. Agentes antimotilidad
Dos fármacos que se usan ampliamente para controlar la diarrea son difenoxilato y
loperamida. Ambos son análogos de meperidina y tienen acciones similares a
opioides en el intestino. Activan los receptores opioides presinápticos en el
sistema nervioso entérico para inhibir la liberación de acetilcolina y disminuir la
peristalsis. A las dosis habituales, carecen de efectos analgésicos. Loperamida se
usa para el tratamiento general de la diarrea aguda, lo que incluye la diarrea del
viajero. Debido a que estos fármacos pueden contribuir a megacolon tóxico, no
deben usarse en niños pequeños o en pacientes con colitis grave.
B. Adsorbentes
Los agentes adsorbentes, como hidróxido de aluminio y metilcelulosa, se usan
para controlar la diarrea. Presumiblemente, estos agentes actúan al adsorber las
toxinas o los microorganismos intestinales o al recubrir o proteger la mucosa
intestinal. Son mucho menos efectivos que los agentes antimotilidad y pueden
interferir con la absorción de otros fármacos.
C. Agentes que modifican el transporte de líquidos y electrólitos
Subsalicilato de bismuto, usado para la prevención y el tratamiento de la diarrea
del viajero, disminuye la secreción de líquido en el intestino. Su acción puede
deberse a su componente de salicilato, así como a su acción de recubrimiento. Los
efectos adversos pueden incluir lengua y heces negras.

Figura 40-13
Resumen de los fármacos usados para tratar el estreñimiento.
V. LAXANTES
Los laxantes suelen usarse en el tratamiento del estreñimiento para acelerar la
motilidad del intestino, ablandar las heces y aumentar la frecuencia de los
movimientos intestinales. Estos fármacos se clasifican con base en su mecanismo de
acción (figura 40-13). Los laxantes aumentan el potencial de pérdida de efecto
farmacológico de preparaciones orales con absorción deficiente, acción retrasada y
liberación extendida al acelerar su tránsito a través de los intestinos. También pueden
causar desequilibrios electrolíticos cuando se usan de forma crónica. Muchos de estos
fármacos tienen un riesgo de dependencia para el usuario.
A. Irritantes y estimulantes
1. Senósidos: estos agentes se usan ampliamente como laxantes estimulantes. Su
ingrediente activo es un grupo de senósidos, un complejo natural de glucósidos
de antraquinona. Cuando se toman por vía oral, los senósidos provocan la
evacuación del intestino en 6 a 12 horas. También causan secreción de agua y
electrólitos en el intestino. En productos de combinación con un ablandador de
heces que contiene docusato, es útil para tratar el estreñimiento inducido por
opioides.
2. Bisacodilo: disponible como supositorios y tabletas con recubrimiento entérico,
bisacodilo es un potente estimulante del colon. Actúa directamente sobre las
fibras nerviosas en la mucosa del colon.
3. Aceite de ricino: este agente se degrada en el intestino delgado a ácido
ricinoleico, que es muy irritante para el tracto gastrointestinal y aumenta la
peristalsis sin demora. Las embarazadas deben evitar el aceite de ricino debido
a que puede estimular las contracciones uterinas. El uso del aceite de ricino por
lo general no se recomienda debido a su sabor desagradable y potencial de
efectos adversos gastrointestinales.
B. Laxantes de volumen
Los laxantes de volumen incluyen coloides hidrofílicos (de partes indigeribles de
frutas y verduras). Forman geles en el intestino grueso, causando retención de
agua y distensión intestinal, con lo que aumenta la actividad peristáltica. Acciones
similares producen metilcelulosa, semillas de psilio y salvado. Deben usarse con
cuidado en pacientes que se encuentran inmóviles debido a su potencial de causar
obstrucción intestinal. Psilio puede reducir la absorción de otros fármacos orales y
la administración de otros agentes debe ir separada de psilio por al menos dos
horas.
C. Laxantes salinos y osmóticos
Los catárticos salinos, como citrato de magnesio e hidróxido de magnesio son
sales no absorbibles (aniones y cationes) que conservan agua en el intestino
mediante ósmosis. Esto distiende el intestino, aumentando la actividad intestinal y
produciendo la defecación en unas cuantas horas. Las soluciones electrolíticas que
contienen polietilenglicol (PEG) se usan como soluciones para lavado colónico
 que preparan el intestino para procedimientos radiológicos o endoscópicos. El
polvo de PEG para solución sin electrólitos también se usa como laxante y ha
mostrado que causa menos cólicos y gas que otros laxantes. Lactulosa es un
azúcar disacárida semisintética que actúa como un laxante osmótico. No puede
hidrolizarse por enzimas gastrointestinales. Las dosis orales alcanzan el colon y se
degradan por bacterias colónicas en ácidos láctico, fórmico y acético. Esto
aumenta la presión osmótica, causando acumulación de líquido, distensión del
colon, heces blandas y defecación. La lactulosa también se usa para el tratamiento
de la encefalopatía hepática debido a su capacidad para reducir las concentraciones
de amoniaco.
D. Ablandadores de heces (laxantes emolientes o surfactantes)
Los agentes activos en la superficie que se emulsifican con las heces producen
heces más blandas y un fácil paso de las mismas. Estos incluyen docusato sódico y
docusato cálcico. Pueden tomar días para ser efectivos y a menudo se usan como
profilaxis más que para el tratamiento agudo. Los ablandadores de heces no deben
tomarse de forma concomitante con aceite mineral debido al potencial de
absorción del aceite mineral.
E. Laxantes lubricantes
El aceite mineral y los supositorios de glicerina son lubricantes y actúan al
facilitar el paso de heces duras. El aceite mineral debe tomarse por vía oral en
posición erguida y evitar su aspiración y el potencial de neumonía lípida o lipoide.

Figura 40-14
Resumen de fármacos usados para tratar el síndrome de intestino irritable. SII-E =síndrome de intestino
irritable con estreñimiento; SII-D = síndrome de intestino irritable con diarrea.

F. Activadores de los canales de cloro

Lubiprostona funciona al activar los canales de cloro para aumentar la secreción
de líquido en la luz intestinal. Esto facilita el paso de las heces y causa pocos
cambios en el equilibrio de electrólitos. Lubiprostona se usa en el tratamiento del
estreñimiento crónico y el síndrome de intestino irritable con estreñimiento (SII-
E), en especial debido a que no se ha relacionado tolerancia o dependencia con
este fármaco. Asimismo, las interacciones fármaco-fármaco son mínimas debido a
que el metabolismo ocurre con rapidez en el estómago y el yeyuno.
VI. SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE
El síndrome de intestino irritable (SII) se caracteriza por dolor abdominal crónico y
hábitos intestinales alterados en ausencia de una causa orgánica. El SII puede
clasificarse como con predominio de estreñimiento (SII-E), predominio de diarrea
(SII-D) o una combinación de ambos. La dieta y las modificaciones psicosociales
desempeñan una importante función en el manejo de la enfermedad, así como la
farmacoterapia (figura 40-14). Las características clave de los medicamentos usados
para el tratamiento del (SII-E) y (SII-D) se proporcionan en la figura 40-15.

VII. FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD

INTESTINAL INFLAMATORIA
La enfermedad intestinal inflamatoria (EII) es un grupo de trastornos intestinales
idiopáticos caracterizados por inflamación de las vías gastrointestinales de mediación
inmunitaria en respuesta a los antígenos bacterianos en la luz intestinal. Los subtipos
más frecuentes de EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. La
enfermedad de Crohn puede afectar cualquier porción de las vías gastrointestinales de
la boca hasta el ano en una forma no continua y se caracteriza por inflamación
transmural. La colitis ulcerativa suele afectar el recto. Puede extenderse de forma
continua para afectar otras partes del colon y se caracteriza por inflamación limitada a
la capa mucosa (figura 40-16). La gravedad, la extensión de la enfermedad y el riesgo
de complicaciones guían el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. La
remisión de esta enfermedad puede inducirse con el uso de 5-aminosalicilatos (5-
ASA) rectales y orales, corticoesteroides (rectales, orales administrados de manera
local y sistémicos) y agentes biológicos (inhibidores del FNT-α, inhibidores de la
integrina α-4 y el inhibidor de IL-12/23 ustekinumab). Los fármacos usados para
mantener la remisión son los mismos que los que se usan para inducción. Los
inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato) son agentes
adicionales utilizados en el mantenimiento de la remisión de la enfermedad intestinal
inflamatoria. Los agentes usados en el tratamiento de la EII se resumen en la figura
40-17.
Figura 40-15
Características de los fármacos usados para tratar el síndrome de intestino irritable. GI = gastrointestinal;
GMPc = guanosina monofosfato cíclico; SII-D = síndrome de intestino irritable con diarrea; SII-E = síndrome
de intestino irritable con estreñimiento. *También está indicado para el tratamiento del estreñimiento crónico.

Figura 40-16
Patrones de distribución de la enfermedad con (A) lesiones salteadas en la enfermedad de Crohn y (B)
afección continua del colon empezando con el recto, en la colitis ulcerativa.

A. A. 5-aminosalicilatos
Existen dos tipos de compuestos 5-ASA, los compuestos azo y los compuestos
mesalamina. Los compuestos azo son profármacos que consisten de una molécula
5-ASA unida mediante un enlace azo (N=N) con otra molécula. Estos incluyen
balsalazida, olsalazina y sulfasalazina. Los compuestos orales mesalamina
consisten de una sola molécula 5-ASA dentro de una cubierta entérica o
membrana semipermeable. El primer agente 5-ASA usado en el tratamiento de la
enfermedad intestinal inflamatoria, sulfasalazina, es un profámaco que consiste de
5-ASA unido a sulfapiridina. Las bacterias colónicas escinden sulfasalazina para
producir 5-ASA (mesalamina) y sulfapiridina (figura 40-18). Cuando se supo que
5-ASA era responsable de la eficacia de sulfasalazina en tanto que sulfapiridina
era responsable sobre todo de sus efectos adversos, se produjeron formulaciones
de 5-ASA sin enlace. Sin embargo, 5-ASA sin enlace se absorbe rápidamente, con
solo 20% alcanzando el sitio de acción en el íleon terminal y el colon. Por lo tanto,
se desarrollaron compuestos con enlace azo y varias formulaciones de mesalamina
para limitar la absorción de 5-ASA en las vías GI proximales y permitir una mayor
administración del fármaco al colon. Estas formulaciones difieren en sus sitios de
administración tópica dentro de las vías intestinales y en la frecuencia de
dosificación (figura 40-19). En comparación con sulfasalazina, las formulaciones
de mesalamina y los otros compuestos azo tienen mejor tolerabilidad con una
eficacia similar, haciéndoles la base del tratamiento de la colitis ulcerativa.
Figura 40-17
Agentes usados en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

1. Acciones: el 5-ASA exhibe propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras

que son los principales determinantes de su eficacia en la EII. El mecanismo de
acción exacto de 5-ASA se desconoce, pero se cree que se debe en parte a 1)
inhibición de la síntesis de citocina, 2) inhibición de la síntesis de leucotrienos
y prostaglandinas, 3) barrido de radicales libres, 4) inhibición de la
proliferación, activación y diferenciación de linfocitos T y 5) alteración de la
adhesión y función de los leucocitos. Se cree que 5-ASA actúa a través de

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 interacción tópica con la mucosa intestinal y los mecanismos son iguales tanto
con la administración oral como rectal.
2. Usos terapéuticos: los fármacos 5-ASA son la base del tratamiento en la colitis
ulcerativa. Todas las formulaciones de 5-ASA y sulfasalazina están indicadas
en la colitis ulcerativa para la inducción y el mantenimiento de la remisión. Las
guías actuales recomiendan estos agentes como primera línea para la
enfermedad leve a moderada. El uso de fármacos 5-ASA en la enfermedad de
Crohn es limitado debido a una falta de eficacia general.
3. Farmacocinética: la farmacocinética de 5-ASA (mesalamina) es variable y
dependiente de la vía de administración (p. ej., rectal frente a oral), tipo de
formulación oral (véase la figura 40-19) y actividad de la enfermedad. La
absorción de 5-ASA aumenta con la enfermedad más grave y disminuye al
reducirse el pH. En la colitis ulcerosa, los 5-ASA funcionan por efecto local.
Por lo tanto, las preparaciones de 5-ASA transportan el fármaco al colon para
su máxima exposición intestinal. La absorción de mesalamina administrada por
vía rectal y la exposición sistémica dependen del tiempo de retención rectal.
Debido al mecanismo tópico de acción, las diferencias en la exposición
sistémica no se relacionan con su eficacia, pero pueden ser importantes para sus
efectos adversos. Sulfasalazina se administra por vía oral y el componente
sulfapiridina tiene una absorción significativa (60 a 80%).
4. Efectos adversos: los efectos adversos de sulfasalazina ocurren en hasta 45%
de los pacientes, con la mayoría debido al componente sulfapiridina. Los más
frecuentes son cefalea, náusea y fatiga y están relacionados con la dosis. Las
reacciones graves incluyen anemia hemolítica, mielosupresión, hepatitis,
neumonitis, nefrotoxicidad, fiebre, exantema y síndrome de Stevens-Johnson.
El tratamiento debe descontinuarse ante el primer signo de exantema cutáneo o
hipersensibilidad. Sulfasalazina afecta la fecundidad masculina de forma
reversible. Sulfasalazina también inhibe la absorción intestinal de folato y se
recomiendan los suplementos de folato en el uso crónico. Las formulaciones
más nuevas de mesalamina son bien toleradas; los efectos adversos más
frecuentes son cefalea y dispepsia. En casos raros puede ocurrir nefritis
intersticial aguda y debe vigilarse la función renal en pacientes que reciben
mesalamina. Ocurre diarrea acuosa en hasta 20% de los pacientes tratados con
olsalazina. Algunas formulaciones de mesalamina dependen del pH para su
liberación (véase la figura 40-19) y la coadministración de fármacos que
aumentan el pH (p. ej., IBP, antagonistas del receptor H2 y antiácidos) puede
resultar en un aumento de la absorción sistémica y la liberación prematura de 5-
ASA antes de alcanzar el sitio de acción. El uso concomitante debe evitarse o
usarse otra formulación de 5-ASA que no dependa del pH (p. ej., olsalazina,
balsalazida).
B. Corticoesteroides
Los corticoesteroides se usan en la EII por sus efectos antiinflamatorios del mismo
modo que en otros trastornos inflamatorios. Aunque es muy
 efectivo para inducir la remisión en la EII, el mantenimiento a largo plazo con
corticoesteroides debe evitarse debido a los efectos deletéreos de su uso crónico.
Las formulaciones rectales (p. ej., enema de hidrocortisona y espuma de
budesonida) tienen menos efectos adversos que los esteroides sistémicos, pero su
uso se limita a la enfermedad del lado izquierdo en la colitis ulcerativa. Las
preparaciones de liberación entérica de budesonida oral hacen llegar a los
corticoesteroides a una porción del intestino inflamado. Este agente tiene efectos
adversos sistémicos mínimos debido a la baja biodisponibilidad resultante del
extenso metabolismo hepático de primer paso. Budesonida de liberación retrasada
hace llegar el fármaco a lo largo del colon y se usa en pacientes con colitis
ulcerativa con pancolitis. Aunque la exposición sistémica es menor que con otros
corticoesteroides, el uso de budesonida en el mantenimiento extendido de la
remisión es limitado debido a preocupaciones con su uso a largo plazo.

Figura 40-18
Metabolismo de sulfasalazina.

C. Agentes biológicos
Los inhibidores de FNT-α, inhibidores de integrina α-4 y el inhibidor de IL-12/23
ustekinumab son agentes biológicos usados en el manejo de la EII. El uso de estos
agentes se relaciona con un mayor riesgo de infección. Los pacientes deben
evaluarse para tuberculosis y el tratamiento de la tuberculosis latente debe
considerarse antes del uso de estos fármacos. Muchos de estos agentes tienen otras
indicaciones terapéuticas, comoartritis reumatoide o psoriasis.
Las acciones, farmacocinética y efectos adversosde estos fármacos en otros
trastornos son similares en la enfermedad intestinalinflamatoria.
Figura 40-19
Formulaciones de 5-aminosalicilato.

1. Inhibidores del FNT-α: los inhibidores del FNT-α son agentes parenterales que
son efectivos tanto para la inducción como para el mantenimiento de la
remisión de la EII. Infliximab y adalimumab están indicados tanto en la
enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerativa moderadas a graves.
Certolizumab está indicado para la enfermedad de Crohn moderada a grave y
golimumab está indicado para la colitis ulcerativa moderada a grave. Los
inhibidores del FNT-α por lo general se reservan como agentes de segunda
línea en pacientes con colitis ulcerativa en quienes han fracasado los 5-ASA, no
responden o son dependientes a los corticoesteroides o que se presentan con
una enfermedad más grave. En la enfermedad de Crohn, los inhibidores del
FNT-α tienen un papel de primera línea en pacientes con enfermedad moderada
a grave y están en mayor riesgo de progresión y peores resultados. Estos
agentes se relacionan con el desarrollo de inmunogenicidad y anticuerpos
antifármaco que pueden resultar en pérdida de la respuesta en una proporción
significativa de pacientes.
2. Inhibidores de la integrina α-4: las integrinas α-4 son moléculas de adhesión
que promueven la migración de leucocitos a sitios de inflamación. El uso de
inhibidores de integrina α-4 reduce la migración de linfocitos hacia la mucosa
intestinal y la inflamación. El uso de inhibidores de integrina α-4 en la EII se
reserva para la enfermedad refractaria a los inhibidores de FNT-α. Vedolizumab
exhibe unión específica a la integrina α-4/β-7 y está indicado para la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa refractarias. Las reacciones
adversas más frecuentes incluyen cefalea, artralgia, náusea, fatiga y dolor
musculoesquelético.
3. Inhibidor de IL-12/23: ustekinumab inhibe las citocinas IL-12 e IL-23 que
participan en la activación linfocítica. Está indicada para psoriasis, artritis
psoriásica e inducción y mantenimiento de la remisión en la enfermedad de
Crohn en pacientes refractarios o intolerantes a inhibidores de FNT-α,
 inmunomoduladores o corticoesteroides. Los efectos adversos frecuentes
incluyen cefalea, artralgia, infección, náusea y nasofaringitis.
D. Inmunomoduladores
Los fármacos inmunomoduladores usados más a menudo en la EII son metotrexato
y las tiopurinas azatioprina y 6-mercaptopurina (6-MP). Metotrexato (MTX)
también tiene aplicaciones terapéuticas en cáncer, artritis reumatoide y psoriasis
y azatioprina en ocasiones se usa en eltrasplante renal.
Las acciones, farmacocinética y efectosadversos de los inmunomoduladores
en otros trastornos son similares en la enfermedad intestinal inflamatoria.

1. Metotrexato: MTX es un análogo estructural del ácido fólico que inhibe la

producción de ácido folínico. El mecanismo exacto de acción en la enfermedad
de Crohn se desconoce. Solo la administración intramuscular o subcutánea de
MTX tiene eficacia en la enfermedad de Crohn. MTX es una opción de
monoterapia recomendada para el mantenimiento o la remisión en la
enfermedad de Crohn, pero no se recomienda en el mantenimiento de la colitis
ulcerativa. Los efectos adversos de MTX son cefalea, náusea, vómito, molestias
abdominales, elevaciones de la aminotransferasa sérica y exantema. La
administración diaria de ácido fólico es efectiva para reducir la incidencia de
efectos adversos gastrointestinales y se recomienda en pacientes que reciben
metotrexato.
2. Tiopurinas: las tiopurinas azatioprina y 6-mercaptopurina (6-MP) son
medicamentos orales que tienen efectos ahorradores de corticoesteroides en
pacientes con colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Se consideran de
primera línea para monoterapia de mantenimiento de la remisión. El uso de
tiopurinas en la EII está limitado por preocupaciones de toxicidad, lo que
incluye supresión de la médula ósea y hepatotoxicidad. La vigilancia de las
biometrías hemáticas completas y las pruebas de función hepática se
recomienda en todos los pacientes tratados con tiopurinas.