FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE BACTERIOLOGÍA

TALLER 2. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. HERPES VIRUS. Este taller será evaluado de forma
oral y escrita en la sesión de teoría del 21 de septiembre para el grupo 1 y del 25 de septiembre para
el grupo 2.

1. ¿Cuál es el papel de las proteínas p53 y pRb y los sistemas de control del ciclo celular?

Está el sistema de vigilancia de la proteína p53,

 que está constantemente comprobando el rendimiento de todos los procesos del ciclo
celular y, en particular, los relacionados con la síntesis de ADN.
 El sistema de p53 también es sensible al estrés celular de fuentes externas tales como la
radiación, que a menudo resulta en daño al ADN. Si el daño no es demasiado grave, la
detención del ciclo celular inducida por p53 se produce, mientras que se repara el daño.
Sin embargo, si el daño es grave, la célula es impulsada hacia la senescencia o la apoptosis
inducida por p53, ya que interacciona directamente con la endonucleasa
 AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión.
 p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (arresto por daño al ADN) que
colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la
síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el
daño no puede ser reparado, la célula puede entrar en apoptosis o en senescencia, ambos
inducidos por p53.
 También pueden activar la proteína ataxia telangiectasia mutada (ATM), que inicia la
respuesta de daño genético.
 El incremento de p53 inhibe la progresión de G1 a S en células con ADN dañado. Por
medio de este mecanismo se previene la acumulación de ADN dañado en las generaciones
siguientes33.
 Además, la detención del ciclo celular vía incremento de la proteína p53 confiere una
ventaja proliferativa a las células vecinas que no tienen dañado su ADN y que presentan
bajos niveles de p53. De esto se deduce que cuando la proteína p53 funciona
normalmente constituye un sistema muy eficaz en la protección de la integridad del ADN
del organismo34.
 El supresor tumoral p53 es un factor de transcripción que regula el metabolismo, las
señales de estrés, la supervivencia celular, el control del ciclo celular y la estabilidad del
genoma. Estudios recientes han propuesto el cáncer como una enfermedad metabólica.
 Esto es debido a las características aeróbicas o anaeróbicas durante el desarrollo del
tumor35.

PRB

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Por otro lado, la trascendencia de la funciones de la proteína pRb (localizado en el cromosoma

9p21) y de su vía reguladora, radica en que es diana molecular crítica en la progresión maligna36.

 El producto del gen retinoblastoma (pRb) en su estado hipofosforilado se une al factor de

trascripción E2F. Cuando 103 Lagunas Cruz MC, et al.: Ciclo celular: Mecanismos de
regulación se fosforila, el pRb libera a E2F, lo cual lleva a la trascripcion de genes críticos
para la progresión de células de la fase G1 a la fase S del ciclo celular37.
 La alteración en la función de Rb se puede deber a una mutación del gen p16. El gen p16
se encuentra relacionado con el ciclo celular. Su función es la inhibición de las cinasas
dependientes de ciclinas 4 y 6, lo cual evita la fosforilación de la pRb e impide la
progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S. Las alteraciones del gen p16
pueden dar lugar a la falta de proteínas, o a proteínas no funcionales, perdiendo la célula
este importante mecanismo de control del ciclo celular.
 Sistema de control: El ciclo celular es una red compleja controlada por un sistema de
señalización. Este sistema de señalización celular determina las opciones que están
disponibles cuando la célula sale del ciclo celular. Pueden seguir cuatro vías posibles,
dando lugar a destinos diferentes: senescencia, apoptosis, diferenciación y proliferación
celular. Además, hay una serie de inhibidores de CDK (familias Cip, Kip y p16) y otras
moléculas que, o bien regulan o llevan a cabo eventos río abajo del complejo ligando
receptor de los factores de crecimiento, tales como las proteínas de la familia Rb, p107,
p130; la familia de factores de transcripción E2F, fosfatasas reguladoras, componentes del
centrosoma y el huso, así como proteínas de separación de los cromosomas. Estos
componentes se unen para controlar la secuencia ordenada de eventos que constituye el
ciclo celular

2. ¿Cuáles son los dos tipos de epitelio por los que está formado el cérvix y cómo esto influye en el
desarrollo de cáncer por la acción de la infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo?
R: El epitélio plano(exocérvix)
Epitelio cilíndrico y mucosecretor (endocérvix)
Estos epitelios influencian en el desarrollo de cáncer, ya que se da un fenómeno llamada
metaplasia, que es un proceso por el cual un tipo de epitelio completamente diferenciado
se transforma en otro, en el caso del cuello uterino se da la transformación del epitelio
endocervical en un epitelio escamoso. Este fenómeno fisiológico predispone a dichas
células al desarrollo de cáncer por la acción de la infección por el VPH de alto riesgo

3. ¿Cuál es la carga de cáncer cervical a nivel mundial, de América Latina y Colombia?

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A nivel mundial: representa es la cuarta causa más frecuente de cáncer entre las mujeres
alrededor del mundo.
América latina: Ocupa la tercera posición entre los canceres que se presentan en mujeres.
Colombia: Ocupa la cuarta posición entre los cánceres que se presentan en las mujeres.

4. ¿Cuáles son los catorce tipos del VPH de alto riesgo oncogénico (VPH-AR) de mayor
prevalencia?

VPH16
VPH18
VPH31
VPH33
VPH 35
VPH39
VPH45
VPH52
VPH58
VPH59
VPH67
VPH68
VPH70

5. ¿Cuáles factores concomitantes relacionados con el ambiente y el huésped pueden modular la

persistencia y la progresión maligna del VPH -AR?
Inmunodeficiencias adquiridas (infección por VIH, tratamientos inmunosupresores) o
congénitas (respuestas inmunológicas anormales, tipos HLA y polimorfismos en p53).
Factores hormonales como el uso prolongado de anticonceptivos orales.
El tabaquismo.
Las infecciones concomitantes con otros agentes infecciosos como el virus herpes simplex
de tipo 2 (VHS-2), con Chlamydia trachomatis y el virus de Epstein Bar (VEB), así como los
múltiples partos

6. Describa la estructura y organización del genoma de VPH incluya la función de cada uno de sus
genes.

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GENES  FUNCIONES 

L1 y L2 proteínas de la cápside

E6 y E7 proteínas tempranas, oncogénicas

E1 helicasa e inicio de la replicación 

E2 control de la expresión E6 y E7

E4 liberación de viriones 

E5 proliferación celular

7. ¿Cuáles son los efectos de la proteína E6 y E7 durante el ciclo de replicación viral del VPH?

Proteína E6

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Degrada la proteína p53 por la vía de la ubiquitina, lo que le permite bloquear la

apoptosis, interferir con la diferenciación celular e inducir la transformación celular en las
células infectadas.

Induce la degradación de la proteína humana PDZ hDlg, la cual está involucrada en la

formación de uniones celulares, la regulación de la adhesión celular y la proliferación de
los tejidos epiteliales. Esta alteración induce una desregulación en el control del
crecimiento invasivo de las células epiteliales, favoreciendo la formación e invasión del
tumor maligno.

Se une a la telomerasa y activa la transcripción de la subunidad catalítica de esta enzima,

lo cual ayuda al mantenimiento de las estructuras teloméricas contenidas al final de los
cromosomas, permite la proliferación celular sostenida, e interfiere con la respuesta
inmunológica ante la infección viral.

Presenta función inmunosupresora mediante su unión al transactivador de transcripción

IRF-3, afectando su función de activador transcripcional, lo que directamente interrumpe
la expresión de los genes inducidos por el interferón. Además, se une a la proteína tirosina
cinasa 2, una proteína transductora de señales de la vía Jak-STAT y, por lo tanto, interfiere
en la activación de la vía de señalización del IFN-α

Proteína E7

Establece un complejo con la forma hipofosforilada de pRb e induce su degradación. La

inactivación de pRb induce, a su vez, la activación constitutiva del factor de transcripción
E2F, que, en su turno, induce la activación de genes involucrados en la síntesis de ADN
durante la fase S del ciclo celular.

Tiene la capacidad de unirse a miembros de la familia de factores de transcripción AP-1,

tales como c-Jun, JunD y c-Fos, todos ellos importantes en las vías de señalización
relacionadas con el proceso de mitosis y de diferenciación celular. Las proteínas que
pertenecen al grupo Jun controlan la proliferación y la apoptosis mediante su capacidad
de controlar la expresión y la función de los reguladores del ciclo celular. La E7 se une a c-
Jun y activa su promotor por un mecanismo de transactivación, potenciando la activación
de genes involucrados en la progresión del ciclo celular y la mitosis.

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Interactúa con el factor de crecimiento semejante a la insulina 3 modulando el proceso de

apoptosis.

8. ¿Cómo se realiza el diagnóstico convencional, del cáncer de cérvix? ¿Cómo es la implementación

de las pruebas de tamizaje?

La confirmación microscópica de una verruga se basa en su aspecto histológico

característico, el cual consta de hiperplasia de células espinosas y un exceso de
producción de queratina (hiperqueratosis)

Frotis de Papanicolau se puede detectar la infección por papilomavirus por la presencia

de células epiteliales escamosas coilocitóticas (citoplasma vacuolado), las cuales tienen
forma redondeada y aparecen agrupadas

Sondas moleculares de ADN y el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa en

muestras de frotis cervical e hísticas constituyen los métodos de elección para confirmar
el diagnóstico y clasificar la infección por PVH.

Los papilomavirus no crecen en los cultivos celulares y rara vez se recurre al análisis de
anticuerpos frente a PVH, salvo en los trabajos experimentales.

Implementación de las pruebas de tamizaje:

De los 25 a los 30 años: citología de cuello uterino bajo el esquema 1-1-3 (una citología
cada año durante dos años consecutivos; si el resultado de las dos es negativo se hace
cada tres años).

De los 30 a los 65 años: prueba de VPH y triaje con citología. Se recomienda que las
mujeres negativas para VPH se repitan la prueba en un intervalo de cinco años; las
mujeres positivas deben recibir triaje con citología y si los resultados de esta son positivos,
deben ser referidas a colposcopia y biopsia según el tipo de hallazgos; a las mujeres con
resultado negativo en el triaje debe recomendárseles una nueva prueba de VPH a los 18
meses, con el fin de evaluar si persiste la infección.

De los 25 a los 50 años en mujeres residentes en zonas de difícil acceso a servicios de

salud: técnicas de inspección visual del cuello uterino

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9. Las técnicas moleculares disponibles comercialmente para la detección de los VPH-AR, se

pueden dividirse en tres grupos principales. Explique cada uno de estos tres tipos de pruebas.

1) el ADN de los VPH-AR sin discriminar entre tipos virales, es decir, solo detectan la
presencia o ausencia de los VPH-AR

2) el ADN de los VPH-AR con la concomitante genotipificación de algunos de los

principales tipos de alto riesgo y

3) el ARNm (ARN mensajero) de las oncoproteínas E6 y E7 de los VPH-AR.

Virus Célula que afecta Enfermedade Epidemiología Zona de Reactivación Asociaci Diagnóstico
s clínicas latencia ón con
cáncer

VHVI Células Herpes Niños y adultos sexualmente Neurona Se reactivan (linfoma Análisis directo de
mucoepiteliales labial, herpes activos. esporádicamente. de las muestras
febril, Burkitt, clínicas, Cultivo
queratitis Trabajadores de la salud. factores que carcino celular, Análisis de
VIRU herpética, Personas inducen la ma presencia del
S DEL panadizo inmunocomprometidas y reactivacion: nasofarí antígeno o del
HERP recién nacidos radiación ultra- ngeo y
herpético, genoma del VHS en
ES violeta sobre la carcino
herpes de los biopsia tisular,
SIMP El virus se encuentra por todo piel, estrés, la ma
gladiadores, frotis, líquido
LE el mundo. No tiene incidencia hipotermia, la cervical)
encefalitis cefalorraquídeo o
por estación. hipertermia y s
herpética, líquido vesicular,
herpes fatiga. La Serología.
genital, reactivación de
meningitis VHS-2 en los
por VHS, genitales se ha
infección por relacionado en
VHS del parte con el ciclo
recién nacido hormonal en
mujeres

VVZ Células Varicela, Afecta principalmente a niños Neurona Se puede reactivar Sarcoma Frotis de Tzank de
mucoepiteliales herpes (edad 5-9 años): enfermedad en los adultos de de raspados de la base
VIRU y linfocitos T zóster, clásica moderada. mayor edad o en Kaposi, de una vesícula.
S neuralgia Adolescentes y adultos: riesgo pacientes con linfoma También se puede
VARI postherpética de enfermedad más grave con alteraciones de la primario utilizar una prueba
CELA , neumonía posible neumonía. Individuos inmunidad de de anticuerpos
ZOST intersticial. inmunodeficientes y recién celular. Al efusión fluorescentes
ER.

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nacidos: riesgo de neumonía reactivarse, el directos frente al

potencialmente mortal, virus se replica y antígeno de
encefalitis y varicela se disemina a lo membrana (FAMA)
progresiva diseminada. largo de las vías con el fin de
Ancianos y adultos nerviosas para detectar antígenos
inmunodeficientes: riesgo de infectar la piel y de membrana en
enfermedad recurrente. El da lugar a un raspados de lesiones
virus se encuentra por todo el exantema cutáneas o muestras
mundo. No hay incidencia por vesicular a lo de biopsia, PCR, IF
estación largo de todo el Y ELISA.
dermatoma,
conocido como
herpes zóster o
zona

VEB Linfocitos B y Mononucleo Niños. que pueden ser Linfocit Una vez hay Carcino 1. Síntomas
células sis asintomáticos o presentar una os B infeccion con el ma
epiteliales infecciosa, sintomatología leve. VEB, se es nasofarí 2. Recuento
enfermedade Adolescentes y adultos: riesgo portador del virus ngeo, sanguíneo completo
El vir s de mononucleosis infecciosa. por el resto de la linfoma a. Hiperplasia b.
us d linfoprolifera Individuos vida,el virus africano Linfocitos atípicos
e tivas inmunodeficientes: riesgo puede reactivarse de (células de Downey,
inducidas máximo de padecer una periódicamente. Burkitt linfocitos T)
Epst
por el virus enfermedad neoplásica con cuando se activan
ein- 3. Anticuerpos
de Epstein- riesgo de muerte. La los linfocitos B de
Barr Barr, mononucleosis infecciosa memoria y puede heterófilos
(VEB tiene una distribución diseminarse en la (temporal) 4.
leucoplasia
) mundial. Existe una relación saliva. Si esto Anticuerpo
vellosa oral
etiológica con el linfoma sucede, el virus se específico para el
africano de Burkitt en el puede detectar en antígeno VEB
cinturón de la malaria de la saliva, pero es
África. No hay incidencia por probable que no
estación. se enferme

CMV Monocitos, Infección población general en los Monocit Citología e

granulocitos, congénita, países desarrollados oscila os, El virus se histología, Cultivo
CITO linfocitos y Infección entre 30 y 70%, siendo mayor células reactiva como celular, serología.
MEG células perinatal, en sujetos de más edad y bajo pluripot consecuencia de
ALOV un estado de
epiteliales síndrome nivel socioeconómico se aísla enciales
IRUS. inmunodepresión
mononucleós con más frecuencia en los mieloide (y, posiblemente,
ico con pacientes con trasplante s por estimulación
heterófilos hepático. alogénica .Las
negativos, mujeres
neumonía y embarazadas son
neumonitis, portadoras del
CMV en el cuello
retinitis,
uterino al final de
colitis o la gestación y

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esofagitis en
los pacientes tienen la
con una probabilidad de
inmunodepre padecer una
reactivación del
sión grave
virus durante el
embarazo.

VHH- Linfocitos Exantema Por lo menos el 45% de la Linfocit PCR, ELISA.

6, súbito o población es seropositiva al os T el virus tiene
VHH- roséola, VHH-6 a la edad de 2 años, y muchas
7 síndrome de casi el 100% en la vida adulta. probabilidades de
activarse en
mononucleos En 1988, el VHH-6 se asoció
pacientes con
is y serológicamente a una SIDA u otros
linfadenopatí enfermedad común de la trastornos
Virus a en adultos infancia, el exantema súbito, linfoproliferativos
del conocido vulgarmente como e
herpes roséola. El VHH-7 se aisló de inmunodepresores
huma forma similar a partir de y produce
no enfermedad
linfocitos T procedentes de un
tipo 6 oportunista.El
paciente con SIDA que VHH6 se puede
y tipo también estaba infectado por reactivar en los
7 VHH-6 y posteriormente se pacientes
demostró su asociación trasplantados y
etiológica con el exantema contribuir al
súbito. rechazo del
injerto.

VHH- Linfocitos y Sarcoma de El VHH-8 es más prevalente Linfocit Sarcoma PCR

8 otras células Kaposi, en determinadas áreas os B de
linfoma geográficas (Italia, Grecia, Kaposi, aislamiento del
primario de África) y en los pacientes con linfoma virus o los análisis
efusión SIDA. El sarcoma de Kaposi primario serológicos.
VIRU es el cáncer más frecuente en de
S África Subsahariana. efusión
HERP Probablemente, el virus
ES origine una enfermedad de
HUM transmisión sexual, aunque es
ANO posible que se pueda
TIPO contagiar por otros medios
8

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10. En relación con los virus herpes humano complete el siguiente cuadro:
Virus Célula Enfermedades Epidemiología Zona de Reactivación Asociación con Diagnóstico
que afecta clínicas latencia cáncer
VHS
VVZ
VEB
CMV
VHH-6,
VHH-7
VHH-8

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