Está en la página 1de 8

RINCÓN DEL RESIDENTE

El gen supresor de tumores p53:


mecanismos de acción en la proliferación y muerte celular
Carmen Adriana Mendoza-Rodríguez*, Marco Antonio Cerbón*

* Departamento de Biología, Facultad de Química, UNAM. México, D.F.

The tumor suppressor p53: RESUMEN


mechanism of action in proliferation and cell death
El desarrollo normal es un proceso equilibrado que incluye
ABSTRACT la proliferación y la muerte celular. Los procesos de prolife-
ración y muerte celular por apoptosis son muy complejos e
Normal development is a balance process, which includes involucran la participación de muchos genes. En ambos pro-
proliferation and cell death. Indeed both proliferation and cesos, el gen supresor p53 es uno de los genes más impor-
apoptotic cell death are very complex process that involves the tantes y estudiados. Este factor de transcripción activa una
participation of many genes. In both events, the tumor variedad de genes que resulta en la inhibición de la progre-
suppressor p53 is one of the most important and studied sión del ciclo celular y la reparación celular o en apoptosis.
genes. This transcription factor activates several genes, which Las señales que activan la función de p53 incluyen: daño al
results in the arrest of the cellular cycle and cellular repair or ADN por agentes químicos o radiación g y ultravioleta e hi-
apoptosis. Many are the signals that activate p53 function poxia, entre otros. Cuando p53 es activado induce la expre-
including: DNA damage by g or ultraviolet radiation and sión de p21 (Waf1, Cip-1), el cual participa en la inhibición
chemical agents and hypoxia, among others. When p53 is de la progresión del ciclo celular durante la fase G1, o la ex-
activated it can either induces the expression of p21 (Waf1, presión de bax, PIGs, IGF-BP3, Fas, FasL y DR5. Estos úl-
Cip-1), which participates in the cellular arrest between G1-S timos participan en la cascada de eventos que inducen
transition, or the expression of bax, PIGs, IGF-BP3, Fas, FasL apoptosis. Cuando una célula es dañada, depende de la in-
and DR5. The former genes participate in the cascade of tensidad del daño el que se detenga el ciclo o se induzca
events that induce apoptosis. Cellular arrest or apoptosis apoptosis. El resultado final de los diferentes mecanismos
depends of the degree of cellular damage. The final outcome of de acción de p53 es mantener la estabilidad genómica de las
the different mechanisms of action of p53 is to maintain the células. Por lo tanto, la deficiencia de esta proteína contri-
genomic stability of the cell. Thus, the absence of this protein buye a la inestabilidad genómica, a la acumulación de muta-
contributes to genomic instability, the accumulation of ciones y a la aceleración de la tumorogénesis. p53 se en-
mutations and increased tumorigenesis. It has been cuentra mutado en 50-55 % de todos los tipos de cáncer en
demonstrated that p53 present mutations in 50-55 % of all humanos. Estas mutaciones se encuentran localizadas prin-
types of reported human cancer. These mutations are primary cipalmente en el dominio de unión al ADN, lo que resulta
located in DNA binding domain of the protein, which results en la pérdida de su actividad biológica. Se ha demostrado
in the loss of its biological activity. Frequently, tumors that que algunos tipos tumorales que responden bien a la qui-
present wild type p53 have a better response towards therapy mioterapia y radioterapia presentan p53 tipo silvestre, a di-
than those that present p53 mutations. This review is focused ferencia de los que presentan p53 mutado. Este trabajo des-
on the knowledge of the normal p53 cellular pathways and cribe la estructura y función de p53 y sus alteraciones du-
their alterations in cancer. It is clear that the understanding rante el cáncer. El conocimiento de la participación de p53
of p53 function in the development of this pathology may give en el desarrollo de esta enfermedad puede dar un nuevo en-
new insights in future therapeutic strategies including gene foque en el diseño de nuevas estrategias en el tratamiento
therapy for cancer. del cáncer, incluyendo la terapia génica.

Key words. Tumor suppressor. p53. Apoptosis. Cell cycle. Palabras clave. Gen supresor de tumores. p53. Apoptosis.
Cancer. Gene expression. Ciclo celular. Cáncer. Expresión génica.

266
La Mendoza-Rodríguez
Revista de Investigación Clínica / Vol. 53,CA, et al.3 El
Núm. gen supresor2001
/ Mayo-Junio, de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273
/ pp 266-273
Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
INTRODUCCIÓN transcripción de esta proteína in vivo.4 Estos son
responsables de la interacción con la proteína de
En la sociedad moderna, el cáncer es la enferme- unión a la caja TATA (TBP) y con otros factores aso-
dad más temida y una de las más frecuentes. Esta ciados a TBP.5-7 La actividad transcripcional de p53
enfermedad ha sustituido en frecuencia de mortali- es regulada negativamente por la proteína E1B-
dad a las enfermedades infecto-contagiosas en países 55Kd de adenovirus y la proteína MDM2 de humano
industrializados. Hoy en día se sabe que la célula, a través de la interacción con los aminoácidos 22 y
que representa la unidad funcional de todos los teji- 23.4 Dos eventos de fosforilación de p53 en serinas
dos, vive bajo un constante estrés ya que posee una son determinantes para la activación de esta proteí-
maquinaria bioquímica que no sólo genera productos na.8. La fosforilación de la serina 20 por la proteína
de utilidad para su sobrevida, sino que también ge- Chk2 (la cual es a su vez fosforilada por la cinasa
nera productos intermediarios que frecuentemente ATM) induce la disociación de p53 de MDM2, evitan-
representan insultos químicos que bajo ciertas cir- do que sea transportada al citoplasma donde se de-
cunstancias podrían llevarla a la muerte. En reali- grada. La S15 es fosforilada por dos diferentes cina-
dad el equilibrio de la célula resulta del balance en- sas, ATM y ATR. Esta fosforilación induce la inte-
tre la producción y utilización de los productos nu- racción con CBP/p300, la cual acetila varios residuos
tritivos y los insultos bioquímicos que se generan y de lisina del extremo carboxilo terminal, como se ex-
los mecanismos que le permiten la desintoxicación. plica más adelante.
Desde su descubrimiento en 1979,1 el gen supre- El dominio de unión al ADN de p53 ocupa casi 2/4
sor de tumores p53 y su proteína se han convertido partes de la proteína y se encuentra ubicado entre
en el centro de intensos estudios. Más del 50 % de los los residuos 102 a 292. La proteína tetramétrica de p53
cánceres humanos presentan mutaciones en este gen (dos dímeros) se une a cuatro repeticiones de una se-
y en la actualidad existe un catálogo de sus mutacio- cuencia consenso del ADN: 5’-PuPuPuC(A/T)-3’.
nes en más de 50 diferentes tejidos y tipos celulares.2 Esta secuencia se repite en dos pares, cada una arre-
La activación de la proteína p53, debido a estrés ce- glada como repeticiones inversas.9 En 50% de los tu-
lular, permite a la proteína funcionar como factor de mores humanos se han detectado mutaciones pun-
transcripción, activando una serie de genes cuya ac- tuales en el gen p53,2 la mayoría de éstas (>90%) se
ción concertada resulta en la inhibición de la progre- encuentran en este dominio y son responsables por
sión del ciclo celular para la reparación de la célula o la pérdida de la actividad biológica de p53.
la inducción de apoptosis.3 Así mismo, se ha infor- La proteína nativa de p53 es un tetrámero en so-
mado que p53 participa en otros procesos como la re- lución, y los residuos 324-355 son necesarios para la
plicación y reparación del ADN, la diferenciación y la oligomerización de esta proteína. Este dominio de te-
senescencia,3 pero debido a la extensión de este tra- tramerización está unido al dominio de unión al
bajo solamente revisaremos los mecanismos de acti- ADN por una unión flexible de 37 aminoácidos (287-
vación de p53 y su participación durante el ciclo celu- 323).10
lar y la apoptosis. Se ha demostrado que la proteína de p53 requiere de
un cambio estructural para activar su unión al ADN.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE P53 La forma latente de p53, que no se une al ADN, se
regula por el extremo carboxilo terminal que está
La proteína p53 es un factor de transcripción que compuesto por 29 aminoácidos, de los cuales nueve
aumenta la frecuencia de transcripción de diversos son básicos. La unión de p53 al ADN es activada por
genes que participan en la reparación, muerte celu- la fosforilación de los residuos S378 y S392 por la ci-
lar o ambas, entre otros. La proteína humana p53 nasa C y la caseina cinasa II, respectivamente, o por
contiene 393 aminoácidos y ha sido dividida estruc- la desfosforilación del residuo S376, o la acetilación,
tural y funcionalmente en cuatro dominios los cuales por la proteína CBP/p300, de los residuos K373 y
desempeñan un papel muy preciso. El extremo ami- K382, o por la deleción de este dominio carboxilo ter-
no terminal contiene el dominio de activación de la minal básico y/o la unión del anticuerpo PAb421 a
transcripción, el cual interactua con la maquinaria los residuos 370-378.8,11 Estos datos han llevado a
basal de la transcripción regulando positivamente la postular que el extremo carboxilo terminal determi-
expresión de diferentes genes (p21/Waf1, MDM2, na la conversión de p53 entre formas que están inac-
GADD45, ciclina G, bax, PIGs e IGF-BP3, entre tivas y formas que están activas para su unión al
otros). Se ha observado que los aminoácidos F19, ADN, en forma alostérica.12
L22 y W23 se requieren para la activación de la

Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273 267
INDUCCIÓN Y ACTIVACIÓN DE P53 génico que podría reducir el suplemento de sangre a los
tumores.16 Existen otros mecanismos de activación de
En condiciones normales, p53 es una proteína poco p53 menos estudiados,17 como su regulación por hor-
abundante ya que tiene una vida media corta (-20 min) monas esteroides.18,19
y se encuentra de forma inactiva. La degradación de
p53 está mediada por MDM213 y ocurre en el citoplas- REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
ma, donde se ubiquitina y se degrada por la vía depen- Y APOPTOSIS POR P53
diente del proteasoma.14 Las señales que activan p53
están mediadas por diversas situaciones de estrés celu- Los efectos mediados por la inducción de p53 llevan
lar, como son diferentes tipos de daño al ADN inclu- a la inhibición de la progresión del ciclo celular o a la
yendo el rompimiento de la doble cadena del ADN por muerte celular. Ambos proveen mecanismos por medio
radiaciones g y la presencia de intermediarios de repa- del cual p53 funciona para controlar el daño al ADN,
ración del ADN debido a radiación ultravioleta o agen- protegiendo a las células descendientes de la acumula-
tes químicos, lo cual resulta en un incremento y activa- ción de mutaciones. Diversos experimentos han pro-
ción de p53 en la célula. Los niveles de p53 son debidos, porcionado información de las proteínas involucradas
en general, al incremento de la vida media de la proteí- en ambas vías.
na y posiblemente también a la velocidad de síntesis.3
Aún se desconocen las proteínas involucradas en la vía CICLO CELULAR
de detección del daño al ADN y activación de p53.
Además del daño directo al ADN, la hipoxia es capaz La proteína p53 regula negativamente al ciclo celu-
de aumentar la concentración de p53 y activar la pro- lar en la transición de la fase G1 a la fase S por medio
teína.15 Se ha sugerido que este proceso representa de p21. En la fase G1, las señales extracelulares de pro-
otra vía por medio de la cual p53 lleva a cabo una fun- liferación se transducen al núcleo y activan la maqui-
ción de vigilancia contra la formación de cáncer. Así naria del ciclo celular. La vía de señalización mejor es-
mismo, se ha informado que p53 regula la expresión tudiada en esta fase es p16-ciclina D1-cdk4-Rb (Figura
del gen trombospondina, el cual es un factor antiangio- 1). El factor de transcripción E2F regula la expre-

Núcleo
Cdk 4/6 p21
p53

Ciclina D

E2F GADD45
p p

RB
RB

E2F Figura 1. Regulación del ci-


clo celular por p53. La acti-
Transición de la vación de p53 induce la
fase G1 a la fase S PCNA transcripción de los genes
p21waf1/cip1 y GADD45. p21
se une e inhibe el complejo
ciclina/cdk, lo que resulta en
la acumulación de Rb hipo-
fosforilado inhibiendo la pro-
Replicación gresión del ciclo celular.
del ADN Tanto p21 como GADD45
interactuan con PCNA e in-
G1 S hiben la replicación.

268 Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273
sión de diversos genes que se requieren en la fase S p53 puede inducir apoptosis tanto por medio de su
del ciclo celular. Rb en su estado de hipofosforilación función transactivadora, como por una actividad que
bloquea la progresión del ciclo celular porque se une no requiere de dicha función. Esto último se ha ob-
al factor de transcripción E2F. El complejo ciclina servado en varios tipos celulares, en donde la apopto-
D1-cdk4 fosforila a Rb, lo que libera al factor E2F y sis mediada por p53 e iniciada por daño en el ADN
permite la progresión del ciclo celular. Algunas for- ocurre en ausencia de síntesis de RNA o proteínas36
mas de daño al ADN inducen la activación de p53, el o en presencia de p53 con deficiente función tran-
cual induce la transcripción de p21 (Waf1/Cip-1).20 sactivadora.37
La proteína p21 inhibe la actividad cinasa del com- Entre los genes cuya expresión es regulada por
plejo ciclina D1-cdk4, lo cual permite la acumula- p53 y que pueden influir en la decisión de entrar a
ción de Rb hipofosforilado (Figura 1). Por otra par- una vía apoptótica se encuentran IGF-BP3, bax,
te, se ha observado que p21 puede formar complejos bcl-2, PIGs (genes inducidos por p53), Fas, FasL y
con subunidades de E2F y de esta forma controla DRS (Receptor de muerte 5).38-41 Todos estos genes
directamente la actividad de esta proteína por un son inducidos por p53, a excepción de bcl-2 que es
mecanismo diferente a la vía descrita anteriormen- inhibido (en algunos tipos celulares). La sobreex-
te.21 Además, se ha informado que p21 puede inhi- presión de Bcl-2 puede bloquear la apoptosis induci-
bir otros complejos ciclina/cdk que participan en la da por p53. Bax se une a Bcl-2 y antagoniza su habi-
fase G1 (ciclina D2/cdk6) y en la fase S (ciclina E/ lidad para bloquear la apoptosis. Así es que la sínte-
cdk2). Otras formas por medio del cual p21 puede sis de Bax y la inhibición de Bcl-2 dependientes de
regular el ciclo celular es mediante la interacción p53 inducen la respuesta de la célula hacia apopto-
con el factor de replicación y reparación PCNA (an- sis (Figura 2). Las proteínas que conforman la fa-
tígeno nuclear de proliferación celular). p21 inhibe milia de Bax y Bcl-2 forman canales en la mitocon-
la función de PCNA, bloqueando el paso de elonga- dria, los cuales regulan su potencial de membrana y
ción en la replicación del ADN. 22 (Figura 1). Así la homeostasis del volumen.42 Estos canales contro-
mismo, en algunas células en cultivo la sobreexpre- lan la liberación del citocromo C, el cual es esencial
sión del gen GADD45 (gen inducido por p53) inhibe para la activación de Apaf-1. El citocromo C se une
la progresión de ciclo en G1.23 La proteína a Apaf-1 en presencia de nucleótidos de adenina y
GADD45 se une a PCNA e inhibe la entrada de las esta unión produce un cambio conformacional que
células a la fase S.24 (Figura 1). permite que la procaspasa-9 se una a este complejo.
Otro punto en el cual p53 puede detener el ciclo ce- La subsecuente oligomerización de la procaspasa-9
lular es en G2.25 Los fibroblastos de ratones con dele- facilita su autoactivación, la cual desencadena la
ción de p53 (p53-/-), no se detienen en G2 en respues- cascada de activación de caspasas. Estas proteasas
ta a un inhibidor del huso mitótico y entran en varias degradan diversas proteínas celulares, entre las que
rondas de síntesis de ADN sin la segregación apropia- se encuentran proteínas estructurales, cinasa y pro-
da de los cromosomas. Esto da como resultado la for- teínas relacionadas con el ciclo celular y la repara-
mación de células tetraploides y octaploides. También ción del ADN, lo cual finalmente lleva a la apopto-
se ha sugerido que p53 puede participar en la deten- sis. 43,44 Con relación a la acción de las caspasas se
ción del ciclo celular que resulta al sobreexpresar el recomienda revisar el artículo de Wolf y Green45 y
gen Gas 1, el cual bloquea la transición de GO a S.26 el de Utz y Anderson.46
Los genes inducidos por p53 o PIGs son 13 genes
APOPTOSIS involucrados en el control redox, y son activados an-
tes de la apoptosis mediada por p53. Estos datos han
p53 induce apoptosis en varios tipos celulares, llevado a postular el siguiente modelo (Figura 2):
particularmente en las células de la línea hematopo- p53 induce transcripcionalmente la expresión de ge-
yética.27 Asimismo, diversos estímulos pueden cau- nes relacionados con el control redox (PIGs), lo que
sar apoptosis dependiente de p53, incluyendo daño al resulta en la producción de especies reactivas de oxí-
ADN,28 expresión de oncogenes virales (i.e. ElA de geno (ROS). Estas ROS causan daño oxidativo a la
adenovirus29 o E7 de papilomavirus30), expresión de mitocondria, lo cual activa la cascada de caspasas
oncogenes celulares (i.e. myc31), pérdida de factores para inducir la apoptosis.40
de crecimiento,32 o de interleucinas,33 o por la pérdi- La proteína de unión al factor de crecimiento tipo
da de genes supresores de tumores (i.e. Rb34). Sin insulina 3 (IGF-BP3) afecta el crecimiento, y el gen
embargo, la inducción de apoptosis también puede que codifica para esta proteína también es regula-
ocurrir por vías independientes de p53.35 daopor p53 (Figura 2).

Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273 269
FasL

TRAIL Fas

DR5 FADD
Complejo Cito C,
Apaf-1, Procaspasa 9
Procaspasa 8/10
activa

Caspasa 8/10
activa Mitoconcria

Caspasa 9
Procaspasa 3
activa Figura 2. Regulación de
Procaspasa 7 Procaspasa 6
apoptosis por p53. La proteí-
Núcleo na p53 activa la cascada de
p53 caspasas ya sea por la vía de
los receptores de muerte
Proteínas celulares (Fas y DR5) o por medio de la
Fas, FasL liberación del citocromo C de
Apoptosis DR5 la mitocondria regulado por
Bax, PIGs los genes inducidos por p53
IGF-BP3 IGF-BP3 Bcl-2 (PIGs) o por la familia de Bcl-
2. p53 también puede inducir
IGF apoptosis al interferir con la
IGFR Señales mitogénicas o vía de señales mitogénicas o
de supervivencia de supervivencia mediadas
por IGF.

Al unirse esta proteína a IGF previene la interac- res de supervivencia), con oncogenes activos (E1A,
ción con su receptor (IGFR), bloqueando la vía de se- E7, myc) que las estimulan a entrar a un ciclo repli-
ñalización de IGF que induce mitosis.39 cativo, por lo tanto, con una supervivencia compro-
Fas y DR5 pertenecen a la familia del receptor del metida, son eliminadas por una vía apoptótica de-
factor de necrosis tumoral (TNFR). Estas proteínas pendiente de p53. Esta es la razón más probable por
se encuentran ubicadas en la membrana citoplasmá- lo cual diversas células cancerosas presentan muta-
tica y contienen un dominio intracelular que es fun- ciones en p53, lo cual les permite sobrevivir.
damental para la transducción de la señal apoptóti- Como se puede observar, p53 media apoptosis a
ca. Estos receptores son activados por un ligando; través de múltiples mecanismos. Recientemente se
Fas es activado por FasL y DR5 por TRAIL (ligando han descrito otras proteínas homólogas a p53, como
que induce apoptosis relacionado con TNF). Estos son p73 y p63 que son capaces de inducir apoptosis.
receptores también se pueden activar en ausencia del Estas dos proteínas pueden inducir apoptosis por al-
ligando por la sobreexpresión del receptor. La activa- gunos de los mecanismos usados por p53, sin embar-
ción del receptor, dependiente o independiente del li- go, ambas proteínas presentan, además, característi-
gando, induce la trimerización del receptor, lo cual cas que les permite llevar la apoptosis por vías dife-
induce el reclutamiento de proteínas adaptadoras in- rentes a p53. Por ejemplo, la inducción de p73 por
tracelulares y la subsecuente activación de la cascada E2F-1 es capaz de inducir apoptosis en ausencia de
de caspasas (Figura 2).44 p53 en fibroblastos de embrión de ratones p53-/- o en
Diversos factores afectan la decisión de la célula líneas celulares tumorales deficientes de p53.48
para entrar a una inhibición de la progresión del ci-
clo celular o a una vía apoptótica mediada por p53. P53 Y CÁNCER
Los factores que determinan cual de los dos fenóme-
nos se llevará a cabo depende del tipo celular.47 Las En 50-55% de todos los tipos de cáncer humano se
células con genoma inestable (debido a ADN daña- encuentran mutaciones en p53.2 En este tipo de mu-
do), o células en un medio ambiente anormal (por taciones prevalecen aquellas ubicadas en el dominio
ejemplo, localizadas en lugares con limitados facto- de unión al ADN, alterando dicha función. Además

270 Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273
de las mutaciones en p53, algunos tumores presen- tivo para p53. La inyección intratumoral de adenovi-
tan inactivación de esta proteína debido a la amplifi- rus que expresan p53 puede inducir apoptosis direc-
cación del gen MDM2 (aproximadamente 1/3 parte tamente y actuar junto con agentes citotóxicos anti-
de todos los sarcomas)49 o por la localización de p53 cancerígenos para promover la regresión tumoral.
en el citoplasma celular (un pequeño número de cán- Actualmente se encuentra en estudios clínicos esta
ceres de mama y neuroblastomas). estrategia.53-55
El tratamiento de las neoplasias con radioterapia Ya que las mutaciones en p53 producen proteínas
y quimioterapia resulta en daño extenso en el ADN y alteradas, varios grupos han intentado usar el siste-
la activación de p53 en estas células. En algunos mo- ma inmune para matar a las células tumorales. Esta
delos de células en cultivo activadas por la expresión inmunoterapia puede proveer un tratamiento especí-
de la proteína de adenovirus E1A, el tratamiento con fico y no tóxico para el combate del cáncer. Estos es-
radiación ionizante o con 5-fluorouracilo, etopósido o tudios se han realizado en ratones. El tratamiento
adriamicina induce apoptosis dependiente de p53.28 con células dendríticas específicas para p53 mutado
De igual manera, todos los teratocarcinomas testicu- disminuyó el crecimiento tumoral de tumores pre-
lares de humano y de ratón que contienen el gen de existentes. Asimismo, estas células dendríticas son
p53 tipo silvestre,50 responden muy bien (90-95% cu- capaces de actuar como vacunas protegiendo a los ra-
rados) a la quimioterapia con cisplatino. In vitro las tones contra una inyección letal de células de sarco-
células Stem de estos tumores llevan a cabo una ma y promoviendo el rechazo del tumor.56, 57
apoptosis dependiente de p53 en respuesta a etopósi- Otra estrategia específica que marca a las células
do.50 Una situación similar se presenta en las leuce- tumorales toma en cuenta la ausencia de p53 en los
mias linfoblásticas agudas infantiles, las cuales muy tumores. Un ejemplo de esto es el tratamiento con el
frecuentemente tienen p53 tipo silvestre y respon- adenovirus ONYX-015, el cual es incapaz de replicar-
den bien a la quimioterapia.28 La recurrencia en es- se en células normales, pero se divide selectivamente
tos tumores, o la inefectividad de la terapia se corre- en células que carecen de p53. En la ausencia de p53,
laciona bien con la presencia de mutaciones en p53. el virus se replica seguido por la lisis celular. Por lo
Otros tumores que frecuentemente contienen mu- tanto, las células tumorales son específicamente eli-
taciones en p53 (melanomas, cáncer de pulmón, tu- minadas por el virus mientras que las células norma-
mores colorrectales, cáncer de próstata, de vejiga y les no son afectadas. La habilidad del virus para re-
de mama) generalmente responden pobremente a la plicarse y esparcirse supera algunas de las limitacio-
radiación o a la quimioterapia.51 Por lo tanto, no es nes de la terapia génica, sin embargo, todavía falta
sorprendente que en algunos casos se haya informa- determinar si esta terapia sería efectiva en el trata-
do que las mutaciones en p53 resultaran en una ma- miento de lesiones con metástasis.58, 59
yor recurrencia y menor sobrevida total de los pa-
cientes.51 Sin embargo, no en todos los casos existe CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
esta buena correlación entre el estado funcional de
p53 y la respuesta al tratamiento o el pronóstico. El conocimiento de la función de p53 ha permitido
Aún más, es interesante mencionar que algunas lí- conocer varias de las vías que están alteradas en di-
neas tumorales que tienen p53 tipo silvestre son in- versos tipos de cáncer. Es interesante mencionar que
capaces de inhibir la progresión del ciclo en G1-S en el conocimiento de la estructura y función de p53
respuesta al daño genotóxico, presentando así daño permitió el desarrollo de terapias muy eficaces en al-
cromosómico.52 Esto se podría deber a que dichas lí- gunos tipos de tumores, particularmente aquellos en
neas tumorales presentan una serie de alteraciones los que la proteína es normal, como es el caso del
que modifican diversas vías que participan en el con- cáncer de testículo. Sin embargo, se sabe que en la
trol de la proliferación y la muerte celular. aparición del cáncer se requiere que varias proteínas
Actualmente se encuentran en desarrollo nuevas estén alteradas además de p53. El conocimiento de-
terapias génicas que aprovechan la inducción selecti- tallado de las interacciones entre p53 y otras proteí-
va de la apoptosis. Una estrategia para lograr la se- nas, como pueden ser diversos oncogenes, nos po-
lectividad es a través de la entrada específica en el drán dar una mayor información de los diversos me-
tumor de moléculas que inducen apoptosis. Por canismos de control del crecimiento y muerte celular
ejemplo, los vectores virales que expresan genes que son anormales y que modifican la función celu-
apoptóticos pueden ser directamente introducidos en lar. Es por ello que es necesario estudiar la función
el tumor, minimizando su captación por las células normal de esta proteína en tejidos que normalmente
normales. Este método ha sido particularmente efec- presentan alto recambio celular, como el tubo diges-

Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273 271
tivo, el tejido hematopoyético y el endometrio. El co- mínguez R, Cruz ME, Arteaga P, Quintero A, Cerbón MA. Regula-
nocimiento de estos mecanismos de control permiti- tion of c fos, c jun and p53 gene expression by estrogens and its
modifications through the estral cycle in normal rat uterus. 10 th In-
rán diseñar mejores tratamientos para combatir esta ternational Congress of Endocrinology. San Francisco, USA. 1996;
enfermedad, incluyendo la terapia génica que ya está l: 200.
en práctica hoy en día. 20. El-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parson R, Trent
JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B. WAF1, a po-
tential mediator of p53 tumor suppression. Cell 1993; 75: 817-25.
REFERENCIAS
21. Delavaine L, La Thangue NB. Control of E2F activity by p21waf1/
Cip1. Oncogene 1999; 18: 5381-92.
1. Linzer DIH, Levine AJ. Characterization of a 54K dalton cellular
22. Waga S, Hannon GJ, Beach D, Stillman B. The p21 inhibitor of
SV40 tumor antigen present in SV40 transformed cells and uninfec-
cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interacting
ted embryonal carcinoma cells. Cell 1979; 17: 43-52.
with PCNA. Nature 1994; 369: 574-8.
2. Hollstein M, Rice K, Greenblatt MS, Soussi T, Fuchs R, Sorlie T,
23. Kastan MB, Zhan Q, El-Deiry WS, Carrier F, Jacks T, Walsh WV,
Hovig E, Smith-Sorensen B, Montesano R, Harris CC. Database of
Plunkett BS, Vogelstein B, Fornace AJ Jr. A mammalian cell cycle
p53 gene somatic mutations in human tumors and cell lines. Nu-
checkpoint pathway utilizing p53 and GADD45 is defective in
cleic Acids Res 1994; 22: 3551-5.
ataxia-telengiectasia. Cell 1992; 71: 587-97.
3. Ko LJ, Prives C. p53: puzzle and paradigm. Genes & Dev 1996; 10:
24. Smith ML, Chen IT, Zhan Q, Bae I, Chen CY, Gilmer TM, Kastan
1054-72.
MB, O’Connor PM, Fornace AJ. Interaction of p53-regulated pro-
4. Lin J, Wu X, Chen J, Chang A, Levine AJ. Functions of the p53
tein Gadd45 with proliferating cell nuclear antigen. Science 1994;
protein in growth regulation and tumor suppression. Cold Spring
266:1376-80.
Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1995; LIX: 215-23.
25. Cross SM, Sanchez CA, Morgan MK, Schimke S, Ramel RL, Idzer-
5. Horikoshi N, Usheva A, Chen J, Levine AJ, Weinmann R, Shenk T.
da RL, Raskind WH, Reid BJ. A p53-dependent mouse spindle
Two domains of p53 interact with the TATA-binding protein, and
checkpoint. Science 1995; 267: 1353-6.
the adenovirus protein disrupts the association, relieving p53-|me-
26. Del Sal GD, Ruaro EM, Utrera R, Cole CN, Levine AJ, Schnider C.
diated transcriptional repression. Mol Cell Biol 1995; 15: 227-34.
Gas1-induced growth supression requires a transactivation-inde-
6. Lu H, Levine AJ. Human TAF3lprotein is a transcriptional coactiva-
pendent p53 function. Mol Cell Biol 1995, 15: 7152-60.
tor of the p53 protein. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 5154-8.
27. Oren M. Relationship of p53 to the control of apoptotic cell death.
7. Thut CJ, Chen JL, Klemin R, Tijan R. p53 transcriptional activa-
Semin Cancer Biol 1994; 5: 221-7.
tion mediated by coactivators TAFII40 and TAFII60. Science 1995;
28. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T, Houseman DE. p53-Dependent
267: 100-4.
apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell
8. Caspari T. Checkpoints: How to activate p53. Current Biol 2000;
1993; 74: 957-68.
10: R315-7.
29. Debbas M, White E. Wild-type p53 mediates apoptosis by ElA whi-
9. Cho Y, Gorina S, Jeffrey PD, Pavletich NP. Crystal structure of a
ch is inhibited by E1B. Genes & Dev 1993; 7: 546-54.
p53 tumor suppressor DNA complex: understanding tumorigenic
30. Howes KA, Ransom N, Pepermaster DS, Lasudry JGH, Albert DM,
mutations. Science 1994; 265: 346-55.
Windle JJ. Apoptosis of retinoblastoma: alternative fates of photo-
10. Jeffrey PD, Gorina S, Pavletich NP. Crystal structure of the tetra-
receptors expressing the HPV-16 E7 gene in the presence or absen-
merization domain of the p53 tumor suppressor at 1.7 angstroms.
ce of p53. Genes & Dev 1994; 8: 1300-10.
Science 1995; 267: 1498-502.
31. Wagner AJ, Kokontis JM, Hay N. MYC-mediated apoptosis requires
11. Jayaraman L, Prives C. Activation of p53 sequence-specific DNA
wild-type p53 in a manner independent of cell cycle arrest and the
binding by short single strands of DNA requires the p53 C-termin-
ability of p53 to induce p21.waf1/cipl Genes & Dev 1994; 8: 2817-30.
us. Cell 1995; 81: 1021-9.
32. Canman CE, Gilmer TM, Coutts SB, Kastan MB. Growth factor
12. Waterman JL, Shenk JI, y Halazonetis TD. The dihedral symmetry
modulation of p53mediated growth arrest versus apoptosis. Genes
of the p53 tetramerization domain mandates a conformational swit-
& Dev 1995; 9: 600-11.
ch upon DNA binding. EMBO J 1995; 14: 512-9.
33. Gottlieb E, Haffner R, von Ruden T, Wagner EF, Oren M. Down-
13. Tao W, Levine A. Nucleocytoplasmic shuttling of oncoprotein
regulation of wildtype p53 interfers with apoptosis of IL-3-depen-
Hdm2 is required for Hdm2-mediated degradation of p53. Proc
dent hematopoietic cells following IL-3 withdrawal. EMBO J 1994;
Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3077-80.
13: 1368-74.
14. Kubbutat MH, Jones SN, Vousden KH. Regulation of p53 stability
34. Wu X, Levine AJ. p53 and E2F-1 cooperate to mediate apoptosis.
by Mdm2. Nature 1997; 387:299-303.
Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 3602-6.
15. Graeber AJ, Osmanian C, Jack T, Housman DE, Koch CJ, Lowe
35. Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA, Jacks T. p53 is re-
SW, Graccia AJ. Hypoxia-mediated selection of cells with diminis-
quired for radiation induced apoptosis in mouse thymocytes. Natu-
hed apoptotic potential in solid tumors. Nature 1996; 379: 88-91.
re 1993; 362: 847-52.
16. Dameron KM, Volpert OV, Tainsky MA, Bouck N. Control of an- 36. Caelles C, Heimberg A, Karin M. p53-dependent apoptosis in the
giogenesis in fibroblast by p53 regulation of thrombospondin-1. absence of p53-target genes. Nature 1994; 370: 220-3.
Science 1994; 265,1582-4. 37. Haupt Y, Rown S, Shaulian E, Vousden K, Oren M. Induction of
17. Linke SP, Clarkin KC, DiLeonardo A, Tsou A, Wahl GM. A rever- apoptosis in Hela cells by transactivation-deficient p53. Genes &
sible, p53 dependent G0/G1 cell cycle arrest induced by ribonu- Dev 1995; 9: 2170-83.
cleotide depletion in the absence of detectable DNA damage. Genes 38. Miyashita T, Reed JC. Tumor suppressor p53 is a direct transcrip-
& Dev 1996; 10: 934-47. tional activator of the human bax gene. Cell 1995; 80: 293-9.
18. Morales-Montor J, Rodríguez-Dorantes M, Mendoza-Rodríguez 39. Buckbinder L, Talbott R, Valesco-Miguel S, Takenaka I, Faha B,
CA, Camacho-Arroyo I, Cerbón MA. Differential expression of the Seizinberg BR, Kley N. Induction of the growth inhibitor IGF-bin-
estrogen-reglated proto-oncogenes c-fos, c-jun and bcl-2 and of the ding protein 3 by p53. Nature 1995; 377: 646-9.
tumor- suppressor p53 gene in the male mouse chronically infected 40. Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW, Vogelstein B. A model
with Taenia crassiceps cysticerci. Parasitol Res 1998; 84: 616-22. for p53-induced apoptosis. Nature 1997; 389: 300-5.
19. Mendoza-Rodríguez CA, Camacho-Arroyo I, Pasapera AM, Do- 41. Miyashita T, Krajewski S, Krajewska M, Wang HG, Lin HK, Lie-

272 Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273
bermann DA, Hoffman B, Reed JC. Tumor suppressor p53 is a re- 54. Boulay JL, Perruchoud AP, Reuter J, Bollinger C, Herrmann R, Ro-
gulator of bcl-2 and bax gene expression in vitro and in vivo. Onco- chlitz C. P21 gene expression as an indicator for the activity of ade-
gene 1994; 9: 1799-805. novirus-p53 gene therapy in non-small cell lung cancer patients.
42. Vander Heiden MG, Chandel NS, Williamson EK, Schumacker PT, Cancer Gene Ther 2000; 7: 1215-9.
Thompson CB. Bcl-xL regulates the membrane potential and volu- 55. Zeimet AG, Riha K, Berger J, Windschwendter M, Hermann M,
me homeostasis of mitochondria. Cell 1997; 91: 627-37. Daxenbichler G, Marth C. New insights into p53 regulation and
43. Zou H, Henzel WJ, Liu X, Lutschg A, Wang X. Apaf-1, a human gene therapy for cancer. Biochem Pharmacol 2000; 60: 1153-63.
protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochro- 56. Mayordomo JI, Loftus DJ, Sakamoto H, De Cesare CM, Appasamy
me c-dependent activation of caspase-3. Cell 1997; 90: 405-13. PM, Lotze MT, Storkus WJ, Appella E, DeLeo AB. Therapy of mu-
44. Sheikh MS, Fornace AJ Jr. Role of p53 family members in apopto- rine tumors with p53 wild-type and mutant sequence peptide based
sis. J Cell Physiol 2000; 182: 171-81. vaccines. J Exp Med 1996; 183: 1357-65.
45. Wolf BB, Green DR. Suicidal tendencies: Apoptotic cell death by 57. Voss RH, Lotz C, Cellary A, Theobald M. Targeting p53, hdm2,
caspase family proteinases. J Biol Chem 1999; 274: 20049-52. and CD 19: vaccination and immunologic strategies. Bone Marrow
46. Utz PJ, Anderson P. Life and death decisions: regulation of apopto- Transplant 2000; 26: S43-5.
sis by proteolysis of signaling molecules. Cell Death Differ 2000; 58. Nemunaitis J, Ganly I, Khuri F, Arseneau J, Kuhn J, McCarty T,
7: 589-602. Landers S, Maples P, Romel L, Randlev B, Reid T, Kaye S, Kirn D.
47. Midgley CA, Owens B, Briscoe CV, Brynmor T, Lane DP. Coupling Selective replication and oncolysis in p53 mutant tumors with
between gamma irradiation, p53 induction and the apoptotic respon- ONYX-015, an E1B-55kD gene-deleted adenovirus, in patients
se dependent upon cell type in vivo. J Cell Sci 1995; 108: 1843-8. with advanced head and neck cancer: a phase II trial. Cancer Res
48. Irwin M, Marin MC, Phillips AC, Seelan RS, Smith DI, Liu W, Flores 2000; 60: 6359-66.
ER, Tsai KY, Jacks T, Vousden KH, Kaelin WG Jr. Role of the p53 59. Heise C, Ganly I, Kim YT, Sampson-Johannes A, Brown R, Kirn D.
homologue p73 in E2F-1 induced apoptosis. Nature 2000; 407: 645-8. Efficacy of a replication-selective adenovirus against ovarian carci-
49. Oliner JD, Kinzler KW, Meltzer PS, George D, Vogelstein B. Am- nomatosis is dependent on tumor burden, viral replication and p53
plification of a gene encoding a p53-associated protein in human status. Gene Ther 2000; 7: 1925-9.
sarcomas. Nature 1992; 358: 80-3.
50. Lutzker S, Levine AJ. A functional inactive p53 protein in embryo- Reimpresos:
nal carcinoma cells is activated by DNA damage or cellular diffe-
rentiation. Nature Med 1996; 2: 804-10. Dr. Marco Antonio Cerbón
51. Aas T, Borrensen AL, Geisler S, Smith-Sorensen B, Johnsen H, Facultad de Química. Departamento de Biología, UNAM
Vargaug JE, Akslen LA, Lonning PE. Specific p53 mutations are Ciudad Universitaria
associated with de novo resistance to doxorubicin in breast cancer Deleg. Coyoacán
patients. Nature Med 1996; 2: 811-4. 04510 México, D. F. México
52. Olivier M, Bautista S, Valles H, Theillet C. Relaxed cell-cycle Tel. (525) 622-3098
arrests and propagation of unrepaired chromosomal damage in can- Fax. (525) 616-2010
cer cell lines with wild-type p53. Mol Carcinog 1998; 23 : 1-12. Correo electrónico: macer@servidor.unam.mx
53. Collinet P, Lanvin D, Vereecque R, Quesnel B, Querleu D. Gene
therapy and ovarian cancer: update of clinical trials. J Gynecol Recibido el 15 de septiembre de 2000.
Obstet Biol Reprod 2000; 29: 532-7. Aceptado el 30 de marzo de 2001.

Mendoza-Rodríguez CA, et al. El gen supresor de tumores p53 en la proliferación y muerte celular. Rev Invest Clin 2001; 53 (3): 266-273 273