Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales

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Reacciones de sustitución y esterificación - Síntesis de compuestos de interés

farmacológico
Mamanche Trujillo-Paula Ximenaa y Velandia Martin-Maria Paulab
a
pmamanche@udca.edu.co, Química Farmacéutica, Química Orgánica
b
marivelandia@udca.edu.co, Química Farmacéutica, Química Orgánica

Palabras Clave RESUMEN

Keyword_1 La reacción de síntesis tiene lugar cuando dos átomos o moléculas diferentes interactúan para formar
Keyword_2 una molécula o compuesto distinto. El objetivo de estas prácticas es lograr sintetizar diferentes
Keyword_3 compuestos orgánicos para aprender su importancia y uso en las grandes industrias. La metodología
Keyword_4 por la cual se realizaron estos compuestos fue por reacciones de sustitución nucleofílica y reacciones
Keyword_5 de Fisher, asimismo, los compuestos obtenidos se llevaron a un proceso de purificación para estudiar
algunas propiedades físicas. Los resultados fueron exitosos, ya que se logro obtener un porcentaje de
rendimiento de reacción de 142% y 112% para la síntesis de compuestos farmacológicos, y los índices
de refracción en la síntesis de haluros y ester, fueron bastante precisos a los de literatura del
correspondiente compuesto, concluyendo que las técnicas para sintetizar se realizaron de forma
correcta obteniendo resultados buenos, a pesar que cada compuesto se sintetizaba de forma diferente.

1. Introducción ruptura del enlace carbono-halógeno, obteniéndose el producto

final. (1)
La síntesis orgánica es la construcción planificada de
moléculas orgánicas mediante reacciones químicas. A menudo las El estado de transición de la SN2 tiene la siguiente forma:
moléculas orgánicas pueden tener un mayor grado de complejidad
comparadas con los compuestos puramente inorgánicos.

Reacción de sustitución nucleofílica SN2:

La SN2 (sustitución nucleófila bimolecular) es una

reacción concertada, es decir, transcurre en una única etapa.

Ilustracion 2: Estado de transicion SN2.

La velocidad de una reacción elemental es proporcional

Ilustración 1: Mecanismo de reacción SN2.
El mecanismo consiste en el ataque del nucleófilo al
carbono que contiene el grupo saliente. Este carbono presenta una
polaridad positiva importante, debida a la electronegatividad del
halógeno. Al mismo tiempo que ataca el nucleófilo se produce la
al producto de las concentraciones de los reactivos elevadas a sus
respectivos coeficientes estequiométricos. A la constante de
proporcionalidad se le denomina constante cinética.
Asi, la velocidad de la SN2 depende de la concentración del
sustrato (CH3I) y del nucleófilo (OH-). Es por ello una reacción
bimolecular.
Durante el transcurso de la reacción los reactivos
aumentan su energía hasta alcanzar el estado de transición,
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formándose el complejo activado. En ese punto el enlace
carbono-nucleófilo se encuentra medio formado y el carbono
grupo saliente medio roto. (2)
El diagrama de energía para esta reacción es el que siguiente:
Grafica 1: Diagrama de energia
Reacción de Fisher:
La esterificación de Fischer o esterificación de Fischer-
Speier es una reacción de esterificación carboxílica que utiliza un
ácido inorgánico como catalizador, principalmente ácido
sulfúrico (H2SO4). Esta reacción fue descrita en 1895 por Emil
Fischer y Arthur Speier. (3)
Ilustracion 3: Mecanismo de accion de esterificacion de fisher.
Para estimular la producción de ester se pueden emplear
alguna alternativa para desplazar el equilibrio hacia el lado
derecho de la reacción; se puede emplear un exceso de alcohol, un
agente deshidratante como lo pueden ser los tamices moleculares
o el mismo ácido sulfúrico, que no solo cataliza la reacción sino
también secuestra moléculas de agua. Otra de las alternativas para
mejorar el desempeño de la reacción de esterificación es la
remoción del agua producida en la reacción a través de destilación
empleando azeótropos de baja temperatura como el obtenido con
tolueno y un montaje Dean-Stark. (4)
Alantoína:
La Alantoína es un ingrediente activo para la piel con
propiedades keratolíticas, humectantes, calmantes y anti-
irritantes; promueve la renovación de las células epidermales y
acelera la cicatrización de las heridas. La alantoína es un
ingrediente seguro y no irritante, altamente compatible con la piel
y con las materias primas cosméticas. Goza de una larga historia
de uso en cosméticos y productos farmacéuticos tópicos sin
problemas de toxicidad o reacciones adversas. (5)
Imagen 1: Molécula de alantoína
La Alantoína es un intermediario metabólico de una
amplia variedad de organismos: desde bacterias, hasta vegetales y
animales. La alantoína se encuentra en muchas plantas,
especialmente en las hojas y raíces de la consuelda (Symphytum
officinale), una hierba de la familia Boraginacee. Las raíces y las
hojas de esta hierba contienen desde 0,6 hasta 1% de Alantoína y
tienen una larga historia en del tratamiento de las heridas usada en
forma de cataplasmas y decocciones. La alantoína es el producto
final de la degradación. (5)
Los efectos beneficiosos para la piel de la Alantoína han
sido bien documentados. La Alantoína es un agente keratolítico
suave que disuelve el cemento intercelular que mantiene unidos a
los corneocitos, ayudando así a la descamación natural del estrato
córneo e incrementando la suavidad de la piel. El efecto
humectante resulta de su capacidad para incrementar la retención
de agua en la matriz intercelular y la queratina, suavizando de esta
manera la piel y haciéndola lucir más saludable. Los efectos
calmantes, anti-irritante y protector, se deben a la capacidad de la
Alantoína para formar complejos que neutralizan agentes
irritantes y sensibilizantes. La alantoína mejora la proliferación
celular, promueve la regeneración del epitelio dañado y acelera la
cicatrización de las heridas. (6)
Chalconas:
Las chalconas son cetonas aromáticas α,β-insaturadas de
origen natural o sintético (Imagen 2), son compuestos de una gran
reactividad debido a la presencia de dos centros electrofílicos, los
cuales pueden actuar como una sola unidad o de manera
independiente lo que permite para estos sistemas el ataque de
nucleófilos y la posibilidad de sufrir una adición 1,2- (adición
directa) (A) o 1,4- (adición conjugada). (7)
La principal forma de obtención de chalconas reportada
en la literatura, es la síntesis de estos compuestos a través de la
condensación de un aldehído con una cetona, conocida como
reacción de Claisen-Schmidt.
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Aunque éste método es el más común, se han encontrado
reportadas en la literatura varias modificaciones al mismo,
tratando de hacer más eficiente el método y buscar mejoras tanto
en el incremento de los rendimientos del producto, así como en la
búsqueda de tiempos de reacción más cortos, incorporando
tecnologías más limpias aplicando también métodos de
sustitución.(8)
Imagen 2: Molécula de Chalcona
Adicionalmente se han implementado métodos como la
isomerización19 y ciclación oxidante.
En el primero, no es necesario el uso de disolventes empleando la
mecanosíntesis, así mismo la implementación de fuentes de
energía alternativas que aceleren la reacción, como el reactor de
microondas o ultrasonido, las cuales son en la actualidad de gran
uso y eficiencia en la síntesis química de diferentes compuestos.
Para la síntesis de chalconas mediante el método de Claisen-
Schmidt, se han reportado algunas mejoras a la obtención de los
productos, mediante el uso de diferentes equipos como el
ultrasonido, que ha permitido desarrollar metodologías para la
obtención de resultados de mayor rendimiento en la preparación
de chalconas con propiedades biológicas de interés farmacéutico.
(9)
2. Sección experimental
Síntesis de esteres y haluros de alquilo
A) Síntesis de haluros de alquilo:
En un erlenmeyer de 50 ml se agregaron 2,5 g de
terbutanol y 10 ml de ácido clorhídrico y se pasó a mezclar, esta
mezcla se pasó a un embudo de separación para luego agitar la
mezcla en el embudo esta se dejó reposar por unos 40 mn hasta
ver la formación de la fase orgánica y acuosa, la fase acuosa se
transfirió a un Erlenmeyer mientras que a la orgánica se le
adicionaron 5ml de bicarbonato y 5ml de agua se volvió a mezclar
hasta observar una nueva formación de una fase acuosa y
orgánica, para asegurarse de que toda la fase acuosa saliera se
realizaron tres repeticiones con la adición de 5ml de agua, la faso
orgánica obtenida se pasó a un erlenmeyer seco y se adiciono una
pequeña cantidad de sulfato de sodio anhidro y se dejó reposar por
3mn. En el trascurso de ese tiempo se realizó el montaje para
filtrar, pasado el tiempo se filtró y el líquido extraído se pasó a un
recipiente y se le determino el punto de refracción
B) Sintesis de un ester:
En un balón de fondo redondo se adicionaron 7,3ml de
ácido acético y 5,3ml de alcohol isoamílico, a este mismo se le
adicionaron 1,2 ml de ácido sulfúrico concentrado lentamente por
las paredes, una vez echa la mezcla se pasó a una plancha de
calentamiento durante 40mn a él balón se le agregaron unas perlas
de ebullición para evitar salpicaduras, al finalizar el tiempo se
llevó a un baño frio, en lo que la mezcla se enfrió en un embudo
de separación se agregaron 10ml de agua helada, una vez la
mezcla estuvo a temperatura ambiente se pasó al embudo de
separación se mezcló, se dejó reposar hasta la formación de la fase
orgánica y acusa, se separaron las dos fases desechando la fase
acuosa y la fase orgánica se recolecto en un Erlenmeyer, la fase
acuosa se pasó de nuevo al embudo de separación más 10ml de
solución de bicarbonato de sodio al 10% se agito y se fue liberando
el CO2 formado por la agitación de la mezcla, al formase las fases
se desechó la fase acuosa y se agregaron 10ml de solución de
bicarbonato a la fase orgánica, esto se repitió hasta obtener un pH
alcalino, para finalizar se agregaron 10ml de solución de cloruro
de sodio y se separaron las fases desechando la fase acuosa, la fase
orgánica obtenida se pasó a un erlenmeyer y se adiciono sulfato
de sodio para eliminar la humedad de la fase orgánica, se realizó
un montaje de filtración para pasar a filtrar y determinar el índice
de refracción.
Síntesis de la alantoína:
En un vaso precipitado de 150mL se agregaron 0,5g de
ácido úrico en 20mL de agua precalentada, esta debía estar
alrededor de 60-75oC. Se agregaron 2,5mL de NaOH al 20% gota
a gota para disolver por completo el ácido úrico, este
procedimiento se debía de tener agitación constante, esta solución
se colocó en baño frio hasta alcanzar una temperatura aproximada
de 30oC y sin dejar la agitación se agregaron 0,3g de KMnO4, la
solución se dejó en agitación por 30 minutos más.
La solución obtenida se filtró en vacío y se realizaron lavados
hasta que la disolución saliera transparente, la solución obtenida
se llevó a pH ácido con ácido acético concentrado, cuando esta
estuvo en un pH aproximado de 4,5 se calentó hasta reducir su
volumen a la mitad, para posteriormente meterlo en un baño de
hielo y el cristal obtenido el cual era la alantoína se dejó secar para
medir el punto de fusión.
Síntesis de una chalcona:
A un erlenmeyer de 50ml se le agrego 0,6ml de
benzaldehído, 0,6 ml de acetofenona y 4ml de etanol al 95% se
mesclaron estos tres compuestos al punto de tener una mezcla,
posteriormente se la agrego 1ml de NaOH al 60% la cual se tomó
en baño maría ya que al tener una concentración tan alta se
cristalizaba demasiado rápido, en este punto se agito la mezcla
durante 5mn para asegurar de que se formara un precipitado de
una manera adecuada, pasados los 5mn se realizó un montaje para
filtrar la mezcla del erlenmeyer, antes de pasar a filtrar se
agregaron 10ml de agua fría al erlenmeyer se agito y se pasó a
filtrar, la filtración se lavó con agua fría.
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El filtrado que se obtuvo se pasó a una mufa a una temperatura de
400°C esto se hizo con el fin de eliminar la humedad de
precipitado, pasado el tiempo adecuado en la mufla se pesó la
muestra y se tomó el punto de fusión.
3. Resultados y discusión
✓ Síntesis de haluro de alquilo y éster:
Se realizaron dos síntesis para obtener cloruro de
terbutilo (haluro de alquilo) y acetato isoamílico (éster).
En esta práctica se sintetizo cloruro de terbutilo a partir
de terbutanol aplicando el mecanismo de reacción por
sustitución nucleofìlica unimolecular. A 2,5g de terbutanol, se
le agregó gota por gota 10mL de ácido clorhídrico concentrado,
agitando suavemente, debido a que el HCl es un ácido fuerte,
disociara por completo en sus iones.
Luego de dejarse reposar la disolución, se formaron
dos fases, la parte superior correspondía a la fase orgánica, en
esta fase estaban presentes el haluro de alquilo y parte del alcohol
que no reacciono por efectos de equilibrio; en la fase acuosa estaba
presente el HCl diluido en el agua que se formó, además de esto,
una pequeña parte del alcohol que no reacciono y resulto más
afín en esta dilución que en la fase orgánica.
Posteriormente se separó la fase orgánica de la fase
acuosa, se procedió a añadir 5mL de solución saturada de
bicarbonato de sodio para realizar un lavado, obteniendo de
nuevo dos fases. Se decantó de nuevo, separando la fase orgánica
de la acuosa. Debido a que el alcohol terbutílico es más soluble
en la solución de bicarbonato que en la solución orgánica, este
extraía todo el alcohol presente en la fase organica. Luego se
realizó el mismo procedimiento, pero con 5mL de agua
destilada, separando de igual forma la fase acuosa de la orgánica.
Por último, este paso se realizó para extraer cualquier cantidad
de alcohol terbutilico presente en la fase orgánica.
La síntesis del acetato de isoamílico se llevo a cabo por
medio de la esterificación Fisher, esta es un tipo especial de
esterificación que consiste en la formación de un éster por reflujo
de un ácido carboxílico y un alcohol, en presencia de un
catalizador ácido. Al obtener el éster se tomo el índice re
refracción para que pudiera ser comparado con la literarura.
Producto Cantidad n. n.
obtenido (g) Experimental Literatura
Parte a): 7,2 1,4058 1,4000
Parte b): 1,4 1,3529 1,3850
Tabla 1: Índice de refracción experimental y de literatura para
un haluro de alquilo y un éster.
Comparando los datos se puede evidenciar que la síntesis
fue muy efectiva para cada compuesto, obteniendo resultados muy
similares a los de literatura, lo cual refleja que la muestra obtenida
se encuentra entre el rango del compuesto que se esperaba obtener.
✓ Alantoína:
Realizando un promedio de los puntos de fusión
experimentales y con esto un porcentaje de error con el punto de
fusión literal como resultado de esto se obtuvo un 8% de error
siendo este un porcentaje demasiado bajo por lo que se podría
decir que en lo que respecta al punto de fusión se logró determinar
adecuadamente.
Para el porcentaje de rendimiento se hace mediante la
estequiometria de la reacción para poder sacar los gramos de la
alantoína con el ácido úrico, por medio del cálculo se obtuvo que
el reactivo limitante es el permanganato de potasio y el reactivo
en exceso es el úrico por lo que para sacar el porcentaje teórico se
tomaran las moles del reactivo limitante que son 0,0019 moles de
permanganato de potasio los cuales se pasaron a gramos (0,30g)
obteniendo los gramos teóricos.
Como resultado de la ecuación para sacar el porcentaje de
rendimiento se realizó una tabla (tabla 1) en la que se anotaron los
valores de esta.
Tabla 2: Puntos de fusion y percentaje de rendimiento de la alantoina
✓ Chalcona:
Realizando un promedio de los puntos de fusión
experimentales y con esto un porcentaje de error con el punto de
fusión literal como resultado de esto se obtuvo un 2% de error
siendo este un porcentaje demasiado bajo por lo que se podría
decir que en lo que respecta al punto de fusión se logró determinar
adecuadamente ya que le porcentaje de error es muy bajo.
Para el porcentaje de rendimiento se hace mediante la
estequiometria de la reacción para poder sacar los gramos de la
chalcona por medio del cálculo se obtuvo que el reactivo en
exceso es la acetofenona y el reactivo limitante es el benzaldehído
por lo que para sacar el porcentaje teórico se tomaran las moles
del reactivo limitante que son 0,0049 moles las cuales se pasaron
a gramos dando 1,07g teóricos.
Como resultado de la ecuación para sacar el porcentaje de
rendimiento se realizó una tabla (tabla 2) en la que se anotaron los
valores de esta.
Tabla 2: Puntos de fusion y percentaje de rendimiento de la chalcona
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4. Conclusiones

• Se obtuvo un porcentaje de rendimiento de 142% con un

punto de fusión entre 48- 53 con un porcentaje de error
del 8% para la cantidad de alantoina purificada mediante
la mezcla de ácido úrico y del permanganato de potasio.
• Se obtuvo un porcentaje de rendimiento de 112% con un
punto de fusión entre 221- 232 con un porcentaje de error
del 2% para la cantidad de chacona purificada mediante
la mezcla de benzaldehído y de acetofenona.
• El índice de refracción para el haluro de alquilo fue de
1.4058, lo cual permite comparar la muestra obtenida con
los valores de literatura del cloruro de terbutilo, así
mismo, el índice de refracción del éster fue de 1.3529,
valor un poco más alejado al de literatura del acetato
isoamílico pero muy preciso para la síntesis por la que se
llevo a cabo este compuesto.

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