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4- HIDROXI CUMARINA.

O O CH3 HO Na
+

O O O CH3

Objetivo. Obtencin de la 4- hidroxi cumarina, intermediario til en la sntesis de frmacos, mediante una reaccin de condensacin intramolecular. Referencias Bibliogrficas. 5, 15, JACS 65, 2285 (1943). Gua de estudio. 1.- Esteres. Estructura y reactividad.

O H3C
3 2

CH3

Propanoato de metilo
Los steres pueden participar en los enlaces de hidrgeno como aceptadores, pero no pueden participar como donadores en este tipo de enlaces, a diferencia de los alcoholes de los que derivan. Esta capacidad de participar en los enlaces de hidrgeno les convierte en ms hidrosolubles que los hidrocarburos de los que derivan. Pero las ilimitaciones de sus enlaces de hidrgeno los hace ms hidrofbicos que los alcoholes o cidos de los que derivan. Esta falta de capacidad de actuar como donador de enlace de hidrgeno ocasiona el que no pueda formar enlaces de hidrgeno entre molculas de steres, lo que los hace ms voltiles que un cido o alcohol de similar peso molecular.1

Gaylord. Reduction with Complex Metal Hydrides.pp. 391531

Los steres tambin participan en la hidrlisis esterrica: la ruptura de un ster por agua. Los steres tambin pueden ser descompuestos por cidos o bases fuertes. Como resultado, se descomponen en un alcohol y un cido carboxlico, o una sal de un cido carboxlico.2 2.- Cumarinas. Estructura. Mtodos de obtencin.

5 6

OH
4 3

7 8

O
1

4- Hidroxi cumarina.
Las cumarinas son una amplia familia de lactonas. Las cumarinas son compuestos que poseen en el esqueleto de un anillo bencnico unido a un solo carbono. Uno de los mtodos para la obtencin de cumarinas est basado en la reaccin de Perkin la cual es una condensacin tipo aldolica catalizada por bases comnmente una sal sdica anhidra para la sntesis de cumarina se realiza mediante salicilaldehido. Otro mtodo conocido es la sntesis de Pechmann Duisberg y consiste en calentar un fenol con un betacetoester en medio acido, sin embargo se obtiene una mezcla de productos la cumarina y una cromona.3 3.- Carbaniones. La desprotonacin de un carbono con una base de Brnsted es el procedimiento ms directo para generar un carbanin. Se trata de un equilibrio cido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanin formado como de la fuerza de la base. La formacin del carbanin se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia. La estabilidad del carbanin resultante depende de las caractersticas y nmero de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga.4

Hans Rudolf C. Qumica General. Pp.194- 196. Acheson R.M Qumica Heterocclica. Pp 361- 363 4 UV.es. Carbaniones en Qumica. http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf.
3

Estos son: - Intermedios de reaccin con una carga negativa localizada sobre un tomo de carbono. - Especies con carbonos nucleoflicos - De gran importancia en la formacin de enlaces C-C.

4.- Reaccin de condensacin de Claisen. Catalizadores empleados. Los esteres, como los aldehdos y cetonas, son ligeramente cidos. Cuando un ster con -hidrgenos es tratado con 1 equivalente, como el Na+ -OEt, se da una reaccin de Condensacin que origina un -ceto ster. Esta reaccin entre dos esteres se conoce como la condensacin de Claisen. 5

Mecanismo de la reaccin de Claisen Schmidt.

Escuela Politecnica Nacional. Utilizacin de radiacin de microondas para la sntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensacin de Knoevenagel. pp 14-16

Tambin existe la condensacin intramolecular de Claisen o ciclacin de Dieckmann. La condensacin intramolecular de Claisen, se puede llevar a cabo mediante el uso de dicarbonilicos, generando con esto compuestos cclicos.6

Martnez Ignacio. Condensaciones. Pp. 7-8.

5.- Mecanismo de la reaccin.

OH O CH3 +2NaH

Na

CH2 O
-

+ 2H 2
+

Na

O O O

E tO O OE t
-

CH2 O
-

+ H3C

H3C O

O O

O OE t + OE t
-

OE t

+ OE t

+ EtOH O H3O
+

HO 4-hydroxy-2H-chromen-2-one 4-hydrocum arina

6.- Propiedades fsicas, qumicas y toxicolgicas de reactivos y productos. HIDRURO DE SODIO. Ver aqu

O- HIDROXIACETOFENONA. Ver aqu. TOLUENO Ver aqu 4- HIDROXI CUMARINA. Ver aqu ACETILSALICILATO DE METILO. Ver aqu. SODIO. Ver aqu.

7.- Fundamento qumico de la tcnica. Uno de los dos grupos esteres se convierte en un ion enolato, el cual realiza una sustitucin nucleofilica en el grupo acilo del segundo grupo ster en el otro extremo de la molcula, por lo que resulta un producto de - ceto ster cclico.7

Jaramillo Luz M. Qumica Orgnica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp 49-50

8.- Diseo del Experimento.

Sntesis de 4- Oxi- cumarina.8 Acetil Salicilato de metilo. En un matraz Erlenmeyer de 300 ml sumergido en bao de hielo, se mezclan agitando 20 g de anhdrido actico y 1.5 ml de cido sulfrico. La mezcla se deja reposar a 0-5 C, durante 45 min., luego se vierte sobre 150 g de hielo picado y se deja reposar hasta que cristalice, si no, raspe el recipiente con una varilla de vidrio para inducir la cristalizacin. Filtre el ester, lavelo con agua y squelo. Rendimiento de 24 g (95%).

4- oxi-cumarina. En un matraz Erlenmeyer de 300 ml, provisto de un agitador, se ponen 20 g de acetilsalicilato de metilo, los que se calientan a 165C en un bao de aire o aceite, a continuacin, se aade lentamente (20 min), agitando y evitando que pase la temperatura de 175, 2.4 g de sodio metlico, (precaucin). Al terminar la adicin se separa un compuesto caf, inicialmente pastoso, que al final de la reaccin solidifica. Esta pasta se tritura en un mortero (precaucin), el sodio que no haya reaccionado se destruye con metanol y el producto se mezcla con 50 ml de agua. La suspensin se filtra y el filtrado se acidula con acido clorhdrico al 5% y se recristaliza en agua caliente, p.f. 204-206. Rendimiento 2.4 g (14%). Por recristalizaciones mltiples se eleva el p.f. a 210.

Domnguez, X.A. Qumica Orgnica Experimental.

Tabla de clculo. A Compuesto. + B + C D


OH

H2O Na0
194.18 134.136 51-52 18 100 0 1g 22.99 881.4 97.8 0.970

PM Peb. Pf. Densidad. Solubilidad. No. Moles Reactivo Limitante Relacin Molar g(tericos.) Vol. (terico) %(terico) No. Moles Reactivo Limitante Relacin Molar g(experimental.) Vol. (experimental) %( experimental) HOJA DE SEGURIDAD.

162.14 210

0.1029 1 20 g

Clculos. 26.919 1.0146 -----------261.60 50 9.8900 2.4 2.4742

0.01480 -------

2.4 14%

6.1675x103

Clculos. 1.6133 0.06099 -------26.919 29.04 29 --------1.0146 1.4023

6.1675x10-3

1 1.1976

1g

14% *Ver apartado 6 de propiedades.

Tabla de resultados experimentales de la sntesis de la 4-Hidroxi cumarina.

pf

peb

ccf

Eluyentes

Tericos Experimentales

51-52

134.13

g obenido s 1g

100

Diagrama.

4- HIDROXI CUMARINA.

Se pesan 1.1976 g de acetilsalicilato de metilo.

Se colocan en un matraz, que se pone a bao de aire o aceite, lentamente y con agitacin se le va adicionando, 1.4023 g de sodio

Al terminar la Rx., el slido se tritura y se le adiciona metanol. Y se mezcla con agua.

Se filtra, y el filtrado se acidula con HCl al 5% y se recristaliza.

9.- Propiedades espectroscpicas. (IR, RMN). 9

Spectral Database for Organic Compounds SDBS

ppm 165.58 161.83 153.51 132.58 123.81 123.16 116.29 115.80 91.01

Int. 556 457 469 790 951 877 963 519 1000

Assign. 1 2 3 4 5 * 6 * 7 8 9

Cuestionario.

1.- Investigue otras dos rutas sintticas para obtener el producto. Microscale Preparation of 4-Hydroxycoumarin10 Note: It is very important that all equipment used in this reaction be thoroughly dried in an oven at 110 oC for 30 minutes just prior to use. Upon removal from the drying oven, it should be allowed to cool to room temperature in a desiccator. Weigh and place 85 mg (2.13 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) in a 10-mL roundbottom vial containing a magnetic stirring bar. Now add 3.0 mL of dry toluene. To the flask attach a Hickman still fitted (at the top) with an air condenser protected (again, at the top) by a calcium chloride drying tube. CAUTION: Sodium hydride (NaH) is a flammable solid which reacts violently with water to produce hydrogen gas. Dispense in the hood. Toluene is distilled and stored over molecular sieves. Dispense this solvent in the hood as well. In rapid order, place 133 l (150 mg, 1.1 mmol) of o-hydroxyacetophenone, 3.0 mL of dry toluene, and 333 l (324 mg, 2.75 mmol) of diethyl carbonate in a stoppered 10-mL Erlenmeyer flask, using dried syringes to dispense the liquids. Remove the air condenser from the distilling head and add this solution, with stirring, to the reaction flask as rapidly as possible using a Pasteur pipet. The resulting solution turns yellow. Immediately reattach the air condenser. Place the reassembled apparatus in a sand bath and rapidly raise the temperature of the bath to about 175 oC. Collect the ethanol and toluene distillate (1.0 mL in 2 or 3 fractions) in the collar of the Hickman still, and then remove the apparatus from the heat source. Allow the reaction solution to cool to room temperature, and then add 3.0 mL of water with stirring. Transfer the resulting two-phase solution to a 15 mL centrifuge tube using a Pasteur pipet. Rinse the reaction flask with an additional 2 mL of water and add this to the centrifuge tube. Separate the toluene layer using a Pasteur filter pipet and transfer it to a second 15mL centrifuge tube. Extract the toluene phase with 3 mL of water, and add the aqueous extract to the original water phase. This aqueous solution contains the water-soluble sodium enolate of 4-hydroxycoumarin. Cool the combined aqueous layers in an ice bath and acidify them by dropwise addition of concentrated HCl using a Pasteur pipet. The solid product should precipitate from the acidic aqueous phase. Add acid until the yellow color of the solution disappears (~10 drops). Collect the product by vacuum filtration using a Hirsch funnel.

10

McMaster University - Chem3D03

Recrystallize the crude 4-hydroxycoumarin from 50% aqueous ethanol using a Craig tube. Dry the material on a piece of filter paper. Weigh the dried product and calculate the percent yield. Traduccion. Preparacin microescala de 4- hidroxicumarina Nota : Es muy importante que todo el equipo usado en esta reaccin se sec a fondo en una estufa a 110 oC durante 30 minutos justo antes de su uso . Tras la retirada de la estufa de secado, se debe dejar enfriar a temperatura ambiente en un desecador. Pesar y colocar 85 mg (2,13 mmoles ) de hidruro de sodio ( dispersin al 60% en aceite mineral ) en un frasco de fondo redondo de 10 ml que contena una barra de agitacin magntica . Ahora agregue 3.0 ml de tolueno seco. Al matraz adjuntar un Hickman siendo equipado (en la parte superior) con un condensador de aire protegida (de nuevo, en la parte superior) por un tubo de secado de cloruro de calcio. PRECAUCIN: hidruro de sodio (NaH) es un slido inflamable que reacciona violentamente con el agua para producir gas hidrgeno. Vierta en la campana. El tolueno se separa por destilacin y se almacen sobre tamices moleculares. Dispensar este disolvente en la campana as. Con el fin rpida, lugar 133 L ( 150 mg , 1,1 mmol ) de o- hidroxiacetofenona , 3,0 ml de tolueno seco , y 333 L ( 324 mg , 2,75 mmol) de carbonato de dietilo en un matraz Erlenmeyer de 10 ml con tapn , utilizando jeringas secas para dispensar los lquidos. Retire el condensador de aire de la cabeza de destilacin y aadir esta solucin, con agitacin, al matraz de reaccin tan rpidamente como sea posible usando una pipeta Pasteur. La solucin resultante se vuelve amarillo. Vuelva a colocar inmediatamente el condensador de aire. Coloque el aparato vuelto a montar en un bao de arena y elevar rpidamente la temperatura del bao a aproximadamente 175 oC . Recoger el destilado de etanol y tolueno (1,0 ml en 2 o 3 fracciones) en el cuello de la Hickman quieto y, a continuacin, retire el aparato de la fuente de calor. Dejar que la solucin de reaccin se enfre a temperatura ambiente y, a continuacin, aadir 3,0 ml de agua con agitacin. Transferir la solucin de dos fases resultante a un tubo de centrfuga de 15 ml usando una pipeta Pasteur. Enjuagar el matraz de reaccin con 2 ml ms de agua y aadir esto al tubo de centrfuga. Se separa la capa de tolueno utilizando un filtro de pipeta de Pasteur y la transfiere a un segundo tubo de centrfuga de 15 ml . Se extrae la fase de tolueno con 3 ml de agua, y aadir el extracto acuoso a la fase de agua original . Esta solucin acuosa que contiene el enolato de sodio soluble en agua de 4 - hidroxicumarina . Enfriar las capas acuosas combinadas en un bao de hielo y se acidifica ellos por adicin gota a gota de HCl concentrado usando una pipeta Pasteur. El producto slido debe precipitar de

la fase acuosa cida. Aadir cido hasta que desaparezca el color amarillo de la solucin (~ 10 gotas ) . Recoger el producto por filtracin a vaco usando un embudo Hirsch . Se recristaliza el producto en bruto 4 - hidroxicumarina a partir de etanol acuoso al 50 % usando un tubo de Craig . Secar el material en un trozo de papel de filtro. Pesar el producto seco y calcular el porcentaje de rendimiento. Mtodo 2. Preparation of 4-Hydroxycoumarin11

11

Bull. Korean Chem. Soc. 2007, Vol. 28, No. 7. Pp 1203-1204.

Traduccin. Preparacin de 4- hidroxicumarina. 4-hidroxicumarina 4b (entrada 3, Tabla 2). Una mezcla de 3b (180 mg, 1 mmol) y reactivo de Eaton (3 ml) se agit a 70 oC durante 1 h y despus se aadi agua a esta mezcla mientras se agitaba vigorosamente. El precipitado se filtr por succin, se lav con H2O, y se sec en el aire para dar un slido. Se recristaliz en etanol para dar 122 mg (75%) de 4b, en forma de cristales de color amarillo plido. Pf 206 C (lit.10b 211-213 oC); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 12,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,537,48 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); EIMS m / z (rel intensidad) 162 (M +, 38), 120 (74), 92 (83), 77 (17), 63 (100), 42 (48).

2.- A que se atribuye el bajo rendimiento de la reaccin? Se debe a que las reacciones de esteres con Na0, se forman radicales libres, que al reaccionar forman productos colaterales que bajan el rendimiento.

3.- Que compuesto forma la 4- hidroxi cumarina en el medio bsico de la reaccin?. Se forma por la estructura de dos esteres en la estructura, que reaccionan de forma intramolecular. 4.- Qu actividad farmacolgica se le atribuye a los derivados de la 4-hidroxi cumarina? La cumarina es un aromatizante, Tienen propiedades vitamnicas, disminuyen la permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y actan como tnico venoso).12 Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la piel, las piranocumarinas tienen accin antiespasmdica y vasodilatadora de coronarias. Algunos tienen propiedades sedantes, como laangelicina, pueden tener propiedades hipnticas, propiedades estrognicas, Accin antiinflamatoria, Accin antibacteriana, Accin hipotrmica, Accin analgsica, Accin anticoagulante. Reconocimiento de algunas drogas (mana,solanacaeas midriaticas, castao de indias)13

12 13

http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.htm Rejia O. Blen. Estudios Estructural y Dinmico de Sistemas Organizados Mediante Sondas Fluorescentes. Pp 40.

5.- Indique la frecuencia de absorcin caracterstica del espectro IR para los grupos: ster, lactona, hidroxilo. ster . 1730-1750 cm-1 Hidroxilo. 3590-3650 cm-1

6.- Los siguientes compuestos derivan de la 4-hidroxi-cumarina. Investigue su actividad farmacolgica.

OH

HO

Dicumarol.

Dicumarol es un anticoagulante cuyo mecanismo de accin es el antagonismo con la vitamina K (similar a warfarina). Fue el primer anticoagulante oral aislado. Sin embargo en la actualidad se usa relativamente poco, debido a su lenta y errtica absorcin y, donde en muchos casos, ha llegado a generar reacciones adversas gastrointestinales. Tambin es usado en experimentacin bioqumica como inhibidor de las reductasas.14

14

Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp. 1474-1475.

O OH CH3

Warfarina.

La warfarina inhibe la sntesis de formas biolgicamente activas de calcio dependientes de la vitamina K (los factores de coagulacin II, VII, IX y X), as como los factores reguladores de protena C, protena S y protena Z. Tambin pueden verse afectadas otras protenas que no participan en la coagulacin de la sangre, como la osteocalcina o las protenas Gla matriciales.15

CH3 OH O

O N
+ -

Acenocumarol.

El acenocumarol es un medicamento anticoagulante oral que previene la formacin de cogulos o trombos en la sangre, actuando sobre la vitamina K. No es capaz de disolver los cogulos ya formados pero impide que aumenten de tamao.16
15

Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp.1475.

16

Casais P, Luceros AS,. Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with acenocoumarol. Am J Hematol .pp 192-196

CH3 OH

Fenprocoumona.
Fenprocumona (medicamento utilizado para evitar cogulos en la sangre). Es un anticoagulante oral que acta como antagonista de la vitamina K en los sistemas enzimticos que intervienen en la formacin de los factores de coagulacin II (protrombina), VII, IX y X. No ejerce efectos sobre los factores de la coagulacin ya sintetizados.17

Bibliografa Ayers, T.A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5467 Casais P, Luceros AS, Meschengieser S, Fondevila C, Santarelli MT, Lazzari MA . Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with acenocoumarol. Am J Hematol 2000 Apr 63:4 192-196. Domnguez, X.A. Qumica Orgnica Experimental.Limus. Mxico.1982. Escuela Politecnica Nacional. Utilizacin de radiacin de microondas para la sntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensacin de Knoevenagel. Quito, Abril, 2013. pp 14-16. Gaylord, N.G. Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley, NY, 1956,pp. 391 531 Jaramillo Luz M. Qumica Orgnica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp 49-5. Martnez Ignacio. Condensaciones. UNAM. FES Cuautitlan. Marzo 2001. Pp. 7-8. McMaster University - Chem3D03. Laboratory Manual. Experiment.; (sede Web). http://www.chemistry.mcmaster.ca/~chem3d3/old-labmanual/3d3labs.html. R.M Acheson.Qumica Heterocclica. .Publicaciones Cultural. 1 edicin. Mxico 1981. pp. 361-363 Rejia O. Blen. Estudios Estructural y Dinmico de Sistemas Organizados Mediante Sondas Fluorescentes.Edit. USC. Pp 40. Remignton. Farmacia.20a edicin. Edit. Medica Panamericana. Tomo II. Buenos Aires,2003. Pp. 1474-1475 Spectral Database for Organic Compounds SDBS.(sede WEB). http://sdbs.riodb.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi UV.es. Carbaniones en Qumica.(sede Web). http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf. Van Tamelen, E.E.; Gladys, J.A. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5290.

17

http://drogasycirugias.com/fenprocumona/.