Bioquimica Ferrier 8a Edición

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Lippincott®
Reseñas ilustradas:
Bioquímica
Octava Edición
Emine Ercikan Abali, PhD

Asistente del Decano del Currículo de Ciencias Básicas
Facultad de Medicina de CUNY
Nueva York, Nueva York
Susan D. Cline, PhD

Profesora de Bioquímica
Departamento de Ciencias Biomédicas
Facultad de Medicina de la Universidad
Mercer Macon, Georgia
David S. Franklin, PhD Profesor

de Bioquímica y Biología Molecular Facultad de
Medicina de la Universidad de Tulane
Nueva Orleans, Luisiana
Susan M. Viselli, PhD Profesora

de Bioquímica y Genética Molecular Facultad de
Estudios de Posgrado
Universidad del Medio
Oeste Downers Grove, Illinois
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Editora de adquisiciones: Lindsey Porambo

Editora de desarrollo: Andrea Vosburgh
Coordinadora editorial: Sean Hanrahan Asistente
editorial: Jada Davis Gerente de marketing:
Phyllis Hitner Gerente senior de proyectos de
producción: Alicia Jackson Gerente de artes gráficas y diseño:
Steve Druding Coordinador de fabricación: Margie Orzech
Proveedor de preimpresión: Aptara , C ª.
8ª edición
Copyright © 2022 Wolters Kluwer.
Copyright © 2017 Wolters Kluwer. Copyright © 2014, 2011, 2008, 2005, 1994, 1987 Lippincott Williams & Wilkins, una empresa
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987654321
Impreso en China
978-1-975155-08-7
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Este trabajo no reemplaza la evaluación individual del paciente basada en el examen de cada paciente por parte de los
profesionales de la salud y la consideración de, entre otras cosas, la edad, el peso, el sexo, las condiciones médicas actuales
o anteriores, el historial de medicamentos, los datos de laboratorio y otros factores exclusivos del paciente. . El editor no
brinda asesoramiento ni orientación médica y este trabajo es simplemente una herramienta de referencia. Los profesionales
de la salud, y no el editor, son los únicos responsables del uso de este trabajo, incluidos todos los juicios médicos y de los
diagnósticos y tratamientos resultantes.
Dados los continuos y rápidos avances en la ciencia médica y la información sobre la salud, se debe realizar una verificación
profesional independiente de los diagnósticos médicos, las indicaciones, las selecciones y dosis farmacéuticas apropiadas y
las opciones de tratamiento, y los profesionales de la salud deben consultar una variedad de fuentes. Al prescribir
medicamentos, se recomienda a los profesionales de la salud que
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consulte la hoja de información del producto (el prospecto del fabricante) que acompaña a cada medicamento
para verificar, entre otras cosas, las condiciones de uso, las advertencias y los efectos secundarios e identificar
cualquier cambio en el esquema de dosificación o contraindicaciones, especialmente si el medicamento a
administrar es nuevo, con poca frecuencia. usado o tiene un rango terapéutico estrecho. En la medida máxima
permitida por la ley aplicable, el editor no asume ninguna responsabilidad por cualquier lesión y/o daño a personas
o propiedad, como una cuestión de responsabilidad de productos, ley de negligencia o de otro tipo, o de cualquier
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Dedicación
Esta edición está dedicada a quienes enseñamos ya quienes nos enseñaron.
Emine Ercikan Abali, PhD
Dra. Susan D. Cline
David S. Franklin, doctorado
Dra. Susan M. Viselli

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Expresiones de gratitud
Extendemos nuestro agradecimiento a los autores fundadores de este título, el difunto Dr.
Pamela Champe y el difunto Dr. Richard Harvey, quien creó las primeras cuatro ediciones,
y a la Dra. Denise Ferrier, quien fue coautora o autora de las siguientes tres ediciones.
Nos hemos esforzado por continuar con su tradición de excelencia con la edición actual.
Valoramos a los muchos miembros de la Asociación de Educadores de Bioquímica que

brindaron una revisión crítica por pares de los nuevos materiales producidos para esta
edición.
Estamos agradecidos con el equipo de Wolters Kluwer. Agradecemos a Lindsey Porambo

por su estímulo y apoyo invaluable a lo largo de este proyecto, a Andrea Vosburgh por
su orientación y edición de desarrollo competente, y a Sean Hanrahan por su hábil
coordinación editorial.
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Editor colaborador, Revisión de la unidad en línea

Preguntas
Jana M. Simmons, PhD
Presidenta, Asociación de Educadores en Bioquímica
Profesora Asociada
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Universidad Estatal de Michigan, Facultad de Medicina
Humana Grand Rapids, Michigan
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revisores
James D. Baleja, PhD
Profesor asociado, Departamentos de Educación Médica y Biología del
Desarrollo, Molecular y Química Facultad de Medicina de la
Universidad de Tufts Boston, Massachusetts
Katelyn Carnevale, PhD

Profesora Asistente, División de Bioquímica, Departamento de Educación Médica Dr.
Kiran C.
Patel Facultad de Medicina Alopática Nova Southeastern
University Fort Lauderdale, Florida
Dra. Gergana Deevska

Profesor Asistente de Bioquímica
Facultad de Medicina Osteopática de Idaho
Meridiano, Idaho
José Fontes, PhD

Profesor, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Vicedecano de Ciencias Fundamentales, Oficina de Educación Médica
Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas
ciudad de kansas, kansas
N. Kevin Krane, MD, FACP, FASN

Vicedecano de Asuntos Académicos
Profesor de Medicina
Facultad de Medicina de la Universidad de
Tulane Nueva Orleans, Luisiana
Michael A. Lea, PhD

Profesor, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Rutgers New
Jersey Medical School
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Newark, Nueva Jersey
Pasquale Manzerra, PhD

Vicedecano, Asuntos Estudiantiles de Medicina y Admisiones
Profesor Asistente de Bioquímica y Director de Estudiantes de Medicina
Investigar
Escuela de Medicina de Sanford
la universidad de dakota del sur
Bermellón, Dakota del Sur
Richard O. McCann, PhD

Decano Asociado de Admisiones
Profesor de Bioquímica
Facultad de Medicina de la Universidad
Mercer Macon, Georgia
Dra. Darla McCarthy

Vicedecana de Currículo
Profesor Asociado de Enseñanza, Bioquímica
Departamento de Ciencias Médicas Básicas
escuela de Medicina
Universidad de Missouri-Kansas City
Kansas City, Misuri
Dra. Gwynneth Offner

Vicedecano de Admisiones
Director, Programa de Ciencias Médicas
Profesor Asociado de Medicina
Facultad de Medicina de la Universidad de Boston
Boston, Massachusetts
Dra. Chante Richardson

Profesor Asociado de Bioquímica
Colegio de Medicina Osteopática de Alabama
Dothan, Alabama
Scott Severance, PhD

Profesor Asistente de Bioquímica
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Departamento de Ciencias Moleculares y Celulares

Facultad de Medicina Osteopática
universidad de la libertad
Lynchburg (Virginia)
Luigi Strizzi, MD, PhD

Profesor Asociado de Patología
Facultad de Estudios de Posgrado
Universidad del Medio Oeste
Downers Grove, Illinois
Dra. Tharun Sundaresan

Profesor Asociado de Bioquímica
Director, Programa de Posgrado en Biología Molecular y Celular (MCB)
Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud (USUHS)
Bethesda, Maryland
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Prefacio
La bioquímica es el estudio de cómo nuestros cuerpos utilizan las sustancias nutricionales en
nuestra dieta para fabricar bloques de construcción, combustibles y moléculas de comunicación
para nuestras células. También incluye los procesos mediante los cuales convertimos sustancias
químicas dentro de nuestros cuerpos y eliminamos sustancias químicas de nuestros cuerpos. Este
libro proporciona una revisión sucinta e ilustrativa de estos complejos mecanismos. Al hacerlo, el
libro también ofrece ejemplos de una herramienta organizativa útil llamada mapa conceptual. Aquí
hay una explicación de los mapas conceptuales para que pueda usarlos mientras estudia
bioquímica y tal vez crear sus propios mapas conceptuales en sus estudios.
Mapas conceptuales
Los estudiantes a veces ven la bioquímica como una lista de hechos o ecuaciones para memorizar,
en lugar de un cuerpo de conceptos para entender en el contexto de la persona en su totalidad.
Los detalles proporcionados para enriquecer la comprensión de estos conceptos se convierten
inadvertidamente en distracciones. Lo que parece faltar es una guía, o un tipo de hoja de ruta, una
que le proporcione al estudiante una comprensión del contexto de cómo encajan varios temas
para contar una historia. En este texto, se han creado una serie de mapas conceptuales
bioquímicos para ilustrar gráficamente las relaciones entre las ideas y las conexiones entre los
conceptos. Estos se presentan cerca del final de cada capítulo para mostrar cómo se puede
agrupar u organizar la información.
Un mapa conceptual es, por tanto, una herramienta para visualizar las conexiones entre conceptos.
El material se representa de forma jerárquica, con los conceptos más inclusivos y generales en la
parte superior del mapa y los conceptos más específicos y menos generales dispuestos debajo.
Los mapas conceptuales funcionan idealmente como plantillas o guías para organizar la
información, de modo que el estudiante pueda encontrar fácilmente las mejores formas de ayudar
con la integración de nueva información con el conocimiento que ya posee. La construcción del
mapa conceptual se describe a continuación.
A: Cajas de concepto y enlaces
Los educadores definen conceptos como “regularidades percibidas en eventos o

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objetos." En los mapas bioquímicos, los conceptos incluyen abstracciones (p. ej.,
energía libre), procesos (p. ej., fosforilación oxidativa) y compuestos (p. ej.,
glucosa 6-fosfato). Estos conceptos ampliamente definidos se priorizan con la
idea central ubicada en la parte superior de la página. Los conceptos que se
derivan de esta idea central se dibujan luego en recuadros (ver figura, parte A).
El tamaño de la letra indica la importancia relativa de cada idea. Se dibujan líneas
entre los cuadros de conceptos para mostrar cuáles están relacionados. La
etiqueta en la línea define la relación entre dos conceptos, por lo que se lee como
una declaración válida (es decir, la conexión crea significado). Las líneas con
puntas de flecha indican en qué dirección debe leerse la conexión.
B: Enlaces a otras partes de un mapa

A diferencia de los esquemas o diagramas de flujo lineales, los mapas
conceptuales pueden contener enlaces cruzados que permiten al lector visualizar
relaciones complejas entre ideas representadas en diferentes partes del mapa
(ver figura, parte B) o entre el mapa y otros capítulos de este libro (ver figura ,
parte C) oa otros libros de la serie Lippincott® Illustrated Reviews (p. ej.,
Lippincott® Illustrated Reviews: Cell and Molecular Biology). Estos enlaces
pueden ayudar a identificar conceptos que son centrales para más de un tema
en bioquímica, capacitando a los estudiantes para ser efectivos en situaciones
clínicas y en exámenes de licencias profesionales que requieren la integración
de material. Estos mapas con enlaces proporcionan una ayuda visual para
representar relaciones no lineales entre hechos, en contraste con las referencias
cruzadas dentro de textos y conceptos lineales. El primer ejemplo de un mapa
conceptual completo se puede encontrar al final del Capítulo 1 (Fig. 1.13).
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Uso recomendado de este libro de texto y otros recursos
Este libro es una revisión completa de la bioquímica. Además de los mapas conceptuales
y las figuras ilustrativas, se incluyen recuadros clínicos para ofrecer a los estudiantes
aplicaciones biológicas o médicas de los conceptos. También se alienta a los estudiantes a
desafiar su comprensión de la información que han leído completando las preguntas de
estudio al final de cada capítulo y en el banco de preguntas más grande disponible en línea.
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Contenido
Dedicación
Expresiones de gratitud
Editor colaborador, Preguntas de revisión de la unidad en línea

revisores
Prefacio
UNIDAD I: Estructura y Función de las Proteínas
Capítulo 1: Aminoácidos y el papel del pH

Capítulo 2: Estructura de la proteína
Capítulo 3: Proteínas globulares
Capítulo 4: Proteínas fibrosas
Capítulo 5: Enzimas
UNIDAD II: Bioenergética y Metabolismo de Hidratos de Carbono
Capítulo 6: Bioenergética y fosforilación oxidativa

Capítulo 7: Introducción a los carbohidratos
Capítulo 8: Introducción al metabolismo y la glucólisis
Capítulo 9: Ciclo del ácido tricarboxílico y complejo piruvato deshidrogenasa
Capítulo 10: Gluconeogénesis
Capítulo 11: Metabolismo del glucógeno
Capítulo 12: Metabolismo de monosacáridos y disacáridos
Capítulo 13: Vía de las pentosas fosfato y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
Capítulo 14: Glicosaminoglucanos, proteoglucanos y glicoproteínas
UNIDAD III: Metabolismo de Lípidos
Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos en la dieta

Capítulo 16: Metabolismo de los ácidos grasos, triacilglicerol y cuerpos cetónicos
Capítulo 17: Metabolismo de fosfolípidos, glicoesfingolípidos y eicosanoides
Capítulo 18: Colesterol, lipoproteínas y metabolismo de esteroides
UNIDAD IV: Metabolismo del Nitrógeno
Capítulo 19: Aminoácidos: eliminación de nitrógeno

Capítulo 20: Aminoácidos: degradación y síntesis
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Capítulo 21: Aminoácidos: conversión a productos especializados
Capítulo 22: Metabolismo de nucleótidos
UNIDAD V: Integración del Metabolismo

Capítulo 23: Efectos metabólicos de la insulina y el glucagón
Capítulo 24: El ciclo de alimentación y ayuno
Capítulo 25: Diabetes mellitus

Capítulo 26: Obesidad
UNIDAD VI: Nutrición Médica
Capítulo 27: Nutrición: descripción general y macronutrientes
Capítulo 28: Micronutrientes: vitaminas

Capítulo 29: Micronutrientes: Minerales
UNIDAD VII: Almacenamiento y Expresión de Información Genética

Capítulo 30: Estructura, replicación y reparación del ADN
Capítulo 31: Estructura, síntesis y procesamiento del ARN

Capítulo 32: Síntesis de proteínas
Capítulo 33: Regulación de la expresión génica

Capítulo 34: Biotecnología y enfermedades humanas
Capítulo 35: Coagulación de sangre
Apéndice
Índice
Fuentes de figuras
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UNIDAD I:
Estructura y función de proteínas

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Aminoácidos y el papel del pH 1
I. VISIÓN GENERAL
Las proteínas son las moléculas más abundantes y funcionalmente diversas en los
sistemas vivos. Prácticamente todos los procesos de la vida dependen de esta
clase de macromoléculas. Por ejemplo, las enzimas y las hormonas polipeptídicas
dirigen y regulan el metabolismo del cuerpo, mientras que las proteínas contráctiles
del músculo permiten el movimiento. En los huesos, la proteína colágeno forma un
marco para la deposición de cristales de fosfato de calcio, actuando como los
cables de acero en el hormigón armado. En el torrente sanguíneo, las proteínas,
como la hemoglobina y la albúmina, transportan moléculas esenciales para la vida,
mientras que las inmunoglobulinas combaten las bacterias y los virus infecciosos.
En resumen, las proteínas muestran una increíble diversidad de funciones, pero
todas comparten la característica estructural común de ser polímeros lineales de
aminoácidos. Este capítulo describe las propiedades de los aminoácidos y la
importancia del pH para el funcionamiento normal del cuerpo y las proteínas. El
Capítulo 2 explora cómo estos componentes básicos simples se unen para formar
proteínas que tienen estructuras tridimensionales únicas, lo que las hace capaces
de realizar funciones biológicas específicas.
II. ESTRUCTURA
Aunque se han descrito más de 300 aminoácidos diferentes en la naturaleza, solo

20 se encuentran comúnmente como constituyentes de proteínas de mamíferos.
Estos 20 aminoácidos estándar son los únicos aminoácidos codificados por el
ADN, el material genético de la célula. Los aminoácidos no estándar se producen
por modificación química de aminoácidos estándar.
Cada aminoácido tiene un grupo carboxilo, un grupo amino primario (excepto la
prolina, que tiene un grupo amino secundario) y una cadena lateral distintiva o
grupo R unido al átomo de carbono ÿ.
A pH fisiológico (ÿ7.4), el grupo carboxilo de un aminoácido es
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se disocia, formando el ion carboxilato con carga negativa (ÿCOOÿ ), y el grupo

amino se protona (ÿNH3, casi todos estos grupos+carboxilo
) (Fig. 1.1A). En proteínas,
y amino se combinan
a través de un enlace peptídico y, en general, no están disponibles para la
reacción química excepto para el hidrógeno o formación de enlaces iónicos
(Fig. 1.1B). Los aminoácidos dentro de las proteínas se denominan residuos en
referencia a la estructura residual que queda después de la formación de
enlaces peptídicos entre aminoácidos consecutivos dentro de una cadena
peptídica. Es la naturaleza de las cadenas laterales que En última instancia,
dicta el papel que desempeña un aminoácido en una proteína. Por lo tanto, es
útil clasificar los aminoácidos de acuerdo con las propiedades de sus cadenas
laterales, es decir, si son no polares, con una distribución uniforme de electrones,
o polares con una distribución uniforme de electrones. distribución desigual de
electrones, como ácidos y bases (Figs. 1.2 y 1.3).
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Figura 1.1
A, B: Características estructurales de los aminoácidos.
A. Aminoácidos con cadenas laterales no polares

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Cada uno de los aminoácidos de esta categoría tiene una cadena lateral que no
gana ni pierde protones ni participa en enlaces de hidrógeno o iónicos (ver Fig.
1.2). Las cadenas laterales de estos aminoácidos pueden considerarse como
"aceitosas" o similares a los lípidos, una propiedad que promueve las interacciones
hidrofóbicas (ver Fig. 2.10).
1. Ubicación en las proteínas: en las proteínas que se encuentran en entornos

polares, como las soluciones acuosas, las cadenas laterales de los
aminoácidos no polares tienden a agruparse en el interior de la proteína (fig. 1.4).
Este fenómeno se conoce como efecto hidrofóbico y es el resultado de la
hidrofobicidad de los grupos R no polares, que actúan como gotas de aceite
que se unen en un ambiente acuoso. Al ocupar el interior de la proteína
plegada, estos grupos R no polares ayudan a dar a las proteínas su forma
tridimensional.
Figura 1.2
La clasificación de los 20 aminoácidos estándar, según la carga y la polaridad
de sus cadenas laterales a pH ácido, se muestra aquí y continúa en la Figura
1.3. Cada aminoácido se muestra en su forma completamente protonada, con
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iones de hidrógeno disociables representados en rojo. Los valores de pK para los

grupos ÿ-carboxilo y ÿ-amino de los aminoácidos no polares son similares a los que
se muestran para la glicina.
Figura 1.3
Clasificación de los 20 aminoácidos estándar, según la carga y polaridad de sus
cadenas laterales a pH ácido (continuación de la Fig. 1.2). (Nota: a pH fisiológico (7,35
a 7,45), los grupos ÿ-carboxilo, las cadenas laterales ácidas y la cadena lateral de
histidina libre se desprotonan).
Para proteínas ubicadas en un ambiente hidrofóbico, como

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dentro del núcleo hidrofóbico de una membrana de fosfolípidos, los

grupos R no polares se encuentran en la superficie exterior de la
proteína, interactuando con el entorno lipídico (ver Fig. 1.4). La
importancia de estas interacciones hidrofóbicas en la estabilización de
la estructura de la proteína se analiza en el Capítulo 2.
Figura 1.4
Ubicación de aminoácidos no polares en proteínas solubles y de membrana.
La anemia de células falciformes, una enfermedad que hace que los glóbulos
rojos adquieran forma de hoz en lugar de disco, resulta del reemplazo del
glutamato polar con valina no polar en la sexta posición en la subunidad ÿ de la
hemoglobina A ( capítulo 4).
2. Características únicas de la prolina: la prolina se diferencia de otros

aminoácidos en que su cadena lateral y el nitrógeno ÿ-amino forman
una estructura de anillo rígida de cinco miembros (Fig. 1.5). La prolina,
entonces, tiene un grupo amino secundario (en lugar de primario) y con
frecuencia se la denomina “iminoácido”. La geometría única de la prolina
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contribuye a la formación de la estructura fibrosa extendida del colágeno

(ver Capítulo 4, II Colágeno B. Estructura), pero interrumpe las hélices ÿ
que se encuentran en proteínas globulares más compactas (ver Capítulo
2, III Estructura secundaria).
Figura 1.5
Comparación del grupo amino secundario que se encuentra en la prolina con el grupo
amino primario que se encuentra en otros aminoácidos como la alanina.
B. Aminoácidos con cadenas laterales polares sin carga
Estos aminoácidos tienen carga neta cero a un pH fisiológico de

aproximadamente 7,4, aunque las cadenas laterales de cisteína y tirosina
pueden perder un protón a un pH alcalino (v . fig. 1.3). La serina, la treonina y
la tirosina contienen cada una un grupo hidroxilo polar que puede participar
en la formación de enlaces de hidrógeno (fig. 1.6). Las cadenas laterales de
la asparagina y la glutamina contienen cada una un grupo carbonilo y un grupo
amida, los cuales también pueden participar en los enlaces de hidrógeno.
1. Formación de enlaces disulfuro: la cadena lateral de la cisteína contiene

un grupo sulfhidrilo (tiol) (ÿSH), que es un componente importante dentro
del sitio activo de muchas enzimas. En las proteínas, los grupos –SH de
dos cisteínas se pueden oxidar para formar un enlace cruzado covalente
llamado enlace disulfuro (ÿS–S–). Dos residuos de cisteína que forman
un enlace disulfuro se denominan cistina. (Consulte el Capítulo 2, Sección
IV. B. para obtener más información sobre la formación de enlaces disulfuro).
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Figura 1.6
Enlace de hidrógeno entre el grupo hidroxilo fenólico de la tirosina y otra molécula
que contiene un grupo carbonilo.
Muchas proteínas extracelulares se estabilizan mediante enlaces disulfuro. La albúmina,

una proteína que funciona en el transporte de una variedad de moléculas en la sangre,
es un ejemplo. El fibrinógeno, una proteína de la sangre convertida en fibrina para
estabilizar los coágulos de sangre, es otro ejemplo.
2. Cadenas laterales como sitios de unión para otros compuestos: el

grupo hidroxilo polar de serina, treonina y tirosina puede servir como
sitio de unión para grupos fosfato. Las quinasas son enzimas que
catalizan reacciones de fosforilación. Las fosfatasas son enzimas que
eliminan el grupo fosfato. Los cambios en el estado de fosforilación de
las proteínas (estén o no fosforiladas), especialmente de las enzimas,
altera su estado de activación; algunas enzimas son más activas
cuando están fosforiladas mientras que otras son menos activas.
Además, el grupo amida de la asparagina, así como el grupo hidroxilo
de la serina o la treonina, pueden servir como sitio de unión para las
cadenas de oligosacáridos en las glicoproteínas (véase también el
Capítulo 14, Sección VII).
C. Aminoácidos con cadenas laterales ácidas

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Los aminoácidos ácido aspártico y ácido glutámico son donantes de protones.

A pH fisiológico, las cadenas laterales de estos aminoácidos están completamente
ionizadas y contienen un grupo carboxilato cargado negativamente (ÿCOOÿ ).
Las formas completamente ionizadas se llaman aspartato y glutamato.
D. Aminoácidos con cadenas laterales básicas
Las cadenas laterales de los aminoácidos básicos aceptan protones (ver Fig.
1.3). A pH fisiológico, los grupos R de lisina y arginina están completamente
ionizados y cargados positivamente. Por el contrario, el aminoácido libre histidina
es débilmente básico y en gran medida sin carga a pH fisiológico.
Sin embargo, cuando la histidina se incorpora a una proteína, su grupo R puede
estar cargado positivamente (protonado) o neutral, según el entorno iónico
proporcionado por la proteína. Esta importante propiedad de la histidina contribuye
al papel amortiguador que desempeña en el funcionamiento de las proteínas,
incluida la hemoglobina (consulte el Capítulo 3).
La histidina es el único aminoácido con una cadena lateral que puede ionizarse
dentro del rango de pH fisiológico (7,35 a 7,45).
Aplicación clínica 1.1: Insulina de acción más lenta y

prolongada creada mediante la sustitución de aminoácidos
La insulina glargina se aprobó por primera vez para su uso en los Estados Unidos en el año 2000.
Es una forma de insulina de acción más lenta creada en el laboratorio reemplazando la asparagina
normalmente en la posición 21 en la cadena A de la insulina con glicina y extendiendo la carboxi
terminal por dos residuos de arginina adicionales. El resultado de estos cambios es una forma de
insulina menos soluble en agua con una carga neta de +0,2, que está más cerca de 0, lo que
provoca una absorción más lenta de la insulina glargina desde el lugar de la inyección. La
sustitución de glicina evita la desamidación de la asparagina a pH ácido en el espacio subcutáneo
neutro. Los residuos de arginina adicionales cambian el punto isoeléctrico de pH 5,4 a pH 6,7, lo
que hace que la molécula sea más soluble a pH ácido y menos soluble a pH neutro. Por lo tanto,
la insulina glargina es una forma de insulina que actúa lentamente, tiene una actividad más
prolongada y requiere inyecciones menos frecuentes. Esta forma de insulina puede ser útil en el
tratamiento de la diabetes mellitus y ayudar a los pacientes a lograr un mejor control glucémico.
(Consulte el Capítulo 23 para conocer la estructura de la insulina).
E. Abreviaturas y símbolos para los aminoácidos comunes

ácidos
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Cada aminoácido tiene asociada una abreviatura de tres letras y un símbolo de

una letra (fig. 1.7). Los códigos de una letra están determinados por las siguientes
reglas:
1. Primera letra única: si solo un aminoácido comienza con una letra dada,
entonces esa letra se usa como su símbolo. Por ejemplo, V = valina.
2. Los aminoácidos más comunes tienen prioridad: si más de un aminoácido

comienza con una letra en particular, el más común de estos aminoácidos
recibe esta letra como su símbolo. Por ejemplo, la glicina es más común que
el glutamato, por lo que G = glicina.
3. Nombres que suenan similares: algunos símbolos de una letra suenan como el
aminoácido que representan. Por ejemplo, F = fenilalanina.
4. Letra cercana a la letra inicial: Para los aminoácidos restantes, se asigna un

símbolo de una letra que está lo más cerca posible en el alfabeto de la letra
inicial del aminoácido, por ejemplo, K = lisina.
Además, B se asigna a Asx, que significa ácido aspártico o asparagina; Z se
asigna a Glx, que significa ácido glutámico o glutamina; W se usa para
triptófano y X se usa para representar un aminoácido no identificado.
F. Isómeros de aminoácidos
Debido a que el carbono ÿ de un aminoácido está unido a cuatro grupos químicos

diferentes, es un átomo asimétrico o quiral. La glicina es la excepción porque su
carbono ÿ tiene dos sustituyentes de hidrógeno.
Los aminoácidos con un carbono ÿ quiral existen en dos formas isoméricas
diferentes, denominadas D y L, que son enantiómeros o imágenes especulares
(fig. 1.8). (Nota: los enantiómeros son ópticamente activos. Si un isómero, ya sea
D o L, hace que el plano de la luz polarizada gire en el sentido de las agujas del
reloj, se denomina forma [+].) Todos los aminoácidos que se encuentran en las
proteínas de los mamíferos tienen la configuración L. Sin embargo, los D-
aminoácidos se encuentran en algunos antibióticos y en las paredes celulares
bacterianas. (Nota: las racemasas interconvierten enzimáticamente los isómeros D y L de los am
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Figura 1.7
Abreviaturas y símbolos de los aminoácidos estándar.
tercero PROPIEDADES ÁCIDAS Y BÁSICAS
Los aminoácidos en una solución acuosa contienen grupos ÿ-carboxilo débilmente

ácidos y grupos ÿ-amino débilmente básicos. Además, cada uno de los aminoácidos
ácidos y básicos contiene un grupo ionizable en su cadena lateral. Así, tanto los
aminoácidos libres como algunos aminoácidos combinados en enlaces peptídicos
pueden actuar como tampones. Los ácidos pueden definirse como donantes de
protones y las bases como aceptores de protones. Los ácidos (o bases) descritos
como débiles se ionizan solo en un grado limitado.
A pH
La concentración de protones ([H+ ]) en solución acuosa se expresa como pH.
pH = log 1/ [H+ ] o –log [H+ ]
Figura 1.8
Las formas D y L de la alanina son imágenes especulares (enantiómeros).
1. Constantes de disociación: La sal o base conjugada, A ÿ , es la

forma ionizada de un ácido débil. Por definición, la constante de disociación
del ácido, Ka , es:
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Cuanto más grande es Ka , más fuerte es el ácido, porque la mayor

parte del HA se ha disociado en H+es
y A-
Ka. ,Por el contrario,
menos ácido secuanto menor
ha disociado
y, por lo tanto, más débil es el ácido.
2. Ecuación de Henderson-Hasselbalch: resolviendo [H+ ] en la ecuación

anterior, tomando el logaritmo de ambos lados de la ecuación,
multiplicando ambos lados de la ecuación por ÿ1 y luego sustituyendo
pH = ÿlog [H+ ] y pKa = ÿlog Ka , obtenemos la ecuaciónHasselbalch:
de Henderson-
pH = pKa + log [Aÿ] / [HA]
Esta ecuación demuestra la relación cuantitativa entre el pH de la

solución y la concentración de un ácido débil (HA) y su base conjugada
(A ÿ ).
B. Amortiguadores
Un tampón es una solución que resiste un cambio de pH luego de la adición

de un ácido o base y se puede crear mezclando un ácido débil (HA) con su
base conjugada (A ÿ ). Si se agrega un ácido a un tampón, A ÿ lo neutraliza
poder
y se convierte en HA en el proceso. Si se agrega una base, HA también

puede neutralizarla, convirtiéndose en A - en el proceso.
La máxima capacidad amortiguadora ocurre a un pH igual al pKa , pero un

par ácido-base conjugado aún puede servir como un amortiguador efectivo
cuando el pH de una solución está dentro de aproximadamente ±1 unidad
de pH del pKa . Si las cantidades
pKade. Como
HA y Aseÿ muestra
son iguales,
en laelFigura
pH es 1.9,
igualuna
al
solución que contiene ácido acético (HA = CH3 – COOH) y acetato (A ÿ =
CH3 – COOÿ ) con un pKa de
una4,8 resiste un cambio
amortiguación de a
máxima pHpH
de4,8
3,8. A
a 5,8, con
valores
de pH inferiores al pKa, la forma ácida protonada (CH3 – COOH) es la
especie predominante en solución. A pH mayor que el pKa , la forma de
base desprotonada (CH3 – COOÿ ) es la predominante
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especies.
1. Disociación del grupo carboxilo: La constante de disociación del grupo

carboxilo de un aminoácido se llama K1 , en lugar de Ka , porque
moléculala contiene
un segundo grupo titulable. La ecuación de Henderson-Hasselbalch se
puede utilizar para analizar la disociación del grupo carboxilo de la alanina:
K1 = [H+ ] [II] / [I]
donde I es la forma completamente protonada de alanina y II es la forma

isoeléctrica de alanina (Fig. 1.10). Esta ecuación se puede reorganizar y
convertir a su forma logarítmica para producir:
pH = pK1 + log [II] / [I]

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Figura 1.9
Curva de titulación de ácido acético.
Figura 1.10
Formas iónicas de alanina en soluciones ácidas, neutras y básicas.
2. Disociación de grupos amino: el segundo grupo titulable de alanina

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+) grupo. Debido a que este es un ácido mucho más

es el amino (ÿNH3
débil que el grupo –COOH, tiene una constante de disociación mucho más
pequeña, K2 . (Nota: su pKa es, por lo tanto, mayor). La liberación de un H+
del grupo amino protonado de la forma II da como resultado la forma
completamente desprotonada de alanina, la forma III.
3. pKs y disociación secuencial: La disociación secuencial de H+ de los grupos

carboxilo y amino se resume en la figura 1.10 utilizando la alanina como
ejemplo. Cada grupo titulable tiene un pKa que es numéricamente igual al
pH al cual se ha eliminado exactamente la mitad de los H+ de ese grupo. El
pKa del grupo más ácido (ÿCOOH) es pK1 , mientras que el pKa del siguiente
grupo más ácido (el grupo carboxilo de aminoácidos
que el pKaÿNH3 es ~2,
del grupo mientras
amino ÿ es
+
~9). ) es pK2 . (Nota: El pKa del ÿ
Al aplicar la ecuación de Henderson-Hasselbalch a cada grupo ácido

disociable, es posible calcular la curva de titulación completa de un ácido
débil. La figura 1.11 muestra el cambio de pH que se produce durante la
adición de una base a la forma completamente protonada de alanina (I) para
producir la forma completamente desprotonada (III).
una. Pares de tampones: el par –COOH/–COOÿ puede servir como tampón en la

+
región de pH alrededor de pK1 , como ytampón en la región/–NH2
el –NH3 parde
alrededor puede
pK2 .
B. Cuando pH = pK: Cuando el pH es igual a pK1 (2.3), existen cantidades

iguales de formas I y II de alanina en solución. Cuando el pH es igual a
pK2 (9,1), están presentes en solución cantidades iguales de las formas
II y III.
C. Punto isoeléctrico pI: a pH neutro, la alanina existe predominantemente

como la forma dipolar II en la que los grupos amino y carboxilo están
ionizados, pero la carga neta es cero. El punto isoeléctrico (pI) es el pH
en el que un aminoácido es eléctricamente neutro, es decir, cuando la
suma de las cargas positivas es igual a la suma de las cargas negativas.
para alanina,
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con solo dos hidrógenos disociables (uno del grupo ÿ-

carboxilo y otro del grupo ÿ-amino), el pI es el promedio de
pK1 y pK2 (pI = [2.3 + 9.1]/2 = 5.7) como se muestra en la
Figura 1.11. El pI está, por tanto, a medio camino entre pK1
(2,3) y pK2 (9,1). pI corresponde al pH en el que predomina
la forma II (con carga neta de cero) y en el que también hay
cantidades iguales de las formas I (carga neta de +1) y III
(carga neta de -1).
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Figura 1.11
La curva de titulación de alanina.
En el laboratorio, la separación de proteínas plasmáticas por carga

normalmente se realiza a un pH superior al pI de las proteínas principales.
Por lo tanto, a un pH alto (alcalino) la carga de las proteínas es negativa. En
un campo eléctrico, las proteínas se moverán hacia el electrodo positivo a
una velocidad determinada por su carga neta negativa. variaciones en la movilidad
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patrón son sugestivos de ciertas enfermedades.
4. Carga neta a pH neutro: a pH fisiológico, los aminoácidos tienen un grupo cargado

negativamente (ÿCOOÿ ) y un grupo cargado positivamente (ÿNH3 aspartato,
+
histidina, arginina y),lisina
ambos unidos
tienen al carbono
grupos ÿ. Glutamato,
potencialmente cargados adicionales en sus
cadenas laterales. Las sustancias como los aminoácidos que pueden actuar como
ácido o como base se describen como anfóteras.
C. Amortiguación de la sangre, el sistema de amortiguación de bicarbonato
El pH dentro de nuestra sangre se mantiene en el rango ligeramente alcalino de 7,35 a

7,45 por el sistema tampón de bicarbonato. La mayoría de las proteínas funcionan de
manera óptima a este pH fisiológico y sus constituyentes de aminoácidos existen en forma
química; las excepciones incluyen algunas enzimas digestivas que funcionan en el pH
ácido del estómago entre pH 1.5 y 3.5. Las enzimas lisosomales también funcionan en un
rango de pH ácido entre pH 4,5 y 5,0. Mantener el pH arterial en 7,40 ± 0,5 es importante
para la salud; normalmente, el sistema tampón de bicarbonato puede mantener el pH
dentro del rango aceptable.
La concentración de iones bicarbonato, [HCO3 ÿ ], y la concentración de dióxido de

carbono [CO2 ] influyen en el pH de la sangre, como se muestra en la figura 1.12A. La
necesidad de un sistema tampón puede apreciarse si se considera que los ácidos
orgánicos (p. ej., ácido láctico) se generan durante el metabolismo y que la glucosa y la
oxidación de ácidos grasos generan CO2 , la forma anhidra de H2CO3 (ácido carbónico).
El CO2 relativamente insoluble en agua es convertido por la enzima anhidrasa carbónica
en HCO3 ÿ (bicarbonato) soluble en agua, que se transporta a través de la sangre hasta
los pulmones, donde se exhala el CO2 disuelto. Por lo tanto, los pulmones regulan la
pérdida y retención de CO2 alterando la frecuencia respiratoria.
Los riñones también son importantes en la regulación del equilibrio ácido-base.

Los riñones retienen o excretan bicarbonato, H+ , amoníacoy otros ácidos/bases que
pueden aparecer en la sangre.
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Figura 1.12
La ecuación de Henderson-Hasselbalch se usa para predecir: (A) cambios en el pH a medida
que se modifican las concentraciones de bicarbonato (HCO3 ÿ ) o dióxido de carbono (CO2 )
y (B) las formas iónicas de los fármacos.
D. pH y absorción de fármacos
Muchos fármacos se administran por vía oral y deben transportarse a través de

las células epiteliales intestinales para ser absorbidos por la sangre. La mayoría
de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA)
liberan un H+(BH+
débiles , lo que hace que
) también se forme
pueden un un
liberar anión
H+ cargado (A- ) . Las
; sin embargo, bases
la forma
protonada de las drogas básicas suele estar cargada y la pérdida de un protón
produce la base sin carga (B).
HA ÿ ÿ H + + A -
BH + ÿ ÿ B + H +
Los fármacos se absorben mejor a un pH en el que la disociación de sus cadenas

laterales da como resultado la molécula más neutra. La concentración efectiva
de la forma permeable de cada fármaco en su sitio de absorción está determinada
por las concentraciones relativas de las formas cargada y no cargada. (Figura
1.12B). Se cree que el transporte de fármacos se produce a través de proteínas
de transporte y, a menudo, a través del transporte activo, aunque los sistemas no
están bien caracterizados. 1
E. Gases en sangre y pH
Como consecuencia de ciertos procesos de enfermedad o venenos, el pH de la

sangre puede volverse anormal. La acidemia se define como un pH arterial <7,35
y la alcalemia se define como un pH arterial >7,45. En el sistema amortiguador
de bicarbonato, el CO2 es un ácido y el bicarbonato es una base. Debido a que
el amortiguador de bicarbonato es un sistema abierto y el CO2 se libera en la
respiración, los cambios en la respiración pueden afectar el equilibrio ácido-base
del cuerpo. La hiperventilación puede provocar la liberación de demasiado ácido,
provocando alcalosis; por otro lado, la generación de ácidos metabólicos en
exceso (p. ej., acidosis láctica o cetoacidosis que pueden acompañar a la diabetes
mellitus tipo 1) puede causar acidosis. Pérdida del exceso de ácido por
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los vómitos también pueden causar un trastorno acidobásico. Ni la compensación renal

ni la compensación por cambios en la frecuencia respiratoria (compensación respiratoria)
devolverán el pH al rango fisiológico normal si se ha generado un exceso de ácidos
metabólicos. Cabe señalar que ni los pulmones ni los riñones pueden compensar por
completo o sobrecompensar los desequilibrios de pH. La medición de CO2 y bicarbonato
junto con el pH puede ayudar a determinar el desequilibrio ácido-base que puede estar
presente en un paciente (Tabla 1.1).
Cuadro 1.1 Alteraciones en el equilibrio ácido-base

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Figura 1.13
Mapa conceptual clave para aminoácidos. (Nota: *La histidina libre se desprotona
en gran medida a pH fisiológico, pero cuando se incorpora a una proteína, se
puede protonar o desprotonar según el entorno local).
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IV. Resumen del capítulo
Cada aminoácido tiene un grupo ÿ-carboxilo y un grupo ÿ-amino primario (excepto la prolina, que tiene
un grupo amino secundario) (fig. 1.13).
Debido a que el carbono ÿ de cada aminoácido (excepto la glicina) está unido a cuatro grupos químicos
diferentes, es asimétrico (quiral) y los aminoácidos existen en formas isoméricas D y L que son imágenes
especulares ópticamente activas (enantiómeros). La forma L de los aminoácidos se encuentra en las
proteínas sintetizadas por el cuerpo humano.
A pH fisiológico, el grupo ÿ-carboxilo se disocia, formando el ion carboxilato con carga negativa (ÿCOO ÿ ), y
+
el grupo ÿ-amino se protona (ÿNH3 ).
Cada aminoácido también contiene una de las 20 cadenas laterales distintivas unidas al átomo de
carbono ÿ.
La naturaleza química de este grupo R determina la función de un aminoácido en una proteína y

proporciona la base para la clasificación de los aminoácidos como no polares , polares sin carga,
ácidos (polar negativo) o básicos (polar positivo).
Todos los aminoácidos libres, además de los aminoácidos cargados en cadenas peptídicas, pueden servir como amortiguadores.
La relación cuantitativa entre el pH de una solución y la concentración de un ácido débil (HA) y su base
conjugada (A ÿ ) se describe mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch. La amortiguación ocurre
dentro de ±1 unidad de pH del pKa y es máxima cuando pH = pKa , en el cual [A ÿ ] = [HA].
El pH dentro de la sangre se mantiene en el rango ligeramente alcalino de 7,4 ± 0,5 por el sistema
tampón de bicarbonato; los pulmones regulan el CO2 ácido alterando la frecuencia respiratoria y los
riñones retienen o liberan ácidos y bases.
Preguntas de estudio
Elija la UNA mejor respuesta.
1.1 El péptido Val-Cys-Glu-Ser-Asp-Arg-Cys:

A. Contiene asparagina.
B. Contiene una cadena lateral con un grupo amino secundario.
C. Contiene una cadena lateral que se puede fosforilar.
D. No puede formar un enlace disulfuro interno.
E. No puede moverse hacia el cátodo durante la electroforesis a pH 5.
Respuesta correcta = C. El grupo hidroxilo de la serina puede aceptar un grupo fosfato. Asp es aspartato, no asparagina.
La prolina contiene un grupo amino secundario y no está dentro de este péptido. Los dos residuos de cisteína pueden,
en condiciones oxidantes, formar un enlace disulfuro. La carga neta del péptido a pH 5 es negativa y se movería hacia
el ánodo.
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1.2 Un aminoácido tiene un grupo amino secundario que es geométricamente incompatible con una espiral
hacia la derecha de una hélice alfa. Se observa que inserta una torcedura en la cadena de aminoácidos
e interfiere con la estructura helicoidal normalmente suave de la hélice alfa, y se encuentra en alta
concentración en el colágeno. El aminoácido descrito es: A. Ala B. Cys C. Gly D. Pro E. Ser
Respuesta correcta = D. La prolina se diferencia de otros aminoácidos en que su cadena lateral y el

nitrógeno a-amino forman una estructura de anillo rígida de 5 miembros y, por lo tanto, contiene un grupo
amino secundario. Interrumpe las hélices ÿ en las proteínas globulares, contribuye a la estructura del
colágeno y se encuentra en alta concentración en el colágeno. Ninguno de los otros aminoácidos tiene
estas propiedades.
1.3 Un aminoácido que puede tener su cadena lateral fosforilada por la acción de una quinasa es:
A. Arg
B. Cys
C. Gly
D. Thr
E. Val
Respuesta correcta = D. El grupo hidroxilo polar que se encuentra dentro de Ser, Thr y Tyr puede servir
como sitio de unión para los grupos fosfato. Las quinasas son enzimas que catalizan reacciones de
fosforilación. Ninguno de los otros aminoácidos contiene un grupo hidroxilo susceptible de fosforilación
por una quinasa.
1.4 Con respecto a la curva de titulación para un aminoácido no polar donde las letras A a D designan
ciertas regiones en la curva a continuación,
A. El punto A representa la región donde se desprotona el aminoácido.

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B. El punto B representa una región de amortiguamiento mínimo.

C. El punto C representa la región donde la carga neta del aminoácido es cero.
D. El punto D representa el pK del grupo carboxilo del aminoácido.
E. El aminoácido podría ser lisina.
Respuesta correcta = C. El punto C representa el punto isoeléctrico, o pI, y como tal está a medio camino entre pK1 y
pK2 para un aminoácido no polar. El aminoácido está completamente protonado en el Punto A.
El punto B representa una región de máxima amortiguación, al igual que el punto D. La lisina es un aminoácido básico y
la lisina libre tiene una cadena lateral ionizable además de los grupos ÿ-amino y ÿ carboxilo ionizables.
1.5 Una mujer de 18 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 desde hace 15 años es llevada al servicio de
urgencias para evaluar náuseas, vómitos y alteración de la conciencia. Su glucosa en sangre es de 560 mg/dl (rango
de referencia para glucosa aleatoria, <200 mg/dl). El pH de su sangre arterial es de 7,15 (el rango de referencia es de
7,35 a 7,45) y el bicarbonato es de 12 mEq/l (rango de referencia, de 22 a 28 mEq/l). ¿Cuál de los siguientes es el tipo
esperado de compensación en su cuerpo en respuesta a este desequilibrio ácido-base?
A. Respiración aumentada B.
Liberación renal aumentada de ácido C.
Retención renal aumentada de base D.
Respiración disminuida E. Liberación renal
disminuida de ácido
Respuesta correcta = A. En respuesta a una acidosis metabólica, la compensación es respiratoria.

El aumento de la respiración elimina el ácido en forma de CO2 del cuerpo. Dado que el ácido se genera metabólicamente
(sospecha de cetoacidosis diabética), la liberación renal alterada de ácido o la retención de base no serían compensatorias.
1Para obtener más información sobre el transporte de fármacos, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2.ª
edición, capítulo 16.
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Estructura de la proteína 2
I. VISIÓN GENERAL
Las proteínas están compuestas de aminoácidos que se unen mediante enlaces

peptídicos en una secuencia lineal y luego se pliegan en una forma tridimensional
única que determina la función. La complejidad de la estructura de la proteína se
analiza mejor considerando la molécula en términos de cuatro niveles de organización:
primario, secundario, terciario y cuaternario (Fig. 2.1). Un examen de estas jerarquías
de complejidad creciente ha revelado que ciertos elementos estructurales se repiten
en una amplia variedad de proteínas, lo que sugiere que existen reglas generales
con respecto a las formas en que las proteínas alcanzan su forma nativa (funcional).
Estos elementos estructurales repetidos van desde combinaciones simples de hélices
ÿ y láminas ÿ que forman pequeños motivos hasta el plegamiento complejo de
dominios polipeptídicos de proteínas multifuncionales (ver Capítulo 2, Sección IV).
II. ESTRUCTURA PRIMARIA
La secuencia lineal de aminoácidos en una proteína es la estructura primaria de la

proteína. Muchas enfermedades genéticas dan como resultado proteínas con
secuencias de aminoácidos anormales, lo que provoca un plegamiento inadecuado
y la pérdida o el deterioro de la función normal. Si se conocen las estructuras
primarias de las proteínas normales y mutadas, esta información puede usarse para
diagnosticar o estudiar la enfermedad.
A. Enlace peptídico
En las proteínas, los aminoácidos adyacentes se unen de forma covalente

mediante enlaces peptídicos, que son enlaces amida entre el grupo ÿ-carboxilo
de un aminoácido y el grupo ÿ-amino del siguiente aminoácido. Por ejemplo, la
valina y la alanina pueden formar el dipéptido valilalanina.
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a través de la formación de un enlace peptídico (Fig. 2.2). Los enlaces peptídicos

son resistentes a las condiciones que desnaturalizan las proteínas, como el calor y
las altas concentraciones de urea. Se requiere una exposición prolongada a un
ácido o base fuerte a temperaturas elevadas para romper estos enlaces de forma
no enzimática.
1. Nombrar el péptido: por convención, el extremo amino libre (terminal N) de la

cadena peptídica se escribe a la izquierda y el extremo carboxilo libre (terminal
C) a la derecha. Por lo tanto, todas las secuencias de aminoácidos se leen
desde el extremo N- hasta el extremo C-terminal. Por ejemplo, en la figura
2.2A, el orden de los aminoácidos en el dipéptido es valina, alanina. El enlace
de 50 o más aminoácidos a través de enlaces peptídicos da como resultado
una cadena no ramificada llamada polipéptido o proteína. Cada aminoácido
componente se llama residuo, porque es la porción del aminoácido que queda
después de que los átomos de agua se pierden durante la formación del enlace
peptídico. Cuando se nombra un péptido, todos los residuos de aminoácidos
tienen sus sufijos (-ine, -an, -ic o -ate) cambiados a -yl, con la excepción del
aminoácido C-terminal. Por ejemplo, un tripéptido compuesto por una valina N-
terminal, una glicina y una leucina C-terminal se denomina valilglicileucina.
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Figura 2.1
Cuatro jerarquías de estructura de proteínas.
2. Características del enlace peptídico: El enlace peptídico tiene un carácter

parcial de doble enlace; es decir, es más corto que un enlace sencillo y
es rígido y plano (figura 2.2B). Esto evita la rotación libre alrededor del
enlace entre el carbono carbonílico y el nitrógeno del enlace peptídico.
Sin embargo, los enlaces entre los carbonos ÿ y los grupos ÿ-amino o ÿ-
carboxilo pueden rotar libremente (aunque están limitados por el tamaño
y el carácter de los grupos R). Esto permite que la cadena polipeptídica
asuma una variedad de conformaciones posibles. El enlace peptídico casi
siempre está en configuración trans (en lugar de cis; véase la figura 2.2B),
en gran parte debido a la interferencia estérica de los grupos R (cadenas
laterales) cuando están en la posición cis.
3. Polaridad del enlace peptídico: como todos los enlaces amida, los grupos
ÿC = O y ÿNH del enlace peptídico no están cargados y no aceptan ni
liberan protones en el rango de pH de 2 a 12. Los grupos cargados
presentes en los polipéptidos consisten únicamente del grupo N terminal
(ÿ-amino), el grupo C-terminal (ÿ-carboxilo) y cualquier grupo ionizado
presente en las cadenas laterales de los aminoácidos constituyentes. Sin
embargo, los grupos ÿC = O y ÿNH del enlace peptídico son polares y
están involucrados en enlaces de hidrógeno (p. ej., en hélices ÿ y láminas
ÿ), como se describe en la página 17.
B. Determinación de la composición de aminoácidos de un polipéptido
El primer paso para determinar la estructura primaria de un polipéptido es

identificar y medir sus aminoácidos constituyentes. Una muestra purificada del
polipéptido que se va a analizar se hidroliza primero con un ácido fuerte para
romper los enlaces peptídicos y liberar los aminoácidos individuales.
Estos pueden luego ser separados por cromatografía de intercambio catiónico.
Los aminoácidos se unen a la columna de cromatografía con diferentes
afinidades, dependiendo de sus cargas, hidrofobicidad y otras características.
Luego, cada aminoácido se libera secuencialmente de la columna de
cromatografía eluyendo con soluciones de fuerza iónica y pH crecientes (Fig.
2.3), y los aminoácidos separados se
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cuantificada espectrofotométricamente. El análisis descrito anteriormente

se realiza utilizando un analizador de aminoácidos, una máquina
automatizada cuyos componentes se muestran en la Figura 2.3.
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Figura 2.2
A: Formación de un enlace peptídico, que muestra la estructura del dipéptido
valilalanina. B: Características del enlace peptídico. (Nota: los enlaces peptídicos
relacionados con la prolina pueden tener una configuración cis).
C. Secuenciación del péptido desde su extremo N-terminal
La secuenciación es un proceso gradual de identificación del aminoácido específico en

cada posición de la cadena peptídica, comenzando en el extremo N-terminal. Ahora se
utilizan secuenciadores automatizados; el proceso histórico para producir derivados de
aminoácidos se muestra en la Figura 2.4.
D. Escisión del polipéptido en fragmentos más pequeños
Muchos polipéptidos tienen una estructura primaria compuesta por más de 100 aminoácidos.
Tales moléculas no se pueden secuenciar directamente de un extremo a otro. Sin embargo,
estas moléculas grandes se pueden escindir en sitios específicos y secuenciar los
fragmentos resultantes (fig. 2.5).
Las enzimas que hidrolizan enlaces peptídicos se denominan peptidasas o proteasas.
(Nota: las exopeptidasas se cortan en los extremos de las proteínas y se clasifican en
aminopeptidasas y carboxipeptidasas.
Las carboxipeptidasas se utilizan para determinar el aminoácido C-terminal. Las
endopeptidasas se escinden dentro de una proteína.)
E. Determinación de la estructura primaria de una proteína mediante secuenciación de ADN
La secuencia de nucleótidos en una región codificante de proteínas del ADN especifica la

secuencia de aminoácidos de un polipéptido. Por lo tanto, si se puede determinar la
secuencia de nucleótidos, el conocimiento del código genético permite traducir la secuencia
de nucleótidos a la correspondiente secuencia de aminoácidos de ese polipéptido. Este
proceso indirecto, aunque se utiliza de forma rutinaria para obtener las secuencias de
aminoácidos de las proteínas, tiene las limitaciones de no poder predecir las posiciones de
los enlaces disulfuro en la cadena plegada y de no identificar ningún aminoácido que se
modifique tras su incorporación al polipéptido. (modificación post-traduccional). Por lo tanto,
la secuenciación directa de proteínas es una herramienta extremadamente importante para
determinar el verdadero carácter de la secuencia primaria de muchos polipéptidos. (Ver
también el Capítulo 34 para una discusión de técnicas relacionadas.)
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Figura 2.3
Determinación de la composición de aminoácidos de un polipéptido utilizando un analizador
de aminoácidos.
tercero ESTRUCTURA SECUNDARIA
El esqueleto del polipéptido no asume una estructura tridimensional

aleatoria sino que, en cambio, generalmente forma arreglos regulares de
aminoácidos que están ubicados uno cerca del otro en la secuencia lineal. Estos
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los arreglos se denominan estructura secundaria del polipéptido. La hélice ÿ, la hoja ÿ y el

giro ÿ (o giro ÿ) son ejemplos de estructuras secundarias que se encuentran comúnmente en
las proteínas. Cada uno está estabilizado por enlaces de hidrógeno entre los átomos del
esqueleto peptídico. (Nota: la hélice de la cadena ÿ de colágeno, otro ejemplo de estructura
secundaria, se analiza en el Capítulo 4).
Figura 2.4
Determinación del residuo amino (N)-terminal de un polipéptido por
degradación de Edman. PTH = feniltiohidantoína.
A. ÿ-hélice
En la naturaleza se encuentran varias hélices polipeptídicas diferentes, pero la hélice

ÿ es la más común. Es una estructura rígida en espiral dextrógira, que consta de un
núcleo central polipeptídico enrollado y muy compacto, con las cadenas laterales de los
L-aminoácidos componentes que se extienden hacia fuera desde el eje central para
evitar que interfieran estéricamente entre sí (fig. 2.6). ). Un grupo muy diverso de
proteínas contiene hélices ÿ. Por ejemplo, las queratinas son una familia de proteínas
fibrosas, rígidas y estrechamente relacionadas, cuya estructura es casi enteramente ÿ-
helicoidal. Son un componente importante de los tejidos como el cabello y la piel. En
contraste con la queratina, la mioglobina, cuya estructura también es altamente ÿ-
helicoidal, es una molécula globular y flexible que se encuentra en los músculos (ver
Capítulo 3 Sección II. B.).
1. Enlaces de hidrógeno: una hélice ÿ se estabiliza mediante un extenso enlace de

hidrógeno entre los oxígenos de carbonilo del enlace peptídico y los hidrógenos
de amida que forman parte del esqueleto polipeptídico (v . fig. 2.6). Los enlaces de
hidrógeno se extienden hacia arriba y son paralelos a la espiral desde el oxígeno
del carbonilo de un enlace peptídico hasta el grupo –NH de un enlace peptídico
cuatro residuos adelante en el polipéptido.
Esto asegura que todos los enlaces peptídicos, excepto el primero y el último.
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Los componentes están unidos entre sí a través de enlaces de hidrógeno

dentro de la cadena. Los puentes de hidrógeno son débiles individualmente,
pero colectivamente sirven para estabilizar la hélice.
2. Aminoácidos por vuelta: Cada vuelta de una hélice ÿ contiene 3,6 aminoácidos.
Por lo tanto, los aminoácidos separados por tres o cuatro residuos en la
secuencia primaria están espacialmente juntos cuando se pliegan en la hélice
ÿ.
Figura 2.5
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Superposición de péptidos producidos por la acción de escisión de la tripsina y el

bromuro de cianógeno.
3. Aminoácidos que interrumpen una hélice ÿ: el grupo R de un

aminoácido determina su propensión a estar en una hélice ÿ. La
prolina interrumpe una hélice ÿ porque su grupo amino secundario
rígido no es compatible geométricamente con la espiral dextrógira
de la hélice ÿ. En cambio, inserta una torcedura en la cadena, lo
que interfiere con la estructura helicoidal suave. La glicina, con
hidrógeno como grupo R, confiere una gran flexibilidad. Además,
es menos probable que se encuentren en una hélice ÿ.
B. Hoja ÿ
La lámina ÿ es otra forma de estructura secundaria en la que todos los
componentes del enlace peptídico participan en los enlaces de hidrógeno (fig.
2.7A). Debido a que las superficies de las láminas ÿ parecen estar plegadas o
formar “pliegues”, a menudo se les llama láminas plisadas ÿ. El plisado es el
resultado de que los carbonos ÿ sucesivos estén ligeramente por encima o por
debajo del plano de la hoja. Las ilustraciones de la estructura de la proteína
suelen mostrar las hebras ÿ como flechas anchas (fig. 2.7B).
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Figura 2.6
Estructura de una hélice ÿ.
1. Formación: una hoja ÿ está formada por dos o más cadenas peptídicas (hebras
ÿ) alineadas lateralmente y estabilizadas por enlaces de hidrógeno entre los
grupos carboxilo y amino de aminoácidos que están muy separados en un solo
polipéptido (enlaces intracadena) o están en diferentes cadenas polipeptídicas
(enlaces entre cadenas). Las hebras ÿ adyacentes están dispuestas en forma
antiparalela entre sí (con los extremos N alternados, como se muestra en la figura
2.7B) o paralelas entre sí (con los extremos N juntos, como se muestra en la
figura 2.7C).
En cada cadena ÿ, los grupos R de los aminoácidos adyacentes se extienden en
direcciones opuestas, por encima y por debajo del plano de la hoja ÿ. Las hojas
ÿ no son planas y tienen una curvatura hacia la derecha (giro) cuando se
observan a lo largo de la columna vertebral del polipéptido.
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2. Comparación de hélices ÿ y láminas ÿ: en las láminas ÿ, las cadenas ÿ

están casi completamente extendidas y los enlaces de hidrógeno entre las
cadenas son perpendiculares al esqueleto polipeptídico (ver Fig. 2.7A).
Por el contrario, en las hélices ÿ, el polipéptido está enrollado y los enlaces
de hidrógeno son paralelos a la columna vertebral (ver Fig. 2.6).
La orientación de los grupos R de los residuos de aminoácidos tanto en la hélice

ÿ como en la hoja ÿ puede dar como resultado la formación de lados polares y no
polares en estas estructuras secundarias, lo que las vuelve anfipáticas.
C. Curvas ÿ
Las curvas ÿ, también llamadas giros inversos y giros ÿ, invierten la dirección

de una cadena polipeptídica, ayudándola a formar una forma globular compacta.
Por lo general, se encuentran en la superficie de las moléculas de proteína y,
a menudo, incluyen residuos cargados. Las curvas ÿ recibieron este nombre
porque a menudo conectan hebras sucesivas de láminas ÿ antiparalelas. Por
lo general, se componen de cuatro aminoácidos, uno de los cuales puede ser
la prolina, el aminoácido que causa una torcedura en la cadena polipeptídica.
La glicina, el aminoácido con el grupo R más pequeño, también se encuentra
con frecuencia en las curvas ÿ. Las curvas ÿ se estabilizan mediante la
formación de enlaces de hidrógeno entre el primer y el último residuo de la curva.
D. Estructura secundaria no repetitiva
Aproximadamente la mitad de una proteína globular promedio está organizada

en estructuras repetitivas, como la hélice ÿ y la lámina ÿ. Se describe que el
resto de la cadena polipeptídica tiene una conformación de bucle o espiral.
Estas estructuras secundarias no repetitivas no son aleatorias, sino que
simplemente tienen una estructura menos regular que las descritas
anteriormente. El término “espiral aleatorio” se refiere a la estructura
desordenada que se obtiene cuando las proteínas se desnaturalizan (ver
Capítulo 2 Sección IV. D.).
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Figura 2.7
A: Estructura de una hoja ÿ. B: una hoja ÿ antiparalela con las cadenas ÿ
representadas como flechas anchas. C: una hoja ÿ paralela formada a partir de una
única cadena polipeptídica que se repliega sobre sí misma.
E. Estructuras supersecundarias (motivos)
Las proteínas globulares se construyen mediante la combinación de elementos

estructurales secundarios que incluyen hélices ÿ, láminas ÿ y bobinas, lo que
produce patrones o motivos geométricos específicos. Estos forman principalmente
la región central (interior) de la molécula. Están conectados por regiones de bucle
(p. ej., curvas ÿ) en la superficie de la proteína. Las estructuras supersecundarias
generalmente se producen mediante el empaquetado compacto de cadenas
laterales de elementos estructurales secundarios adyacentes. Por ejemplo, las
hélices ÿ y las láminas ÿ que son adyacentes en la secuencia de aminoácidos
también suelen ser (pero no siempre) adyacentes en la proteína plegada final.
Algunos de los motivos más comunes se ilustran en la Figura 2.8.
Figura 2.8
Motivos estructurales comunes que involucran hélices ÿ y láminas ÿ. Los nombres describen su
apariencia esquemática.
Los motivos pueden estar asociados con funciones particulares. Las proteínas que se unen al ADN
contienen un número limitado de motivos. El motivo hélice-bucle-hélice es un ejemplo que se
encuentra en varias proteínas que funcionan como factores de transcripción ( capítulo 31).
IV. ESTRUCTURA TERCIARIA
La estructura primaria de una cadena polipeptídica determina su estructura terciaria.

El término terciario se refiere tanto al plegamiento de los dominios (las unidades
básicas de estructura y función; véase A. a continuación) como a la disposición final
de los dominios en el polipéptido. La estructura terciaria de
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Las proteínas globulares en solución acuosa son compactas, con una alta densidad
(empaquetamiento compacto) de los átomos en el núcleo de la molécula. Las cadenas
laterales hidrofóbicas están enterradas en el interior, mientras que los grupos hidrofílicos
generalmente se encuentran en la superficie de la molécula.
A. Dominios
Los dominios son las unidades estructurales funcionales y tridimensionales

fundamentales de los polipéptidos. Las cadenas polipeptídicas que tienen más de
200 aminoácidos de longitud generalmente constan de dos o más dominios. El
núcleo de un dominio se construye a partir de combinaciones de elementos
estructurales supersecundarios (motivos). El plegamiento de la cadena peptídica
dentro de un dominio generalmente ocurre independientemente del plegamiento en
otros dominios. Por lo tanto, cada dominio tiene las características de una proteína
globular pequeña y compacta que es estructuralmente independiente de los otros
dominios en la cadena polipeptídica.
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Figura 2.9
Formación de un enlace disulfuro por oxidación de dos residuos de cisteína,
produciendo un residuo de cistina. O2 = oxígeno.
B. Interacciones estabilizadoras
La estructura tridimensional única de cada polipéptido está determinada por

su secuencia de aminoácidos. Las interacciones entre las cadenas laterales
de aminoácidos guían el plegamiento del polipéptido para formar un
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estructura compacta. Los siguientes cuatro tipos de interacciones cooperan en la

estabilización de las estructuras terciarias de las proteínas globulares.
1. Enlaces disulfuro: un enlace disulfuro (–S–S–) es un enlace covalente formado a

partir del grupo sulfhidrilo (ÿSH) de cada uno de los dos residuos de cisteína
para producir un residuo de cistina (fig. 2.9). Las dos cisteínas pueden estar
separadas entre sí por muchos aminoácidos en la secuencia primaria de un
polipéptido o incluso pueden estar ubicadas en dos polipéptidos diferentes. El
plegamiento de los polipéptidos acerca los residuos de cisteína y permite la
unión covalente de sus cadenas laterales. Un enlace disulfuro contribuye a la
estabilidad de la forma tridimensional de la molécula de proteína y evita que se
desnaturalice en el entorno extracelular. Por ejemplo, muchos enlaces disulfuro
se encuentran en proteínas como las inmunoglobulinas que son secretadas por
las células. Cabe señalar que la proteína disulfuro isomerasa rompe y reforma
los enlaces disulfuro durante el plegamiento.
Figura 2.10
Interacciones hidrofóbicas entre aminoácidos con cadenas laterales no polares.
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2. Interacciones hidrofóbicas: los aminoácidos con cadenas laterales no polares

tienden a ubicarse en el interior de la molécula polipeptídica, donde se
asocian con otros aminoácidos hidrofóbicos (Fig.
2.10). Por el contrario, los aminoácidos con cadenas laterales polares o
cargadas tienden a ubicarse en la superficie de la molécula en contacto
con el solvente polar. En cada caso, ocurre una segregación de grupos R
que es energéticamente más favorable.
3. Enlaces de hidrógeno: las cadenas laterales de aminoácidos que contienen

hidrógeno unido a oxígeno o nitrógeno, como en los grupos alcohólicos de
serina y treonina, pueden formar enlaces de hidrógeno con átomos ricos
en electrones, como el oxígeno de un grupo carboxilo o carbonilo. de un
enlace peptídico (fig. 2.11; véase también la fig. 1.6). La formación de
enlaces de hidrógeno entre los grupos polares en la superficie de las
proteínas y el disolvente acuoso mejora la solubilidad de la proteína.
4. Interacciones iónicas: los grupos cargados negativamente, como el grupo

carboxilato (ÿCOOÿ ) en la cadena lateral del aspartato o el glutamato,
pueden interactuar con grupos cargados positivamente, como el grupo
+) en la cadena lateral de lisina (ver Fig.
amino (ÿNH3 2.11).
C. plegamiento de proteínas
Las interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos determinan

cómo se pliega una cadena polipeptídica lineal en la intrincada forma
tridimensional de la proteína funcional. El plegamiento de proteínas, que ocurre
dentro de la célula en segundos o minutos, implica vías ordenadas no aleatorias.
A medida que un péptido se pliega, se forman estructuras secundarias
impulsadas por el efecto hidrofóbico; Los grupos hidrófobos se unen a medida
que se libera agua. Estas pequeñas estructuras se combinan para formar estructuras más gra
Eventos adicionales estabilizan la estructura secundaria e inician la formación
de la estructura terciaria. En la última etapa, el péptido alcanza su forma nativa
(funcional) totalmente plegada, caracterizada por un estado de baja energía (fig.
2.12). Algunas proteínas biológicamente activas o segmentos de las mismas
carecen de una estructura terciaria estable y se denominan proteínas
intrínsecamente desordenadas.
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Figura 2.11
Interacciones de cadenas laterales de aminoácidos a través de enlaces de hidrógeno y
enlaces iónicos (puentes salinos).
D. Desnaturalización de proteínas
La desnaturalización da como resultado el despliegue y la desorganización de las estructuras

secundaria y terciaria de una proteína sin la hidrólisis de los enlaces peptídicos. Los agentes
desnaturalizantes incluyen calor, urea, solventes orgánicos, ácidos o bases fuertes,
detergentes e iones de metales pesados como el plomo. La desnaturalización puede, en
condiciones ideales, ser reversible, de modo que la proteína se repliega en su estructura
nativa original cuando se elimina el agente desnaturalizante. Sin embargo, la mayoría de
las proteínas permanecen permanentemente desordenadas una vez desnaturalizadas. Las
proteínas desnaturalizadas a menudo son insolubles y precipitan de la solución.
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E. Chaperonas en el plegamiento de proteínas
La información necesaria para el correcto plegamiento de proteínas está contenida en la

estructura primaria del polipéptido. Sin embargo, la mayoría de las proteínas
desnaturalizadas no recuperan sus conformaciones nativas incluso en condiciones
ambientales favorables. Esto se debe a que, para muchas proteínas, el plegamiento es un
proceso facilitado que requiere la hidrólisis de ATP y un grupo especializado de proteínas,
denominadas chaperonas moleculares. Las chaperonas, también conocidas como proteínas
de choque térmico (HSP), interactúan con un polipéptido en varias etapas durante el
proceso de plegamiento. Algunas chaperonas se unen a regiones hidrofóbicas de un
polipéptido extendido y son importantes para mantener la proteína desplegada hasta que
se complete su síntesis (p. ej., Hsp70). Otros forman estructuras macromoleculares en
forma de jaula compuestas por dos anillos apilados.
La proteína parcialmente plegada entra en la jaula, se une a la cavidad central a través de

interacciones hidrofóbicas, se pliega y se libera (p. ej., Hsp60 mitocondrial).
Las chaperonas, entonces, facilitan el plegamiento correcto de proteínas al unirse y

estabilizar las regiones hidrofóbicas propensas a la agregación expuestas en polipéptidos
nacientes y desnaturalizados, evitando el plegamiento prematuro.
V. ESTRUCTURA CUATERNARIA
Mientras que muchas proteínas constan de una sola cadena polipeptídica y se definen como
proteínas monoméricas, otras proteínas constan de dos o más cadenas polipeptídicas que
pueden ser estructuralmente idénticas o totalmente independientes.
La disposición de estas subunidades polipeptídicas es la estructura cuaternaria de la proteína.
Las subunidades se mantienen unidas principalmente por interacciones no covalentes que
incluyen enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos e interacciones hidrofóbicas. Las subunidades
pueden funcionar independientemente unas de otras o pueden trabajar cooperativamente, como
en la hemoglobina, en la que la unión del oxígeno a una subunidad del tetrámero aumenta la
afinidad de las otras subunidades por el oxígeno (ver Capítulo 3, Sección II. E. 1.).
Todas las isoformas de proteínas particulares realizan la misma función pero tienen
estructuras primarias diferentes. Pueden surgir de diferentes genes o de tejidos específicos.
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procesamiento del producto de un solo gen. Si las proteínas funcionan como enzimas,
se denominan isoenzimas (consulte la página 70).
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Figura 2.12
Pasos en el plegamiento de proteínas (simplificado).
NOSOTROS. PLEGAMIENTO INCORRECTO DE PROTEÍNAS
El plegamiento de proteínas es un proceso complejo que a veces puede resultar en

moléculas mal plegadas. Estas proteínas mal plegadas suelen etiquetarse y degradarse
dentro de la célula (consulte el Capítulo 19, Sección II).
Sin embargo, este sistema de control de calidad no es perfecto y pueden acumularse
agregados intracelulares o extracelulares de proteínas mal plegadas, particularmente a
medida que las personas envejecen. Los depósitos de proteínas mal plegadas están
asociados con una serie de enfermedades.
A. Enfermedades amiloides
El mal plegamiento de las proteínas puede ocurrir espontáneamente o ser causado

por una mutación en un gen particular, que luego produce una proteína alterada.
Además, algunas proteínas aparentemente normales pueden, después de una
escisión proteolítica anormal, adquirir una conformación única que conduce a la
formación espontánea de ensamblajes proteicos fibrilares largos que consisten en
láminas plegadas ÿ. La acumulación de estos agregados de proteínas fibrosas
insolubles, llamados amiloides, se ha implicado en trastornos neurodegenerativos
como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson.
El componente dominante de la placa amiloide que se acumula en la EA es el

amiloide ÿ (Aÿ), un péptido extracelular que contiene de 40 a 42 residuos de
aminoácidos con una estructura secundaria de lámina plegada ÿ en fibrillas no
ramificadas. Este péptido, cuando se agrega en una conformación de hoja plegada
ÿ, es neurotóxico y es el evento patógeno central que conduce al deterioro cognitivo
característico de la enfermedad. El Aÿ que se deposita en el cerebro en la EA se
deriva por escisión enzimática (mediante secretasas) de la proteína precursora
amiloide más grande, una proteína transmembrana única que se expresa en la
superficie celular del cerebro y otros tejidos (fig. 2.13).
Los péptidos Aÿ se agregan, generando el amiloide que se encuentra en el

parénquima cerebral y alrededor de los vasos sanguíneos. La mayoría de los casos de EA
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no tienen una base genética, aunque al menos el 5% de los casos son familiares.
Un segundo factor biológico involucrado en el desarrollo de la EA es la
acumulación de ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas. Un componente
clave de estas fibras enredadas es una forma anormal de la proteína tau (ÿ) que
está hiperfosforilada e insoluble; en su versión saludable, ÿ ayuda a ensamblar y
estabilizar la estructura de los microtúbulos.
La proteína ÿ defectuosa parece bloquear las acciones de su contraparte normal.
En la enfermedad de Parkinson, el amiloide se forma a partir de la proteína
sinucleína ÿ.
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Figura 2.13
A–C: Formación de placas amiloides que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer
(EA). (Nota: las mutaciones en la presenilina, la subunidad catalítica de la ÿ-secretasa, son
la causa más común de EA familiar).
B. Enfermedades priónicas
Los priones o partículas infecciosas proteináceas están asociados con ciertas enfermedades.
La proteína priónica (PrP) es el agente causal de las encefalopatías espongiformes transmisibles
(EET), incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos, la tembladera en ovejas y la
encefalopatía espongiforme bovina, conocida popularmente como “enfermedad de las vacas
locas”, en el ganado. La infectividad del agente que causa la tembladera en las ovejas está
asociada con una sola especie de proteína que no se acomplejó con ácido nucleico detectable.
Esta proteína infecciosa se denomina PrP Sc (Sc = scrapie). Es muy resistente a la degradación
proteolítica y tiende a formar agregados insolubles de fibrillas, similar al amiloide que se
encuentra en algunas otras enfermedades del cerebro. Una forma no infecciosa de PrP C (C =
celular), codificada por el mismo gen que el agente infeccioso, está presente en cerebros de
mamíferos normales en la superficie de las neuronas y las células gliales. Por lo tanto, PrP C es
una proteína huésped. No se
postraduccionales han encontrado
alternativas diferencias
entre las de estructura
formas normal primaria
e infecciosa de lao proteína.
modificaciones
Aparentemente, la clave para volverse infecciosa radica en los cambios en la conformación
tridimensional de la PrP C. La investigación ha demostrado que varias hélices ÿ presentes en la
PrP C no infecciosa se reemplazan por láminas ÿ en la forma infecciosa (fig. 2.14). Esta
diferencia conformacional es presumiblemente lo que confiere una resistencia relativa a la
degradación proteolítica de los priones infecciosos y les permite distinguirlos de la PrP C normal
en el tejido infectado. El agente infeccioso es, por tanto, una versión alterada de una proteína
normal, que actúa como molde para convertir la proteína normal en la conformación patógena.
Las EETpueda
son invariablemente fatales y actualmente no hay ningún tratamiento disponible que
alterar este resultado.
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Figura 2.14
Un mecanismo propuesto para la multiplicación de priones infecciosos. PrP = prión
proteína; PrP C = proteína priónica celular; PrP Carolina del Sur
= proteína priónica prurigo lumbar.

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VIII. Resumen del capítulo
La confirmación nativa de una proteína es la estructura proteica completamente plegada y funcional (fig. 2.15).
La estructura tridimensional única de una proteína está determinada por su estructura primaria o
secuencia de aminoácidos.
Las interacciones entre las cadenas laterales de aminoácidos guían el plegamiento de la cadena
polipeptídica para formar estructuras secundarias, terciarias y, a veces , cuaternarias , que cooperan
en la estabilización de la conformación nativa de la proteína.
Se requiere un grupo especializado de proteínas denominadas chaperonas para el plegamiento adecuado de
muchas especies de proteínas.
La desnaturalización de proteínas da como resultado el despliegue y la desorganización de la
estructura de la proteína, que no va acompañada de hidrólisis de enlaces peptídicos.
La enfermedad puede ocurrir cuando una proteína aparentemente normal asume una conformación que es
citotóxica, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer (AD) y las encefalopatías espongiformes
transmisibles (TSE), incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
En la EA, las proteínas normales, después de un procesamiento químico anormal, adquieren un
estado conformacional único que conduce a la formación de conjuntos de péptido ÿ amiloide (Aÿ)
neurotóxicos que consisten en láminas plegadas ÿ. En TSE, el agente infeccioso es una versión alterada de
una proteína priónica normal que actúa como molde para convertir la proteína normal en la conformación
patógena.
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Figura 2.15
Mapa de conceptos clave para la estructura de proteínas.
2.1 Al considerar la estructura de la proteína:
A. Las proteínas con un polipéptido tienen una estructura cuaternaria estabilizada por enlaces covalentes.
B. Los enlaces peptídicos que unen los aminoácidos se presentan con mayor frecuencia en la configuración cis.
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C. Los enlaces disulfuro en las proteínas se encuentran entre los residuos de cisteína adyacentes en el primario.
estructura.
D. La desnaturalización de las proteínas conduce a la pérdida irreversible de elementos estructurales secundarios.
E. La principal fuerza impulsora del plegamiento de proteínas es el efecto hidrofóbico.
Respuesta correcta = E. El efecto hidrofóbico, o la tendencia de las entidades no polares a asociarse en un entorno polar, es
la principal fuerza impulsora del plegamiento de proteínas. La estructura cuaternaria requiere más de un polipéptido y, cuando
está presente, se estabiliza principalmente mediante enlaces no covalentes. El enlace peptídico es casi siempre trans. Los
dos residuos de cisteína que participan en la formación de enlaces disulfuro pueden estar separados por una gran distancia
en la secuencia de aminoácidos de un polipéptido (o en dos polipéptidos separados), pero se acercan mucho por el
plegamiento tridimensional del polipéptido. La desnaturalización puede ser reversible o irreversible.
2.2 Una mutación puntual particular da como resultado la interrupción de la estructura helicoidal ÿ en un segmento de la proteína
mutante. El cambio más probable en la estructura primaria de la proteína mutante es: A. Glutamato a aspartato.
B. Lisina a arginina.
C. Metionina a prolina.
D. Valina a alanina.
Respuesta correcta = C. La prolina, debido a su grupo amino secundario, es incompatible con una hélice ÿ. El glutamato, el
aspartato, la lisina y la arginina son aminoácidos cargados y la valina es un aminoácido ramificado. Los aminoácidos cargados
y ramificados (voluminosos) pueden alterar una hélice ÿ. La flexibilidad del grupo R de la glicina (una H) también puede alterar
una hélice ÿ.
2.3 ¿Qué enunciado es cierto solo para las hojas ÿ y no para las hélices ÿ?
A. Pueden encontrarse en proteínas globulares típicas.
B. Están estabilizados por enlaces de hidrógeno entre cadenas.
C. Son ejemplos de estructura secundaria.
D. Pueden encontrarse en estructuras supersecundarias.
Respuesta correcta = B. La lámina ÿ se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno intercatenarios formados entre cadenas
polipeptídicas separadas y mediante enlaces de hidrógeno intracatenarios formados entre regiones de un solo polipéptido.
Sin embargo, la hélice ÿ se estabiliza solo mediante enlaces de hidrógeno intracatenarios.
Las afirmaciones A, C y D son verdaderas para estos dos elementos estructurales secundarios.
2.4 La estabilidad de la estructura de la proteína terciaria la proporciona en parte:

A. Hélices alfa.
B. Aminopeptidasas.
C. Beta meandros.
D. Formación de enlaces disulfuro.
Respuesta correcta = D. Enlaces disulfuro junto con interacciones hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno,
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y las interacciones iónicas se utilizan para estabilizar la estructura terciaria de las proteínas. Las hélices alfa
y los meandros beta son ejemplos de estructuras secundarias. Las aminopeptidasas son enzimas que
escinden los aminoácidos del extremo N de las proteínas y no estabilizan la estructura terciaria.
2.5 Varón de 80 años con deterioro de la función intelectual y alteraciones del comportamiento. Su familia reportó
desorientación progresiva y pérdida de memoria en los últimos 6 meses. No hay antecedentes familiares de
demencia. El paciente fue diagnosticado tentativamente con enfermedad de Alzheimer (EA). Si este
diagnóstico es correcto, entonces su condición: A. Implica ÿ-amiloide, una proteína anormal con una
secuencia de aminoácidos alterada.
B. Resultante de la acumulación de proteínas desnaturalizadas con conformaciones aleatorias.
C. Ocurrió como resultado de la acumulación de proteína precursora de amiloide.
D. Se asocia con el depósito de agregados de péptido ÿ amiloide neurotóxico.
E. Se adquirió por daños ambientales no relacionados con la genética del individuo.
Respuesta correcta = D. La AD se asocia con ensamblajes de proteínas fibrilares largas que consisten en
láminas plegadas ÿ que se encuentran en el cerebro y en otros lugares. La enfermedad está asociada con el
procesamiento anormal de una proteína normal. La proteína alterada acumulada se presenta en una
conformación de hoja plegada ÿ que es neurotóxica. El amiloide ÿ que se deposita en el cerebro en la EA se
deriva por escisión proteolítica de la proteína precursora de amiloide más grande, una proteína transmembrana
única que se expresa en la superficie celular del cerebro y otros tejidos. La mayoría de los casos de AD son
esporádicos, aunque al menos el 5% de los casos son familiares.
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Proteinas globulares 3
I. VISIÓN GENERAL
El capítulo anterior describió los tipos de estructuras secundarias y terciarias que son
los ladrillos y la argamasa de la arquitectura proteica. Al disponer estos elementos
estructurales fundamentales en diferentes combinaciones, se pueden construir
proteínas muy diversas capaces de varias funciones especializadas. Dos estructuras
proteicas importantes son las proteínas globulares y las proteínas fibrosas (o
escleroproteínas). Como su nombre lo indica, las proteínas globulares son esféricas
(o "como un globo") en forma general.
Por lo general, son algo solubles en agua y poseen muchos aminoácidos hidrofílicos
en su superficie externa, frente al ambiente acuoso.
Más aminoácidos no polares miran hacia el interior de la proteína, proporcionando
interacciones hidrofóbicas para estabilizar aún más la estructura globular. Esto
contrasta con las proteínas fibrosas, que forman largos filamentos en forma de varilla,
son relativamente inertes o insolubles en agua y proporcionan soporte estructural en
el entorno extracelular. Este capítulo examina la relación entre la estructura y la
función de hemoproteínas globulares clínicamente importantes, como la hemoglobina
y la mioglobina. Las proteínas estructurales fibrosas, como el colágeno y la elastina,
se analizan en el capítulo 4.
II. HEMEPROTEÍNAS GLOBULARES
Las hemoproteínas son un grupo de proteínas globulares especializadas que

contienen hemo como un grupo protésico fuertemente unido (consulte la página 59
para una discusión sobre los grupos protésicos). La función del grupo hemo está
dictada por la estructura tridimensional de la proteína. En la cadena de transporte de
electrones mitocondrial, la estructura de la proteína del citocromo permite la
transferencia de electrones de oxidación-reducción rápida y reversible de la proteína coordinada po
hierro, cambiando reversiblemente entre sus estados ferrosos2+) y férrico (Fe 3+)
(Fe (ver p. 83). En la enzima catalasa, el grupo hemo es estructuralmente

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parte del sitio activo de la enzima, que cataliza la descomposición del peróxido de
hidrógeno (ver pág. 163). La estructura proteica de la hemoglobina puede afectar la
alineación del ferroso (Fe, el grupo protésico2+hemo.
) hierroLos
concambios
respecto
enalesta
plano
alineación
de
pueden afectar la afinidad de unión y el transporte de oxígeno por parte de la
hemoglobina entre los pulmones y los tejidos.
A. Estructura del hemo
El hemo es una estructura plana, compuesta por un anillo de porfirina con hierro
2+Figura
ferroso (Fe 3.1. Elen
) coordinado hierro se mantiene
el centro ende
del anillo elporfirina,
centro decomo
la molécula de en
se muestra
hemo mediante enlaces a cuatro nitrógenos del anillo de porfirina. El hemo Fe
2+ poder
forma dos enlaces adicionales, uno en cada lado del anillo plano de porfirina.En
la hemoglobina, una de estas posiciones está coordinada con la cadena lateral
de un residuo de histidina de la molécula de globina, mientras que la otra
posición está disponible para unirse al O2 (fig. 3.2).
B. Estructura y función de la mioglobina
La mioglobina, una hemoproteína presente en el corazón y el músculo

esquelético, funciona tanto como reservorio de oxígeno como transportador de
oxígeno que aumenta la tasa de transporte de oxígeno dentro de la célula muscular.
La mioglobina consta de una sola cadena polipeptídica que es estructuralmente
similar a las cadenas polipeptídicas individuales de la molécula de hemoglobina
tetramérica. Esta homología convierte a la mioglobina en un modelo útil para
interpretar algunas de las propiedades más complejas de la hemoglobina.
1. Contenido de hélice ÿ: la mioglobina es una molécula compacta, con ~80%

de su cadena polipeptídica plegada en ocho tramos de hélice ÿ.
Estas regiones de hélice ÿ, etiquetadas de la A a la H en la figura 3.2A,
están terminadas por la presencia de prolina, cuyo anillo de cinco miembros
no puede acomodarse en una hélice ÿ (ver pág. 16) o por curvas ÿ y bucles
estabilizados. por enlaces de hidrógeno y enlaces iónicos (ver pág. 19).
(Nota: los enlaces iónicos también se denominan interacciones
electrostáticas o puentes salinos).
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2. Ubicación de los residuos de aminoácidos polares y no polares: el interior

de la molécula de mioglobina globular está compuesto casi en su
totalidad por aminoácidos no polares. Los aminoácidos no polares están
empaquetados muy juntos, formando una estructura estabilizada por
interacciones hidrofóbicas entre estos residuos agrupados (ver pág.
19). Por el contrario, los aminoácidos polares se encuentran casi
exclusivamente en la superficie, donde pueden formar enlaces de
hidrógeno, tanto entre sí como con el agua.
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Figura 3.1
A: hemoproteína (citocromo c). B: Estructura del hemo.
3. Unión del grupo hemo: el grupo prostético hemo de la molécula de

mioglobina se asienta en una grieta, que está revestida con
aminoácidos no polares. Las excepciones notables son dos
residuos de histidina, que son aminoácidos básicos (fig. 3.2B). Uno
de
los dos residuos de histidina 2+ , la histidina proximal (F8), se une
directamente al hemo Fe. El segundo, o histidina distal (E7), no
interactúa directamente con el grupo hemo pero ayuda a estabilizar
2+
la unión . de
PorO2 a Fe la porción de proteína, o globina, de la
lo tanto,
mioglobina crea un microambiente especial para el hemo que
permite la oxigenación, la unión reversible de una molécula de
2+
oxígeno. La pérdida simultánea de electrones férrico
por Fe
[Fe(oxidación al
3+
] formulario) se produce sólo en raras ocasiones.
Figura 3.2
A: Modelo de mioglobina que muestra las hélices ÿ A a H. B: Diagrama esquemático
del sitio de unión de oxígeno de la mioglobina.
Figura 3.3
A: Estructura de la hemoglobina que muestra los esqueletos polipeptídicos.
B: dibujo simplificado que muestra las hélices ÿ.
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C. Estructura y función de la hemoglobina
La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los glóbulos rojos (GR),

donde su función principal es transportar el O2 desde los pulmones hasta los
capilares de los tejidos. La hemoglobina A (HbA), la principal hemoglobina en
adultos, se compone de cuatro cadenas polipeptídicas (dos cadenas ÿ y dos
cadenas ÿ) que se mantienen unidas por interacciones no covalentes (fig. 3.3).
Cada cadena (subunidad) tiene tramos de estructura helicoidal ÿ y un bolsillo
hidrofóbico de unión al hemo similar al descrito para la mioglobina.
Sin embargo, la molécula de hemoglobina tetramérica es estructural y
funcionalmente más compleja que la mioglobina. Por ejemplo, la hemoglobina
puede transportar protones (H+ ) y dióxido de carbono (CO2 ) desde los tejidos
hasta los pulmones y puede transportar cuatro moléculas de O2 desde los
pulmones hasta las células del cuerpo. Además, las propiedades de unión de
oxígeno de la hemoglobina están reguladas por la interacción con efectores
alostéricos (v. pág. 30).
La obtención de O2 de la atmósfera únicamente por difusión limita en gran medida el tamaño

de los organismos. Los sistemas circulatorios superan esto, pero también se requieren
moléculas de transporte como la hemoglobina porque el O2 es solo ligeramente soluble en
soluciones acuosas como la sangre.
1. Estructura cuaternaria: el tetrámero de hemoglobina se puede imaginar

compuesto por dos dímeros idénticos, ÿÿ1 y ÿÿ2 .
Las dos cadenas polipeptídicas dentro de cada dímero se mantienen
estrechamente unidas principalmente por interacciones hidrofóbicas (Fig.
3.4). (Nota: en este caso, los residuos de aminoácidos hidrofóbicos se
localizan no solo en el interior de la molécula, sino también en una región
en la superficie de cada subunidad. Las múltiples interacciones hidrofóbicas
entre cadenas forman fuertes asociaciones entre la subunidad ÿ y la
subunidad ÿ. en cada uno de los dímeros.) Por el contrario, los dos dímeros
se mantienen unidos principalmente por enlaces polares. Las interacciones
más débiles entre los dímeros les permiten moverse entre sí. Este
movimiento hace que los dos dímeros ocupen posiciones relativas
diferentes en la desoxihemoglobina en comparación con la oxihemoglobina
(v . fig. 3.4).
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Figura 3.4
Diagrama esquemático que muestra los cambios estructurales resultantes de la
oxigenación y desoxigenación de la hemoglobina.
una. Forma T: La forma desoxida de la hemoglobina se llama "T" o forma

tensa (tiempo). En la forma T, los dos dímeros ÿÿ interactúan a través
de una red de enlaces iónicos y enlaces de hidrógeno que restringen
2+
el movimiento de las cadenas polipeptídicas. El hierro (Fe ) se
extrae de la estructura plana del hemo. La conformación T es la forma
de hemoglobina con baja afinidad por el oxígeno.
B. Forma R: La unión del O2 a la hemoglobina provoca la ruptura de

algunos de los enlaces polares entre los dos dímeros ÿÿ, 2+ con
movimiento de la estructura del hemo respecto
Fe. Específicamente,
al planar permitiendo
la uniónel
de O2 al hemo 2+ empuja el hierro más directamente hacia el plano
de la estructura del anillo del hemo Fe (figura 3.5B). Debido a que
movimiento
el hierro
resultante
tambiénde
está
lasunido
cadenas
a la de
histidina
globinaproximal
altera la(F8),
interfaz
el entre
los dímeros ÿÿ, lo que lleva a una estructura llamada “R” o forma
relajada (ver Fig.
3.4). La conformación R es la forma de hemoglobina con alta afinidad

por el oxígeno.
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Figura 3.5
Movimiento del hierro hemo 2+). A: Fuera del plano del hemo cuando
(Fe oxígeno (O2 ) no está ligado. B: En el plano del hemo tras la
unión de O2 .
D. Unión del oxígeno a la mioglobina y la hemoglobina
La mioglobina puede unirse solo a una molécula de O2 , porque contiene solo

un grupo hemo. Por el contrario, la hemoglobina puede unirse a cuatro moléculas
de O2
de, estos
una ensitios
cadadeuno
unión
de sus
de oxígeno
cuatro grupos
en todas
hemo.
las moléculas
El grado de
desaturación
mioglobina(Y)
o
hemoglobina puede variar entre cero (todos los sitios están vacíos) y 100%
(todos los sitios están llenos), como se muestra en la figura 3.6. (Nota: la
oximetría de pulso es un método indirecto no invasivo para medir la saturación
de oxígeno de la sangre arterial en función de las diferencias en la absorción de
luz por parte de la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina).
1. Curva de disociación de oxígeno: un gráfico del grado de saturación (Y)

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medida a diferentes presiones parciales de oxígeno (pO2 ) se denomina

curva de disociación de oxígeno. (Nota: la pO2 también puede representarse
como PO2 ). Las curvas de mioglobina y hemoglobina muestran diferencias
importantes (v . fig. 3.6). Este gráfico ilustra que la mioglobina tiene una
mayor afinidad por el oxígeno en todos los valores de pO2 que la hemoglobina.
La presión parcial de oxígeno necesaria para alcanzar la mitad de la
saturación de los sitios de unión (P50 ) es de ~1 mm Hg para la mioglobina
y 26 mm Hg para la hemoglobina. Cuanto mayor sea la afinidad por el
oxígeno (es decir, cuanto más fuerte se una el O2 ), menor será la P50 .
una. Mioglobina: la curva de disociación del oxígeno para la mioglobina tiene

una forma hiperbólica (v . fig. 3.6). Esto refleja el hecho de que la
mioglobina se une de manera reversible a una sola molécula de O2 . Por
lo tanto, la mioglobina oxigenada (MbO2 ) y desoxigenada (Mb) existe
en un equilibrio simple:
Mb + O2 ÿ MbO2
El equilibrio se desplaza hacia la derecha o hacia la izquierda a medida

que se agrega o elimina O2 del sistema. (Nota: la mioglobina está
diseñada para unir el O2 liberado por la hemoglobina a la pO2 baja que
se encuentra en el músculo. La mioglobina, a su vez, libera O2 dentro de
la célula muscular en respuesta a la demanda de oxígeno).
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Figura 3.6
Curvas de disociación de oxígeno para mioglobina y hemoglobina (Hb).
B. Hemoglobina: la curva de disociación de oxígeno de la hemoglobina

tiene forma sigmoidal (v . fig. 3.6), lo que indica que las subunidades
cooperan en la unión del O2 . La unión cooperativa de O2 por las
cuatro subunidades de hemoglobina significa que la unión de una
molécula de oxígeno a una subunidad aumenta la afinidad por el
oxígeno de las subunidades restantes en el mismo tetrámero de
hemoglobina (fig. 3.7). Aunque es más difícil que la primera molécula
de oxígeno se una a la hemoglobina, la unión subsiguiente de las
moléculas de oxígeno ocurre con gran afinidad, como lo muestra la
pronunciada curva ascendente en la región cercana a los 20 a 30
mm Hg (v . fig. 3.6).
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Figura 3.7
La hemoglobina (Hb) se une a moléculas sucesivas de oxígeno (O2 )
con afinidad creciente.
E. Efectores alostéricos
La capacidad de la hemoglobina para unirse reversiblemente al O2 se ve afectada

por la pO2 , el pH del medio ambiente, la presión parcial del dióxido de carbono
(pCO2 ) y la concentración de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG).
Éstos se denominan colectivamente efectores alostéricos ("otro sitio"), debido a su
interacción en un sitio en la hemoglobina tetramérica.
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La molécula provoca cambios estructurales que afectan la unión del O2 al

hierro hemo en otros sitios de la molécula. (Nota: la unión de O2 a la
mioglobina monomérica no está influenciada por efectores alostéricos).
1. Oxígeno: la curva de disociación de oxígeno sigmoidal refleja cambios

estructurales específicos que se inician en una subunidad y se transmiten
a otras subunidades en el tetrámero de hemoglobina. El efecto neto de
esta cooperatividad es que la afinidad de la hemoglobina por la última
molécula de oxígeno unida es unas 300 veces mayor que su afinidad
por la primera molécula de oxígeno unida. El oxígeno, entonces, es un
efector alostérico de la hemoglobina. Estabiliza la forma R.
una. Carga y descarga de oxígeno: la unión cooperativa de O2 permite

que la hemoglobina entregue más O2 a los tejidos en respuesta a
cambios relativamente pequeños en la pO2 . Esto se puede ver en
la Figura 3.6, que indica la pO2 en los alvéolos del pulmón y los
capilares de los tejidos. Por ejemplo, en el pulmón, la concentración
de oxígeno es alta y la hemoglobina se satura virtualmente (o
“carga”) con O2 . Por el contrario, en los tejidos periféricos donde la
pO2 es mucho menor que en los pulmones, la oxihemoglobina libera
(o “descarga”) gran parte de su O2 para utilizarlo en el metabolismo
oxidativo de los tejidos (fig. 3.8).
B. Importancia de la curva de disociación de oxígeno sigmoidal: la

pendiente pronunciada de la curva de disociación de oxígeno en el
rango de concentraciones de oxígeno que ocurren entre los
pulmones y los tejidos permite que la hemoglobina transporte y
entregue O2 de manera eficiente desde los sitios de pO2 alta a los
sitios de baja . Una molécula con una curva hiperbólica de disociación
de oxígeno, como la mioglobina, no podría lograr el mismo grado de
liberación de O2 dentro de este rango de pO2 . En cambio, tendría
una afinidad máxima por el O2 en todo este rango de presión de
oxígeno y, por lo tanto, no entregaría O2 a los tejidos.
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Figura 3.8
Transporte de oxígeno y dióxido de carbono por la hemoglobina. Fe = hierro.
2. Efecto Bohr: la liberación de O2 de la hemoglobina aumenta

cuando se reduce el pH (aumenta la concentración de protones [H+ ])
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o cuando la hemoglobina está en presencia de una pCO2 aumentada .

Ambos dan como resultado una disminución de la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina
y, por tanto, un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno (fig.
3.9). Ambos, entonces, estabilizan la forma T (desoxi). Este cambio en la
unión de oxígeno se llama efecto Bohr. Por el contrario, elevar el pH o
disminuir la concentración de CO2 da como resultado una mayor afinidad por
el oxígeno, un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de disociación
del oxígeno y la estabilización de la forma R (oxi).
una. Fuente de los protones que bajan el pH: La concentración tanto de H+

como de CO2 en los capilares de los tejidos metabólicamente activos es
mayor que la observada en los capilares alveolares de los pulmones,
donde el CO2 se libera en el aire espirado. En los tejidos, la anhidrasa
carbónica que contiene zinc convierte el CO2 en ácido carbónico:
CO2 + H2O ÿ H2CO3
que se ioniza espontáneamente a bicarbonato (el principal amortiguador

sanguíneo) y H+ :
H2CO3 ÿ HCO3 ÿ + H+
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Figura 3.9
Efecto del pH sobre la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina. Los protones
son efectores alostéricos de la hemoglobina.
El H+ producido por este par de reacciones contribuye a la

disminución del pH. Este gradiente de pH diferencial (es decir,
pulmones con un pH más alto y tejidos con un pH más bajo) favorece
la descarga de O2 en los tejidos periféricos y la carga de O2 en el
pulmón. Por lo tanto, la afinidad por el oxígeno de la molécula de
hemoglobina responde a pequeños cambios en el pH entre los
pulmones y los tejidos que consumen oxígeno, lo que hace que la
hemoglobina sea un transportador de O2 más eficiente .
B. Mecanismo del efecto Bohr: El efecto Bohr refleja el hecho de que la

desoxihemoglobina tiene una mayor afinidad por H+ que la
oxihemoglobina. Esto es causado por grupos funcionales ionizables,
como cadenas laterales específicas de histidina que tienen un pKa
más alto (ver pág. 7) en la desoxihemoglobina que en la oxihemoglobina.
Por lo tanto, un aumento en la concentración de H+ (lo que resulta
en una disminución del pH) hace que estos grupos se protonen.
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(cargado) y capaz de formar enlaces iónicos (puentes salinos). Estos enlaces

estabilizan preferentemente la desoxihemoglobina, produciendo una disminución
de la afinidad por el oxígeno. (Nota: la hemoglobina, entonces, es un
amortiguador sanguíneo importante).
El efecto Bohr se puede representar esquemáticamente como:
HbO2 + H+ HbH + O2
Oxihemoglobina Doxihemoglobina
donde un aumento en la concentración de H+ (o una pO2 más baja ) desplaza

el equilibrio hacia la derecha (favoreciendo a la desoxihemoglobina), mientras
que un aumento en la pO2 (o una disminución en la concentración de H+ )
desplaza el equilibrio hacia la izquierda.
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Figura 3.10
Síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato. (Nota: es un grupo fosforilo, PO3 denominado 2,3-
2ÿ
.) En la literatura
difosfoglicerato (2,3-DPG).más antigua, el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) puede ser
3. Efecto del 2,3-BPG sobre la afinidad por el oxígeno: el 2,3-BPG es

un importante regulador de la unión de O2 a la hemoglobina. Es el
fosfato orgánico más abundante en los glóbulos rojos, donde su
concentración es aproximadamente la de la hemoglobina. El 2,3-
BPG se sintetiza a partir de un intermediario de la vía glucolítica
(fig. 3.10; véase la pág. 32 para un análisis de la síntesis de 2,3-BPG en
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glucólisis).
una. Unión del 2,3-BPG a la desoxihemoglobina: El 2,3-BPG disminuye

la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno al unirse a la
desoxihemoglobina pero no a la oxihemoglobina. Esta unión
preferencial estabiliza la conformación T de la hemoglobina. El
efecto de la unión de 2,3-BPG se puede representar esquemáticamente
como:
HbO2 + 2,3-BPG ÿ Hb ÿ 2,3-BPG + O2

Oxihemoglobina doxihemoglobina
Figura 3.11
Unión de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) por desoxihemoglobina.
B. Sitio de unión de 2,3-BPG: una molécula de 2,3-BPG se une a un

bolsillo, formado por las dos cadenas de globina ÿ, en el centro del
tetrámero de desoxihemoglobina (fig. 3.11). Este bolsillo contiene
varios aminoácidos cargados positivamente que forman enlaces iónicos.
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con los grupos fosfato cargados negativamente del 2,3-BPG.

(Nota: el reemplazo de uno de estos aminoácidos puede dar lugar a
variantes de hemoglobina con una afinidad por el oxígeno anormalmente
alta que puede compensarse con una mayor producción de glóbulos rojos
[eritrocitosis].) La oxigenación de la hemoglobina estrecha la bolsa y
provoca la liberación de 2,3-BPG .
C. Desplazamiento de la curva de disociación del oxígeno: la hemoglobina de

la que se ha eliminado el 2,3-BPG tiene una alta afinidad por el oxígeno.
Sin embargo, la presencia de 2,3-BPG reduce significativamente la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno, desplazando la curva de disociación del
oxígeno hacia la derecha (fig. 3.12). Esta afinidad reducida permite que la
hemoglobina libere O2 de manera eficiente a las presiones parciales que
se encuentran en los tejidos.
Figura 3.12
Efecto alostérico del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) sobre la afinidad
por el oxígeno de la hemoglobina. La línea verde indica la presión
parcial de oxígeno en los tejidos . La línea morada indica la presión
parcial de oxígeno en los pulmones a gran altura .
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D. Niveles de 2,3-BPG en hipoxia crónica o anemia: la concentración de 2,3-BPG

en los glóbulos rojos aumenta en respuesta a la hipoxia crónica, como la que
se observa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como el
enfisema, o en altitudes elevadas, donde la pO2 es más baja y la hemoglobina
circulante puede tener dificultades para recibir suficiente O2 . Los niveles
intracelulares de 2,3-BPG también están elevados en la anemia crónica, en la
que hay menos glóbulos rojos de lo normal disponibles para satisfacer las
necesidades de oxígeno del cuerpo. Los niveles elevados de 2,3-BPG reducen
la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina, lo que permite una mayor
descarga de O2 en los capilares de los tejidos (v . fig. 3.12).
mi. 2,3-BPG en sangre transfundida: El 2,3-BPG es esencial para la función

normal de transporte de oxígeno de la hemoglobina. Sin embargo, la sangre
almacenada en el banco de sangre se agota gradualmente en 2,3-BPG. En
consecuencia, la sangre almacenada muestra una afinidad por el oxígeno
anormalmente alta y no descarga adecuadamente el O2 ligado a los tejidos.
Por lo tanto, la hemoglobina deficiente en 2,3-BPG actuaría como una "trampa"
de oxígeno en lugar de un sistema de suministro de oxígeno.
Los glóbulos rojos transfundidos pueden restaurar sus suministros agotados
de 2,3-BPG en 6 a 24 horas. Sin embargo, los pacientes gravemente enfermos
pueden verse comprometidos si se les transfunden grandes cantidades de
sangre empobrecida en 2,3-BPG. La sangre almacenada, por lo tanto, se
trata con una solución de "rejuvenecimiento" que restaura rápidamente el 2,3-
BPG. (Nota: el rejuvenecimiento también restaura el ATP perdido durante el
almacenamiento).
Aplicación clínica 3.1: 2,3-BPG descarga

oxígeno a los tejidos
Para ilustrar el uso de 2,3-BPG para descargar oxígeno a los tejidos, considere
dos condiciones: una persona que vive al nivel del mar con 5 mmol/L de 2,3-
BPG, que viaja a una gran altura donde la pO2 es más baja, y otro individuo
que vive a gran altura y lo compensa elevando sus niveles de 2,3-BPG a 8
mmol/L. La hemoglobina en los pulmones del individuo con 5 mmol/L de 2,3-
BPG se saturará por completo al nivel del mar (fig. 3.12). En los tejidos, su
hemoglobina está saturada en un 60% (indicado por la línea verde), entregando
un 40% del oxígeno ligado a sus tejidos. En altitudes elevadas con 5 mmol/L de 2,3-BPG,
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la hemoglobina de este mismo individuo estará saturada solo en un 90 % en los pulmones

(indicado por la línea morada), por lo que el suministro de oxígeno a sus tejidos es solo del 30 %.
Sin embargo, el individuo que vive a gran altura se ha adaptado a tener hemoglobina con 8
mmol/L de 2,3-BPG. La curva de unión de oxígeno se desplaza hacia la derecha. La saturación
de oxígeno en los pulmones ahora es solo de ~80 % (indicado por la línea morada) y la
saturación de oxígeno en los tejidos es de ~40 % (indicado por la línea verde), proporcionando
un suministro similar del 40 % del oxígeno ligado a los tejidos por el aumento de los niveles
de 2,3-BPG. El cambio en la afinidad de unión a O2 permitió un suministro comparable de
oxígeno del 40% a los tejidos.
4. Unión de CO2 : la mayor parte del CO2 producido en el metabolismo se

hidrata y transporta como ion bicarbonato (ver Fig. 1.12 en la pág.
9). Sin embargo, parte del CO2 se transporta como carbamato unido a los
grupos amino terminales de la hemoglobina
como(formando
se muestra
carbaminohemoglobina
en la figura
que3.8),
puede representarse esquemáticamente de la siguiente manera:
Hb ÿ NH2 + CO2 ÿ Hb ÿ NH ÿ COOÿ + H+
La unión de CO2 estabiliza la forma T, o desoxi, de la hemoglobina, lo que

provoca una disminución de su afinidad por el oxígeno (v. pág. 30) y un
desplazamiento a la derecha de la curva de disociación del oxígeno. En los
pulmones, el CO2 se disocia de la hemoglobina y se libera en la respiración.
5. Unión de CO: el monóxido de carbono (CO) se une fuertemente (pero de

manera reversible) al hierro de la hemoglobina, formando carboxihemoglobina.
Cuando el CO se une a uno o más de los cuatro sitios hemo, la hemoglobina
cambia a la conformación R, lo que hace que los sitios hemo restantes se
unan al O2 con gran afinidad. Esto desplaza la curva de disociación de
oxígeno hacia la izquierda y cambia la forma sigmoidea normal hacia una hipérbola.
Como resultado, la hemoglobina afectada no puede liberar O2 a los tejidos
(fig. 3.13). (Nota: la afinidad de la hemoglobina por el CO es 220 veces
mayor que por el O2 . En consecuencia, incluso las concentraciones mínimas
de CO en el medio ambiente pueden producir concentraciones tóxicas de
carboxihemoglobina en la sangre. Por ejemplo, se encuentran niveles
elevados de CO en la sangre de fumadores de tabaco La toxicidad del CO
parece resultar de una combinación de
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hipoxia tisular y daño directo mediado por CO a nivel celular.) La

intoxicación por CO se trata con O2 al 100% a alta presión (terapia de
oxígeno hiperbárico), que facilita la disociación del CO de la hemoglobina.
(Nota: el CO también inhibe el complejo IV de la cadena de transporte de
electrones (ver pág. 84).) El gas óxido nítrico (NO) también es transportado
por la hemoglobina. El NO es un potente vasodilatador (ver pág.
166). Se puede tomar (recuperar) o liberar de los glóbulos rojos,
modulando así la disponibilidad de NO e influyendo en el diámetro de los
vasos sanguíneos.
Figura 3.13
Efecto del monóxido de carbono (CO) sobre la afinidad por el oxígeno de la
hemoglobina. El CO compite con el O2 por unir el hierro hemo. CO-Hb =
carboxihemoglobina (monoxihemoglobina de carbono).
F. Hemoglobinas menores
Es importante recordar que la HbA humana es sólo un miembro de una familia

de proteínas relacionadas funcional y estructuralmente, las hemoglobinas (fig.
3.14). Cada una de estas proteínas transportadoras de oxígeno es un
tetrámero, compuesto por dos polipéptidos de globina ÿ (o similares a ÿ) y dos
polipéptidos de globina ÿ (o similares a ÿ). La HbF se sintetiza durante el
desarrollo fetal, pero se representa como <2% de la hemoglobina en adultos
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sangre. La HbF se concentra en los glóbulos rojos conocidos como células F. La HbA2
también se sintetiza en el adulto, aunque en niveles bajos en comparación con la HbA.
La HbA puede modificarse mediante la adición covalente de una hexosa (HbA1c ,
véase II.F.3. a continuación).
Figura 3.14
Hemoglobinas humanas encontradas en sangre de adultos. HbA1c es un subtipo de HbA (o HbA1 ).
(Nota: las cadenas ÿ en estas hemoglobinas son idénticas). Hb = hemoglobina.
1. Hemoglobina fetal: la HbF es un tetrámero que consta de dos cadenas ÿ idénticas

a las que se encuentran en la HbA, más dos cadenas ÿ (ÿ2ÿ2 ; véase la Fig.
3.14). Las cadenas ÿ son miembros de la familia de genes de la globina ÿ (v. pág.
36).
una. Síntesis de HbF durante el desarrollo: en el primer mes después de la

concepción, las hemoglobinas embrionarias como la Hb Gower 1, compuesta
por dos cadenas zeta (ÿ) similares a ÿ y dos cadenas épsilon (ÿ) similares a ÿ
(ÿ2ÿ2 ), son sintetizadas por el embrión. saco vitelino
En la quinta semana de gestación, el sitio de síntesis de globina cambia,
primero al hígado y luego a la médula, y el producto principal es la HbF. La
HbF es la principal hemoglobina que se encuentra en el feto y el recién nacido
y representa aproximadamente el 60% de la hemoglobina total en los glóbulos
rojos durante los últimos meses de vida fetal (fig. 3.15). La síntesis de HbA
comienza en la médula ósea alrededor del octavo mes de embarazo y
reemplaza gradualmente a la HbF.
La figura 3.15 muestra la producción relativa de cada tipo de cadena de
hemoglobina durante la vida fetal y posnatal.
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B. Unión de 2,3-BPG a HbF: en condiciones fisiológicas, la HbF tiene una mayor

afinidad por el oxígeno que la HbA como resultado de la unión débil de HbF
a 2,3-BPG. (Nota: las cadenas de globina ÿ de HbF carecen de algunos de
los aminoácidos cargados positivamente que son responsables de unir 2,3-
BPG en las cadenas de globina ÿ).
Debido a que el 2,3-BPG sirve para reducir la afinidad por el oxígeno de la
hemoglobina, la interacción más débil entre el 2,3-BPG y la HbF da como
resultado una mayor afinidad por el oxígeno para la HbF en relación con la HbA.
Por el contrario, si tanto la HbA como la HbF pierden su 2,3-BPG, tienen una
afinidad por el oxígeno similar. La mayor afinidad por el oxígeno de la HbF
facilita la transferencia de O2 desde la circulación materna a través de la
placenta hasta los glóbulos rojos del feto.
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Figura 3.15
Cambios en el desarrollo de la producción de globina.
2. Hemoglobina A2 : la HbA2 es un componente menor de la hemoglobina adulta

normal, aparece por primera vez poco antes del nacimiento y, en última instancia,
constituye aproximadamente el 2% de la hemoglobina total. Está compuesto por
dos cadenas de globina ÿ y dos cadenas de globina ÿ (ÿ2ÿ2 ; véase la fig. 3.14).
3. Hemoglobina A1c : en condiciones fisiológicas, las moléculas de azúcar,

predominantemente glucosa, se agregan de forma no enzimática a la HbA en un
proceso denominado glicación. El grado de glicación depende de la concentración
plasmática de la hexosa. La forma más abundante de hemoglobina glicosilada es
la HbA1c . En la HbA1c , los residuos de glucosa están unidos a los grupos amino
de las valinas N terminales de las cadenas de globina ÿ (fig. 3.16). Se encuentran
mayores cantidades de HbA1c en los glóbulos rojos de pacientes con diabetes
mellitus, porque su HbA1c tiene contacto con concentraciones de glucosa más
altas durante los 120 días de vida de estas células (consulte la página 340 para
una discusión sobre el uso de los niveles de HbA1c en la evaluación de los niveles
sanguíneos promedio ). niveles de glucosa en pacientes con diabetes).
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Figura 3.16
Adición no enzimática de glucosa a la hemoglobina. La adición no
enzimática de un azúcar a una proteína se conoce como glicación.
tercero ORGANIZACIÓN DEL GEN DE LA GLOBINA
Para comprender las enfermedades resultantes de alteraciones genéticas en

la estructura o síntesis de la hemoglobina, es necesario comprender cómo los
genes de la hemoglobina, que dirigen la síntesis de las diferentes cadenas de
globina, se organizan estructuralmente en familias de genes, y también cómo
se expresan. La expresión de un gen de globina comienza en los precursores
de glóbulos rojos, donde se transcribe la secuencia de ADN que codifica el
gen. Se separan dos intrones para unir tres exones en el ARNm maduro para
la traducción. Se presenta una descripción más detallada de la expresión génica.
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en la Unidad VII, Capítulos 30, 31 y 32.
Figura 3.17
Organización de las familias de genes de globina. Hb = hemoglobina.
A. Familia de genes ÿ
Los genes que codifican las subunidades de globina ÿ y globina ÿ de las cadenas de
hemoglobina se encuentran en dos grupos (o familias) de genes separados ubicados
en dos cromosomas diferentes (fig. 3.17). El grupo de genes ÿ en el cromosoma 16
contiene dos genes para las cadenas de globina ÿ. También contiene el gen ÿ que se
expresa temprano en el desarrollo como un componente similar a la globina ÿ de la
hemoglobina embrionaria. (Nota: las familias de genes de globina también contienen
genes similares a globina que no se expresan, es decir, su información genética no se
usa para producir cadenas de globina. Estos se denominan pseudogenes).
B. Familia de genes ÿ
El grupo de genes ÿ contiene un solo gen para la cadena de globina ÿ, ubicado en el

cromosoma 11 (v . fig. 3.17). Hay cuatro genes similares a la globina ÿ adicionales
dentro del grupo de genes: el gen ÿ (que, al igual que el gen ÿ, se expresa temprano en
el desarrollo embrionario), dos genes ÿ (Gÿ y Aÿ que se expresan en HbF) y el gen ÿ
que codifica la cadena de globina que se encuentra en la hemoglobina adulta menor,
HbA2 .
IV. HEMOGLOBINOPATÍAS
Las hemoglobinopatías se definen como un grupo de trastornos genéticos causados por la

producción de una molécula de hemoglobina estructuralmente anormal, la síntesis de
cantidades insuficientes de hemoglobina normal o, en raras ocasiones, ambas. Anemia de
células falciformes (HbS), enfermedad de la hemoglobina C (HbC), enfermedad de la hemoglobina SC
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(HbS + HbC = HbSC), y las talasemias son hemoglobinopatías representativas que pueden tener
graves consecuencias clínicas. Las primeras tres condiciones resultan de la producción de
hemoglobina con una secuencia de aminoácidos alterada (una hemoglobinopatía cualitativa), mientras
que las talasemias son causadas por una producción disminuida de hemoglobina normal (una
hemoglobinopatía cuantitativa).
A. Anemia de células falciformes (enfermedad de la hemoglobina S)
La anemia de células falciformes es un trastorno genético causado por la sustitución de un solo

nucleótido (una mutación puntual, vea la pág. 449) en el gen de la globina ÿ.
La alteración en la secuencia de aminoácidos de la HbS hace que la morfología de los glóbulos
rojos adopte formas de hoz o de media luna, en lugar de la forma redonda bicóncava de un
glóbulo rojo normal que expresa HbA normal.
Esta morfología celular anormal se conoce como falcificación. La anemia de células falciformes
es el trastorno sanguíneo hereditario más común en los Estados Unidos y afecta a 50 000
estadounidenses. Ocurre principalmente en la población afroamericana y afecta a 1 de cada 500
afroamericanos. La anemia de células falciformes es un trastorno autosómico recesivo. Ocurre
en individuos que han heredado dos alelos mutantes (uno de cada padre) que codifican para la
síntesis de las cadenas ÿ de las moléculas de globina. (Nota: la cadena de globina ÿ mutante se
denomina ÿ S, y la hemoglobina resultante, ÿ2ÿ , se denomina HbS). (ver pág. 36). La anemia
drepanocítica se caracteriza por episodios de dolor de por vida (“crisis”), anemia hemolítica
S
crónica2 ,conque
hiperbilirrubinemia
por lo general comienza
asociadaen
(v.lapág.
infancia.
316) (Nota:
y mayor
la susceptibilidad
vida útil de los glóbulos
a las infecciones,
rojos en
la anemia de células falciformes es <20 días, en comparación con los 120 días de los glóbulos
rojos normales, por lo tanto, la anemia).
Otros síntomas incluyen síndrome torácico agudo, apoplejía, disfunción renal y esplénica, y
cambios óseos debido a hiperplasia medular. La esperanza de vida se reduce (mediana de los
40 años). Los heterocigotos, que representan 1 de cada 12 afroamericanos, tienen un alelo de
células falciformes y uno normal. Las células sanguíneas de tales heterocigotos contienen tanto
HbS como HbA, y estos individuos tienen el rasgo de células falciformes, no la enfermedad de
células falciformes. No suelen mostrar signos ni síntomas clínicos.
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(pero puede hacerlo en condiciones de esfuerzo físico extremo con

deshidratación) y puede tener una vida normal.
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Figura 3.18
Sustituciones de aminoácidos en la hemoglobina S (HbS) y la hemoglobina C (HbC).
1. Sustitución de aminoácidos en las cadenas ÿ de HbS: en un paciente con anemia de

células falciformes, una molécula de HbS contiene dos cadenas de globina ÿ normales
y dos cadenas de globina ÿ mutantes (ÿ S), en las que se reemplazó el glutamato en la
posición seis. con valina (fig. 3.18). El intercambio resultante de residuos de glutamato
polar con carga negativa por residuos de valina no polar neutral en las dos cadenas ÿ
hace que la HbS tenga una carga menos negativa que la HbA. Por lo tanto, durante la
electroforesis a pH alcalino, la HbS migra más lentamente hacia el ánodo (electrodo
positivo) que la HbA (fig. 3.19).
La electroforesis de la hemoglobina obtenida de glóbulos rojos lisados se usa de forma

rutinaria en el diagnóstico del rasgo de células falciformes y anemia de células
falciformes (o enfermedad de células falciformes). El análisis de ADN también se usa
para diagnosticar la anemia de células falciformes (vea pág. 544).
Figura 3.19
Diagrama de las hemoglobinas HbA, HbS y HbC después de la electroforesis.
2. Anoxia falciforme y tisular: el reemplazo del glutamato cargado con la valina no polar
forma una protuberancia hidrófoba en la cadena ÿ que encaja en una cadena
complementaria .
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sitio hidrófobo en la cadena ÿ de otra molécula de HbS en la célula (fig.

3.20). A baja tensión de oxígeno, la HbS desoxigenada se polimeriza
dentro de los glóbulos rojos, formando una red de polímeros fibrosos
insolubles que endurecen y distorsionan la célula, produciendo glóbulos
rojos rígidos en forma de hoz. Tales células falciformes frecuentemente
bloquean el flujo de sangre en los capilares estrechos. Esta interrupción
en el suministro de O2 conduce a una anoxia (privación de oxígeno)
localizada en el tejido, lo que provoca dolor y, finalmente, la muerte
isquémica (infarto) de las células cercanas a la obstrucción. La anoxia
también conduce a un aumento de la HbS desoxigenada. (Nota: el
diámetro medio de los glóbulos rojos es de 7,5 ÿm, mientras que el de la
microvasculatura es de 3 a 4 ÿm. En comparación con los glóbulos rojos
normales, las células falciformes tienen una menor capacidad para
deformarse y una mayor tendencia a adherirse a las paredes de los vasos.
pequeños vasos difíciles, lo que provoca la oclusión microvascular.)
3. Variables que aumentan la drepanocitosis: la extensión de la drepanocitosis

y, por tanto, la gravedad de la enfermedad aumentan con cualquier
variable que aumente la proporción de HbS en el estado desoxi (es decir,
reduzca la afinidad por el oxígeno de la HbS). Estas variables incluyen
disminución de pO2 y, aumento
una mayor deconcentración
pCO2 ,rojos.
disminución
de 2,3-BPG
de pH,endeshidratación
los glóbulos
4. Tratamiento: la terapia incluye hidratación adecuada, analgésicos, terapia

antibiótica agresiva si hay infección y transfusiones en pacientes con alto
riesgo de oclusión fatal de los vasos sanguíneos. Las transfusiones
intermitentes con glóbulos rojos concentrados reducen el riesgo de
apoplejía, pero los beneficios deben sopesarse frente a las complicaciones
de la transfusión, que incluyen la sobrecarga de hierro que puede provocar
hemosiderosis (v. pág. 451), infecciones transmitidas por la sangre y
complicaciones inmunitarias. La hidroxiurea (hidroxicarbamida), un
fármaco antitumoral, es terapéuticamente útil porque aumenta los niveles
circulantes de HbF, lo que disminuye la formación de glóbulos rojos. Esto
conduce a una disminución de la frecuencia de las crisis dolorosas y
reduce la mortalidad. El trasplante de células madre es posible. (Nota: la
morbilidad y la mortalidad asociadas con la anemia de células falciformes
han llevado a su inclusión en los paneles de detección de recién nacidos
para permitir que la terapia antibiótica profiláctica comience poco después del nacimien
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niño afectado).
5. Posible ventaja selectiva del estado heterocigoto: la alta mutación S entre los negros
el estado homocigoto, sugiere
africanos,
que existe
a pesar
una
deventaja
su frecuencia
selectiva
depara
efectos
los dañinos
individuos
ÿ en
heterocigotos. Por ejemplo, los heterocigotos para el gen de células falciformes son
menos susceptibles a la malaria grave causada por el parásito Plasmodium falciparum.
Este organismo pasa una parte obligatoria de su ciclo de vida en los glóbulos rojos.
Una teoría es que debido a que estas células en individuos heterocigotos para HbS,
como las de los homocigotos, tienen una vida más corta de lo normal, el parásito no
puede completar la etapa intracelular de su desarrollo. Esto puede proporcionar una
ventaja selectiva a los heterocigotos que viven en regiones donde la malaria es una
de las principales causas de muerte. Por ejemplo, en África, la distribución geográfica
de la anemia de células falciformes es similar a la de la malaria.
B. Enfermedad de la hemoglobina C
Al igual que la HbS, la HbC es una variante de la hemoglobina que tiene una sustitución
de un solo aminoácido en la sexta posición de la cadena de globina ÿ (v . fig. 3.18).
En HbC, sin embargo, el glutamato se sustituye por una lisina (en comparación con una
sustitución de valina en HbS). (Nota: esta sustitución hace que la HbC se desplace más
lentamente hacia el ánodo que la HbA o la HbS [v . fig. 3.19].) Los pacientes raros
homocigóticos para la HbC suelen tener una anemia hemolítica crónica relativamente leve.
No experimentan crisis de infarto, y no se requiere terapia específica.
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Figura 3.20
Eventos moleculares y celulares que conducen a la crisis de células falciformes. HbS = hemoglobina S.
C. Enfermedad de la hemoglobina SC
La enfermedad HbSC es otra de las enfermedades falciformes de los glóbulos rojos. En

esta enfermedad, algunas cadenas de globina ÿ tienen la mutación de células falciformes,
mientras que otras cadenas de globina ÿ portan la mutación que se encuentra en la
enfermedad de HbC. (Nota: los pacientes con enfermedad de HbSC son doblemente
heterocigotos. Se les llama heterocigotos compuestos porque ambos genes de globina ÿ
son anormales, aunque diferentes entre sí). Los niveles de hemoglobina tienden a ser
más altos en la enfermedad de HbSC que en la anemia de células falciformes y pueden
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incluso estar en el extremo inferior del rango normal. El curso clínico de los adultos
con anemia por HbSC difiere del de la anemia de células falciformes en que los
síntomas, como las crisis dolorosas, son menos frecuentes y menos intensos.
Sin embargo, existe una variabilidad clínica significativa.
D. Metahemoglobinemias
La oxidación del hierro hemo en la hemoglobina a partir de Fe2+produce

a Fe 3+
metahemoglobina, que no puede unirse al O2 . Esta oxidación puede ser adquirida y
causada por la acción de ciertos fármacos, como los nitratos, o productos endógenos
como las especies reactivas del oxígeno (ver pág.
163). La oxidación también puede deberse a defectos congénitos, por ejemplo, una
deficiencia de NADH-citocromo b5 reductasa (también llamada NADH-
metahemoglobina reductasa), la enzima responsable de la
conversión de metahemoglobina (Fe la 3+) a hemoglobina (Fe 2+), lleva a
acumulación de metahemoglobina (fig. 3.21). (Nota: los glóbulos rojos de los recién
nacidos tienen aproximadamente la mitad de la capacidad de los adultos para reducir
la metahemoglobina). Además, raras mutaciones en la cadena de globina ÿ o ÿ
pueden causar la producción de HbM, una hemoglobina anormal que es resistente a
la reductasa.Las metahemoglobinemias
chocolate”
se caracterizan
(una coloración
por “cianosis
azul de lade
piel y las
membranas mucosas y sangre de color marrón) como resultado de la metahemoglobina
de color oscuro.
Los síntomas están relacionados con el grado de hipoxia tisular e incluyen ansiedad,
dolor de cabeza y disnea. En casos raros, puede ocurrir coma y muerte. El tratamiento
es con azul de metileno, que se oxida como Fe 3+ y se reduce de nuevo a Fe
2+ .
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Figura 3.21
A: Formación de metahemoglobina y su reducción a hemoglobina por la
NADH citocromo b5 reductasa. B: Metahemoglobinemia.
E. Talasemias
Las talasemias son enfermedades hemolíticas hereditarias en las que

se produce un desequilibrio en la síntesis de cadenas de globina. Como
grupo, son los trastornos de un solo gen más comunes en humanos.
Normalmente, la síntesis de las cadenas de globina ÿ y ÿ está coordinada,
de modo que cada cadena de globina ÿ tiene un compañero de cadena
de globina ÿ. Esto conduce a la formación de ÿ2ÿ2 (HbA). En las
talasemias, la síntesis de la cadena de globina ÿ o ÿ es defectuosa y la hemoglobina
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se reduce la concentración. Una talasemia puede ser causada por una

variedad de mutaciones, que incluyen deleciones de genes completos o
sustituciones o deleciones de uno de los muchos nucleótidos en el ADN.
(Nota: cada talasemia se puede clasificar como un trastorno en el que no
0 0
- o ÿ (ÿ-talasemia), o uno en el que algunos
se producen cadenas de globina
+ +
las cadenas se sintetizan pero a un nivel reducido [talasemia ÿ].) - o ÿ -
1. ÿ-talasemias: en estos trastornos, la síntesis de cadenas de globina ÿ está

disminuida o ausente, típicamente como resultado de mutaciones
puntuales que afectan la producción de ARNm funcional. Sin embargo,
la síntesis de la cadena de globina ÿ es normal. El exceso de cadenas
de globina ÿ no puede formar tetrámeros estables y, por lo tanto,
precipitar, lo que provoca la muerte prematura de las células inicialmente
destinadas a convertirse en glóbulos rojos maduros. También se produce
un aumento de ÿ2ÿ2 (HbA2 ) y ÿ2ÿ2 (HbF). Solo hay dos copias del gen
de la globina ÿ en cada célula (una en cada cromosoma 11). Por lo tanto,
las personas con defectos en el gen de la globina ÿ tienen el rasgo de
talasemia ÿ (talasemia ÿ menor) si solo tienen un gen de globina ÿ
defectuoso o talasemia ÿ mayor (anemia de Cooley) si ambos genes son defectuosos
Debido a que el gen de la globina ÿ no se expresa hasta el final del
desarrollo prenatal, las manifestaciones físicas de las talasemias ÿ
aparecen solo varios meses después del nacimiento. Aquellos individuos
con ÿ talasemia menor fabrican algunas cadenas ÿ y por lo general no
requieren tratamiento específico. Sin embargo, los bebés que nacen con
talasemia ÿ mayor aparentemente están sanos al nacer, pero se vuelven
severamente anémicos debido a la ineficacia de la eritropoyesis, por lo
general durante el primer o segundo año de vida. También se observan
cambios esqueléticos como resultado de la hematopoyesis extramedular.
Estos pacientes requieren transfusiones regulares de sangre. (Nota:
aunque este tratamiento salva vidas, el efecto acumulativo de las
transfusiones es una sobrecarga de hierro. El uso de la terapia de
quelación de hierro ha mejorado la morbilidad y la mortalidad). La única
opción curativa disponible es el trasplante de células madre hematopoyéticas.
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Figura 3.22
A: Mutaciones del gen de la globina ÿ en las talasemias ÿ. B: Tetrámeros de
hemoglobina (Hb) formados en ÿ-talasemias.
2. Talasemias ÿ: en estos trastornos, la síntesis de cadenas de globina ÿ

está disminuida o ausente, típicamente como resultado de mutaciones
por deleción. Como el genoma de cada individuo contiene cuatro copias
del gen de la globina ÿ (dos en cada cromosoma 16), hay varios niveles
de deficiencias en la cadena de la globina ÿ (fig. 3.23). Si uno de los
cuatro alelos codifica una proteína de globina defectuosa, el individuo
se denomina portador “silencioso” de talasemia ÿ, porque no se
presentan manifestaciones físicas de la enfermedad. Si dos alelos de
globina ÿ codifican proteínas de globina defectuosas, se considera que
el individuo tiene el rasgo de talasemia ÿ. Si tres alelos de globina ÿ
codifican proteínas de globina defectuosas, el individuo tiene
enfermedad de hemoglobina H (ÿ4), una anemia hemolítica de gravedad
variable. Si los cuatro alelos de globina ÿ codifican proteínas de globina
defectuosas, se produce la enfermedad de Bart de la hemoglobina (ÿ4 )
con hidropesía fetal y muerte fetal, porque las cadenas de globina ÿ son necesarias
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síntesis de HbF. (Nota: la ventaja heterocigota contra la malaria

se observa en las talasemias ÿ y ÿ).
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Figura 3.23
A: deleciones del gen de la globina ÿ en las talasemias ÿ. B: Tetrámeros de
hemoglobina (Hb) formados en ÿ-talasemias.
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V. Resumen del capítulo
La hemoglobina A (HbA), la principal hemoglobina en adultos, está compuesta por cuatro cadenas
polipeptídicas (dos cadenas ÿ y dos cadenas ÿ, ÿ2ÿ2 ) que se mantienen unidas por interacciones no
covalentes (fig. 3.24).
Las subunidades ocupan diferentes posiciones relativas en la desoxihemoglobina en comparación con
la oxihemoglobina. La forma desoxida de la Hb se denomina conformación en "T" o tensa (tiempo) .
Tiene una estructura restringida que limita el movimiento de las cadenas polipeptídicas. La forma T es la
forma de Hb con baja afinidad por el oxígeno .
La unión del oxígeno (O2 ) al hierro hemo provoca la ruptura de algunos de los enlaces iónicos y de
hidrógeno y el movimiento de los dímeros. Esto conduce a una estructura llamada "R", o conformación
relajada . La forma R es la forma de Hb con alta afinidad por el oxígeno .
La curva de disociación del oxígeno para la Hb tiene forma sigmoidea (en contraste con la de la
mioglobina, que es hiperbólica), lo que indica que las subunidades cooperan en la unión del O2 .
La unión de una molécula de oxígeno a un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxígeno de los grupos
hemo restantes en la misma molécula de Hb (cooperatividad).
La capacidad de la Hb para unir O2 de forma reversible se ve afectada por la presión parcial de oxígeno
(pO2 ), el pH del medio ambiente, la presión parcial de dióxido de carbono (pCO2 ) y la disponibilidad de
2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) . Por ejemplo, la liberación de O2 de la Hb aumenta cuando se reduce el
pH o aumenta la pCO2 (el efecto Bohr), como en el ejercicio muscular, y la curva de disociación de
oxígeno de la Hb se desplaza hacia la derecha.
Para hacer frente a los efectos a largo plazo de la hipoxia crónica o la anemia, aumenta la concentración
de 2,3-BPG en los glóbulos rojos . El 2,3-BPG se une a la Hb y disminuye su afinidad por el oxígeno. Por
lo tanto, también desplaza la curva de disociación de oxígeno hacia la derecha.
La hemoglobina fetal (HbF) se une al 2,3-BPG con menos fuerza que la HbA y tiene una mayor afinidad
por el oxígeno.
El monóxido de carbono (CO) se une fuertemente (pero de forma reversible) al hierro Hb,
formando carboxihemoglobina.
Las hemoglobinopatías son trastornos causados principalmente por la producción de una
molécula de Hb estructuralmente anormal, como en la anemia de células falciformes, o por la síntesis
de cantidades insuficientes de subunidades normales de Hb, como en las talasemias (fig. 3.25).
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Figura 3.24
Mapa conceptual clave para la estructura y función de la hemoglobina. Fe 2+ = hierro ferroso.
3.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las hemoglobinas es correcta?

A. HbA es la hemoglobina más abundante en adultos normales.
B. La sangre fetal tiene una menor afinidad por el oxígeno que la sangre adulta porque la HbF tiene una
mayor afinidad por el 2,3-bisfosfoglicerato.
C. La composición de la cadena de globina de HbF es ÿ2ÿ2 .
D. La HbA1c se diferencia de la HbA por una única sustitución de aminoácidos determinada genéticamente.
E. HbA2 aparece temprano en la vida fetal.
Respuesta correcta = A. La HbA representa más del 90 % de la hemoglobina en un adulto normal. Si se incluye
HbA1c , el porcentaje aumenta a ~97%. Debido a que el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) reduce la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno, la interacción más débil entre el 2,3-BPG y la HbF da como resultado una mayor afinidad
por el oxígeno por la HbF en relación con la HbA. HbF consta de ÿ2ÿ2 . HbA1c es
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una forma glicosilada de HbA, formada de forma no enzimática en los glóbulos rojos. La HbA2 es un componente menor de
la hemoglobina adulta normal, que aparece por primera vez poco antes del nacimiento y aumenta a niveles adultos (ÿ2% de
la hemoglobina total) a los 6 meses de edad.
Figura 3.25
Mapa conceptual clave para las hemoglobinopatías. Hb = hemoglobina; Fe = hierro; O2 = oxígeno.
3.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la capacidad de la acidosis para precipitar una crisis
en la anemia de células falciformes es correcto?
A. La acidosis reduce la solubilidad de la HbS.

B. La acidosis aumenta la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina.
C. La acidosis favorece la conversión de la hemoglobina de la conformación tensa a la relajada.
D. La acidosis desplaza la curva de disociación de oxígeno hacia la izquierda.
E. La acidosis reduce la capacidad del 2,3-bisfosfoglicerato para unirse a la hemoglobina.
Respuesta correcta = A. La HbS es significativamente menos soluble en la forma desoxigenada, en comparación con la
oxihemoglobina S. La disminución del pH (acidosis) hace que la curva de disociación del oxígeno se desplace hacia la
derecha, lo que indica una disminución de la afinidad por el oxígeno (aumento del suministro). Esto favorece la formación de
la forma desoxi, o tensa, de hemoglobina y puede precipitar una crisis de células falciformes. La unión de 2,3-bisfosfoglicerato
aumenta porque se une solo a la forma desoxi de la hemoglobina.
3.3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la unión del oxígeno por la hemoglobina es
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¿correcto?
A. El efecto Bohr da como resultado una menor afinidad por el oxígeno a valores de pH más altos.
B. El dióxido de carbono aumenta la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina.
C. La afinidad por el oxígeno de la hemoglobina aumenta a medida que aumenta el porcentaje de saturación.
D. El tetrámero de hemoglobina se une a cuatro moléculas de 2,3-bisfosfoglicerato.
E. La oxihemoglobina y la desoxihemoglobina tienen la misma afinidad por los protones.
Respuesta correcta = C. La unión de oxígeno a un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxígeno de los grupos hemo restantes
en la misma molécula. Un aumento en el pH da como resultado una mayor afinidad por el oxígeno. El dióxido de carbono
disminuye la afinidad por el oxígeno porque reduce el pH. Además, la unión del dióxido de carbono a los extremos N estabiliza
la forma desoxida tensa. La hemoglobina se une a una molécula de 2,3-bisfosfoglicerato. La desoxihemoglobina tiene una
mayor afinidad por los protones que la oxihemoglobina.
3.4 ÿ-Lisina 82 en HbA es importante para la unión de 2,3-bisfosfoglicerato. En la Hb Helsinki, este aminoácido básico con carga
positiva ha sido reemplazado por el aminoácido sin carga metionina. ¿Cuál de los siguientes debería ser cierto con respecto a
Hb Helsinki?
A. Debe estabilizarse en forma tensa, en lugar de relajada.
B. Debería disminuir el suministro de oxígeno a los tejidos.
C. La curva de disociación de oxígeno de Hb Helsinki debe desplazarse hacia la derecha en relación con la HbA.
D. Resulta en anemia.
E. Debería disminuir la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.
Respuesta correcta = B. La sustitución de la lisina cargada positivamente por metionina neutra disminuye la capacidad de los
grupos fosfato cargados negativamente en el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) para unirse a las subunidades ÿ de la hemoglobina.
Debido a que el 2,3-BPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, una reducción en el 2,3-BPG debería dar
como resultado un aumento de la afinidad por el oxígeno y una disminución del suministro de oxígeno (O2 ) a los tejidos. La
forma relajada es la forma de hemoglobina con alta afinidad por el oxígeno. El aumento de la afinidad por el oxígeno (disminución
del suministro) da como resultado un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de disociación del oxígeno. La disminución
del aporte de O2 se compensa con el aumento de la producción de glóbulos rojos.
3.5 Un hombre de 67 años se presentó en el servicio de urgencias con antecedentes de angina de 1 semana y dificultad para
respirar. Se quejó de que su cara y sus extremidades se habían puesto de un color azul. Entre sus antecedentes médicos
destacaba angina crónica estable tratada con dinitrato de isosorbida y nitroglicerina. La sangre obtenida para el análisis era
marrón. ¿Cuál de los siguientes es el diagnóstico más probable?
A. Carboxihemoglobinemia B.
Enfermedad SC de la hemoglobina C.
Metahemoglobinemia D. Anemia de
células falciformes E. ÿ-Talasemia
Respuesta correcta = C. La oxidación del grupo prostético ferroso

2+) hierro al férrico (Fe 3+) estado en el hemo
(Fe de la hemoglobina forma metahemoglobina. Esto puede ser causado por la acción de
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ciertos medicamentos como los nitratos. Las metahemoglobinemias se caracterizan por cianosis
chocolate (una coloración azul de la piel y las membranas mucosas y sangre color chocolate) como
resultado de la metahemoglobina de color oscuro. Los síntomas están relacionados con la hipoxia
tisular e incluyen ansiedad, dolor de cabeza y disnea. En casos raros, puede ocurrir coma y muerte.
(Nota: la benzocaína, una amina aromática utilizada como anestésico tópico, es una causa de
metahemoglobinemia adquirida).
3.6 ¿Por qué la enfermedad de la hemoglobina C es una enfermedad no falciforme?
En la HbC, el glutamato polar se reemplaza por lisina polar en lugar de por valina no polar como en la
HbS.
3.7 ¿Qué sería cierto acerca de la extensión de la drepanocitosis en individuos con HbS y
persistencia hereditaria de HbF?
Se reduciría porque la HbF reduce la concentración de HbS. También inhibe la polimerización de

desoxi HbS.
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Proteínas fibrosas 4
I. VISIÓN GENERAL
Las proteínas fibrosas generalmente se pliegan en filamentos extendidos o

estructuras similares a láminas, con secuencias de aminoácidos repetidas. Son
relativamente insolubles y brindan una función estructural o protectora en
nuestros tejidos, como los tejidos conectivos, los tendones, los huesos y las fibras musculares
El colágeno y la elastina son ejemplos de proteínas fibrosas de la matriz
extracelular (MEC) bien caracterizadas y que se encuentran comúnmente. El
colágeno y la elastina cumplen funciones estructurales en el cuerpo y son
componentes de la piel, el tejido conectivo, las paredes de los vasos sanguíneos
y la esclerótica y la córnea del ojo. Cada proteína fibrosa exhibe propiedades
mecánicas especiales, como resultado de su estructura única, que se obtiene al
combinar aminoácidos específicos en elementos estructurales secundarios
repetidos. Esto contrasta con las proteínas globulares (discutidas en el Capítulo
3), cuyas formas son el resultado de interacciones complejas entre elementos
estructurales secundarios, terciarios y, a veces, cuaternarios.
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Figura 4.1
Hélice de colágeno de triple cadena formada por tres cadenas ÿ. (Nota: las propias
cadenas ÿ tienen una estructura helicoidal).
II. COLÁGENO
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El colágeno es la proteína más abundante en el cuerpo humano. Una molécula de colágeno

típica es una estructura larga y rígida en la que tres polipéptidos (denominados cadenas ÿ)
se enrollan entre sí en una triple hélice similar a una cuerda (fig. 4.1). Aunque esta triple
hélice se encuentra en todas las moléculas de colágeno en todo el cuerpo, los muchos
subtipos de colágeno están más organizados y dictados por el papel estructural que
desempeña el colágeno en un órgano en particular. En algunos tejidos, el colágeno se puede
dispersar como un gel que da soporte a la estructura, como en la MEC o el humor vítreo del
ojo. En otros tejidos, el colágeno puede estar agrupado en fibras paralelas apretadas que
proporcionan una gran resistencia, como en los tendones. En la córnea del ojo, el colágeno
se acumula para transmitir la luz con un mínimo de dispersión. El colágeno del hueso se
presenta como fibras dispuestas en ángulo entre sí para resistir el corte mecánico desde
cualquier dirección.
A. Tipos
La superfamilia de proteínas del colágeno incluye >25 tipos de colágeno, así como
proteínas adicionales que tienen dominios similares al colágeno. Las tres cadenas
polipeptídicas ÿ se mantienen unidas por enlaces de hidrógeno entre cadenas.
Las variaciones en la secuencia de aminoácidos de las cadenas ÿ dan como resultado
componentes estructurales que tienen aproximadamente el mismo tamaño (unos 1000
aminoácidos de largo) pero con propiedades ligeramente diferentes. Estas cadenas ÿ
se combinan para formar los diversos tipos de colágeno que se encuentran en los tejidos.
Por ejemplo, el colágeno más común, el tipo I, contiene dos cadenas llamadas ÿ1 y una
cadena llamada ÿ2 (ÿ12ÿ2), mientras que el colágeno tipo II contiene tres cadenas ÿ1
(ÿ13 ). Los colágenos se pueden organizar en tres grupos, según su ubicación y
funciones en el cuerpo (Fig. 4.2).
1. Colágenos formadores de fibrillas: los tipos I, II y III son los colágenos fibrilares, con
una estructura similar a una cuerda descrita anteriormente para una molécula de
colágeno típica. En el microscopio electrónico, estos polímeros lineales de fibrillas
tienen patrones de bandas característicos, lo que refleja el empaquetamiento
escalonado regular de las moléculas de colágeno individuales en la fibrilla (Fig.
4.3). Las fibras de colágeno tipo I (compuestas por fibrillas de colágeno) se
encuentran en elementos de soporte de alta resistencia a la tracción (p. ej.,
tendones y córneas), mientras que las fibras
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formadas a partir de moléculas de colágeno tipo II están restringidas

a estructuras cartilaginosas. Las fibras derivadas del colágeno tipo III
prevalecen en tejidos más distensibles como los vasos sanguíneos.
2. Colágenos que forman redes: los tipos IV y VIII forman una malla
tridimensional, en lugar de fibrillas diferenciadas (fig. 4.4). Por
ejemplo, las moléculas de tipo IV se ensamblan en una lámina o
malla que constituye la mayor parte de las membranas basales.
Figura 4.2
Los tipos de colágeno más abundantes. (Nota: *Los colágenos asociados a fibrillas
con hélices triples interrumpidas se conocen como FACIT).
Las membranas basales son estructuras delgadas en forma de lámina que proporcionan
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soporte mecánico para las células adyacentes y funcionan como una barrera de filtración
semipermeable para macromoléculas en órganos como el riñón y el pulmón.
3. Colágenos asociados a fibrillas: los tipos IX y XII se unen a la superficie de las fibrillas
de colágeno, uniendo estas fibrillas entre sí y con otros componentes de la MEC (fig.
4.2).
Figura 4.3
Las fibrillas de colágeno de la derecha tienen un patrón de bandas característico, que refleja el
empaquetamiento regularmente escalonado de las moléculas de colágeno individuales en la
fibrilla.
B Estructura
A diferencia de la mayoría de las proteínas globulares que se pliegan en estructuras

compactas, el colágeno, una proteína fibrosa, tiene una estructura alargada de triple
hélice que se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre cadenas.
1. Secuencia de aminoácidos: el colágeno es rico en prolina y glicina, los cuales son

importantes en la formación de la hélice de triple cadena. La prolina facilita la
formación de la conformación helicoidal de cada cadena ÿ porque su estructura de
anillo provoca "torceduras" en la cadena peptídica. (Nota: la presencia de prolina
dicta que la conformación helicoidal de la cadena ÿ no puede ser una hélice ÿ [ver
pág.
16].) La glicina, el aminoácido más pequeño, se encuentra en cada tercera posición
de cada cadena polipeptídica. La glicina encaja en los espacios restringidos donde
se unen las tres cadenas de la hélice. Los residuos de glicina forman parte de una
secuencia repetitiva, ÿGly–X–Y–,
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donde X suele ser prolina e Y suele ser hidroxiprolina (pero puede

ser hidroxilisina, fig. 4.5). Por lo tanto, la mayor parte de la cadena ÿ
se puede considerar como un politripéptido cuya secuencia se puede
representar como (ÿGly–Pro–Hyp–)333 .
Figura 4.4
Micrografía electrónica de una red poligonal formada por asociación de
monómeros de colágeno tipo IV.
2. Hidroxiprolina e hidroxilisina: el colágeno contiene hidroxiprolina e

hidroxilisina, que son aminoácidos no estándar (ver pág. 1) que no
están presentes en la mayoría de las demás proteínas. Estos
aminoácidos únicos resultan de la hidroxilación de algunos de los
residuos de prolina y lisina después de su incorporación a las
cadenas polipeptídicas (fig. 4.6). Por tanto, la hidroxilación es una
modificación postraduccional (v. pág. 509). (Nota: la presencia de
hidroxiprolina maximiza la formación de enlaces de hidrógeno entre
cadenas que estabilizan la estructura de triple hélice).
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Figura 4.5
Secuencia de aminoácidos de una porción de la cadena ÿ1 de colágeno.
Hip, hidroxiprolina; Hyl, hidroxilisina.
3. Glicosilación: el grupo hidroxilo de los residuos de hidroxilisina del

colágeno puede glicosilarse enzimáticamente. Por lo general, la glucosa
y la galactosa se unen secuencialmente a la cadena polipeptídica antes
de la formación de la triple hélice (fig. 4.7).
C. Biosíntesis
Los precursores polipeptídicos de la molécula de colágeno se sintetizan en

fibroblastos (o en los osteoblastos de hueso y condroblastos de cartílago
relacionados). Se modifican enzimáticamente y forman la triple hélice, que
se secreta en la MEC. Después de una modificación enzimática adicional,
las fibrillas de colágeno extracelulares maduras se agregan y se entrecruzan
para formar fibras de colágeno.
1. Formación de la cadena pro-ÿ: el colágeno es una de las muchas

proteínas que normalmente funcionan fuera de las células. Como la
mayoría de las proteínas producidas para la exportación, los precursores
polipeptídicos recién sintetizados de las cadenas ÿ (cadenas prepro-ÿ)
contienen una secuencia de aminoácidos especial en sus extremos
amino (N)-terminales. Esta secuencia actúa como una señal que, en
ausencia de señales adicionales, se dirige al polipéptido que se sintetiza
para su secreción desde la célula. La secuencia señal facilita la unión
de los ribosomas al retículo endoplásmico rugoso (RER) y dirige el
paso de la cadena prepro-ÿ hacia la luz del RER. La secuencia señal
se escinde rápidamente en la luz para producir un precursor del
colágeno denominado cadena proÿ (fig. 4.7).
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Figura 4.6
Hidroxilación de residuos de prolina en cadenas pro-ÿ de colágeno por prolil
2+
hidroxilasa. (Nota: fe (cofactor de hidroxilasa) está protegido de la oxidación
3+ a Fe por ascorbato [vitamina C].)
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Figura 4.7
Síntesis de colágeno. RER, retículo endoplásmico rugoso; ARNm,
ARN mensajero.
2. Hidroxilación: las cadenas pro-ÿ son procesadas por una serie de

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enzimas dentro de la luz del RER mientras los polipéptidos aún se están
sintetizando (Fig. 4.7). Los residuos de prolina y lisina que se encuentran
en la posición Y de la secuencia –Gly–X–Y– pueden hidroxilarse para
formar residuos de hidroxiprolina e hidroxilisina.
Estas reacciones de hidroxilación requieren oxígeno molecular, ferroso)
hierro 2+y el agente reductor vitamina C (ácido ascórbico, ver
(Fe pág. 427), sin el cual las enzimas hidroxilantes, prolil hidroxilasa y
lisil hidroxilasa, no pueden funcionar (v . fig. 4.6). En el caso de
deficiencia de ácido ascórbico (y, por lo tanto, falta de hidroxilación de
prolina y lisina), la formación de enlaces H entre cadenas y la formación
de una triple hélice estable se ven afectadas. Además, las fibrillas de
colágeno no se pueden reticular (ver 7. a continuación), lo que reduce
en gran medida la resistencia a la tracción de la fibra ensamblada. La
enfermedad por deficiencia resultante se conoce como escorbuto. Los
pacientes con escorbuto a menudo muestran equimosis (decoloraciones
parecidas a hematomas) y petequias en las extremidades como resultado
de la extravasación subcutánea (fuga) de sangre debido a la fragilidad
de los capilares (fig. 4.8). Otros síntomas también incluyen enfermedad
de las encías, aflojamiento de los dientes y mala cicatrización de heridas.
3. Glicosilación: algunos residuos de hidroxilisina se modifican mediante

glicosilación con glucosa o glucosil-galactosa (fig. 4.7).
4. Montaje y secreción: después de la hidroxilación y la glicosilación, tres

cadenas pro-ÿ forman procolágeno, un precursor del colágeno que tiene
una región central de triple hélice flanqueada por extensiones no
helicoidales N y carboxilo (C) terminales llamadas propéptidos (Fig.
4.7). La formación de procolágeno comienza con la formación de enlaces
disulfuro intercatenarios entre las extensiones C-terminales de las
cadenas pro-ÿ. Esto lleva a las tres cadenas ÿ a una alineación favorable
para la formación de la triple hélice. Las moléculas de procolágeno se
mueven a través del aparato de Golgi, donde se empaquetan en
vesículas secretoras. Las vesículas se fusionan con la membrana
celular, provocando la liberación de moléculas de procolágeno al espacio
extracelular.
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Figura 4.8
Las piernas de un hombre de 46 años con escorbuto.
5. Escisión extracelular de las moléculas de procolágeno: después de su

liberación, las moléculas de procolágeno de triple hélice son escindidas por
las peptidasas de procolágeno N y C, que eliminan los propéptidos terminales
y producen moléculas de tropocolágeno.
6. Formación de fibrillas de colágeno: las moléculas de tropocolágeno se asocian

espontáneamente para formar fibrillas de colágeno. Las fibrillas forman una
matriz ordenada y paralela, con moléculas de colágeno adyacentes
dispuestas en un patrón escalonado formado por aproximadamente tres
cuartas partes de cada molécula que se superponen a la molécula vecina (Fig. 4.7).
7. Formación de enlaces cruzados: la matriz de moléculas de fibrillas de

colágeno sirve como sustrato para la lisil oxidasa. Este que contiene cobre
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enzima extracelular oxidativamente desamina algunos de los residuos de lisina e

hidroxilisina en el colágeno. Los aldehídos reactivos (alisina e hidroxialdehído) que
resultan de las reacciones de desaminación pueden condensarse espontáneamente
con residuos de lisina o hidroxilisina en moléculas de colágeno vecinas para formar
enlaces cruzados covalentes y, por tanto, fibras de colágeno maduras (fig. 4.9).
(Nota: también se pueden formar enlaces cruzados entre dos residuos de alisina).
Figura 4.9
Formación de enlaces cruzados en colágeno. (Nota: la lisil oxidasa es inhibida
irreversiblemente por una toxina presente en las semillas de Lathyrus odoratus
[guisante dulce], lo que lleva a una condición conocida como latirismo que se caracteriza por
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y problemas vasculares.) Peróxido2+ , cobre; NH3 , amoníaco; H2O2 , hidrógeno

de cobre.
La lisil oxidasa es una de varias enzimas que contienen cobre. Otros incluyen
ceruloplasmina (vea pág. 451), citocromo c oxidasa (vea pág. 84), dopamina hidroxilasa
(vea pág. 318), superóxido dismutasa (vea pág. 163) y tirosinasa (vea pág. 303). La
alteración de la homeostasis del cobre provoca deficiencia de cobre (síndrome de Menkes
ligado al cromosoma X) o sobrecarga (enfermedad de Wilson) (v. pág. 449).
D. Degradación
Las fibras de colágeno normales son moléculas muy estables, con vidas medias de
varios años. Sin embargo, el tejido conectivo es dinámico y se remodela
constantemente, a menudo en respuesta al crecimiento o lesión del tejido. La
descomposición de las fibras de colágeno depende de la acción proteolítica de las
colagenasas, que forman parte de una gran familia de metaloproteinasas de matriz.
Para el colágeno tipo I, el sitio de escisión es específico, generando fragmentos de
tres cuartos y un cuarto de longitud.
Estos fragmentos son degradados aún más por otras proteinasas de la matriz.
E. Colagenopatías
Los defectos en cualquiera de los muchos pasos en la síntesis de fibras de colágeno

pueden dar como resultado una enfermedad genética que implica una incapacidad
del colágeno para formar fibras correctamente y, por lo tanto, una incapacidad para
proporcionar a los tejidos la resistencia a la tracción necesaria que normalmente
proporciona el colágeno. Se han identificado más de 1000 mutaciones en 23 genes
que codifican 13 de los tipos de colágeno. Los siguientes son ejemplos de
enfermedades (colagenopatías) que son el resultado de una síntesis defectuosa de colágeno.
1. Síndrome de Ehlers-Danlos: el síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo

heterogéneo de trastornos del tejido conjuntivo que resultan de defectos
hereditarios en el metabolismo de las moléculas de colágeno fibrilar. El SED
puede ser causado por una deficiencia de las enzimas que procesan el
colágeno (p. ej., lisil hidroxilasa o N-procolágeno peptidasa) o por mutaciones
en las secuencias de aminoácidos de los tipos de colágeno I, III y V. La forma
clásica de SED, causada por
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defectos en el colágeno tipo V, se caracteriza por extensibilidad y fragilidad de la

piel e hiperlaxitud articular (fig. 4.10). La forma vascular, debida a defectos en el
colágeno tipo III, es la forma más grave de SED porque se asocia con una ruptura
arterial potencialmente letal. (Nota: las formas clásica y vascular muestran una
herencia autosómica dominante). El colágeno que contiene cadenas mutantes
puede tener una estructura, secreción o distribución alteradas, y con frecuencia
se degrada. (Nota: la incorporación de una sola cadena mutante puede provocar
la degradación de la triple hélice. Esto se conoce como efecto negativo dominante).
Figura 4.10
Piel elástica del síndrome de Ehlers-Danlos clásico y mecanismo de
los bisfosfonatos.
2. Osteogénesis imperfecta: este síndrome, conocido como “enfermedad de los

huesos quebradizos”, es un trastorno genético de la fragilidad ósea caracterizado
por huesos que se fracturan con facilidad, con un traumatismo menor o nulo (fig. 4.11).
Más del 80% de los casos de osteogénesis imperfecta (OI) son causados por
mutaciones dominantes en los genes que codifican las cadenas ÿ1 o ÿ2 en el
colágeno tipo I. Las mutaciones más comunes provocan el reemplazo de la glicina
(en –Gly–X–Y–) por aminoácidos con cadenas laterales voluminosas. Las
cadenas ÿ estructuralmente anormales resultantes impiden la formación de la
conformación de triple hélice requerida.
La gravedad fenotípica varía de leve a letal. OI tipo I, la
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forma más común, se caracteriza por fragilidad ósea leve, pérdida

de audición y esclerótica azul. El tipo II, la forma más grave, suele
ser letal en el período perinatal como resultado de complicaciones
pulmonares. Se ven fracturas en el útero (Fig. 4.11, izquierda). El
tipo III también es una forma grave y se caracteriza por múltiples
fracturas al nacer, baja estatura, curvatura de la columna que
conduce a una apariencia jorobada (cifótica) y escleróticas azules.
La dentinogénesis imperfecta, un trastorno del desarrollo dental, puede verse en
La OI se trata con bisfosfonatos (fig. 4.11, derecha), que funcionan
inactivando los osteoclastos, las células que descomponen el tejido
óseo. Los bisfosfonatos también aumentan la apoptosis (muerte
celular) de los osteoclastos y, por lo tanto, inhiben la reabsorción del
material óseo. Los bisfosfonatos también reducen la apoptosis de
los osteoblastos, las células que forman nueva matriz ósea.
Figura 4.11
A: Forma letal (tipo II) de osteogénesis imperfecta en la que las fracturas aparecen
en el útero, como lo revela esta radiografía de un feto que nació muerto. B:
Mecanismo de acción de los bisfosfonatos para tratar pacientes con OI. OI,
osteogénesis imperfecta.
3. Síndrome de Alport: este es un grupo de trastornos hereditarios

heterogéneos de las membranas basales del riñón y, con frecuencia,
de la cóclea y el ojo, caracterizado por glomerulonefritis, hematuria,
proteinuria, hipertensión y progresión a enfermedad renal en etapa
terminal (ESRD) y audición. pérdida durante la segunda a la cuarta
década de la vida. Este trastorno es el resultado de mutaciones en
los genes del colágeno tipo IV, con una frecuencia genética de
aproximadamente 1 caso en 5.000. La forma más común se hereda
como autosómica dominante ligada al cromosoma X. El patrón de
herencia y los síntomas difieren según el gen del colágeno tipo IV
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involucrado.
tercero ELASTINA
A diferencia del colágeno, que forma fibras que son duras y tienen una alta resistencia a la tracción,
la elastina es una proteína fibrosa con propiedades similares al caucho que se encuentra en el tejido
conectivo. Las fibras elásticas compuestas de microfibrillas de elastina y glicoproteína se encuentran
en los pulmones, las paredes de las arterias grandes y los ligamentos elásticos. Se pueden estirar
varias veces su longitud normal, pero recuperan su forma original cuando se relaja la fuerza de
estiramiento.
Figura 4.12
Enlace cruzado de desmosina exclusivo de la elastina.
Una estructura
La elastina es un polímero de proteína insoluble generado a partir de un precursor, la

tropoelastina, que es un polipéptido soluble compuesto de ~700 aminoácidos que son
principalmente pequeños y no polares (p. ej., glicina, alanina y valina). La elastina también es
rica en prolina y lisina, pero contiene pocos
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hidroxiprolina e hidroxilisina. La tropoelastina es secretada por la célula a la

MEC. Allí, interactúa con microfibrillas de glicoproteínas específicas, como la
fibrilina, que funcionan como un andamio sobre el que se deposita la
tropoelastina. Algunas de las cadenas laterales de lisil de los polipéptidos de
tropoelastina son desaminadas oxidativamente por la lisil oxidasa, formando
residuos de alisina. Tres de las cadenas laterales de alilo más una cadena
lateral de lisil inalterada del mismo polipéptido o de los vecinos forman un
enlace cruzado de desmosina (fig. 4.12). Esto produce elastina, una red
gomosa ampliamente interconectada que puede estirarse y doblarse en
cualquier dirección cuando se somete a tensión, dando elasticidad al tejido
conjuntivo (fig. 4.13). Las mutaciones en la proteína fibrilina-1 son responsables
del síndrome de Marfan, un trastorno del tejido conectivo caracterizado por
una integridad estructural deteriorada en el esqueleto, el ojo y el sistema
cardiovascular. Con esta enfermedad, la proteína fibrilina anormal se incorpora
a las microfibrillas junto con la fibrilina normal, lo que inhibe la formación de
microfibrillas funcionales. Los pacientes con síndrome de Marfan suelen ser
altos, con brazos, piernas, dedos de manos y pies largos y delgados.
Tendrán articulaciones flexibles y pueden tener escoliosis. El corazón y la
aorta a menudo también se ven afectados, y existe un mayor riesgo de
prolapso de la válvula mitral o aneurisma aórtico. (Nota: los pacientes con
síndrome de Marfan, OI o EDS pueden tener esclerótica azul debido al
adelgazamiento del tejido que permite que se vea el pigmento subyacente).
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Figura 4.13
Fibras de elastina en conformaciones relajadas y estiradas.
B. ÿ1-antitripsina en la degradación de elastina
La sangre y otros fluidos corporales contienen una proteína, ÿ1 -antitripsina (AAT), que
inhibe varias enzimas proteolíticas (llamadas peptidasas, proteasas o proteinasas) que
hidrolizan y destruyen proteínas. (Nota: el inhibidor se denominó originalmente AAT porque
inhibe la actividad de la tripsina, una enzima proteolítica sintetizada como tripsinógeno por
el páncreas [vea la pág. 274].) La AAT tiene la importante función fisiológica de inhibir la
elastasa de neutrófilos, una proteasa poderosa que es libera en el espacio extracelular y
degrada la elastina de las paredes alveolares, así como otras proteínas estructurales en
una variedad de tejidos (Fig. 4.14).
La mayor parte de la AAT que se encuentra en el plasma es sintetizada y secretada por el

hígado. También se produce la síntesis extrahepática.
1. ÿ1-antitripsina en los pulmones: en el pulmón normal, los alvéolos están expuestos de

manera crónica a niveles bajos de elastasa de neutrófilos liberada por neutrófilos
activados y en degeneración. La actividad proteolítica de la elastasa puede destruir la
elastina de las paredes alveolares si no se opone a la acción de la AAT, el inhibidor
más importante de la elastasa de los neutrófilos (fig. 4.14). Debido a que el tejido
pulmonar no puede regenerarse, la destrucción del tejido conectivo de las paredes
alveolares provocada por un desequilibrio entre la proteasa y su inhibidor da como
resultado una enfermedad pulmonar.
2. Deficiencia de ÿ1-antitripsina y enfisema: en Estados Unidos, ~2 a 5% de los pacientes

con enfisema están predispuestos a la enfermedad por defectos hereditarios en AAT.
Se sabe que varias mutaciones diferentes en el gen de AAT causan una deficiencia
de la proteína, pero una sola mutación de la base de purina (GAG a AAG, que resulta
en la sustitución de ácido glutámico por lisina en la posición 342 de la proteína) es
clínicamente la más extendida y grave.
(Nota: la proteína mutada se denomina variante Z). La mutación hace que la proteína
AAT normalmente monomérica se pliegue incorrectamente, se polimerice y se agregue
dentro del RER de los hepatocitos, lo que da como resultado una disminución de la
secreción de AAT por parte del hígado. AAT
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la deficiencia es, por lo tanto, una enfermedad de proteína mal plegada.

(Nota: el polímero que se acumula en los hepatocitos puede provocar cirrosis.
Dicho daño hepático es una de las principales causas de insuficiencia
hepática pediátrica en etapa terminal, que requiere un trasplante de
hígado). Debido a que el hígado secreta menos AAT, los niveles sanguíneos
de AAT se reducen, al igual que la cantidad de AAT disponible para los
tejidos pulmonares. En los Estados Unidos, la mutación AAT es más común
en los caucásicos de ascendencia del norte de Europa. Un individuo debe
heredar dos alelos AAT anormales para estar en riesgo de desarrollar
enfisema. En un heterocigoto, con un alelo normal y otro defectuoso, los
niveles de AAT son suficientes para proteger los alvéolos del daño. (Nota:
se requiere metionina 358 en AAT para la unión del inhibidor a sus
proteasas diana. Fumar provoca la oxidación y posterior inactivación de la
metionina, lo que hace que el inhibidor sea incapaz de neutralizar la
elastasa. Los fumadores con deficiencia de AAT, por lo tanto, tienen una
considerable tasa elevada de destrucción pulmonar y una tasa de
supervivencia más pobre que los no fumadores con la deficiencia.) La
deficiencia del inhibidor de elastasa se puede tratar con una terapia de
refuerzo semanal, es decir, la administración intravenosa de AAT.
La AAT se difunde desde la sangre hacia el pulmón, donde alcanza niveles

terapéuticos en el líquido que rodea las células epiteliales del pulmón.
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Figura 4.14
Destrucción del tejido alveolar por la elastasa liberada por los neutrófilos activados
como parte de la respuesta inmunitaria a los patógenos transportados por el aire.
Figura 4.15
2+
Mapa conceptual clave para las proteínas fibrosas colágeno y elastina. Cu cobre. ,
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El colágeno y la elastina son proteínas fibrosas estructurales de la matriz extracelular (fig. 4.15).
El colágeno contiene una gran cantidad de prolina, lisina y glicina, esta última en una de cada tres posiciones de
la estructura primaria. También contiene hidroxiprolina, hidroxilisina e hidroxilisina glicosilada, cada una formada
por modificación postraduccional.
El colágeno fibrilar tiene una estructura larga y rígida, en la que tres cadenas de polipéptidos de colágeno ÿ se
enrollan una alrededor de la otra en una triple hélice similar a una cuerda estabilizada por enlaces de hidrógeno
entre cadenas. Las enfermedades de la síntesis de colágeno fibrilar afectan los huesos, las articulaciones, la piel y
los vasos sanguíneos.
La elastina es una proteína del tejido conectivo con propiedades similares al caucho en tejidos como el pulmón.
La ÿ1 -antitripsina (AAT), producida principalmente por el hígado, inhibe la degradación de elastina catalizada por
elastasa en las paredes alveolares. Una deficiencia de AAT aumenta la degradación de elastina y puede causar
enfisema y, en algunos casos, cirrosis hepática.
4.1 Una mujer de 30 años de ascendencia del norte de Europa presenta disnea progresiva (dificultad para respirar). Ella niega el
uso de cigarrillos. Los antecedentes familiares revelan que su hermana también tiene problemas con los pulmones. ¿Cuál de
las siguientes etiologías explica con mayor probabilidad los síntomas pulmonares de este paciente?
A. Deficiencia de vitamina C en la dieta B.

Deficiencia de ÿ1 -antitripsina C. Deficiencia
de prolil hidroxilasa D. Disminución de la
actividad de la elastasa E. Aumento de la
actividad de la colagenasa
Respuesta correcta = B. La deficiencia de ÿ1 -antitripsina (AAT) es un trastorno genético que puede causar daño pulmonar y
enfisema incluso en ausencia del consumo de cigarrillos. Una deficiencia de AAT permite que la actividad elastasa aumentada
destruya la elastina en las paredes alveolares. La deficiencia de AAT debe sospecharse cuando la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica se desarrolla en un paciente menor de 45 años que no tiene antecedentes de bronquitis crónica o
tabaquismo o cuando varios miembros de la familia desarrollan enfermedad pulmonar obstructiva a una edad temprana. Las
opciones A, C y E se refieren al colágeno, no a la elastina.
4.2 Un niño de 7 meses “se cayó” mientras gateaba y ahora presenta una pierna hinchada. Las imágenes revelan una fractura de
un fémur arqueado, secundaria a un traumatismo menor, y huesos delgados (ver radiografía a la derecha). También se
observan escleróticas azules. A la edad de 1 mes, el bebé tenía múltiples fracturas en varios
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estados de cicatrización (clavícula derecha, húmero derecho y radio derecho). Una cuidadosa historia familiar ha
descartado un traumatismo no accidental (maltrato infantil) como causa de las fracturas óseas. ¿Qué combinación
de una molécula defectuosa (o deficiente) y la patología resultante se ajusta mejor a esta descripción clínica?
A. Elastina y enfisema B. Fibrilina

y enfermedad de Marfan C. Colágeno
tipo I y osteogénesis imperfecta D. Colágeno tipo V y
síndrome de Ehlers-Danlos E. Vitamina C y escorbuto
Respuesta correcta = C. Lo más probable es que el niño tenga osteogénesis imperfecta. La mayoría de los casos
surgen de un defecto en los genes que codifican el colágeno tipo I. Los huesos de los pacientes afectados son
delgados, osteoporóticos, a menudo arqueados y extremadamente propensos a las fracturas. No se ven problemas
pulmonares en este niño. Las personas con síndrome de Marfan tienen una integridad estructural deteriorada del
esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular. Los defectos en el colágeno tipo V causan la forma clásica del
síndrome de Ehlers-Danlos caracterizado por extensibilidad y fragilidad de la piel e hiperlaxitud articular. El escorbuto
causado por la deficiencia de vitamina C se caracteriza por la fragilidad capilar.
4.3 ¿Cuál es la base diferencial de la patología hepática y pulmonar que se observa en la deficiencia de ÿ1 -antitripsina?
Con la deficiencia de ÿ1 -antitripsina (AAT), la cirrosis que puede resultar se debe a la polimerización y retención de
AAT en el hígado, su sitio de síntesis. El daño alveolar se debe a la deficiencia basada en la retención de AAT (un
inhibidor de la serina proteasa) en el pulmón, de modo que la elastasa (una serina proteasa) no tiene oposición.
4.4 ¿Cómo y por qué se hidroxila la prolina en el colágeno?

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La prolina es hidroxilada por la prolil hidroxilasa, una enzima del retículo endoplásmico que requiere
oxígeno, hierro ferroso y vitamina C. La hidroxilación aumenta la formación de enlaces de hidrógeno entre
cadenas, fortaleciendo la triple hélice del colágeno. La deficiencia de vitamina C altera la hidroxilación.
4.5 Un varón sin hogar de 60 años acude a la sala de urgencias quejándose de fatiga progresiva, dolor en las
piernas y debilidad generalizada. Tiene heces con sangre, dificultad para respirar, moretones fáciles,
hinchazón en las piernas y una erupción roja en los brazos y las piernas. No está tomando medicamentos.
Al interrogarlo más, revela que su dieta consiste completamente en pan, carne enlatada y cerveza.
Un examen más detallado de las erupciones en las piernas revela pelos en espiral y extravasación
subepidérmica de glóbulos rojos que rodean los folículos pilosos. ¿Cuál es el problema de fondo en este
paciente?
A. Mutación del colágeno tipo V B.
Mutación del colágeno tipo I C.
Disminución de la actividad de prolil hidroxilasa y lisil hidroxilasa D.
Disminución de los niveles circulantes de AAT E. Mutación de la fibrilina
Respuesta correcta = C. El paciente tiene escorbuto, causado por una deficiencia de vitamina C. La
vitamina C es necesaria para la actividad de prolil hidroxilasa y lisil hidroxilasa. La hidroxilación de residuos
de prolina y lisina en la secuencia –Gly-XY- del colágeno es esencial para la formación de enlaces H entre
cadenas y una triple hélice de colágeno estable. Una mutación en el colágeno tipo V es característica del
SED. Una mutación en el colágeno tipo I es característica de la OI. Los niveles reducidos de AAT circulante
son la base de la deficiencia de AAT, lo que da como resultado un posible daño pulmonar y síntomas de
enfisema, o insuficiencia hepática terminal pediátrica. Una mutación en la fibrilina es característica del
síndrome de Marfan.
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Enzimas 5
I. VISIÓN GENERAL
Prácticamente todas las reacciones en el cuerpo están mediadas por enzimas,

que son catalizadores de proteínas, generalmente dentro de las células, que
aumentan la velocidad de las reacciones sin cambiar el proceso general. Entre las
muchas reacciones biológicas que son energéticamente posibles, las enzimas
canalizan selectivamente reactivos o sustratos hacia vías útiles. Por lo tanto, las
enzimas dirigen todos los eventos metabólicos. Este capítulo examina la naturaleza
de estas moléculas catalíticas y sus mecanismos de acción.
II. NOMENCLATURA
A cada enzima se le asignan dos nombres. El primero es su nombre corto y

recomendado, conveniente para el uso diario. El segundo es el nombre sistemático
más completo, que se utiliza cuando una enzima debe identificarse sin ambigüedad.
A. Nombre recomendado
Los nombres de enzimas más utilizados tienen el sufijo "-ase" adjunto al

sustrato de la reacción, como glucosidasa y ureasa.
Los nombres de otras enzimas incluyen una descripción de la acción realizada,
por ejemplo, lactato deshidrogenasa (LDH) y adenilil ciclasa. Algunas enzimas
conservan sus nombres triviales originales, que no dan ninguna pista de la
reacción enzimática asociada, por ejemplo, tripsina y pepsina.
B. Nombre sistemático
En el sistema de nombres sistemáticos, las enzimas se dividen en seis clases

principales (fig. 5.1), cada una con numerosos subgrupos. Para una dada
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enzima, el sufijo -asa se adjunta a una descripción bastante completa

de la reacción química catalizada, incluidos los nombres de todos los
sustratos, por ejemplo, lactato:nicotinamida adenina dinucleótido
(NAD+ ) oxidorreductasa. (Nota: a cada enzima también se le asigna
un número de clasificación. Lactato:NAD+ oxidorreductasa es 1.1.1.27).
Los nombres sistemáticos son inequívocos e informativos, pero con
frecuencia son demasiado engorrosos para ser de uso general.
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Figura 5.1
Las seis clases principales de enzimas con ejemplos. NAD(H), dinucleótido de
nicotinamida y adenina; THF, tetrahidrofolato; CoA, coenzima A; carbono;
CO2 , dióxido
NH3 ,de
amoníaco; ADP Difosfato de adenosina; Pi , fosfato inorgánico.
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Figura 5.2
Representación esquemática de una enzima con un sitio activo que se une a una molécula
de sustrato.
La nomenclatura de enzimas potencialmente confusa incluye enzimas con nombres

similares pero diferentes funciones o mecanismos. Por ejemplo, las sintetasas requieren
ATP, mientras que las sintasas no requieren ATP. Las fosfatasas usan agua para eliminar
un grupo fosfato, mientras que las fosforilasas usan fosfato inorgánico para romper un
enlace y generar un producto fosforilado. Las deshidrogenasas (que usan dinucleótido de
ENCIMA +flavina y adenina, FAD) aceptan electrones en una reacción redox.
Las oxidasas usan oxígeno como aceptor, sin átomos de oxígeno incorporados en el
sustrato, mientras que las oxigenasas incorporan átomos de oxígeno en sus sustratos.
tercero PROPIEDADES
Una enzima es un catalizador de proteína específico y eficiente que se combina

con un sustrato en el sitio activo de la enzima y realiza la química en ese
sustrato para convertirlo en un producto. Sin las enzimas, la mayoría de las
reacciones bioquímicas no ocurrirían lo suficientemente rápido como para
tener importancia fisiológica en el cuerpo humano. Si bien las enzimas
aumentan la velocidad de una reacción química, no se consumen durante la
reacción. (Nota: algunos ácidos ribonucleicos [ARN] pueden catalizar
reacciones que afectan a la fosfodiesterasa y los enlaces peptídicos. Los ARN con activida
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llamados ribozimas y son mucho menos comunes que los catalizadores de proteínas).
A. Sitio activo
Las moléculas de enzima contienen un bolsillo o hendidura especial llamado sitio activo
que se forma por el plegamiento de la proteína. El sitio activo contiene residuos de
aminoácidos cuyas cadenas laterales participan en la unión al sustrato y la catálisis
(fig. 5.2). El sustrato primero se une a la enzima, formando un complejo enzima-sustrato
(ES). Se cree que la unión provoca un cambio conformacional en la enzima (modelo
de ajuste inducido) que permite una conversión rápida del ES en un complejo enzima-
producto (EP) que posteriormente se disocia en enzima libre y producto.
B. Eficiencia
Las reacciones catalizadas por enzimas son altamente eficientes, procediendo de 10 3

a 10 8 veces más rápido que las reacciones no catalizadas. El número de moléculas
de sustrato convertidas en producto por molécula de enzima por segundo se denomina
número de recambio, o kcat , y normalmente es 10 2a
ÿ1 4
10segundos
. (Nota: kcat es la constante de velocidad para la conversión de ES
a E + P.)
C. Especificidad
Las enzimas son altamente específicas y son capaces de interactuar con uno o muy
pocos sustratos y pueden catalizar solo un tipo de reacción química. El conjunto de
enzimas sintetizadas dentro de una célula determina qué reacciones ocurren en esa
célula.
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Figura 5.3
La ubicación intracelular de algunas vías bioquímicas importantes. TCA,
ácido tricarboxílico; PP, pentosa fosfato.
D. Holoenzimas, apoenzimas, cofactores y coenzimas
Algunas enzimas requieren componentes no proteicos para tener efectos enzimáticos.

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actividad. El término holoenzima se refiere al componente proteico de la

enzima junto con su componente no proteico, mientras que la enzima sin su
resto no proteico se denomina apoenzima y es inactiva. Para las enzimas
que requieren componentes no proteicos, esos componentes deben estar
presentes para que la enzima funcione en la catálisis.
2+
Si el resto no proteico es un ion metálico, como el zinc (Zn ) o hierro
2+
(Fe ), se llama cofactor. Si es una molécula orgánica pequeña, se
denomina coenzima. Las coenzimas o cosustratos solo se asocian
transitoriamente con la enzima y se disocian de la enzima en un estado
alterado (por ejemplo, NAD+ ). Si la coenzima se asocia permanentemente
con la enzima y vuelve a su forma original, se denomina grupo prostético
(por ejemplo, FAD). Las coenzimas comúnmente se derivan de las vitaminas.
Por ejemplo, NAD+ contiene niacina y FAD contiene riboflavina.
E. Reglamento
La actividad enzimática a menudo se puede aumentar o disminuir, de modo que la

velocidad de formación del producto responda a las necesidades celulares presentes.
F. Ubicación dentro de la celda
La mayoría de las enzimas funcionan dentro de las células, dentro de los

límites de las membranas plasmáticas. Muchas enzimas se localizan en
orgánulos específicos dentro de la célula (fig. 5.3). Tal compartimentación
sirve para aislar el sustrato o producto de reacción de otras reacciones competidoras.
Esto proporciona un entorno favorable para la reacción y organiza las miles
de enzimas presentes en la célula en vías útiles.
IV. MECANISMO DE ACCIÓN ENZIMÁTICA
El mecanismo de acción de las enzimas puede verse desde dos perspectivas

diferentes. El primero trata la catálisis en términos de cambios de energía que
ocurren durante la reacción. Es decir, las enzimas proporcionan una vía de
reacción alternativa, energéticamente favorable, diferente de la no catalizada.
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reacción. La segunda perspectiva describe cómo el sitio activo facilita químicamente la

catálisis.
A. Cambios de energía que ocurren durante la reacción.
Prácticamente todas las reacciones químicas tienen una barrera de energía que
separa los reactivos y los productos. Esta barrera, denominada energía de activación
(Ea ), es la diferencia de energía entre la de los reactivos y un intermedio de alta
energía, el estado de transición (T*), que se forma durante la conversión del reactivo
en producto. La figura 5.4 muestra los cambios de energía durante la conversión de
una molécula del reactivo A al producto B a medida que pasa por el estado de
transición.
A ÿ T* ÿ B
1. Energía de activación: El pico de energía en la figura 5.4 es la diferencia de energía

libre entre el reactivo y T*, en el que se forma el intermedio de vida corta y alta
energía durante la conversión del reactivo en producto. Debido a la alta Ea , las
velocidades de las reacciones químicas no catalizadas suelen ser lentas.
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Figura 5.4
Efecto de una enzima sobre la energía de activación (Ea ) de una reacción. ÿG,
cambio en la energía libre.
2. Velocidad de reacción: para que las moléculas reaccionen, deben

contener suficiente energía para superar la barrera energética del
estado de transición. En ausencia de una enzima, solo una pequeña
proporción de una población de moléculas puede poseer suficiente
energía para lograr el estado de transición entre el reactivo y el producto. La tasa d
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La reacción está determinada por el número de tales moléculas

energizadas. En general, cuanto más bajo es
tienen
Ea , más
suficiente
moléculas
energía
para pasar por el estado de transición y, por lo tanto, más rápida es la
velocidad de la reacción.
3. Vía de reacción alternativa: una enzima permite que una reacción se

desarrolle rápidamente en las condiciones que prevalecen en la célula
al proporcionar una vía de reacción alternativa con un Ea más bajo (ver Fig.
5.4). La enzima no cambia las energías libres de los reactivos (sustratos)
o productos y, por lo tanto, no cambia el equilibrio de la reacción. Sin
embargo, acelera la velocidad a la que se alcanza el equilibrio.
B. Química del sitio activo
El sitio activo no es un receptáculo pasivo para unir el sustrato, sino que es

una máquina molecular compleja que puede emplear diversos mecanismos
químicos para facilitar la conversión del sustrato en producto. Varios factores
son responsables de la eficiencia catalítica de las enzimas, incluidos los
siguientes ejemplos.
1. Estabilización del estado de transición: el sitio activo a menudo actúa
como una plantilla molecular flexible que se une al sustrato e inicia su
conversión al estado de transición, una estructura en la que los enlaces
no son como los del sustrato o el producto (ver T* en la parte superior
de la curva en la Fig. 5.4). Al estabilizar el estado de transición, la
enzima aumenta considerablemente la concentración del intermedio
reactivo que puede convertirse en producto y, por lo tanto, acelera la
reacción. (Nota: el estado de transición no se puede aislar).
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Figura 5.5
Representación esquemática de los cambios de energía que acompañan a la
formación de un complejo enzima-sustrato y la subsiguiente formación de un estado
de transición.
2. Catálisis: el sitio activo puede proporcionar grupos catalíticos que

aumentan la probabilidad de que se forme el estado de transición. En
algunas enzimas, estos grupos pueden participar en la catálisis ácido-
base general en la que los residuos de aminoácidos proporcionan o
aceptan protones. En otras enzimas, la catálisis puede implicar la
formación transitoria de un complejo ES covalente.
El mecanismo de acción de la quimotripsina, una enzima de la digestión de proteínas

en el intestino, incluye catálisis básica general, ácida general y covalente. Una histidina
en el sitio activo de la enzima gana (base general) y pierde (ácido general) protones,
mediada por el pK de la histidina en proteínas que está cerca del pH fisiológico. La
serina en el sitio activo forma un enlace covalente transitorio con el sustrato.
3. Visualización del estado de transición: la conversión de sustrato en

producto catalizada por enzimas puede representarse como algo
similar a quitarle un suéter (grupo químico) a un bebé que no coopera
(sustrato) (fig. 5.5). El proceso tiene una Ea alta porque la única
estrategia razonable para quitarse la prenda requiere que ambos
brazos estén completamente extendidos sobre la cabeza, una postura
poco probable que se adopte sin un catalizador. Podemos imaginar a
un padre actuando como una enzima, primero entrando en contacto
con el bebé (formando ES) y luego guiando los brazos del bebé a una
posición vertical extendida, análoga al estado de transición. Esta
postura (conformación) del bebé facilita la remoción del pulóver,
formando el bebé desvestido, que representa el producto. (Nota: el
sustrato unido a la enzima [ES] tiene una energía ligeramente menor
que el sustrato no unido [S] y explica la pequeña caída en la curva en
ES).
V. FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE LA REACCIÓN

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Las enzimas se pueden aislar de las células y estudiar sus propiedades en un tubo de
ensayo, es decir, in vitro. Diferentes enzimas muestran diferentes respuestas a
cambios en la concentración de sustrato, temperatura y pH. Esta sección describe los
factores que influyen en la velocidad de reacción de las enzimas.
Las respuestas enzimáticas a estos factores nos dan pistas valiosas sobre cómo
funcionan las enzimas en las células vivas, es decir, in vivo.
A. Concentración de sustrato
1. Velocidad máxima: La tasa o velocidad de una reacción (v) es el número de

moléculas de sustrato convertidas en producto por unidad de tiempo. La
velocidad generalmente se expresa como ÿmol de producto formado por
segundo. La velocidad de una reacción catalizada por enzimas aumenta con
la concentración de sustrato hasta que se alcanza una velocidad máxima
(Vmax ) (Fig. 5.6). La nivelación de la velocidad de reacción a altas
concentraciones de sustrato refleja la saturación con sustrato de todos los
sitios de unión disponibles en las moléculas de enzima presentes.
Figura 5.6
Efecto de la concentración de sustrato sobre la velocidad de reacción.
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2. Forma de la curva cinética de la enzima: la mayoría de las enzimas siguen la

cinética de Michaelis-Menten (ver pág. 62), en la que un gráfico de la
velocidad de reacción inicial (vo ) frente a la concentración de sustrato es
hiperbólico (forma similar a la de la disociación de oxígeno). curva de
mioglobina; véase el Capítulo 3). Por el contrario, las enzimas alostéricas no
siguen la cinética de Michaelis-Menten y, en cambio, muestran una curva
sigmoidal (v . fig. 5.6) que tiene una forma similar a la curva de disociación
de oxígeno de la hemoglobina.
B Temperatura
1. La velocidad aumenta con la temperatura: la velocidad de reacción aumenta

con la temperatura hasta que se alcanza una velocidad máxima (Fig.
5.7). Este aumento es el resultado del mayor número de moléculas de
sustrato que tienen suficiente energía para atravesar la barrera de energía y
formar los productos de la reacción.
2. Disminución de la velocidad con temperatura más alta: una mayor elevación

de la temperatura provoca una disminución en la velocidad de reacción como
resultado de la desnaturalización de la enzima inducida por la temperatura
(ver Fig. 5.7).
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Figura 5.7
Efecto de la temperatura en una reacción catalizada por enzimas.
La temperatura normal del cuerpo es de 37°C. La temperatura óptima para la mayoría de

las enzimas humanas está entre 35° y 40°C. Las enzimas humanas comienzan a
desnaturalizarse a temperaturas superiores a los 40 °C, pero las bacterias termófilas que se
encuentran en las aguas termales tienen temperaturas óptimas de 70 °C.
C pH
1. Efecto del pH sobre la ionización del sitio activo: La concentración de protones

([H+ ]) afecta la velocidad de reacción de varias maneras. Primero, el proceso
catalítico generalmente requiere que la enzima y el sustrato tengan grupos
químicos específicos en un estado ionizado o unionizado para poder
interactuar. Por ejemplo, la actividad catalítica puede requerir que un grupo
amino de la enzima esté en forma protonada (ÿNH3 , la velocidad de la
+
reacción).disminuye.
Debido a que este grupo se desprotona a pH alcalino, el
2. Efecto del pH sobre la desnaturalización de la enzima: Los extremos del pH

también pueden conducir a la desnaturalización de la enzima, porque la
estructura de la molécula de proteína catalíticamente activa depende del
carácter iónico de las cadenas laterales de aminoácidos.
3. Óptimo de pH variable: el pH en el que se logra la actividad enzimática máxima

es diferente para diferentes enzimas y, a menudo, refleja la [H+ ] a la que
funciona la enzima en el cuerpo. Por ejemplo, la pepsina, una enzima
digestiva del estómago, es máximamente activa a un pH de 2, mientras que
otras enzimas, diseñadas para funcionar a un pH neutro, se desnaturalizan
en un entorno tan ácido (fig. 5.8).
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Figura 5.8
Efecto del pH en las reacciones catalizadas por enzimas.
NOSOTROS. MICHAELIS – MENTEN KINETICS
En un artículo publicado en 1913, Leonor Michaelis y Maud Menten propusieron

un modelo que explica la mayoría de las características de muchas reacciones
catalizadas por enzimas. En este modelo, la enzima se combina reversiblemente
con su sustrato para formar un complejo ES que posteriormente produce el
producto, regenerando la enzima libre. El modelo de reacción, que involucra una
molécula de sustrato, se representa a continuación:
Donde S es el sustrato; E es
la enzima; ES es el
complejo enzima-sustrato; P es el
producto; k1 , kÿ1 y k2 (o kcat ) son
constantes de velocidad.
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A. Ecuación de Michaelis-Menten
La ecuación de Michaelis-Menten describe cómo varía la velocidad de reacción

con la concentración de sustrato:
Donde vo = velocidad de reacción inicial;

Vmax = velocidad máxima = kcat [E]Total ;
Km = Constante de Michaelis = (kÿ1 + k2 )/k1 ;
[S] = concentración de sustrato;
Se hacen las siguientes suposiciones al derivar la ecuación de tasa de Michaelis-

Menten.
1. Concentraciones relativas de enzima y sustrato: la concentración de sustrato

([S]) es mucho mayor que la concentración de enzima, por lo que el porcentaje
de sustrato total unido por la enzima en cualquier momento es pequeño.
2. Suposición de estado estacionario: La concentración del complejo ES no

cambia con el tiempo (la suposición de estado estacionario), es decir, la tasa
de formación de ES es igual a la de descomposición de ES (a E + S y a E +
P). En general, se dice que un intermedio en una serie de reacciones está en
estado estacionario cuando su tasa de síntesis es igual a su tasa de
degradación.
3. Velocidad inicial: Las velocidades de reacción iniciales (vo ) se utilizan en el

análisis de reacciones enzimáticas. Esto significa que la velocidad de la
reacción se mide tan pronto como se mezclan la enzima y el sustrato. En ese
momento, la concentración de producto es muy pequeña y, por lo tanto, se
puede ignorar la velocidad de la reacción inversa del producto al sustrato.
B. Conclusiones importantes
1. Características de Km : Km, la constante de Michaelis, es característica de una

enzima y su sustrato particular y refleja la afinidad de
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la enzima para ese sustrato. Km es numéricamente igual a la concentración

de sustrato a la que la velocidad de reacción es igual a la mitad de Vmax .
Km no varía con la concentración de enzima.
una. Km pequeña : una Km numéricamente pequeña (baja) refleja una alta

afinidad de la enzima por el sustrato, porque se necesita una
concentración baja de sustrato para saturar la enzima a la mitad, es
decir, para alcanzar una velocidad que es la mitad de Vmax (Fig. 5.9).
B. Gran Km: Un Km numéricamente grande (alto) refleja una baja afinidad

de la enzima por el sustrato porque se necesita una alta concentración
de sustrato para saturar la enzima a la mitad.
2. Relación de la velocidad con la concentración de la enzima: la velocidad de

la reacción es directamente proporcional a la concentración de la enzima
porque [S] no es limitante. Por ejemplo, si la concentración de enzima se
reduce a la mitad, las velocidades iniciales de la reacción (vo ) y la de Vmax
se reducen a la mitad de la original.
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Figura 5.9
Efecto de la concentración de sustrato sobre las velocidades de reacción de dos
enzimas: la enzima 1 con una constante de Michaelis pequeña (Km) y la enzima 2 con
una Km grande. Vmax , velocidad máxima.
3. Orden de reacción: cuando [S] es mucho menor (<<) que Km, la

velocidad de la reacción es aproximadamente proporcional a la
concentración de sustrato (Fig. 5.10). Entonces se dice que la
velocidad de reacción es de primer orden con respecto al sustrato.
Cuando [S] es mucho mayor (>>) que Km, la velocidad es constante e
igual a Vmax . La velocidad de reacción es entonces independiente de
la concentración de sustrato porque la enzima está saturada con
sustrato y se dice que es de orden cero con respecto a la concentración de sustrato
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C. Gráfica de Lineweaver-Burk
Cuando vo se grafica frente a [S], no siempre es posible determinar cuándo se

ha alcanzado Vmax debido a la pendiente ascendente gradual de la curva
hiperbólica a altas concentraciones de sustrato. Sin embargo, como Hans
Lineweaver y Dean Burk describieron por primera vez en 1934, si se grafica 1/vo
frente a 1/[S], entonces se obtiene una línea recta (figura 5.11). Esta gráfica, la
gráfica de Lineweaver-Burk, también llamada gráfica de doble recíproco, se
puede utilizar para calcular Km y Vmax , así como para determinar el mecanismo
de acción de los inhibidores enzimáticos.
La ecuación que describe el diagrama de Lineweaver-Burk es:
donde el intercepto en el eje x es igual a ÿ 1/Km, y el intercepto en el eje y es

igual a 1/Vmax . (Nota: La pendiente = Km/Vmax .)
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Figura 5.10
Efecto de la concentración de sustrato sobre la velocidad de reacción para una reacción
catalizada por enzimas. Vmax , velocidad máxima; Km, constante de Michaelis.
VIII. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Cualquier sustancia que pueda disminuir la velocidad de una reacción catalizada

por enzimas se considera un inhibidor. Los inhibidores pueden ser reversibles o
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irreversible. Los inhibidores irreversibles se unen a las enzimas a través de

enlaces covalentes. El plomo, por ejemplo, puede actuar como un inhibidor
irreversible de algunas enzimas. Forma enlaces covalentes con la cadena lateral
sulfhidrilo de la cisteína en las proteínas. La ferroquelatasa, una enzima
involucrada en la síntesis de hemo, es inhibida irreversiblemente por el plomo.
Los inhibidores reversibles se unen a las enzimas a través de enlaces no
covalentes formando un complejo enzima-inhibidor. La dilución del complejo
enzima-inhibidor da como resultado la disociación del inhibidor unido de forma
reversible y la recuperación de la actividad enzimática. Los dos tipos más
comunes de inhibición reversible son competitivos y no competitivos.
A. Inhibición competitiva
Este tipo de inhibición ocurre cuando el inhibidor se une reversiblemente al

mismo sitio que normalmente ocuparía el sustrato y, por lo tanto, compite
con el sustrato por unirse al sitio activo de la enzima.
1. Efecto sobre la Vmax : El efecto de un inhibidor competitivo se invierte

aumentando la concentración de sustrato. A una [S] lo suficientemente
alta, la velocidad de reacción alcanza la Vmax observada en ausencia
de inhibidor, es decir, la Vmax no cambia en presencia de un inhibidor
competitivo (Fig. 5.12).
2. Efecto sobre la Km: Un inhibidor competitivo aumenta la Km aparente

para un sustrato dado. Esto significa que, en presencia de un inhibidor
competitivo, se necesita más sustrato para alcanzar la mitad de Vmax .
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Figura 5.11
Diagrama de Lineweaver-Burk. vo , velocidad de reacción inicial; Vmax , velocidad
máxima; Km, constante de Michaelis; [S], concentración de sustrato.
3. Efecto en el gráfico de Lineweaver-Burk: la inhibición competitiva

muestra un gráfico característico de Lineweaver-Burk en el que los
gráficos de las reacciones inhibidas y no inhibidas se cruzan en el
eje y en 1/Vmax (Vmax no cambia). Las reacciones inhibidas y no
inhibidas muestran diferentes intersecciones con el eje x, lo que
indica que la Km aparente aumenta en presencia del inhibidor
competitivo porque ÿ 1/Km se acerca a cero desde un valor
negativo (ver Fig. 5.12). (Nota: un grupo importante de inhibidores
competitivos son los análogos del estado de transición, moléculas
estables que se aproximan a la estructura del estado de transición
y, por lo tanto, se unen a la enzima con más fuerza que el sustrato).
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Figura 5.12
A: efecto de un inhibidor competitivo en el gráfico de velocidad de reacción versus
concentración de sustrato ([S]). B: diagrama de Lineweaver-Burk de la inhibición
competitiva de una enzima. (Nota: la pendiente aumenta si aumenta la concentración
de inhibidor).
4. Las estatinas como ejemplos de inhibidores competitivos: las estatinas

son agentes reductores del colesterol que inhiben competitivamente el
paso limitante de la velocidad (más lento) en la biosíntesis del
colesterol. Esta reacción es catalizada por la hidroximetilglutaril
coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa; véase el capítulo 19).
Las estatinas, como la atorvastatina y la pravastatina, son análogos
estructurales del sustrato natural de esta enzima y compiten
eficazmente para inhibir la HMG CoA reductasa. Al hacerlo, inhiben la
síntesis de colesterol de novo (fig. 5.13).
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Figura 5.13
La pravastatina compite con la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA)
por el sitio activo de la HMG CoA reductasa.
B. Inhibición no competitiva
Este tipo de inhibición se reconoce por su efecto característico que
provoca una disminución de la Vmax (fig. 5.14). La inhibición no
competitiva ocurre cuando el inhibidor y el sustrato se unen en
diferentes sitios de la enzima. El inhibidor no competitivo puede unirse
a la enzima libre o al complejo ES, evitando así que ocurra la reacción (fig. 5.15).
1. Efecto sobre la Vmax : los efectos de un inhibidor no competitivo
no se pueden superar aumentando la concentración de sustrato.
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Por lo tanto, los inhibidores no competitivos disminuyen la Vmax aparente de la

reacción.
Figura 5.14
A: efecto de un inhibidor no competitivo en el gráfico de velocidad de reacción
versus concentración de sustrato ([S]). B: Gráfica de Lineweaver-Burk de la
inhibición no competitiva de una enzima. (Nota: la pendiente aumenta si
aumenta la concentración de inhibidor).
2. Efecto sobre la Km: Los inhibidores no competitivos no interfieren con la unión del
sustrato a la enzima. Por tanto, la enzima muestra la misma Km en presencia o
ausencia del inhibidor no competitivo, es decir, la Km no cambia en presencia de
un inhibidor no competitivo.
3. Efecto en el gráfico de Lineweaver-Burk: la inhibición no competitiva se diferencia

fácilmente de la inhibición competitiva mediante el gráfico de 1/vo frente a 1/[S] y
observando que la Vmax aparente disminuye en presencia de un inhibidor no
competitivo, mientras que Km no cambia (ver Fig . 5.14).
C. Inhibidores de enzimas como fármacos
Al menos la mitad de los 10 medicamentos recetados con mayor frecuencia en los

Estados Unidos actúan como inhibidores de enzimas. Por ejemplo, los antibióticos ÿ-
lactámicos ampliamente recetados, como la penicilina y la amoxicilina, actúan inhibiendo
las enzimas involucradas en la síntesis de la pared celular bacteriana. Los fármacos
también pueden actuar inhibiendo las reacciones extracelulares. Esto es ilustrado por
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Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Disminuyen la

presión arterial al bloquear la ECA plasmática que escinde la angiotensina I
para formar el potente vasoconstrictor, la angiotensina II. Estos fármacos, entre
los que se encuentran el captopril, el enalapril y el lisinopril, provocan
vasodilatación y, por tanto, una reducción de la presión arterial. La aspirina, un
fármaco de venta libre, inhibe de forma irreversible la síntesis de prostaglandinas
y tromboxanos al inhibir la ciclooxigenasa.
Figura 5.15
Un inhibidor no competitivo que se une tanto a la enzima libre como al complejo
enzima-sustrato (ES).
VIII. REGULACIÓN ENZIMÁTICA
La regulación de la velocidad de reacción de las enzimas es esencial para que un

organismo coordine sus numerosos procesos metabólicos. Las velocidades de la
mayoría de las enzimas responden a los cambios en la concentración de sustrato,
porque el nivel intracelular de muchos sustratos está en el rango de la Km. Por lo
tanto, un aumento en la concentración de sustrato provoca un aumento en
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velocidad de reacción, que tiende a normalizar la concentración de sustrato. Además,

algunas enzimas con funciones reguladoras especializadas responden a efectores
alostéricos y/o modificación covalente o muestran tasas alteradas de síntesis (o
degradación) de enzimas cuando se modifican las condiciones fisiológicas.
A. Enzimas alostéricas
Las enzimas alostéricas no siguen la cinética de Michaelis-Menten, sino que están

reguladas por moléculas llamadas efectoras que se unen a ellas de forma no
covalente en un sitio distinto del sitio activo. Estas enzimas casi siempre están
compuestas por múltiples subunidades, y el sitio regulador (alostérico) que se une
al efector es distinto del sitio de unión al sustrato y puede estar ubicado en una
subunidad que no es en sí misma catalítica.
Los efectores que inhiben la actividad enzimática se denominan efectores

negativos, mientras que los que aumentan la actividad enzimática se denominan
efectores positivos. Los efectores positivos y negativos pueden afectar la afinidad
de la enzima por su sustrato (K0.5 ), modificar la actividad catalítica máxima de la
enzima (Vmax ), o ambos (Fig. 5.16). Tenga en cuenta que las enzimas alostéricas
frecuentemente catalizan el paso comprometido, a menudo el paso limitante de la
velocidad, al principio de una vía.
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Figura 5.16
Efectos de efectores negativos o positivos sobre una enzima alostérica. A: La velocidad
máxima (Vmax ) está alterada. B: La concentración de sustrato que da la mitad de la velocidad
máxima (K0.5 ) está alterada.
1. Efectores homotrópicos: cuando el propio sustrato sirve como

efector, se dice que el efecto es homotrópico, o lo mismo que el
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sustrato Muy a menudo, un sustrato alostérico funciona como un

efector positivo. En tal caso, la presencia de una molécula de
sustrato en un sitio de la enzima mejora las propiedades catalíticas
de los otros sitios de unión al sustrato. Es decir, sus sitios de unión
cooperan entre sí para unirse al sustrato y se dice que muestran
cooperatividad. Estas enzimas muestran una curva sigmoidal
cuando vo se grafica frente a la concentración de sustrato, como se
muestra en la figura 5.16. Esto contrasta con la curva hiperbólica
característica de las enzimas que siguen la cinética de Michaelis-
Menten, como se discutió anteriormente. (Nota: el concepto de
cooperatividad de la unión del sustrato es análogo a la unión del
oxígeno a la hemoglobina [consulte el Capítulo 3].)
2. Efectores heterotrópicos: cuando el efector es una molécula diferente
al sustrato, se dice que es heterotrópico. Por ejemplo, considere la
inhibición por retroalimentación que se muestra en la figura 5.17.
La enzima que convierte D en E tiene un sitio alostérico que se une
al producto final, G. Si la concentración de G aumenta (p. ej.,
porque no se usa tan rápido como se sintetiza), el primer paso
irreversible exclusivo de la vía es típicamente inhibido. La inhibición
por retroalimentación proporciona a la célula las cantidades
adecuadas de un producto que necesita al regular el flujo de
moléculas de sustrato a través de la vía que sintetiza ese producto.
Los efectores heterotrópicos se encuentran comúnmente. Por
ejemplo, la enzima glucolítica fosfofructoquinasa-1 es inhibida
alostéricamente por el citrato, que no es un sustrato para la enzima.
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Figura 5.17
Inhibición por retroalimentación de una vía metabólica.
B. Modificación covalente
Muchas enzimas están reguladas por modificación covalente, más a

menudo por la adición o eliminación de grupos fosfato de residuos
específicos de serina, treonina o tirosina de la enzima. La fosforilación
de proteínas se reconoce como una de las principales formas en que se
regulan los procesos celulares.
1. Fosforilación y desfosforilación: las reacciones de fosforilación son
catalizadas por una familia de enzimas denominadas proteína
cinasas que catalizan la adición de un grupo fosfato a su sustrato
proteico o enzimático, utilizando ATP como donante de fosfato.
Las fosfoproteínas fosfatasas son enzimas que escinden grupos
fosfato de proteínas y enzimas fosforiladas (fig. 5.18).
Figura 5.18
Modificación covalente por adición y eliminación de grupos fosfato.
2ÿ 2ÿ
(Nota: difosfato puede representarse como Pi y PO3 como P.) ADP, adenosina
de HPO4.
2. Respuesta enzimática a la fosforilación: dependiendo de la enzima

específica, la forma fosforilada de una enzima puede ser más o menos
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menos activa que la enzima no fosforilada. Por ejemplo, la fosforilación

mediada por hormonas de la glucógeno fosforilasa, una enzima que degrada
el glucógeno, aumenta su actividad, mientras que la fosforilación de la
glucógeno sintasa, una enzima que sintetiza glucógeno, disminuye su actividad
( capítulo 11).
C. Síntesis de enzimas
Los mecanismos reguladores descritos anteriormente pueden modificar la actividad

de las moléculas enzimáticas existentes. Sin embargo, las células también pueden
regular la cantidad de enzima presente alterando la tasa de degradación de la
enzima o, más típicamente, la tasa de síntesis de la enzima. El aumento (inducción)
o disminución (represión) de la síntesis de enzimas conduce a una alteración en la
población total de sitios activos. Las enzimas sujetas a la regulación de la síntesis
son a menudo aquellas que se necesitan en una sola etapa de desarrollo o en
condiciones fisiológicas seleccionadas. Por ejemplo, los niveles elevados de insulina
como resultado de niveles altos de glucosa en sangre provocan un aumento en la
síntesis de enzimas clave involucradas en el metabolismo de la glucosa (ver
Capítulo 23).
Por el contrario, las enzimas que están en uso constante por lo general no se
regulan alterando la tasa de síntesis de enzimas. Las alteraciones en los niveles de
enzimas como resultado de la inducción o represión de la síntesis de proteínas son
lentas (horas a días), en comparación con los cambios en la actividad enzimática
regulados alostéricamente o covalentemente, que ocurren en segundos a minutos.
La tabla 5.1 resume las formas comunes en que se regula la actividad enzimática.
Cuadro 5.1 Mecanismos para regular la actividad enzimática
Regulador Resultados típicos del efector Tiempo requerido

Evento para el cambio
Disponibilidad de sustrato Sustrato Cambio de velocidad Inmediato
(Vo )
Inhibición del producto producto de reacción Cambio en Vmax y/ Inmediato
o Km
control alostérico Producto final de la ruta Cambio en Vmax y/o Inmediato
K0.5
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Modificación covalente Otra enzima Cambio en Vmax Inmediato a minutos

y/o Km
Síntesis o Hormona o Cambio en la cantidad de Horas a dias

degradación de metabolito enzima.
la enzima.
Nota: La inhibición por el producto final de la vía también se conoce como inhibición por retroalimentación.
IX. ENZIMAS EN LA SANGRE HUMANA
Si bien la mayoría de las enzimas funcionan intracelularmente, las enzimas se pueden encontrar
fuera de las células en los fluidos, incluido el plasma sanguíneo, la porción líquida de la sangre.
Las enzimas que aparecen en el plasma sanguíneo de personas sanas se pueden clasificar en
dos grandes grupos. Primero, un grupo relativamente pequeño de enzimas es secretado
activamente en la sangre por ciertos tipos de células. Por ejemplo, el hígado secreta zimógenos
(precursores inactivos) de las enzimas proteasas involucradas en la coagulación de la sangre.
Tales proteasas pueden activarse y tener una función enzimática en la sangre. En segundo
lugar, las enzimas se liberan de las células durante el recambio celular normal. Estas enzimas
casi siempre funcionan solo intracelularmente y no tienen capacidad para catalizar reacciones
en el plasma sanguíneo. En individuos sanos, los niveles de estas enzimas son bastante
constantes y representan un estado estable en el que la tasa de liberación de las células
dañadas al plasma se equilibra con una tasa igual de eliminación del plasma. El aumento de los
niveles de estas enzimas en el plasma sanguíneo puede indicar daño tisular y muerte celular
mayor que la muerte celular por recambio normal (fig. 5.19).
El plasma sanguíneo es la fracción líquida no celular de la sangre. Los ensayos de laboratorio de la

actividad enzimática suelen utilizar suero, que es el líquido obtenido por centrifugación de sangre
entera después de que se le ha permitido coagular. El plasma es un fluido fisiológico, mientras que
el suero es un fluido preparado en el laboratorio a partir de una muestra de sangre total del paciente.
A. Niveles de enzimas en plasma sanguíneo en estados patológicos
Muchas enfermedades causan daño tisular que incluye la ruptura de las membranas
plasmáticas y la lisis de las células del tejido. Como resultado, las células dañadas liberan
su contenido en los fluidos, incluido el plasma sanguíneo, lo que provoca un aumento de la
concentración de las enzimas en el
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plasma. Estas enzimas son normalmente intracelulares y no pueden

catalizan reacciones cuando están presentes fuera de su normal celular
ubicación. Sin embargo, estas enzimas se miden rutinariamente en el paciente.
muestras de sangre con fines de diagnóstico. El nivel de enzima específica
actividad en el plasma frecuentemente se correlaciona con la extensión del tejido
daño. Por lo tanto, determinar la extensión de la elevación de un determinado
actividad enzimática en el plasma sanguíneo es a menudo útil en la evaluación de la
extensión del daño tisular, la respuesta a las terapias y el pronóstico de
el paciente.
Figura 5.19
Liberación de enzimas de células normales (A) y enfermas o traumatizadas (B) .
Tabla 5.2 Algunas enzimas clínicamente útiles
Enzima Abreviatura de tejido principal Útil para Evaluar
Fuentes)
alanina TODO Hígado Daño hepático o
aminotransferasa enfermedad
Alcalino MONTAÑA hígado, hueso Enfermedades del hígado y de los huesos
fosfatasa
Amilasa Amilasa Páncreas Enfermedades del páncreas
aspartato RAMA hígado, músculo hígado y músculo

aminotransferasa enfermedades
Creatina quinasa CK Músculo daño muscular o

enfermedad
gamma glutamil GGT Hígado, vía biliar enfermedad hepatobiliar

transferasa (ictericia obstructiva)
Lipasa Lipasa Páncreas Enfermedades del páncreas
lactato LDH Las células rojas de la sangre, marcador general de celula

deshidrogenasa hígado, músculo—la mayoría muerte; particularmente en
células hemólisis, hepática o
enfermedades musculares
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5' Nucleotidasa 5'NT Hígado Enfermedad hepatobiliar

(ictericia obstructiva)
La aparición de estas enzimas en la sangre puede indicar daño a las células en el tejido donde
normalmente funciona la enzima.
B. Enzimas plasmáticas como herramientas de diagnóstico
Algunas enzimas muestran una actividad relativamente alta en solo uno o

unos pocos tejidos (Tabla 5.2). Por lo tanto, la presencia de niveles elevados
de estas enzimas en el plasma sanguíneo refleja daño en el tejido
correspondiente. Por ejemplo, la enzima alanina aminotransferasa (ALT) es
una de las muchas enzimas que abundan en el hígado. La aparición de niveles
elevados de ALT en plasma indica un posible daño al tejido hepático. La
medición de la ALT liberada en la sangre de un paciente a partir de células
moribundas es parte del panel de pruebas de la función hepática. Los
aumentos en los niveles plasmáticos de enzimas con una amplia distribución
tisular brindan una indicación menos específica del sitio de la lesión celular y
limitan su valor diagnóstico.
C. Isoenzimas
Las isoenzimas son formas variantes de una enzima particular que catalizan
la misma reacción pero tienen propiedades físicas ligeramente diferentes
debido a las diferencias genéticamente determinadas en la secuencia de
aminoácidos. Por esta razón, las isoenzimas pueden contener cantidades
diferentes de aminoácidos cargados, lo que les permite separarse entre sí
mediante electroforesis (el movimiento de partículas cargadas en un campo
eléctrico) (fig. 5.20).
Diferentes órganos comúnmente contienen proporciones características de

diferentes isoenzimas. La LDH se encuentra en concentraciones relativamente
altas en la mayoría de los tejidos; Existen cinco formas de isoenzimas de LDH,
LD 1–5, con LD5 prevalente en hígado y músculo esquelético, LD2 en glóbulos
rojos y LD1 en músculo miocárdico, por ejemplo. El patrón de isoenzimas
encontrado en el plasma sanguíneo puede, por lo tanto, servir como un medio
para identificar el sitio del daño tisular. Los niveles plasmáticos de varias
formas de isoenzimas de LDH y de creatina quinasa (CK) varían en diferentes
estados de enfermedad.
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1. Estructura cuaternaria de la isoenzima: las isoenzimas de una enzima dada

a menudo contienen diferentes subunidades en varias combinaciones. Por
ejemplo, la LDH se presenta como cinco isoenzimas y cada una existe como
un tetrámero, que contiene cuatro subunidades (combinaciones de
subunidades llamadas H y M para el corazón y el músculo esquelético
donde se descubrieron por primera vez) tales que LD1 = HHHH, LD2
(HHHM), LD3 ( HHMM), LD4 (HMMM) y LD5 (MMMM). La CK se presenta
como tres isoenzimas. Cada isoenzima CK es un dímero compuesto por
dos subunidades polipeptídicas (llamadas subunidades B y M para el
cerebro y el músculo esquelético) asociadas en una de tres combinaciones:
CK1 = BB, CK2 = MB y CK3 = MM. Cada isoenzima CK muestra una
movilidad electroforética característica (v . fig. 5.20). (Nota: prácticamente
toda la CK en el cerebro es la isoforma BB, mientras que en el músculo
esquelético es MM. En el músculo cardíaco, la mayoría de la CK es MM,
pero la presencia de CK MB es exclusiva del miocardio).
2. Uso histórico en el diagnóstico de infarto de miocardio: la medición de los

niveles sanguíneos de isoenzimas con especificidad cardíaca (biomarcadores)
tuvo un uso importante en el diagnóstico de IM antes del advenimiento de
las pruebas de proteínas cardíacas conocidas como troponinas (ver más
abajo). Debido a que el músculo miocárdico es el único tejido que contiene
>5% de la actividad total de CK como isoenzima CK MB (CK2), su aparición
en el plasma sanguíneo es prácticamente específica del daño al músculo
miocárdico y se observa después de un infarto agudo de miocardio (IM o
infarto de miocardio). Después de un infarto de miocardio agudo, la CK MB
aparece en el plasma sanguíneo de un paciente dentro de las 4 a 8 horas
posteriores al inicio del dolor torácico, alcanza un pico de actividad en
aproximadamente 24 horas y regresa a la línea base después de 48 a 72 horas (Fig. 5.21
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Figura 5.20
Composición de subunidades, movilidad electroforética y actividad enzimática de
las isoenzimas de la creatina quinasa (CK).
Aplicación Clínica 5.1: Uso Diagnóstico de Troponinas

Las troponinas T (TnT) e I (TnI) son proteínas reguladoras implicadas en la contractilidad muscular.
Las isoformas cardíacas específicas (cTn) de las troponinas se liberan en el plasma en respuesta al daño
cardíaco. y existe una indicación altamente sensible y específica de daño al tejido cardíaco. La cTn aparece
en el plasma dentro de las 4 a 6 horas posteriores a un IM, alcanza su punto máximo en 24 a 36 horas y
permanece elevada durante 3 a 10 días. La cTn elevada, en combinación con la presentación clínica y los
cambios característicos en el ECG, se considera actualmente el "estándar de oro" en el diagnóstico de un IM.
Si bien las características de apariencia de la cTN en el plasma sanguíneo después de un IM agudo son
similares a las de la CK MB, el cambio de los valores basales a los máximos es mucho mayor para la cTN (v .
fig. 5.21).
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Figura 5.21
Aspecto de la isoenzima CK-MB de la creatina cinasa y de la troponina cardíaca en el
plasma después de un infarto de miocardio. (Nota: se puede medir la troponina cardíaca T o I).
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X. Resumen del capítulo
Las enzimas son catalizadores de proteínas que aumentan la velocidad de una reacción química al
proporcionar una vía de reacción alternativa con una energía de activación más baja (Fig. 5.22).
Las enzimas contienen una hendidura especializada llamada sitio activo, que se une al sustrato, formando
un complejo ES, con conversión a producto (ES ÿ EP ÿ E + P).
La mayoría de las enzimas muestran la cinética de Michaelis-Menten, y una gráfica de la velocidad de
reacción inicial (vo ) contra [S] tiene una forma hiperbólica ; Las enzimas alostéricas muestran una
curva sigmoidea .
Un gráfico Lineweaver-Burk o de doble recíproco de 1/v y 1/[S] transforma la curva de forma hiperbólica en
una línea recta y permite una determinación más fácil de Vmax (velocidad máxima) y Km (constante de
Michaelis, que refleja la afinidad por el sustrato) .
Un inhibidor es cualquier sustancia que puede disminuir la velocidad de una reacción catalizada por
enzimas.
Los dos tipos más comunes de inhibición enzimática son competitivos, que aumentan la Km aparente y no
competitivos , que disminuyen la Vmax aparente .
Las enzimas alostéricas se componen de subunidades y están reguladas por efectores que se unen de forma
no covalente en un sitio distinto al sitio activo.
Los efectores alostéricos positivos aumentan la actividad enzimática y los efectores negativos disminuyen
la actividad enzimática.
Las enzimas también se pueden regular mediante modificación covalente, más a menudo
a través de la fosforilación catalizada por proteínas quinasas, mientras que las fosfoproteínas fosfatasas
eliminan los grupos fosfato.
La regulación también puede ocurrir por cambios en la tasa de síntesis o degradación.
Dado que la mayoría de las enzimas funcionan intracelularmente, su aparición en el plasma sanguíneo
puede indicar daño a un tejido correspondiente, lo que les da a las enzimas un valor de diagnóstico en
medicina.
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Figura 5.22
Mapa conceptual clave para las enzimas. S, sustrato; [S], concentración de sustrato; P, producto;
E, enzima; vo , velocidad inicial;
concentración
Vmax , velocidad
de sustrato
máxima;
queKm,
da la
constante
mitad dede
la Michaelis;
velocidad máxima.
K0.5 ,
5.1 En los casos de intoxicación por etilenglicol y su acidosis metabólica característica, el tratamiento
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implica la corrección de la acidosis, la eliminación de cualquier resto de etilenglicol y la administración

de un inhibidor de la alcohol deshidrogenasa (ADH), la enzima que oxida el etilenglicol a los ácidos
orgánicos que causan la acidosis. El etanol (alcohol de grano) es frecuentemente el inhibidor que se
administra para tratar el envenenamiento por etilenglicol. Los resultados de los experimentos que utilizan
ADH con y sin etanol se muestran a la derecha. Con base en estos datos, ¿qué tipo de inhibición provoca
el etanol?
A. Competitivo
B.
Retroalimentación
C. Irreversible D. No competitivo
Sustrato Tasa de Sustrato Tasa de

Concentración Reacción Concentración Reacción
con etanol (mol/l/seg) sin etanol (mol/l/seg)
(mM)
5 3,0 × 10 ÿ7 5 8,0 × 10 ÿ7
10 5,0 × 10 ÿ7 10 1,2 × 10 ÿ6
20 1,0 × 10 ÿ6 20 1,8 × 10 ÿ6
40 1,6 × 10 ÿ6 40 1,9 × 10 ÿ6
80 2,0 × 10 ÿ6 80 2,0 × 10 ÿ6
Respuesta correcta = A. Un inhibidor competitivo aumenta la Km aparente para un sustrato dado.

Esto significa que, en presencia de un inhibidor competitivo, se necesita más sustrato para alcanzar la
mitad de la Vmax . El efecto de un inhibidor competitivo se revierte aumentando la concentración de
sustrato ([S]). A una [S] suficientemente alta, la velocidad de reacción alcanza la Vmax observada en
ausencia de inhibidor.
+
5.2 La alcohol deshidrogenasa (ADH) requiere dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado (NAD
) para la actividad catalítica. En la reacción catalizada por ADH, un alcohol se oxida a un aldehído como
NAD a/an: + +
se reduce a NADH y se disocia de la enzima. el NAD está funcionando como
A. apoenzima B.
coenzima-cosustrato C.
coenzima-grupo prostético D.
cofactor E. efector heterotrópico
Respuesta correcta = B. Las coenzimas-cosustratos son pequeñas moléculas orgánicas que se asocian
transitoriamente con una enzima y dejan la enzima en una forma modificada. Coenzima-prótesis
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Los grupos son pequeñas moléculas orgánicas que se asocian permanentemente con una enzima y
vuelven a su forma original en la enzima. Los cofactores son iones metálicos. Los efectores
heterotrópicos no son sustratos.
Para las Preguntas 5.3 y 5.4, use el siguiente gráfico que muestra los cambios en la energía libre cuando
un reactivo se convierte en un producto en presencia y ausencia de una enzima. Seleccione la letra que
mejor represente:
5.3 La energía de activación de la reacción directa catalizada.
5.4 La energía libre de la reacción.
Respuestas correctas = B; D. Las enzimas (catalizadores de proteínas) proporcionan una vía de

reacción alternativa con una energía de activación más baja. Sin embargo, no cambian la energía libre
del reactivo o producto. A es la energía de activación de la reacción no catalizada. C es la energía de
activación de la reacción inversa catalizada.
5.5 Si se incluye un inhibidor no competitivo en la reacción de una enzima con su sustrato, entonces: A.
la adición de concentraciones suficientes de sustrato superará la inhibición.
B. La Km disminuirá debido a la reducción de la afinidad enzima-sustrato.
C. el inhibidor y el sustrato se unirán a diferentes sitios de la enzima.
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D. la curva al trazar la velocidad versus [sustrato] se volverá sigmoidea.

E. Vmax permanecerá igual que para la reacción no inhibida.
Respuesta correcta = C; Los inhibidores no competitivos no se unen al sitio activo de la enzima sino a otros sitios de
unión de la enzima. Los sustratos se unen a los sitios activos de las enzimas. Debido a que la unión es a un sitio
diferente, la adición de sustrato no superará la inhibición. Km seguirá siendo el mismo ya que el sustrato continuará
uniéndose al sitio activo, sin embargo, será un complejo inactivo cuando también se une un inhibidor no competitivo.
Para las enzimas que siguen la cinética de Michaelis-Menten, la curva de forma hiperbólica se desplazará a una Vmax
más baja en presencia de un inhibidor no competitivo.
5.6 En una reacción catalizada por enzimas, la Proteína Q es el sustrato de la Enzima X, una cinasa. El
producto de esta reacción será:
A ATP
B. Enzima X desfosforilada C. Enzima X
fosforilada D. Proteína Q desfosforilada
E. Proteína Q fosforilada
Respuesta correcta = E; El sustrato de una quinasa se convertirá en su forma fosforilada como resultado de la reacción.
El ATP se usa como donante de fosfato y se hidrolizará a ADP durante el curso de la reacción. La propia enzima
quinasa no se verá alterada por la reacción.
5.7 Las sulfamidas pueden ser eficaces para limitar las infecciones bacterianas en humanos sin producir efectos tóxicos en
las células humanas. Para tener en cuenta estas características, es muy probable que las sulfamidas actúen como: A.
efector alostérico que aumenta la acción catalítica de una enzima bacteriana.
B. antimetabolito que interrumpe la replicación en todos los tipos de células en división.

C. inhibidor competitivo de una enzima requerida por las bacterias pero no por las células humanas.
D. inhibidores no competitivos de varios pasos reguladores de la glucólisis.
E. efector alostérico positivo de una enzima en la síntesis de la pared celular bacteriana.
Respuesta correcta = C; Actuando como un inhibidor competitivo de una enzima requerida solo por las bacterias, las
sulfonamidas y otros antibióticos pueden detener el crecimiento bacteriano sin dañar las células humanas.
Los agentes como los antimetabolitos que interrumpen todas las células en división dañarían las células humanas
anfitrionas y las bacterias. La mayoría de los fármacos que actúan como inhibidores de enzimas son competitivos y
están diseñados para parecerse estructuralmente al sustrato para poder unirse al sitio activo. Tanto las células
humanas como las bacterianas se someten a glucólisis. Los efectores alostéricos que aumentan la función catalítica
de una enzima son efectores positivos. Los efectores alostéricos positivos mejoran la actividad enzimática y no la
inhiben.
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UNIDAD II:
Bioenergética y Carbohidratos
Metabolismo
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Bioenergéticos y Oxidativos
Fosforilación 6
I. VISIÓN GENERAL
La bioenergética describe la transferencia y utilización de energía en sistemas

biológicos y se refiere a los estados de energía inicial y final de los componentes
de la reacción. La bioenergética hace uso de algunas ideas básicas del campo
de la termodinámica, particularmente el concepto de energía libre. Debido a que
los cambios en la energía libre proporcionan una medida de la factibilidad
energética de una reacción química, permiten predecir si una reacción o proceso
puede tener lugar. En resumen, la bioenergética predice si un proceso es posible,
mientras que la cinética mide la velocidad de reacción.
II. ENERGÍA GRATIS
La dirección y el grado en que procede una reacción química están determinados

por el grado en que dos factores cambian durante la reacción. Estos son la
entalpía (ÿH, una medida del cambio [ÿ] en el contenido de calor de los reactivos
y productos) y la entropía (ÿS, una medida del cambio en la aleatoriedad o el
desorden de los reactivos y productos), como se muestra en la figura 6.1.
Ninguna de estas cantidades termodinámicas por sí sola es suficiente para
determinar si una reacción química procederá espontáneamente en la dirección
en que está escrita. Sin embargo, cuando se combinan matemáticamente (ver
Fig. 6.1), la entalpía y la entropía se pueden usar para definir una tercera
cantidad, la energía libre (G), que predice la dirección en la que procederá
espontáneamente una reacción.
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Figura 6.1
Relación entre cambios en energía libre (G), entalpía (H) y entropía (S). T es la
temperatura absoluta en Kelvin (K), donde K = °C + 273.
tercero CAMBIO DE ENERGÍA GRATIS
El cambio en la energía libre se representa de dos formas, ÿG y ÿG0 .

El primero, ÿG (sin el superíndice “0”), representa el cambio en la energía
libre y, por lo tanto, la dirección de una reacción a cualquier concentración
específica de productos y reactivos. ÿG, entonces, es una variable. Esto
contrasta con el cambio de energía libre estándar, ÿG0 (con el superíndice
“0”), que es el cambio de energía cuando los reactivos y los productos
están en una concentración de 1 mol/l. (Nota: la concentración de protones [H+ ] es
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se supone que es 10 ÿ7 mol/l [es decir, pH = 7]. Esto puede mostrarse con un signo principal
, estas
[ÿ], por ejemplo, ÿG0 ÿ). Aunque ÿG0 es una constante,
concentraciones
representano
cambios
fisiológicas
de energía
de reactivos
en
y productos, es útil para comparar los cambios de energía de diferentes reacciones. Además,
ÿG° se puede determinar fácilmente a partir de la medición de la constante de equilibrio.
A. ÿG y dirección de reacción
El signo de ÿG se puede utilizar para predecir la dirección de una reacción a temperatura

y presión constantes. Considere la reacción:
AÿB
Si ÿG es negativo, la reacción se considera exergónica con una pérdida neta de energía.

En este caso, la reacción transcurre espontáneamente como está escrita, con A
convertida en B (figura 6.2A). Si ÿG es positivo, la reacción es endergónica con una
ganancia neta de energía. Se debe agregar energía al sistema para que tenga lugar la
reacción de B a A (figura 6.2B). En los casos en que ÿG = 0, la reacción está en
equilibrio. Tenga en cuenta que cuando una reacción procede espontáneamente (ÿG es
negativo), la reacción continuará hasta que ÿG llegue a cero y se establezca el equilibrio.
B. ÿG de las reacciones directa e inversa
La energía libre de la reacción directa (A ÿ B) es igual en magnitud pero de signo

opuesto a la de la reacción inversa (B ÿ A). Por ejemplo, si ÿG de la reacción directa es
ÿ5 kcal/mol, entonces el de la reacción inversa es +5 kcal/mol. (Nota: ÿG también se
puede expresar en kilojulios por mol o kJ/mol[1 kcal = 4,2 kJ].)
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Figura 6.2
Cambio en la energía libre (ÿG) durante una reacción. R: El producto tiene una energía
libre (G) más baja que el reactivo. B: El producto tiene una energía libre más alta que el
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reactivo
C. ÿG y concentraciones de reactivo y producto
El ÿG de la reacción A ÿ B depende de las concentraciones del reactivo y del producto.

A temperatura y presión constantes, se puede derivar la siguiente relación:
donde ÿG0 es el cambio de energía libre estándar (ver D. a continuación)

R es la constante de los gases (1,987 cal/mol K)
T es la temperatura absoluta (K)
[A] y [B] son las concentraciones reales del reactivo y el producto ln
representa el logaritmo natural.
Una reacción con un ÿG° positivo puede proceder en la dirección directa si la relación
de productos a reactivos ([B]/[A]) es lo suficientemente pequeña (es decir, la relación
de reactivos a productos es grande) para hacer que ÿG sea negativo. Por ejemplo,
considere la reacción:
Glucosa 6-fosfato ÿ fructosa 6-fosfato
La figura 6.3A muestra las condiciones de reacción en las que la concentración del
reactivo, glucosa 6-fosfato, es alta en comparación con la concentración del producto,
fructosa 6-fosfato. Esto significa que la relación entre el producto y el reactivo es
pequeña y la RT ln ([fructosa 6-fosfato]/[glucosa 6-fosfato]) es grande y negativa, lo
que hace que ÿG sea negativo a pesar de que ÿG0 sea positivo. Por lo tanto, la
reacción puede proceder en la dirección directa.
D. Cambio de energía libre estándar
, cambio de energía libre, ÿG, en

El cambio de energía libre estándar, ÿG0 es igual al
condiciones estándar, cuando los reactivos y los productos están en concentraciones
de 1 mol/l (figura 6.3B). En estas condiciones, el logaritmo natural de la relación de
productos a reactivos es cero (ln1 = 0), y, por lo tanto, la ecuación que se muestra en
la parte inferior de la anterior
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la página se convierte en:
ÿG = ÿG0 + 0
1. ÿG0 y dirección de la reacción: en condiciones estándar, ÿG° se puede utilizar para

predecir la dirección en la que procede una reacción porque, en estas condiciones,
ÿG0 es igual a ÿG. Sin embargo, ÿG° no puede predecir la dirección de una
reacción en condiciones fisiológicas porque se compone únicamente de constantes
(R, T y Keq [ver 2. a continuación]) y, por lo tanto, no se altera por cambios en las
concentraciones de producto o sustrato.
2. Relación entre ÿG0 y Keq : En una reacción A ÿ B, se alcanza un punto de equilibrio

en el que no tiene lugar ningún cambio químico neto adicional. En este estado, la
proporción de [B] a [A] es constante, independientemente de las concentraciones
reales de los dos compuestos:
donde Keq es la constante de equilibrio y [A]eq y [B]eq son las concentraciones de

A y B en el equilibrio. Si se permite que la reacción A ÿ B alcance el equilibrio a
temperatura y presión constantes, entonces, en el equilibrio, el ÿG total es cero
(figura 6.3C).
Por lo tanto,
donde las concentraciones reales de A y B son iguales a las concentraciones de

equilibrio de reactivo y producto ([A]eq y [B]eq ), y su relación es igual a Keq . Por
lo tanto,
ÿG0 = –RT ln Keq
Esta ecuación permite algunas predicciones simples:
Si Keq = 1, entonces ÿG0 = 0

Si Keq > 1, entonces ÿG0 < 0
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Si Keq < 1, entonces ÿG0 > 0

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Figura 6.3
El cambio de energía libre (ÿG) de una reacción depende de la
concentración de reactivo y producto. Para la conversión de glucosa 6-
fosfato en fructosa 6-fosfato, ÿG es negativo cuando la proporción de reactivo
a producto es grande (arriba, panel A), es positivo en condiciones estándar
(centro, panel 0 B) y es
cero en equilibrio (abajo, panel C). ÿG = cambio de energía libre estándar.
3. ÿG0s de dos reacciones consecutivas: Los ÿG0s son aditivos en cualquier

secuencia de reacciones consecutivas, al igual que los ÿGs. Por ejemplo:
4. ÿGs de una ruta: La propiedad aditiva de ÿG es muy importante en las rutas

bioquímicas a través de las cuales los sustratos deben pasar en una
dirección particular (p. ej., A ÿ B ÿ C ÿ D ÿ …). Siempre que la suma de los
ÿG de las reacciones individuales sea negativa, la vía puede continuar
como está escrita, incluso si algunas de las reacciones individuales de la
vía tienen un ÿG positivo. Sin embargo, las velocidades reales de las
reacciones dependen de la disminución de las energías de activación (Ea )
por parte de las enzimas que catalizan las reacciones.
IV. ATP: UN PORTADOR DE ENERGÍA
Las reacciones con un ÿG positivo grande son posibles al acoplar el movimiento

endergónico de iones con un segundo proceso espontáneo con un ÿG negativo
grande, como la hidrólisis exergónica de ATP (ver pág. 96).
La Figura 6.4 muestra un modelo mecánico de acoplamiento de energía. El ejemplo
más simple de acoplamiento de energía en reacciones biológicas ocurre cuando las
reacciones que requieren energía y las que producen energía comparten un
intermediario común.
A. Intermedios comunes
Dos reacciones químicas tienen un intermedio común cuando ocurren

secuencialmente en el sentido de que el producto de la primera reacción es un
sustrato para la segunda. Por ejemplo, dadas las reacciones
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A+BÿC+D
D+XÿY+Z
D es el intermedio común y puede servir como portador de energía química entre las dos
reacciones. (Nota: el intermediario puede estar ligado a una enzima). Muchas reacciones
acopladas usan ATP para generar un intermediario común. Estas reacciones pueden
implicar la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otra molécula. Otras reacciones
involucran la transferencia de fosfato de un intermediario rico en energía a ADP, formando
ATP.
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Figura 6.4
Modelo mecánico del acoplamiento de procesos favorables y desfavorables. A: El
engranaje con peso adjunto gira espontáneamente en la dirección que alcanza el
estado de energía más bajo. B: El movimiento inverso es energéticamente desfavorable
(no espontáneo). C: El movimiento energéticamente favorable puede impulsar al
desfavorable. ÿG = cambio en la energía libre.
B. Energía transportada por ATP
El ATP consta de una molécula de adenosina a la que se unen tres grupos fosfato
(fig. 6.5). La eliminación de un fosfato produce ADP y la eliminación de dos
fosfatos produce monofosfato de adenosina (AMP). Para el ATP, el ÿG0 de la
hidrólisis es de aproximadamente ÿ7,3 kcal/mol para cada uno de los dos grupos
fosfato terminales. Debido a este gran ÿG0 negativo de hidrólisis, el ATP se
denomina compuesto de fosfato de alta energía. (Nota: los nucleótidos de adenina
se interconvierten [2 ADP ÿ ATP + AMP] por la adenilato quinasa).
V. CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES
Las moléculas ricas en energía, como la glucosa, se metabolizan mediante una serie
de reacciones de oxidación que finalmente producen dióxido de carbono y agua (H2O)
(Figura 6.6). Los intermediarios metabólicos de estas reacciones donan electrones a
coenzimas específicas, nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+ ) y flavina adenina
dinucleótido (FAD), para formar las formas reducidas ricas en energía, NADH y flavina
adenina dinucleótido (FADH2 ). Estas coenzimas reducidas pueden, a su vez, cada
una de ellas donar un par de electrones a un conjunto especializado de transportadores
de electrones, denominados colectivamente cadena de transporte de electrones (ETC),
que se describe en esta sección. A medida que los electrones pasan por el ETC,
pierden gran parte de su energía libre. Esta energía se utiliza para mover H+ a través
de la membrana mitocondrial interna, creando un gradiente de H+ que impulsa la
producción de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi ). El acoplamiento del
transporte de electrones con la síntesis de ATP se denomina fosforilación oxidativa, a
veces denominada OXPHOS. Procede continuamente en todos los tejidos que
contienen mitocondrias. Tenga en cuenta que la energía libre no atrapada como ATP
se usa para impulsar reacciones auxiliares.
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como el transporte de iones de calcio en las mitocondrias y para generar calor.
A. Cadena de transporte de electrones mitocondrial
El ETC (excepto el citocromo c) está ubicado en la membrana mitocondrial interna y

es la vía final común por la cual los electrones derivados de diferentes combustibles
del cuerpo fluyen a oxígeno (O2 ), reduciéndolo a H2O (ver Fig. 6.6).
Figura 6.5
A: trifosfato de adenosina (ATP). B: Hidrólisis de ATP.
1. Membranas mitocondriales: las mitocondrias tienen un exterior y un

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membrana interna separada por el espacio intermembrana. La membrana

externa contiene canales especializados formados por la proteína porina, lo
que la hace libremente permeable a la mayoría de los iones y moléculas
pequeñas. La membrana interna es una estructura especializada que es
impermeable a la mayoría de los iones pequeños, incluidos H+ , pequeñas
y moléculas
como ATP, ADP, piruvato y otros metabolitos importantes para la función
mitocondrial (fig. 6.7). Se requieren proteínas de transporte para mover
iones o moléculas a través de esta membrana.
La membrana mitocondrial interna es inusualmente rica en proteínas, más
de la mitad de las cuales están directamente involucradas en la fosforilación
oxidativa. También contiene circunvoluciones, llamadas crestas, que
aumentan considerablemente su área de superficie.
2. Matriz mitocondrial: La solución gelatinosa del interior de las mitocondrias se

denomina matriz y también es rica en proteínas.
Estos incluyen las enzimas responsables de la oxidación del piruvato, los
aminoácidos y los ácidos grasos (por ÿ-oxidación), así como las del ciclo
del ácido tricarboxílico (TCA). La síntesis de glucosa, urea y hemo ocurre
parcialmente en la matriz de las mitocondrias. Además, la matriz contiene
NAD+ y FAD (las formas oxidadas de las dos coenzimas que se requieren
como aceptores de electrones), y ADP y Pi , que se utilizan para producir
ATP. (Nota: la matriz también contiene ácido[ADNmt],
desoxirribonucleico
ácido ribonucleico
mitocondrial
[ARNmt] y ribosomas).
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Figura 6.6
La descomposición metabólica de las moléculas productoras de energía.
NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; FAD(H2 ) = dinucleótido de
flavina y adenina; ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato inorgánico; CO2 =
dióxido de carbono.
B. Organización
La membrana mitocondrial interna contiene cuatro complejos proteicos

separados, denominados Complejos I, II, III y IV, cada uno de los cuales
contiene parte del ETC (fig. 6.8). Estos complejos aceptan o donan
electrones a la coenzima Q (CoQ) y al citocromo c, portadores de
electrones relativamente móviles . Cada portador en el ETC puede recibir
electrones de un donante de electrones y posteriormente puede donar
electrones al siguiente aceptor en la cadena. Los electrones finalmente se
combinan con O2 y H+ para formar H2O. Este requerimiento de O2 hace que el transpo
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procesar la cadena respiratoria, que representa la mayor parte del uso de

O2 por parte del cuerpo .
C. Reacciones
Con la excepción de CoQ, que es una quinona liposoluble, todos los

miembros de la ETC son proteínas. Estos pueden funcionar como enzimas,
como es el caso de las deshidrogenasas que contienen flavina, pueden
contener hierro como parte de un centro de hierro-azufre (Fe-S), pueden
contener hierro como parte del grupo prostético de porfirina del hemo como
en los citocromos, o puede contener cobre (Cu) al igual que el complejo
citocromo a + a3 .
1. Formación de NADH: NAD+ se reduce a NADH mediante deshidrogenasas

que eliminan dos átomos de hidrógeno de su sustrato. (Nota: para ver
ejemplos de estas reacciones, consulte la discusión sobre las
deshidrogenasas del ciclo TCA, p. 123). Ambos electrones, pero solo un
H+ (es decir, un ion hidruro [:Hÿ ]) se transfieren al NAD+ formando ,
NADH más un H+ libre .
2. NADH deshidrogenasa: el H+ libre más el ion hidruro transportado por

NADH se transfieren a NADH deshidrogenasa, un complejo proteico
(Complejo I) incrustado en la membrana mitocondrial interna. El complejo
I tiene una molécula estrechamente unida de mononucleótido de flavina
(FMN), una coenzima estructuralmente relacionada con FAD que acepta
los dos átomos de hidrógeno (dos electrones + dos H+ ), convirtiéndose
en FMNH2 . La NADH deshidrogenasa también contiene subunidades
peptídicas con centros Fe-S (fig. 6.9). En el Complejo I, los electrones
se mueven de NADH a FMN al hierro de los centros Fe-S y luego a
CoQ. A medida que los electrones fluyen, pierden energía. Esta energía
se utiliza para bombear cuatro H+ a través de la membrana mitocondrial
interna, desde la matriz hasta el espacio intermembrana.
3. Succinato deshidrogenasa: en el complejo II, los electrones de la

oxidación catalizada por succinato deshidrogenasa de succinato a
fumarato se mueven de la coenzima, FADH2 , a una luego
proteína
a CoQ.Fe-S
(Nota:
y
Debido a que no se pierde energía en este
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proceso, no se bombea H+ en el Complejo II.)
4. Coenzima Q: CoQ, también conocida como ubiquinona, es un derivado

de quinona con una larga cola isoprenoide hidrofóbica, hecha de un
intermediario de la síntesis de colesterol (ver Capítulo 18). CoQ es un
transportador de electrones móvil y puede aceptar electrones de
NADH deshidrogenasa (Complejo I), de succinato deshidrogenasa
(Complejo II) y de otras deshidrogenasas mitocondriales, como glicerol
3-fosfato deshidrogenasa y acil CoA deshidrogenasas. CoQ transfiere
electrones al Complejo III (citocromo bc1 ). Por lo tanto, una función
de la CoQ es unir las flavoproteínas deshidrogenasas a los citocromos.
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Figura 6.7
Estructura de una mitocondria que muestra una representación esquemática de la cadena
de transporte de electrones y el complejo sintetizador de ATP en la membrana interna. (Nota:
a diferencia de la membrana interna, la membrana externa es altamente permeable y el medio
del espacio intermembrana es como el del citosol). mt = mitocondrial; ARN = ácido ribonucleico;
ADP = difosfato de adenosina; TCA = ácido tricarboxílico.
5. Citocromos: los miembros restantes de la ETC son proteínas de citocromo.

Cada uno contiene un grupo hemo que es un anillo de porfirina más hierro.
A diferencia de los grupos hemo de la hemoglobina,
3+
el citocromo hierro se convierte reversiblemente de su férrico (Fe a su )
2+
ferroso (Fe aceptor y donador de electrones.
) forma como una parteLos electrones
normal pasan acomo
de su función lo un
largo de la cadena desde el citocromo bc1 (Complejo III), al citocromo c, y
luego a los citocromos a + a3 ([Complejo IV], véase la Fig. 6.8). A medida
que fluyen los electrones, se bombean cuatro H+ a través de la membrana
mitocondrial interna en el Complejo III y dos en el Complejo IV. (Nota: el
citocromo c está ubicado en el espacio intermembrana, asociado de manera
laxa con la cara externa de la membrana interna Como se ve con CoQ, el
citocromo c es un transportador de electrones móvil.)
Figura 6.8
Cadena de transporte de electrones. El flujo de electrones se muestra con flechas magenta.
NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; FMN = mononucleótido
de flavina; FAD = dinucleótido de flavina y adenina; Fe-S = hierro-azufre; CoQ = coenzima
Q; Cu = cobre.
6. Citocromo a + a3 : Debido a que este complejo de citocromo (Complejo IV) es

el único transportador de electrones en el que el hierro hemo tiene un
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sitio de coordinación disponible que puede reaccionar directamente con

O2 , también se llama citocromo c oxidasa. En el Complejo IV, los
electrones transportados,
a H2O (ver
el O2
Fig.y 6.8).
el H+(Nota:
libre se
sejuntan
requieren
y el O2
cuatro
se reduce
electrones para reducir una molécula de O2 a dos moléculas de H2O).
La citocromo c oxidasa contiene átomos de Cu que son necesarios para

que se produzca esta complicada reacción. Los electrones se mueven
de CuA al citocromo a al citocromo a3 (en asociación con CuB) al O2 .
Figura 6.9
Centro de hierro-azufre (Fe-S) del complejo I. (Nota: los complejos II y III también
contienen centros de Fe-S). NADH = dinucleótido de nicotinamida y adenina; Cys
= cisteína.
7. Inhibidores específicos del sitio: se han identificado inhibidores de sitios

específicos en el ETC y se ilustran en la figura 6.10. Estos inhibidores
respiratorios impiden el paso de electrones al unirse a un componente
de la cadena, bloqueando la reacción de oxidación-reducción. Por lo
tanto, todos los portadores de electrones antes del bloque se reducen
por completo, mientras que los que se encuentran después del bloque se oxidan.
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(Nota: la inhibición de la ETC inhibe la síntesis de ATP porque estos procesos

están estrechamente acoplados).
La fuga de electrones del ETC produce especies reactivas de oxígeno

(ROS), como superóxido (O2 ÿ ), peróxido de hidrógeno (H2O2 ) y
radicales hidroxilo (OH). ROS daña el ADN y las proteínas y causa la
peroxidación de lípidos. Las enzimas como la superóxido dismutasa
(SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa son defensas celulares contra
las ROS (ver pág. 163).
D. Liberación de energía libre durante el transporte de electrones.
La energía libre liberada como electrones se transfiere a lo largo del ETC desde un
donador de electrones (agente reductor o reductor) a un aceptor de electrones (agente
oxidante u oxidante) que se usa para bombear H+ en los Complejos I, III y IV. (Nota:
los electrones se pueden transferir como iones de hidruro a NAD+ , como átomos de
hidrógeno a FMN, CoQ y FAD, o como electrones a los citocromos).
1. Pares redox: La oxidación (pérdida de electrones) de una sustancia siempre va

acompañada de la reducción (ganancia de electrones) de una segunda.
Por ejemplo, la Figura 6.11 muestra la oxidación de NADH a NAD+ por la NADH
deshidrogenasa en el Complejo I, acompañada de la reducción de FMN, el grupo
prostético, a FMNH2 . Tales reacciones redox se pueden escribir como la suma
de dos semirreacciones separadas, una de oxidación y la otra de reducción (ver
Fig.
6.11). NAD+ y NADH forman un par redox, al igual que FMN y FMNH2 . Los
pares redox difieren en su tendencia a perder electrones.
Esta tendencia es una característica de un par redox particular y puede
especificarse cuantitativamente mediante una constante, E0 (el potencial de
reducción estándar), con unidades en voltios.
2. Potencial de reducción estándar: el E0 de varios pares redox se puede ordenar del

E0 más negativo al más positivo. Cuanto más negativo sea el E0 de un par redox,
mayor será la tendencia del miembro reductor de ese par a perder electrones.
Cuanto más
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positivo el E0 , mayor es la tendencia del miembro oxidante de ese par a

aceptar electrones. Por lo tanto, los electrones fluyen del par con el E0
más negativo al que tiene el E0 más positivo .
Los valores de E0 para algunos miembros del ETC se muestran en la
Figura 6.12. (Nota: los componentes de la cadena están dispuestos en
orden de valores E0 cada vez más positivos).
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Figura 6.10
Inhibidores específicos de sitio del transporte de electrones que se muestran
usando un modelo mecánico para el acoplamiento de reacciones de oxidación-
+
= de
reducción. (Nota: se ilustra la dirección normal del flujo nicotinamida adenina
electrones). NAD
dinucleótido; FMN = mononucleótido de flavina; CoQ = coenzima Q; Cito = citocromo;
CN ÿ = cianuro; CO =azida
monóxido de carbono; H2S = sulfuro de hidrógeno; NaN3 =
de sodio.
3. Relación de ÿG0 a ÿE0 : El ÿG0 está directamente relacionado con la magnitud del
cambio en E0 :
ÿG0 = ÿnF ÿE0 ,
donde n = número de electrones transferidos (1 para un citocromo, 2 para NADH,

FADH2 y CoQ)
F = constante de Faraday (23,1 kcal/voltio mol) ÿE0
= E0 del par aceptador de electrones menos E0 del par donador de
electrones ÿG0 = cambio en la energía libre estándar
4. ÿG0 de ATP: El ÿG° para la fosforilación de ADP a ATP es +7,3 kcal/mol. El

transporte de un par de electrones del NADH al O2 a través de la ETC libera 52,6
kcal. Por lo tanto, se dispone de energía más que suficiente para producir tres ATP
a partir de tres ADP y tres Pi (3 × 7,3 = 21,9 kcal/mol), a veces expresada como
una relación P/O (ATP producido por átomo de O reducido) de 3:1. Las calorías
restantes se utilizan para reacciones auxiliares o se liberan como calor. (Nota: el
P:O para FADH2 es 2:1 porque se omite el Complejo I).
VI. FOSFORILACIÓN DE ADP A ATP
La transferencia de electrones por el ETC se ve favorecida energéticamente porque el NADH

es un fuerte donante de electrones y el O2 es un ávido aceptor de electrones.
Sin embargo, el flujo de electrones no da como resultado directamente la síntesis de ATP.
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Figura 6.11
Oxidación de NADH por FMN, separada en semirreacciones de dos componentes. NAD(H) =
ÿ
dinucleótido de nicotinamida y adenina; FMN(H2 ) = mononucleótido de flavina; e == electrón;

protón;
H + E0 = potencial de reducción estándar.
A. Hipótesis quimiosmótica
La hipótesis quimiosmótica (también conocida como hipótesis de Mitchell)

explica cómo la energía libre generada por el transporte de electrones por
parte de la ETC se utiliza para producir ATP a partir de ADP + Pi .
1. Bomba de protones: el transporte de electrones se acopla a la

fosforilación de ADP mediante el bombeo de H+ a través de la
membrana mitocondrial interna, desde la matriz hasta el espacio
intermembrana, en los complejos I, III y IV. Por cada par de electrones
gradiente eléctrico transferido dese bombean
NADH a O210 H+más
(con . Esto crea un
cargas
positivas en el lado citosólico de la membrana que en el lado de la
matriz) y un gradiente de pH (químico) (el lado citosólico de la
membrana tiene un pH más bajo que el lado de la matriz). lado de la
matriz), como se muestra en la Figura 6.13. La energía (fuerza protón-
motriz) generada por estos gradientes es
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suficiente para impulsar la síntesis de ATP. Por lo tanto, el gradiente

de H+ sirve como intermediario común que acopla la oxidación con
la fosforilación.
Figura 6.12
Potenciales de reducción estándar (E0 ) de algunas reacciones. NAD(H)
= dinucleótido de nicotinamida y adenina; FMN(H2 ) = mononucleótido de flavina; Fe
= hierro.
2. ATP sintasa: la enzima multisubunitaria ATP sintasa ([Complejo V],

fig. 6.14) sintetiza ATP utilizando la energía del gradiente de H+ .
Contiene un dominio de membrana (Fo ) que se extiende por la
membrana mitocondrial interna y un dominio extramembranoso
(F1 ) que aparece como una esfera que sobresale en la matriz
mitocondrial (ver Fig. 6.13). La hipótesis quimiosmótica propone
que después de bombear H+ al
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lado citosólico de la membrana mitocondrial interna, vuelven a entrar

en la matriz pasando a través de un canal H+ en el dominio Fo ,
impulsando la rotación del anillo c de Fo y, al mismo tiempo, disipando
el pH y los gradientes eléctricos. La rotación en Fo provoca cambios
conformacionales en las tres subunidades ÿ de F1 que les permiten
unir ADP + Pi , fosforilar ADP en ATP y liberar ATP. Una rotación
completa del anillo c produce tres ATP.
(Nota: la ATP sintasa también se denomina F1 /Fo -ATPasa porque la
enzima también puede catalizar la hidrólisis de ATP a ADP y Pi ).
una. Acoplamiento en la fosforilación oxidativa: en las mitocondrias

normales, la síntesis de ATP está acoplada al transporte de
electrones a través del gradiente de H+ . Aumentar (o disminuir)
un proceso tiene el mismo efecto en el otro. Por ejemplo, la
hidrólisis de ATP a ADP y Pi en reacciones que requieren energía
aumenta la disponibilidad de sustratos para la ATP sintasa y, por
lo tanto, aumenta el flujo de H+ a través de la enzima. El transporte
de electrones y el bombeo de H+ por parte del ETC aumentan
para mantener el gradiente de H+ y permitir la síntesis de ATP.
Figura 6.13
+
Se muestra la cadena de transporte de electrones en asociación con el )
+
seSebombean
bombeo de protones (H. pordinucleótidos
oxidaron diez cada nicotinamida adenina
de H (NADH). (Nota:
los H + no se bombean en el complejo II). e
ÿ
= electrón; complejo V = ATP sintasa.

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B. Oligomicina: este fármaco se une al dominio Fo (de ahí la letra “o”) de la ATP
sintasa, cerrando el canal H+ y evitando la reentrada de H+ en la matriz,
inhibiendo así la fosforilación de ADP a ATP. Debido a que los gradientes
eléctricos y de pH no pueden disiparse en presencia de este inhibidor de la
fosforilación, el transporte de electrones se detiene debido a la dificultad de
bombear más H+ contra el gradiente de concentración pronunciado. Esta
dependencia de la respiración celular de la capacidad de fosforilar ADP a
ATP se conoce como control respiratorio y es la consecuencia del estrecho
acoplamiento de estos procesos.
Figura 6.14
ATP sintasa (F1Fo -ATPasa). (Nota: el anillo de los vertebrados contiene
+
ocho subunidades. Una vuelta completa del anillo es impulsada por ocho H
(protones) que se mueven a través del dominio Fo . Los cambios
conformacionales resultantes en las tres subunidades ÿ del dominio F1
permiten la fosforilación de tres difosfatos de adenosina [ADP] a tres ATP.)
Pi = fosfato inorgánico.
C. Proteínas desacopladoras: Las proteínas desacopladoras (UCP) ocurren en el

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membrana mitocondrial interna de los mamíferos, incluidos los humanos.

Estas proteínas forman canales que permiten que H+ vuelva a entrar en
la matriz mitocondrial sin que la energía sea capturada como ATP (fig.
6.15). La energía se libera en forma de calor y el proceso se denomina
termogénesis sin escalofríos. UCP1, también llamada termogenina, es
responsable de la producción de calor en los adipocitos marrones ricos
en mitocondrias de los mamíferos. (Nota: el frío provoca la activación
dependiente de catecolaminas de la expresión de UCP1). En la grasa
parda, a diferencia de la grasa blanca más abundante, ~90% de su
energía respiratoria se usa para la termogénesis en los lactantes en
respuesta al frío. Por lo tanto, la grasa parda está involucrada en el gasto
de energía, mientras que la grasa blanca está involucrada en el
almacenamiento de energía. (Nota: recientemente se ha demostrado que
los depósitos de grasa parda están presentes en adultos).
D. Desacopladores sintéticos: el transporte de electrones y la fosforilación de

ADP también pueden ser desacoplados por compuestos que transportan
H+ a través de la membrana mitocondrial interna, disipando el gradiente.
El ejemplo clásico es el 2,4-dinitrofenol, un portador de H+ lipófilo
(ionóforo) que se difunde fácilmente a través de la membrana mitocondrial
(fig. 6.16). Este desacoplador hace que el transporte de electrones
avance a una velocidad rápida sin establecer un gradiente de H+ , como
lo hace la UCP. Nuevamente, la energía se libera como calor en lugar de
usarse para sintetizar ATP. (Nota: en dosis altas, la aspirina y otros
salicilatos desacoplan la fosforilación oxidativa, lo que explica la fiebre
que acompaña a las sobredosis tóxicas de estos fármacos).
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Figura 6.15
Transporte de protones a través de la membrana mitocondrial por una
ÿ
proteína desacopladora. ADP = difosfato de adenosina; mi = electrones.
B. Sistemas de transporte de membrana
La membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayoría de las

sustancias cargadas o hidrófilas. Sin embargo, contiene numerosas proteínas
de transporte que permiten el paso de ciertas moléculas desde el citosol a la
matriz mitocondrial.
1. Transporte de ATP y ADP: la membrana interna requiere transportadores

especializados para transportar ADP y Pi desde el citosol (donde el ATP se
hidroliza a ADP en muchas reacciones que requieren energía) hacia las
mitocondrias, donde se puede resintetizar el ATP.
Un antiportador de nucleótido de adenina importa un ADP del citosol a la
matriz, mientras exporta un ATP de la matriz al citosol (v . fig. 6.13). Un
simportador transporta Pi y H+ desde el citosol hacia la matriz.
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2. Reducción del transporte equivalente: la membrana mitocondrial

interna carece de un transportador de NADH y el NADH producido
en el citosol (p. ej., en la glucólisis; consulte la pág. 111) no puede
entrar directamente en la matriz mitocondrial. Sin embargo, los
equivalentes reductores de NADH se transportan desde el citosol
a la matriz utilizando lanzaderas de sustrato. En la lanzadera de
glicerol 3-fosfato (fig. 6.17A), la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa
citosólica transfiere dos electrones del NADH al fosfato de dihidroxiacetona.
El glicerol 3-fosfato producido es oxidado por la isoenzima
mitocondrial a medida que FAD se reduce a FADH2 . CoQ del
ETC oxida el FADH2 . Por lo tanto, la lanzadera de glicerol 3-
fosfato da como resultado la síntesis de dos ATP por cada NADH
citosólico oxidado. Esto contrasta con la lanzadera de malato-
aspartato (fig. 6.17B), que produce NADH (en lugar de FADH2 )
en la matriz mitocondrial, lo que produce tres ATP por cada NADH
citosólico oxidado por la malato deshidrogenasa a medida que el
oxaloacetato se reduce a malato. Una proteína de transporte
mueve el malato hacia la matriz mitocondrial.
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Figura 6.16
Formas de 2,4-dinitrofenol (DNP), un protón (H

+) portador, que se muestra en su reducido
(DNPH) y oxidado (DNP – ).
C. Defectos hereditarios en la fosforilación oxidativa

Trece de los casi 90 polipéptidos necesarios para la fosforilación
oxidativa son codificados por mtDNA y sintetizados en la mitocondria,
mientras que las proteínas restantes son codificadas por DNA nuclear,
sintetizadas en el citosol y luego transportadas a la mitocondria. Los
defectos en la fosforilación oxidativa son más probables
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resultado de alteraciones en el ADNmt, que tiene una tasa de mutación

unas 10 veces mayor que la del ADN nuclear. Las células en los
tejidos con altos requerimientos de ATP incluyen las del cerebro, los
nervios, la retina, el músculo esquelético y cardíaco, y el hígado es
particularmente vulnerable. Las deficiencias en la fosforilación oxidativa
suelen causar acidosis láctica, en particular en los músculos, el sistema
nervioso central y la retina. Las manifestaciones clínicas de los
trastornos de la fosforilación oxidativa incluyen convulsiones,
oftalmoplejía, debilidad muscular y miocardiopatía (tabla 6.1). Se sabe
que algunos medicamentos afectan la función mitocondrial y deben
evitarse en personas con trastornos mitocondriales. (Nota: el mtDNA
se hereda por vía materna porque las mitocondrias del esperma no
sobreviven al proceso de fertilización y solo las del ovocito sobreviven
en el embrión en desarrollo y en el individuo adulto).
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Figura 6.17
Lanzaderas de sustrato para el transporte de equivalentes reductores a través de la membrana
mitocondrial interna. A: lanzadera de glicerol 3-fosfato. B: lanzadera malato-aspartato. DHAP = fosfato de
dihidroxiacetona; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; H coenzima Q.
+
= protón; FAD(H2 ) = dinucleótido de flavina y adenina; CoQ =
Cuadro 6.1 Trastornos de la fosforilación oxidativa mitocondrial

Enfermedad Características
Síndrome de Kearns-Sayre • Debilidad o parálisis de los músculos oculares con párpados caídos
(ptosis), pérdida de la visión, defectos de la conducción cardíaca,
inestabilidad al caminar (ataxia), debilidad muscular en las extremidades,
problemas renales, deterioro de la función cognitiva (demencia) y baja estatura
• Las características aparecen antes de los 20 años • Causadas por mutaciones
en el ADNmt
Neuropatía óptica hereditaria • Pérdida bilateral de la visión central causada por desprendimiento de retina •
de Leber (LHON) Inicio generalmente entre los 20 y los 30 años del paciente • Causada por
herencia mitocondrial a lo largo de la línea materna,
sin embargo, cuatro veces más hombres se ven afectados que mujeres.
enfermedad de leigh • Trastorno neurológico severo que se manifiesta en el primer año de vida.
Problemas de deglución progresivos, poco aumento de peso, hipotonía,
debilidad, ataxia, nistagmo y atrofia óptica acompañan a la acidosis láctica • La
muerte generalmente ocurre entre los 2 y 3 años de edad por insuficiencia
respiratoria • Causada por mutaciones en el ADN nuclear o mtDNA
Encefalomiopatía • Neurodegeneración progresiva • Episodios

mitocondrial, acidosis láctica repetidos de acidosis láctica y miopatía • Las células a menudo contienen
y episodios similares a ADNmt mutante y de tipo salvaje y la expresión es variable
accidentes cerebrovasculares
(MELAS)
Epilepsia mioclónica con fibras • Condición progresiva •

rojas rasgadas Contracciones musculares descontroladas, demencia, ataxia y
(MERRF) miopatía
• Causado por mutación en mtDNA; la expresión de la enfermedad es
variable
Neuropatía, ataxia y retinosis • Condición progresiva •

pigmentaria Neuropatía sensorial con entumecimiento u hormigueo en las extremidades,
(NARP) debilidad muscular, ataxia y pérdida de la visión, deterioro cognitivo y
convulsiones
• Causado por una mutación en el mtDNA que altera la ATP sintasa y reduce la
capacidad de producir ATP
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D. Mitocondrias y apoptosis
El proceso de apoptosis o muerte celular programada puede iniciarse
a través de la vía intrínseca o mediada por mitocondrias en respuesta
a un daño irreparable dentro de la célula. Durante este proceso, las
proteínas del canal (Bax o Bak) se insertan en la membrana
mitocondrial externa y permiten que el citocromo c abandone el
espacio intermembrana y entre al citosol. Allí, el citocromo c, en
asociación con factores proapoptóticos, forma una estructura llamada
apoptosoma que luego activa una familia de enzimas proteolíticas (las
caspasas), provocando la escisión de proteínas clave y dando como
resultado los cambios morfológicos y bioquímicos característicos de la apoptosis.*
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El cambio en la energía libre (ÿG) que ocurre durante una reacción predice la dirección en la que la reacción
procederá espontáneamente (Fig. 6.18).
Si ÿG es negativo, entonces la reacción es espontánea como está escrito. Si ÿG es positivo, entonces la
reacción no es espontánea. Si ÿG = 0, entonces la reacción está en equilibrio.
El ÿG de la reacción directa es igual en magnitud pero de signo opuesto al de la reacción inversa.
Las reacciones con un ÿG grande y positivo son posibles mediante el acoplamiento con aquellas que tienen un
ÿG grande y negativo, como la hidrólisis de ATP.
Cada una de las coenzimas reducidas NADH y FADH2 dona un par de electrones a un conjunto
especializado de transportadores de electrones, que consta de FMN, centros Fe-S, CoQ y una serie de
citocromos que contienen hemo , denominados colectivamente ETC.
Esta vía está presente en la membrana mitocondrial interna y es la vía común final por la cual los electrones
derivados de diferentes combustibles del cuerpo fluyen hacia el O2 , que tiene un gran potencial de reducción
positivo
(E0 ), reduciéndolo a agua.
El citocromo terminal, la citocromo c oxidasa, es el único citocromo capaz de unirse al O2 .
+
El transporte de electrones da como resultado el bombeo de protones ) en el interior
+
(H membrana mitocondrial desde la matriz al espacio intermembrana, 10 H oxidado. por NADH
Este proceso crea gradientes eléctricos y de pH a lo largo de la mitocondria interna .

membrana. Después de H+ han sido transferidos al lado citosólico de la membrana, ellos
+
vuelven a entrar en la matriz pasando a través del Fo H V), canal en ATP sintasa (Complejo
disipando el pH y los gradientes eléctricos y provocando cambios conformacionales en las subunidades F1 ÿ
de la sintasa que dan como resultado la síntesis de ATP a partir de ADP + fosfato inorgánico.
El transporte de electrones y la fosforilación están estrechamente acoplados en la

fosforilación oxidativa. Estos procesos pueden ser desacoplados por UCP1 de la membrana
mitocondrial interna de los adipocitos marrones y por compuestos sintéticos como el 2,4-dinitrofenol y la aspirina,
+
todos los cuales disipan el H. En las mitocondrias desacopladas, la energía
degradado.
producida por el transporte de
electrones se libera como calor en lugar de que ser utilizado para sintetizar ATP.
Los defectos en la fosforilación oxidativa suelen ser el resultado de alteraciones en el mtDNA.

Las deficiencias en la fosforilación oxidativa suelen causar acidosis láctica, en particular en los músculos, el
sistema nervioso central y la retina. Las manifestaciones clínicas de los trastornos de la fosforilación oxidativa
incluyen convulsiones, oftalmoplejía, debilidad muscular y miocardiopatía.
La liberación de citocromo c de las mitocondrias al citosol estimula la generación del apoptosoma y la

subsiguiente activación de las caspasas proteolíticas que dan como resultado la muerte celular por apoptosis.
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Figura 6.18
Mapa conceptual clave para la fosforilación oxidativa (OXPHOS). (Nota: el flujo de electrones [e ÿ ] y la
síntesis de ATP se muestran como conjuntos de engranajes entrelazados para enfatizar el acoplamiento).
TCA = ácido tricarboxílico; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; FAD(H2 ) = dinucleótido
de flavina y adenina; FMN = mononucleótido de flavina; ADP = difosfato de adenosina.
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6.1 El 2,4-dinitrofenol (DNP), un desacoplador de la fosforilación oxidativa, se usó como agente para perder peso en la década
de 1930. Los informes de sobredosis fatales llevaron a su interrupción en 1939. ¿Cuál de los siguientes sería más probable
que sea cierto con respecto a las personas que toman 2,4-DNP?
A. Los niveles de ATP en las mitocondrias son mayores de lo normal.
B. La temperatura corporal está elevada como resultado del hipermetabolismo.
C. El cianuro no tiene efecto sobre el flujo de electrones.
D. El gradiente de H+ a través de la membrana mitocondrial interna es mayor de lo normal.
E. La tasa de transporte de electrones es anormalmente baja.
Respuesta correcta = B. Cuando la fosforilación se desacopla del flujo de electrones, se espera una disminución en el
gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y, por lo tanto, una síntesis de ATP alterada. En un intento
de compensar este defecto en la captura de energía, se incrementa el metabolismo y el flujo de electrones al oxígeno. Este
hipermetabolismo irá acompañado de una temperatura corporal elevada porque la energía de los combustibles se desperdicia
en gran medida y aparece como calor. La cadena de transporte de electrones aún será inhibida por el cianuro.
6.2 ¿Cuál de los siguientes tiene la mayor tendencia a ganar electrones?

A. Coenzima Q B.
Citocromo c C.
Dinucleótido de flavina y adenina D.
Dinucleótido de nicotinamida y adenina E. Oxígeno
Respuesta correcta = E. El oxígeno es el aceptor terminal de electrones en la cadena de transporte de electrones (ETC). Los
electrones fluyen por el ETC al oxígeno porque tiene el potencial de reducción (E0) más alto (más positivo ). Las otras
opciones preceden al oxígeno en el ETC y tienen valores E0 más bajos.
6.3 Explique por qué y cómo la lanzadera de malato-aspartato mueve el dinucleótido de nicotinamida y adenina
equivalentes reductores del citosol a la matriz mitocondrial.
No hay transportador para el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) en la membrana mitocondrial interna. Sin
+
embargo, el NADH citoplasmático puede oxidarse a NAD por la malato deshidrogenasa cuando el oxaloacetato (OAA)
reducesea
malato. El malato se transporta a través de la membrana interna a la matriz, donde la isoenzima mitocondrial de la malato
deshidrogenasa lo oxida a OAA a medida que el NAD mitocondrial se reduce a NADH. Este NADH puede ser oxidado por el
+
Complejo I de la cadena de transporte de electrones, generando
oxidativa.tres ATP a través de los procesos acoplados de fosforilación
6.4 El monóxido de carbono (CO) se une e inhibe el Complejo IV de la cadena de transporte de electrones. ¿Qué efecto, si lo hay,
debería tener este inhibidor respiratorio sobre la fosforilación del difosfato de adenosina (ADP) a ATP?
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La inhibición del transporte de electrones por inhibidores respiratorios como el CO da como resultado una incapacidad para
+
mantener el protón (H son ) degradado. Por lo tanto, se inhibe la fosforilación de ADP a ATP, ya que
reacciones auxiliares como la absorción de calcio por las mitocondrias, porque también requieren la
+
H degradado.
6.5 Las personas con defectos en la fosforilación oxidativa con mayor frecuencia desarrollaron su condición a partir de A.
daño adquirido a los genes autosómicos.
B. herencia de una mutación en mtDNA.
C. mutaciones heredadas de su padre.
D. Herencia ligada al cromosoma X de su madre.
Respuesta correcta = B. Es más probable que los defectos en la fosforilación oxidativa sean el resultado de alteraciones en
el ADNmt, que tiene una tasa de mutación unas 10 veces mayor que la del ADN nuclear.
Las mitocondrias y el mtDNA se heredan exclusivamente de la madre. La herencia ligada al cromosoma X es de ADN
nuclear, no de ADNmt.
*Para obtener más información sobre la apoptosis, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2.ª edición, capítulo
23
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Introducción a los carbohidratos 7
I. VISIÓN GENERAL
Los carbohidratos son las moléculas orgánicas más abundantes en la naturaleza.

Tienen una amplia gama de funciones, que incluyen proporcionar una fracción
significativa de las calorías dietéticas para la mayoría de los organismos, actuar como
una forma de almacenamiento de energía en el cuerpo y servir como componentes
de la membrana celular que median algunas formas de comunicación intercelular.
Los carbohidratos también sirven como componente estructural de muchos
organismos, incluidas las paredes celulares de las bacterias, el exoesqueleto de los
insectos y la celulosa fibrosa de las plantas. La fórmula empírica para muchos de los
carbohidratoscarbono”.
más simples es (CH2O)n , donde n ÿ3, de ahí el nombre “hidrato de
II. CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA
Los monosacáridos o azúcares simples se pueden clasificar según el número de

átomos de carbono que contienen. En la figura 7.1 se enumeran ejemplos de algunos
monosacáridos que se encuentran comúnmente en los seres humanos .
También se pueden clasificar por el tipo de grupo carbonilo que contienen.
Los carbohidratos que tienen un aldehído como grupo carbonilo se denominan
aldosas, mientras que los que tienen un ceto como grupo carbonilo se denominan
cetosas (fig. 7.2). Por ejemplo, el gliceraldehído es una aldosa, mientras que la
dihidroxiacetona es una cetosa. Los carbohidratos que tienen un grupo carbonilo libre
tienen el sufijo -osa. (Nota: las cetosas tienen una “ul” adicional en su sufijo, como la
xilulosa. Hay excepciones a esta regla, como la fructosa). Los monosacáridos se
pueden unir mediante enlaces glucosídicos para crear estructuras más grandes (Fig.
7.3). Los disacáridos contienen dos unidades de monosacáridos, los oligosacáridos
contienen de 3 a 10 unidades de monosacáridos y los polisacáridos contienen más
de 10 unidades de monosacáridos y pueden tener cientos de unidades de azúcar de
longitud.
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Figura 7.1
Ejemplos de monosacáridos encontrados en humanos, clasificados según el número
de carbonos que contienen.
Figura 7.2
Ejemplos de azúcar aldosa (A) y cetosa (B) .
A. Isómeros y epímeros
Los compuestos que tienen la misma fórmula química pero diferente
estructura son isómeros entre sí. Por ejemplo, la fructosa, la glucosa, la
manosa y la galactosa tienen la misma fórmula química, pero con
difieren enestructuras
C6H12O6 ,diferentes. Los alrededor
configuración isómeros de uncarbohidratos
solo átomo que
de
carbono específico (con la excepción del carbono carbonílico, véase C.
1. a continuación) se definen como epímeros entre sí. Por ejemplo, la
glucosa y la galactosa son epímeros C-4 porque sus estructuras difieren
solo en la posición del grupo –OH (hidroxilo) en el carbono 4. (Nota: los
carbonos en los azúcares se numeran comenzando por el extremo que
contiene el carbono carbonilo
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[es decir, el grupo aldehído o ceto], como se muestra en la figura 7.4.) La

glucosa y la manosa son epímeros C-2. Sin embargo, debido a que la
galactosa y la manosa difieren en la posición de los grupos –OH en dos
carbonos (carbonos 2 y 4), son isómeros en lugar de epímeros (ver Fig. 7.4).
Figura 7.3
Enlace glucosídico entre dos hexosas que producen un disacárido.
B. Enantiómeros
Un tipo especial de isomería se encuentra en los pares de estructuras que

son imágenes especulares entre sí. Estas imágenes especulares se
denominan enantiómeros, y los dos miembros del par se designan como D
y L-azúcar (fig. 7.5). La gran mayoría de los azúcares en humanos son D-
isómeros. En la forma D-isomérica, el grupo –OH del carbono asimétrico
(un carbono unido a cuatro átomos o grupos diferentes) más alejado del
carbono carbonílico está a la derecha, mientras que en el isómero L está a
la izquierda. La mayoría de las enzimas son específicas para la forma D o
L , pero las enzimas conocidas como isomerasas pueden interconvertir los
isómeros D y L.
C. Ciclación de monosacáridos
Menos del 1% de cada uno de los monosacáridos con cinco o más
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Los carbonos existen en forma de cadena abierta (acíclica) en solución.

Más bien, se encuentran predominantemente en forma de anillo o cíclica,
en la que el grupo aldehído (o ceto) ha reaccionado con un grupo hidroxilo
en el mismo azúcar, formando el carbono carbonilo (carbono 1 para una
aldosa, carbono 2 para una cetosa) asimétrico. Este carbono asimétrico
se denomina carbono anomérico.
1. Anómeros: la creación de un carbono anomérico (el antiguo carbono

carbonilo) genera un nuevo par de isómeros, las configuraciones ÿ y
ÿ del azúcar (p. ej., ÿ-D-glucopiranosa y ÿ-D glucopiranosa), como se
muestra en la Figura 7.6 , que son anómeros entre sí. (Nota: en la
configuración ÿ, el grupo –OH en el carbono anomérico se proyecta
hacia el mismo lado que el anillo en una fórmula de proyección de
Fischer modificada [ver Fig. 7.6A] y es trans al grupo CH2OH en una
fórmula de proyección de Haworth [ véase la figura 7.6B].
Las formas ÿ y ÿ no son imágenes especulares y se denominan
diastereoisómeros). Las enzimas pueden distinguir entre estas dos
estructuras y usar una u otra de manera preferencial. Por ejemplo, el
glucógeno se sintetiza a partir de la ÿ-D-glucopiranosa, mientras que
la celulosa se sintetiza a partir de la ÿ-D-glucopiranosa. Los anómeros
cíclicos ÿ y ÿ de un azúcar en solución forman espontáneamente (pero
lentamente) una mezcla en equilibrio, un proceso conocido como
mutarotación (ver Fig. 7.6). (Nota: para la glucosa, la forma ÿ
constituye el 36 % de la mezcla).
2. Azúcares reductores: si el grupo hidroxilo del carbono anomérico de

un azúcar ciclado no está unido a otro compuesto por un enlace
glucosídico (ver E. a continuación), el anillo puede abrirse. El azúcar
puede actuar como agente reductor y se denomina azúcar reductor.
Dichos azúcares pueden reaccionar con agentes cromogénicos (p.
ej., el reactivo de Benedict) provocando que el reactivo se reduzca y
coloree a medida que el grupo aldehído del azúcar acíclico se oxida a
un grupo carboxilo. Todos los monosacáridos, pero no todos los
disacáridos, son azúcares reductores. (Nota: la fructosa, una cetosa,
es un azúcar reductor porque puede isomerizarse a una aldosa).
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Fig ura 7.4

C arbono - 2 ( C - 2 ) y C - 4 e pim ersandan es omerof glu cos e.
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Una prueba colorimétrica puede detectar un azúcar reductor en la orina. Un resultado

positivo es indicativo de una patología subyacente (porque los azúcares normalmente
no están presentes en la orina) y puede ser seguido por pruebas más específicas para
identificar el azúcar reductor.
D. Unión de monosacáridos
Los monosacáridos se pueden unir para formar disacáridos, oligosacáridos

y polisacáridos. Los disacáridos importantes incluyen lactosa (galactosa +
glucosa), sacarosa (glucosa + fructosa) y maltosa (glucosa + glucosa).
Los polisacáridos importantes incluyen glucógeno ramificado (de origen
animal) y almidón (de origen vegetal) y celulosa no ramificada (de origen
vegetal). Cada uno es un polímero de glucosa.
Figura 7.5
Enantiómeros (imágenes especulares) de la glucosa. La designación de D y L es
en comparación con una triosa, gliceraldehído. (Nota: los carbonos asimétricos se
muestran en verde).
E. Enlaces glucosídicos
Los enlaces que unen los azúcares se llaman enlaces glucosídicos. Están
formadas por enzimas conocidas como glicosiltransferasas que utilizan
azúcares nucleótidos (azúcares activados) como la uridina difosfato
glucosa como sustratos. Los enlaces glucosídicos entre los azúcares se nombran
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según el número de carbonos conectados y con respecto a la posición del

grupo hidroxilo anomérico del primer azúcar involucrado en el enlace. Si este
hidroxilo anomérico está en la configuración ÿ, entonces el enlace es un
enlace ÿ. Si está en la configuración ÿ, entonces el enlace es un enlace ÿ. La
lactosa, por ejemplo, se sintetiza formando un enlace glucosídico entre el
carbono 1 de la ÿ galactosa y el carbono 4 de la glucosa. Por lo tanto, el
enlace es un enlace glucosídico ÿ(1ÿ4) (ver Fig. 7.3). (Nota: debido a que el
extremo anomérico del residuo de glucosa no está involucrado en el enlace
glucosídico, [y, por lo tanto, la lactosa] sigue siendo un azúcar reductor).
Figura 7.6
A: La interconversión (mutarotación) de las formas anoméricas ÿ y ÿ de glucosa mostradas
como fórmulas de proyección de Fischer modificadas. B: La interconversión mostrada como
fórmulas de proyección de Haworth. (Nota: un azúcar con un anillo de seis miembros [5 C + 1
O] se denomina piranosa, mientras que uno con un anillo de cinco miembros [4 C + 1 O] es una
furanosa. Prácticamente toda la glucosa en solución está en el forma de piranosa).
F. Enlace de carbohidratos a no carbohidratos
Los carbohidratos se pueden unir mediante enlaces glucosídicos a estructuras

que no son carbohidratos, incluidas bases de purina y pirimidina en ácidos
nucleicos, anillos aromáticos como los que se encuentran en los esteroides,
proteínas y lípidos. Si el grupo en la molécula que no es carbohidrato a la
que está unido el azúcar es un grupo –NH2, entonces el enlace se denomina
enlace N-glucosídico. Si el grupo es un –OH, entonces el enlace es un enlace
glucosídico O (Fig. 7.7). (Nota: todos los enlaces glucosídicos azúcar-azúcar
son enlaces tipo O).
tercero DIGESTIÓN DIETÉTICA DE CARBOHIDRATOS
Los sitios principales de digestión de los carbohidratos de la dieta son la boca y

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Lumen intestinal. Esta digestión es rápida y está catalizada por enzimas

conocidas como glucósido hidrolasas (glucosidasas) que hidrolizan los
enlaces glucosídicos (fig. 7.8). Debido a que hay pocos monosacáridos
presentes en las dietas mixtas de origen animal y vegetal, las enzimas son
principalmente endoglicosidasas que hidrolizan polisacáridos y oligosacáridos
y disacaridasas que hidrolizan trisacáridos y disacáridos en sus componentes
de azúcares reductores. Las glucosidasas suelen ser específicas para la
estructura y configuración del residuo de glucosilo que se va a eliminar, así
como para el tipo de enlace que se va a romper. Los productos finales de la
digestión de carbohidratos son los monosacáridos glucosa, galactosa y
fructosa que son absorbidos por las células (enterocitos) del intestino delgado.
Figura 7.7
Ejemplos de enlaces N- y O-glucosídicos en glicoproteínas.
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A. Alfa-amilasa salival
Los principales polisacáridos dietéticos consumidos por los seres humanos

son de origen vegetal (almidón, compuesto por amilosa y amilopectina) y
animal (glucógeno). Durante la masticación o la masticación, la ÿ-amilasa
salival actúa brevemente sobre el almidón y el glucógeno de la dieta,
hidrolizando enlaces aleatorios ÿ(1ÿ4). (Nota: existen endoglucosidasas
ÿ[1ÿ4]- y ÿ[1ÿ4]- en la naturaleza, pero los humanos no producen esta última.
Por lo tanto, no podemos digerir la celulosa, un carbohidrato de origen
vegetal que contiene enlaces glucosídicos ÿ[1ÿ4] entre los residuos de
glucosa). Debido a que la amilopectina ramificada y el glucógeno también
contienen enlaces ÿ(1ÿ6), que la ÿ-amilasa no puede hidrolizar, el digerido
resultante de su acción contiene una mezcla de oligosacáridos cortos,
ramificados y no ramificados conocidos como dextrinas (fig. 7.9). (Nota: los
disacáridos también están presentes ya que también son resistentes a la
amilasa). La digestión de carbohidratos se detiene temporalmente en el
estómago, porque la alta acidez inactiva la ÿ-amilasa salival.
B. ÿ-amilasa pancreática
Cuando los contenidos ácidos del estómago llegan al intestino delgado,

son neutralizados por el bicarbonato secretado por el páncreas y la ÿ-
amilasa pancreática continúa el proceso de digestión del almidón.
Figura 7.8
Hidrólisis de un enlace glucosídico.
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C. Disacaridasas intestinales
Los procesos digestivos finales ocurren principalmente en el revestimiento mucoso del

duodeno y el yeyuno superior e incluyen la acción de varias disacaridasas (v . fig. 7.9).
Por ejemplo, la isomaltasa rompe el enlace ÿ(1ÿ6) en la isomaltosa y la maltasa rompe
el enlace ÿ(1ÿ4) en la maltosa y la maltotriosa, cada una de las cuales produce
glucosa. La sacarasa rompe el enlace ÿ(1ÿ2) en la sacarosa, produciendo glucosa y
fructosa, y la lactasa (ÿ-galactosidasa) rompe el enlace ÿ(1ÿ4) en la lactosa,
produciendo galactosa y glucosa. (Nota: los sustratos de la isomaltasa son más
amplios de lo que sugiere su nombre e hidroliza la mayor parte de la maltosa). La
trehalosa, un disacárido ÿ(1ÿ1) de la glucosa que se encuentra en las setas y otros
hongos, es escindida por la trehalasa. Estas enzimas son proteínas transmembrana
del borde en cepillo en la superficie luminal (apical) de los enterocitos.
La sacarasa y la isomaltasa son actividades enzimáticas de una sola proteína dividida

en dos subunidades funcionales que permanecen asociadas en la membrana celular y
forman el complejo sacarasa-isomaltasa (SI). Por el contrario, la maltasa es una de las
dos actividades enzimáticas de la proteína de membrana única maltasa, la glucoamilasa
(MGA) que no se escinde. Su segunda actividad enzimática, la glucoamilasa, escinde
los enlaces glucosídicos ÿ(1ÿ4) en las dextrinas.
D. Absorción intestinal de monosacáridos
El yeyuno superior absorbe la mayor parte de los productos monosacáridos de la

digestión. Sin embargo, diferentes azúcares tienen diferentes mecanismos de
absorción (Fig. 7.10). Por ejemplo, la galactosa y la glucosa se introducen en los
enterocitos mediante un transporte activo secundario que requiere a) iones. El
+
captación concurrente (simporte) de sodio (la proteína Na transporte
es el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT-1).
+
(Nota: el transporte de azúcar es impulsado por gradiente creado por la salida
+ + +
Sobre el Na -potasio [K ] ATPasa que mueve Na en [ver del enterocito
+
yk Fig. 7.10].) La absorción de fructosa utiliza una energía
+
y na -Transportador independiente de monosacáridos (GLUT-5). Los tres
monosacáridos son transportados desde los enterocitos a la circulación portal por otro
transportador, GLUT-2. (Nota: Ver págs.
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106 y 107 para una discusión de estos transportadores.)
Figura
7.9 Digestión de carbohidratos. (Nota: la celulosa no digerible ingresa al colon
y se excreta).
E. Degradación anormal de disacáridos
El proceso general de digestión y absorción de carbohidratos es tan eficiente

en individuos sanos que, por lo general, todos los carbohidratos digeribles
de la dieta se absorben cuando el material ingerido alcanza
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el yeyuno inferior. Sin embargo, debido a que sólo se absorben los monosacáridos,
cualquier deficiencia (genética o adquirida) en una actividad disacaridasa
específica de la mucosa intestinal provoca el paso de carbohidratos no digeridos
al intestino grueso. Como consecuencia de la presencia de este material
osmóticamente activo, se extrae agua de la mucosa hacia el intestino grueso, lo
que provoca diarrea osmótica. Esto se ve reforzado por la fermentación
bacteriana del carbohidrato restante a compuestos de dos y tres carbonos (que
también son osmóticamente activos) más grandes volúmenes de dióxido de
carbono y gas hidrógeno (H2 ), lo que provoca calambres abdominales, diarrea
y flatulencia.
1. Deficiencias de enzimas digestivas: Las deficiencias genéticas de las

disacaridasas individuales dan como resultado una intolerancia a los disacáridos.
Las alteraciones en la degradación de disacáridos también pueden ser
causadas por una variedad de enfermedades intestinales, desnutrición y
medicamentos que dañan la mucosa del intestino delgado. Por ejemplo, las
enzimas del borde en cepillo se pierden rápidamente en individuos normales
con diarrea intensa, lo que provoca una deficiencia enzimática adquirida temporal.
Por lo tanto, los pacientes que sufren o se recuperan de tal trastorno no
pueden beber o comer cantidades significativas de productos lácteos o
sacarosa sin exacerbar la diarrea.
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Figura 7.10
Absorción por los enterocitos de los productos monosacáridos de la digestión de
+
carbohidratos. GLUT = transportador de glucosa; SGLT-1 = sodio (cotransportador
)-dependiente
+
de glucosa Na. K = potasio.
2. Intolerancia a la lactosa: más del 60% de los adultos del mundo experimentan
malabsorción de lactosa porque carecen de la enzima lactasa (fig. 7.11).
Las personas de herencia del norte de Europa tienen más probabilidades de
mantener la capacidad de digerir la lactosa en la edad adulta. Hasta el 90%
de los adultos de ascendencia africana o asiática tienen deficiencia de lactasa.
En consecuencia, son menos capaces de metabolizar la lactosa que los
individuos de origen del norte de Europa. La pérdida de actividad de la
lactasa dependiente de la edad que comienza aproximadamente a los 2
años representa una reducción en la cantidad de enzima producida. Se cree
que es causado por pequeñas variaciones en la secuencia de ADN de una
región en el cromosoma 2 que controla la expresión del gen de la lactasa,
también en el cromosoma 2. El tratamiento para este trastorno consiste en
reducir el consumo de leche; comer yogur y algunos quesos (la acción
bacteriana y el proceso de maduración disminuyen el contenido de lactosa),
así como vegetales verdes, como el brócoli, para asegurar una adecuada
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ingesta de calcio; usar productos tratados con lactasa; o tome lactasa

en forma de píldora antes de comer. Se conocen casos raros de
deficiencia congénita de lactasa.
Figura 7.11
Metabolismo anormal de la lactosa. CO2 = dióxido de carbono; H2 = hidrógeno gaseoso.
3. Deficiencia de sacarasa-isomaltasa: la deficiencia de SI produce

intolerancia a la sacarosa ingerida. Esta condición se consideraba
bastante rara, más común en los inuit de Alaska y Groenlandia; ahora,
se estima que hasta el 9% de los estadounidenses de ascendencia
europea se ven afectados por una forma de deficiencia de SI.
Inicialmente considerado como un trastorno exclusivamente autosómico

recesivo, aquellos con una mutación (portadores) a veces expresan
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manifestaciones de la enfermedad. Ahora, se conocen 25 mutaciones

diferentes en el gen de la sacarosa humana. Los individuos
homocigotos para mutaciones expresan deficiencia congénita de SI y
experimentan diarrea osmótica, esteatorrea leve, irritabilidad y vómitos
después de consumir sacarosa. Los portadores heterocigotos a
menudo tienen síntomas que incluyen diarrea crónica, dolor abdominal e hinchazón
El tratamiento incluye la restricción dietética de sacarosa y terapia de
reemplazo enzimático.
4. Diagnóstico de deficiencias enzimáticas: la identificación de una

deficiencia enzimática específica se puede obtener realizando pruebas
de tolerancia oral con los disacáridos individuales. La medición de H2
en el aliento es una prueba confiable para determinar la cantidad de
carbohidratos ingeridos que no son absorbidos por el cuerpo, pero que
son metabolizados por la flora intestinal (ver Fig. 7.11).
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Los monosacáridos (fig. 7.12) que contienen un grupo aldehído se llaman aldosas, y los que tienen
un grupo ceto se llaman cetosas.
Los disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos consisten en monosacáridos unidos por enlaces
glucosídicos.
Los compuestos que tienen la misma fórmula química pero distinta estructura se denominan isómeros.
Dos isómeros de monosacáridos que difieren en la configuración alrededor de un átomo de carbono
específico (no el carbono del carbonilo) se definen como epímeros.
En los enantiómeros (imágenes especulares), los miembros del par de azúcares se designan como
isómeros D y L. Cuando el grupo aldehído de un azúcar acíclico se oxida a medida que se reduce un
agente cromogénico, ese azúcar es un azúcar reductor.
Cuando un azúcar se cicla, se crea un carbono anomérico a partir del carbono carbonílico del grupo
aldehído o ceto. El azúcar puede tener dos configuraciones, formando ÿ o ÿ
anómeros.
Un azúcar puede tener su carbono anomérico unido a un grupo –NH2 o –OH en otra estructura a través
de enlaces N- y O-glucosídicos, respectivamente.
La ÿ-amilasa salival inicia la digestión de los polisacáridos de la dieta (p. ej., almidón o
glucógeno), produciendo oligosacáridos. La ÿ-amilasa pancreática continúa el proceso.
Los procesos digestivos finales ocurren en el revestimiento mucoso del intestino delgado.
Varias disacaridasas (p. ej., lactasa [ÿ-galactosidasa], sacarasa, isomaltasa y maltasa) producen
monosacáridos (glucosa, galactosa y fructosa). Estas enzimas son proteínas transmembrana del borde
en cepillo luminal de las células de la mucosa intestinal (enterocitos).
La absorción de los monosacáridos requiere transportadores específicos. Si la degradación de

carbohidratos es deficiente (como resultado de herencia, enfermedad o fármacos que lesionan la
mucosa intestinal), los carbohidratos no digeridos pasarán al intestino grueso, donde pueden causar
diarrea osmótica.
La fermentación bacteriana del material produce grandes volúmenes de dióxido de carbono y gas
hidrógeno, lo que provoca calambres abdominales, diarrea y flatulencia. La intolerancia a la lactosa,
causada principalmente por la pérdida de lactasa dependiente de la edad (hipolactasia de tipo
adulto), es con mucho la más común de estas deficiencias.
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Figura 7.12
Mapa conceptual clave para la clasificación y estructura de los monosacáridos y la digestión de los
carbohidratos de la dieta.
7.1 La glucosa es
A. un epímero C-4 de galactosa.

B. una cetosa y generalmente existe como un anillo de furanosa en solución.
C. producido a partir del almidón de la dieta por la acción de la ÿ-amilasa.
D. utilizado en sistemas biológicos solo en la forma L-isomérica.
Respuesta correcta = A. Debido a que la glucosa y la galactosa difieren solo en la configuración alrededor del carbono
4, son epímeros C-4 que son interconvertibles por la acción de una epimerasa. La glucosa es un azúcar de aldosa que
normalmente existe como un anillo de piranosa en solución. La fructosa, sin embargo, es una cetosa con un anillo de
furanosa. La ÿ-amilasa no produce monosacáridos. La forma D-isomérica de los carbohidratos es la forma que
normalmente se encuentra en los sistemas biológicos, en contraste con los aminoácidos que normalmente se
encuentran en la forma L-isomérica.
7.2 Un hombre de 28 años se presenta en el consultorio con una queja principal de distensión abdominal recurrente y
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Diarrea. Sus ojos están hundidos y el médico nota signos adicionales de deshidratación. La temperatura del
paciente es normal. Explica que el episodio más reciente ocurrió anoche poco después de que comiera helado
de postre. Lo más probable es que este cuadro clínico esté causado por una deficiencia en la actividad de: A.
isomaltasa.
B. lactasa.
C. ÿ-amilasa pancreática.
D. ÿ-amilasa salival.
E. sacarasa.
Respuesta correcta = B. Los síntomas físicos sugieren una deficiencia en una enzima responsable de la
degradación de carbohidratos. Los síntomas observados tras la ingestión de productos lácteos sugieren que el
paciente tiene deficiencia de lactasa como resultado de la reducción de la expresión de la enzima dependiente de
la edad.
7.3 El examen de rutina de la orina de un paciente pediátrico asintomático mostró una reacción positiva con Clinitest
(un método de reducción de cobre para detectar azúcares reductores) pero una reacción negativa con la prueba
de glucosa oxidasa para detectar glucosa. Usando estos datos, muestre en el cuadro a continuación cuáles de
los azúcares podrían (SÍ) o no (NO) estar presentes en la orina de este individuo.
Azúcar sí No
Fructosa
galactosa
Glucosa
Lactosa
sacarosa
xilulosa
Cada uno de los azúcares enumerados, a excepción de la sacarosa y la glucosa, podría estar presente en la
orina de este individuo. Clinitest es una prueba inespecífica que produce un cambio de color si la orina es positiva
para sustancias reductoras como azúcares reductores (fructosa, galactosa, glucosa, lactosa, xilulosa). Debido a
que la sacarosa no es un azúcar reductor, Clinitest no la detecta. La prueba de glucosa oxidasa detectará solo
glucosa y no puede detectar otros azúcares. La prueba de glucosa oxidasa negativa junto con una prueba de
azúcar reductora positiva significa que la glucosa no puede ser el azúcar reductor en la orina del paciente.
7.4 Explique por qué los inhibidores de la ÿ-glucosidasa, como la acarbosa y el miglitol, que se toman con las comidas,
se pueden usar en el tratamiento de algunos pacientes con diabetes mellitus. ¿Qué efecto deberían tener estos
fármacos sobre la digestión de la lactosa?
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Los inhibidores de la ÿ-glucosidasa retardan la producción de glucosa a partir de los carbohidratos de la dieta,
lo que reduce el aumento posprandial de la glucosa en sangre y facilita un mejor control de la glucosa en
sangre en pacientes diabéticos. Estos fármacos no tienen efecto sobre la digestión de la lactosa porque el
disacárido lactosa contiene un enlace glucosídico ÿ, no un enlace glucosídico ÿ.
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Introducción al Metabolismo y
glucólisis 8
I. VISIÓN GENERAL DEL METABOLISMO
En el Capítulo 5, se analizaron reacciones enzimáticas individuales para explicar

los mecanismos de catálisis. Sin embargo, en las células, estas reacciones rara vez
ocurren de forma aislada. En su lugar, están organizados en secuencias de varios
pasos llamadas vías, como la de la glucólisis (fig. 8.1). En una vía, el producto de
una reacción sirve como sustrato de la reacción subsiguiente. La mayoría de las
vías se pueden clasificar como catabólicas (degradativas) o anabólicas (sintéticas).
Las vías catabólicas descomponen moléculas complejas, como proteínas,
polisacáridos y lípidos, en unas pocas moléculas simples (p. ej., dióxido de carbono,
amoníaco y agua). Las vías anabólicas forman productos finales complejos a partir
de precursores simples, por ejemplo, la síntesis del polisacárido glucógeno a partir
de la glucosa. Diferentes caminos pueden cruzarse, formando una red integrada y
útil de reacciones químicas.
El metabolismo es la suma de todos los cambios químicos que ocurren en una
célula, un tejido o el cuerpo. Los metabolitos son productos intermedios del metabolismo.
Los siguientes capítulos se centran en las vías metabólicas centrales que intervienen
en la síntesis y degradación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
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Figura 8.1
Glucólisis, un ejemplo de vía metabólica. (Nota: el piruvato a
fosfoenolpiruvato requiere dos reacciones). Las flechas de reacción curvas ( ) indican
reacciones directas e inversas que son catalizadas por diferentes enzimas. P =
fosfato.
A. Mapa metabólico
El metabolismo se comprende mejor examinando las vías de sus
componentes. Cada vía está compuesta por secuencias multienzimáticas
y cada enzima, a su vez, puede exhibir características catalíticas o
reguladoras importantes. En la Figura 8.2 se presenta un mapa
metabólico que contiene las vías centrales importantes del metabolismo
energético . Esta vista de "panorama general" del metabolismo es útil
para rastrear conexiones entre vías, visualizar el movimiento intencionado de metab
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que representa el efecto sobre el flujo de intermediarios si una vía es inhibida

o bloqueada, por ejemplo, por un fármaco o una deficiencia hereditaria de
una enzima. A lo largo de las próximas tres unidades de este libro, cada vía
en discusión se presentará repetidamente como parte del mapa metabólico
principal que se muestra en la Figura 8.2.
B. Vías catabólicas
Las reacciones catabólicas sirven para capturar energía química en forma de

ATP a partir de la degradación de moléculas de combustible ricas en energía.
La generación de ATP por degradación de moléculas complejas ocurre en
tres etapas, como se muestra en la Figura 8.3. (Nota: las vías catabólicas
suelen ser oxidativas y requieren coenzimas oxidadas como el dinucleótido
de nicotinamida y adenina [NAD+ ].) El catabolismo también permite que las
moléculas de la dieta o las moléculas de nutrientes almacenadas en las
células se conviertan en componentes básicos necesarios para la síntesis de
moléculas complejas. . El catabolismo, entonces, se describe como un
proceso convergente en el que una amplia variedad de moléculas se
transforman en unos pocos productos finales comunes.
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Figura 8.2
Reacciones importantes del metabolismo intermediario. Se destacan varias vías
)
importantes que se discutirán en capítulos posteriores. Las flechas de reacción curvas
(indican reacciones directas e inversas que son catalizadas por diferentes enzimas.
Las flechas rectas ( ) indican reacciones directas e inversas que son catalizadas
por la misma enzima. Texto azul = intermediarios del metabolismo de los
carbohidratos; texto marrón = intermediarios del metabolismo de los lípidos; texto
verde = intermediarios del metabolismo de las proteínas. UDP = difosfato de uridina; P =
fosfato; CoA = coenzima A; CO2 = dióxido de carbono; HCO3
amoníaco.
ÿ = bicarbonato; NH3 =
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Figura 8.3
Tres etapas del catabolismo. CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico; CO2 =
1. Hidrólisis de moléculas complejas: en la primera etapa, las moléculas

complejas se descomponen en sus componentes básicos.
Por ejemplo, las proteínas se degradan a aminoácidos, los polisacáridos
a monosacáridos y las grasas (triacilgliceroles) a ácidos grasos libres y
glicerol.
2. Conversión de bloques de construcción en intermediarios simples: en la

segunda etapa, estos diversos bloques de construcción se degradan aún
más a acetil coenzima A (CoA) y algunas otras moléculas simples.
Parte de la energía se captura como ATP, pero la cantidad es pequeña
en comparación con la energía producida durante la tercera etapa del
catabolismo.
3. Oxidación de acetil CoA: El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (consulte el

Capítulo 9) es la vía común final en la oxidación de moléculas de
combustible que producen acetil CoA. La oxidación de acetil CoA genera
grandes cantidades de ATP a través de la fosforilación oxidativa a medida
que los electrones fluyen desde el NADH y el dinucleótido de flavina y
adenina (FADH2 ) al oxígeno ([O2 ], consulte el Capítulo 6).
C. Vías anabólicas
A diferencia del catabolismo, el anabolismo es un proceso divergente en el

que unos pocos precursores biosintéticos (como los aminoácidos) forman una
amplia variedad de productos poliméricos o complejos (como las proteínas [Fig.
8.4]). Las reacciones anabólicas requieren energía (son endergónicas), que
generalmente es proporcionada por la hidrólisis de ATP a difosfato de
adenosina (ADP) y fosfato inorgánico (Pi ). (Nota: catabólico
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las reacciones generan energía [son exergónicas]). Las reacciones anabólicas

a menudo implican reducciones químicas en las que el poder reductor lo
proporciona con mayor frecuencia el donante de electrones NADPH (NADH
fosforilado, véase el Capítulo 13).
Figura 8.4
Comparación de vías catabólicas y anabólicas. NADH = dinucleótido de
nicotinamida y adenina.
II. REGULACIÓN DEL METABOLISMO
Las vías del metabolismo deben coordinarse para que la producción de energía o
la síntesis de productos finales satisfagan las necesidades de la célula.
Además, las células individuales funcionan como parte de una comunidad de
tejidos que interactúan, no de forma aislada. Así, ha evolucionado un sofisticado
sistema de comunicación para coordinar las funciones del cuerpo. Regulador
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Las señales que informan a una célula individual sobre el estado metabólico del cuerpo
como un todo incluyen hormonas, neurotransmisores y la disponibilidad de nutrientes.
Estos, a su vez, influyen en las señales generadas dentro de la célula (fig. 8.5).
A. Comunicación intracelular
La velocidad de una vía metabólica puede responder a las señales reguladoras

que surgen desde el interior de la célula. Por ejemplo, la velocidad puede estar
influenciada por la disponibilidad de sustratos, la inhibición del producto o
alteraciones en los niveles de activadores o inhibidores alostéricos.
Estas señales intracelulares provocan típicamente respuestas rápidas y son
importantes para la regulación del metabolismo momento a momento.
B. Comunicación intercelular
La capacidad de responder a las señales intercelulares es esencial para el

desarrollo y la supervivencia de los organismos. La señalización entre células
proporciona una integración de largo alcance del metabolismo y, por lo
general, da como resultado una respuesta, como un cambio en la expresión
génica, que es más lento de lo que se observa con las señales intracelulares.
La comunicación entre células puede estar mediada, por ejemplo, por el
contacto de superficie a superficie y, en algunos tejidos, por la formación de
uniones comunicantes, lo que permite la comunicación directa entre los
citoplasmas de las células adyacentes. Sin embargo, para el metabolismo
energético, la vía de comunicación más importante es la señalización química
entre las células por medio de hormonas transportadas por la sangre o por neurotransmisore
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Figura 8.5
Algunos mecanismos comúnmente utilizados para la transmisión de señales
reguladoras entre células.
C. Receptores ligados a proteínas G y sistemas de segundos mensajeros
Las hormonas y los neurotransmisores pueden considerarse como señales

y sus receptores como detectores de señales. Los receptores son proteínas
que a menudo se encuentran incrustadas en las membranas plasmáticas
de sus células diana. Responden a un ligando unido a ellos iniciando una
serie de reacciones que finalmente resultan en respuestas intracelulares
específicas. Muchos receptores que regulan el metabolismo están vinculados a
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proteínas de unión a GTP intracelulares llamadas proteínas G y se

conocen como receptores acoplados a proteína G (GPCR). Este tipo
de receptor regula la producción de moléculas denominadas segundos
mensajeros, que reciben este nombre porque intervienen entre el
mensajero extracelular (el neurotransmisor
original intracelularufinal.
hormona) y el efecto
Los segundos mensajeros son parte de la cascada de eventos que

convierte (transduce) la unión del ligando en una respuesta.
Dos de los sistemas de segundos mensajeros más ampliamente
reconocidos regulados por proteínas G son el sistema de fosfolipasa
C que involucra el sistema de calcio y fosfatidilinositol y el sistema de
adenilil ciclasa (adenilato ciclasa), que es particularmente importante
en la regulación de las vías del metabolismo intermediario.
Ambos sistemas se inician mediante la unión de ligandos hormonales,
como la epinefrina o el glucagón, a GPCR específicos incrustados en
la membrana plasmática de la célula diana que responderá a la
hormona.
Figura 8.6
Estructura de un receptor acoplado a proteína G típico de la membrana plasmática.
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Los GPCR se caracterizan por un dominio de unión a ligando

extracelular, siete hélices ÿ transmembrana y un dominio intracelular
que interactúa con proteínas G heterotriméricas compuestas de
subunidades ÿ, ÿ y ÿ (fig. 8.6). (Nota: la insulina, otro regulador clave
del metabolismo, no emite señales a través de GPCR, sino que actúa
a través de un receptor con actividad de tirosina cinasa [consulte el
a
)
Capítulo 23].
D. Adenilil ciclasa
La unión del ligando hormonal por parte de algunos GPCR, incluidos

los receptores adrenérgicos ÿ y ÿ2 , desencadena un aumento o una
disminución de la actividad de la adenilil ciclasa. Esta es una enzima
unida a la membrana que convierte el ATP en monofosfato de 3ÿ,5ÿ-
adenosina (AMP cíclico o cAMP) cuando está activo.
1. Proteínas reguladoras dependientes de trifosfato de guanosina o

proteínas G: el efecto del GPCR activado y ocupado en la
formación de segundos mensajeros está mediado por proteínas
G heterotriméricas especializadas (subunidades ÿ, ÿ y ÿ) que se
encuentran en la cara interna de la membrana plasmática. Las
proteínas G se nombran porque su subunidad ÿ se une al
trifosfato de guanosina (GTP) cuando se activa. En la forma
inactiva de una proteína G, la subunidad ÿ está unida a GDP (fig.
8.7). La unión del ligando provoca un cambio conformacional en
el receptor, provocando el reemplazo de este GDP con GTP. La
forma unida a GTP de la subunidad ÿ se disocia de las
subunidades ÿÿ y se traslada a la enzima adenilil ciclasa unida a
la membrana, lo que afecta su actividad enzimática. Muchas
moléculas de proteína Gÿ activa están formadas por un receptor
activado. (Nota: la capacidad de una hormona o neurotransmisor
para estimular o inhibir la adenilil ciclasa depende del tipo de
proteína Gÿ que está unida al receptor. Un tipo, estimula
denominado
la adenilil
Gs ,
ciclasa [ver Fig. 8.7] mientras que Gi inhibe la adenilil ciclasa .
[no mostrada].)
La adenilil ciclasa activada convierte el trifosfato de adenosina

(ATP) al segundo mensajero AMPc o adenosina cíclica
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monofosfato Luego, el AMPc activa la proteína quinasa de serina/

treonina conocida como proteína quinasa A (PKA), que se
describe a continuación. Las acciones del complejo Gÿ-GTP son
de corta duración porque Gÿ tiene una actividad GTPasa
inherente, lo que da como resultado la rápida hidrólisis de GTP a
GDP. Esto provoca la inactivación de Gÿ, su disociación de la
adenilil ciclasa y su reasociación con el dímero ÿÿ.
Las toxinas de Vibrio cholerae (cólera) y Bordetella pertussis (tos ferina)

provocan una activación inapropiada de la adenilil ciclasa a través de la
modificación covalente (ADP-ribosilación) de diferentes proteínas G que
interactúan con la adenilil ciclasa. Con la toxina del cólera, la actividad GTPasa
de Gÿs se inhibe en las células intestinales. Con la tos ferina, la toxina de la tos
ferina inactiva Gÿi en las células del tracto respiratorio.
El resultado en ambas situaciones es un aumento de la actividad de la adenilil
ciclasa y una producción excesiva del segundo mensajero, cAMP.
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Figura 8.7
El reconocimiento de señales químicas por parte de ciertos receptores de
membrana desencadena un aumento (o, con menor frecuencia, una
disminución) de la actividad de la adenilil ciclasa. GDP y GTP = guanosina
di- y trifosfatos; AMPc = monofosfato de adenosina cíclico.
2. Proteínas cinasas: el siguiente paso en el sistema de segundos

mensajeros de AMPc es la activación de una familia de enzimas
denominadas proteínas cinasas dependientes de AMPc, incluida la
PKA, como se muestra en la figura 8.8. El AMPc activa la PKA al
unirse a sus dos subunidades reguladoras, lo que provoca la
liberación de sus dos subunidades catalíticamente activas. La PKA
activa es una serina/treonina quinasa porque funciona para transferir
fosfato del ATP a residuos específicos de serina o treonina de sus
sustratos proteicos específicos. Las proteínas fosforiladas pueden
actuar directamente sobre los canales iónicos de la célula o, si son
enzimas, pueden activarse o inhibirse. (Nota: no todos los tipos de
proteínas quinasas dependen del AMPc; por ejemplo, la proteína
quinasa C, activada en respuesta a la señalización de la fosfolipasa C, depende de
3. Proteínas fosfatasas: los grupos fosfato añadidos a las proteínas por

las proteínas cinasas son eliminados por las fosfoproteínas
fosfatasas, enzimas que escinden hidrolíticamente los ésteres de
fosfato (v . fig. 8.8). Las acciones de las fosfatasas aseguran que los
cambios en la actividad de la proteína inducidos por la fosforilación
no sean permanentes.
4. Hidrólisis de AMPc: la fosfodiesterasa de AMPc hidroliza rápidamente

el AMPc a 5ÿ-AMP que escinde el enlace 3ÿ,5ÿ-fosfodiéster cíclico.
5ÿ-AMP no es una molécula de señalización intracelular. Por lo tanto,
los efectos de los aumentos de AMPc mediados por neurotransmisores
u hormonas terminan rápidamente si se elimina la señal extracelular.
(Nota: la fosfodiesterasa cAMP es inhibida por la cafeína, un derivado
de la metilxantina).
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Figura
8.8 Acciones del monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP). = fosfato; ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato inorgánico.
tercero DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA GLUCOLISIS
La vía glucolítica es utilizada por todos los tejidos para la oxidación de la glucosa.
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para proporcionar energía (como ATP) e intermediarios para otras vías metabólicas. La
glucólisis se encuentra en el centro del metabolismo de los hidratos de carbono porque
prácticamente todos los azúcares, ya sean derivados de la dieta o de reacciones
catabólicas del cuerpo, pueden convertirse en glucosa (fig. 8.9A).
El piruvato es el producto final de la glucólisis en células con mitocondrias y un suministro
adecuado de O2 . Esta serie de 10 reacciones se denomina glucólisis aeróbica porque se
requiere O2 para reoxidar el NADH formado durante la oxidación del gliceraldehído 3-
fosfato (figura 8.9B). La glucólisis aeróbica prepara el escenario para la descarboxilación
oxidativa del piruvato a acetil CoA, un combustible principal del ciclo TCA. Alternativamente,
el piruvato se reduce a lactato cuando el NADH se oxida a NAD+ (fig. 8.9C). Esta
conversión de glucosa a lactato se llama glucólisis anaeróbica porque puede ocurrir sin la
participación de O2 . La glucólisis anaeróbica permite la producción de ATP en tejidos que
carecen de mitocondrias (p. ej., glóbulos rojos [RBC] y partes del ojo) o en células privadas
de suficiente O2 (hipoxia).
IV. TRANSPORTE DE GLUCOSA A LAS CÉLULAS
La glucosa no puede difundirse directamente en las células, sino que entra por uno de dos
+
sistemas de transporte: un sistema de sodio )- y ATP-transporte independiente
+
(Na o un Na - y sistema de cotransporte dependiente de ATP.
Figura 8.9
A: La glucólisis se muestra como una de las vías esenciales del metabolismo energético.
B: Reacciones de la glucólisis aeróbica. C: Reacciones de la glucólisis anaeróbica. NAD(H) =
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nicotinamida adenina dinucleótida; P = fosfato.
A. Sistema de transporte independiente de sodio y ATP
Este sistema pasivo está mediado por una familia de 14 isoformas transportadoras
de glucosa (GLUT) que se encuentran en las membranas celulares. Se designan
GLUT-1 a GLUT-14. Estos transportadores de proteínas monoméricas existen
en la membrana en dos estados conformacionales (Fig.
8.10). La glucosa extracelular se une al transportador, que luego altera su
conformación, transportando la glucosa a través de la membrana celular a través
de la difusión facilitada. Debido a que los GLUT transportan una molécula a la
B
vez, son uniportadores.
1. Especificidad de tejido: GLUT muestra un patrón de expresión específico de

tejido (consulte la Tabla 8.1 para ver ejemplos de algunos GLUT). Por
ejemplo, GLUT-1 es abundante en la mayoría de los tejidos, mientras que
GLUT-4 es abundante en músculo y tejido adiposo, y GLUT-5 transporta
fructosa. (Nota: la cantidad de transportadores GLUT-4 activos en estos
tejidos aumenta con la insulina [consulte la página 345 para una discusión
sobre el transporte de insulina y glucosa].) GLUT-2 es abundante en el
hígado, los riñones y las células ÿ pancreáticas. Las otras isoformas de
GLUT también tienen distribuciones específicas de tejidos.
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Figura 8.10
Representación esquemática del transporte facilitado de glucosa a través de una
membrana celular. (Nota: las proteínas transportadoras de glucosa son monoméricas
y contienen 12 hélices ÿ transmembrana).
2. Funciones especializadas: en la difusión facilitada, el movimiento de la

glucosa mediado por un transportador se produce a favor de un gradiente
de concentración (es decir, de una concentración alta a una más baja,
por lo que no requiere energía). Por ejemplo, GLUT-1, GLUT-3 y GLUT-4
participan principalmente en la captación de glucosa de la sangre. Por el
contrario, GLUT-2, en el hígado y los riñones, puede transportar glucosa
a estas células cuando los niveles de glucosa en sangre son altos o
transportar glucosa desde estas células cuando los niveles de glucosa
en sangre son bajos (p. ej., durante el ayuno). GLUT-5 es inusual porque
es el principal transportador de fructosa (no de glucosa) en el intestino
delgado y los testículos.
Cuadro 8.1 Distribución tisular de GLUT seleccionados
Ubicación Función kilómetros (mm)

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GLUT-1 La mayoría de los tejidos Captación de glucosa basal 1
GLUT-2 Hígado, riñones, páncreas Elimina el exceso de glucosa 15–20

de la sangre
GLUT-3 La mayoría de los tejidos Captación de glucosa basal 1
GLUT-4 músculo y grasa Elimina el exceso de glucosa 5

de la sangre
GLUT-5 Intestino delgado, testículos Transporte de fructosa 10
B. Cotransporte de glucosa dependiente de sodio y ATP
Este tipo de cotransporte de glucosa con sodio ocurre en el epitelio

células del intestino, los túbulos renales y el plexo coroideo. Esta
es un proceso que requiere energía que transporta la glucosa contra (hacia arriba) su
gradiente de concentración, desde bajas concentraciones extracelulares hasta
+
es transportado por su
concentraciones intracelulares más altas mientras que Na
gradiente electroquímico. Hay un extracelular mucho más alto que
concentración intracelular de Na + que es el resultado del Na +–K ++
,
ATPasa. Entonces un+ gradiente de concentración potencia el transporte de
glucosa contra su gradiente de concentración; La hidrólisis de ATP es un
+
fuente de energía indirecta porque es necesario establecer el Na
degradado. (ver también la Fig. 7.10). Debido a que este activo secundario
+
el transporte de glucosa requiere la captación concurrente (simporte) de Na ,
el transportador es un cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT).
(Nota: el plexo coroideo, parte de la barrera hematoencefálica, también
C
contiene GLUT-1.)
La proteína cotransportadora de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) funciona en el

riñones, y es el principal transportador para la reabsorción de glucosa de regreso al
sangre. Las gliflozinas son inhibidores de SGLT2, que reducen la reabsorción de glucosa en
el riñón, y por lo tanto bajar el azúcar en la sangre. Los inhibidores de SGLT2 se usan para tratar
hiperglucemia en personas con diabetes tipo II.
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Figura 8.11
Dos fases de la glucólisis aeróbica. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y
adenina; ADP = difosfato de adenosina.
V. REACCIONES DE GLUCOLISIS
La conversión de glucosa en piruvato se produce en dos etapas (fig. 8.11).

Las primeras cinco reacciones de la glucólisis corresponden a una fase de
inversión de energía en la que las formas fosforiladas de los intermediarios
se sintetizan a expensas del ATP. Las reacciones posteriores de la
glucólisis constituyen una fase de generación de energía en la que se
forma una red de dos moléculas de ATP por fosforilación a nivel de
sustrato por molécula de glucosa metabolizada.
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A. Fosforilación de glucosa
Las moléculas de azúcar fosforiladas no penetran fácilmente en las
membranas celulares porque no existen transportadores transmembrana
específicos para estos compuestos y porque son demasiado polares
para difundirse a través del núcleo lipídico de las membranas. Por tanto,
la fosforilación irreversible de la glucosa (fig. 8.12) atrapa eficazmente
el azúcar como glucosa 6-fosfato citosólica y la compromete a un mayor
metabolismo en la célula. Los mamíferos tienen cuatro isoenzimas (I-
IV) de la enzima hexoquinasa que catalizan la fosforilación de glucosa
a glucosa 6-fosfato.
1. Hexocinasas I–III: en la mayoría de los tejidos, la fosforilación de
glucosa es catalizada por una de estas isoenzimas de hexocinasa,
que es una de las tres enzimas reguladoras de la glucólisis (junto
con la fosfofructocinasa [PFK] y la piruvato cinasa [PK]). Son
inhibidos por el producto de reacción glucosa 6-fosfato, que se
acumula cuando se reduce el metabolismo adicional de esta hexosa
fosfato. Las hexocinasas I-III tienen una constante de Michaelis
baja (Km) y, por tanto, una gran afinidad (v. pág. 63) por la glucosa.
Esto permite la fosforilación eficiente y el posterior metabolismo de
la glucosa incluso cuando las concentraciones tisulares de glucosa son bajas (F
8.13). Sin embargo, debido a que estas isoenzimas tienen una
velocidad máxima baja ([Vmax ], consulte la página 61) para la
glucosa, no secuestran (atrapan) el fosfato celular en forma de
glucosa fosforilada ni fosforilan más glucosa de la que la célula
puede usar. (Nota: estas isoenzimas tienen una amplia especificidad
de sustrato y pueden fosforilar varias hexosas además de la glucosa).
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Figura 8.12
Fase de inversión de energía: fosforilación de glucosa. (Nota: las quinasas
utilizan ATP complejado con un ion metálico divalente, generalmente magnesio).
ADP = difosfato de adenosina; = fosfato.
2. Hexocinasa IV: en las células del parénquima hepático y las células ÿ

del páncreas, la glucocinasa (la isoenzima de la hexocinasa IV) es la
enzima predominante responsable de la fosforilación de la glucosa. En
las células ÿ, la glucocinasa funciona como sensor de glucosa y
determina el umbral para la secreción de insulina (v. pág. 343). (Nota:
la hexoquinasa IV también sirve como sensor de glucosa en las
neuronas hipotalámicas y juega un papel clave en la respuesta
adrenérgica a la hipoglucemia [ver pág. 350].) En el hígado, la enzima
facilita la fosforilación de la glucosa durante la hiperglucemia. A pesar
del nombre popular pero engañoso de glucoquinasa, la especificidad
de azúcar de la enzima es similar a la de otras isoenzimas de hexoquinasa.
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Figura 8.13
Efecto de la concentración de glucosa en la tasa de fosforilación catalizada por
hexocinasa y glucocinasa. Km = constante de Michaelis; Vmax = velocidad
máxima.
una. Cinética: la glucocinasa se diferencia de las hexocinasas I-III en varias

propiedades importantes. Por ejemplo, tiene una Km mucho más alta, lo
que requiere una concentración de glucosa más alta para la saturación
media (ver Fig. 8.13). Por lo tanto, la glucocinasa funciona solo cuando la
concentración intracelular de glucosa en el hepatocito es elevada, como
durante el breve período posterior al consumo de una comida rica en
carbohidratos, cuando se envían altos niveles de glucosa al hígado a
través de la vena porta.
La glucoquinasa tiene una Vmax alta , lo que permite que el hígado elimine
de manera efectiva la avalancha de glucosa que entrega la sangre portal.
Esto evita que grandes cantidades de glucosa ingresen a la circulación
sistémica después de una comida de este tipo, lo que minimiza la
hiperglucemia durante el período de absorción. (Nota: GLUT-2
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asegura que la glucosa en sangre se equilibre rápidamente a través de

la membrana del hepatocito).
B. Regulación: la glucosa 6-fosfato no inhibe directamente la actividad de la

glucoquinasa como lo hacen las otras hexoquinasas. En cambio, es
inhibida indirectamente por la fructosa 6-fosfato (que está en equilibrio
con la glucosa 6-fosfato, un producto de la glucoquinasa) y es estimulada
indirectamente por la glucosa (un sustrato de la glucoquinasa). La
regulación se logra mediante la unión reversible a la proteína reguladora
de la proteína hepática glucoquinasa (GKRP). En presencia de fructosa
6-fosfato, la glucocinasa se une fuertemente a GKRP y se traslada al
núcleo, lo que inactiva la enzima (fig. 8.14). Cuando los niveles de
glucosa en la sangre (y también en el hepatocito, como resultado de
GLUT-2) aumentan, la GKRP libera glucocinasa y la enzima vuelve a
entrar en el citosol donde fosforila la glucosa a glucosa 6-fosfato. (Nota:
GKRP es un inhibidor competitivo del uso de glucosa por parte de la
glucocinasa).
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Figura 8.14
Regulación de la actividad de la glucocinasa por la proteína reguladora de la glucocinasa.
GLUT = transportador de glucosa.
La glucoquinasa funciona como un sensor de glucosa en la homeostasis de la glucosa en sangre.

Las mutaciones inactivadoras de la glucoquinasa son la causa de una forma rara de diabetes, la
diabetes del joven tipo 2 de inicio en la madurez (MODY 2), que se caracteriza por una alteración
de la secreción de insulina e hiperglucemia.
B. Isomerización de glucosa 6-fosfato
La isomerización de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato es catalizada por la

fosfoglucosa isomerasa (fig. 8.15). La reacción es fácilmente reversible y no es
un paso limitador de velocidad o regulado.
C. Fosforilación de fructosa 6-fosfato
La reacción de fosforilación irreversible catalizada por PFK-1 es el punto de

control más importante y el paso limitante y comprometido de la glucólisis (fig.
8.16). La PFK-1 está controlada por las concentraciones disponibles de los
sustratos ATP y fructosa 6-fosfato, así como por otras moléculas reguladoras.
1. Regulación por niveles de energía intracelular: PFK-1 se inhibe alostéricamente

por niveles elevados de ATP, que actúan como una señal rica en energía
que indica una abundancia de compuestos de alta energía.
Los niveles elevados de citrato, un intermediario en el ciclo TCA (ver pág.
122), también inhiben la PFK-1. (Nota: la inhibición por citrato favorece el
uso de glucosa para la síntesis de glucógeno [ver pág. 138].) Por el contrario,
la PFK-1 se activa alostéricamente por altas concentraciones de AMP, lo
que indica que las reservas de energía de la célula están agotadas.
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Figura 8.15
Isomerización aldosa-cetosa de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-
fosfato. = fosfato.
2. Regulación por la fructosa 2,6-bisfosfato: la fructosa 2,6-bisfosfato

es el activador más potente de la PFK-1 (v . fig. 8.16) y es capaz
de activar la enzima incluso cuando los niveles de ATP son altos.
Se forma a partir de fructosa 6-fosfato por PFK-2. A diferencia de
PFK-1, PFK-2 es una proteína bifuncional que tiene tanto la
actividad quinasa que produce fructosa 2,6-bifosfato como la
actividad fosfatasa que desfosforila la fructosa 2,6-bisfosfato a
fructosa 6-fosfato. En la isoenzima hepática, la fosforilación de
PFK-2 inactiva el dominio cinasa y activa el dominio fosfatasa (fig.
8.17). lo contrario es
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visto en la isoenzima cardiaca. El PFK-2 esquelético no está regulado

covalentemente. (Nota: la fructosa 2,6-bisfosfato es un inhibidor de la
fructosa 1,6-bisfosfatasa, una enzima de la gluconeogénesis.
Las acciones recíprocas de la fructosa 2,6-bifosfato sobre la glucólisis
[activación] y la gluconeogénesis [inhibición] aseguran que ambas vías no
estén completamente activas al mismo tiempo, evitando un ciclo inútil de
oxidación de glucosa a piruvato seguido de resíntesis de glucosa a partir de
piruvato).
una. Durante el estado de buena alimentación: Los niveles reducidos de

glucagón y los niveles elevados de insulina (como ocurre después de
una comida rica en carbohidratos) provocan un aumento de la fructosa
2,6-bisfosfato hepática (PFK-2 se desfosforila) y, por lo tanto, en la tasa
de glucólisis (ver Fig. 8.17). Por lo tanto, la fructosa 2,6-bisfosfato actúa
como una señal intracelular de abundancia de glucosa.
B. Durante el ayuno: por el contrario, los niveles elevados de glucagón y

los niveles bajos de insulina que se producen durante el ayuno (v. pág.
364) provocan una disminución de la fructosa 2,6-bisfosfato hepática (la
PFK 2 está fosforilada). Esto da como resultado la inhibición de la
glucólisis y la activación de la gluconeogénesis.
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Figura 8.16
Fase de inversión energética (continuación): conversión de
fructosa 6-fosfato a triosa fosfatos. = fosfato; AMP y ADP = mono-
y difosfatos de adenosina.
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Figura 8.17
Efecto de la concentración elevada de insulina sobre la concentración
intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en el hígado. PFK-2 = fosfofructoquinasa-2;
FBP-2 = fructosa 2,6-bisfosfatasa; AMP y ADP = mono- y difosfatos de
adenosina; AMPc = AMP cíclico; = fosfato.
D. Escisión de fructosa 1,6-bisfosfato

La aldolasa escinde la fructosa 1,6-bifosfato en dihidroxiacetona
fosfato (DHAP) y gliceraldehído 3-fosfato (fig. 8.16). La reacción es
reversible y no regulada. (Nota: la aldolasa B, la isoforma hepática,
también escinde la fructosa 1-fosfato y funciona en el metabolismo de
la fructosa en la dieta).
E. Isomerización del fosfato de dihidroxiacetona

La triosa fosfato isomerasa interconvierte DHAP y gliceraldehído 3-
fosfato (fig. 8.16). DHAP debe isomerizarse a gliceraldehído 3-fosfato
para su posterior metabolismo por la vía glucolítica. Esta isomerización
da como resultado la producción neta de dos moléculas de
gliceraldehído 3-fosfato a partir de los productos de escisión de la
fructosa 1,6-bisfosfato. (Nota: DHAP se utiliza en la síntesis de
triacilglicerol).
F. Oxidación de gliceraldehído 3-fosfato

La conversión de gliceraldehído 3-fosfato a 1,3-
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el bisfosfoglicerato (1,3-BPG) por la gliceraldehído 3-fosfato

deshidrogenasa es la primera reacción de oxidación-reducción de la
glucólisis (fig. 8.18). (Nota: debido a que hay una cantidad limitada de
NAD+ en la célula, el NADH formado por la reacción de la deshidrogenasa
debe oxidarse para que continúe la glucólisis. Dos mecanismos
principales para oxidar el NADH a NAD+ son la reducción del piruvato a
lactato por la lactato deshidrogenasa [LDH ] anaeróbico y la cadena de
transporte de electrones ([ETC] aeróbico). Debido a que el NADH no
puede cruzar la membrana mitocondrial interna, el ETC requiere que los
transportadores de sustrato malato-aspartato y glicerol 3-fosfato muevan
los equivalentes reductores de NADH hacia la matriz mitocondrial).
1. Síntesis de 1,3-bisfosfoglicerato: la oxidación del grupo aldehído del
gliceraldehído 3-fosfato a un grupo carboxilo está acoplada a la
unión de Pi al grupo carboxilo.
Este grupo fosfato, unido al carbono 1 del producto 1,3-BPG por un
enlace de alta energía, conserva gran parte de la energía libre
producida por la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato. Este fosfato
de alta energía impulsa la síntesis de ATP en la siguiente reacción
de la glucólisis.
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Figura 8.18
Fase generadora de energía: conversión de gliceraldehído 3-fosfato en
piruvato. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; = fosfato; Pi =
fosfato inorgánico; ÿ = enlace de alta energía; ADP = difosfato de adenosina.
Aplicación clínica 8.1: Envenenamiento por arsénico
La toxicidad del arsénico se debe principalmente a la inhibición por parte del

arsénico trivalente (arsenito) de enzimas como el complejo piruvato deshidrogenasa
(PDHC), que requieren ácido lipoico como coenzima (v. pág. 121). Sin embargo, el
arsénico pentavalente (arseniato) puede prevenir la producción neta de ATP y
NADH por glucólisis sin inhibir la vía en sí. Lo hace compitiendo con Pi como
sustrato de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, formando un complejo que
se hidroliza espontáneamente para formar 3-fosfoglicerato (v . fig. 8.18). Al pasar
por alto la síntesis y la transferencia de fosfato del 1,3-BPG, la célula se ve privada
de la energía que normalmente se obtiene de la vía glucolítica. (Nota: el arseniato
también compite con la unión de Pi al dominio F1 de la ATP sintasa, lo que da
como resultado la formación de ADP-arseniato que se hidroliza rápidamente).
2. Síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato en glóbulos rojos: parte del 1,3-BPG se

convierte en 2,3-BPG por acción de la bifosfoglicerato mutasa (fig. 8.18).
El 2,3-BPG, que se encuentra solo en pequeñas cantidades en la mayoría
de las células, está presente en altas concentraciones en los glóbulos
rojos y sirve para aumentar el suministro de O2 . El 2,3-BPG es hidrolizado
por una fosfatasa a 3-fosfoglicerato, que también es un intermediario en
la glucólisis (fig. 8.18). En los glóbulos rojos, la glucólisis se modifica
mediante la inclusión de estas reacciones de derivación.
G. Síntesis de 3-fosfogliceratos y producción de ATP
Cuando el 1,3-BPG se convierte en 3-fosfoglicerato, el grupo fosfato de alta

energía del 1,3-BPG se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP (fig. 8.18).
Esta reacción es catalizada por la fosfoglicerato quinasa que, a diferencia de
la mayoría de las otras quinasas, es fisiológicamente reversible.
Debido a que se forman dos moléculas de 1,3-BPG a partir de cada molécula
de glucosa, esta reacción de quinasa reemplaza las dos moléculas de ATP
consumidas por la formación anterior de glucosa 6-fosfato y fructosa 1,6-
bisfosfato. (Nota: esta reacción es un ejemplo de
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fosforilación a nivel de sustrato, en la que la energía necesaria para la producción

de un fosfato de alta energía proviene de un sustrato en lugar de la ETC [consulte
J. a continuación para ver otros ejemplos].)
H. Desplazamiento del grupo fosfato
El cambio del grupo fosfato del carbono 3 al carbono 2 del fosfoglicerato por la
fosfoglicerato mutasa es libremente reversible.
I. Deshidratación de 2-fosfogliceratos
La deshidratación del 2-fosfoglicerato por la enolasa redistribuye la energía dentro

del sustrato, formando fosfoenolpiruvato (PEP), que contiene un fosfato de enol de
alta energía (fig. 8.18). La reacción es reversible, a pesar de la naturaleza de alta
energía del producto.
(Nota: el fluoruro inhibe la enolasa y la fluoración del agua reduce la producción de
lactato por parte de las bacterias bucales, lo que disminuye la caries dental).
J. Síntesis de piruvato y producción de ATP
La conversión de PEP a piruvato, catalizada por PK, es la tercera reacción

irreversible de la glucólisis. El fosfato de enol de alta energía en PEP se usa para
sintetizar ATP a partir de ADP y es otro ejemplo de fosforilación a nivel de sustrato
(fig. 8.18).
1. Regulación anticipada: la PK es activada por la fructosa 1,6-bisfosfato, el

producto de la reacción de la PFK-1. Esta regulación de retroalimentación (en
lugar de la retroalimentación más habitual) tiene el efecto de vincular las dos
actividades de quinasa: el aumento de la actividad de PFK-1 da como resultado
niveles elevados de fructosa 1,6-bisfosfato, que activa PK. (Nota: PK es
inhibida por ATP.)
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Figura
8.19 La modificación covalente de la piruvato cinasa hepática provoca
la inactivación de la enzima. AMPc = monofosfato de adenosina cíclico;
PEP = fosfoenolpiruvato; = fosfato; PPi = pirofosfato; ADP = difosfato
de adenosina.
2. Regulación covalente en el hígado: la fosforilación por PKA

dependiente de cAMP conduce a la inactivación de la isoenzima
hepática de PK (fig. 8.19). Cuando los niveles de glucosa en sangre
son bajos, el glucagón elevado aumenta el nivel intracelular de
AMPc, lo que provoca la fosforilación e inactivación de PK solo en el hígado.
Por lo tanto, la PEP no puede continuar en la glucólisis y, en cambio,
ingresa en la vía de la gluconeogénesis. Esto explica en parte la
inhibición observada de la glucólisis hepática y la estimulación de la
gluconeogénesis por parte del glucagón. Desfosforilación de PK por un
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la fosfatasa da como resultado la reactivación de la enzima.
3. Deficiencia de piruvato quinasa: debido a que los glóbulos rojos maduros

carecen de mitocondrias, dependen completamente de la glucólisis para la
producción de ATP. Se requiere ATP para satisfacer las necesidades
metabólicas de los glóbulos rojos y para alimentar las bombas de iones
necesarias para el mantenimiento de la forma bicóncava flexible que les
permite pasar a través de capilares estrechos. La anemia observada en las
deficiencias de enzimas glucolíticas es consecuencia de la reducción de la
tasa de glucólisis, lo que conduce a una disminución de la producción de ATP
por fosforilación a nivel de sustrato. Las alteraciones resultantes en la
membrana de los glóbulos rojos conducen a cambios en la forma celular y, en
última instancia, a la fagocitosis por parte de las células del sistema de
fagocitos mononucleares, en particular los macrófagos esplénicos. La muerte
prematura y la lisis de los glóbulos rojos dan como resultado una anemia
hemolítica de leve a grave, y la forma grave requiere transfusiones periódicas.
Entre los pacientes con defectos genéticos raros de las enzimas glucolíticas,
la mayoría tiene una deficiencia de PK. (Nota: la PK del hígado está codificada
por el mismo gen que la isoenzima RBC. Sin embargo, las células hepáticas
no muestran ningún efecto porque pueden sintetizar más PK y también
pueden generar ATP mediante la fosforilación oxidativa). La gravedad
depende del grado de deficiencia de la enzima (generalmente 5% a 35% de
los niveles normales) y en la medida en que los glóbulos rojos compensan al
sintetizar niveles elevados de 2,3-BPG (ver pág. 32). Casi todas las personas
con deficiencia de PK tienen una enzima mutante que muestra una cinética
alterada o una estabilidad disminuida (fig. 8.20). Los individuos heterocigotos
para la deficiencia de PK tienen resistencia a las formas más graves de
paludismo.
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Figura 8.20
Alteraciones observadas con varias formas mutantes de piruvato quinasa. Km
= constante de Michaelis; Vmax = velocidad máxima; ADP = difosfato de
adenosina.
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La expresión específica de tejido de PK en RBC y el hígado resulta del uso de

diferentes sitios de inicio en la transcripción (v. pág. 473) del gen que codifica
la enzima.
K. Reducción de piruvato a lactato
El lactato, formado a partir del piruvato por la LDH, es el producto final de la

glucólisis anaeróbica en las células eucariotas (fig. 8.21). La reducción a lactato
es el principal destino del piruvato en tejidos que están poco vascularizados (p.
ej., el cristalino y la córnea del ojo y la médula renal) o en los glóbulos rojos que
carecen de mitocondrias.
1. Formación de lactato en el músculo: al ejercitar el músculo esquelético, la

producción de NADH (por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y por
las tres deshidrogenasas ligadas a NAD+ del ciclo TCA, véase también el
capítulo 9) supera la capacidad oxidativa de la ETC. Esto da como resultado
una proporción elevada de NADH/NAD+ , lo que favorece la reducción de
piruvato a lactato por LDH. Por lo tanto, durante el ejercicio intenso, el
lactato se acumula en el músculo, provocando una caída en el pH
intracelular, lo que puede provocar calambres. Gran parte de este lactato
eventualmente se difunde en el torrente sanguíneo y puede ser utilizado
por el hígado para producir glucosa.
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Figura 8.21
Interconversión de piruvato y lactato por lactato deshidrogenasa (LDH).
NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina.
2. Utilización del lactato: La dirección de la reacción de la LDH depende

de las concentraciones intracelulares relativas de piruvato y lactato y
de la proporción de NADH/NAD+ . Por ejemplo, en el hígado y el
corazón, esta relación es menor que en el músculo ejercitado. En
consecuencia, el hígado y el corazón oxidan el lactato (obtenido de
la sangre) a piruvato. En el hígado, el piruvato se convierte en
glucosa por gluconeogénesis o se convierte en acetil CoA que se
oxida en el ciclo TCA. El músculo cardíaco oxida exclusivamente el
lactato a dióxido de carbono y agua a través del ciclo TCA.
3. Acidosis láctica: Las concentraciones elevadas de lactato en el

plasma, denominada acidosis láctica (un tipo de acidosis metabólica),
ocurren cuando hay un colapso del sistema circulatorio, como infarto
de miocardio, embolia pulmonar y hemorragia incontrolada, o cuando
un individuo está en estado de shock. La incapacidad para llevar
cantidades adecuadas de O2 a los tejidos da como resultado una
fosforilación oxidativa alterada y una síntesis de ATP disminuida.
Para sobrevivir, las células dependen de la glucólisis anaeróbica
para generar ATP, produciendo ácido láctico como producto final. (Nota: Producc
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incluso pequeñas cantidades de ATP pueden salvar la vida durante el período

requerido para restablecer el flujo sanguíneo adecuado a los tejidos). El O2
adicional requerido para recuperarse de un período en el que la disponibilidad
de O2 ha sido inadecuada se denomina deuda de O2 . (Nota: la deuda de O2 a
menudo se relaciona con la morbilidad o mortalidad del paciente. En muchas
situaciones clínicas, la medición de los niveles de ácido láctico en sangre
permite la detección rápida y temprana de la deuda de O2 en los pacientes y el
seguimiento de su recuperación).
L. Rendimiento energético de la glucólisis
A pesar de la producción de algo de ATP por fosforilación a nivel de sustrato durante

la glucólisis, el producto final, piruvato o lactato, todavía contiene la mayor parte de
la energía contenida originalmente en la glucosa. Se requiere el ciclo TCA para
liberar esa energía por completo.
1. Glucólisis anaeróbica: se genera una red de dos moléculas de ATP por cada
molécula de glucosa convertida en dos moléculas de lactato (fig. 8.22). No hay
producción ni consumo neto de NADH.
2. Glucólisis aeróbica: la generación de ATP es la misma que en la glucólisis

anaeróbica (es decir, una ganancia neta de dos ATP por molécula de glucosa).
También se producen dos moléculas de NADH por molécula de glucosa. La
glucólisis aeróbica en curso requiere la oxidación de la mayor parte de este
NADH por parte del ETC, produciendo tres ATP por cada molécula de NADH
que ingresa a la cadena (ver pág. 85). (Nota: el NADH no puede cruzar la
membrana mitocondrial interna y se requieren lanzaderas de sustrato).
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Figura 8.22
Resumen de la glucólisis anaeróbica. Se indican las reacciones que
implican la producción o el consumo de ATP o dinucleótido de nicotinamida
y adenina (NADH). Las tres reacciones irreversibles de la glucólisis se muestran
con flechas gruesas. DHAP = fosfato de dihidroxiacetona; ADP = difosfato de
adenosina; P = fosfato.
NOSOTROS. REGULACIÓN HORMONAL
La regulación de la actividad de las enzimas glucolíticas irreversibles por

activación/inhibición
fosforilación/desfosforilación o plazo (es decir,
covalente alostérica es a corto efectos
los
se producen en minutos u horas). Superpuestos a estos efectos sobre la actividad
de las moléculas enzimáticas preexistentes están los efectos hormonales a largo
plazo sobre el número de nuevas moléculas enzimáticas. Estos efectos hormonales
pueden resultar en aumentos de 10 a 20 veces en la síntesis de enzimas que
generalmente ocurren en horas o días.
El consumo regular de comidas ricas en carbohidratos o la administración

de insulina inicia un aumento en la cantidad de glucocinasa, PFK-1 y PK en el
hígado (fig. 8.23). El cambio refleja un aumento en la transcripción de genes,
lo que resulta en una mayor síntesis de enzimas. La mayor disponibilidad de
estas tres enzimas favorece la conversión de glucosa en piruvato, una
característica del estado de absorción. (Nota: los efectos transcripcionales de
la insulina y los carbohidratos [específicamente la glucosa] están mediados por
los factores de transcripción elemento regulador de esteroles, proteína de
unión 1c y elemento de respuesta a carbohidratos, proteína de unión,
respectivamente. Estos factores también regulan la transcripción de genes
involucrados en la síntesis de ácidos grasos. .) Por el contrario, la expresión
génica de las tres enzimas disminuye cuando el glucagón plasmático es alto y
la insulina es baja (p. ej., como se observa en el ayuno o la diabetes).
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Figura 8.23
Efecto de la insulina y el glucagón sobre la expresión de enzimas clave de la glucólisis
en el hígado. P = fosfato.
VIII. DESTINO ALTERNO DEL PIRUVATO

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El piruvato se puede metabolizar a productos distintos del lactato.
A. Descarboxilación oxidativa a acetil CoA
La descarboxilación oxidativa del piruvato por parte del PDHC es una vía
importante en tejidos con una gran capacidad oxidativa, como el músculo
cardíaco (fig. 8.24). PDHC convierte irreversiblemente el piruvato, el producto
final de la glucólisis aeróbica, en acetil CoA, un sustrato del ciclo TCA y la
fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos.
B. Carboxilación a oxaloacetato
La carboxilación de piruvato a oxaloacetato por la piruvato carboxilasa es

una reacción dependiente de biotina (fig. 8.24). Esta reacción irreversible es
importante porque repone el intermedio del ciclo TCA y proporciona sustrato
para la gluconeogénesis.
C. Reducción a etanol (microorganismos)
La reducción de piruvato a etanol se produce mediante las dos reacciones

resumidas en la figura 8.24. La descarboxilación del piruvato a acetaldehído
por la piruvato descarboxilasa que requiere tiamina ocurre en levaduras y
otros microorganismos, pero no en humanos.
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La mayoría de las vías se pueden clasificar como catabólicas (degradan moléculas complejas a unos pocos
productos simples con la producción de ATP) o anabólicas (sintetizan productos finales complejos a partir
de precursores simples con hidrólisis de ATP).
La señalización intercelular proporciona la integración del metabolismo. La ruta principal de esta
comunicación es la señalización química (p. ej., por hormonas o neurotransmisores).
Las moléculas de segundo mensajero se regulan en respuesta a GPCR y transducen una señal química
a respondedores intracelulares apropiados.
La adenilil ciclasa es una enzima de la membrana celular regulada por GPCR que cataliza la síntesis
de cAMP cíclico en respuesta a las hormonas glucagón y epinefrina.
El cAMP producido activa la PKA, que fosforila una variedad de enzimas en los residuos de serina/
treonina, provocando su activación o desactivación.
La fosforilación es revertida por fosfoproteína fosfatasas.
La glucólisis aeróbica, en la que el piruvato es el producto final, se produce en células con
mitocondrias y un suministro adecuado de oxígeno ([O2 ], fig. 8.25).
La glucólisis anaeróbica, en la que el ácido láctico es el producto final, se produce en células que carecen
de mitocondrias y en células privadas de suficiente O2 .
La glucosa se transporta pasivamente a través de las membranas mediante GLUT que tienen
distribuciones específicas de tejido.
La oxidación de la glucosa a piruvato (glucólisis, véase la figura 8.25) ocurre a través de una fase de
inversión de energía en la que se sintetizan intermediarios fosforilados a expensas de ATP y una fase de
generación de energía en la que se produce ATP por fosforilación a nivel de sustrato.
La hexocinasa tiene una alta afinidad ( Km baja) y una velocidad máxima baja (Vmax ) por la
glucosa y es inhibida por la glucosa 6-fosfato. La glucoquinasa tiene una Km alta y una Vmax alta para
la glucosa. Está regulado indirectamente por la fructosa 6-fosfato (inhibe) y la glucosa (activa) a través de
GKRP.
La glucosa 6-fosfato se isomeriza a fructosa 6-fosfato, que es fosforilada a fructosa 1,6-bisfosfato por
PFK-1. Se utilizan un total de dos ATP durante esta fase de la glucólisis.
La fructosa 1,6-bisfosfato se escinde para formar dos triosas que luego se metabolizan mediante la vía
glucolítica, formando piruvato. Durante esta fase, se producen cuatro ATP y dos NADH por molécula de
glucosa.
El paso final en la síntesis de piruvato a partir de PEP es catalizado por PK. La deficiencia de PK
representa la mayoría de todos los defectos hereditarios de las enzimas glucolíticas. Los efectos se
limitan a los glóbulos rojos y se presentan como anemia hemolítica crónica de leve a grave .
La transcripción del gen glicolítico se ve reforzada por la insulina y la glucosa.
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Figura 8.24
Resumen de los destinos metabólicos del piruvato. TPP = pirofosfato de tiamina. TCA =
ácido tricarboxílico; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; CoA = coenzima A;
CO2 = dióxido de carbono.
Figura 8.25
Mapa conceptual clave para la glucólisis. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina;
AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico;
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8.1 ¿Cuál de los siguientes describe mejor el nivel de actividad y el estado de fosforilación de las enzimas hepáticas enumeradas
en un individuo que consumió una comida rica en carbohidratos hace aproximadamente una hora? PFK-1 =
fosfofructoquinasa-1; PFK-2 = fosfofructoquinasa-2; = fosforilado.
Respuesta correcta = C. Inmediatamente después de una comida, aumentan los niveles de glucosa en sangre y la absorción
hepática de glucosa. La glucosa se fosforila a glucosa 6-fosfato y se utiliza en la glucólisis. En respuesta al aumento de la
glucosa en sangre, aumenta la relación insulina/glucagón. Como resultado, el dominio quinasa de PFK-2 se desfosforila y se
activa. Su producto, la fructosa 2,6-bisfosfato, activa alostéricamente a la PFK-1. (PFK-1 no está regulado covalentemente).
El PFK-1 activo produce fructosa 1,6-bisfosfato que es un activador de avance de la piruvato quinasa. La piruvato cinasa
hepática está regulada covalentemente y el aumento de la insulina favorece la desfosforilación y la activación.
8.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera solo para las vías anabólicas?
A. Sus reacciones irreversibles (fuera del equilibrio) están reguladas.
B. Se llaman ciclos si regeneran un intermedio.
C. Son convergentes y generan pocos productos simples.
D. Son sintéticos y requieren energía.
E. Típicamente requieren coenzimas oxidadas.
Respuesta correcta = D. Los procesos anabólicos son sintéticos y requieren energía (endergónicos).
Las declaraciones A y B se aplican tanto a los procesos anabólicos como catabólicos, mientras que C y E se aplican solo a
los procesos catabólicos.
8.3 En comparación con el estado de reposo, el músculo esquelético que se contrae vigorosamente muestra:
A. disminución de la relación AMP/ATP.
B. niveles reducidos de fructosa 2,6-bisfosfato.
C. disminución de NADH/NAD D. + proporción.
mayor disponibilidad de oxígeno.
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E. mayor reducción de piruvato a lactato.
Respuesta correcta = E. El músculo esquelético que se contrae vigorosamente muestra un aumento en la reducción de
piruvato a lactato en comparación con el músculo en reposo. Los niveles de nicotinamida adenina dinucleótido reducido
(NADH) aumentan y superan la capacidad oxidativa de la cadena de transporte de electrones. En consecuencia, aumentan
los niveles de monofosfato de adenosina (AMP). La concentración de fructosa 2,6-bisfosfato no es un factor regulador
clave en el músculo esquelético.
8.4 Elija la afirmación correcta. El transporte de glucosa hacia: A. las

células cerebrales se realiza a través del transporte activo.
B. las células de la mucosa intestinal requieren insulina.
C. las células hepáticas involucran un transportador de glucosa.
D. la mayoría de las células es por difusión simple.
Respuesta correcta = C. La captación de glucosa en el hígado, el cerebro, los músculos y el tejido adiposo desciende por
un gradiente de concentración, y el transporte lo facilitan los transportadores de glucosa específicos de tejido (GLUT). En
los tejidos adiposo y muscular, se requiere insulina para la captación de glucosa. Mover la glucosa contra un gradiente de
concentración requiere energía y se observa con el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT1) de las
células de la mucosa intestinal. A excepción de algunos gases, el transporte de la membrana al interior de las células no
se produce por difusión simple. Todo el transporte de glucosa utiliza proteínas de transporte GLUT.
8.5 Dado que la Km de la glucoquinasa para la glucosa es de 10 mM, mientras que la de la hexoquinasa es de 0,1 mM, ¿cuál
isoenzima se acercará más a la Vmax a la concentración normal de glucosa en sangre de 5 mM?
Respuesta correcta = Hexoquinasa. Km (constante de Michaelis) es la concentración de sustrato que da la mitad de Vmax
(velocidad máxima). Cuando la concentración de glucosa en sangre es de 5 mM, la hexocinasa (Km = 0,1 mM) se saturará,
pero no la glucocinasa (Km = 10 mM).
8.6 En pacientes con infección por tos ferina y tos ferina, Gÿi se inhibe. ¿Cómo conduce esto?
a un aumento en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)?
Respuesta correcta = Las proteínas G del tipo Gÿi inhiben la adenilil ciclasa (AC) cuando su receptor acoplado a proteína
G asociado está unido por un ligando. Si Gÿi es inhibido por la toxina de la tos ferina, la producción de AC de AMPc se
activa de manera inapropiada.
aPara obtener más información sobre la señalización de GPCR y los segundos mensajeros, consulte LIR Cell and Molecular
Biology, 2.ª ed.
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bPara obtener más información sobre el transporte de glucosa, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2nd Ed., Chapter
15.
cPara obtener más información, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2.ª edición, capítulos 14 y 15.
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Ciclo del ácido tricarboxílico y

Complejo de piruvato deshidrogenasa 9
I. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL CICLO
El ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo TCA) también puede denominarse ciclo
del ácido cítrico o ciclo de Krebs, y desempeña varias funciones en el metabolismo.
Es la ruta final donde converge el catabolismo oxidativo de carbohidratos,
aminoácidos y ácidos grasos, y sus esqueletos de carbono se convierten en
dióxido de carbono (CO2 ), como se muestra en la Figura 9.1. Esta oxidación
proporciona energía para la producción de la mayoría de ATP en la mayoría de
los animales, incluidos los humanos. Debido a que el ciclo TCA ocurre totalmente
en las mitocondrias, está muy cerca de la cadena de transporte de electrones
([ETC]), que oxida las coenzimas reducidas nicotinamida adenina dinucleótido
(NADH) y flavina adenina dinucleótido (FADH2 ) producidas por el ciclo.
El ciclo TCA es una vía aeróbica, porque se requiere oxígeno (O2 ) como
aceptor final de electrones. Reacciones como el catabolismo de algunos
aminoácidos generan intermedios del ciclo y se denominan reacciones
anapleróticas (del griego “llenar”). El ciclo TCA también proporciona
intermediarios para una serie de reacciones anabólicas importantes, como la
formación de glucosa a partir de los esqueletos de carbono de algunos
aminoácidos y la síntesis de algunos aminoácidos (consulte el Capítulo 20,
Sección V) y hemo (consulte el Capítulo 21, Sección II B). . Por lo tanto, este
ciclo no debe verse como un sistema cerrado, sino como uno abierto con
compuestos que entran y salen según sea necesario.
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Figura 9.1
El ciclo del ácido tricarboxílico se muestra como parte de las vías esenciales del metabolismo
energético. (Nota: consulte la Fig. 8.2 para obtener un mapa más detallado del metabolismo).
CO2 = dióxido de carbono; CoA = coenzima A.
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II. REACCIONES DEL CICLO
En el ciclo TCA, el oxaloacetato (OAA) se condensa primero con un grupo acetilo

de la acetilcoenzima A (CoA) y luego se regenera a medida que se completa el
ciclo (ver Fig. 9.1). Dos carbonos entran en el ciclo como acetil CoA y dos salen
como CO2 . Por lo tanto, la entrada de un acetil CoA en una ronda del ciclo TCA
no conduce a la producción o consumo neto de productos intermedios.
A. Producción de acetil CoA
La principal fuente de acetil CoA para el ciclo TCA es la descarboxilación

oxidativa del piruvato por el complejo multienzimático piruvato
deshidrogenasa (complejo PDH o PDHC). Sin embargo, el PDHC (descrito
a continuación) no es un componente del ciclo TCA.
El piruvato, el producto final de la glucólisis, es transportado desde el citosol
a la matriz mitocondrial por el transportador mitocondrial de piruvato de la
membrana mitocondrial interna. En la matriz, el PDHC convierte el piruvato
en acetil CoA. (Nota: la oxidación de ácidos grasos es otra fuente de acetil
CoA [consulte el Capítulo 16, Sección IV]).
1. Enzimas del componente PDHC: el PDHC es un agregado proteico de

múltiples copias de tres enzimas, piruvato descarboxilasa ([E1] a veces
llamada PDH), dihidrolipoil transacetilasa (E2) y dihidrolipoil
deshidrogenasa (E3). Cada uno cataliza una parte de la reacción general
(Fig. 9.2). Su asociación física vincula las reacciones en la secuencia
adecuada sin la liberación de intermediarios. Además de las enzimas
que participan en la conversión de piruvato en acetil CoA, el PDHC
también contiene dos enzimas reguladoras, la piruvato deshidrogenasa
cinasa (PDH cinasa) y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa (PDH
fosfatasa).
2. Coenzimas: El PDHC contiene cinco coenzimas que actúan como

transportadores u oxidantes para los intermedios de las reacciones que
se muestran en la Figura 9.2. E1 requiere pirofosfato de tiamina (TPP),
E2 requiere ácido lipoico y CoA, y E3 requiere FAD y NAD+ .
(Nota: TPP, ácido lipoico y FAD están fuertemente ligados a las enzimas
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y funcionan como coenzimas, grupos prostéticos [ver pág. 58].)
Las deficiencias de tiamina o niacina pueden causar problemas graves en el

sistema nervioso central. Esto se debe a que las células cerebrales no pueden
producir suficiente ATP a través del ciclo TCA si el PDHC está inactivo. Wernicke-
Korsakoff, un síndrome de encefalopatía-psicosis debido a la deficiencia de
tiamina, se puede observar en personas con trastorno por consumo de alcohol.
Figura 9.2
Mecanismo de acción de las enzimas (E) del complejo piruvato deshidrogenasa.
(Nota: todas las coenzimas del complejo, excepto el ácido lipoico, se derivan de
las vitaminas. TPP proviene de la tiamina, FAD de la riboflavina, NAD de la
niacina y CoA del ácido pantoténico). CO2 = dióxido de carbono; TPP = pirofosfato
de tiamina; L = ácido lipoico; CoA = coenzima A; FAD(H2 ) y NAD(H) = flavina y
nicotinamida adenina dinucleótidos; ÿ = enlace de alta energía.
3. Regulación: Las modificaciones covalentes de las dos enzimas

reguladoras del PDHC activan e inactivan alternativamente E1.
La PDH cinasa fosforila e inactiva E1, mientras que la PDH fosfatasa
desfosforila y activa E1 (fig. 9.3). La propia cinasa se activa
alostéricamente por ATP, acetil CoA y NADH. Por lo tanto, en presencia
de estos productos de alta energía, el PDHC se apaga. (Nota: en
realidad, es el aumento de las relaciones ATP/ADP [adenosina
difosfato], NADH/NAD+ o acetil CoA/CoA lo que afecta la ,actividad
enzimática).
El piruvato es un potente inhibidor de la PDH quinasa. Por lo tanto, si

las concentraciones de piruvato son elevadas, E1 será máximamente
2+
activo. Calcio (Ca ) es un fuerte activador de la PDH fosfatasa,
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estimular la actividad E1. Esto es particularmente importante en la

estimula el músculo, donde
liberación
Ca PDHC
de 2+ esqueléticos
y, por lo tanto,
durante
la producción
la contracción
de
energía. (Nota: aunque la regulación covalente por la cinasa y la
fosfatasa es primaria, el PDHC también está sujeto a la inhibición del
producto [NADH y acetil CoA]).
Figura 9.3
Regulación del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). = fosfato (
denota inhibición del producto.)
4. Deficiencia: una deficiencia de las subunidades ÿ del componente

tetramérico E1 del PDHC, aunque muy rara, es la causa bioquímica más
común de acidosis láctica congénita. La deficiencia da como resultado
una disminución de la capacidad para convertir el piruvato en acetil CoA,
lo que hace que el piruvato se desvíe a lactato a través de la lactato
deshidrogenasa (v. pág. 113). Esto crea problemas particulares para el
cerebro, que depende del ciclo TCA para obtener la mayor parte de su
energía y es particularmente sensible a la acidosis. Los síntomas son
variables e incluyen neurodegeneración, espasticidad muscular y, en la
forma de inicio neonatal, muerte prematura. El gen de la subunidad ÿ se
encuentra en el cromosoma X. La herencia de un solo cromosoma X
con la mutación da como resultado la enfermedad; la herencia
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el patrón es dominante ligado al cromosoma X, tanto en hombres como en mujeres

afectado. Aunque no existe un tratamiento probado para PDHC
deficiencia, restricción dietética de carbohidratos y
la suplementación con tiamina puede reducir los síntomas en personas seleccionadas
pacientes
El síndrome de Leigh (encefalomielopatía necrotizante subaguda) es una enfermedad rara,

trastorno neurodegenerativo progresivo causado por defectos en
producción mitocondrial de ATP, principalmente como resultado de mutaciones en los genes
que codifican proteínas de la PDHC, la ETC o la ATP sintasa. Ambos
El ADN nuclear y mitocondrial puede verse afectado.
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Figura 9.4
Formación de ÿ-cetoglutarato a partir de acetil coenzima A (CoA) y
oxaloacetato. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; CO2 = dióxido
de carbono.
5. Envenenamiento por arsénico: como se describió anteriormente (ver pág. 111),

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El arsénico pentavalente (arseniato) puede interferir con la glucólisis en

el paso del gliceraldehído 3-fosfato, lo que reduce la producción de
ATP. Sin embargo, el envenenamiento por arsénico se debe
principalmente a la inhibición de complejos enzimáticos que requieren
ácido lipoico como coenzima, incluidos PDH, ÿ-cetoglutarato
deshidrogenasa (ver E. a continuación) y ÿ-cetoácido deshidrogenasa
de cadena ramificada (ver Capítulo 20 Sección III) . El arsenito (la forma
trivalente del arsénico) forma un complejo estable con los grupos tiol
(ÿSH) del ácido lipoico, lo que hace que ese compuesto no esté disponible para servi
Cuando se une al ácido lipoico en el PDHC, se acumula piruvato (y, en
consecuencia, lactato). Al igual que con la deficiencia de PDHC, esto
afecta particularmente al cerebro, causando trastornos neurológicos y
la muerte.
B. Síntesis de citrato
La condensación irreversible de acetil CoA y OAA para formar citrato (un

TCA) es catalizada por la citrato sintasa, la enzima iniciadora del ciclo TCA
(fig. 9.4). Esta condensación aldólica tiene un cambio altamente negativo en
la energía libre estándar ([ÿG0 ]), lo que favorece fuertemente la formación
de citrato. La enzima es inhibida por el citrato (inhibición del producto).
La disponibilidad de sustrato es otro medio de regulación de la citrato
sintasa. La unión de OAA aumenta en gran medida la afinidad de la enzima
por la acetil CoA. (Nota: el citrato, además de ser un intermediario en el ciclo
TCA, es una fuente de acetil CoA para la síntesis citosólica de ácidos grasos
y colesterol. El citrato también inhibe la fosfofructoquinasa 1 [PFK-1], la
enzima limitante de la velocidad de la glucólisis. , y activa la acetil CoA
carboxilasa [la enzima limitante de la velocidad de síntesis de ácidos grasos,
consulte el Capítulo 16, Sección III].)
C. Isomerización de citrato
El citrato se isomeriza a isocitrato a través de la migración del grupo

hidroxilo catalizada por la aconitasa (aconitato hidratasa), una proteína de
hierro y azufre (v . fig. 9.4). (Nota: la aconitasa es inhibida por el fluoroacetato,
una toxina vegetal que se usa como pesticida. El fluoroacetato se convierte
en fluoroacetil CoA que se condensa con OAA para formar fluorocitrato, un
potente inhibidor de la aconitasa).
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D. Descarboxilación oxidativa del isocitrato
La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa

irreversible del isocitrato a cetoglutarato ÿ, produciendo la primera de tres
moléculas de NADH producidas por el ciclo y la primera liberación de CO2
(v . fig. 9.4). Este es uno de los pasos limitantes de la velocidad del ciclo
TCA. La enzima es activada alostéricamente por ADP (un 2+ de baja
señalan) y el Caenergía
se elevay cuando
es inhibida
la célula
por ATP
tiene
y NADH,
abundantes
cuyosreservas
niveles de
energía.
E. Descarboxilación oxidativa de ÿ-cetoglutarato
La conversión irreversible de ÿ-cetoglutarato en succinil CoA está

catalizada por el complejo ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa, un agregado
proteico de múltiples copias de tres enzimas (fig. 9.5). El mecanismo de
esta descarboxilación oxidativa es muy similar al utilizado para la conversión
de piruvato en acetil CoA por el PDHC. La reacción libera el segundo CO2
y produce el segundo NADH del ciclo. Las coenzimas requeridas son TPP,
ácido lipoico, FAD, NAD+ y CoA. Cada uno funciona como parte del ,
mecanismo catalítico de manera análoga a la descrita para el PDHC. El
gran ÿG0 negativo de la reacción favorece la formación de succinil CoA,
un tioéster de alta energía similar al acetil CoA. El complejo ÿ-cetoglutarato
deshidrogenasa es inhibido por sus productos, NADH y succinil CoA, y
activado por 2+ está regulado por Ca Sin embargo, las reacciones de
fosforilación/desfosforilación
. son como
(Nota:las
el descritas
no para eltambién
ÿ-cetoglutarato PDHC. se
desaminación oxidativa y la transaminación
eso
del aminoácido
produce
glutamato).
mediante
la
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Figura
9.5 Formación de malato a partir de ÿ-cetoglutarato. FAD(H2 ) y NAD(H) =
flavina y nicotinamida adenina dinucleótidos; GDP y GTP = guanosina di- y
trifosfatos; ÿ = enlace de alta energía; CoA = coenzima A.
F. Escisión de succinil CoA
La succinato tioquinasa (también llamada succinil CoA sintetasa,

llamada así por la reacción inversa) escinde el enlace tioéster de alta
energía de la succinil CoA (v . fig. 9.5). Esta reacción está acoplada a la
fosforilación de guanosina difosfato (GDP) a guanosina trifosfato (GTP).
GTP y ATP son energéticamente interconvertibles por la reacción del
nucleósido difosfato quinasa:
GTP + ADP ÿ PIB + ATP
La generación de GTP por la succinato tiocinasa es otro ejemplo de

fosforilación a nivel de sustrato (v. pág. 112). (Nota: la succinil CoA
también se produce a partir de la propionil CoA derivada del metabolismo
de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono y del
metabolismo de varios aminoácidos. Puede convertirse en piruvato para
la gluconeogénesis [consulte el Capítulo 10] o usarse en síntesis de hemo
[ver Capítulo 21].)
G. Oxidación de succinato
El succinato se oxida a fumarato por acción de la succinato

deshidrogenasa, ya que su coenzima FAD se reduce a FADH2 (v . fig.
9.5). La succinato deshidrogenasa es la única enzima del ciclo TCA que
está incrustada en la membrana mitocondrial interna. Como tal, funciona
como Complejo II del ETC (ver p. 83). (Nota: FAD, en lugar de NAD+, es ,
el aceptor de electrones porque el poder reductor del succinato no es
suficiente para reducir NAD+ ).
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Figura 9.6
Formación (regeneración) de oxaloacetato a partir de malato. NAD(H) = dinucleótido
de nicotinamida y adenina.
H. Hidratación de fumarato
El fumarato se hidrata a malato en una reacción libremente reversible

catalizada por fumarasa (fumarato hidratasa, véase la figura 9.5). (Nota: el
fumarato también se produce en el ciclo de la urea, en la síntesis de purinas
[ver Fig. 22.7] y durante el catabolismo de los aminoácidos fenilalanina y
tirosina).
I. Oxidación del malato
El malato se oxida a OAA por acción de la malato deshidrogenasa (fig. 9.6).

Esta reacción produce el tercer y último NADH del ciclo. El ÿG0 de la reacción
es positivo, pero la reacción es impulsada en la dirección de OAA por la
reacción de citrato sintasa altamente exergónica. (Nota: el OAA también se
produce por la transaminación del aminoácido ácido aspártico).
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Figura 9.7
Número de moléculas de ATP producidas a partir de la oxidación de una molécula
de acetil coenzima A (CoA) mediante fosforilación oxidativa y a nivel de sustrato.
NAD(H) y FAD(H2 ) = dinucleótidos de nicotinamida y flavina adenina; GDP y GTP
= guanosina di- y trifosfatos; Pi = fosfato inorgánico.
tercero ENERGÍA PRODUCIDA POR EL CICLO
Se transfieren cuatro pares de electrones durante una vuelta del ciclo TCA:
tres pares que reducen tres NAD+ a NADH y un par que reduce FAD a
FADH2 . La oxidación de un NADH por el ETC conduce a la formación de
tres ATP, mientras que la oxidación de FADH2 produce dos ATP. El
rendimiento total de ATP de la oxidación de un acetil CoA se muestra en la
figura 9.7. La figura 9.8 resume las reacciones del ciclo TCA. (Nota: el ciclo
no implica el consumo neto o la producción de productos intermedios. Dos
carbonos que entran como acetil CoA se equilibran con dos CO2 que salen).
IV. REGULACIÓN DEL CICLO
A diferencia de la glucólisis, que está regulada principalmente por PFK-1,

el ciclo TCA está controlado por la regulación de varias enzimas (v . fig. 9.8).
Las más importantes de estas enzimas reguladas son aquellas que
catalizan reacciones con ÿG0 muy negativo : citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y el complejo ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa.
Los equivalentes reductores necesarios para la fosforilación oxidativa son
generados por el ciclo PDHC y TCA, y ambos procesos son
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aumenta en respuesta a una disminución en la relación ATP/ADP.

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Figura 9.8
A: Producción de coenzimas reducidas, ATP y dióxido de carbono (CO2 ) en el
ciclo del ácido tricarboxílico. (Nota: el trifosfato de guanosina [GTP] y el ATP son
interconvertidos por la cinasa de difosfato de nucleósido). B: Inhibidores y activadores del
ciclo.
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En el ciclo TCA, también llamado ciclo de Krebs, el PDHC descarboxila oxidativamente el

piruvato, lo que produce acetil CoA (fig. 9.9).
La multienzima PDHC requiere cinco coenzimas: TPP, ácido lipoico, flavina adenina
+
dinucleótido (FAD), nicotinamida adenina dinucleótido (NAD PDHC),está
y CoA.
regulada por
modificación covalente de E1, por PDH quinasa y PDH fosfatasa: la fosforilación inhibe
E1.
La PDH quinasa es activada alostéricamente por ATP, acetil CoA y NADH e inhibida por
2+).
piruvato. La fosfatasa es activada por calcio (Ca Piruvato descarboxilasa) La deficiencia
es la causa bioquímica más común de acidosis láctica congénita. El cerebro se ve
particularmente afectado en este trastorno dominante ligado al cromosoma X.
El envenenamiento por arsénico provoca la inactivación del PDHC al unirse al ácido

lipoico. En el ciclo TCA, el citrato se sintetiza a partir de OAA y acetil CoA por la citrato
sintasa, que es inhibida por el producto.
El citrato se isomeriza a isocitrato por aconitasa (aconitato hidratasa). El isocitrato es
oxidativamente descarboxilado por la isocitrato deshidrogenasa a ÿ-cetoglutarato,
produciendo CO2 y NADH. La enzima es inhibida por ATP y NADH y activada por ADP y 2+ Ca
.
El ÿ-cetoglutarato es oxidativamente descarboxilado a succinil CoA por el complejo ÿ-
cetoglutarato deshidrogenasa, produciendo CO2 y NADH. La enzima es muy similar a la
PDHC y utiliza las mismas coenzimas.
El complejo ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa es activado por Ca 2+ e inhibido por
NADH y succinil CoA, pero no está regulado covalentemente. La succinil CoA es escindida
por la succinato tioquinasa produciendo succinato y GTP. Este es un ejemplo de
fosforilación a nivel de sustrato.
El succinato se oxida a fumarato por la succinato deshidrogenasa, produciendo FADH2 .
El fumarato es hidratado a malato por la fumarasa (fumarato hidratasa), y el malato es
oxidado a OAA por la malato deshidrogenasa, produciendo NADH.
Tres NADH y un FADH2 se producen en una ronda del ciclo TCA.
La generación de acetil CoA por oxidación de piruvato a través del PDHC también produce un
NADH. La oxidación de NADH y FADH2 por ETC produce 14 ATP. El fosfato terminal del GTP
producido por la fosforilación a nivel de sustrato en el ciclo TCA puede transferirse a ADP por la
nucleósido difosfato cinasa, lo que genera otro ATP.
Por lo tanto, se producen un total de 15 ATP a partir de la oxidación mitocondrial completa del
piruvato a CO2 .
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Figura 9.9
Mapa conceptual clave para el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). PDHC = complejo
piruvato deshidrogenasa; CoA = coenzima A; CO2 = dióxido de carbono; NAD(H) = dinucleótido
de nicotinamida y adenina; FAD(H2 ) = dinucleótido de flavina y adenina; GDP y GTP = guanosina di-
y trifosfatos; ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato inorgánico.

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9.1 La conversión de piruvato en acetil coenzima A y dióxido de carbono:

A. implica la participación de ácido lipoico.
B. se activa cuando la piruvato descarboxilasa del complejo piruvato deshidrogenasa
(PDHC) es fosforilado por la PDH quinasa en presencia de ATP.
C. es reversible.
D. ocurre en el citosol.
E. requiere la coenzima biotina.
Respuesta correcta = A. El ácido lipoico es un aceptor intermedio del grupo acetilo formado en el
reacción. (Nota: el ácido lipoico unido a un residuo de lisina en E2 funciona como un "brazo oscilante" que
permite la interacción con E1 y E3.) El PDHC cataliza una reacción irreversible que es
se inhibe cuando el componente descarboxilasa (E1) se fosforila. El PDHC está ubicado en
la matriz mitocondrial. La biotina es utilizada por las carboxilasas, no por las descarboxilasas.
9.2 ¿Cuál de las siguientes condiciones disminuye la oxidación de la acetil coenzima A por la
¿ciclo del ácido cítrico?
A. Una alta disponibilidad de calcio

B. Una alta relación acetil CoA/CoA
C. Una relación ATP/ADP baja
+
D. Un NAD bajo / relación NADH
+
Respuesta correcta = D. Un NAD bajo /NADH (nicotinamida adenina oxidada a reducida)
+
dinucleótido) limita las tasas de NAD -que requieren deshidrogenasas. Alta disponibilidad de
calcio y sustrato (acetil coenzima A) y un ATP/ADP bajo (adenosina tri- to
difosfato) estimular el ciclo.
9.3 Lo siguiente es la suma de tres pasos en el ciclo del ácido cítrico.
A + B + FAD + H2O ÿ C + FADH2 + NADH.
Elija la respuesta con letras que corresponda a las "A", "B" y "C" que faltan en la ecuación.
Reactivo A Reactivo B Producto C
A. Succinil CoA PIB succinato

B. succinato NAD + oxaloacetato
C. Fumarato NAD + oxaloacetato
D. succinato NAD + Malato
E. Fumarato GTP Malato

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Respuesta correcta = B. Succinato + NAD +

+ FAD + H2O ÿ oxalacetato + NADH + FADH2 .
9.4 Un varón de 1 mes muestra problemas neurológicos y acidosis láctica. Un ensayo de actividad enzimática
para el complejo piruvato deshidrogenasa (PDHC) realizado en extractos de fibroblastos de piel cultivados
mostró un 5 % de actividad normal con una concentración baja de pirofosfato de tiamina (TPP), pero un
80 % de actividad normal cuando el ensayo contenía una concentración mil veces mayor. de TPP. ¿Cuál
de las siguientes afirmaciones sobre este paciente es correcta?
A. Se espera que la administración de tiamina reduzca su nivel de lactato sérico y mejore su

síntomas clínicos.
B. Se esperaría que una dieta alta en carbohidratos sea beneficiosa para este paciente.
C. Se espera que aumente la producción de citrato a partir de la glucólisis aeróbica.
D. Se espera que la quinasa PDH, una enzima reguladora del PDHC, esté activa.
Respuesta correcta = A. El paciente parece tener una deficiencia de PDHC sensible a la tiamina.
El componente piruvato descarboxilasa (E1) del PDHC no se une al pirofosfato de tiamina a bajas
concentraciones, pero muestra una actividad significativa a altas concentraciones de la coenzima. Esta
mutación, que afecta la Km (constante de Michaelis) de la enzima para la coenzima, está presente en
algunos, pero no en todos, los casos de deficiencia de PDHC. Debido a que el PDHC es una parte integral
del metabolismo de los carbohidratos, se esperaría que una dieta baja en carbohidratos atenuara los
efectos de la deficiencia de la enzima. La glucólisis aeróbica genera piruvato, el sustrato del PDHC. La
disminución de la actividad del complejo disminuye la producción de acetil coenzima A, un sustrato para la
citrato sintasa. Debido a que el piruvato inhibe alostéricamente a la PDH quinasa, está inactiva.
9.5 ¿Qué coenzima-cosustrato utilizan las deshidrogenasas tanto en la glucólisis como en la

¿Ciclo de los ácidos tricarboxílicos?
+
Dinucleótido de nicotinamida adenina oxidado (NAD ) es utilizado por el gliceraldehído 3-fosfato
deshidrogenasa de la glucólisis y por isocitrato deshidrogenasa, ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa y malato
deshidrogenasa del ciclo del ácido tricarboxílico. (Nota: E3 del complejo de piruvato deshidrogenasa
requiere dinucleótido de flavina adenina [FAD] oxidado y NAD
+
.)
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Gluconeogénesis 10
I. VISIÓN GENERAL
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, la médula renal, el cristalino y la

córnea del ojo, los testículos y el músculo esquelético en ejercicio, requieren un
suministro continuo de glucosa como combustible metabólico. El glucógeno hepático,
una fuente posprandial esencial de glucosa, puede satisfacer estas necesidades
durante menos de 24 h en ausencia de ingesta dietética de hidratos de carbono (v. pág. 137).
Sin embargo, durante un ayuno prolongado, las reservas de glucógeno hepático se
agotan y la glucosa se elabora a partir de precursores distintos de los carbohidratos.
La formación de glucosa no ocurre por una simple inversión de la glucólisis, porque
el equilibrio general de la glucólisis favorece fuertemente la formación de piruvato.
En cambio, la glucosa se sintetiza de novo mediante una vía especial, la
gluconeogénesis, que requiere enzimas tanto mitocondriales como citosólicas. Las
deficiencias de enzimas gluconeogénicas causan hipoglucemia. En un ayuno
nocturno, aproximadamente el 90 % de la gluconeogénesis ocurre en el hígado y el
restante aproximadamente el 10 % ocurre en los riñones. Sin embargo, durante un
ayuno prolongado de 48 horas o más, los riñones se convierten en los principales
órganos productores de glucosa, contribuyendo con ~40% de la producción total de
glucosa. El intestino delgado también puede producir glucosa. La figura 10.1 muestra
la relación de la gluconeogénesis con otras vías esenciales del metabolismo
energético.
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Figura 1 0 .
1 La gluconeogénesis se muestra como una de las vías esenciales del metabolismo energético. El
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Las reacciones numeradas son exclusivas de la gluconeogénesis. (Nota: consulte la Fig. 8.2 para
obtener un mapa más detallado del metabolismo). P = fosfato; CO2 = dióxido de carbono.
II. SUSTRATOS
Los precursores gluconeogénicos son moléculas que se pueden utilizar para

producir una síntesis neta de glucosa. Los precursores gluconeogénicos más
importantes son el glicerol, el lactato y los ÿ-cetoácidos obtenidos del
metabolismo de los aminoácidos glucogénicos. Todos menos dos aminoácidos
(leucina y lisina) son glucogénicos.
A. Glicerol
El glicerol se libera durante la hidrólisis de los triacilgliceroles (TAG) en el

tejido adiposo y es transportado por la sangre al hígado. El glicerol es
fosforilado por la glicerol quinasa a glicerol 3-fosfato, que es oxidado por la
glicerol 3-fosfato deshidrogenasa a dihidroxiacetona fosfato, un intermediario
de la glucólisis y la gluconeogénesis.
B. Lactato
El lactato de la glucólisis anaeróbica se libera en la sangre por el ejercicio

del músculo esquelético y por los eritrocitos, células que carecen de
mitocondrias. En el ciclo de Cori, este lactato es captado por el hígado y
oxidado a piruvato que se convierte en glucosa, que se libera de nuevo a la
circulación (fig. 10.2).
C. Aminoácidos
Los aminoácidos producidos por la hidrólisis de las proteínas de los tejidos

son las principales fuentes de glucosa durante el ayuno. Su metabolismo
genera ÿ-cetoácidos, como el piruvato que se convierte en glucosa, o el ÿ
cetoglutarato que puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y
formar fosfoenolpiruvato
oxaloacetato (PEP). (Nota: laaacetildirecto
(OAA), coenzimaprecursor
A [CoA] y los
compuestos que dan lugar solo a acetil CoA [p. ej., acetoacetato, lisina y
leucina] no pueden dar lugar a una síntesis neta de glucosa.
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Esto se debe a la naturaleza irreversible del complejo piruvato

deshidrogenasa [PDHC], que convierte el piruvato en acetil CoA. Estos
compuestos dan lugar a cuerpos cetónicos y se denominan cetogénicos).
Figura 10.2
El ciclo de Cori entre tejidos vincula la gluconeogénesis con la glucólisis. (Nota: las
proteínas de transporte facilitan la difusión de lactato y glucosa a través de las membranas).
tercero REACCIONES
Siete reacciones glucolíticas son reversibles y se utilizan en la síntesis de

glucosa a partir de lactato o piruvato. Sin embargo, tres reacciones glucolíticas
son irreversibles y deben ser sorteadas por cuatro reacciones alternas que
favorecen energéticamente la síntesis de glucosa. Estas reacciones irreversibles,
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que en conjunto son exclusivos de la gluconeogénesis, se describen a continuación.
A. Carboxilación de piruvato
El primer obstáculo a superar en la síntesis de glucosa a partir de piruvato es la

conversión irreversible en la glucólisis de PEP a piruvato por la piruvato quinasa
(PK). En la gluconeogénesis, el piruvato es carboxilado por la piruvato carboxilasa
(PC) a OAA, que se convierte en PEP por medio de la PEP-carboxiquinasa (PEPCK)
(fig. 10.3).
1. Biotina: la PC requiere la coenzima biotina (v. pág. 431) unida covalentemente al

grupo ÿ-amino de un residuo de lisina en la enzima (v . fig. 10.3). La hidrólisis de
ATP impulsa la formación de un intermedio enzima-biotina-dióxido de carbono
(CO2 ), que luego carboxila el piruvato para formar OAA. (Nota: HCO3 ÿ
proporciona el CO2 ). La reacción de PC ocurre en las mitocondrias de las
células hepáticas y renales y tiene dos propósitos: permitir la producción de PEP,
un sustrato importante para la gluconeogénesis, y proporcionar OAA que puede
reponer los intermediarios del ciclo TCA. que puede agotarse. Las células
musculares también contienen PC, pero usan el producto OAA solo con fines de
reposición (anaplerótica) y no sintetizan glucosa. (Nota: la proteína transportadora
de piruvato mueve el piruvato desde el citosol hacia las mitocondrias).
Figura 10.3
Síntesis de PEP en el citosol. (Nota: el proceso mueve la nicotinamida
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equivalentes reductores de dinucleótido de adenina [NADH]

requeridos para la gluconeogénesis fuera de las mitocondrias hacia el citosol.)
MDm y MDc = isozimas mitocondriales y citosólicas de la malato deshidrogenasa;
GTP y GDP = trifosfatos y difosfatos de guanosina; ADP = difosfato de adenosina.
PC es una de varias carboxilasas que requieren biotina. Otros incluyen acetil

CoA carboxilasa (pág. 203), propionil CoA carboxilasa (pág. 215) y metilcrotonil
CoA carboxilasa (pág. 295).
2. Regulación alostérica: la PC se activa alostéricamente por acetil CoA.

Los niveles elevados de acetil CoA en las mitocondrias indican un
estado metabólico en el que se requiere una mayor síntesis de OAA.
Por ejemplo, esto ocurre durante el ayuno, cuando se usa OAA para
la gluconeogénesis en el hígado y los riñones. Por el contrario, a
niveles bajos de acetil CoA, la PC es en gran parte inactiva y el
PDHC oxida principalmente el piruvato a acetil CoA que puede
oxidarse aún más por el ciclo TCA.
B. Transporte de oxaloacetato al citosol
Para que continúe la gluconeogénesis, PEPCK debe convertir OAA en

PEP. La producción de PEP en el citosol requiere el transporte de OAA
fuera de las mitocondrias. Sin embargo, no hay un transportador de OAA
en la membrana mitocondrial interna, y el OAA se reduce primero a
malato por la malato deshidrogenasa (MD) mitocondrial. El malato se
transporta al citosol y se reoxida a OAA por la MD citosólica a medida
que el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+ ) se reduce a NADH (v . fig. 10.3
El NADH se utiliza en la reducción de 1,3-bisfosfoglicerato a gliceraldehído
3-fosfato por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, una reacción
común a la glucólisis y la gluconeogénesis. (Nota: cuando es abundante,
el lactato se oxida a piruvato a medida que se reduce NAD+ . El piruvato
se transporta a las mitocondrias y se carboxila mediante PC a OAA, que
puede convertirse en PEP mediante la isozima mitocondrial de PEPCK.
La PEP se transporta al citosol. OAA también se puede convertir en
aspartato que se transporta al citosol).
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C. Descarboxilación de oxaloacetato citosólico
OAA es descarboxilado y fosforilado a PEP en el citosol por PEPCK. La

reacción está impulsada por la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP)
(ver Fig. 10.3). Las acciones combinadas de PC y PEPCK proporcionan
una vía energéticamente favorable desde el piruvato hasta la PEP.
Luego, las reacciones de la glucólisis que se desarrollan en sentido
inverso actúan sobre la PEP hasta que se convierte en fructosa 1,6-bisfosfato.
El emparejamiento de carboxilación con descarboxilación impulsa reacciones que de otro

modo serían energéticamente desfavorables. Esta estrategia también se utiliza en la síntesis
de ácidos grasos (AG).
D. Desfosforilación de fructosa 1,6-bisfosfato
La hidrólisis de la fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa,

que se encuentra en el hígado y los riñones, evita la reacción irreversible
de la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) de la glucólisis y proporciona una
vía energéticamente favorable para la formación de fructosa 6- fosfato
(fig. 10.4). Esta reacción es un sitio regulador importante de la
gluconeogénesis.
1. Regulación por los niveles de energía intracelular: la fructosa 1,6-

bisfosfatasa es inhibida por un aumento en la relación de monofosfato
de adenosina (AMP) a ATP, llamada relación AMP a ATP, que indica
un estado de baja energía en la célula. Por el contrario, los niveles
bajos de AMP y altos de ATP estimulan la gluconeogénesis, una vía
que requiere energía.
2. Regulación por fructosa 2,6-bisfosfato: La fructosa 1,6-bisfosfatasa es

inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato, un efector alostérico cuya
concentración está influenciada por la relación insulina/glucagón.
Cuando el glucagón es alto, la PFK-2 hepática no produce el efector
y, por lo tanto, la fosfatasa está activa (Fig.
10.5). (Nota: las señales que inhiben la gluconeogénesis [2,6-
bisfosfato de baja energía y alta fructosa] o activan la gluconeogénesis
[2,6-bisfosfato de alta energía y baja fructosa] tienen el efecto
opuesto sobre la glucólisis, proporcionando un control recíproco de las vías que
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sintetizar y oxidar la glucosa.)
Figura 10.4
Desfosforilación de fructosa 1,6-bisfosfato. AMP = monofosfato de
adenosina; = fosfato.
E. Desfosforilación de glucosa 6-fosfato

La hidrólisis de glucosa 6-fosfato por glucosa 6-fosfatasa evita la
reacción irreversible de hexocinasa/glucocinasa y proporciona una
vía energéticamente favorable para la formación de glucosa libre (fig.
10.6). El hígado es el órgano principal que produce glucosa libre a
partir de glucosa 6-fosfato. Este proceso requiere un complejo de dos
proteínas que se encuentran solo en el tejido gluconeogénico: glucosa
6-fosfato translocasa, que transporta glucosa 6-fosfato a través de la
membrana reticular endoplásmica (RE), y glucosa 6-fosfatasa, que
elimina el fosfato, produciendo glucosa libre. véase la figura 10.6).
Estas proteínas de membrana del RE también son necesarias para el
paso final de la degradación del glucógeno.
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Figura 10.5
Efecto del glucagón elevado sobre la concentración intracelular de fructosa
2,6-bisfosfato en el hígado. AMP y ADP = mono- y difosfatos de adenosina;
AMPc = AMP cíclico; PFK-2 = fosfofructoquinasa-2; FBP-2 = fructosa 2,6-
bisfosfatasa; FBP-1 = fructosa 1,6-bisfosfatasa; y = fosfato.
Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno Ia y Ib, causadas

por deficiencias en la fosfatasa y la translocasa, respectivamente, se
caracterizan por hipoglucemia grave en ayunas, porque la glucosa libre
no puede producirse ni a partir de la gluconeogénesis ni de la
glucogenólisis. Los transportadores específicos son responsables de
mover la glucosa libre al citosol y luego a la sangre.
Figura 10.6
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La desfosforilación de la glucosa 6-fosfato permite la liberación de glucosa libre desde los

tejidos gluconeogénicos (principalmente el hígado) hacia la sangre. = fosfato.
F. Resumen de las reacciones de glucólisis y gluconeogénesis
De las 11 reacciones necesarias para convertir el piruvato en glucosa libre, 7

son catalizadas por enzimas glucolíticas reversibles (fig. 10.7). Las 3 reacciones
irreversibles, catalizadas por hexocinasa/glucocinasa, PFK-1 y PK, se evitan
mediante reacciones catalizadas por glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-
bisfosfatasa, PC y PEPCK. En la gluconeogénesis, los equilibrios de las
reacciones glucolíticas reversibles son empujados hacia la síntesis de glucosa
como resultado de la formación esencialmente irreversible de PEP, fructosa 6-
fosfato y glucosa por parte de las enzimas gluconeogénicas. (Nota: la
estequiometría de la gluconeogénesis a partir de dos moléculas de piruvato
acopla la escisión de seis enlaces fosfato de alta energía y la oxidación de dos
NADH con la formación de una molécula de glucosa [ver Fig. 10.7]).
IV. REGULACIÓN
La regulación momento a momento de la gluconeogénesis está determinada

principalmente por el nivel circulante de glucagón y por la disponibilidad de sustratos
gluconeogénicos. Además, los cambios adaptativos lentos en la cantidad de enzima
resultan de una alteración en la velocidad de síntesis o degradación de la enzima,
o de ambas. (Nota: el control hormonal del sistema glucorregulador se presenta en
el Capítulo 23).
A. Glucagón
Esta hormona peptídica de las células ÿ de los islotes pancreáticos (v. pág.
347) estimula la gluconeogénesis mediante tres mecanismos.
1. Cambios en los efectores alostéricos: el glucagón reduce la fructosa 2,6-

bifosfato hepática, lo que provoca la activación de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa y la inhibición de la PFK-1, lo que favorece la gluconeogénesis
sobre la glucólisis (v . fig. 10.5).
2. Modificación covalente de la actividad enzimática: el glucagón se une a su

receptor acoplado a proteína G y, a través de una elevación del AMP cíclico
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(cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A dependiente de cAMP,

estimula la conversión de la PK hepática a su forma inactiva (fosforilada).
Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato, lo que tiene el efecto
de desviar la PEP hacia la gluconeogénesis (fig. 10.8).
3. Inducción de la síntesis de enzimas: el glucagón aumenta la transcripción

del gen para PEPCK a través de la proteína de unión al elemento de
respuesta cAMP (CREB) del factor de transcripción, lo que aumenta la
disponibilidad de esta enzima a medida que aumentan los niveles de su
sustrato durante el ayuno. El cortisol, un glucocorticoide, también aumenta
la expresión del gen, mientras que la insulina la disminuye.
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Figura 10.7
Resumen de las reacciones de glucólisis y gluconeogénesis, mostrando los
requerimientos energéticos de la gluconeogénesis. Las reacciones numeradas
son exclusivas de la gluconeogénesis. P = fosfato; GDP y GTP = guanosina
di y trifosfatos; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; ADP =
difosfato de adenosina.
B. Disponibilidad de sustrato
La disponibilidad de precursores gluconeogénicos, particularmente glucogénicos

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aminoácidos, influye significativamente en la tasa de síntesis de glucosa.

Los niveles reducidos de insulina favorecen la movilización de aminoácidos de la
proteína muscular para proporcionar los esqueletos de carbono para la gluconeogénesis.
Las coenzimas ATP y NADH requeridas para la gluconeogénesis son proporcionadas
principalmente por la oxidación de FA.
C. Activación alostérica por acetil CoA
La activación alostérica de la PC hepática por acetil CoA ocurre durante el ayuno.

Como resultado del aumento de la hidrólisis de TAG en el tejido adiposo, el hígado
se inunda con FA. La tasa de formación de acetil CoA por oxidación ÿ de estos AG
excede la capacidad del hígado para oxidarlos a CO2 y agua. Como resultado, el
acetil CoA se acumula y activa la PC. (Nota: Acetil CoA inhibe el PDHC [al activar la
PDH quinasa].
Por lo tanto, este único compuesto puede desviar el piruvato hacia la gluconeogénesis
y alejarlo del ciclo TCA [Fig. 10.9].)
D. Inhibición alostérica por AMP
La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por AMP, un compuesto que activa la

PFK-1. Esto da como resultado la regulación recíproca de la glucólisis y la
gluconeogénesis que se observó anteriormente con la fructosa 2,6-bisfosfato (v.
pág. 122). Por lo tanto, el AMP elevado estimula las vías productoras de energía e
inhibe las que requieren energía.
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Figura 10.8
La modificación covalente de la piruvato quinasa da como resultado la inactivación
de la enzima. (Nota: solo la isoenzima hepática está sujeta a regulación covalente).
OAA = oxaloacetato; PEP = fosfoenolpiruvato; PPi = pirofosfato; = fosfato; AMP y ADP
= mono- y difosfatos de adenosina; AMPc = AMP cíclico.
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Figura 10.9
La acetil coenzima A (CoA) desvía el piruvato de la oxidación y lo dirige hacia
la gluconeogénesis. PDH = piruvato deshidrogenasa; TCA = ácido tricarboxílico.
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Los precursores gluconeogénicos incluyen glicerol liberado durante la hidrólisis de

TAG en el tejido adiposo, lactato liberado por células que carecen de mitocondrias y al
ejercitar el músculo esquelético, y ÿ-cetoácidos (p. ej., ÿ-cetoglutarato y piruvato) derivados
del metabolismo de aminoácidos glucogénicos (fig. 10.10). .
Siete de las reacciones de la glucólisis son reversibles y se utilizan para la gluconeogénesis en
el hígado y los riñones.
Tres reacciones, catalizadas por PK, PFK-1 y glucoquinasa/hexoquinasa, son
fisiológicamente irreversibles y deben evitarse.
El piruvato se convierte en OAA y luego en PEP mediante PC y PEPCK.
PC requiere biotina y ATP y se activa alostéricamente por acetil CoA y PEPCK requiere GTP.
La fructosa 1,6-bisfosfato se convierte en fructosa 6-fosfato mediante la fructosa 1,6-

bisfosfatasa. Esta enzima es inhibida por una proporción alta de AMP/ATP y por la fructosa
2,6-bisfosfato, el principal activador alostérico de la glucólisis.
La glucosa 6-fosfato es desfosforilada a glucosa por la glucosa 6-fosfatasa.
Esta enzima de la membrana del RE cataliza el paso final de la gluconeogénesis y de la
degradación del glucógeno. Su deficiencia produce hipoglucemia severa en ayunas.
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Figura 10.10
Mapa de conceptos clave para la gluconeogénesis. TCA = ácido tricarboxílico. CoA = coenzima A; AMPc
= monofosfato de adenosina cíclico; P = fosfato; (B)PG = (bis)fosfoglicerato; G = gliceraldehído; F =
fructosa; CO2 = dióxido de carbono.
10.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la gluconeogénesis es correcta?

R. Es un proceso productor de energía (exergónico).
B. Es importante para mantener la glucosa en sangre durante un ayuno de 2 días.
C. Se inhibe por una caída en la relación insulina/glucagón.
D. Ocurre en el citosol de las células musculares.
E. Utiliza esqueletos de carbono proporcionados por la degradación de ácidos grasos.
Respuesta correcta = B. Durante un ayuno de 2 días, las reservas de glucógeno se agotan y la gluconeogénesis
mantiene la glucosa en sangre. Esta es una vía que requiere energía (endergónica) (tanto ATP como GTP se
hidrolizan) que ocurre principalmente en el hígado, y los riñones se convierten en los principales productores de
glucosa en ayuno prolongado. La gluconeogénesis utiliza enzimas mitocondriales y citosólicas y es estimulada por
una caída en la relación insulina/glucagón. La degradación de los ácidos grasos produce acetil coenzima A (CoA),
que no se puede convertir en glucosa. Esto es
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porque no hay una ganancia neta de carbonos del acetil CoA en el ciclo del ácido tricarboxílico y el complejo
piruvato deshidrogenasa es fisiológicamente irreversible. Son los esqueletos de carbono de la mayoría de los
aminoácidos los que son glucogénicos.
10.2 ¿Qué reacción del siguiente diagrama se inhibiría en presencia de grandes cantidades de
avidina, una proteína de clara de huevo que se une y secuestra biotina?
Respuesta correcta = C. El piruvato es carboxilado a oxaloacetato por la piruvato carboxilasa, una enzima que
requiere biotina. B (complejo de piruvato deshidrogenasa) requiere pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, flavina
+
y nicotinamida adenina dinucleótidos (FAD y NAD respectivamente) y coenzima A; D (transaminasa) requiere ,
fosfato de piridoxal; E (lactato deshidrogenasa) requiere NADH.
10.3 ¿Cuál de las siguientes reacciones es exclusiva de la gluconeogénesis?

A. 1,3-bisfosfoglicerato ÿ 3-fosfoglicerato B. Lactato ÿ
piruvato C. Oxaloacetato ÿ fosfoenolpiruvato D.
Fosfoenolpiruvato ÿ piruvato
Respuesta correcta = C. Las otras reacciones son comunes tanto a la gluconeogénesis como a la glucólisis.
10.4 Use el cuadro a continuación para mostrar el efecto del monofosfato de adenosina (AMP) y la fructosa 2,6-
bifosfato en las enzimas de gluconeogénesis y glucólisis enumeradas.
Enzima Fructosa AMPERIO
2,6- bisfosfato
Fructosa 1,6-bisfosfatasa
Fosfofructoquinasa-1
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Tanto la fructosa 2,6-bisfosfato como la adenosina monofosfato inhiben la fructosa 1,6-bisfosfatasa de la

gluconeogénesis y activan la fosfofructocinasa-1 de la glucólisis. Esto da como resultado una regulación recíproca
de las dos vías.
10.5 El metabolismo del etanol por la alcohol deshidrogenasa produce una forma reducida de nicotinamida. ¿Qué efecto
+
dinucleótido de adenina (NADH) del oxidado (NAD tiene la caída en el
ENCIMA +/NADH que se espera tener en la gluconeogénesis? Explique.
El aumento de NADH a medida que se oxida el etanol reduce la disponibilidad de oxaloacetato (OAA) porque la
oxidación reversible de malato a OAA por la malato deshidrogenasa del ciclo del ácido tricarboxílico es impulsada en
dirección inversa por el NADH. Además, la reducción reversible de piruvato a lactato por la lactato deshidrogenasa
es impulsada a lactato por NADH. Así, dos sustratos gluconeogénicos importantes, OAA y piruvato, disminuyen
como resultado del aumento de NADH durante el metabolismo del etanol. En consecuencia, la gluconeogénesis
disminuye.
10.6 Dado que la acetil coenzima A no puede ser un sustrato para la gluconeogénesis, ¿por qué su
producción en la oxidación de ácidos grasos esencial para la gluconeogénesis?
La acetil coenzima A inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa y activa la piruvato carboxilasa, empujando al
piruvato a la gluconeogénesis y lejos de la oxidación.
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Metabolismo del glucógeno 11
I. VISIÓN GENERAL
Una fuente constante de glucosa en sangre es un requisito absoluto para la vida

humana. La glucosa es la fuente de energía preferida por el cerebro y la fuente
de energía necesaria para las células con pocas o ninguna mitocondria, como los
glóbulos rojos maduros. La glucosa también es esencial como fuente de energía
para ejercitar los músculos, donde es el sustrato para la glucólisis anaeróbica.
La glucosa en sangre se puede obtener de tres fuentes principales: la dieta, la
degradación del glucógeno y la gluconeogénesis. La ingesta dietética de glucosa
y precursores de glucosa, como el almidón (un polisacárido), los disacáridos y los
monosacáridos, es esporádica y, dependiendo de la dieta, no siempre es una
fuente fiable de glucosa en sangre. Por el contrario, la gluconeogénesis puede
proporcionar una síntesis sostenida de glucosa, pero es algo lenta en responder
a una disminución del nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, el cuerpo ha
desarrollado mecanismos para almacenar un suministro de glucosa en una forma
rápidamente movilizada, a saber, glucógeno. En ausencia de una fuente dietética
de glucosa, este azúcar se libera rápidamente a la sangre a partir del glucógeno
hepático. De manera similar, el glucógeno muscular se degrada en gran medida
durante el ejercicio muscular para proporcionar a ese tejido una importante fuente de energía.
Cuando se agotan las reservas de glucógeno, tejidos específicos sintetizan
glucosa de novo, utilizando glicerol, lactato, piruvato y aminoácidos como fuentes
de carbono para la gluconeogénesis ( capítulo 10). La figura 11.1 muestra las
reacciones de síntesis y degradación del glucógeno como parte de las vías
esenciales del metabolismo energético.
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Figura 11.1
Síntesis y degradación de glucógeno como parte de las vías esenciales del metabolismo
energético. (Nota: consulte la Fig. 8.2 para obtener un mapa más detallado del metabolismo).
P = fosfato; UDP = difosfato de uridina.
II. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

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Las principales reservas de glucógeno se encuentran en el músculo esquelético y el hígado,

aunque la mayoría de las demás células almacenan pequeñas cantidades de glucógeno para
su propio uso. La función del glucógeno muscular es servir como reserva de combustible para
la síntesis de ATP durante la contracción muscular, mientras que el propósito del glucógeno
hepático es mantener la concentración de glucosa en sangre, especialmente durante las
primeras etapas del ayuno (fig. 11.2). (Nota: el glucógeno hepático puede mantener la glucosa
en sangre durante <24 horas).
A. Cantidades en hígado y músculo
Aproximadamente 400 g de glucógeno constituyen del 1% al 2% del peso fresco del

músculo en reposo, y ~100 g de glucógeno constituyen hasta el 10% del peso fresco de
un hígado adulto bien alimentado. Lo que limita la producción de glucógeno a estos
niveles no está claro. Sin embargo, en algunas enfermedades por almacenamiento de
glucógeno (GSD, por sus siglas en inglés) (ver Fig. 11.8), la cantidad de glucógeno en el
hígado y/o el músculo puede ser significativamente mayor. (Nota: en el cuerpo, la masa
muscular es mayor que la masa del hígado. En consecuencia, la mayor parte del
glucógeno del cuerpo se encuentra en el músculo esquelético).
B Estructura
El glucógeno es un polisacárido de cadena ramificada hecho exclusivamente de ÿ-D-

glucosa. El enlace glucosídico primario es un enlace ÿ(1ÿ4). Después de un promedio de
8 a 14 residuos de glucosilo, hay una rama que contiene un enlace ÿ(1ÿ6) (Fig. 11.3).
Una sola molécula de glucógeno puede contener hasta 55.000 residuos de glucosilo.
Estos polímeros de glucosa existen como gránulos (partículas) citoplasmáticos grandes
y esféricos que también contienen la mayoría de las enzimas necesarias para la síntesis
y degradación del glucógeno.
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Figura 11.2
Funciones del glucógeno muscular y hepático. (Nota: la presencia de glucosa
6-fosfatasa en el hígado permite la liberación de glucosa a la sangre). P = fosfato;
Pi = fosfato inorgánico.
C. Fluctuación de las reservas de glucógeno
Las reservas de glucógeno hepático aumentan durante el estado de buena alimentación y se

agotan durante el ayuno. El glucógeno muscular no se ve afectado por períodos cortos de ayuno
(unos pocos días) y solo disminuye moderadamente en ayunos prolongados (semanas). El
glucógeno muscular se sintetiza para reponer las reservas musculares después de que se
hayan agotado tras el ejercicio extenuante. (Nota: la síntesis y degradación del glucógeno
continúan continuamente. La diferencia entre las tasas de estos dos procesos determina los
niveles de glucógeno almacenado durante estados fisiológicos específicos).
tercero SÍNTESIS (GLUCOGÉNESIS)
El glucógeno se sintetiza a partir de moléculas de ÿ-D-glucosa. El proceso ocurre en el citosol y

requiere energía suministrada por ATP (para la fosforilación de la glucosa) y trifosfato de uridina
(UTP).
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A. Síntesis de glucosa de difosfato de uridina

La ÿ-D-glucosa unida al difosfato de uridina (UDP) es la fuente de
todos los residuos de glucosilo que se agregan a la molécula de
glucógeno en crecimiento. La UDP-glucosa (fig. 11.4) se sintetiza a
partir de glucosa 1-fosfato y UTP mediante la UDP-glucosa pirofosforilasa (fig. 11.5
El pirofosfato (PPi ), el segundo producto de la reacción, se hidroliza a
dos fosfatos inorgánicos (Pi ) por la pirofosfatasa.
La hidrólisis es exergónica, lo que asegura que la reacción de UDP-
glucosa pirofosforilasa proceda en la dirección de la producción de
UDP-glucosa. (Nota: la glucosa 1-fosfato se genera a partir de la
glucosa 6-fosfato mediante la fosfoglucomutasa. La glucosa 1,6-
bisfosfato es un intermediario obligatorio en esta reacción reversible [fig. 11.6]).
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Figura 11.3
Estructura ramificada del glucógeno, que muestra los enlaces glucosídicos ÿ(1ÿ4) y ÿ(1ÿ6).
B. Requerimiento y síntesis del cebador
La glucógeno sintasa cataliza los enlaces ÿ(1ÿ4) en el glucógeno. Esta

enzima no puede iniciar la síntesis de cadenas utilizando glucosa libre
como aceptor de una molécula de glucosa a partir de UDP-glucosa. En
cambio, solo puede alargar las cadenas de glucosa ya existentes y, por
lo tanto, requiere un cebador. Un fragmento de glucógeno puede servir
como cebador. En ausencia de un fragmento, la proteína homodimérica
glucogenina puede servir como aceptor de glucosa de la UDP-glucosa (v . fig. 11.5).
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El grupo hidroxilo de la cadena lateral de la tirosina-194 en la proteína es el

sitio en el que se une la unidad de glucosilo inicial. Debido a que la reacción
es catalizada por la propia glucogenina a través de la autoglucosilación, la
glucogenina es una enzima. Luego, la glucogenina cataliza la transferencia
de al menos cuatro moléculas de glucosa desde la UDP-glucosa, produciendo
una cadena de glucosilo unida a (1ÿ4) corta. Esta cadena corta sirve como
cebador que puede ser alargado por la glucógeno sintasa, que es reclutada
por la glucogenina, como se describe en C. a continuación. (Nota: la
glucogenina permanece asociada y forma el núcleo de un gránulo de glucógeno).
Figura 11.4
La estructura de UDP-glucosa, un azúcar de nucleótido.
C. Alargamiento por glucógeno sintasa
El alargamiento de una cadena de glucógeno implica la transferencia de

glucosa de la UDP-glucosa al extremo no reductor de la cadena en
crecimiento, formando un nuevo enlace glucosídico entre el grupo hidroxilo
anomérico del carbono 1 de la glucosa activada y el carbono 4 del residuo de
glucosilo aceptor (ver Figura 11.5). (Nota: el extremo no reductor de una
cadena de carbohidrato es aquel en el que el carbono anomérico del azúcar
terminal está unido por un enlace glucosídico a otra molécula, lo que hace
que el azúcar terminal no se reduzca). La enzima responsable de producir el
ÿ(1ÿ4) enlaces en el glucógeno es la glucógeno sintasa. (Nota: el UDP
liberado cuando se forma el nuevo enlace glucosídico ÿ[1ÿ4]
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puede ser fosforilado a UTP por la nucleósido difosfato quinasa [UDP

+ ATP ÿ UTP + ADP].)
Figura 11.5
Síntesis de glucógeno. UDP y UTP = uridina di- y trifosfatos; PPi =
pirofosfato; Pi = fosfato inorgánico.
Figura 11.6
Interconversión de glucosa 6-fosfato y glucosa 1-fosfato por
fosfoglucomutasa. y = fosfato.
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D. Formación de ramas
Si ninguna otra enzima sintética actuara sobre la cadena, la estructura

resultante sería una cadena lineal (no ramificada) de residuos de glucosilo
unidos por enlaces ÿ(1ÿ4). Tal compuesto se encuentra en los tejidos de las
plantas y se llama amilosa. Por el contrario, el glucógeno tiene ramificaciones
ubicadas, en promedio, separadas por ocho residuos de glucosilo, lo que da
como resultado una estructura similar a un árbol muy ramificada (ver Fig. 11.3)
que es mucho más soluble que la amilosa no ramificada. La ramificación
también aumenta el número de extremos no reductores a los que se pueden
agregar nuevos residuos de glucosilo (y también, como se describe en IV. a
continuación, de los que se pueden eliminar estos residuos), acelerando así en
gran medida la velocidad a la que puede ocurrir la síntesis de glucógeno y
aumentando drásticamente el tamaño de la molécula de glucógeno.
1. Síntesis de ramas: Las ramas se forman por la acción de la enzima

ramificadora amilo-ÿ(1ÿ4)ÿÿ(1ÿ6)-transglicosilasa.
Esta enzima elimina un conjunto de seis a ocho residuos de glucosilo del
extremo no reductor de la cadena de glucógeno, rompe un enlace ÿ(1ÿ4)
con otro residuo de la cadena y lo une a un residuo de glucosilo no terminal
mediante un enlace ÿ(1ÿ 6) enlace, funcionando así como una transferasa
4:6. El nuevo extremo no reductor resultante (ver "i" en la figura 11.5), así
como el extremo anterior no reductor del que se eliminaron los seis a ocho
residuos (ver "o" en la figura 11.5), ahora se puede alargar aún más
mediante glucógeno sintasa.
2. Síntesis de ramificación adicional: después de que se ha logrado la

elongación de estos dos extremos, sus seis a ocho residuos de glucosilo
terminales pueden eliminarse y usarse para hacer ramificaciones adicionales.
IV. DEGRADACIÓN (GLUCOGÉNÓLISIS)
La vía de degradación que moviliza el glucógeno almacenado en el hígado y el

músculo esquelético no es una reversión de las reacciones sintéticas. En cambio,
se requiere un conjunto separado de enzimas citosólicas. Cuando se degrada el
glucógeno, el producto principal es la glucosa 1-fosfato, que se obtiene al romper
los enlaces glucosídicos ÿ(1ÿ4). Además, se libera glucosa libre de cada residuo de
glucosilo unido a ÿ(1ÿ6) (punto de ramificación).
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A. Acortamiento de cadena
La glucógeno fosforilasa escinde secuencialmente los enlaces glucosídicos ÿ(1ÿ4)

entre los residuos de glucosilo en los extremos no reductores de las cadenas de
glucógeno mediante fosforólisis simple (que produce glucosa 1-fosfato) hasta que
quedan cuatro unidades de glucosilo en cada cadena en un punto de ramificación
(fig. 11.7). La estructura resultante se denomina dextrina límite y la fosforilasa no
puede degradarla más (fig. 11.8). (Nota: la fosforilasa requiere fosfato de piridoxal [un
derivado de la vitamina B6 ] como coenzima).
Figura 11.7
Escisión de un enlace glucosídico ÿ(1ÿ4). PLP = fosfato de piridoxal; Pi =
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fosfato inorgánico; = fosfato.

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Figura 11.8
Degradación de glucógeno, que muestra algunas de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno (GSD).
(Nota: GSD tipo IV: la enfermedad de Andersen es causada por defectos en la enzima de
ramificación, una enzima de síntesis, que produce cirrosis hepática que puede ser fatal en la primera
infancia). Pi = fosfato inorgánico; P = fosfato.
B. Eliminación de ramas
Las ramas son eliminadas por las dos actividades enzimáticas de una única
proteína bifuncional, la enzima desramificadora (v . fig. 11.8). En primer lugar, la
actividad oligo-ÿ(1ÿ4)ÿÿ(1ÿ4)-glucantransferasa elimina los tres exteriores de los
cuatro residuos de glucosilo que quedan en una rama. Luego los transfiere al
extremo no reductor de otra cadena, alargándola en consecuencia. Por lo tanto,
se rompe un enlace ÿ(1ÿ4) y se forma un enlace ÿ(1ÿ4), y la enzima funciona
como una transferasa 4:4. A continuación, el residuo de glucosa restante unido
en un enlace ÿ(1ÿ6) se elimina hidrolíticamente mediante la actividad amilo-ÿ(1ÿ6)-
glucosidasa, liberando glucosa libre (no fosforilada). La cadena de glucosilo ahora
está disponible nuevamente para la degradación por parte de la glucógeno
fosforilasa hasta que se alcanzan cuatro unidades de glucosilo en la siguiente
rama.
C. Isomerización de glucosa 1-fosfato a glucosa 6-fosfato
La glucosa 1-fosfato, producida por la glucógeno fosforilasa, se isomeriza en el

citosol a glucosa 6-fosfato por acción de la fosfoglucomutasa (v . fig. 11.6). En el
hígado, la glucosa 6-fosfato es transportada al retículo endoplásmico (RE) por la
glucosa 6-fosfato translocasa. Allí, se desfosforila a glucosa mediante la glucosa
6-fosfatasa (la misma enzima utilizada en el último paso de la gluconeogénesis;
véase la pág. 131). Luego, la glucosa se transporta desde el RE al citosol. Los
hepatocitos liberan glucosa derivada del glucógeno en la sangre para ayudar a
mantener los niveles de glucosa en sangre hasta que la vía gluconeogénica
produce glucosa de forma activa. (Nota: el músculo carece de glucosa 6-fosfatasa.
En consecuencia, la glucosa 6-fosfato no se puede desfosforilar y enviar a la
sangre. En cambio, ingresa a la glucólisis, proporcionando la energía necesaria
para la contracción muscular).
D. Degradación lisosomal
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Una pequeña cantidad (1% a 3%) de glucógeno es degradada por la enzima lisosomal, ÿ(1ÿ4)-
glucosidasa ácida (maltasa ácida). Se desconoce el propósito de esta vía autofágica. Sin embargo,
una deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de glucógeno en las vacuolas de los
lisosomas, lo que da lugar a la grave GSD tipo II: enfermedad de Pompe (v. tabla 11.1 y fig. 11.8).
(Nota: la enfermedad de Pompe, causada por deficiencia de maltasa ácida, es la única GSD que es
una enfermedad de almacenamiento lisosomal).
Cuadro 11.1 Descripciones de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Escribe un Signos/síntomas principales de enzimas deficientes
I - Enfermedad de Glucosa-6-fosfatasa Acidosis láctica, hipoglucemia, hiperuricemia,

Von Gierke deterioro del crecimiento, adelgazamiento de los huesos
a
II - Enfermedad de Pompe Alfa-glucosidasa ácida (maltasa Exceso de glucógeno en los lisosomas. Azúcar en
ácida) sangre normales. Hígado y corazón agrandados;
debilidad muscular y problemas cardíacos en formas
graves
a
III – Enfermedad de Cori Enzima desramificadora de Hígado agrandado, retraso en el crecimiento,
glucógeno (transferasa 4:4) hipoglucemia en ayunas, estructura anormal del
glucógeno, grasa elevada en la sangre, posible debilidad
muscular
IV - Enfermedad de Enzima ramificadora de Retraso en el crecimiento, agrandamiento del hígado, miopatía;

Andersen glucógeno (transferasa 4:6) muerte a los 5 años por lo general
V - Fosforilasa de la un glucógeno muscular Debilidad muscular y calambres después del ejercicio;

enfermedad de McArdle generalmente una condición crónica relativamente
(miofosforilasa) benigna
VI - Enfermedad de ella Fosforilasa de agrandamiento del hígado; hipoglucemia; retraso

glucógeno hepático en el desarrollo
VII - Enfermedad de Tarui Calambres musculares inducidos por el ejercicio,

Fosfofructoquinasa muscular retraso en el desarrollo, anemia hemolítica en
algunos
aEsto describe 7 de los 15 tipos de GSD. Véase también la Figura 11.3.
Las enfermedades de almacenamiento lisosomal son trastornos genéticos caracterizados por la acumulación de cantidades
anormales de carbohidratos o lípidos principalmente debido a su disminución de la degradación lisosomal como resultado
de la ausencia, o disminución de la actividad o cantidad de la hidrolasa ácida lisosomal específica que normalmente es
responsable de su degradación.
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V. GLUCOGÉNESIS Y REGULACIÓN DE GLUCOGENÓLISIS
Debido a la importancia de mantener los niveles de glucosa en sangre, la síntesis y

degradación de su forma de almacenamiento de glucógeno están estrictamente
reguladas. En el hígado, la glucogénesis se acelera durante los períodos en que el
cuerpo ha estado bien alimentado, mientras que la glucogenólisis se acelera durante
los períodos de ayuno. En el músculo esquelético, la glucogenólisis ocurre durante el
ejercicio activo y la glucogénesis comienza tan pronto como el músculo vuelve a estar en reposo.
La regulación de la síntesis y la degradación se logra en dos niveles.

En primer lugar, la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa están reguladas
hormonalmente (mediante fosforilación/desfosforilación covalente) para satisfacer las
necesidades del organismo en su conjunto. En segundo lugar, estas mismas enzimas
están reguladas alostéricamente (por moléculas efectoras) para satisfacer las
necesidades de un tejido en particular.
A. Activación covalente de la glucogenólisis
La unión de hormonas, como el glucagón o la epinefrina, a los receptores acoplados

a la proteína G de la membrana plasmática señala la necesidad de degradar el
glucógeno, ya sea para elevar los niveles de glucosa en sangre o para proporcionar
energía para el ejercicio muscular.
1. Activación de proteína cinasa A: la unión de glucagón o epinefrina a su GPCR

de hepatocito específico, o de epinefrina a un GPCR de miocito específico, da
como resultado la activación de adenilil ciclasa mediada por proteína G. Esta
enzima cataliza la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que
activa la proteína quinasa A dependiente de AMPc (PKA). El AMPc se une a
las dos subunidades reguladoras de la PKA tetramérica, liberando dos
subunidades catalíticas individuales que están activas (fig. 11.9). La PKA
luego fosforila varias enzimas del metabolismo del glucógeno, afectando su
actividad. (Nota: cuando se elimina el AMPc, se reforma el tetrámero inactivo
de PKA).
2. Activación de la fosforilasa quinasa: la fosforilasa quinasa existe en dos formas:

una forma "b" inactiva y una forma "a" activa. PKA activa
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fosforila la forma “b” inactiva de la fosforilasa cinasa, produciendo la

forma “a” activa (v . fig. 11.9).
3. Activación de la glucógeno fosforilasa: la glucógeno fosforilasa

también existe en una forma “b” inactiva desfosforilada y en una
forma “a” activa fosforilada. La fosforilasa cinasa a es la única enzima
que fosforila la glucógeno fosforilasa b a su forma “a” activa, que
luego inicia la glucogenólisis (v . fig. 11.9).
Figura 11.9
Estimulación e inhibición de la degradación del glucógeno. AMP =
monofosfato de adenosina; AMPc = AMP cíclico; GTP = trifosfato de =
guanosina; fosfato; PPi = pirofosfato; R = subunidad reguladora; C =
subunidad catalítica.
4. Amplificación de la señal: la cascada de reacciones descrita

anteriormente activa la glucogenólisis. La gran cantidad de pasos
secuenciales sirve para amplificar el efecto de la señal hormonal, es
decir, unas pocas moléculas de hormonas que se unen a su GPCR
dan como resultado la activación de varias moléculas de PKA que
pueden activar muchas moléculas de fosforilasa quinasa. Esto
provoca la producción de muchas moléculas de glucógeno fosforilasa
activa que pueden degradar el glucógeno.
5. Mantenimiento del estado fosforilado: los grupos fosfato agregados a

la fosforilasa quinasa y la fosforilasa en respuesta al AMPc
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se mantienen porque la enzima que elimina hidrolíticamente el

fosfato, la proteína fosfatasa-1 (PP1), es inactivada por proteínas
inhibidoras que también son fosforiladas y activadas en respuesta
al AMPc (v . fig. 11.9). Debido a que la insulina también activa la
fosfodiesterasa que degrada el AMPc, se opone a los efectos del
glucagón y la epinefrina.
B. Inhibición covalente de la glucogénesis

La enzima regulada en la glucogénesis, la glucógeno sintasa, también
existe en dos formas, la forma activa "a" y la forma inactiva "b".
Sin embargo, a diferencia de la fosforilasa cinasa y la fosforilasa, la
forma activa de la glucógeno sintasa se desfosforila, mientras que la
forma inactiva se fosforila en varios sitios de la enzima, con un nivel
de inactivación proporcional al grado de fosforilación (fig. 11.10). La
fosforilación es catalizada por varias proteínas quinasas diferentes en
respuesta a cAMP (por ejemplo, PKA y fosforilasa quinasa) u otros
mecanismos de señalización (ver C. a continuación). La glucógeno
sintasa b puede reconvertirse a la forma "a" por PP1. La figura 11.11
resume la regulación covalente del metabolismo del glucógeno.
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Figura 11.10
Regulación hormonal de la síntesis de glucógeno. (Nota: a diferencia de la
glucógeno fosforilasa, la glucógeno sintasa se inactiva por fosforilación). AMPc
= monofosfato de adenosina cíclico; = fosfato; PPi =Cpirofosfato;
reguladora; = subunidad R catalítica;
= subunidad
ADP = difosfato de adenosina.
C. Regulación alostérica de la glucogénesis y la glucogenólisis
Además de las señales hormonales, la glucógeno sintasa y la glucógeno

fosforilasa responden a los niveles de metabolitos y necesidades energéticas de
la célula. La glucogénesis se estimula cuando los niveles de glucosa y energía
son altos, mientras que la glucogenólisis aumenta cuando los niveles de glucosa
y energía son bajos. Esta regulación alostérica permite una respuesta rápida a
las necesidades de una célula y puede anular los efectos de la regulación
covalente mediada por hormonas. (Nota: Las formas “a” y “b” de las enzimas
alostéricas del metabolismo del glucógeno están en equilibrio entre las
conformaciones R [relajada, más activa] y T [tensa, menos activa] [ver pág. 29].
la unión de efectores cambia el equilibrio y altera la actividad enzimática sin
alterar directamente la modificación covalente).
1. Regulación en el estado de buena alimentación: en el estado de buena

alimentación, la glucógeno sintasa b tanto en el hígado como en el músculo
se activa alostéricamente por la glucosa 6-fosfato, que está presente en
concentraciones elevadas (fig. 11.12). Por el contrario, la glucógeno
fosforilasa a es inhibida alostéricamente por la glucosa 6-fosfato, así como
por ATP, una señal de alta energía. Tenga en cuenta que en el hígado, pero
no en el músculo, la glucosa libre también es un inhibidor alostérico de la glucógeno fosfor
una.
2. Activación de la glucogenólisis por AMP: la glucógeno fosforilasa muscular

(miofosforilasa), pero no la isoenzima hepática, es activa en presencia de
las altas concentraciones de AMP que se producen en condiciones extremas
de anoxia y agotamiento de ATP. El AMP se une a la glucógeno fosforilasa
b, provocando su activación sin fosforilación (v . fig. 11.9). Recuerde que el
AMP también activa la fosfofructoquinasa-1 de la glucólisis, lo que permite
oxidar la glucosa de la glucogenólisis.
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Figura 11.11
Resumen de la regulación covalente mediada por hormonas del
metabolismo del glucógeno. AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; PKA
= proteína quinasa A.
2+
3. Activación de la glucogenólisis por calcio: Calcio (Ca ) se libera en
el sarcoplasma en las células musculares (miocitos) en respuesta a la
estimulación neural y en el hígado en respuesta a la epinefrina 2+ se
uniéndose a los receptores adrenérgicos ÿ1 . El une a la calmodulina
Ca (CaM), el miembro
más ampliamente distribuido de una familia de pequeños, Ca a
2+
-Proteínas de unión. La unión de cuatro moléculas de Ca CaM2+
desencadena un cambio conformacional tal que el complejo Ca 2+-CaM
activado se une y activa moléculas de proteína, a menudo enzimas que
están inactivas en ausencia de este complejo (fig. 11.13). Por lo tanto,
CaM funciona como una subunidad esencial de muchas proteínas
complejas. Una de estas proteínas es la fosforilasa cinasa tetramérica,
cuya forma “b” se activa por la unión de Ca a su subunidad ÿ (CaM) sin
necesidad
2+
ende que la cinasa sea fosforilada por PKA. (Nota: Epinefrina
ÿ-adrenérgico
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señales de los receptores a través de un aumento en cAMP, no a través de un aumento en Ca

2+ .)
una. Activación de la fosforilasa quinasa muscular: Durante la

contracción muscular, existe una necesidad rápida y urgente de
ATP. Es suministrado por la degradación del glucógeno muscular
a glucosa 6-fosfato, que entra en la glucólisis. Los impulsos
provocan una liberación 2+ de la despolarización nerviosos
de la membrana,
que promueve el retículo sarcoplásmico en el sarcoplasma de los
activa lamiocitos.
fosforilasa
2+cinasa
se unebadel
la músculo
subunidad
CaCaM
(v . fig.
y el11.9).
complejo
B. Activación de la fosforilasa quinasa hepática: durante el estrés

fisiológico, la médula suprarrenal libera epinefrina y señala la
necesidad de glucosa en sangre. Esta glucosa proviene
inicialmente de la glucogenólisis hepática. La unión de epinefrina
al hepatocito ÿ1 -GPCR adrenérgico activa un fosfolípido 2+ de
dependiente que da como resultado el movimiento de la Cacascada
ER
hacia el citoplasma. Un complejo Ca 2+-CaM se forma y activa la
fosforilasa cinasa hepática b. Tenga en cuenta que el 2+ también
liberar Ca fosforilar
ayuda ae activar
inactivar
la la
proteína
glucógeno
quinasa
sintasa
C que
a. puede
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Figura 11.12
Regulación alostérica de la glucogénesis y la glucogenólisis en el
hígado (A) y el músculo (B). P = fosfato; AMP = monofosfato de adenosina.
VI. ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO
Las GSD son un grupo de enfermedades genéticas causadas por defectos en las enzimas
necesarias para la degradación del glucógeno o, más raramente, para la síntesis de glucógeno.
Los síntomas más comunes son hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en la sangre),
agrandamiento del hígado, crecimiento lento y debilidad o calambres musculares.
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Estos trastornos dan como resultado la formación de glucógeno que tiene

una estructura anormal o la acumulación de cantidades excesivas de
glucógeno normal en tejidos específicos como resultado de una degradación
alterada. Una enzima en particular puede ser defectuosa en un solo tejido,
como el hígado (lo que produce hipoglucemia) o el músculo (que causa
debilidad muscular), o el defecto puede ser más generalizado y afectar una
variedad de tejidos, como el corazón y los riñones. La gravedad varía desde
fatal en la primera infancia hasta trastornos leves que no ponen en peligro la
vida. En general, hay 15 tipos reconocidos de GSD; algunos son bastante
raros. Los tipos más prevalentes de GSD se describen en la Tabla 11.1 y tres
de los GSD más comunes se ilustran en la Figura 11.8.
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Figura 11.13 La
calmodulina media muchos efectos del calcio intracelular (el Ca activa la 2+). (Nota: aprox.2+
fosforilasa quinasa en el hígado y los músculos).

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Las principales reservas de glucógeno en el cuerpo se encuentran en el músculo esquelético,

donde sirven como reserva de combustible para la síntesis de ATP durante la contracción muscular , y
en el hígado, donde se utilizan para mantener la concentración de glucosa en sangre , particularmente
durante los primeros meses. etapas de un ayuno.
El glucógeno es un polímero altamente ramificado de ÿ-D-glucosa.
La UDP-glucosa, el componente básico del glucógeno, se sintetiza a partir de glucosa 1-
fosfato y UTP mediante la UDP-glucosa pirofosforilasa (fig. 11.14).
La glucosa de la UDP-glucosa se transfiere a los extremos no reductores de las cadenas de glucógeno
mediante la glucógeno sintasa que requiere un cebador , que forma los enlaces ÿ(1ÿ4). El cebador está
hecho de glucogenina. Las ramificaciones están formadas por amilo-ÿ(1ÿ4)ÿÿ(1ÿ6)- transglicosilasa
(una transferasa 4:6), que transfiere un conjunto de seis a ocho residuos de glucosilo desde el extremo no
reductor de la cadena de glucógeno (rompiendo un enlace ÿ[1ÿ4]), y hacer un enlace ÿ(1ÿ6) a otro residuo
en la cadena.
La glucógeno fosforilasa escinde los enlaces ÿ(1ÿ4) entre los residuos de glucosilo en los extremos no
reductores de las cadenas de glucógeno, produciendo glucosa 1-fosfato.
La glucosa 1-fosfato se convierte en glucosa 6-fosfato mediante la fosfoglucomutasa.
En el músculo, la glucosa 6-fosfato entra en la glucólisis. En el hígado, el fosfato es eliminado por la
glucosa 6-fosfatasa, liberando glucosa libre que puede usarse para mantener los niveles de glucosa en
sangre al comienzo de un ayuno.
Una deficiencia de la fosfatasa causa la enfermedad de von Gierke y da como resultado una incapacidad
del hígado para proporcionar glucosa libre al cuerpo durante un ayuno. Afecta tanto a la degradación del
glucógeno como a la gluconeogénesis.
La síntesis y la degradación de glucógeno se regulan recíprocamente para satisfacer las necesidades
de todo el cuerpo mediante las mismas señales hormonales, es decir, un nivel elevado de insulina da
como resultado un aumento general de la glucogénesis y una disminución de la glucogenólisis,
mientras que un nivel elevado de glucagón o epinefrina provoca los efectos opuestos.
Las enzimas clave son fosforiladas por proteínas quinasas, algunas de las cuales dependen de cAMP,
un compuesto aumentado por el glucagón y la epinefrina. Los grupos fosfato son eliminados por PP-1.
Además de esta regulación covalente, la glucógeno sintasa, la fosforilasa quinasa y la fosforilasa

se regulan alostéricamente para satisfacer las necesidades de los tejidos.
En el estado de buena alimentación, la glucosa 6-fosfato activa la glucógeno sintasa, pero la
glucosa 6-fosfato y el ATP inhiben la glucógeno fosforilasa.
En el hígado, la glucosa libre también actúa como inhibidor alostérico de la glucógeno fosforilasa.
El aumento de calcio en el músculo durante el ejercicio y en el hígado en respuesta a la epinefrina
activa la fosforilasa quinasa al unirse a la subunidad CaM de la enzima. Esto permite que la enzima active
la glucógeno fosforilasa, provocando así la degradación del glucógeno.
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Figura 11.14
Mapa conceptual clave para el metabolismo del glucógeno en el hígado. (Nota: glucógeno
La fosforilasa es fosforilada por la fosforilasa quinasa, cuya forma "b" puede
ser activado por el calcio.) UDP y UTP = di- y trifosfatos de uridina; PAG =
fosfato; AMP = monofosfato de adenosina.
Para las Preguntas 11.1 a 11.4, relacione la enzima deficiente con el hallazgo clínico en el glucógeno seleccionado
enfermedades de almacenamiento (GSD).
Elección GSD Enzima deficiente

A Tipo de enfermedad de von Gierke Glucosa 6-fosfatasa
Él
B bomba de enfermedad tipo II maltasa ácida
C Enfermedad de Cori Tipo III Transferasa 4:4
D Enfermedad de Andersen Tipo IV Transferasa 4:6

Y Enfermedad de McArdle Tipo V Miofosforilasa
F Enfermedad de Hers tipo VI Fosforilasa hepática
11.1 Intolerancia al ejercicio, sin elevación del lactato sanguíneo durante el ejercicio
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Respuesta correcta = E. La deficiencia de miofosforilasa (la isoenzima muscular de la glucógeno fosforilasa) (o enfermedad
de McArdle) impide la degradación del glucógeno en el músculo, privando al músculo de la glucosa derivada del glucógeno,
lo que resulta en una disminución de la glucólisis y su producto anaeróbico, el lactato.
11.2 Cirrosis progresiva y fatal y glucógeno con cadenas externas más largas de lo normal
Respuesta correcta = D. 4:6 La deficiencia de transferasa (enzima ramificadora) (enfermedad de Andersen), un defecto en
la síntesis de glucógeno, produce glucógeno con menos ramificaciones y menor solubilidad.
11.3 Acumulación generalizada de glucógeno, hipotonía grave y muerte por insuficiencia cardíaca
Respuesta correcta = B. La deficiencia de maltasa ácida (ÿ[1ÿ4]-glucosidasa ácida) (o enfermedad de Pompe) impide la
degradación de cualquier glucógeno introducido en los lisosomas. Una variedad de tejidos se ven afectados, y la patología
más grave resulta del daño cardíaco.
11.4 Hipoglucemia severa en ayunas, acidemia láctica, hiperuricemia e hiperlipidemia
Respuesta correcta = A. La deficiencia de glucosa 6-fosfatasa (enfermedad de von Gierke) impide que el hígado libere
glucosa libre a la sangre, lo que provoca hipoglucemia grave en ayunas, acidemia láctica, hiperuricemia e hiperlipidemia.
11.5 ¿Qué efecto tienen tanto la epinefrina como el glucagón sobre el metabolismo del glucógeno hepático?
A. Ambos fosforilan y activan la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa.
B. Ambos fosforilan e inactivan la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa.
C. Ambos provocan un aumento de la degradación de glucógeno y una disminución de la síntesis en el hígado.
D. Ambos hacen que la síntesis de glucógeno tenga un aumento neto.
Respuesta correcta = C. Tanto la epinefrina como el glucagón provocan una mayor degradación del glucógeno y una
disminución de la síntesis en el hígado a través de la modificación covalente (fosforilación) de enzimas clave del metabolismo
del glucógeno. La glucógeno fosforilasa está fosforilada y activa (forma "a"), mientras que la glucógeno sintasa está
fosforilada e inactiva (forma "b"). El glucagón no provoca un aumento del calcio.
11.6 Al contraerse el músculo esquelético, una elevación repentina de la concentración de calcio sarcoplásmico dará como
resultado:
A. activación de la proteína quinasa A dependiente del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).

B. conversión de cAMP a AMP por fosfodiesterasa.
C. activación directa de la glucógeno sintasa b.
D. activación directa de la fosforilasa quinasa b.
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E. inactivación de la fosforilasa quinasa a por la acción de la proteína fosfatasa-1.
Respuesta correcta = D. Calcio (Ca 2+) liberado del retículo sarcoplásmico durante el ejercicio se une a la
subunidad calmodulina de la fosforilasa quinasa, activando así alostéricamente la forma "b" desfosforilada de esta enzima.
Las otras opciones no son causadas por una elevación del Ca citosólico
2+ . (Nota: aprox.2+ también activa la fosforilasa quinasa hepática b.)
11.7 Explique por qué la hipoglucemia que se observa en la enfermedad de von Gierke tipo 1 (deficiencia de glucosa 6-
fosfatasa) es grave, mientras que la que se observa en la enfermedad de Hers tipo VI (deficiencia de fosforilasa
hepática) es leve.
Con la enfermedad de von Gierke, el hígado no puede generar glucosa libre ni a partir de la glucogenólisis ni de la
gluconeogénesis porque ambos procesos producen glucosa 6-fosfato.
Con la enfermedad de Hers, el hígado aún puede producir glucosa libre a partir de la gluconeogénesis, pero la
glucogenólisis está inhibida.
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Monosacárido y
Metabolismo de disacáridos 12
I. VISIÓN GENERAL
La glucosa es el monosacárido más común consumido por los humanos; su

metabolismo ya ha sido discutido. Otros dos monosacáridos, fructosa y
galactosa, también se encuentran en cantidades significativas en la dieta,
principalmente en disacáridos, y contribuyen de manera importante al
metabolismo energético. Además, la galactosa es un componente importante
de las proteínas glicosiladas. La figura 12.1 muestra el metabolismo de la
fructosa y la galactosa como parte de las vías esenciales del metabolismo energético.
II. METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
Alrededor del 10% de las calorías en la dieta occidental típica son aportadas
por la fructosa (ÿ55 g/día). La principal fuente de fructosa es el disacárido
sacarosa que, cuando se escinde en el intestino, libera cantidades equimolares
de fructosa y glucosa. La fructosa también se encuentra como monosacárido
libre en muchas frutas, en la miel y en el jarabe de maíz con alto contenido de
fructosa (por lo general, 55 % de fructosa y 45 % de glucosa), que se usa para
endulzar refrescos y muchos alimentos. El transporte de fructosa a las células
no depende de la insulina (a diferencia de la glucosa a ciertos tejidos) y, a
diferencia de la glucosa, la fructosa no promueve la secreción de insulina.
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Figura 12.1
Metabolismo de galactosa y fructosa como parte de las vías esenciales del metabolismo
energético. (Nota: consulte la Fig. 8.2 para obtener un mapa más detallado del
metabolismo). UDP = difosfato de uridina; P = fosfato.
A. Fosforilación
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Para que la fructosa entre en las vías del metabolismo intermediario, primero
debe fosforilarse (fig. 12.2). Esto se puede lograr mediante acciones de
hexoquinasa o fructoquinasa. La hexoquinasa fosforila la glucosa en la
mayoría de las células del cuerpo y varias hexosas adicionales pueden servir
como sustratos para esta enzima.
Sin embargo, tiene una baja afinidad (una alta Km) por la fructosa.
Por lo tanto, a menos que la concentración intracelular de fructosa se vuelva

inusualmente alta, la presencia normal de concentraciones saturadas de
glucosa significa que la hexoquinasa fosforila poca fructosa.
La fructoquinasa proporciona el mecanismo principal para la fosforilación de
la fructosa (ver Fig. 12.2). La enzima tiene una Km baja para la fructosa y una
Vmax alta (velocidad máxima). Se encuentra en el hígado (que procesa la
mayor parte de la fructosa de la dieta), los riñones y el intestino delgado y
convierte la fructosa en fructosa 1-fosfato, utilizando ATP como donante de
fosfato. (Nota: estos tres tejidos también contienen aldolasa B, discutida en la
sección B).
B. Escisión de fructosa 1-fosfato
La fructosa 1-fosfato no se fosforila a fructosa 1,6-bisfosfato como la fructosa

6-fosfato (vea la pág. 109), pero la aldolasa B (también llamada fructosa 1-
fosfato aldolasa) la escinde en dos triosas, dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y
gliceraldehído.
(Nota: los seres humanos expresan tres isoenzimas de aldolasa distintas, los
productos de tres genes diferentes: aldolasa A en la mayoría de los tejidos,
aldolasa B en el hígado, los riñones y el intestino delgado, y aldolasa C en el
cerebro. Todos escinden la fructosa 1,6-bisfosfato producido durante la
glucólisis a DHAP y gliceraldehído 3-fosfato, pero solo la aldolasa B escinde
la fructosa 1-fosfato) .
C. Cinética
La tasa de metabolismo de la fructosa es más rápida que la de la glucosa

porque la producción de triosa a partir de la fructosa 1-fosfato pasa por alto a
la fosfofructoquinasa-1, el principal paso limitante de la tasa en la glucólisis.
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D. Trastornos
Una deficiencia de una de las enzimas clave requeridas para la entrada de

fructosa en las vías metabólicas puede resultar en una condición benigna
como resultado de la deficiencia de fructoquinasa (fructosuria esencial) o una
alteración grave del metabolismo hepático y renal como resultado de la
deficiencia de aldolasa B. , o intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI), que
ocurre en aproximadamente 1:20 000 nacidos vivos (v . fig. 12.3).
Los primeros síntomas de HFI aparecen cuando un bebé es destetado de la

leche que contiene lactosa y comienza a ingerir alimentos que contienen
sacarosa o fructosa. La fructosa 1-fosfato se acumula, dando como resultado
una caída en el nivel de fosfato inorgánico (Pi ) y, por lo tanto, en la producción
de ATP. A medida que cae el ATP, aumenta el monofosfato de adenosina (AMP).
El AMP se degrada, causando hiperuricemia y acidemia láctica.
La menor disponibilidad de ATP hepático disminuye la gluconeogénesis
(causando hipoglucemia con vómitos) y la síntesis de proteínas (causando
una disminución de los factores de coagulación de la sangre y otras proteínas
esenciales). La reabsorción renal de Pi también está disminuida. (Nota: la
caída de Pi también inhibe la glucogenólisis).
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Figura 12.2
Productos de fosforilación de fructosa y su escisión. = fosfato; ADP =
El diagnóstico de HFI se puede hacer sobre la base de la fructosa en la orina,

el ensayo enzimático utilizando células hepáticas o mediante pruebas basadas
en el ADN ( capítulo 34). Con HFI, la sacarosa, así como la fructosa, deben
eliminarse de la dieta para prevenir la insuficiencia hepática y la posible muerte.
Tenga en cuenta que las personas con HFI tienden a mostrar una aversión de por vida a
dulces
Figura 12.3
Resumen del metabolismo de la fructosa. P = fosfato; Pi = fosfato inorgánico;
NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; ADP = difosfato de adenosina.
E. Conversión de manosa a fructosa 6-fosfato
La manosa, el epímero C-2 de la glucosa, es un componente importante de

las glicoproteínas. La hexoquinasa fosforila manosa, produciendo manosa 6-
fosfato, que, a su vez, se isomeriza de forma reversible a fructosa 6-fosfato
por la fosfomanosa isomerasa. (Nota: la mayoría
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la manosa intracelular se sintetiza a partir de la fructosa o es manosa preexistente

producida por la degradación de las glicoproteínas y recuperada por la hexoquinasa. Los
carbohidratos dietéticos contienen poca manosa.)
F. Conversión de glucosa en fructosa vía sorbitol
La mayoría de los azúcares se fosforilan rápidamente tras su entrada en las células. Por
lo tanto, quedan atrapados dentro de las células porque los fosfatos orgánicos no pueden
cruzar libremente las membranas sin transportadores específicos. Un mecanismo
alternativo para metabolizar un monosacárido es convertirlo en un poliol (alcohol de
azúcar) mediante la reducción de un grupo aldehído, produciendo así un grupo hidroxilo
adicional.
1. Síntesis de sorbitol: la aldosa reductasa reduce la glucosa y produce sorbitol (o

glucitol; fig. 12.4), pero la Km es alta. Esta enzima se encuentra en muchos tejidos,
incluidos la retina, el cristalino, los riñones, los nervios periféricos, los ovarios y las
vesículas seminales. Una segunda enzima, la sorbitol deshidrogenasa, puede
oxidar el sorbitol a fructosa en las células del hígado, los ovarios y las vesículas
seminales (v . fig. 12.4).
La ruta de dos reacciones de la glucosa a la fructosa en las vesículas seminales
beneficia a los espermatozoides, que utilizan la fructosa como principal fuente de
energía de carbohidratos. La vía del sorbitol a la fructosa en el hígado proporciona
un mecanismo por el cual cualquier sorbitol disponible se convierte en un sustrato
que puede entrar en la glucólisis.
2. Hiperglucemia y metabolismo del sorbitol: dado que la insulina no es necesaria para

la entrada de glucosa en las células de la retina, el cristalino, los riñones y los
nervios periféricos, grandes cantidades de glucosa pueden entrar en estas células
durante los momentos de hiperglucemia (p. ej., en la diabetes mal controlada).
mellitus). Una concentración elevada de glucosa intracelular y un suministro
adecuado de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) hacen
que la aldosa reductasa produzca un aumento significativo de sorbitol dentro de la
célula, que no puede pasar de manera eficiente a través de las membranas
celulares y, por lo tanto, queda atrapado dentro de la célula (ver Figura 12.4). Esto
se exacerba cuando la producción de sorbitol deshidrogenasa es baja o nula. Como
resultado, el sorbitol se acumula en estas células, causando
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fuertes efectos osmóticos e hinchazón celular debido a la entrada y retención

de agua.
Algunas de las alteraciones patológicas asociadas con la diabetes mellitus

pueden atribuirse en parte a este estrés osmótico, incluida la formación de
cataratas, neuropatía periférica y problemas microvasculares que conducen
a nefropatía y retinopatía. El uso de NADPH en la reacción de la aldosa
reductasa disminuye la generación de glutatión reducido, un importante
antioxidante, y también puede estar relacionado con complicaciones de la
diabetes.
tercero METABOLISMO DE GALACTOSA
La principal fuente dietética de galactosa es la lactosa (galactosil ÿ-1,4-glucosa)

obtenida de la leche y los productos lácteos. (Nota: la digestión de la lactosa por la ÿ-
galactosidasa, también llamada lactasa, se discutió en la página 97).
También se puede obtener algo de galactosa por degradación lisosomal de
glicoproteínas y glicolípidos. Al igual que la fructosa (y la manosa), el transporte de
galactosa a las células no depende de la insulina.
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Figura 12.4
Metabolismo del sorbitol. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina;
NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
A. Fosforilación
Al igual que la fructosa, la galactosa debe fosforilarse antes de que
pueda metabolizarse más. La mayoría de los tejidos tienen una enzima
específica para este fin, la galactocinasa, que produce galactosa 1-fosfato (fig.
12.5). Al igual que con otras quinasas, el ATP es el donante de fosfato.
B. Formación de difosfato de uridina-galactosa

La galactosa 1-fosfato no puede entrar en la vía glucolítica a menos que
primero se convierta en uridina difosfato (UDP)-galactosa (fig. 12.6).
Esto ocurre en una reacción de intercambio, en la que la UDP-glucosa
reacciona con la galactosa 1-fosfato, produciendo UDP-galactosa y
glucosa 1-fosfato (v . fig. 12.5). La reacción es catalizada por galactosa
1-fosfato uridililtransferasa (GALT). (Nota: el producto de glucosa 1-
fosfato se puede isomerizar a glucosa 6-fosfato, que puede entrar en la
glucólisis o desfosforilarse).
Figura 12.5
Metabolismo de la galactosa. UDP y UTP = uridina di- y trifosfatos; PAG =
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fosfato; PPi = pirofosfato; NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato;

ADP = difosfato de adenosina.
C. Conversión de UDP-galactosa a UDP-glucosa
Para que la UDP-galactosa entre en la corriente principal del metabolismo de

la glucosa, primero debe isomerizarse a su epímero C-4, UDP-glucosa,
mediante la UDP hexosa 4-epimerasa. Esta “nueva” UDP-glucosa (producida
a partir de la UDP-galactosa original) puede participar en reacciones
biosintéticas (p. ej., glucogénesis) así como en la reacción GALT. (Nota:
consulte la Fig. 12.5 para obtener un resumen de las interconversiones).
Figura 12.6
Estructura de UDP-galactosa. UDP = difosfato de uridina.
D. UDP-galactosa en reacciones biosintéticas
La UDP-galactosa puede servir como donante de unidades de galactosa en

varias rutas sintéticas, incluida la síntesis de lactosa (ver IV. a continuación),
glicoproteínas, glicolípidos y glucosaminoglucanos. (Nota: si la dieta no
proporciona galactosa [p. ej., cuando no se puede liberar de la lactosa debido
a la falta de ÿ-galactosidasa en personas que son intolerantes a la lactosa],
todos los requisitos tisulares de UDP-galactosa pueden satisfacerse mediante
la acción de UDP-hexosa 4-epimerasa en UDP-glucosa, que se produce
eficientemente a partir de glucosa 1-fosfato y uridina
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trifosfato [ver Fig. 12.5].)
E. Trastornos
GALT es muy deficiente en individuos con galactosemia clásica (v . fig. 12.5).

En este trastorno se acumula galactosa 1-fosfato y, por tanto, galactosa. Las
consecuencias fisiológicas son similares a las encontradas en HFI, pero se
ve afectado un espectro más amplio de tejidos. La galactosa acumulada se
desvía hacia vías secundarias, como la producción de galactitol. Esta reacción
es catalizada por la aldosa reductasa, la misma enzima que reduce la glucosa
a sorbitol.
La deficiencia de GALT es parte del panel de detección de recién nacidos. El
tratamiento de la galactosemia requiere la eliminación de galactosa y lactosa
de la dieta. Las deficiencias de galactocinasa y epimerasa provocan trastornos
menos graves del metabolismo de la galactosa, aunque las cataratas son
frecuentes (v . fig. 12.5).
IV. SÍNTESIS DE LACTOSA
La lactosa es un disacárido que consta de una molécula de ÿ-galactosa unida por

un enlace ÿ(1ÿ4) a la glucosa. Por lo tanto, la lactosa es galactosil ÿ(1ÿ4)-glucosa.
Debido a que la lactosa, el azúcar de la leche, es producida por las glándulas
mamarias lactantes (productoras de leche), la leche y otros productos lácteos son
las fuentes dietéticas de lactosa.
La lactosa sintasa (UDP-galactosa:glucosa galactosiltransferasa) cataliza la

síntesis de lactosa en el aparato de Golgi. Esta enzima, compuesta por proteínas
A y B, transfiere galactosa de UDP-galactosa a glucosa, liberando UDP (fig. 12.7).
La proteína A es una ÿ-D-galactosiltransferasa y se encuentra en varios tejidos
corporales. En tejidos distintos de la glándula mamaria lactante, esta enzima
transfiere galactosa de UDP-galactosa a N-acetil-D-glucosamina, formando el
mismo enlace ÿ(1ÿ4) que se encuentra en la lactosa y produciendo N-
acetillactosamina, un componente de la glicoproteínas ligadas a N estructuralmente
importantes (v. pág. 185). Por el contrario, la proteína B se encuentra solo en las
glándulas mamarias lactantes. Es ÿ-lactoalbúmina, y su síntesis es estimulada por
la hormona peptídica prolactina. La proteína B forma un complejo con la enzima
proteína A, cambiando la especificidad de
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esa transferasa (al disminuir la Km de la glucosa) de modo que se produzca

lactosa, en lugar de N-acetil-lactosamina (v . fig. 12.7).
Figura 12.7
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Síntesis de lactosa. UDP = difosfato de uridina.
Aplicación clínica 12.1: Intolerancia a la lactosa

La intolerancia a la lactosa, también llamada malabsorción de lactosa, afecta hasta al 60 % de los adultos
con ascendencia distinta del norte de Europa. Es el resultado de la deficiencia de ÿ-galactosidasa o
lactasa en el intestino delgado. Recuerde (ver pág. 97 y Fig. 7.11) que con lactasa insuficiente hay una
incapacidad para digerir completamente los productos lácteos. Después de consumir productos lácteos,
las personas intolerantes a la lactosa pueden experimentar calambres, diarrea e hinchazón. Los
suplementos de lactasa y evitar los productos lácteos pueden ser efectivos para tratar la afección.
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La principal fuente de fructosa es el disacárido sacarosa que, cuando se escinde, libera cantidades
equimolares de fructosa y glucosa (fig. 12.8).
El transporte de fructosa a las células es independiente de la insulina.
La fructosa primero es fosforilada a fructosa 1-fosfato por la fructoquinasa y luego es escindida por la
aldolasa B a DHAP y gliceraldehído. Estas enzimas se encuentran en el hígado, los riñones y el intestino
delgado.
Una deficiencia de fructocinasa provoca una afección benigna, la fructosuria esencial, mientras que una
deficiencia de aldolasa B provoca IHF, en la que la hipoglucemia grave y la insuficiencia hepática conducen
a la muerte si no se elimina la fructosa (y la sacarosa) de la dieta.
La manosa, un componente importante de las glucoproteínas, es fosforilada por la hexocinasa a manosa 6-
fosfato, que se isomeriza reversiblemente a fructosa 6-fosfato por la fosfomanosa isomerasa.
La glucosa se puede reducir a sorbitol (glucitol) mediante la aldosa reductasa en muchos tejidos,
incluidos el cristalino, la retina, los nervios periféricos, los riñones, los ovarios y las vesículas seminales.
En el hígado, los ovarios y las vesículas seminales, una segunda enzima, la sorbitol deshidrogenasa, puede
oxidar el sorbitol para producir fructosa.
La hiperglucemia da como resultado la acumulación de sorbitol en aquellas células que carecen de
sorbitol deshidrogenasa. Los eventos osmóticos resultantes causan inflamación celular y pueden contribuir
a la formación de cataratas, neuropatía periférica, nefropatía y retinopatía que se observan en la
diabetes.
La principal fuente dietética de galactosa es la lactosa. El transporte de galactosa a las células es

independiente de la insulina. La galactosa se fosforila primero a galactosa 1-fosfato por la galactoquinasa,
cuya deficiencia produce cataratas.
La galactosa 1-fosfato se convierte en UDP-galactosa por GALT, con el nucleótido suministrado por UDP-
glucosa. Una deficiencia de esta enzima causa la galactosemia clásica.
Se acumula galactosa 1-fosfato y la aldosa reductasa convierte el exceso de galactosa en galactitol . Esto
causa daño hepático, daño cerebral y cataratas.
El tratamiento requiere la eliminación de galactosa (y lactosa) de la dieta.
Para que la UDP-galactosa entre en la corriente principal del metabolismo de la glucosa, primero debe
isomerizarse a UDP-glucosa mediante la UDP-hexosa 4-epimerasa. Esta enzima también se puede
utilizar para producir UDP-galactosa a partir de UDP-glucosa cuando se requiere la primera para la síntesis
de glicoproteínas y glicolípidos.
La lactosa es un disacárido de la galactosa y la glucosa. Los productos lácteos son las fuentes dietéticas
de lactosa. La lactosa es sintetizada por la lactosa sintasa a partir de UDP-galactosa y glucosa en la
glándula mamaria lactante. La enzima tiene dos subunidades, la proteína A (que es una galactosiltransferasa
que se encuentra en la mayoría de las células donde sintetiza N acetil lactosamina) y la proteína B (ÿ-
lactoalbúmina, que se encuentra solo en las glándulas mamarias lactantes, y cuya síntesis es estimulada por
la hormona peptídica prolactina ). Cuando ambas subunidades están presentes, la transferasa produce
lactosa.
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Figura 12.8
Mapa conceptual clave para el metabolismo de la fructosa y la galactosa. GALT = galactosa 1-
fosfato uridililtransferasa; UDP = difosfato de uridina; P = fosfato.
12.1 Una mujer con galactosemia clásica que sigue una dieta libre de galactosa da a luz a un bebé a término.
Puede producir lactosa en la leche materna porque: A. la galactosa se
puede producir a partir de la fructosa por isomerización.
B. galactosa se puede producir a partir de un metabolito de glucosa por epimerización.
C. hexoquinasa puede fosforilar eficientemente galactosa a galactosa 1-fosfato.
D. la enzima afectada en la galactosemia es activada por una hormona de la glándula mamaria.
Respuesta correcta = B. La uridina difosfato (UDP)-glucosa se convierte en UDP-galactosa mediante la UDP-hexosa

4-epimerasa, lo que proporciona la forma apropiada de galactosa para la síntesis de lactosa. La isomerización de
fructosa a galactosa no ocurre en el cuerpo humano. La galactosa no se convierte en galactosa 1-fosfato por la
hexoquinasa. Una dieta libre de galactosa no proporciona galactosa. La galactosemia es el resultado de una
deficiencia de una enzima (galactosa 1-fosfato uridililtransferasa).
12.2 Un niño de 6 meses de edad es llevado a su pediatra por vómitos, sudores nocturnos y temblores. La historia
revela que estos síntomas comenzaron después de que se introdujeran los jugos de frutas en su dieta cuando
estaba siendo destetado de la leche materna. El examen físico fue notable.
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por hepatomegalia. Las pruebas en su orina fueron positivas para reducir el azúcar pero negativas para la glucosa. Lo
más probable es que el bebé tenga una deficiencia de: A. aldolasa B.
B. fructoquinasa.
C. galactoquinasa.
D. ÿ-galactosidasa.
Respuesta correcta = A. Los síntomas sugieren intolerancia hereditaria a la fructosa, una deficiencia de aldolasa B. Las
deficiencias de fructoquinasa o galactoquinasa dan como resultado condiciones relativamente benignas caracterizadas por
niveles elevados de fructosa o galactosa en la sangre y la orina. La deficiencia de ÿ-galactosidasa (lactasa) da como
resultado una menor capacidad para degradar la lactosa (azúcar de la leche).
La deficiencia congénita de lactasa es bastante rara y se habría presentado mucho antes en este bebé (y con síntomas
diferentes). La deficiencia típica de lactasa (intolerancia a la lactosa del adulto) se presenta a una edad más avanzada.
12.3 En la síntesis de lactosa:

A. La hormona prolactina disminuye la expresión de ÿ-lactoalbúmina.
B. la galactosiltransferasa cataliza la transferencia de galactosa de galactosa 1-fosfato a
glucosa.
C. La proteína A se utiliza exclusivamente.
D. La ÿ-lactoalbúmina disminuye la afinidad de la proteína A por la glucosa.
E. La prolactina estimula la expresión de la proteína B.
Respuesta correcta = D. La hormona prolactina aumenta la expresión de ÿ-lactoalbúmina (proteína B). La uridina difosfato-
galactosa es la forma utilizada por la galactosiltransferasa (proteína A). La proteína A también participa en la síntesis del
aminoazúcar N-acetillactosamina.
La proteína B disminuye la constante de Michaelis (Km) y, por tanto, aumenta la afinidad de la proteína A por la glucosa.
12.4 Se evalúa a un niño de 3 meses por ojos nublados. Su examen físico revela cataratas. Aparte de no tener una sonrisa
social o ser capaz de rastrear objetos visualmente, todos los demás aspectos de su examen son normales. Las pruebas
en su orina son positivas para reducir el azúcar pero negativas para la glucosa. ¿Qué enzima es más probable que sea
deficiente en este niño?
A. Aldolasa B B.
Fructoquinasa C.
Galactoquinasa D.
Galactosa 1-fosfato uridililtransferasa
Respuesta correcta = C. El niño tiene deficiencia de galactoquinasa y no puede fosforilar la galactosa adecuadamente. La
galactosa se acumula en la sangre (y en la orina). En el cristalino del ojo, la aldosa reductasa reduce la galactosa a galactitol,
un alcohol de azúcar, que causa efectos osmóticos que resultan en la formación de cataratas. La deficiencia de galactosa 1-
fosfato uridililtransferasa también produce cataratas, pero se caracteriza por daño hepático y efectos neurológicos. La
deficiencia de fructoquinasa es una condición benigna. La deficiencia de aldolasa B es grave, con efectos en varios tejidos,
pero normalmente no se observan cataratas.
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12.5 En una persona con glucosa en sangre elevada y un suministro adecuado de NADPH, ¿cuál de los
siguiente se producirá en alta concentración y luego quedará atrapado en la celda?
A. fructosa
B. galactosa
C. lactosa D.
sorbitol
sacarosa
Respuesta correcta = D. El sorbitol estará elevado en esta situación. Una concentración de glucosa
intracelular elevada y un suministro adecuado de NADPH reducido hacen que la aldosa reductasa
produzca un aumento significativo de sorbitol, que no puede atravesar de manera eficiente las
membranas celulares y, por lo tanto, queda atrapado dentro de la célula. El sorbitol atrapado en las
células contribuye a las complicaciones de la diabetes mellitus, incluida la formación de cataratas, la
neuropatía periférica y los problemas microvasculares.
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Vía de las pentosas fosfato y

Nicotinamida Adenina
Fosfato de dinucleótido 13
I. VISIÓN GENERAL
La vía de las pentosas fosfato, también conocida como derivación de hexosa

monofosfato, proporciona ribosa 5-fosfato para la biosíntesis de nucleótidos y
es importante como fuente principal del cuerpo de nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADPH), un reductor bioquímico.
NADPH es la fuente celular de equivalentes reductores para la biosíntesis de
ácidos grasos y colesterol y para la reducción del peróxido de hidrógeno
(H2O2 ) formado en respuesta al estrés oxidativo y como subproducto del
metabolismo aeróbico. La glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza
el primer paso limitante de la velocidad de la vía; La herencia ligada al
cromosoma X de la deficiencia de G6PD da como resultado NADPH insuficiente,
particularmente en los glóbulos rojos, lo que los hace susceptibles a la lisis en
respuesta al estrés oxidativo. La vía no produce ni consume ATP.
Las reacciones de esta vía ocurren en el citosol e incluyen una fase oxidativa
irreversible, seguida de una serie de interconversiones azúcar-fosfato
reversibles (fig. 13.1). En la fase oxidativa, el carbono 1 de una molécula de
glucosa 6-fosfato se libera como dióxido de carbono (CO2 ) y se produce una
pentosa de azúcar-fosfato más dos NADPH reducidos. La velocidad y la
dirección de las reacciones reversibles están determinadas por la oferta y la
demanda de intermediarios de la ruta. La vía de las pentosas fosfato también
produce ribosa 5-fosfato, necesaria para la biosíntesis de nucleótidos (véase
también el Capítulo 22 III.), y proporciona un mecanismo para la conversión de
azúcares de pentosa en triosa y hexosa intermedios de la glucólisis.
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Figura 13.1
Vía de las pentosas fosfato mostrada como componente del mapa metabólico. (Nota:
consulte la Fig. 8.2 para obtener un mapa más detallado del metabolismo). P = fosfato;
DHAP = fosfato de dihidroxiacetona.
II. REACCIONES OXIDATIVAS IRREVERSIBLES
La porción oxidativa de la vía de las pentosas fosfato consta de tres

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reacciones irreversibles que conducen a la formación de ribulosa 5-fosfato,

CO2 y oxidada
dos moléculas
(fig. 13.2).
de NADPH
Esta porción
por cada
de lamolécula
vía es particularmente
de glucosa 6-fosfato
importante
en el hígado, las glándulas mamarias lactantes y el tejido adiposo para la
biosíntesis de ácidos grasos dependiente de NADPH (véase también el
Capítulo 15 III.); en los testículos, ovarios, placenta y corteza suprarrenal para
la biosíntesis de hormonas esteroides dependiente de NADPH (véase también
el Capítulo 18); y en glóbulos rojos para la reducción de glutatión dependiente
de NADPH.
Figura 13.2
Reacciones de la ruta de las pentosas fosfato. Las enzimas enumeradas anteriormente
son: (1, 2) glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y 6-fosfogluconolactona hidrolasa, (3) 6-
fosfogluconato deshidrogenasa, (4) ribosa 5-fosfato isomerasa, (5) fospentosa epimerasa,
(6, 8) transcetolasa (coenzima: pirofosfato de tiamina), y (7) transaldolasa. donante de
cetosa ÿ2C a un aceptor de aldosa en reacciones , dos carbonos se transfieren
de transcetolasa; de un
ÿ3C se transfieren en
tres
la reacción de transaldolasa. Esto se puede representar como: azúcar 5C, + azúcar carbonos
5C ÿ
azúcar 7C + azúcar 3C ÿ azúcar 4C + azúcar 6C. NADP(H) = nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato; , fosfato; CO2 , dióxido de carbono.
A. Deshidrogenación de glucosa 6-fosfato
La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza la oxidación

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de glucosa 6-fosfato a 6-fosfogluconolactona a medida que se reduce a

coenzima NADP + NADPH. Esta reacción inicial es la
paso comprometido, limitador de velocidad y regulado de la vía. NADPH
es un potente inhibidor competitivo de G6PD, y la proporción de NADPH/
+
NADP es suficientemente altadepara inhibir sustancialmente la Sin
enzima en
la mayoría las condiciones metabólicas. embargo,
con el aumento de la demanda de NADPH, la proporción de NADPH/
NADP disminuye y el flujo a través de la vía + aumenta en respuesta a la
mayor actividad de G6PD.
Cabe señalar que la insulina aumenta la expresión del gen de G6PD y el

flujo a través de la vía aumenta en el estado de absorción (véase también
el Capítulo 24 III.).
B. Formación de ribulosa 5-fosfato
La 6-fosfogluconolactona es hidrolizada por la 6-fosfogluconolactona

hidrolasa en el segundo paso. La descarboxilación oxidativa del producto,
6-fosfogluconato, es catalizada por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa.
Este tercer paso irreversible produce ribulosa 5-fosfato, un azúcar-fosfato
de pentosa, CO2 (del carbono 1 de la glucosa) y una segunda molécula
de NADPH (ver Fig. 13.2).
tercero REACCIONES NOOXIDATIVAS REVERSIBLES
Las reacciones no oxidativas de la ruta de las pentosas fosfato ocurren en

todos los tipos de células sintetizando nucleótidos y ácidos nucleicos. Estas
reacciones catalizan la interconversión de azúcares que contienen de tres a
siete carbonos (ver Fig. 13.2). Estas reacciones reversibles permiten que la
ribulosa 5-fosfato producida por la porción oxidativa de la vía se convierta en
ribosa 5-fosfato necesaria para la síntesis de nucleótidos (ver también Capítulo
22 III.) o en intermediarios de la glucólisis, fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3
-fosfato.
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Figura 13.3
Formación de ribosa 5-fosfato a partir de intermediarios de la glucólisis. P = fosfato; DHAP
= fosfato de dihidroxiacetona.
Muchas células que llevan a cabo reacciones biosintéticas reductoras

tienen una mayor necesidad de NADPH que de ribosa 5-fosfato. En este
caso, la transcetolasa, que transfiere unidades de dos carbonos en una
reacción que requiere pirofosfato de tiamina (TPP), y la transaldolasa,
que transfiere unidades de tres carbonos, convierten la ribulosa 5-fosfato
producida como producto final de la fase oxidativa en gliceraldehído. 3-
fosfato y fructosa 6-fosfato. Por el contrario, cuando la demanda de ribosa
para nucleótidos y ácidos nucleicos es mayor que la necesidad de
NADPH, las reacciones no oxidativas pueden proporcionar la ribosa 5-
fosfato a partir del gliceraldehído 3-fosfato y la fructosa 6-fosfato en
ausencia de los pasos oxidativos (Fig. 13.3).
Además de la transcetolasa, el TPP es requerido por los complejos multienzimáticos piruvato

deshidrogenasa (ver también Capítulo 9 II.), ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa del ciclo del
ácido tricarboxílico (ver también Capítulo 9 II.) y ÿ-cetoácido deshidrogenasa de cadena
ramificada. del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (véase también el Capítulo 20 III.).
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IV. USOS DEL NADPH
La coenzima NADPH se diferencia del dinucleótido de nicotinamida y adenina

(NADH) solo por la presencia de un grupo fosfato en una de las unidades de ribosa
(fig. 13.4). Este cambio aparentemente pequeño en la estructura permite que
NADPH interactúe con enzimas específicas de NADPH que tienen funciones únicas
en la célula. Por ejemplo, en el citosol de los hepatocitos, el NADP en estado
+/NADPH es ÿ0.1, lo que favorece el uso de NADPH en reacciones
estacionario
biosintéticas reductoras. Esto contrasta con el elevado cociente NAD+/NADH
(ÿ1.000), que favorece un papel oxidativo del NAD+ .
Esto resume algunas funciones importantes específicas de NADPH en la biosíntesis
reductora y las reacciones de desintoxicación.
Figura 13.4
Estructura del dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina reducido (NADPH).
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Figura 13.5
A: Formación de intermedios reactivos a partir de oxígeno. y
ÿ
= electrones. B: Acciones de
enzimas antioxidantes. G-SH = glutatión reducido; GSSG = glutatión oxidado.
(Nota: consulte la Fig. 13.6B para la regeneración de G-SH).
A. Biosíntesis reductiva
Al igual que el NADH, se puede pensar en el NADPH como una molécula de alta energía.
Sin embargo, los electrones de NADPH se utilizan para la biosíntesis
reductora, en lugar de para la transferencia a la cadena de transporte de
electrones como se ve con NADH (ver Capítulo 6 V.). En las
transformaciones metabólicas de la ruta de las pentosas fosfato, parte de
la energía de la glucosa 6-fosfato se conserva en NADPH, una molécula
con un potencial de reducción negativo (ver Capítulo 6), que, por lo tanto,
puede usarse en reacciones que requieren un donador de electrones. ,
tales como ácidos grasos (ver Capítulo 16 III.), colesterol y síntesis de
hormonas esteroides (ver también Capítulo 18 III. y VII.).
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Figura 13.6
A: Estructura del glutatión reducido (G-SH). (Nota: el glutamato está vinculado
a la cisteína a través de un ÿ-carboxilo, en lugar de un ÿ-carboxilo). B: Las funciones
del G-SH y el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH) en
la reducción del peróxido de hidrógeno (H2O2 ) a agua . GSSG = glutatión oxidado.
B. Reducción de H2O2
H2O2 pertenece a una familia de especies reactivas de oxígeno (ROS)

que se forman a partir de la reducción parcial del oxígeno molecular, O2 (Fig.
13.5A). Estos compuestos se generan continuamente como subproductos
del metabolismo aeróbico, a través de reacciones con medicamentos y
toxinas ambientales, o cuando el nivel de antioxidantes disminuye, todo lo
cual crea la condición de estrés oxidativo. Estos altamente reactivos
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los intermedios de oxígeno pueden causar daños químicos graves al ADN, las
proteínas y los lípidos insaturados y pueden provocar la muerte celular. Las ROS
se han implicado en una serie de procesos patológicos, que incluyen lesiones por
reperfusión, cáncer, enfermedades inflamatorias y envejecimiento. La célula tiene
varios mecanismos de protección que minimizan el potencial tóxico de estos
compuestos. Las ROS también se pueden generar en la destrucción de microbios
por parte de los glóbulos blancos (consulte la Sección D, en la página 165).
1. Enzimas que catalizan reacciones antioxidantes: el glutatión reducido (G-SH),

un tripéptido-tiol (ÿ-glutamilcisteinilglicina) presente en la mayoría de las
células, puede desintoxicar químicamente el H2O2 (fig. 13.5B).
Esta reacción, catalizada por la glutatión peroxidasa, forma glutatión oxidado
(GSSG), que ya no tiene propiedades protectoras. La célula regenera G-SH
en una reacción catalizada por la glutatión reductasa, utilizando NADPH
como fuente de equivalentes reductores. Por lo tanto, NADPH indirectamente
proporciona electrones para la reducción de H2O2 (Fig. 13.6). Enzimas
adicionales, como la superóxido dismutasa y la catalasa, catalizan la
conversión de otras ROS en productos inofensivos (v . fig. 13.5B). Como
grupo, estas enzimas sirven como un sistema de defensa para protegerse
contra los efectos tóxicos de las ROS.
2. Sustancias químicas antioxidantes: varios agentes reductores intracelulares,

como el ascorbato o la vitamina C, la vitamina E y el ÿ-caroteno, pueden
reducir y, por lo tanto, detoxificar las ROS en el laboratorio.
El consumo de alimentos ricos en estos compuestos antioxidantes se ha
correlacionado con un menor riesgo de ciertos tipos de cáncer, así como con
una menor frecuencia de otros problemas de salud crónicos. Por lo tanto, es
tentador especular que los efectos de estos compuestos son, en parte, una
expresión de su capacidad para sofocar el efecto tóxico de las ERO. Sin
embargo, los ensayos clínicos con antioxidantes como suplementos dietéticos
no han demostrado efectos beneficiosos claros. En el caso de la
suplementación dietética con ÿ caroteno, la tasa de cáncer de pulmón en
fumadores aumentó en lugar de disminuir. Por lo tanto, los efectos que
promueven la salud de las frutas y verduras dietéticas probablemente reflejen
una interacción compleja entre muchos compuestos naturales, que no ha
sido duplicada por el consumo de compuestos antioxidantes aislados.
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(ver también el Capítulo 28).
Figura 13.7
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Ciclo catalítico de la monooxigenasa del citocromo P450 (CYP) (simplificado). Los

electrones (e ÿ ) se mueven del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NADPH) al dinucleótido de flavina y adenina (FAD) al mononucleótido de flavina y
adenina (FMN) de la reductasa y luego al hierro hemo (Fe) de la enzima CYP
ÿ
microsomal. (Nota: en el sistema mitocondrial,

pasar de FAD e luego
a una aproteína
la enzima
de CYP).
hierro-azufre y
C. Sistema de monooxigenasa del citocromo P450
Las monooxigenasas (oxidasas de función mixta) incorporan un átomo de O2 en

un sustrato (creando un grupo hidroxilo), y el otro átomo se reduce a agua (H2O).
En el sistema de monooxigenasa del citocromo P450 (CYP), el NADPH
proporciona los equivalentes reductores necesarios para esta serie de reacciones
(fig. 13.7). Este sistema realiza diferentes funciones en dos ubicaciones
separadas en las celdas. La reacción global catalizada por una enzima CYP es
+
RÿH + O2 + NADPH + H+ ÿ RÿOH + H2O + NADP
donde R puede ser un esteroide, una droga u otra sustancia química. Las
enzimas CYP son en realidad una superfamilia de monooxigenasas relacionadas
que contienen hemo que participan en una amplia variedad de reacciones. El
P450 en el nombre refleja la absorbancia a 450 nm de la proteína.
1. Sistema mitocondrial: una función importante del sistema de monooxigenasa

CYP que se encuentra asociado con la membrana mitocondrial interna es la
biosíntesis de hormonas esteroides.
En tejidos esteroidogénicos, como la placenta, los ovarios, los testículos y
la corteza suprarrenal, se usa para hidroxilar los intermediarios en la
conversión del colesterol en hormonas esteroides, un proceso que hace que
estos compuestos hidrofóbicos sean más solubles en agua (ver Capítulo 18
VII.). El hígado usa este mismo sistema en la síntesis de ácidos biliares (ver
Capítulo 18 V.) y la hidroxilación de colecalciferol a 25-hidroxicolecalciferol
(vitamina D3 ; ver Capítulo 28 XII.), y el riñón lo usa para hidroxilar la
vitamina D3 a su forma biológicamente activa . forma 1,25-dihidroxilada.
2. Sistema microsomal: el sistema microsomal CYP monooxigenasa que se

encuentra asociado con la membrana del tejido liso
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El retículo endoplásmico, particularmente en el hígado, funciona

principalmente en la desintoxicación de compuestos extraños o
xenobióticos. Estos incluyen numerosas drogas y contaminantes tan
variados como productos derivados del petróleo y pesticidas. Las
enzimas CYP del sistema microsomal, por ejemplo, CYP3A4, pueden
usarse para hidroxilar estas toxinas (fase I). El propósito de estas modificaciones es
En primer lugar, puede activar o desactivar por sí mismo un fármaco
y, en segundo lugar, hacer que un compuesto tóxico sea más soluble,
facilitando así su excreción en la orina o las heces. Sin embargo, con
frecuencia, el nuevo grupo hidroxilo servirá como sitio para la
conjugación con una molécula polar, como el ácido glucurónico (ver
Capítulo 14 III), lo que aumentará significativamente la solubilidad del
compuesto (fase II). Cabe señalar que los polimorfismos ( capítulo 34)
en los genes de las enzimas CYP pueden conducir a diferencias en el
metabolismo de los fármacos.
D. Fagocitosis de glóbulos blancos y eliminación de microbios
La fagocitosis es la ingestión por endocitosis mediada por receptores de

microorganismos, partículas extrañas y restos celulares por leucocitos
como neutrófilos y macrófagos (monocitos). Es un importante mecanismo
de defensa, particularmente en infecciones bacterianas. Los neutrófilos y
los monocitos están armados con mecanismos independientes y
dependientes del oxígeno para matar bacterias.
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Figura 13.8
Fagocitosis y la vía de destrucción microbiana dependiente del oxígeno (O2 ). IgG
= inmunoglobulina G; NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; O2 ÿ
= superóxido;
radical hidroxilo
H2O2 = peróxido de hidrógeno; HOCl = ácido hipocloroso; OH• =
1. Independiente del oxígeno: los mecanismos independientes del oxígeno utilizan

los cambios de pH en los fagolisosomas y las enzimas lisosomales para destruir
los patógenos.
2. Dependiente de oxígeno: los mecanismos dependientes de oxígeno incluyen las

enzimas NADPH oxidasa y mieloperoxidasa (MPO) que trabajan juntas para
matar bacterias (fig. 13.8). En general, el sistema MPO es el más potente de los
mecanismos bactericidas. Una bacteria invasora es reconocida por el sistema
inmunitario y atacada por anticuerpos que la unen a un receptor en una célula
fagocítica. Una vez que ha ocurrido la internalización del microorganismo, la
NADPH oxidasa, ubicada en la membrana celular de los leucocitos, se activa y
reduce el O2 del tejido circundante a superóxido (O2- ) , un radical libre ROS, a
medida que se oxida NADPH. El rápido consumo de O2 que acompaña a su
formación se denomina estallido respiratorio. (Nota: la NADPH oxidasa activa es
un complejo asociado a la membrana que contiene un flavocitocromo más
péptidos adicionales que se translocan desde el citoplasma tras la activación del
leucocito. Los electrones se mueven de NADPH a O2 a través del nucleótido de
flavina adenina [FAD] y hemo, generando O2 ÿ .])
Las deficiencias genéticas raras en la NADPH oxidasa causan la enfermedad

granulomatosa crónica (CGD) caracterizada por infecciones graves y persistentes
y la formación de granulomas (áreas nodulares de inflamación) que secuestran
las bacterias que no fueron destruidas. A continuación, el O2 ÿ se convierte en
H2O2 (también un ROS), ya sea de forma espontánea o catalizada por la
superóxido dismutasa. En presencia de MPO, una enzima lisosomal que contiene
hemo presente en el fagolisosoma, los iones de peróxido y cloruro se convierten
en ácido hipocloroso, HOCl, el principal componente de la lejía doméstica, que
mata las bacterias. El peróxido también puede
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reducirse parcialmente al radical hidroxilo (OH•), un ROS, o reducirse

completamente a H2O por catalasa o glutatión peroxidasa.
Las deficiencias en MPO no confieren una mayor susceptibilidad a la
infección porque el peróxido de la NADPH oxidasa es bactericida.
E. Síntesis de óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) se reconoce como un mediador en una amplia gama de

sistemas biológicos. El NO es el factor relajante derivado del endotelio que
causa vasodilatación al relajar el músculo liso vascular. También actúa como
neurotransmisor, previene la agregación plaquetaria y juega un papel esencial
en la función de los macrófagos. Tiene una vida media muy corta en los tejidos
(3 a 10 segundos) porque reacciona con el O2 y se convierte en nitratos y
nitritos, incluido el peroxinitrito (O = NOOÿ ), una especie de nitrógeno reactivo
(RNS). Tenga en cuenta que el NO es un gas de radicales libres que a menudo
se confunde con el óxido nitroso (N2O), el "gas de la risa" que se usa como
anestésico y es químicamente estable.
1. Óxido nítrico sintasa: la arginina, el O2 y el NADPH son sustratos de la NO

sintasa citosólica ([NOS], fig. 13.9). El mononucleótido de flavina (FMN),
FAD, hemo y tetrahidrobiopterina (v . capítulo 20 V.) son coenzimas, y el
NO y la citrulina son productos de la reacción. Se han identificado tres
isoenzimas NOS, cada una producto de un gen diferente. Dos son enzimas
constitutivas (sintetizadas a una velocidad constante) dependientes de
2+
)–calmodulina
calcio (Ca (CaM) (ver Capítulo 11 V.). Se encuentran principalmente en el
endotelio (eNOS) y tejido neural (nNOS) y producen constantemente niveles
muy bajos de NO para vasodilatación y neurotransmisión 2+ Un inducible,
Ca
La enzima independiente
(iNOS) se puede expresar en muchas células, incluidos los macrófagos y
los neutrófilos, como una defensa temprana contra los patógenos. Los
inductores específicos para iNOS varían con el tipo de célula e incluyen
citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ) y el
interferón-ÿ (IFN-ÿ), y endotoxinas bacterianas como el lipopolisacárido
(LPS). Estos compuestos promueven la síntesis de iNOS, lo que puede
resultar en la producción de grandes cantidades de NO durante horas o
incluso días.
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2. Óxido nítrico y endotelio vascular: el NO es un mediador importante en el control

del tono del músculo liso vascular. El NO es sintetizado por eNOS en las células
endoteliales y se difunde al músculo liso vascular, donde activa la forma
citosólica de la guanilil ciclasa (o guanilato ciclasa) para formar monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP). Esta reacción es análoga a la formación de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) por la adenilil ciclasa (ver Capítulo 8
II. D.). El aumento resultante en cGMP provoca la activación de la proteína
quinasa G, que
fosforila los canales de2+

Ca, lo que provoca una disminución de la entrada de 2+
Ca en las células del músculo liso. Esto disminuye la activación de Ca 2+-CaM
de la cinasa de cadena ligera de miosina, lo que disminuye la contracción del
músculo liso y favorece la relajación.
Los nitratos vasodilatadores, como la nitroglicerina, se metabolizan a NO, lo

que provoca la relajación del músculo liso vascular y, por lo tanto, reduce la
presión arterial. Por lo tanto, el NO puede concebirse como un nitrovasodilatador
endógeno. Tenga en cuenta que en condiciones hipóxicas, el nitrito (NO2 ÿ )
se puede reducir a NO, que se une a la desoxihemoglobina. El NO se libera en
la sangre, provocando vasodilatación y aumentando el flujo sanguíneo.
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Figura 13.9
Síntesis y algunas acciones del óxido nítrico (NO). (Nota: el
mononucleótido de flavina, el dinucleótido de flavina y adenina, el hemo y la
tetrahidrobiopterina son coenzimas adicionales requeridas por NOS). NADP(H) =
fosfato de dinucleótido de nicotinamidaadenina.
3. Actividad bactericida de óxido nítrico y macrófagos:

En los macrófagos, la actividad de iNOS normalmente es baja, pero la
síntesis de la enzima es estimulada significativamente por el LPS
bacteriano y por la liberación de IFN-ÿ y TNF-ÿ en respuesta a la infección.
Los macrófagos activados forman radicales que se combinan con el NO
para formar intermediarios que se descomponen, produciendo el radical
OH• altamente bactericida.
4. Funciones adicionales: el NO es un potente inhibidor de la adhesión y

agregación plaquetaria (mediante la activación de la vía cGMP). También
se caracteriza por ser un neurotransmisor en el sistema nervioso central
y periférico.
V. DEFICIENCIA DE G6PD
La deficiencia de G6PD, una condición hereditaria que afecta principalmente a

hombres, se caracteriza por anemia hemolítica cuando el individuo afectado se
expone a estrés oxidativo. La anemia es causada por la incapacidad de los glóbulos
rojos (eritrocitos) para desintoxicar los agentes oxidantes. Con la deficiencia de
G6PD, hay menos NADPH disponible para mantener una reserva de glutatión
reducido para desintoxicar el H2O2 generado en respuesta al estrés oxidativo.
A. Papel de G6PD en los eritrocitos
Se requiere una actividad adecuada de G6PD para que las células formen
NADPH, esencial para el mantenimiento de la reserva de G-SH. Aunque la
deficiencia de G6PD ocurre en todas las células del individuo afectado, es más
grave en los eritrocitos, donde la ruta de las pentosas fosfato proporciona el
único medio para generar NADPH. Además, dado que los glóbulos rojos no
tienen núcleo ni ribosomas, no pueden renovar su suministro de la enzima, lo
que deja a los eritrocitos particularmente vulnerables a las variantes enzimáticas
con estabilidad disminuida. Otros tejidos tienen una alternativa
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+
vía para producir NADPH (a través de NADP -malato dependiente
deshidrogenasa [enzima málica]; véase el Capítulo 16 III.).
Aplicación clínica 13.1: Características de la

deficiencia de G6PD
Heredado como un rasgo ligado al cromosoma X, la deficiencia de G6PD afecta principalmente a los
hombres y es la anomalía enzimática que produce la enfermedad más común en los seres humanos.
Más de 400 millones de personas se ven afectadas en todo el mundo. Esta deficiencia enzimática tiene
la prevalencia más alta en personas cuyos ancestros provienen del Medio Oriente, África tropical y Asia,
y partes del Mediterráneo. La deficiencia de G6PD es en realidad una familia de deficiencias causadas
por varias mutaciones diferentes en el gen G6PD. Solo algunas de las variantes de proteínas resultantes
causan síntomas clínicos.
Además de los episodios periódicos de anemia hemolítica en respuesta al estrés oxidativo, una
manifestación clínica común de la deficiencia de G6PD es la ictericia neonatal que aparece de 1 a 4 días
después del nacimiento. La ictericia, que puede ser grave, suele ser el resultado de una mayor producción
de bilirrubina no conjugada (véase el Capítulo 21 II.). La esperanza de vida de las personas con una
forma grave de deficiencia de G6PD puede acortarse un poco como resultado de las complicaciones
derivadas de la hemólisis crónica. Este efecto negativo de la deficiencia de G6PD ha sido compensado
en la evolución por una mayor resistencia a la malaria causada por Plasmodium falciparum. La infección
de los glóbulos rojos por el parásito induce estrés oxidativo, lo que resulta de la lisis de los glóbulos rojos
y protege al huésped del desarrollo de la malaria.
Figura 13.10
Vías del metabolismo de la glucosa 6-fosfato en el eritrocito. NADP(H) = nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato; G-SH = glutatión reducido; GS SG = glutatión oxidado; H2O2 =
peróxido de hidrógeno; PPP = ruta de las pentosas fosfato.
La deficiencia de G6PD altera el proceso de desintoxicación de radicales

libres y peróxidos formados dentro de la célula (fig. 13.10). G-SH también
ayuda a mantener los estados reducidos de los grupos sulfhidrilo en las proteínas,
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incluida la hemoglobina. La oxidación de esos grupos sulfhidrilo conduce a la

formación de proteínas desnaturalizadas que forman masas insolubles llamadas
cuerpos de Heinz que se adhieren a las membranas de los glóbulos rojos (fig. 13.11).
La oxidación adicional de las proteínas de membrana hace que las membranas de
los eritrocitos se vuelvan rígidas (menos deformables), y los macrófagos las
eliminan de la circulación en el bazo y el hígado.
Figura 13.11
Dibujo que muestra la apariencia de los cuerpos de Heinz en los eritrocitos de
un paciente con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.
B. Factores precipitantes en la deficiencia de G6PD
Los hombres que heredan una mutación de G6PD en su único cromosoma X se

consideran hemicigotos para el rasgo de deficiencia de G6PD, ya que solo tienen
un cromosoma X. Los individuos afectados normalmente permanecerán
asintomáticos a menos o hasta que experimenten un fuerte estrés oxidativo, que
puede deberse al tratamiento con un fármaco oxidante, la ingestión de habas o
una infección grave. La lisis de glóbulos rojos y la anemia hemolítica dan como
resultado individuos con deficiencia de G6PD en respuesta a agentes inductores
de estrés oxidativo.
1. Medicamentos oxidantes: los medicamentos que pueden causar estrés

oxidativo y producir anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD
a menudo se encuentran en categorías que comienzan con la letra A: algunos
antibióticos (particularmente sulfonamidas), algunos antipalúdicos, algunos
analgésicos y algunos antipiréticos. Sólo ciertos medicamentos en cada categoría son
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implicado. Las listas de medicamentos están disponibles para los prescriptores que
incluyen agentes generalmente seguros y aquellos que es mejor evitar en personas con
deficiencia de G6PD.
2. Favismo: las personas con algunas formas de deficiencia de G6PD, especialmente la

variante mediterránea, son particularmente susceptibles al efecto hemolítico de las habas
o habas, un alimento básico en la región mediterránea. El favismo, el efecto hemolítico
de la ingestión de habas, no se observa en todos los individuos con deficiencia de G6PD,
pero todos los pacientes con favismo tienen deficiencia de G6PD.
3. Infección: La infección es un factor precipitante común de hemólisis en personas con

deficiencia de G6PD. La respuesta inflamatoria a la infección da como resultado la
generación de radicales libres en los macrófagos. Los radicales pueden difundirse en los
glóbulos rojos y causar daño oxidativo.
C. Variantes del gen G6PD
La clonación y secuenciación del gen G6PD (véase el Capítulo 34) ha llevado a la identificación
de más de 400 variantes de G6PD que provocan la deficiencia de la enzima G6PD. Algunas
mutaciones no afectan la actividad enzimática. La mayoría de las mutaciones que resultan en
una función baja de la enzima G6PD son mutaciones puntuales sin sentido (véase el Capítulo
32 II.); algunas provocan una disminución de la actividad catalítica, otras una disminución de
la estabilidad, mientras que otras mutaciones de G6PD alteran la afinidad de unión por NADP
+
o glucosa 6-fosfato. La enzima G6PD activa existe como homodímero o tetrámero.
Las mutaciones en la interfaz entre las subunidades pueden afectar la estabilidad de la enzima.
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Figura 13.12
Clasificación de las variantes de deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
(Nota: las variantes de Clase V (no se muestran) dan como resultado una sobreproducción de G6PD).
* = más común.
La gravedad de la anemia hemolítica en personas con deficiencia de G6PD

generalmente se correlaciona con la cantidad de actividad enzimática residual
en los glóbulos rojos del paciente. Las variantes de G6PD se pueden clasificar
como se muestra en la Figura 13.12. G6PD A : es el prototipo de la forma
moderada (clase III) de la enfermedad. Los glóbulos rojos contienen una
G6PD inestable pero cinéticamente normal, con la mayor parte de la actividad
enzimática presente en los reticulocitos y los glóbulos rojos más jóvenes (fig.
13.13). Los glóbulos rojos más antiguos tienen el nivel más bajo de actividad
de G6PD y se eliminan preferentemente en un episodio hemolítico. Debido a
que la hemólisis no afecta a las células más jóvenes, los episodios son
autolimitados. G6PD Mediterranean es el prototipo de una deficiencia más grave (clase II).
Las mutaciones de clase I (raras) son las más graves y se relacionan con
anemia hemolítica no esferocítica crónica, incluso en ausencia de estrés
oxidativo.
Tanto la proteína mediterránea G6PD A ÿ como la G6PD representan enzimas

mutantes que difieren de las respectivas variantes normales en un solo
aminoácido. No se han identificado deleciones grandes o mutaciones de
cambio de marco, lo que sugiere que la ausencia total de actividad de la
enzima G6PD es probablemente letal.
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Figura 13.13
Disminución de la actividad de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) de los
eritrocitos con la edad celular para las tres formas más comunes de la enzima.
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NOSOTROS. Resumen del capítulo
La vía de las pentosas fosfato es la principal productora de NADPH en el organismo (fig. 13.14).
No se usa ni consume ATP en la vía.

La vía incluye una fase oxidativa irreversible seguida de una serie de interconversiones reversibles de
azúcar-fosfato.
Las reacciones no oxidativas reversibles interconvierten los azúcares. La ribulosa 5-fosfato se
convierte en ribosa 5-fosfato, necesaria para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos, o en fructosa
6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato (intermedios glicolíticos).
La porción oxidativa productora de NADPH de la vía proporciona equivalentes reductores para la
biosíntesis reductora y las reacciones de desintoxicación.
En esta parte de la vía, la glucosa 6-fosfato se convierte irreversiblemente en ribulosa 5-fosfato y se
producen dos NADPH . El paso regulado es catalizado por G6PD, que es fuertemente inhibido por un
+ proporción.
aumento en NADPH/NADP NADPH es una fuente de equivalentes reductores en la biosíntesis
reductora, como la producción de ácidos grasos en el hígado, el tejido adiposo y la glándula mamaria;
colesterol en el hígado; y hormonas esteroides en la placenta, los ovarios, los testículos y la corteza
suprarrenal.
Los eritrocitos también requieren NADPH para la reducción del H2O2 producido como
consecuencia del metabolismo aeróbico.
G-SH es utilizado por la glutatión peroxidasa para reducir el peróxido a agua. El glutatión oxidado
(GSSG) producido es reducido por la glutatión reductasa, utilizando NADPH como fuente de electrones.
NADPH proporciona equivalentes reductores para el sistema de monooxigenasa del citocromo

P450 mitocondrial, que se utiliza en la síntesis de hormonas esteroides en tejido
esteroidogénico, la síntesis de ácidos biliares en el hígado y la activación de la vitamina D en el
hígado y los riñones.
El sistema microsomal usa NADPH para desintoxicar xenobióticos, como drogas y una variedad de
contaminantes. NADPH proporciona los equivalentes reductores para los fagocitos involucrados en la
eliminación de microorganismos invasores. La NADPH oxidasa utiliza oxígeno molecular (O2 ) y
electrones de NADPH para producir radicales superóxido que, a su vez, pueden convertirse en peróxido
mediante la superóxido dismutasa.
La deficiencia de G6PD, una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta principalmente a los
hombres, afecta la capacidad de los eritrocitos para formar NADPH, esencial para mantener la reserva de G-SH.
Los eritrocitos son los más afectados porque no tienen fuentes adicionales de NADPH.
Se caracteriza por anemia hemolítica causada por la producción de radicales libres y peróxidos
después de la exposición al estrés oxidativo, incluidas infecciones graves, fármacos oxidantes o habas.
La extensión de la anemia depende de la cantidad de enzima residual.
Los recién nacidos con deficiencia de G6PD pueden experimentar ictericia neonatal prolongada.
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Figura 13.14
Mapa de conceptos clave para la vía de las pentosas fosfato y el fosfato de dinucleótido de
nicotinamida y adenina (NADPH).
13.1 En preparación para un viaje a un área de la India, a un hombre joven se le administra profilácticamente un fármaco
antipalúdico. Varios días después del inicio de esta terapia, desarrolla ictericia y se le diagnostica anemia. ¿Un
nivel bajo de cuál de los siguientes es una consecuencia de la deficiencia enzimática más probable y la causa
subyacente de la presentación del paciente?
A. Glucosa 6-fosfato B. Forma
oxidada de nicotinamida adenina dinucleótido C. Forma reducida
de glutatión D. Ribosa 5-fosfato
Respuesta correcta = C. El glutatión (G-SH) es esencial para la integridad de los glóbulos rojos y se mantiene en
esta forma reducida (funcional) por la glutatión reductasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
(NADPH). El NADPH proviene de la porción oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato. Individuos con una
deficiencia de la enzima regulada de esta vía,
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glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), tienen una menor capacidad para generar NADPH y, por lo tanto, una menor
capacidad para mantener reducido el G-SH. Cuando se tratan con algunos antipalúdicos que inducen estrés oxidativo,
algunos pacientes con deficiencia de G6PD desarrollan anemia hemolítica. Los niveles de glucosa 6-fosfato no se
alteran. El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD[H]) no es producido por la vía ni utilizado como coenzima por la
G-SH reductasa. Una disminución de la ribosa 5-fosfato no causa hemólisis.
13.2 La presión arterial baja (hipotensión) es un signo de shock séptico, resultado de una respuesta inflamatoria severa a
una infección bacteriana. Según esta información, una causa probable de esta hipotensión es: A. Activación de la
óxido nítrico sintasa endotelial que provoca una disminución del óxido nítrico.
B. La larga vida media del óxido nítrico promueve una vasoconstricción excesiva a largo plazo.
C. La lisina, la fuente de nitrógeno para la síntesis de óxido nítrico, es desaminada por bacterias.
D. Endotoxina bacteriana que promueve la síntesis de iNOS y provoca un aumento de la producción de NO.
Respuesta correcta = D. La sobreproducción de óxido nítrico (NO) de vida corta por la óxido nítrico sintasa inducible
independiente del calcio (iNOS) da como resultado una vasodilatación excesiva que lleva a la hipotensión. La enzima
endotelial (eNOS) es constitutiva y produce niveles bajos de NO a un ritmo constante. NOS utiliza arginina, no lisina,
como fuente de nitrógeno.
13.3 Se aconseja a una persona a la que recientemente se le recetó un fármaco (atorvastatina) para reducir los niveles de
colesterol que limite el consumo de jugo de toronja, ya que, según se informa, una ingesta elevada de jugo produce
un aumento del nivel del fármaco en la sangre, lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios. efectos La
atorvastatina es un sustrato para la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y el jugo de toronja inhibe la enzima. Con
base en esta información, lo más probable es que las enzimas CYP: A. Aceptan electrones del dinucleótido de
nicotinamida y adenina reducido.
B. Catalizar la hidroxilación de moléculas hidrofóbicas.
C. Difieren de la óxido nítrico sintasa en que contienen hemo.
D. Función en asociación con una oxidasa.
Respuesta correcta = B. Las enzimas CYP hidroxilan compuestos hidrofóbicos, haciéndolos más solubles en agua. El
dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina reducido (NADPH) de la ruta de las pentosas fosfato es el donante de
electrones. Tanto las enzimas CYP como las isoenzimas de la óxido nítrico sintasa contienen hemo.
13.4 En los varones que son hemicigotos por deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, las consecuencias
fisiopatológicas son más evidentes en los glóbulos rojos que en otras células, como en el hígado. La mejor explicación
para estos hallazgos es que: A. El exceso de glucosa 6-fosfato en el hígado, pero no en los glóbulos rojos, puede
canalizarse hacia el glucógeno, evitando así el daño celular.
B. Las células hepáticas, a diferencia de los glóbulos rojos, tienen mecanismos alternativos para suministrar el fosfato
de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido necesario para mantener la integridad celular.
C. La producción de ATP por parte de los eritrocitos necesaria para mantener la integridad celular depende
exclusivamente de la derivación de la glucosa 6-fosfato a la vía de las pentosas fosfato.
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D. A diferencia de las células hepáticas, la actividad de la glucosa 6-fosfatasa de los glóbulos rojos disminuye el nivel de
glucosa 6-fosfato, lo que resulta en daño celular.
Respuesta correcta = B. El daño celular está directamente relacionado con la disminución de la capacidad de la célula
para regenerar el glutatión reducido, para lo cual se necesitan grandes cantidades de nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato reducido (NADPH), y los glóbulos rojos no tienen otro medio que la vía de las pentosas fosfato. de generar NADPH.
Es la disminución del producto (NADPH), no el aumento del sustrato (glucosa 6-fosfato), ese es el problema. Los glóbulos
rojos no tienen glucosa 6-fosfatasa. La vía de las pentosas fosfato no genera ATP.
13.5 Una coenzima esencial para varias enzimas del metabolismo se deriva de la vitamina tiamina. ¿El estado de tiamina en
el cuerpo se puede determinar usando una medición de la actividad de qué enzima?
A. Transcetolasa B.
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa C. Piruvato
deshidrogenasa D. Glutatión peroxidasa
Respuesta correcta = B. Los glóbulos rojos no tienen mitocondrias y, por lo tanto, no contienen enzimas mitocondriales
como la piruvato deshidrogenasa que requiere la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP) derivada de la tiamina. Sin
embargo, contienen el TPP citosólico que requiere transcetolasa, cuya actividad se usa clínicamente para evaluar el
estado de tiamina.
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glicosaminoglicanos,
proteoglicanos y
glicoproteínas 14
I. DESCRIPCIÓN GENERAL DE GLICOSAMINOGLICANOS
Los glicosaminoglicanos (GAG) son grandes complejos de cadenas de

heteropolisacáridos con carga negativa. Por lo general, se asocian con una
pequeña cantidad de estructuras formadoras de proteínas conocidas como
proteoglicanos, que generalmente consisten en hasta un 95 % de carbohidratos.
Los GAG tienen la capacidad especial de unir grandes cantidades de agua,
produciendo la matriz similar a un gel que forma la base de la sustancia
fundamental del cuerpo, la cual, junto con proteínas estructurales fibrosas como
colágeno, elastina y fibrilina-1, y proteínas adhesivas como como fibronectina,
constituye la matriz extracelular (MEC). Los GAG hidratados sirven como
soporte flexible para la MEC, interactuando con las proteínas estructurales y
adhesivas, y como tamiz molecular, influyendo en el movimiento de materiales
a través de la MEC. Las propiedades viscosas y lubricantes de las secreciones
mucosas también resultan de la presencia de GAG, lo que condujo al nombre
original de estos compuestos como mucopolisacáridos.
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Figura 14.1
Unidad repetitiva de disacáridos de glicosaminoglicanos.
II. ESTRUCTURA
Los GAG son heteropolisacáridos largos, no ramificados, compuestos por

cadenas repetidas de disacáridos donde uno de los azúcares es un
aminoazúcar N-acetilado, ya sea N-acetilglucosamina (GlcNAc) o N
-acetilgalactosamina (GalNAc) (Fig. 14.1), y el otro es un azúcar ácido .
azúcar. Una única excepción es el sulfato de queratán, que contiene
galactosa en lugar de un azúcar ácido. El aminoazúcar es D-glucosamina
o D-galactosamina, en el que el grupo amino suele estar acetilado,
eliminando su carga positiva. El aminoazúcar también puede estar
sulfatado en el carbono 4 o 6 o en un nitrógeno no acetilado. El azúcar
ácido es ácido D glucurónico o su epímero C-5 ácido L-idurónico (fig. 14.2).
Estos azúcares urónicos contienen grupos carboxilo que están cargados
2ÿ
negativamente a pH fisiológico y, junto con los grupos ), dan a(ÿSO4)
sulfato los GAG
, su
tienen una naturaleza fuertemente negativa.
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Figura 14.2
Algunas unidades de monosacáridos que se encuentran en los glicosaminoglicanos.
A. Relación estructura-función
Debido a la alta concentración de cargas negativas, estas cadenas
repetitivas de disacáridos tienden a extenderse en solución. Se repelen
entre sí y están rodeados por una capa de moléculas de agua.
Cuando se juntan, se deslizan uno al lado del otro, como dos imanes
con la misma polaridad parecen deslizarse uno al lado del otro. Esto
produce la consistencia resbaladiza de las secreciones mucosas y el
líquido sinovial. Cuando se comprime una solución que contiene GAG,
el agua se exprime y los GAG se ven obligados a ocupar un volumen menor.
Cuando se libera la compresión, los GAG vuelven a su volumen
hidratado original debido a la repulsión de sus cargas negativas. Esta
propiedad contribuye a la resiliencia del cartílago, el líquido sinovial y
el humor vítreo del ojo (fig. 14.3).
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B. Clasificación
Los seis tipos principales de GAG se dividen según la composición

monomérica, el tipo de enlaces glucosídicos y el grado y ubicación de las
unidades de sulfato. La estructura de los GAG y su distribución en el
cuerpo se ilustra en la Figura 14.4. Todos los GAG, excepto el ácido
hialurónico, están sulfatados y se encuentran unidos covalentemente a
proteínas, formando monómeros de proteoglicanos.
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Figura 14.3
Resiliencia de glucosaminoglucanos.
C. Proteoglicanos
Los proteoglicanos se encuentran en la MEC y en la superficie externa de las

células.
1. Estructura del monómero: un monómero de proteoglicano que se encuentra

en el cartílago consta de una proteína central a la que se unen
covalentemente hasta 100 cadenas lineales de GAG. Estas cadenas, cada
una de las cuales puede estar compuesta por hasta 200 unidades de
disacárido, se extienden desde el núcleo de la proteína y permanecen
separadas entre sí debido a la repulsión de carga. La estructura resultante
se asemeja a un cepillo para botellas (Fig. 14.5). En los proteoglicanos del
cartílago, el sulfato de condroitina y el sulfato de queratán son los principales
tipos de GAG. Tenga en cuenta que los proteoglicanos se agrupan en
familias de genes que codifican proteínas centrales con características
estructurales comunes. La familia de los agrecanos (agrecano, versicano,
neurocano y brevicano), abundante en cartílago, es un ejemplo.
2. Enlace GAG-proteína: los GAG unidos a la proteína central a través de un

enlace covalente son más comúnmente a través de un trihexósido (galactosa-
galactosa-xilosa) y un residuo de serina en la proteína.
Se forma un enlace O-glucosídico entre la xilosa y el grupo hidroxilo de la
serina (fig. 14.6).
Aplicación clínica 14.1: Proteoglicanos, cartílago y

osteoartritis
La osteoartritis afecta a millones de personas en todo el mundo. En esta enfermedad,

el cartílago articular se degrada y se pierden los proteoglicanos que normalmente
ayudan a proporcionar un amortiguador para la articulación. Sin la resiliencia del
cartílago que protege la articulación, hay dolor, rigidez e hinchazón, con un
empeoramiento progresivo de los signos y síntomas. Se ha informado que la
glucosamina y la condroitina alivian el dolor y detienen la progresión de la osteoartritis.
Estos compuestos están fácilmente disponibles como suplementos dietéticos de venta
libre en los Estados Unidos. Según varios estudios clínicos bien controlados, parece
que el sulfato de glucosamina (pero no el clorhidrato de glucosamina) y el sulfato de
condroitina pueden tener un efecto pequeño a moderado en el alivio de los síntomas de la osteoartritis.
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Figura 14.4
Estructura de unidades repetitivas y distribución de glicosaminoglicanos
(GAG). Los grupos sulfato ( ) posibles.
se muestran
GlcUA
en e
todas
IdUAlas
= ácidos
posiciones
glucurónico e
idurónico; GalNAc = N-acetilgalactosamina; GlcNAc = N-acetilglucosamina;
GlcN = glucosamina; Gal = galactosa.
3. Formación de agregados: muchos monómeros de proteoglicanos

pueden asociarse con una molécula de ácido hialurónico para formar
agregados de proteoglicanos. La asociación no es covalente y ocurre
principalmente a través de interacciones iónicas entre la proteína
central y el ácido hialurónico. La asociación se estabiliza mediante
pequeñas proteínas adicionales denominadas proteínas de enlace (fig. 14.7).
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Figura 14.5
Modelo de cepillo de biberón de un monómero de proteoglicano de cartílago.
tercero SÍNTESIS
Las cadenas de heteropolisacáridos se alargan mediante la adición secuencial

de azúcares amino y ácidos alternos donados principalmente por sus derivados
de uridina difosfato (UDP). Las reacciones son catalizadas por una familia de
glicosiltransferasas específicas. Como los GAG se producen para su exportación
desde la célula, su síntesis se produce principalmente en el Golgi.
A. Síntesis de aminoazúcares
Los aminoazúcares son componentes esenciales de los glicoconjugados,

como los proteoglucanos, las glicoproteínas y los glicolípidos. La ruta
sintética de los aminoazúcares (hexosaminas) es muy activa en los tejidos
conectivos, donde hasta el 20 % de la glucosa fluye a través de esta ruta.
1. N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina: el monosacárido fructosa

6-fosfato es el precursor de GlcNAc y GalNAc. Un grupo hidroxilo en
la fructosa se reemplaza por el nitrógeno amídico de una glutamina, y
el producto glucosamina 6-fosfato se acetila, isomeriza y activa,
produciendo el azúcar nucleótido UDP-GlcNAc (fig. 14.8). UDP-GalNAc
se genera mediante la epimerización de UDP-GlcNAc. Son estas
formas de azúcar de nucleótidos de los azúcares amino las que se
utilizan para
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alargar las cadenas de carbohidratos.
Figura 14.6
Regiones de unión de glicosaminoglicanos.
Figura 14.7
Agregado de proteoglicanos. GAG = glicosaminoglicano.
Figura 14.8
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Síntesis de los aminoazúcares. ADP = difosfato de adenosina; UTP

y UDP = tri- y difosfatos de uridina; CoA = coenzima A; PEP =
fosfoenolpiruvato; CTP y CMP = tri- y monofosfatos de citidina; PPi =
pirofosfato.
2. Ácido N-acetilneuramínico: NANA, un monosacárido ácido de nueve carbonos

(v . fig. 17.15), es un miembro de la familia de los ácidos siálicos, cada uno de
los cuales está acilado en un sitio diferente. Estos compuestos generalmente
se encuentran como residuos de carbohidratos terminales de cadenas laterales
de oligosacáridos de glicoproteínas, de glicolípidos o, con menos frecuencia,
de GAG. La N-acetilmanosamina 6-fosfato (derivada de la fructosa 6-fosfato) y
el fosfoenolpiruvato (un intermediario en la glucólisis) son las fuentes inmediatas
de carbonos y nitrógenos para la síntesis de NANA (v . fig. 14.8). Antes de que
se pueda agregar NANA a un oligosacárido en crecimiento, debe activarse a
monofosfato de citidina (CMP)-NANA al reaccionar con trifosfato de citidina
(CTP). La CMP-NANA sintetasa cataliza la reacción. CMP-NANA es el único
azúcar de nucleótido en el metabolismo humano en el que el nucleótido
transportador es un monofosfato en lugar de un difosfato.
B. Síntesis de azúcares ácidos
El ácido D-glucurónico, cuya estructura es la de la glucosa con un carbono 6 oxidado

(ÿCH2OH ÿ ÿCOOH), y su epímero C-5, el ácido L-idurónico, son componentes
esenciales de los GAG. El ácido glucurónico también se requiere para la
desintoxicación de compuestos lipofílicos, como la bilirrubina, los esteroides y
muchos fármacos, incluidas las estatinas, porque la conjugación con glucuronato
(glucuronidación) aumenta la solubilidad en agua. En las plantas y los mamíferos
(aparte de los conejillos de indias y los primates, incluidos los humanos), el ácido
glucurónico es un precursor del ácido ascórbico (vitamina C), como se muestra en
la figura 14.9. Esta vía del ácido urónico también proporciona un mecanismo por el
cual la D-xilulosa de la dieta puede entrar en las vías metabólicas centrales.
1. Ácido glucurónico: El ácido glucurónico se puede obtener en pequeñas

cantidades de la dieta y de la degradación lisosomal de los GAG. También se
puede sintetizar por la vía del ácido urónico, en
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en el que la glucosa 1-fosfato reacciona con el trifosfato de uridina

(UTP) y se convierte en UDP-glucosa. La oxidación de glucosa
UDP produce ácido UDP-glucurónico, la forma que suministra
ácido glucurónico para la síntesis y glucuronidación de GAG (Fig.
14.10). El producto final del metabolismo del ácido glucurónico en
los seres humanos es la D-xilulosa 5-fosfato, que puede entrar en
la vía de las pentosas fosfato y producir los intermedios glucolíticos
gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-fosfato (v . fig. 14.9; véase
también la fig. 13.2). .
Figura 14.9
Metabolismo del ácido glucurónico. NADPH = nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato reducido; CO2 = dióxido de carbono.
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Figura 14.10
Oxidación de UDP-glucosa a ácido UDP-glucurónico. NAD(H) = dinucleótido de
2. Ácido L-idurónico : la síntesis de ácido L-idurónico se produce después de D-

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El ácido glucurónico se ha incorporado a la cadena de carbohidratos. La

uronosil 5-epimerasa provoca la epimerización del azúcar D a L.
C. Síntesis de proteínas centrales
La proteína central es producida por los ribosomas en el retículo endoplasmático

rugoso (RER), ingresa a la luz del RER y luego se mueve al aparato de Golgi,
donde es glicosilada por glicosiltransferasas unidas a la membrana.
D. Síntesis de cadenas de carbohidratos
La formación de la cadena de carbohidratos se inicia mediante la síntesis de un

conector corto en la proteína central en la que se producirá la síntesis de la cadena
de carbohidratos. El conector más común es un trihexósido formado por la
transferencia de una xilosa de la UDP-xilosa al grupo hidroxilo de una serina (o
treonina) catalizada por xilosiltransferasa. Luego se agregan dos moléculas de
galactosa, completando el trihexósido. A esto le sigue la adición secuencial de
azúcares ácidos y amino azúcares alternos (fig. 14.11) y la epimerización de
algunos residuos de D-glucuronilo a L-iduronilo.
E. Adición de grupo sulfato
La sulfatación de un GAG se produce después de que el monosacárido a sulfatar

se haya incorporado a la cadena de carbohidrato en crecimiento. La fuente del
sulfato es el 3ÿ-fosfoadenosil-5ÿ-fosfosulfato (PAPS), una molécula de monofosfato
de adenosina con un grupo sulfato unido al 5ÿ-fosfato; véase también la figura
17.16. La reacción de sulfatación es catalizada por sulfotransferasas. La síntesis
del sulfato de condroitina GAG sulfatado se muestra en la Figura 14.11. Tenga en
cuenta que PAPS también es el donante de azufre en la síntesis de glicoesfingolípidos.
IV. DEGRADACIÓN
Los GAG se degradan en los lisosomas, que contienen enzimas hidrolíticas que son
más activas a un pH de ~5. Por lo tanto, como grupo, estas enzimas son
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llamadas hidrolasas ácidas. El pH óptimo bajo dentro de los lisosomas es un

mecanismo protector que evita que las enzimas destruyan la célula en caso de
que se produzca una fuga al citosol donde el pH es neutro. b Las vidas medias
de los GAG varían de minutos a meses y están influenciadas por el tipo de GAG
y su ubicación en el cuerpo.
A. GAG y fagocitosis
Debido a que los GAG son compuestos extracelulares o de la superficie

celular, primero deben ser engullidos por invaginación de la membrana
celular (fagocitosis), formando una vesícula dentro de la cual se degradan
los GAG. Esta vesícula luego se fusiona con un lisosoma, formando una
sola vesícula digestiva en la que los GAG se degradan de manera eficiente.
B. Degradación lisosomal
La degradación lisosomal de los GAG requiere una gran cantidad de

hidrolasas ácidas para una digestión completa. Primero, las cadenas de
polisacáridos son escindidas por endoglicosidasas, produciendo oligosacáridos.
La degradación adicional de los oligosacáridos ocurre secuencialmente
desde el extremo no reductor de cada cadena, el último grupo (sulfato o
azúcar) agregado durante la síntesis es el primer grupo eliminado, por
acción de sulfatasas o exoglucosidasas. En la figura 14.12 se muestran
ejemplos de algunas de estas enzimas y los enlaces que hidrolizan . (Tenga
en cuenta que las endoglucosidasas y las exoglucosidasas también están
involucradas en la degradación lisosomal de glicoproteínas y glicolípidos.
Las deficiencias en estas enzimas dan como resultado la acumulación de
carbohidratos parcialmente degradados, lo que causa daño tisular).
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Figura 14.11
Síntesis de sulfato de condroitina. PAP- = 3ÿ-fosfoadenosil-5ÿ- fosfosulfato;
Ser = serina.
La deficiencia múltiple de sulfatasa (enfermedad de Austin) es una rara enfermedad de

almacenamiento lisosomal en la que todas las sulfatasas no son funcionales debido a un
defecto en la formación de formilglicina, un derivado de aminoácido requerido en el sitio
activo para que ocurra la actividad enzimática.
Figura 14.12
Degradación del heparán sulfato de glicosaminoglicano por enzimas lisosomales,
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indicando sitios de deficiencias enzimáticas en algunas

mucopolisacaridosis representativas (MPS). (Nota: las deficiencias en galactosamina 6-
sulfatasa y ÿ-galactosidasa que degradan el queratán sulfato dan como resultado el síndrome
de Morquio [MPS IV], [A y B], respectivamente. Las deficiencias en arilsulfatasa B que
degradan el dermatán sulfato dan como resultado el síndrome de Maroteaux-Lamy [MPS VI].)
GlcUA e IdUA = ácidos glucurónico e idurónico; GalNAc = N-acetilgalactosamina; GlcNAc = N-
acetilglucosamina; GlcN = glucosamina; = sulfato.
V. MUCOPOLISACARIDOSIS
Las mucopolisacaridosis son enfermedades hereditarias (aproximadamente 1:25

000 nacidos vivos) causadas por una deficiencia de cualquiera de las hidrolasas
lisosomales normalmente implicadas en la degradación del sulfato de heparán,
sulfato de dermatán o sulfato de queratina (resumido en la figura 14.12). Son
trastornos progresivos que se caracterizan por la acumulación lisosomal de GAG
en varios tejidos, lo que provoca una serie de síntomas, como deformidades
esqueléticas y de la MEC, y discapacidad intelectual. Todos son trastornos
autosómicos recesivos excepto el síndrome de Hunter, que tiene herencia ligada al cromosoma
Los niños homocigóticos para cualquiera de estas enfermedades son

aparentemente normales al nacer y luego se deterioran gradualmente. En
deficiencias severas, la muerte ocurre en la niñez. Actualmente no hay cura. La
degradación lisosomal incompleta de los GAG da como resultado la presencia de
oligosacáridos en la orina. Estos fragmentos se pueden utilizar para diagnosticar
la mucopolisacaridosis específica mediante la identificación de la estructura
presente en el extremo no reductor del oligosacárido, porque ese residuo habría
sido el sustrato de la enzima faltante. El diagnóstico se confirma midiendo el nivel
celular de hidrolasas lisosomales del paciente. Los trasplantes de médula ósea y
sangre del cordón umbilical, en los que los macrófagos trasplantados producen
las enzimas que degradan los GAG, se han utilizado para tratar los síndromes de
Hurler y Hunter, con un éxito limitado. La terapia de reemplazo enzimático está
disponible para ambos síndromes, pero no previene el daño neurológico.
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Figura 14.13
Funciones de las glicoproteínas.
VI. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA GLUCOPROTEÍNA
Las glicoproteínas son proteínas a las que se unen covalentemente oligosacáridos

(glucanos); La glicosilación es la modificación postraduccional más común de las
proteínas. (Nota: la adición no enzimática de carbohidratos a las proteínas se
conoce como glucosilación). Las glicoproteínas contienen cantidades muy
variables de carbohidratos, pero por lo general mucho menos que los
proteoglucanos. Por ejemplo, la glicoproteína inmunoglobulina G (IgG) contiene
<4 % de su masa como carbohidrato, mientras que el agrecano de proteoglicano
contiene >80 %. En las glicoproteínas, el glucano es relativamente corto,
generalmente de 2 a 10 residuos de azúcar de longitud, a menudo está ramificado
en lugar de lineal; y puede o no tener carga negativa. Las glicoproteínas unidas
a la membrana participan en una amplia gama de fenómenos celulares, incluido
el reconocimiento de la superficie celular por otras células, hormonas y virus, la
antigenicidad de la superficie celular (como los antígenos de los grupos
sanguíneos) y como componentes de la MEC y de las mucinas. del tracto
gastrointestinal y urogenital, donde actúan como lubricantes biológicos
protectores. Además, casi todas las proteínas globulares presentes en el plasma
humano son glicoproteínas, aunque la albúmina es una excepción. La figura
14.13 resume algunas funciones de las glicoproteínas.
VIII. ESTRUCTURA DE OLIGOSACÁRIDO
Los componentes oligosacáridos (glicanos) de las glicoproteínas son generalmente

heteropolímeros ramificados compuestos principalmente por D-hexosas, con la
adición en algunos casos de ácido neuramínico (una nonosa) y de L-fucosa, una
6-desoxihexosa.
A. Enlace carbohidrato-proteína
El glucano puede unirse a la proteína a través de un enlace glucosídico N-

o O (ver pág. 95). En el primer caso, la cadena de azúcar está unida al grupo
amida de una cadena lateral de asparagina y, en el
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último caso, al grupo hidroxilo de una cadena lateral de serina o treonina. En el

caso del colágeno, existe un enlace O-glucosídico entre la galactosa o glucosa
y el grupo hidroxilo de la hidroxilisina.
B. Oligosacáridos unidos por N y O
Una glicoproteína puede contener solo un tipo de enlace glucosídico (N u O

enlazado) o puede tener ambos tipos dentro de la misma molécula.
1. O enlazado: Los glucanos O-enlazados pueden tener uno o más de una

amplia variedad de azúcares dispuestos en un patrón lineal o ramificado.
Muchos se encuentran en glicoproteínas extracelulares o como
componentes de glicoproteínas de membrana. Por ejemplo, los
oligosacáridos ligados a O en la superficie de los glóbulos rojos ayudan a
proporcionar los determinantes del grupo sanguíneo ABO. Si el azúcar
terminal en el glicano es GalNAc, el grupo sanguíneo es A. Si es galactosa,
el grupo sanguíneo es B. Si no están presentes ni GalNAc ni galactosa, el
grupo sanguíneo es O.
2. N-linked: Los glicanos N-linked se dividen en dos amplias clases:

oligosacáridos complejos y oligosacáridos con alto contenido de manosa.
Ambos contienen el mismo núcleo de pentasacárido que se muestra en la
figura 14.14, pero los oligosacáridos complejos contienen un grupo diverso
de azúcares adicionales, por ejemplo, GlcNAc, GalNAc, L-fucosa y NANA,
mientras que los oligosacáridos con alto contenido de manosa contienen
principalmente manosa.
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Figura 14.14
Oligosacáridos ligados a N complejos (arriba) y con alto contenido de manosa (abajo) .
(NOTA: los miembros de cada clase contienen el mismo núcleo de pentasacárido [se
muestra dentro del recuadro].) NANA = ácido N-acetilneuramínico; Gal = galactosa;
GlcNAc = N acetilglucosamina; Hombre = manosa; Fuc = fucosa; Asn = asparagina.
VIII. SÍNTESIS DE GLUCOPROTEÍNAS
Las proteínas destinadas a funcionar en el citoplasma se sintetizan en forma libre.

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ribosomas citosólicos. Sin embargo, las proteínas, incluidas las glucoproteínas,

que están destinadas a las membranas celulares, los lisosomas o para ser
exportadas desde la célula, se sintetizan en los ribosomas unidos al retículo
endoplásmico. Estas proteínas contienen secuencias de señales específicas
que actúan como direcciones moleculares, dirigiendo las proteínas a sus destinos adecuados
Una secuencia hidrófoba N-terminal inicialmente dirige estas proteínas al ER, lo
que permite que el polipéptido en crecimiento se extruya hacia la luz (v. pág.
505). Luego, las proteínas se transportan a través de vesículas secretoras al
aparato de Golgi, que actúa como centro de clasificación (fig. 14.15). En el
aparato de Golgi, las glicoproteínas que van a ser secretadas por la célula o
destinadas a los lisosomas se empaquetan en vesículas que se fusionan con el
plasma o la membrana lisosomal y liberan su contenido. Los que están
destinados a convertirse en componentes de la membrana celular se integran
en la membrana de Golgi, que brota, formando vesículas que agregan sus
glicoproteínas unidas a la membrana celular y se orientan con la porción de
carbohidratos hacia el exterior de la célula ( véase la figura 14.15).
A. Componentes de carbohidratos
Los precursores de los componentes de carbohidratos de las glicoproteínas

son los azúcares de nucleótidos, que incluyen UDP-glucosa, UDP-galactosa,
UDP-GlcNAc y UDP-GalNAc. Además, la guanosina difosfato (GDP)-
manosa, GDP-L-fucosa (sintetizada a partir de GDP-manosa) y CMP-NANA
pueden donar azúcares a la cadena en crecimiento. Cuando está presente
el NANA ácido, el oligosacárido tiene una carga negativa a pH fisiológico.
Los oligosacáridos están unidos covalentemente a las cadenas laterales de
aminoácidos específicos en la proteína, donde la estructura tridimensional
de la proteína determina si un aminoácido específico está glicosilado o no.
B. Síntesis de glicoproteína ligada a O
La síntesis de las glicoproteínas ligadas a O es muy similar a la de los GAG.

Primero, la proteína a la que se unirán los azúcares se sintetiza en el RER
y se extruye en su luz. La glicosilación comienza con la transferencia de
GalNAc (de UDP-GalNAc) al grupo hidroxilo de un residuo específico de
serina o treonina. El
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Las glicosiltransferasas responsables de la síntesis por etapas (a

partir de azúcares individuales) de los oligosacáridos se unen a las
membranas del aparato de Golgi. Actúan en un orden específico, sin
usar una plantilla como se requiere para la síntesis de ADN, ácido
ribonucleico (ARN) y proteínas (ver Unidad VII), sino reconociendo la
estructura real del oligosacárido en crecimiento como el sustrato apropiado.
C. Síntesis de glicoproteína ligada a N

La síntesis de glucoproteínas ligadas a N se produce en la luz del
RER y requiere la participación de la forma fosforilada de dolicol
(pirofosfato de dolicol), un lípido de la membrana del RER (fig. 14.16).
El producto inicial se procesa en el RER y Golgi.
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Figura 14.15
Transporte de glicoproteínas hacia y a través del aparato de Golgi y su
posterior secreción o incorporación en un lisosoma o en la membrana celular.
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Figura 14.16
Síntesis de glicoproteínas ligadas a N. • = N-acetilglucosamina; ÿ = manosa; • =
glucosa; ÿ = galactosa; ÿ o ÿ = grupo terminal (fucosa o ácido N-acetilneuramínico);
ARNm = ARN mensajero; Asn = asparagina.
1. Síntesis de oligosacáridos unidos a dolicol: al igual que con las

glicoproteínas unidas a O, la proteína se sintetiza en el RER y
entra en su luz. Sin embargo, no se glucosila con azúcares
individuales. En cambio, primero se construye un oligosacárido
unido a lípidos. Está formado por dolicol, un lípido de la membrana
RER elaborado a partir de un intermediario de la síntesis de
colesterol (v. pág. 245) unido mediante un enlace pirofosfato a un
oligosacárido que contiene GlcNAc, manosa y glucosa. Los
azúcares que se agregan secuencialmente al dolicol mediante
glicosiltransferasas unidas a membrana son primero GlcNAc,
seguido de manosa y glucosa (v . fig. 14.16). El oligosacárido de
14 azúcares completo se transfiere luego del dolicol al nitrógeno
amídico de un residuo de asparagina en la proteína para ser
glicosilado por una proteína-oligosacárido transferasa presente en
el RER. (Nota: el antibiótico tunicamicina inhibe la glicosilación ligada a N).
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Los trastornos congénitos de la glicosilación (CDG) son síndromes causados

principalmente por defectos en la glicosilación de proteínas ligada a N, ya sea en
el ensamblaje de oligosacáridos (tipo I) o en el procesamiento (tipo II).
2. Procesamiento de oligosacáridos ligados a N: después de la adición a la

proteína, el oligosacárido ligado a N se procesa mediante la eliminación
de residuos específicos de manosilo y glucosilo a medida que la
glicoproteína se mueve a través del RER. Finalmente, las cadenas de
oligosacáridos se completan en el aparato de Golgi mediante la adición de
una variedad de azúcares (p. ej., GlcNAc, GalNAc y manosas adicionales
y luego fucosa o NANA como grupos terminales) para producir una glucoproteína comp
Alternativamente, no se procesan más, dejando cadenas ramificadas que
contienen manosa en una glicoproteína con alto contenido de manosa (v .
fig. 14.16). El destino final de las glicoproteínas unidas a N es el mismo
que el de las glicoproteínas unidas a O (p. ej., pueden ser liberadas por la
célula o convertirse en parte de una membrana celular). Además, las
glicoproteínas unidas a N pueden dirigirse a los lisosomas.
3. Enzimas lisosomales: las glicoproteínas ligadas a N que se procesan en el

aparato de Golgi pueden fosforilarse en el carbono 6 de uno o más
residuos de manosilo. UDP-GlcNAc proporciona el fosfato en una reacción
catalizada por una fosfotransferasa. Los receptores, ubicados en la
membrana de Golgi, se unen a los residuos de manosa 6-fosfato (M6P)
de estas proteínas, que luego se empaquetan en vesículas y se envían a
los lisosomas (fig. 14.17).
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Figura 14.17
Mecanismo de transporte de glicoproteínas unidas a N a los lisosomas. Asn =
asparagina; Hombre = manosa; = fosfato; Pi = fosfato inorgánico.
Aplicación clínica 14.2: Enfermedad de células I
La enfermedad de células I es una rara enfermedad de almacenamiento lisosomal llamada así por los
grandes cuerpos de inclusión que se observan en las células de los pacientes con la enfermedad. La
GlcNAc fosfotransferasa es deficiente y no se genera manosa 6-fosfato en las proteínas destinadas a los
lisosomas. La falta de M6P en los residuos de aminoácidos hace que las hidrolasas ácidas precursoras se
trasladen a la membrana plasmática y se secreten de manera constitutiva, en lugar de trasladarse a los
lisosomas. En consecuencia, las hidrolasas ácidas están ausentes de los lisosomas y los sustratos de
macromoléculas para estas enzimas digestivas se acumulan dentro de los lisosomas, generando los
cuerpos de inclusión que definen el trastorno. Además, se encuentran altas concentraciones de enzimas
lisosomales en el plasma y la orina del paciente, lo que indica que el proceso de direccionamiento a los lisosomas es deficiente.
La enfermedad de células I se caracteriza por anomalías esqueléticas, movimiento articular restringido,
rasgos faciales toscos (dismórficos) y deterioro psicomotor grave. Debido a que la enfermedad de células
I tiene características en común con las mucopolisacaridosis y las esfingolipidosis, se denomina
mucolipidosis (ML II). Actualmente, no existe una cura y la muerte por complicaciones cardiopulmonares
generalmente ocurre en la primera infancia. La polidistrofia pseudo-Hurler (ML III) es una forma de
mucolipidosis menos grave de la enfermedad de células I, en la que la fosfotransferasa mantiene cierta
actividad enzimática residual, y se parece sintomáticamente a una forma leve del síndrome de Hurler.
IX. DEGRADACIÓN DE LA GLUCOPROTEÍNA LISOSÓMICA

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La degradación de las glucoproteínas es similar a la de los GAG (v. pág. 179).

Cada una de las hidrolasas ácidas lisosomales es generalmente específica para
la eliminación de un componente de la glicoproteína. Son principalmente
exoenzimas que eliminan sus respectivos grupos en el orden inverso al de su
incorporación (último encendido, primero apagado). Si falta alguna de las
enzimas degradantes, la degradación por las otras exoenzimas no puede continuar.
Un grupo de enfermedades autosómicas recesivas muy raras llamadas

enfermedades de almacenamiento de glicoproteínas (oligosacaridosis), causadas
por una deficiencia de cualquiera de las enzimas degradantes, da como
resultado la acumulación de estructuras parcialmente degradadas en los
lisosomas. Por ejemplo, la ÿ-manosidosis tipo 3 es una deficiencia grave,
progresiva y mortal de la enzima ÿ-manosidasa. La presentación es similar al
síndrome de Hurler, pero también se observa inmunodeficiencia. Fragmentos
de oligosacáridos ricos en manosa aparecen en la orina. El diagnóstico se
realiza mediante ensayo de actividad enzimática.
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Los GAG se sintetizan en el aparato de Golgi como cadenas de heteropolisacáridos no ramificadas,

largas, con carga negativa, generalmente compuestas por una unidad repetitiva de disacárido (azúcar ácido-
aminoazúcar)n .
El aminoazúcar es D-glucosamina o D-galactosamina y el azúcar ácido es ácido D-glucurónico o su epímero

C-5 L-ácido idurónico.
Los GAG se unen al agua, produciendo así la matriz similar a un gel que forma la base de la sustancia
fundamental del cuerpo y las propiedades lubricantes de las secreciones mucosas.
Hay seis tipos principales de GAG: condroitina 4 y 6 sulfatos, queratán sulfato, dermatán sulfato, heparina,
heparán sulfato y ácido hialurónico.
Todos los GAG, excepto el ácido hialurónico, se encuentran unidos covalentemente a una proteína central,
formando monómeros de proteoglicano. Muchos monómeros de proteoglicanos se asocian con una
molécula de ácido hialurónico para formar agregados de proteoglicanos.
Los proteoglicanos completos se secretan en la MEC o permanecen asociados con la superficie externa de las
células.
Los GAG son degradados por hidrolasas ácidas lisosomales. Una deficiencia de cualquiera de las hidrolasas
da como resultado una mucopolisacaridosis en la que los GAG se acumulan en los tejidos, lo que provoca
síntomas como deformidades esqueléticas y de la MEC y discapacidad intelectual.
Ejemplos de estas enfermedades genéticas incluyen los síndromes de Hunter (ligado al cromosoma X) y de Hurler.
Las glicoproteínas se sintetizan en el RER y Golgi y son proteínas a las que se unen covalentemente
los oligosacáridos (glucanos) .
Las glicoproteínas unidas a la membrana participan en el reconocimiento de la superficie celular, la
antigenicidad de la superficie celular y como componentes de la MEC y de las mucinas de los tractos
gastrointestinal y urogenital, donde actúan como lubricantes biológicos protectores. Casi todas las proteínas
globulares presentes en el plasma humano son glicoproteínas.
Los precursores de los componentes de carbohidratos de las glicoproteínas son azúcares de nucleótidos.
Las glicoproteínas ligadas a O se producen en el aparato de Golgi mediante la transferencia secuencial de
azúcares desde sus portadores de nucleótidos al grupo hidroxilo de un residuo Ser o Thr en la proteína.
Las glucoproteínas ligadas a N se crean mediante la transferencia de un oligosacárido preformado desde su
transportador lipídico de membrana RER, dolicol pirofosfato, a la amida N de un residuo de Asn en la
proteína. Contienen cantidades variables de manosa.
Una deficiencia de N-acetilglucosamina fosfotransferasa que fosforila los residuos de manosa en el
carbono 6 en las enzimas glucoproteicas unidas a N destinadas a los lisosomas da como resultado la
enfermedad de células I.
Las glicoproteínas normalmente se degradan en los lisosomas por hidrolasas ácidas. Una deficiencia de cualquiera
de estas enzimas da como resultado una enfermedad de almacenamiento de glicoproteínas lisosomales, lo
que resulta en la acumulación de glicoproteínas parcialmente degradadas en el lisosoma y provoca una variedad
de síntomas que incluyen deformidad esquelética y discapacidad intelectual.
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Figura 14.18
Mapa conceptual clave para glicosaminoglicanos y glucoproteínas. MEC = matriz extracelular.
14.1 Las mucopolisacaridosis son enfermedades hereditarias de depósito lisosomal causadas por:
A. defectos en la degradación de glicosaminoglicanos.
B. orientación anormal de las enzimas hidrolasa ácida a los lisosomas.
C. una mayor tasa de síntesis del componente carbohidrato de los proteoglicanos.
D. una tasa insuficiente de síntesis de enzimas proteolíticas.
E. la síntesis de cantidades anormalmente pequeñas de proteínas centrales.
Respuesta correcta = A. Las mucopolisacaridosis son causadas por deficiencias en cualquiera de los
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hidrolasas ácidas lisosomales responsables de la degradación de glicosaminoglicanos (no proteínas). La enzima se dirige
correctamente al lisosoma, por lo que los niveles sanguíneos de la enzima no aumentan, pero no es funcional. En estas
enfermedades, la síntesis de los componentes de proteínas y carbohidratos de los proteoglicanos no se ve afectada, tanto en
términos de estructura como de cantidad.
14.2 La presencia del siguiente compuesto en la orina de un paciente sugiere una deficiencia en cuál de las enzimas enumeradas
a continuación?
A. Galactosidasa B.
Glucuronidasa C.
Iduronidasa D.
Manosidasa E. Sulfatasa
Respuesta correcta = E. La degradación de las glicoproteínas sigue la regla: el último en entrar, el primero en salir. Debido a
que la sulfatación es el último paso en la síntesis de esta secuencia, se requiere una sulfatasa para el siguiente paso en la
degradación del compuesto que se muestra.
14.3 Un varón de 8 meses tiene rasgos faciales toscos, anomalías esqueléticas y retrasos tanto en el crecimiento como en el
desarrollo. Se sospecha enfermedad de células I. ¿Cuál de los siguientes se observará en este paciente si ese diagnóstico
es correcto?
A. Disminución de la producción de glicoproteínas ligadas a O en la superficie celular.
B. Niveles elevados de hidrolasas ácidas en la sangre.
C. Incapacidad para N-glicosilar proteínas.
D. Aumento de la síntesis de proteoglicanos.
E. Oligosacáridos en la orina.
Respuesta correcta = B. La enfermedad de células I es una enfermedad de almacenamiento lisosomal causada por la
deficiencia de la fosfotransferasa necesaria para la síntesis de la señal de manosa 6-fosfato que dirige las hidrolasas ácidas a
la matriz lisosomal. Esto da como resultado la secreción de estas enzimas de la célula y la acumulación de materiales dentro
del lisosoma debido a la degradación deteriorada. Ninguna de las otras opciones se relaciona con la enfermedad de células I
o la función lisosomal. Los oligosacáridos en la orina son característicos de las muco y polisacaridosis, pero no de la
enfermedad de células I (una mucolipidosis de tipo II).
14.4 Un lactante con opacidad corneal tiene dermatán sulfato y heparán sulfato en la orina.
¿La disminución de la actividad de cuál de las enzimas enumeradas a continuación confirmaría el diagnóstico de sospecha
del síndrome de Hurler?
A. ÿ-L-Iduronidasa B. ÿ-
Glucuronidasa
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C. Glicosiltransferasa D.
Iduronato sulfatasa
Respuesta correcta = A. El síndrome de Hurler, un defecto en la degradación lisosomal de los glicosaminoglicanos

(GAG) con opacidad corneal, se debe a una deficiencia de ÿ-L-iduronidasa. La ÿ-glucuronidasa es deficiente en
el síndrome de Sly y la iduronato sulfatasa es deficiente en el síndrome de Hunter. Las glicosiltransferasas son
enzimas de la síntesis de GAG.
14.5 Un hombre de 67 años se presenta para evaluación de dolor y rigidez en la rodilla izquierda y se le diagnostica
osteoartritis. ¿La disminución en cuál de los siguientes contribuye a sus síntomas?
A. Hidrolasas ácidas lisosomales B.

Proteoglicanos del cartílago C.
Glicoproteínas ligadas a O de la superficie
celular D. Fosfotransferasa de Golgi
Respuesta correcta = B. Los proteoglicanos contribuyen a la resiliencia del cartílago. En la osteoartritis, el

cartílago se degrada y se pierde la protección que normalmente brindan los proteoglicanos. La enfermedad no
está causada por defectos lisosomales, incluido el tráfico o la función de las hidrolasas ácidas.
aPara obtener más información sobre ECM, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2nd Edition, Chapter
2. bPara obtener más información sobre lisosomas, consulte LIR Cell and Molecular Biology, 2nd Ed. Capítulo 5.
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UNIDAD III:
Metabolismo de lípidos
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Metabolismo de lípidos en la dieta 15
I. VISIÓN GENERAL
Los lípidos son un grupo heterogéneo de moléculas orgánicas insolubles en agua

(hidrofóbicas) (fig. 15.1). Debido a su insolubilidad en soluciones acuosas, los lípidos
corporales generalmente se encuentran compartimentados, como en el caso de los
lípidos asociados a la membrana o las gotas de triacilglicerol (TAG) en los adipocitos, o
transportados en la sangre en asociación con proteínas, como en las partículas de
lipoproteínas o en la albúmina. . Los lípidos son una fuente importante de energía para
el cuerpo y también proporcionan la barrera hidrofóbica que permite la partición del
contenido acuoso de las células y las estructuras subcelulares.
Los lípidos cumplen funciones adicionales en el cuerpo (p. ej., algunas vitaminas
liposolubles tienen funciones reguladoras o coenzimáticas, y las prostaglandinas y las
hormonas esteroides desempeñan funciones importantes en el control de la homeostasis
del cuerpo). Las deficiencias o los desequilibrios del metabolismo de los lípidos pueden
conducir a algunos de los principales problemas clínicos con los que se encuentran los
médicos, como la aterosclerosis, la diabetes y la obesidad.
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Figura 15.1
Estructuras de algunas clases comunes de lípidos. Las porciones hidrofóbicas de las moléculas
se muestran en naranja.
II. DIGESTIÓN, ABSORCIÓN, SECRECIÓN Y UTILIZACIÓN

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La ingesta diaria promedio de lípidos por parte de los adultos estadounidenses es de

~78 g, de los cuales >90 % es TAG, también conocido como triglicérido (TG), que
consta de tres ácidos grasos (FA) esterificados en un esqueleto de glicerol (ver Fig.
15.1) . El resto de los lípidos de la dieta consiste principalmente en colesterol, ésteres
de colesterilo, fosfolípidos y ácidos grasos no esterificados (libres) (FFA). La digestión
de los lípidos de la dieta comienza en el estómago y se completa en el intestino
delgado. El proceso se resume en la figura 15.2.
A. Digestión en el estómago
La digestión de lípidos en el estómago es limitada. Está catalizada por la lipasa

lingual que se origina en las glándulas de la parte posterior de la lengua y la lipasa
gástrica que es secretada por la mucosa gástrica. Ambas enzimas son
relativamente estables a los ácidos, con valores de pH óptimos de 4 a 6. Estas
lipasas ácidas hidrolizan los ácidos grasos de las moléculas TAG, en particular
las que contienen ácidos grasos de cadena corta o media (ÿ12 carbonos), como
los que se encuentran en la grasa de la leche. En consecuencia, estas lipasas
juegan un papel particularmente importante en la digestión de lípidos en lactantes
para quienes la grasa láctea es la principal fuente de calorías. También se
convierten en enzimas digestivas importantes en individuos con insuficiencia
pancreática, como aquellos con fibrosis quística (FQ). Las lipasas linguales y
gástricas ayudan a estos pacientes a degradar las moléculas TAG (especialmente
aquellos con AG de cadena corta a media) a pesar de una ausencia total o casi
total de lipasa pancreática (consulte la Sección D.1 a continuación).
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Figura 15.2
Descripción general de la digestión de lípidos.
B. Fibrosis quística
La FQ es la enfermedad genética letal más común en los caucásicos de ascendencia del

norte de Europa y tiene una prevalencia de aproximadamente 1:3300 nacimientos en los
Estados Unidos. La FQ es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en
el gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR)
que funciona como un canal de cloruro en el epitelio del páncreas, los pulmones, los
testículos y las glándulas sudoríparas.
CFTR defectuoso da como resultado una disminución de la secreción de cloruro y una
mayor absorción de sodio y agua. En el páncreas, el agotamiento del agua en la
superficie celular da como resultado una mucosidad espesa que obstruye los conductos
pancreáticos, impidiendo que las enzimas pancreáticas lleguen al intestino, lo que
provoca insuficiencia pancreática. El tratamiento incluye el reemplazo de estas enzimas
y la suplementación con vitaminas liposolubles. (Nota: la FQ también causa infecciones
pulmonares crónicas con enfermedad pulmonar progresiva e infertilidad masculina).
C. Emulsificación en el intestino delgado
El proceso crítico de emulsificación de lípidos en la dieta ocurre en el

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duodeno. La emulsificación aumenta el área superficial de las gotitas de lípidos

hidrofóbicos para que las enzimas digestivas, que trabajan en la interfaz de la
gotita y la solución acuosa circundante, puedan actuar con eficacia. La
emulsificación se logra mediante dos mecanismos complementarios, a saber, el
uso de las propiedades detergentes de las sales biliares conjugadas y el
mezclado mecánico debido al peristaltismo.
Las sales biliares, producidas en el hígado y almacenadas en la vesícula biliar,
son derivados anfipáticos del colesterol. Las sales biliares conjugadas consisten
en una estructura de anillo de esterol hidroxilado con una cadena lateral a la
que se une covalentemente una molécula de glicina o taurina mediante un
enlace amida (fig. 15.3). Estos agentes emulsionantes interactúan con las
gotitas de lípidos de la dieta y el contenido duodenal acuoso, estabilizando así
las gotitas a medida que se vuelven más pequeñas debido al peristaltismo y
evitando que se unan. (Nota: Consulte el Capítulo 18 para obtener una discusión
más completa sobre el metabolismo de las sales biliares).
Figura 15.3
Estructura del ácido glucocólico.
D. Degradación por enzimas pancreáticas
El TAG dietético, los ésteres de colesterilo y los fosfolípidos son

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degradado enzimáticamente (digerido) en el intestino delgado por las enzimas

pancreáticas, cuya secreción está controlada hormonalmente.
1. Degradación de triacilglicerol: las moléculas de TAG son demasiado

grandes para que las células de la mucosa (enterocitos) de las vellosidades
intestinales las absorban de manera eficiente. Por lo tanto, son hidrolizados
por una esterasa, la lipasa pancreática, que preferentemente elimina los
ácidos grasos en los carbonos 1 y 3. Los principales productos de la
hidrólisis son, por tanto, una mezcla de 2-monoacilglicerol (2-MAG) y FFA
(ver Fig. 15.2 ). ). (Nota: la lipasa pancreática se encuentra en altas
concentraciones en las secreciones pancreáticas [del 2 % al 3 % de la
proteína total presente] y es muy eficaz catalíticamente, lo que garantiza
que solo la deficiencia pancreática grave, como la que se observa en la
FQ, dé como resultado malabsorción significativa de grasas). Una segunda
proteína, la colipasa, también secretada por el páncreas, se une a la lipasa
en una proporción de 1:1 y la ancla en la interfase lípido-acuosa. La
colipasa restaura la actividad de la lipasa en presencia de sustancias
inhibidoras como las sales biliares que se unen a las micelas. (Nota: la
colipasa se secreta como cimógeno, procolipasa, que se activa en el intestino por la trip
Orlistat, un fármaco contra la obesidad, inhibe las lipasas gástricas y
pancreáticas, lo que disminuye la absorción de grasas y provoca la pérdida
de peso.
2. Degradación del éster de colesterilo: la mayor parte del colesterol dietético

está presente en forma libre (no esterificada), con 10% a 15% presente
en forma esterificada. Los ésteres de colesterol son hidrolizados por la
hidrolasa de éster de colesterilo pancreático (colesterol esterasa), que
produce colesterol más FFA (v . fig. 15.2). La actividad de esta enzima
aumenta mucho en presencia de sales biliares.
3. Degradación de fosfolípidos: el jugo pancreático es rico en la proenzima de

la fosfolipasa A2 que, como la procolipasa, es activada por la tripsina y,
como la colesteril éster hidrolasa, requiere sales biliares para una actividad
óptima. La fosfolipasa A2 elimina un FA del carbono 2 de un fosfolípido,
dejando un lisofosfolípido. Por ejemplo, la fosfatidilcolina (el fosfolípido
predominante de la digestión) se convierte en lisofosfatidilcolina. El FA
restante en el carbono 1 puede eliminarse mediante lisofosfolipasa,
dejando un
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base de glicerilfosforilo (p. ej., glicerilfosforilcolina, véase la fig. 15.2)

que puede excretarse en las heces, degradarse más o absorberse.
4. Control: la secreción pancreática de las enzimas hidrolíticas que

degradan los lípidos de la dieta en el intestino delgado está controlada
hormonalmente (fig. 15.4). Las células enteroendocrinas que se
encuentran en todo el intestino delgado secretan varias hormonas,
como la colecistoquinina (CCK) y la secretina. Las células
enteroendocrinas I en la mucosa del duodeno inferior y el yeyuno
producen la hormona peptídica CCK, en respuesta a la presencia de
lípidos y proteínas parcialmente digeridas que ingresan a estas
regiones del intestino delgado superior. La CCK actúa sobre la vesícula
biliar (haciendo que se contraiga y libere bilis, una mezcla de sales
biliares, fosfolípidos y colesterol libre) y sobre las células exocrinas del
páncreas (haciendo que liberen enzimas digestivas). También
disminuye la motilidad gástrica, lo que resulta en una liberación más lenta del conte
Las células S enteroendocrinas producen otra hormona peptídica, la
secretina, en respuesta al bajo pH del quimo que ingresa al intestino
desde el estómago. La secretina hace que el páncreas libere una
solución rica en bicarbonato que ayuda a neutralizar el pH del contenido
intestinal, llevándolo al pH adecuado para la actividad digestiva de las
enzimas pancreáticas.
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Figura 15.4
Control hormonal de la digestión de lípidos en el intestino delgado. (Nota:
el intestino delgado se divide en tres partes: el duodeno [5% superior], el yeyuno
y el íleon [55% inferior]).
E. Absorción por enterocitos
FFA, colesterol libre y 2-MAG son los principales productos de la digestión de lípidos
en el yeyuno. Éstos, más las sales biliares y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K),
forman micelas mixtas (es decir, grupos en forma de disco de una mezcla de lípidos
anfipáticos que se unen con sus grupos hidrofóbicos en el interior y sus grupos
hidrofílicos). en el exterior). Por tanto, las micelas mixtas son solubles en el ambiente
acuoso de la luz intestinal (fig. 15.5). Estas partículas se acercan al sitio primario de
absorción de lípidos, la membrana del borde en cepillo de los enterocitos. Esta
membrana apical rica en microvellosidades está separada del contenido líquido de
la luz intestinal por una capa de agua sin agitar que se mezcla mal con el líquido a
granel. La superficie hidrófila de las micelas facilita el transporte de los lípidos
hidrófobos a través de la capa de agua sin agitar hasta la membrana del borde en
cepillo donde son absorbidos. Las sales biliares se absorben en el íleon terminal y
<5% se pierde en las heces. (Nota: el colesterol y los esteroles vegetales son
absorbidos por los enterocitos a través de la proteína Niemann-Pick C1-like 1
(NPC1L1) en las células del borde en cepillo. La ezetimiba, un fármaco reductor del
colesterol, inhibe la NPC1L1 y reduce la absorción de colesterol en el intestino
delgado. ) Debido a que los AG de cadena corta y media son solubles en agua, no
requieren la ayuda de micelas mixtas para su absorción en el intestino
mucosa
F. Resíntesis de triacilglicerol y éster de colesterilo
La mezcla de lípidos absorbida por los enterocitos migra al retículo endoplásmico

liso (SER) donde tiene lugar la biosíntesis de lípidos complejos. Los AG de cadena
larga se convierten primero en su forma activada por la acilcoenzima A (CoA)
sintetasa (tioquinasa) grasa, como se muestra en la figura 15.6. Usando los
derivados grasos de acil CoA, el 2-MAG absorbido por los enterocitos se convierte
en
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TAG a través de reacilaciones secuenciales por dos aciltransferasas,

acil CoA: MAG aciltransferasa y acil CoA: diacilglicerol aciltransferasa.
Los lisofosfolípidos son reacilados para formar fosfolípidos por una
familia de aciltransferasas, y el colesterol es acilado principalmente
por acil CoA:colesterol aciltransferasa. (Nota: Prácticamente todos los
ácidos grasos de cadena larga que ingresan a los enterocitos se
utilizan de esta manera para formar TAG, fosfolípidos y ésteres de
colesterilo. Los ácidos grasos de cadena corta y media no se convierten
en sus derivados CoA y no se reesterifican en 2-MAG. En su lugar, ,
se liberan a la circulación portal, donde son transportados por la
albúmina sérica al hígado).
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Figura 15.5
Absorción de lípidos contenidos en una micela mixta por una célula de la mucosa intestinal.
La micela en sí no se absorbe. (Nota: los ácidos grasos de cadena corta y mediana no
requieren la incorporación en las micelas).
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Figura 15.6
Montaje y secreción de quilomicrones por las células de la mucosa intestinal.
(Nota: los ácidos grasos de cadena corta y mediana no requieren la
incorporación a los quilomicrones y entran directamente en la sangre). CoA =
coenzima A; AMP = monofosfato de adenosina; PPi = pirofosfato.
G. Secreción de enterocitos
Los ésteres de colesterilo y TAG recién resintetizados son muy
hidrófobos y se agregan en un entorno acuoso. Por tanto, deben
envasarse como partículas de gotitas lipídicas rodeadas de una fina
capa compuesta por fosfolípidos, colesterol no esterificado y una
molécula de la proteína apolipoproteína (apo) B-48. Esta capa estabiliza
la partícula y aumenta su solubilidad, evitando así que se unan múltiples
partículas. (Nota: la proteína de transferencia de TG microsomal es
esencial para el ensamblaje de todas las partículas que contienen apo
B ricas en TAG en el RE). Las partículas de lipoproteína se liberan por
exocitosis desde los enterocitos hacia los vasos linfáticos en las
vellosidades del intestino delgado. . La presencia de estas partículas en
la linfa después de una comida rica en lípidos le da un aspecto lechoso.
Esta linfa se denomina quilo (a diferencia de quimo, nombre que se le
da a la masa semilíquida de alimentos parcialmente digeridos que pasa
del estómago al duodeno), y las partículas se denominan quilomicrones.
Los quilomicrones siguen el sistema linfático hasta el conducto torácico
y luego se transportan a la vena subclavia izquierda, donde ingresan a
la sangre. Los pasos en la producción de quilomicrones se resumen en
la figura 15.6. (Nota: una vez que se liberan en la sangre, los
quilomicrones [inmaduros] nacientes recogen las apolipoproteínas E y
C-II de las lipoproteínas de alta densidad y maduran. [Para obtener una
descripción más detallada de la estructura y el metabolismo de los quilomicrones, co
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Figura 15.7
Posibles causas de esteatorrea.
H. Malabsorción de lípidos
La malabsorción de lípidos, que da lugar a un aumento de lípidos (incluidas las

vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales, véase el capítulo 16) en las
heces, un trastorno conocido como esteatorrea, puede deberse a alteraciones en
la digestión y/o absorción de lípidos (fig. 15.7). Dichos trastornos pueden deberse
a varias afecciones, incluida la fibrosis quística (que provoca una mala digestión),
el síndrome del intestino corto (que provoca una disminución de la absorción) y la bariátrica.
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cirugía (secreción insuficiente de enzimas pancreáticas).
La capacidad de los AG de cadena corta y media para ser absorbidos por los
enterocitos sin la ayuda de micelas mixtas los ha hecho importantes en la terapia de
nutrición médica para personas con trastornos de malabsorción.
I. Uso por los tejidos
La mayor parte del TAG contenido en los quilomicrones se descompone en los

lechos capilares del músculo esquelético y cardíaco y del tejido adiposo. El TAG
se degrada a FFA y glicerol por la lipoproteína lipasa (LPL). Esta enzima es
sintetizada y secretada principalmente por los adipocitos y las células musculares.
La LPL secretada se ancla a la superficie luminal de las células endoteliales en
los capilares de los tejidos musculares y adiposos. La LPL se activa cuando se
une al cofactor ApoCII que reside en las partículas de lipoproteínas circulantes.
(Nota: la quilomicronemia familiar [hiperlipoproteinemia tipo I] es un trastorno
autosómico recesivo raro causado por una deficiencia de LPL o su coenzima apo
C-II [consulte el Capítulo 18]. El resultado es una quilomicronemia en ayunas e
hipertriacilglicerolemia grave, que puede causar pancreatitis .)
1. Destino de los ácidos grasos libres: los FFA derivados de la hidrólisis de TAG
pueden entrar directamente en las células musculares y adipocitos adyacentes
o ser transportados en la sangre en asociación con la albúmina sérica hasta
que las células los absorben. (Nota: la albúmina sérica humana es una
proteína grande secretada por el hígado. Transporta una serie de compuestos
principalmente hidrófobos en la circulación, incluidos los ácidos grasos libres
y algunos fármacos). La mayoría de las células pueden oxidar los ácidos
grasos ácidos para producir energía. Los adipocitos también pueden
reesterificar los ácidos grasos libres para producir moléculas TAG, que se
almacenan hasta que el cuerpo los necesita.
2. Destino del glicerol: el glicerol liberado de TAG se toma de la sangre y es

fosforilado por la glicerol quinasa hepática para producir glicerol 3-fosfato,
que puede entrar en la glucólisis o en la gluconeogénesis por oxidación a
dihidroxiacetona fosfato o usarse en la síntesis de TAG (consulte el Capítulo
dieciséis).
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3. Destino de los remanentes de quilomicrones: después de eliminar la

mayor parte del TAG, los remanentes de quilomicrones (que contienen
ésteres de colesterilo, fosfolípidos, apolipoproteínas, vitaminas
liposolubles y una pequeña cantidad de TAG) se unen a receptores
en el hígado (apo E es el ligando; véase el capítulo 18) y se someten
a endocitosis. Los restos intracelulares se hidrolizan a sus partes
componentes. El cuerpo puede reciclar el colesterol y las bases
nitrogenadas de los fosfolípidos (p. ej., colina). (Nota: si la eliminación
de los remanentes por parte del hígado disminuye debido a la
alteración de la unión a su receptor, se acumulan en el plasma. Esto
se observa en la rara hiperlipoproteinemia tipo III [también llamada
disbetalipoproteinemia familiar o enfermedad beta amplia]).
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tercero Resumen del capítulo
La digestión de los lípidos de la dieta comienza en el estómago y continúa en el intestino delgado (fig. 15.8).
Los ésteres de colesterilo, los fosfolípidos y los TAG que contienen ácidos grasos de cadena larga se degradan
en el intestino delgado por acción de las enzimas pancreáticas. Las más importantes de estas enzimas son la
colesterol esterasa, la fosfolipasa A2 y la lipasa pancreática. En la FQ, la mucosidad
enzimas lleguen
espesaalimpide
intestino.
que estas
Los TAG en la grasa de la leche contienen ácidos grasos de cadena corta a media y son degradados en el
estómago por las lipasas ácidas (lipasa lingual y lipasa gástrica).
La naturaleza hidrofóbica de los lípidos requiere que los lípidos de la dieta sean emulsionados para una degradación
eficiente. La emulsificación ocurre en el intestino delgado usando acción peristáltica (mezcla mecánica) y sales
biliares (detergentes).
Los principales productos de la degradación de los lípidos de la dieta son 2-MAG, colesterol no esterificado
(libre) y ácidos grasos libres. Estos compuestos, más las vitaminas liposolubles, forman micelas mixtas que
facilitan la absorción de los lípidos de la dieta por parte de las células de la mucosa intestinal (enterocitos).
Estas células utilizan ácidos grasos de cadena larga activados para regenerar TAG y ésteres de colesterilo y
también sintetizan la proteína apo B-48, que luego se ensamblan con las vitaminas liposolubles en partículas
de lipoproteína llamadas quilomicrones.
Los AG de cadena corta y media entran directamente en la sangre.
Los quilomicrones primero se liberan en la linfa y luego ingresan a la sangre, donde su núcleo lipídico es degradado
por LPL (con apo C-II como coenzima) en los capilares de los tejidos musculares y adiposos . Así, los lípidos de
la dieta se ponen a disposición de los tejidos periféricos.
Una deficiencia en la capacidad de degradar los componentes de los quilomicrones, o eliminar los restos de
quilomicrones después de que se haya degradado el TAG, da como resultado la acumulación de estas partículas en
la sangre.
La mala digestión o malabsorción de grasas provoca esteatorrea (lípidos en las heces).

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Figura 15.8
Mapa de conceptos clave para el metabolismo de los lípidos de la dieta. TAG = triacilgliceroles.
15.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la digestión de lípidos es correcta?

A. Las gotas grandes de lípidos se emulsionan (aumentan su área de superficie) en la boca
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a través del acto de masticar (masticación).

B. La enzima colipasa facilita la unión de las sales biliares a las micelas mixtas, maximizando
la actividad de la lipasa pancreática.
C. La hormona peptídica secretina hace que la vesícula biliar se contraiga y libere bilis.
D. Los pacientes con fibrosis quística tienen dificultades con la digestión porque sus secreciones pancreáticas tienen
menos capacidad para llegar al intestino delgado, el sitio principal de la digestión de los lípidos.
E. La formación de quilomicrones ricos en triacilglicerol es independiente de la síntesis de proteínas en el
intestinal mucosa.
Respuesta correcta = D. Los pacientes con fibrosis quística, una enfermedad genética que produce una deficiencia de
un transportador de cloruro funcional, tienen una mucosidad espesa que impide el flujo de enzimas pancreáticas hacia el
duodeno. La emulsificación ocurre a través del peristaltismo, que proporciona una mezcla mecánica y sales biliares que
funcionan como detergentes. La colipasa restaura la actividad de la lipasa pancreática en presencia de sales biliares
inhibidoras que se unen a las micelas. La colecistoquinina es la hormona que provoca la contracción de la vesícula biliar
y la liberación de la bilis almacenada, y la secretina provoca la liberación de bicarbonato. La formación de quilomicrones
requiere la síntesis de apolipoproteína B-48.
15.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la absorción de lípidos del intestino es correcta?
A. El triacilglicerol de la dieta debe hidrolizarse por completo a ácidos grasos libres y glicerol.
antes de la absorción.
B. El triacilglicerol transportado por los quilomicrones es degradado por la lipoproteína lipasa, lo que produce ácidos
grasos que son captados por los músculos y los tejidos adiposos y glicerol que es captado por el hígado.
C. Los ácidos grasos que contienen ÿ12 átomos de carbono se absorben y pasan a la circulación
principalmente a través del sistema linfático.
D. Las deficiencias en la capacidad de absorber grasas resultan en cantidades excesivas de quilomicrones en el
sangre.
Respuesta correcta = B. Los triacilgliceroles (TAG) en los quilomicrones son degradados a ácidos grasos (FA) y glicerol
por la lipoproteína lipasa en las superficies endoteliales de los capilares en el músculo y el tejido adiposo, proporcionando
así una fuente de AG a estos tejidos para su degradación o almacenamiento y proporcionando glicerol para el metabolismo
hepático. En el duodeno, los TAG se degradan a un 2-monoacilglicerol + dos FA libres que se absorben. Los AG de
cadena media y corta entran directamente en la sangre (no en la linfa) y no requieren micelas ni se empaquetan en
quilomicrones.
Debido a que los quilomicrones contienen lípidos de la dieta que fueron digeridos y absorbidos, un defecto en la absorción
de grasas resultaría en una disminución de la producción de quilomicrones.
15.3 Una niña de 2 años acude al médico debido a infecciones recurrentes de las vías respiratorias, pérdida de peso y
diarrea maloliente. Este paciente es más probable que tenga una secreción defectuosa en cuál de los siguientes?
A. Colecistocinina B.
Enzimas pancreáticas C.
Quilomicrón D. Secretina
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Respuesta correcta: B. Lo más probable es que este paciente tenga fibrosis quística (FQ), que provoca
una secreción defectuosa de las enzimas pancreáticas, como la lipasa y la colipasa, debido a mutaciones
en el receptor de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Estas enzimas son
importantes para la digestión y absorción de lípidos. Las células enteroendocrinas liberan colecistoquinina
y secretina. Aunque son importantes para la digestión y absorción de lípidos, no son defectuosos en la
FQ. La formación y liberación de quilomicrones en el sistema linfático no se ve afectada en la FQ.
15.4 Una mujer de 45 años acude al servicio de urgencias debido a un dolor agudo, náuseas y vómitos. La
tomografía computarizada indica pancreatitis aguda que conduce a una mayor activación de la tripsina.
¿Cuál de los siguientes es más probable que se active en esta condición?
A. Lipasa gástrica
B. Lipasa pancreática
C. Lisofosfolipasa D.
Colipasa
Respuesta correcta: D. La colipasa se secreta como cimógeno, procolipasa, que se activa en el intestino
por medio de la tripsina. La colipasa es importante para la lipasa pancreática para hidrolizar los
triacilgliceroles. La lipasa gástrica hidroliza los ácidos grasos de cadena corta y media de la leche, lo que
es especialmente importante para los lactantes y los pacientes con insuficiencia pancreática. La
lisofosfolipasa es importante para la digestión de los fosfolípidos.
15.5 Una niña de 22 meses es llevada al médico por sus padres por negarse a comer, diarrea crónica,
distensión abdominal y pérdida de peso. Se le diagnostica la enfermedad de retención de quilomicrones,
que impide la liberación de quilomicrones en los vasos linfáticos. Este paciente es más probable que
tenga una deficiencia en cuál de las siguientes vitaminas?
A. Ácido ascórbico
B. Betacaroteno C.
Folato D. Piridoxina
Respuesta correcta: B. El quilomicrón es importante para la absorción de vitaminas liposolubles: vitamina

A, D, E y K. El betacaroteno es una provitamina A que se empaqueta en el quilomicrón antes de liberarse
en los vasos linfáticos. El ácido ascórbico es vitamina C, el folato es vitamina B9 y la piridoxina es
vitamina B6. Estas tres vitaminas son solubles en agua.
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Ácidos grasos, triacilglicerol y

Metabolismo de cuerpos cetónicos dieciséis
I. VISIÓN GENERAL
Los ácidos grasos existen libres en el cuerpo (es decir, no están esterificados) y como
ésteres de acilo graso en moléculas más complejas como los triacilgliceroles (TAG).
Los niveles bajos de ácidos grasos libres (FFA) ocurren en todos los tejidos, pero a
veces se pueden encontrar cantidades sustanciales en el plasma, particularmente
durante el ayuno. Los FFA plasmáticos (transportados en albúmina sérica) están en
ruta desde su punto de origen (TAG de tejido adiposo o lipoproteínas circulantes)
hasta su sitio de consumo (la mayoría de los tejidos). Los FFA pueden ser oxidados
por muchos tejidos, particularmente el hígado y los músculos, para proporcionar
energía y, en el hígado, para proporcionar el sustrato para la síntesis de cuerpos
cetónicos. Los ácidos grasos también son componentes estructurales de los lípidos
de la membrana, como los fosfolípidos y los glucolípidos ( capítulo 17). Los ácidos
grasos unidos a ciertas proteínas mejoran la capacidad de esas proteínas para
asociarse con las membranas. Los ácidos grasos también son precursores de las
prostaglandinas similares a hormonas (ver Capítulo 17). Los ácidos grasos
esterificados, en forma de TAG almacenados en el tejido adiposo blanco (WAT), sirven como la prin
Las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos están asociadas con la
obesidad y la diabetes. La figura 16.1 ilustra las vías metabólicas de síntesis y
degradación de ácidos grasos y su relación con el metabolismo de los carbohidratos.
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Figura 16.1
Síntesis y degradación de triacilglicerol. CoA = coenzima A.
II. ESTRUCTURA DE ÁCIDOS GRASOS
Un ácido graso consta de una cadena de hidrocarburo hidrofóbico con un

grupo carboxilo terminal que tiene un pKa (v. pág. 6) de ~4,8 (fig. 16.2). A
pH fisiológico, el grupo carboxilo terminal (–COOH) se ioniza y se convierte
en –COOÿ . (Nota: cuando el pH está por encima del pK, la forma desprotonada
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predomina [ver pág. 7].) Este grupo aniónico tiene afinidad por el agua, lo que le da al
ácido graso su naturaleza anfipática (que tiene una región hidrofílica e hidrofóbica). Sin
embargo, para los ácidos grasos de cadena larga (LCFA), la porción hidrofóbica es
predominante. Estas moléculas son altamente insolubles en agua y deben transportarse
en la circulación en asociación con proteínas. Más del 90% de los ácidos grasos que se
encuentran en el plasma se encuentran en forma de ésteres de ácidos grasos
(principalmente TAG, ésteres de colesterilo y fosfolípidos) contenidos en partículas de
lipoproteínas circulantes ( capítulo 18). Los FFA se transportan en la circulación en
asociación con la albúmina, la proteína más abundante en el suero.
Figura 16.2
Estructura de un ácido graso. El carbono junto al grupo carbonilo se designa como alfa
(ÿ). El siguiente carbono es el carbono beta (ÿ). Cuando la cadena es más larga, el último
carbono de la cadena se denomina carbono ÿ.
A. Saturación de ácidos grasos
Las cadenas de ácidos grasos pueden no contener dobles enlaces (es decir, estar
saturadas) o contener uno o más dobles enlaces (es decir, ser mono o
poliinsaturadas). En humanos, la mayoría son saturadas o monoinsaturadas. Cuando
hay dobles enlaces, casi siempre están en configuración cis en lugar de trans. La
introducción de un doble enlace cis hace que el ácido graso se doble o doble en esa
posición (fig. 16.3). Si el ácido graso tiene dos o más enlaces dobles, siempre están
espaciados en intervalos de tres carbonos. (Nota: en general, la adición de dobles
enlaces disminuye la temperatura de fusión [Tm] de un ácido graso, mientras que el
aumento de la longitud de la cadena aumenta la Tm. Debido a que los lípidos de la
membrana normalmente contienen LCFA, la presencia de dobles enlaces en algunos
ácidos grasos ayuda a mantener la naturaleza fluida de esos lípidos (consulte la
página 407 para una discusión sobre la presencia dietética de ácidos grasos
insaturados cis y trans).
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Figura 16.3
Un ácido graso saturado (A) y uno insaturado (B) . Naranja denota porciones
hidrofóbicas de las moléculas. (Nota: los dobles enlaces cis hacen que un ácido graso se doble).
B. Longitud de la cadena de ácidos grasos y posiciones del doble enlace
Los nombres comunes y las estructuras de algunos ácidos grasos de importancia

fisiológica se enumeran en la figura 16.4. En los seres humanos, predominan los ácidos
grasos con un número par de átomos de carbono (16, 18 o 20), y en el cerebro se
encuentran ácidos grasos más largos (>22 carbonos). Los átomos de carbono están
numerados, comenzando con el carbono carbonílico como carbono 1. El número antes
de los dos puntos indica el número de carbonos en la cadena, y los que están después
de los dos puntos indican los números y posiciones (en relación con el extremo
carboxilo) de los dobles enlaces. Por ejemplo, como se indica en la figura 16.4, el ácido
araquidónico, 20:4(5,8,11,14), tiene 20 carbonos de longitud y cuatro dobles enlaces
(entre los carbonos 5–6, 8–9, 11–12 y 14–15). (Nota: el carbono 2, el carbono al que
está unido el grupo carboxilo, también se denomina carbono ÿ, el carbono 3 es el
carbono ÿ y el carbono 4 es el carbono ÿ. El carbono del grupo metilo terminal se
denomina el carbono ÿ independientemente de la longitud de la cadena). Los dobles
enlaces en un ácido graso también se pueden referenciar en relación con el extremo ÿ
(metilo) de la cadena. El ácido araquidónico es
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denominado ácido graso ÿ-6 porque el doble enlace terminal está a

seis enlaces del extremo ÿ (fig. 16.5A). (Nota: también se puede usar
la designación equivalente de n-6 [Fig. 16.5B].) Otro ácido graso ÿ-6
es el ácido linoleico esencial 18:2(9,12). Por el contrario, el ácido ÿ-
linolénico, 18:3(9,12,15), es un ácido graso ÿ-3 esencial.
Figura 16.4
Algunos ácidos grasos de importancia fisiológica. (Nota: un ácido graso que contiene
de 2 a 4 carbonos se considera corto; 6 a 12, medio; 14 a 20, largo; y ÿ22, muy largo).
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C. Ácidos grasos esenciales
El ácido linoleico, el precursor del ácido araquidónico ÿ-6 que es el sustrato para la
síntesis de prostaglandinas, y el ácido ÿ-linolénico, el precursor de los ácidos grasos
ÿ-3 que son importantes para el crecimiento y el desarrollo, son esenciales en la
dieta de los humanos porque carecemos de la enzimas que pueden formar dobles
enlaces carbono-carbono después del noveno carbono del extremo metilo (ÿ) de un
ácido graso. Las plantas nos proporcionan estos ácidos grasos esenciales. (Nota:
el ácido araquidónico se vuelve esencial si el ácido linoleico es deficiente en la dieta.
Consulte el Capítulo 27 para una discusión sobre la importancia nutricional de los
ácidos grasos ÿ-3 y ÿ-6).
La deficiencia de ácidos grasos esenciales (poco frecuente) puede provocar una dermatitis seca y escamosa
como resultado de la incapacidad para sintetizar moléculas que proporcionan la barrera de agua en la piel (ver
pág. 228).
tercero SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS DE NOVO
Los carbohidratos y proteínas obtenidos de la dieta en exceso de las necesidades del

cuerpo de estos nutrientes pueden convertirse en ácidos grasos. En adultos, la síntesis
de ácidos grasos de novo ocurre principalmente en el hígado y las glándulas mamarias
lactantes y, en menor medida, en el tejido adiposo. Este proceso citosólico es endergónico
y reductivo. Incorpora carbonos de acetil coenzima A (CoA) en la cadena de ácidos
grasos en crecimiento, utilizando ATP y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
reducido (NADPH). (Nota: los TAG dietéticos también suministran ácidos grasos.
Consulte el Capítulo 24 para una discusión sobre el metabolismo de los nutrientes
dietéticos en el estado de buena alimentación).
A. Producción citosólica de acetil CoA
El primer paso en la síntesis de ácidos grasos es la transferencia de unidades de

acetato del acetil CoA mitocondrial al citosol. El acetil CoA mitocondrial se produce
por la oxidación del piruvato ( capítulo 9) y por el catabolismo de ciertos aminoácidos
( capítulo 20). Sin embargo, la porción CoA del acetil CoA no puede cruzar la
membrana mitocondrial interna y solo la porción acetila ingresa al citosol. lo hace
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como parte del citrato producido por la condensación de acetil CoA

con oxaloacetato (OAA) por la citrato sintasa (fig. 16.6). (Nota: El
transporte de citrato al citosol ocurre cuando la concentración de
citrato mitocondrial es alta. Esto se observa cuando la isocitrato
deshidrogenasa del ciclo del ácido tricarboxílico [TCA] es inhibida por
la presencia de grandes cantidades de ATP, lo que hace que se
acumulen citrato e isocitrato. (Por lo tanto, el citrato citosólico puede
verse como una señal de alta energía. Debido a que se necesita una
gran cantidad de ATP para la síntesis de ácidos grasos, el aumento
tanto de ATP como de citrato mejora esta vía). CoA por ATP citrato
liasa.
Figura 16.5
Ácido araquidónico, 20:4(5,8,11,14), que ilustra la posición de los dobles enlaces. R: El ácido
araquidónico es un ácido graso ÿ-6 porque el primer doble enlace del extremo ÿ está a 6 carbonos
de ese extremo. B: También se le conoce como ácido graso n-6 porque el último doble enlace
del extremo carboxilo está a 14 carbonos de ese extremo: 20 ÿ 14 = 6 = n. Por lo tanto, las
designaciones “ÿ” y “n” son equivalentes (ver*).
B. Carboxilación de acetil CoA a malonil CoA

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La energía para las condensaciones de carbono a carbono en la síntesis

de ácidos grasos proviene de la carboxilación y luego de la descarboxilación
de los grupos acilo en el citosol. La carboxilación de acetil CoA a malonil
CoA es catalizada por acetil CoA carboxilasa (ACC) (Fig.
16.7). ACC transfiere dióxido de carbono (CO2 ) del bicarbonato (HCO3 ÿ )
en una reacción que requiere ATP. La coenzima es la biotina (vitamina
B7 ), que está unida covalentemente a un residuo lisilo de la carboxilasa
(v . fig. 28.16). ACC carboxila la biotina unida, que transfiere el grupo
carboxilo activado a acetil CoA.
Figura 16.6
Producción de acetil coenzima A (CoA) citosólica. (Nota: el citrato es transportado
por el sistema transportador de tricarboxilato). ADP = monofosfato de adenosina; Pi
= fosfato inorgánico.
1. Regulación a corto plazo de la acetil CoA carboxilasa: esta carboxilación

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es tanto el paso limitante como el regulado en la síntesis de ácidos grasos (v .

fig. 16.7). La forma inactiva de ACC es un protómero (complejo de ÿ2
polipéptidos). La enzima se activa alostéricamente por el citrato, que hace que
los protómeros se polimericen, y se inactiva alostéricamente por el palmitoil
CoA (el producto final de la vía), que provoca la despolimerización. Un segundo
mecanismo de regulación a corto plazo es por fosforilación reversible.
La proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) fosforila e

inactiva la ACC. La propia AMPK es activada alostéricamente por AMP y
covalentemente por fosforilación a través de varias quinasas. Al menos una de
estas cinasas AMPK es activada por la proteína cinasa A (PKA) dependiente
de AMP cíclico (cAMP). Por tanto, en presencia de hormonas contrarreguladoras,
como la epinefrina y el glucagón, la ACC se fosforila y se vuelve inactiva (fig.
16.8). En presencia de insulina, el ACC se desfosforila y se activa. (Nota: esto
es análogo a la regulación de la glucógeno sintasa [consulte el Capítulo 11].)
2. Regulación a largo plazo de la acetil CoA carboxilasa: el consumo prolongado

de una dieta que contiene un exceso de calorías (en particular, dietas altas en
carbohidratos y bajas en grasas) provoca un aumento en la síntesis de ACC, lo
que aumenta la síntesis de ácidos grasos. Una dieta baja en calorías o alta en
grasas y baja en carbohidratos tiene el efecto contrario. (Nota: la síntesis de
ACC está regulada al alza por los carbohidratos [específicamente la glucosa] a
través de la proteína de unión al elemento de respuesta de carbohidratos del
factor de transcripción [ChREBP] y por la insulina a través de la proteína de
unión al elemento regulador de esteroles del factor de transcripción 1c
[SREBP-1c]. Ácido graso sintasa (FAS) [ver C. a continuación] está regulado
de manera similar. La función y la regulación de SREBP se describen en el
Capítulo 18.) La metformina, utilizada en el tratamiento de la diabetes tipo 2,
reduce el TAG plasmático a través de la activación de AMPK, lo que resulta en
la inhibición de ACC actividad (por fosforilación) e inhibición de la expresión de
ACC y FAS (por disminución de SREBP-1c). La metformina reduce la glucosa
en sangre al aumentar la captación de glucosa mediada por AMPK en el
músculo.
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Figura 16.7
Regulación alostérica de la síntesis de malonil coenzima A (CoA) por acetil
CoA carboxilasa. El grupo carboxilo aportado por el bicarbonato (HCO3 ÿ ) se
muestra en azul. Pi = fosfato inorgánico; ADP = difosfato de adenosina.
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Figura 16.8
Regulación covalente de la acetil CoA carboxilasa por AMPK, que a su
vez está regulada tanto covalente como alostéricamente. CoA = coenzima A;
ADP y AMP = di- y monofosfatos de adenosina; = fosfato; Pi = fosfato inorgánico.
C. Ácido graso sintasa eucariota
La serie restante de reacciones de síntesis de ácidos grasos en eucariotas es

catalizada por la enzima multifuncional homodimérica FAS. El proceso implica la
adición de dos carbonos de malonil CoA al extremo carboxilo de una serie de
aceptores de acilo. Cada monómero FAS es un polipéptido multicatalítico con seis
dominios enzimáticos diferentes más un dominio de proteína transportadora de acilo
(ACP) que contiene 4ÿ-fosfopanteteína. La 4ÿ-fosfopanteína, un derivado del ácido
pantoténico (vitamina B5 , véase el capítulo 28), transporta unidades de acilo en su
grupo terminal tiol (–SH)
síntesis
y las de
presenta
ácidos agrasos.
los dominios
También
catalíticos
es un componente
de FAS durante
de la
CoA. Los números de reacción entre paréntesis a continuación se refieren a la
Figura 16.9.
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(1) Un grupo acetilo se transfiere de acetil CoA al grupo –SH

de la ACP.
(2) A continuación, este fragmento de dos carbonos se transfiere a un temporal

sitio de tenencia.
(3) El ACP ahora vacante acepta un grupo malonilo de tres carbonos de

malonil CoA.
(4) El grupo acetilo en el residuo de cisteína se condensa con el grupo malonilo
en ACP con la liberación de CO2 , que originalmente fue agregado
ACC. por
El
resultado es una unidad de cuatro carbonos unida al dominio ACP.
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Figura 16.9
Síntesis de palmitato (16:0) por ácido graso sintasa multifuncional. (Nota: los números
entre paréntesis corresponden a los números entre paréntesis en el texto. Una segunda
repetición de los pasos se indica mediante números con un asterisco [*]. Los carbonos
proporcionados directamente por la acetil coenzima A [CoA] se muestran en rojo). ACP
= acilo dominio de proteína transportadora; CO2 = dióxido de carbono; NADP(H) =
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
Las tres reacciones siguientes convierten el grupo 3-cetoacilo en el grupo

acilo saturado correspondiente mediante un par de reducciones que
requieren NADPH y un paso de deshidratación.
(5) El grupo ceto se reduce a un alcohol.
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(6) Se elimina una molécula de agua, creando un doble enlace trans entre
los carbonos 2 y 3 (los carbonos ÿ y ÿ).
(7) El doble enlace se reduce.
Esta secuencia de pasos da como resultado la producción de un grupo de

cuatro carbonos (butirilo) cuyos tres carbonos terminales están
completamente saturados y que permanecen unidos al dominio ACP. Los
pasos se repiten (indicados con un asterisco), comenzando con la
transferencia de la unidad butirilo del ACP al residuo de cisteína [2*], la
unión de un grupo malonilo al ACP [3*] y la condensación del dos grupos
liberando CO2 [4*]. El grupo carbonilo en el carbono ÿ (carbono 3, el tercer
carbono del azufre) luego se reduce [5*], se deshidrata [6*] y se reduce [7*],
generando hexanoil-ACP. Este ciclo de reacciones se repite hasta que el
ácido graso alcanza una longitud de 16 carbonos. La actividad catalítica
final de FAS rompe el enlace tioéster y libera una molécula completamente
saturada de palmitato (16:0). (Nota: todos los carbonos del ácido palmítico
han pasado a través de la malonil CoA excepto los dos donados por la acetil
CoA original [el primer aceptor de acilo], que se encuentran en el extremo
metilo [ÿ] del ácido graso.
Esto subraya la naturaleza limitante de la velocidad de la reacción ACC.)
Los ácidos grasos de longitud más corta se producen solo en la glándula
mamaria lactante.
D. Fuentes reductoras
La síntesis de un palmitato requiere 14 NADPH, un reductor (agente

reductor). La vía de las pentosas fosfato ( capítulo 13) es un importante
proveedor de NADPH. Se producen dos NADPH por cada molécula de
glucosa 6-fosfato que entra en esta vía. La conversión citosólica de malato
a piruvato, en la que el malato es oxidado y descarboxilado por la enzima
málica citosólica (malato deshidrogenasa dependiente de NADP), también+-
produce NADPH citosólico (y CO2 ), como se muestra en la figura 16.10.
(Nota: el malato puede surgir de la reducción de OAA por la malato
deshidrogenasa dependiente del NADH citosólico [ver Fig. 16.10]. Una
fuente del NADH citosólico requerido para esta reacción es la glucólisis. El
OAA, a su vez, puede surgir de la escisión del citrato por ATP. citrato liasa.)
Un resumen de la
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En la Fig ura 1 6.1 1 se muestra la relación entre la síntesis de

glucosemetab olis y la de p almit ates .
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Figura 16.10
Conversión citosólica de oxaloacetato a piruvato con la generación de
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). (Nota: la vía de las
pentosas fosfato también es una fuente de NADPH.) NAD(H) = dinucleótido
de nicotinamida y adenina; CO2 = dióxido de carbono.
E. Alargamiento adicional
Aunque el palmitato, un LCFA de 16 carbonos completamente saturado (16:0), es

el principal producto final de la actividad de FAS, se puede alargar aún más
mediante la adición de unidades de dos carbonos al extremo del carboxilato
principalmente en el retículo endoplásmico liso. SER). El alargamiento requiere un
sistema de enzimas separadas en lugar de una enzima multifuncional. Malonyl
CoA es el donante de dos carbonos y NADPH suministra los electrones.
El cerebro tiene capacidades adicionales de elongación, lo que le permite producir
ácidos grasos de cadena muy larga ([VLCFA] de más de 22 carbonos) que se
requieren para la síntesis de lípidos cerebrales.
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Figura 16.11
Interrelación entre el metabolismo de la glucosa y la síntesis de palmitato. CoA =
coenzima A; NAD(H) = nucleótido de nicotinamida y adenina; NADP(H) = nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato; ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato inorgánico; CO2
= dióxido de carbono; TCA = ácido tricarboxílico; PC = piruvato carboxilasa; PDH =
piruvato deshidrogenasa.
F. Cadena de desaturación
Las enzimas (grasas acil CoA desaturasas) también presentes en la SER son
responsables de desaturar el LCFA (es decir, agregar dobles enlaces cis).
Las reacciones de desaturación requieren oxígeno (O2 ), NADH, citocromo b5
y su yreductasa
el NADH ligada
se oxidan
al dinucleótido
a medida quede el
flavina
O2 sey adenina
reduce a(FAD).
H2O. El ácido graso
El primer doble enlace normalmente se inserta entre los carbonos 9 y 10,

produciendo principalmente ácido oleico, 18:1(9), y pequeñas cantidades de
ácido palmitoleico, 16:1(9). Se puede producir una variedad de ácidos grasos
poliinsaturados mediante desaturación adicional combinada con elongación.
Los seres humanos tienen desaturasas de carbono 9, 6, 5 y 4, pero carecen de la

capacidad de introducir dobles enlaces desde el carbono 10 hasta el extremo ÿ de la
cadena. Esta es la base de la esencialidad nutricional del ácido linoleico poliinsaturado
ÿ-6 y del ácido linolénico ÿ-3.
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Figura 16.12
Un triacilglicerol con un ácido graso insaturado en el carbono 2. El naranja denota
las porciones hidrofóbicas de la molécula.
G. Almacenamiento como componentes TAG
Los mono, di y triacilgliceroles consisten en una, dos o tres moléculas de ácido graso
esterificado a una molécula de glicerol. Los ácidos grasos se esterifican a través de sus
grupos carboxilo, lo que provoca una pérdida de carga negativa y la formación de grasa
neutra. (Nota: un acilglicerol
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que es sólido a temperatura ambiente se llama grasa. Si es líquido, es un aceite.)
1. Disposición: Los tres ácidos grasos esterificados a una molécula de glicerol para
formar un TAG no suelen ser del mismo tipo. El ácido graso del carbono 1 suele
estar saturado, el del carbono 2 suele ser insaturado y el del carbono 3 puede
ser cualquiera de los dos. Recuerde que la presencia de ácido(s) graso(s)
insaturado(s) disminuye(n) la Tm del lípido. En la figura 16.12 se muestra un
ejemplo de una molécula TAG .
2. Almacenamiento y función de triacilglicerol: debido a que los TAG son solo

ligeramente solubles en agua y no pueden formar micelas estables por sí
mismos, se unen dentro de los adipocitos blancos para formar grandes gotas
aceitosas que son casi anhidras. Estas gotas de lípidos citosólicos son la
principal reserva de energía del cuerpo. (Nota: los TAG almacenados en
adipocitos marrones sirven como fuente de calor a través de la termogénesis
sin escalofríos [consulte el Capítulo 6].)
3. Síntesis de glicerol 3-fosfato: el glicerol 3-fosfato es el aceptor inicial de ácidos

grasos durante la síntesis de TAG. Hay dos vías principales para su producción
(Fig. 16.13). (Nota: un tercer proceso [gliceroneogénesis] se describe en la
Sección IV A3). Tanto en el hígado (el sitio principal de la síntesis de TAG)
como en el tejido adiposo, el glicerol 3-fosfato se puede producir a partir de la
glucosa, primero utilizando las reacciones de la vía glucolítica. para producir
fosfato de dihidroxiacetona [DHAP]. DHAP es reducido por glicerol 3-fosfato
deshidrogenasa a glicerol 3-fosfato. Una segunda vía que se encuentra en el
hígado, pero no en el tejido adiposo, utiliza glicerol cinasa para convertir el
glicerol libre en glicerol 3-fosfato (v . fig. 16.13). (Nota: el transportador de
glucosa en los adipocitos [GLUT-4] depende de la insulina [consulte el Capítulo
23]. Por lo tanto, cuando los niveles de glucosa en plasma son bajos, los
adipocitos solo tienen una capacidad limitada para sintetizar fosfato de glicerol
y no pueden producir TAG de novo).
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Figura 16.13
Vías para la producción de glicerol 3-fosfato en hígado y tejido
adiposo. (Nota: el glicerol 3-fosfato también puede generarse por
gliceroneogénesis). NAD(H) = nicotinamida adenina dinucleótido; ADP =
4. Activación de ácidos grasos: un FFA debe convertirse a su forma activada

(unido a CoA a través de un enlace tioéster) antes de que pueda participar
en procesos metabólicos como la síntesis de TAG. Esta reacción, ilustrada
en la figura 15.6, es catalizada por una familia de acil CoA sintetasas grasas
(tiocinasas).
5. Síntesis de triacilglicerol: esta vía a partir del glicerol 3-fosfato implica cuatro
reacciones, que se muestran en la figura 16.14. Estos incluyen la adición
secuencial de dos ácidos grasos a partir de acil graso CoA, la eliminación
de fosfato y la adición del tercer ácido graso.
H. Destino de triacilglicerol en hígado y tejido adiposo
En WAT, TAG se almacena en una forma casi anhidra como gotas de grasa en
el citosol de las células. Las gotitas de grasa están cubiertas con una familia de
proteínas conocidas como perilipinas que secuestran y protegen a los TAG de
la lipólisis hasta que el cuerpo requiere ácidos grasos como combustible. (Las
perilipinas pueden desempeñar un papel en condiciones patológicas como la
diabetes tipo 2, la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares). Se
almacena poca TAG en el hígado sano. En cambio, la mayor parte se exporta,
empaquetada con otros lípidos y apolipoproteínas para formar partículas de
lipoproteínas denominadas lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Las
VLDL nacientes se secretan directamente en la sangre donde maduran y
funcionan para entregar los lípidos derivados endógenamente a los tejidos
periféricos. (Nota: recuerde del Capítulo 15 que los quilomicrones transportan
lípidos dietéticos [derivados exógenamente]. Las lipoproteínas plasmáticas se analizan en el C
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IV. MOVILIZACIÓN DE GRASAS Y OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
Los ácidos grasos almacenados en WAT, en forma de TAG neutral, sirven como la
principal reserva de almacenamiento de combustible del cuerpo. Los TAG proporcionan
reservas concentradas de energía metabólica porque son muy reducidos y en gran
parte anhidros. El rendimiento de la oxidación completa de ácidos grasos a CO2 y
H2O es de 9 kcal/g de grasa (en comparación con 4 kcal/g de proteína o carbohidrato,
véase la figura 27.5).
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Figura 16.14
Síntesis de TAG. R1–R3 = ácidos grasos activados. CoA = coenzima A; Pi = fosfato
inorgánico.
A. Liberación de ácidos grasos de la grasa
La movilización de la grasa almacenada requiere la liberación hidrolítica de FFA y glicerol

de su forma TAG. Este proceso de lipólisis se logra mediante perilipinas y lipasas. Es
iniciado por la triglicérido lipasa adiposa (ATGL), que genera un diacilglicerol que es el
sustrato preferido para la lipasa sensible a hormonas (HSL). La lipasa MAG actúa sobre
el producto de monoacilglicerol (MAG) de HSL.
1. Regulación de perilipinas y HSL: tanto las perilipinas como la HSL son fosforiladas
por PKA, una proteína cinasa dependiente de cAMP. El AMPc se produce en el
adipocito cuando las catecolaminas (como la epinefrina) se unen a los receptores
adrenérgicos ÿ de la membrana celular y activan la adenililciclasa (fig. 16.15). El
proceso es similar al de la activación de la glucógeno fosforilasa (ver Fig.
11.9). La fosforilación de perilipina por PKA permite la translocación y unión de HSL

fosforilada (HSL activa) a la gota.
(Nota: debido a que la ACC es inhibida por la fosforilación dirigida por hormonas,
cuando se activa la cascada mediada por AMPc [ver Fig. 16.8], se desactiva la
síntesis de ácidos grasos y se activa la degradación de TAG). En presencia de
niveles plasmáticos elevados de insulina, la HSL se desfosforila y se inactiva. La
insulina también suprime la expresión de ATGL.
2. Destino del glicerol: el glicerol liberado durante la degradación de TAG no puede ser
metabolizado por los adipocitos porque carecen de glicerol quinasa. Más bien, el
glicerol se transporta a través de la sangre al hígado, que tiene la quinasa. El glicerol
3-fosfato resultante puede usarse para formar TAG en el hígado o puede convertirse
en DHAP por inversión de la reacción de glicerol 3-fosfato deshidrogenasa ilustrada
en la figura 16.13. DHAP puede participar en la glucólisis o gluconeogénesis.
3. Destino de los ácidos grasos: Los FFA se mueven a través de la membrana celular de
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el adipocito y se unen a la albúmina sérica en la sangre. Se

transportan a tejidos como los músculos, ingresan a las células,
se activan a sus derivados CoA y se oxidan para obtener energía
en las mitocondrias. Independientemente de sus niveles, los FFA
plasmáticos no pueden ser utilizados como combustible por los
glóbulos rojos (RBC), que no tienen mitocondrias. El cerebro no
usa ácidos grasos para obtener energía en una medida apreciable,
pero las razones son menos claras. (Nota: más del 50 % de los
ácidos grasos liberados por el TAG adiposo se reesterifican a
glicerol 3-fosfato. WAT no expresa glicerol quinasa, y el glicerol 3-
fosfato se produce por gliceroneogénesis, una versión incompleta
de la gluconeogénesis: piruvato a OAA a través de piruvato
carboxilasa y OAA a fosfoenolpiruvato vía[PEP]
carboxicinasa. El PEP
[mediante
fosfoenolpiruvato
se convierte
reacciones
comunes a la glucólisis y la gluconeogénesis] en DHAP, que se
reduce a glicerol 3-fosfato. El proceso disminuye los FFA
plasmáticos, moléculas asociadas con la resistencia a la insulina
en tipo 2 diabetes y obesidad [consulte el Capítulo 25].)
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Figura 16.15
Regulación hormonal de la degradación de diacilglicerol en el adipocito.
(Nota: el triacilglicerol es degradado a diacilglicerol por la triglicérido lipasa
adiposa). cAMP = monofosfato de adenosina cíclico; PPi = pirofosfato; ADP
= difosfato de adenosina; = fosfato.
B. Oxidación ÿ de ácidos grasos

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La vía principal para el catabolismo de los ácidos grasos es una vía mitocondrial
llamada ÿ-oxidación, en la que se eliminan sucesivamente fragmentos de dos
carbonos del extremo carboxilo del acil CoA graso, produciendo acetil CoA, NADH
y FADH2 .
1. Transporte de ácidos grasos de cadena larga al citosol y las mitocondrias: la

captación de ácidos grasos puede ocurrir mediante varios mecanismos
diferentes. Puede involucrar la difusión pasiva o una de varias proteínas de
transporte de lípidos, como la translocasa de ácidos grasos (FAT), la proteína
de unión a ácidos grasos (FABP) y la proteína de transporte de ácidos grasos
(FATP). Los ácidos grasos de cadena larga (LCFA) son absorbidos por FATP.
Después de que un LCFA ingresa a una célula, se convierte en el citosol en su
derivado CoA mediante la sintetasa de acil CoA graso de cadena larga
(tiocinasa), una enzima de la membrana mitocondrial externa. Debido a que la
oxidación ÿ ocurre en la matriz mitocondrial, el ácido graso debe transportarse
a través de la membrana mitocondrial interna que es impermeable a la CoA.
Por lo tanto, un transportador especializado transporta el grupo acilo de cadena
larga desde el citosol hacia la matriz mitocondrial. Este transportador es la
carnitina, y este proceso de transporte limitante de la velocidad se denomina
lanzadera de carnitina (fig. 16.16).
Figura 16.16
Lanzadera de carnitina. El efecto neto es que una acil coenzima A
(CoA) grasa de cadena larga (LC) se transporta desde el exterior hacia
el interior de las mitocondrias. AMP = monofosfato de adenosina; PPi = pirofosfato.
una. Pasos de translocación: primero, el grupo acilo se transfiere de CoA a

carnitina mediante la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I), una enzima
de la membrana mitocondrial externa. (Nota: CPT-I también se conoce
como CAT-I por carnitina aciltransferasa I). Esta reacción forma una
acilcarnitina y regenera CoA libre.
En segundo lugar, la acilcarnitina se transporta al interior de la mitocondria.
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matriz a cambio de carnitina libre por carnitina-acilcarnitina translocasa. La

carnitina palmitoiltransferasa 2 (CPT-II o CAT II), una enzima de la
membrana mitocondrial interna, cataliza la transferencia del grupo acilo de
la carnitina a CoA en la matriz mitocondrial, regenerando así la carnitina
libre.
B. Inhibidor de la lanzadera de carnitina: Malonyl CoA inhibe la CPT-I, evitando

así la entrada de grupos acilo de cadena larga en la matriz mitocondrial. Por
lo tanto, cuando se produce la síntesis de ácidos grasos en el citosol (como
lo indica la presencia de malonil CoA), el palmitato recién producido no
puede transferirse a las mitocondrias ni degradarse. (Nota: el tejido
muscular, aunque no sintetiza ácidos grasos, contiene la isozima mitocondrial
de ACC[ACC2], lo que permite la regulación de la ÿ-oxidación. El hígado
contiene ambas isozimas). La oxidación de ácidos grasos también está
regulada por la acetil CoA/CoA proporción: a medida que aumenta la
proporción, disminuye la reacción de tiolasa que requiere CoA (fig. 16.17).
C. Fuentes de carnitina: la carnitina se puede obtener de la dieta, donde se

encuentra principalmente en productos cárnicos. También se puede
sintetizar a partir de los aminoácidos lisina y metionina mediante una vía
enzimática que se encuentra en el hígado y los riñones, pero no en el
músculo esquelético o cardíaco. Por tanto, estos últimos tejidos dependen
totalmente de la captación de carnitina proporcionada por la síntesis
endógena o la dieta y distribuida por la sangre. (Nota: el músculo esquelético
contiene aproximadamente el 97 % de toda la carnitina del cuerpo).
La carnitina entra en las células a través de transportadores de carnitina.

En el corazón, el músculo y el riñón, el transportador de alta afinidad es el
transportador de cationes orgánicos novedoso 2 (OCTN2). El hígado tiene
un transportador de carnitina diferente, de baja afinidad y alta capacidad.
La deficiencia primaria de carnitina se desarrolla debido a un defecto en
OCTN2 que resulta en la pérdida urinaria de carnitina y niveles bajos de
carnitina sérica y celular.
D. Deficiencias de carnitina: tales deficiencias dan como resultado una menor

capacidad de los tejidos para usar LCFA como combustible. carnitina primaria
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La deficiencia es causada por defectos en un transportador de

membrana que impide la absorción de carnitina por el músculo
cardíaco y esquelético y los riñones, lo que provoca la excreción de carnitina.
El tratamiento incluye suplementos de carnitina. La deficiencia
secundaria de carnitina ocurre principalmente como resultado de
defectos en la oxidación de ácidos grasos que conducen a la
acumulación de acilcarnitinas que se excretan en la orina, lo que
reduce la disponibilidad de carnitina. La deficiencia de carnitina
secundaria adquirida se puede observar, por ejemplo, en pacientes
con enfermedad hepática (síntesis disminuida de carnitina) o aquellos
que toman el medicamento anticonvulsivo ácido valproico (reabsorción
renal disminuida). (Nota: los defectos en la oxidación mitocondrial
también pueden ser causados por deficiencias en CPT-I y CPT-II. La
deficiencia de CPT-I afecta al hígado, donde la incapacidad de usar
LCFA como combustible afecta en gran medida la capacidad del
tejido para sintetizar glucosa [un proceso endergónico ] durante un
ayuno. Esto puede conducir a hipoglucemia severa, coma y muerte.
La deficiencia de CPT-II puede afectar el hígado y el músculo cardíaco
y esquelético. La forma más común [y menos grave] afecta el músculo
esquelético. Se presenta como debilidad muscular con mioglobinemia después del
El tratamiento incluye evitar el ayuno y adoptar una dieta alta en
carbohidratos y baja en grasas pero complementada con TAG de
cadena media).
2. Entrada de ácidos grasos de cadena más corta en las mitocondrias: los

ácidos grasos ÿ12 carbonos pueden cruzar la membrana mitocondrial
interna sin la ayuda de la carnitina o del sistema CPT. Una vez dentro de
la mitocondria, son activados a sus derivados CoA por las enzimas de la
matriz y son oxidados. (Nota: los ácidos grasos de cadena media abundan
en la leche humana. Debido a que su oxidación no depende de la CPT-I,
el malonil CoA no es inhibitorio).
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Figura 16.17
Enzimas implicadas en la ÿ-oxidación de la acilcoenzima A (CoA) grasa. (Nota: la
2,3-enoil CoA hidratasa requiere un doble enlace trans entre el carbono 2 y el
carbono 3). FAD(H2 ) = dinucleótido de flavina y adenina; NAD(H) = dinucleótido
3. Reacciones de ÿ-oxidación: el primer ciclo de ÿ-oxidación se muestra en

la figura 16.17. Consiste en una secuencia de cuatro reacciones que
involucran al carbono ÿ (carbono 3) que da como resultado el
acortamiento del ácido graso en dos carbonos en el extremo carboxilato.
Los pasos incluyen una oxidación que una
produce
segundaFADH2
oxidación
, unaque
hidratación,
produce
NADH y una escisión tiolítica dependiente de CoA que libera una
molécula de acetil CoA. Cada paso es catalizado por enzimas con
especificidad de longitud de cadena. (Nota: para LCFA, los últimos tres
pasos son catalizados por una proteína trifuncional). Estos cuatro pasos
se repiten para los ácidos grasos saturados de cadenas de carbono
pares (n/2) ÿ 1 veces (donde n es el número de carbonos) , produciendo
cada ciclo una acetil CoA más una NADH y una FADH2 . El ciclo final
produce dos acetil CoA. La acetil CoA se puede oxidar o usar en la
cetogénesis hepática (ver V. a continuación).
Las coenzimas reducidas son oxidadas por la cadena de transporte de
electrones, NADH por el Complejo I y FADH2 por la coenzima Q (ver pág.
82). (Nota: Acetil CoA es un efector alostérico positivo de la piruvato
carboxilasa [ver el Capítulo 10], lo que vincula la oxidación de ácidos
grasos y la gluconeogénesis).
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Figura 16.18
Resumen del rendimiento energético de la oxidación de palmitoil coenzima A
(CoA) (16 carbonos). (Nota: *La activación de palmitato a palmitoil CoA
requiere el equivalente de 2 ATP [ATP ÿ AMP + PPi ].) FADH2 = dinucleótido
de flavina y adenina; NADH = dinucleótido de nicotinamida y adenina; TCA =
ácido tricarboxílico; CoQ = coenzima Q; CO2 = dióxido de carbono.
4. Rendimiento energético de oxidación ÿ: El rendimiento energético de la

oxidación ÿ de ácidos grasos es alto. Por ejemplo, la oxidación de una
molécula de palmitoil CoA a CO2 y H2O produce ocho acetil CoA, siete
NADH y siete FADH2 , a partir de los
Sincuales
embargo,
se pueden
la activación
generardel
131ácido
ATP.
graso requiere dos ATP.
Por lo tanto, el rendimiento neto del palmitato es de 129 ATP (figura
16.18). En la figura 16.19 se proporciona una comparación de los
procesos de síntesis y degradación de ácidos grasos saturados de
cadena larga con un número par de átomos de carbono .
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Figura 16.19
Comparación de la síntesis y degradación de ácidos grasos saturados
de cadena larga, pares. NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida
+ = dinucleótido de nicotinamida y adenina; FAD =
y adenina; NAD flavina adenina dinucleótido; CoA = coenzima A.
5. Deficiencia de acil CoA graso deshidrogenasa de cadena media: en las

mitocondrias, hay cuatro especies de acil CoA graso deshidrogenasa,
cada una con especificidad distinta pero superpuesta para ácidos
grasos de cadena corta, media, larga o muy larga. Se ha observado
deficiencia en cada una de estas deshidrogenasas, sin embargo, la
deficiencia de acil CoA deshidrogenasa grasa de cadena media (MCAD)
es el error congénito más común de la ÿ-oxidación. La deficiencia de
MCAD, un trastorno autosómico recesivo, se encuentra en 1:14 000
nacimientos en todo el mundo, con una mayor incidencia en los
caucásicos de ascendencia del norte de Europa. Da como resultado
una menor capacidad para oxidar ácidos grasos con 6 a 10 carbonos,
una menor producción de acetil CoA y una mayor dependencia de la
glucosa para obtener energía, lo que provoca una hipoglucemia
hipocetósica en los pacientes. Los estudios de orina de laboratorio
muestran una acumulación de acil carnitinas de cadena media y ácidos
dicarboxílicos de cadena media. El tratamiento incluye evitar el ayuno.
6. Oxidación de ácidos grasos con un número impar de carbonos: este

proceso sigue los mismos pasos de reacción que los ácidos grasos .
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ácidos con un número par de carbonos, hasta llegar a los últimos tres
carbonos. Este producto, propionil CoA, se metaboliza mediante una
vía de tres pasos (fig. 16.20). (Nota: el propionil CoA también se
produce durante el metabolismo de ciertos aminoácidos [ver Fig.
20.11].)
una. Síntesis de D-metilmalonil CoA: Primero, se carboxila propionil
CoA, formando D-metilmalonil CoA. La enzima propionil CoA
carboxilasa tiene un requerimiento absoluto de las coenzimas
biotina y ATP, al igual que ACC y la mayoría de las otras
carboxilasas.
B. Formación de L-metilmalonil CoA: A continuación, el isómero D se

convierte en la forma L mediante la enzima metilmalonil CoA
racemasa.
C. Síntesis de succinil CoA: finalmente, los carbonos de L metilmalonil

CoA se reorganizan, formando succinil CoA, que puede entrar en
el ciclo TCA. (Nota: este es el único ejemplo de un precursor
glucogénico generado a partir de la oxidación de ácidos grasos).
La enzima metilmalonil CoA mutasa requiere una forma de
coenzima de la vitamina B12 (desoxiadenosilcobalamina).
La reacción de mutasa es una de las dos únicas reacciones en el
cuerpo que requieren vitamina B12 (consulte el Capítulo 28). La
otra enzima dependiente de la vitamina B12 es la metionina
sintasa, que cataliza la síntesis de metionina a partir de homocisteína.
Esta reacción es esencial para el reciclaje del folato y para la
conversión de B12 en su forma de coenzima. Como resultado, los
primeros signos de deficiencias de folato y vitamina B12 son
anomalías hematológicas similares. En etapas posteriores de la
deficiencia de vitamina B12 surgen síntomas neurológicos, como
parestesias, entumecimiento y ataxia. En pacientes con deficiencia
de vitamina B12 , tanto el ácido propiónico como el metilmalónico
(MMA) se excretan en la orina. El MMA sérico elevado es una
medida diagnóstica útil para distinguir una deficiencia de vitamina
B12 de una deficiencia de folato. La acidemia metilmalónica
hereditaria y la aciduria pueden surgir de un defecto o déficit en cualquiera de
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metilmalonil CoA mutasa o metionina sintasa.

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Figura 16.20
Metabolismo de propionil CoA. ADP = difosfato de adenosina; (HCO3
ÿ ) = bicarbonato; Pi = fosfato inorgánico.
7. Oxidación ÿ de ácidos grasos insaturados: la oxidación de ácidos grasos

insaturados genera productos intermedios que no pueden servir como
sustratos para la 2,3-enoil CoA hidratasa (v . fig. 16.17).
En consecuencia, se requieren enzimas adicionales. La oxidación de un
doble enlace en un carbono impar, como 18:1(9) (ácido oleico), requiere
una enzima adicional, 3,2-enoil CoA isomerasa, que convierte el derivado
3-cis obtenido después de tres rondas de ÿ-oxidación al derivado 2-trans
requerido por la hidratasa.
La oxidación de un doble enlace en un carbono par, como 18:2(9,12)
(ácido linoleico), requiere una 2,4-dienoil CoA reductasa dependiente de
NADPH además de la isomerasa. (Nota: debido a que los ácidos grasos
insaturados se reducen menos que los ácidos grasos saturados, se
producen menos equivalentes reductores por su oxidación).
8. Oxidación ÿ peroxisomal: los VLCFA de ÿ22 carbonos de longitud

experimentan una oxidación ÿ preliminar en los peroxisomas, porque los
peroxisomas y no las mitocondrias son el sitio principal de la sintetasa
que activa los ácidos grasos de esta longitud. El ácido graso acortado
(ligado a la carnitina) se difunde a una mitocondria para una mayor
oxidación. A diferencia de la ÿ-oxidación mitocondrial, la deshidrogenación
inicial en los peroxisomas está catalizada por un FAD que contiene acil
CoA oxidasa. El FADH2 producido se oxida por lo que se reduce a
a partir
peróxido
de este
depaso.
hidrógeno
El H2O2
(H2O2
se reduce
). Por loa tanto,
H2O porno medio
se genera
de laO2
catalasa
, ATP
(ver Capítulo 13). (Nota: los defectos genéticos en la capacidad de dirigir
las proteínas de la matriz a los peroxisomas [lo que da como resultado
el síndrome de Zellweger, un trastorno de la biogénesis peroxisomal] o
de transportar VLCFA a través de la membrana peroxisomal [lo que da
como resultado la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X] conducen
a la acumulación de VLCFA en la sangre. y tejidos.)
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Figura 16.21
Ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada de 16 carbonos de longitud.
C. Oxidación ÿ peroxisomal
El ácido fitánico de cadena ramificada, un producto del metabolismo de la clorofila, no

es un sustrato para la acil CoA deshidrogenasa debido al grupo metilo en su carbono ÿ
(fig. 16.21). En cambio, es hidroxilado en el carbono ÿ por la fitanoil CoA ÿ-hidroxilasa
(PhyH); el carbono 1 se libera como CO2 ; y el producto, pristanal de 15 carbonos de
largo, se oxida a ácido pristánico, que se activa a su derivado CoA y sufre oxidación ÿ.
La enfermedad de Refsum es un trastorno autosómico recesivo raro causado por una
deficiencia de PhyH peroxisomal. Esto da como resultado la acumulación de ácido
fitánico en el plasma y los tejidos. Los síntomas son principalmente neurológicos y el
tratamiento consiste en la restricción dietética para detener la progresión de la
enfermedad. (Nota: la oxidación ÿ [en el extremo metilo] también se conoce y genera
ácidos dicarboxílicos.
Normalmente es una vía menor de la SER, su regulación al alza se observa en

condiciones como la deficiencia de MCAD que limita la ÿ-oxidación de ácidos grasos).
V. CUERPOS CETONICOS: COMBUSTIBLE ALTERNATIVO PARA LAS CÉLULAS

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Las mitocondrias hepáticas tienen la capacidad de convertir la acetil CoA derivada de

la oxidación de ácidos grasos en cuerpos cetónicos. Los compuestos categorizados
como cuerpos cetónicos son acetoacetato, 3-hidroxibutirato (también llamado ÿ
hidroxibutirato) y acetona (un producto secundario no metabolizado, Fig.
16.22). (Nota: los dos cuerpos cetónicos funcionales son ácidos orgánicos).
El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato se transportan en la sangre a los tejidos periféricos.
Allí pueden reconvertirse en acetil CoA, que puede oxidarse mediante el ciclo TCA. Los
cuerpos cetónicos son fuentes importantes de energía para los tejidos periféricos porque
(1) son solubles en solución acuosa y, por lo tanto, no necesitan incorporarse a las
lipoproteínas ni ser transportados por la albúmina como lo hacen los demás lípidos; (2)
se producen en el hígado durante períodos en los que la cantidad de acetil CoA
presente supera la capacidad oxidativa del hígado; y (3) son utilizados en proporción a
su concentración en la sangre por los tejidos extrahepáticos, como el músculo
esquelético y cardíaco, la mucosa intestinal y la corteza renal.
Incluso el cerebro puede usar cuerpos cetónicos para ayudar a satisfacer sus
necesidades de energía si los niveles en sangre aumentan lo suficiente. Por lo tanto,
los cuerpos cetónicos ahorran glucosa, lo que es particularmente importante durante
períodos prolongados de ayuno (ver Capítulo 24). (Nota: los trastornos de la oxidación
de ácidos grasos se presentan con un cuadro general de hipocetosis [debido a la menor
disponibilidad de acetil CoA] e hipoglucemia [debido a una mayor dependencia de la
glucosa para obtener energía]).
A. Síntesis de cuerpos cetónicos por el hígado: cetogénesis
Durante un ayuno, el hígado se inunda de ácidos grasos movilizados del tejido

adiposo. La acetil CoA hepática elevada resultante producida por la oxidación de
ácidos grasos inhibe la piruvato deshidrogenasa y activa la piruvato carboxilasa
(PC). El OAA producido por PC es utilizado por el hígado para la gluconeogénesis
en lugar del ciclo TCA. Además, la oxidación de ácidos grasos disminuye la relación
NAD+ /NADH y el aumento de NADH cambia el OAA a malato (ver pág. 124). La
menor disponibilidad de OAA para la condensación con acetil CoA da como
resultado un mayor uso de acetil CoA para la síntesis de cuerpos cetónicos. (Nota:
el acetil CoA para la cetogénesis también se genera por el catabolismo de los
aminoácidos cetogénicos).
1. Síntesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA: el primer paso,

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la formación de acetoacetil CoA se produce por inversión de la reacción

final de tiolasa de oxidación de ácidos grasos (v . fig. 16.17).
La 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) CoA sintasa mitocondrial combina
una tercera molécula de acetil CoA con acetoacetil CoA para producir
HMG CoA. La HMG CoA sintasa es el paso limitante de la velocidad
en la síntesis de cuerpos cetónicos y está presente en cantidades
significativas solo en el hígado. (Nota: HMG CoA también es un
intermediario en la síntesis de colesterol citosólico. Las dos vías están
separadas por la ubicación y las condiciones de la célula).
2. Síntesis de cuerpos cetónicos: la HMG CoA liasa escinde la HMG CoA

para producir acetoacetato y acetil CoA, como se muestra en la figura
16.22. El acetoacetato se puede reducir para formar 3-hidroxibutirato
con NADH como donante de electrones. (Nota: debido a que los
cuerpos cetónicos no están vinculados a la CoA, pueden atravesar la
membrana mitocondrial interna). El acetoacetato también puede
descarboxilarse espontáneamente en la sangre para formar acetona,
un compuesto volátil no metabolizado biológicamente que se puede detectar en el a
El equilibrio entre acetoacetato y 3-hidroxibutirato está determinado por
la relación NAD+ /NADH. Debido a que esta proporción es baja durante
la oxidación de ácidos grasos, se favorece la síntesis de 3-hidroxibutirato.
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Figura 16.22
Síntesis de cuerpos cetónicos. (Nota: la liberación de CoA en la cetogénesis
respalda la oxidación continua de ácidos grasos). CoA = coenzima A; HMG
= hidroximetilglutarato; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; CO2 =
B. Uso de cuerpos cetónicos por los tejidos periféricos: cetólisis
Aunque el hígado sintetiza constantemente niveles bajos de cuerpos cetónicos,

su producción aumenta durante el ayuno cuando se necesitan cuerpos
cetónicos para proporcionar energía a los tejidos periféricos. El 3-hidroxibutirato
es oxidado a acetoacetato por la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, produciendo
NADH (fig. 16.23). Luego se proporciona acetoacetato con una molécula de
CoA tomada de succinil CoA por succinil CoA: acetoacetato CoA transferasa
(tioforasa). Esta reacción es reversible, pero el producto, acetoacetil CoA, se
elimina activamente por su escisión en dos acetil CoA por la tiolasa. Esto
empuja la reacción hacia adelante. Los tejidos extrahepáticos, incluido el
cerebro pero excluyendo las células que carecen de mitocondrias (p. ej.,
glóbulos rojos), oxidan eficientemente el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato de
esta manera. Por el contrario, aunque el hígado produce activamente cuerpos
cetónicos, carece de tioforasa y, por lo tanto, no puede utilizar los cuerpos
cetónicos como combustible.
C. Producción excesiva de cuerpos cetónicos en la diabetes mellitus
Cuando la tasa de formación de cuerpos cetónicos es mayor que la tasa de

su uso, sus niveles comienzan a aumentar en la sangre (cetonemia) y,
finalmente, en la orina (cetonuria). Esto se observa con mayor frecuencia en
casos de diabetes mellitus tipo 1 (DT1) no controlada, donde la concentración
de cuerpos cetónicos en la sangre puede alcanzar los 90 mg/dl (frente a <3
mg/dl en individuos normales) y la excreción urinaria de cuerpos cetónicos
puede ser menor. hasta 5.000 mg/24 horas. La elevación de la concentración
de cuerpos cetónicos en la sangre puede provocar acidemia. (Nota: el grupo
carboxilo de un cuerpo cetónico tiene un pKa de ~4. Por lo tanto, cada cuerpo
cetónico pierde un protón [H+ ] a medida que circula en la sangre, lo que
reduce el pH. Además, en la diabetes tipo 1 no controlada, la pérdida de
glucosa en la orina y los cuerpos cetónicos provocan deshidratación. Por lo
tanto, el aumento del número de H+ que circula en un volumen reducido de plasma puede c
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acidosis [cetoacidosis, fig. 16.24] conocida como cetoacidosis diabética

[DKA]). Un síntoma frecuente de la DKA es un olor afrutado en el
aliento, que resulta del aumento de la producción de acetona. También
se puede observar cetoacidosis en casos de ayuno prolongado y
consumo excesivo de etanol.
Figura 16.23
Síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado y uso en tejidos periféricos. El hígado y los
glóbulos rojos no pueden usar cuerpos cetónicos. (Nota: la tioforasa también se conoce
como succinil CoA:acetoacetato CoA transferasa). CoA = coenzima A; NAD(H) = dinucleótido
de nicotinamida y adenina; TCA = ácido tricarboxílico; CO2 = dióxido de carbono.
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Figura 1 6 . 2 4
Los mecanismos de cetoacidosis diabética se observan en la dia betes tipo 1 no controlada.
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Un ácido graso, generalmente una cadena hidrocarbonada lineal con un grupo carboxilo terminal, puede ser
saturado o insaturado.
Dos ácidos grasos insaturados son esenciales en la dieta: los ácidos linoleico y ÿ-linolénico.
Los ácidos grasos se sintetizan en el citosol del hígado después de una comida que contiene un
exceso de carbohidratos y proteínas.
Los carbonos utilizados para sintetizar ácidos grasos los proporciona la acetil CoA, la energía el ATP y
los equivalentes reductores el NADPH (fig. 16.25) proporcionados por la vía de las pentosas fosfato y la
enzima málica.
El citrato transporta unidades de acetilo de dos carbonos desde la matriz mitocondrial hasta el citosol.
El paso regulado en la síntesis de ácidos grasos es la carboxilación de acetil CoA a malonil CoA por ACC
que requiere biotina y ATP .
El citrato activa alostéricamente el ACC y el palmitoil CoA lo inhibe. La ACC también puede ser
activada por la insulina e inactivada por la AMPK en respuesta a la epinefrina, el glucagón o un aumento
de la AMP.
Los pasos restantes en la síntesis de ácidos grasos son catalizados por FAS, que produce
palmitoil CoA al agregar unidades de dos carbonos de malonil CoA a una serie de aceptores de
acilo.
Los ácidos grasos pueden alargarse y desaturarse en el SER.
Cuando se requieren ácidos grasos para obtener energía, la HSL (activada por la epinefrina e
inhibida por la insulina), junto con otras lipasas, degrada los TAG almacenados en los adipocitos.
Los ácidos grasos son transportados por la albúmina sérica al hígado y tejidos periféricos, donde su
oxidación proporciona energía. La columna vertebral de glicerol del TAG degradado es transportada por la
sangre al hígado, donde sirve como precursor gluconeogénico.
La degradación de ácidos grasos (ÿ-oxidación) ocurre en las mitocondrias.
La lanzadera de carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga desde el citosol
hasta la matriz mitocondrial. La malonil CoA inhibe la CPT-I , lo que impide la síntesis y la degradación
simultáneas de los ácidos grasos.
La ÿ-oxidación de ácidos grasos mitocondriales produce acetil CoA, NADH y FADH2 .
El primer paso en la ÿ-oxidación es catalizado por una de cuatro acil CoA deshidrogenasas, cada una con
especificidad de longitud de cadena.
La deficiencia de MCAD provoca una disminución en la oxidación de ácidos grasos que produce
hipocetonemia e hipoglucemia grave.
La oxidación de ácidos grasos con un número impar de carbonos produce propionil CoA que se carboxila
a metilmalonil CoA (mediante propionil CoA carboxilasa que requiere biotina y ATP), que luego se convierte
en succinil CoA (un precursor gluconeogénico) por vitamina B12 , que requiere metilmalonilo CoA mutasa.
Un error genético en la deficiencia de mutasa o vitamina B12 provoca acidemia metilmalónica

y aciduria. La ÿ-oxidación de ácidos grasos insaturados requiere enzimas adicionales. La ÿ-oxidación
de VLCFA y la ÿ-oxidación de ácidos grasos de cadena ramificada ocurren en el
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peroxisoma.
Las deficiencias provocan adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X y enfermedad de
Refsum, respectivamente. La oxidación ÿ, normalmente una vía menor, ocurre en el SER.
Las mitocondrias hepáticas pueden convertir la acetil CoA derivada de la oxidación de ácidos
grasos en acetoacetato y 3-hidroxibutirato (cuerpos cetónicos).
Los tejidos periféricos que poseen mitocondrias pueden oxidar el 3-hidroxibutirato a
acetoacetato, que puede dividirse en dos acetil CoA, lo que produce energía para la célula.
A diferencia de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos son utilizados por el cerebro y, por lo tanto, son combustibles
importantes durante el ayuno.
Debido a que el hígado carece de la tioforasa necesaria para degradar los cuerpos cetónicos, los
sintetiza específicamente para los tejidos periféricos.
La cetoacidosis ocurre cuando la tasa de formación de cuerpos cetónicos es mayor que la tasa de
uso, como se observa en los casos de diabetes mellitus tipo 1 no controlada.
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Figura 16.25
Mapa conceptual clave para el metabolismo de ácidos grasos y triacilglicerol. AMPK =
proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina; PKA = proteína quinasa A; CoA =
coenzima A; NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; FAD(H2 ) = dinucleótido
de flavina y adenina; FAS = ácido graso sintasa; CO2 = dióxido de carbono; NAD(H) =
dinucleótido de nicotinamida y adenina; TCA = ácido tricarboxílico; VLDL = lipoproteína de
muy baja densidad.
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16.1 Cuando el ácido oleico, 18:1(9), se desatura en el carbono 6 y luego se alarga, ¿cuál es la
representación del producto?
R. 19:2(7,9)
B. 20: 2 (ÿ-6)
C. 20:2(6,9)
D.20:2(8,11)
Respuesta correcta = D. Los ácidos grasos se alargan en el retículo endoplásmico liso al agregar dos carbonos a la
vez al extremo carboxilato (carbono 1) de la molécula. Esto empuja los dobles enlaces en el carbono 6 y el carbono
9 más lejos del carbono 1. El producto 20:2(8,11) es un ácido graso ÿ-9 (n-9).
16.2 Un niño de 4 meses está siendo evaluado por hipoglucemia en ayunas. Las pruebas de laboratorio al ingreso
revelan niveles bajos de cuerpos cetónicos (hipoquetonemia), carnitina libre y acilcarnitinas de cadena larga en la
sangre. Los niveles de ácidos grasos libres en la sangre estaban elevados.
¿La deficiencia de cuál de los siguientes explicaría mejor estos hallazgos?
A. Triglicérido lipasa adiposa B.
Transportador de carnitina C.
Carnitina palmitoiltransferasa-I D.
Deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga
Respuesta correcta = B. Un defecto en el transportador de carnitina (deficiencia primaria de carnitina) daría como
resultado niveles bajos de carnitina en la sangre (como resultado de una mayor pérdida urinaria) y niveles bajos en
los tejidos. En el hígado, esto disminuye la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis.
En consecuencia, aumentan los niveles sanguíneos de ácidos grasos libres. Las deficiencias de la triglicérido lipasa
adiposa disminuirían la disponibilidad de ácidos grasos. La deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I daría como
resultado un aumento de la carnitina en sangre. Los defectos en cualquiera de las enzimas de la ÿ-oxidación darían como
resultado una deficiencia secundaria de carnitina, con un aumento de las acilcarnitinas.
16.3 Un adolescente, preocupado por su peso, intenta mantener una dieta libre de grasas durante un período de varias
semanas. Si se examina su capacidad para sintetizar varios lípidos, ¿cuál de los siguientes es más probable que
sea más deficiente en su capacidad de síntesis?
R. Colesterol.
B. Glicolípidos.
C. Fosfolípidos.
D. Prostaglandinas.
E. Triacilglicerol.
Respuesta correcta = D. Las prostaglandinas se sintetizan a partir del ácido araquidónico. El ácido araquidónico se
sintetiza a partir del ácido linoleico, un ácido graso esencial obtenido por los humanos a partir de los lípidos de la
dieta. El adolescente sería capaz de sintetizar todos los demás compuestos pero, presumiblemente, en cantidades
algo menores.
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16.4 Un varón de 6 meses fue hospitalizado después de una convulsión. La historia reveló que durante varios días antes, su
apetito había disminuido debido a un virus estomacal. Al ingreso, su nivel de glucosa en sangre era de 24 mg/dl (el
valor normal para la edad es de 60 a 100). Su orina fue negativa para cuerpos cetónicos y positiva para una variedad
de ácidos dicarboxílicos. Los niveles de carnitina en sangre (libre y unida a acilo) eran normales. Se hace un
diagnóstico tentativo de deficiencia de acil coenzima A deshidrogenasa grasa de cadena media (MCAD). En pacientes
con deficiencia de MCAD, ¿cuál de las siguientes es la explicación más probable de la hipoglucemia en ayunas?
A. Disminución de la producción de acetil coenzima A.

B. Disminución de la capacidad para convertir la acetil coenzima A en glucosa.
C. Aumento de la conversión de acetil coenzima A en acetoacetato.
D. Aumento de la producción de ATP y dinucleótido de nicotinamida y adenina.
Respuesta correcta = A. La oxidación alterada de ácidos grasos <12 carbonos de longitud da como resultado una
producción reducida de acetil-coenzima A (CoA), que es el activador alostérico de la piruvato carboxilasa, una enzima
gluconeogénica; por lo tanto, los niveles de glucosa caen. Acetil CoA nunca se puede utilizar para la síntesis neta de
glucosa. El acetoacetato es un cuerpo cetónico, y con la deficiencia de acil CoA deshidrogenasa grasa de cadena media,
la cetogénesis disminuye como resultado de la disminución de la producción del sustrato, acetil CoA. La oxidación de
ácidos grasos alterada significa que se producen menos ATP y nicotinamida adenina dinucleótido, y ambos son
necesarios para la gluconeogénesis.
16.5 Una niña de 6 semanas de edad es llevada a la sala de emergencias debido a hipotonía y retraso en el crecimiento. El
examen físico muestra rasgos faciales dismórficos y hepatomegalia.
Los estudios de laboratorio muestran altos niveles de ácidos grasos de cadena muy larga y ácido fitánico. ¿Cuál de
los siguientes es el diagnóstico más probable?
A. Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma
X B. Enfermedad de Refsum C. Síndrome
de Zellweger D. Deficiencia de ácidos grasos
de cadena muy larga (VLCFA)
Respuesta correcta = C. El síndrome de Zellweger es causado por la incapacidad de dirigir las proteínas de la matriz al
peroxisoma. Por lo tanto, todas las actividades peroxisomales se ven afectadas porque no se forman peroxisomas
funcionales. Como resultado, los estudios de laboratorio muestran una elevación tanto de VLCA como de ácido fitánico
en el suero. Enfermedad de Refsum causada por una deficiencia de PhyH peroxisomal. Esto da como resultado la
acumulación de ácido fitánico en el plasma y el tejido. En la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, el defecto es la
incapacidad de transportar VLCFA al peroxisoma, pero otras funciones peroxisomales, como la oxidación ÿ, son normales.
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Metabolismo de fosfolípidos,
glicoesfingolípidos y eicosanoides17
I. VISIÓN GENERAL DE LOS FOSFOLÍPIDOS
Los lípidos de membrana se componen de cuatro tipos principales: fosfolípidos,

esfingolípidos, glicolípidos y colesterol. En este capítulo, solo se analizan los
lípidos de la membrana polar (fig. 17.1A). Los fosfolípidos son compuestos
iónicos formados por un alcohol unido por un enlace fosfodiéster al diacilglicerol
(DAG) o a la esfingosina. Al igual que los ácidos grasos (FA), los fosfolípidos
son de naturaleza anfipática. Es decir, cada uno tiene una cabeza hidrófila,
que es el grupo fosfato más cualquier alcohol que esté unido a él (p. ej.,
serina, etanolamina y colina; resaltado en azul en la Fig.
17.1B), y una larga cola hidrófoba que contiene hidrocarburos FA o derivados
de FA (mostrado en naranja en la figura 17.1B). Los fosfolípidos son los lípidos
predominantes de las membranas celulares. En las membranas, la porción
hidrofóbica de una molécula de fosfolípido está asociada con las porciones no
polares de otros constituyentes de la membrana, como glicolípidos, proteínas
y colesterol. La cabeza hidrófila (polar) del fosfolípido se extiende hacia afuera,
interactuando con el entorno acuoso intracelular o extracelular (v . fig. 17.1B).
Los fosfolípidos de membrana también funcionan como reservorio de
mensajeros intracelulares y, para algunas proteínas, los fosfolípidos sirven
como anclas a las membranas celulares. Los fosfolípidos que no son de
membrana cumplen funciones adicionales en el cuerpo, por ejemplo, como
componentes del surfactante pulmonar y componentes esenciales de la bilis,
donde sus propiedades detergentes ayudan a la solubilización del colesterol.
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Figura 17.1
A: Lípidos de la membrana polar. B: Estructuras de algunos glicerofosfolípidos. C: Ácido
fosfatídico. = fosfato (un anión).
II. ESTRUCTURA DE FOSFOLÍPIDOS
Hay dos clases de fosfolípidos: los que tienen glicerol (de la glucosa) como
columna vertebral y los que tienen esfingosina (de la serina y el palmitato).
Ambas clases se encuentran como componentes estructurales de las
membranas y ambas juegan un papel en la generación de moléculas de
señalización de lípidos.
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Figura 17.2
Estructura de la cardiolipina (difosfatidilglicerol). = fosfato.
A. Glicerofosfolípidos
Los fosfolípidos que contienen glicerol se denominan glicerofosfolípidos
(o fosfoglicéridos). Los glicerofosfolípidos constituyen la clase principal
de fosfolípidos y son los lípidos predominantes en las membranas.
Todos contienen (o son derivados de) ácido fosfatídico (PA), que es
DAG con un grupo fosfato en el carbono 3 (fig. 17.1C). A pesar de la
aparente simetría del esqueleto de glicerol de tres carbonos, los
fosfolípidos dependen de la dirección y C-1 no es intercambiable con
C-3 del esqueleto de glicerol. PA es el fosfoglicérido más simple y es
el precursor de los otros miembros de este grupo.
1. A partir de ácido fosfatídico y un alcohol: el grupo fosfato del PA

se puede esterificar a un compuesto que contiene un grupo
alcohol (v . fig. 17.1). Por ejemplo:
serina + PA ÿ fosfatidilserina (PS)
Etanolamina + PA ÿ fosfatidiletanolamina (PE)
colina + PA ÿ fosfatidilcolina (PC) (lecitina)
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inositol + PA ÿ fosfatidilinositol (PI)

Glicerol + PA ÿ fosfatidilglicerol (PG)
2. Cardiolipina: dos moléculas de PA esterificadas a través de sus
grupos fosfato a una molécula adicional de glicerol forman
cardiolipina o difosfatidilglicerol (fig. 17.2). La cardiolipina se
encuentra en las membranas de procariotas y eucariotas. En
eucariotas, la cardiolipina es prácticamente exclusiva de la
membrana mitocondrial interna, donde mantiene la estructura y
función de ciertos complejos respiratorios de la cadena de
transporte de electrones. (Nota: la cardiolipina es antigénica. Un
paciente infectado con Treponemapallidum [T. pallidum], la
bacteria que causa la sífilis, desarrolla anticuerpos [Ab] contra la
cardiolipina. La prueba de Wasserman para sífilis detecta Ab
producido contra T. pallidum al someter el suero del paciente a
cardiolipina como un antígeno La fuente de la respuesta antigénica
a la cardiolipina no se comprende bien, es decir, la cardiolipina del
huésped debido al daño tisular en el huésped o al propio T. pallidum .)
3. Plasmalógenos: cuando el FA en el carbono 1 de un glicerofosfolípido
se reemplaza por un grupo alquilo insaturado unido por un enlace
éter (en lugar de un éster) a la molécula central de glicerol, se
produce un fosfoglicérido de éter conocido como plasmalógeno.
Por ejemplo, la fosfatidiletanolamina, que abunda en el tejido
nervioso (fig. 17.3A), es el plasmalógeno que tiene una estructura
similar a la fosfatidiletanolamina. La fosfatidilcolina abundante en
el músculo cardíaco es el otro lípido etéreo cuantitativamente
significativo en los mamíferos. (Nota: los plasmalógenos tienen
"al" en lugar de "yl" en sus nombres).
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Figura 17.3
Los glicerofosfolípidos del éter. A: El plasmalógeno fosfatidiletanolamina.
B: factor activador de plaquetas. (Cadena de hidrocarburo hidrofóbico.) es un largo,
4. Factor activador de plaquetas: un segundo ejemplo de un glicerofosfolípido

de éter es el factor activador de plaquetas (PAF), que tiene un grupo
alquilo saturado en un enlace de éter al carbono 1 y un residuo de
acetilo (en lugar de un FA) en el carbono 2 de la columna vertebral de
glicerol (Fig. 17.3B). PAF es sintetizado y liberado por una variedad de
tipos de células. Se une a los receptores de superficie, desencadenando
potentes eventos trombóticos e inflamatorios agudos. Por ejemplo, PAF activa
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células inflamatorias y media la hipersensibilidad, reacciones

inflamatorias agudas y anafilácticas. Hace que las plaquetas se
agreguen y activen y que los neutrófilos y los macrófagos alveolares
generen radicales superóxido para matar las bacterias (ver Capítulo
13). También reduce la presión arterial. (Nota: el PAF es una de las
moléculas bioactivas más potentes que se conocen y provoca efectos
como 10 mol/l). en concentraciones de ÿ11 tan bajas
B. Esfingofosfolípidos: esfingomielina
La columna vertebral de la esfingomielina es el aminoalcohol esfingosina,

en lugar del glicerol (fig. 17.4). Un FA de cadena larga (LCFA) se une al
grupo amino de la esfingosina a través de un enlace amida, produciendo
una ceramida, que también puede servir como precursor de glicolípidos.
El grupo alcohol en el carbono 1 de la esfingosina se esterifica a
fosforilcolina, produciendo esfingomielina, el único esfingofosfolípido
importante en humanos. La esfingomielina es un componente importante
de la vaina de mielina de las fibras nerviosas y es esencial para la
integridad y función de la mielina. (Nota: la vaina de mielina es una
estructura membranosa en capas que aísla y protege los axones
neuronales del sistema nervioso central [SNC]. También permite la
conducción neuronal rápida a lo largo de los axones).
Figura 17.4
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Estructura de la esfingomielina, que muestra la esfingosina (en el recuadro verde) y los

componentes de ceramida (en el recuadro punteado). = fosfato.
tercero SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
La síntesis de glicerofosfolípidos implica la donación de PA de citidinodifosfato

(CDP)-DAG a un alcohol o la donación del fosfomonoéster del alcohol de
CDP-alcohol a DAG (fig. 17.5).
En ambos casos, la estructura unida a CDP se considera un intermedio
activado y el monofosfato de citidina (CMP) se libera como producto
secundario. Por lo tanto, un concepto clave en la síntesis de glicerofosfolípidos
es la activación, ya sea de DAG o del alcohol que se va a agregar, por enlace con CDP.
(Nota: esto es similar en principio a la activación de los azúcares por su unión
al uridindifosfato [UDP] [consulte el Capítulo 11]). con AG saturados que se
encuentran típicamente en el carbono 1 y los insaturados en el carbono 2. La
mayoría de los fosfolípidos se sintetizan en el retículo endoplásmico liso
(SER). Desde allí, se transportan al aparato de Golgi y luego a las membranas
de los orgánulos o la membrana plasmática o se secretan de la célula por
exocitosis. (Nota: la síntesis de lípidos de éter a partir de fosfato de
dihidroxiacetona comienza en los peroxisomas).
A. Ácido fosfatídico
PA es el precursor de otros glicerofosfolípidos. Los pasos de su síntesis

a partir de glicerol 3-fosfato y dos moléculas de acil graso coenzima A
(CoA) se ilustraron en la figura 16.14, en la que se muestra el PA como
precursor del triacilglicerol (TAG).
Esencialmente, todas las células excepto los eritrocitos maduros pueden sintetizar fosfolípidos,
mientras que la síntesis de TAG ocurre esencialmente solo en el hígado, el tejido adiposo, las
glándulas mamarias lactantes y las células de la mucosa intestinal.
B. Fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina
Los fosfolípidos neutros PC y PE son los más abundantes

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fosfolípidos en la mayoría de las células eucariotas. La ruta principal de su

síntesis utiliza colina y etanolamina obtenidas de la dieta o de la renovación
de los fosfolípidos del cuerpo. (Nota: en el hígado, la PC también se puede
sintetizar a partir de PS y PE [ver 2. a continuación]).
1. Síntesis a partir de colina y etanolamina preexistentes: estas vías

sintéticas implican la fosforilación de colina o etanolamina por quinasas,
seguida de conversión a la forma activada, CDP-colina o CDP-
etanolamina. Por último, el fosfato de colina o fosfato de etanolamina se
transfiere del nucleótido (que sale de CMP) a una molécula de DAG (v .
fig. 17.5).
una. Importancia de la reutilización de colina: La reutilización de colina

es importante porque, aunque los humanos pueden sintetizar colina
de novo, la cantidad que se produce es insuficiente para nuestras
necesidades. Por lo tanto, la colina es un nutriente dietético esencial
con una ingesta adecuada (ver pág. 402) de 550 mg para hombres
y 425 mg para mujeres. (Nota: la colina también se usa para la
síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor). Aunque la deficiencia
de colina es rara, puede provocar daño muscular y enfermedad del
hígado graso no alcohólico.
B. Fosfatidilcolina en el surfactante pulmonar: La vía descrita

anteriormente es la vía principal para la síntesis de
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC o dipalmitoil lecitina).
En DPPC, las posiciones 1 y 2 del glicerol están ocupadas por
palmitato, un LCFA saturado. La DPPC, producida y secretada por
los neumocitos tipo II, es un componente lipídico principal del
surfactante pulmonar, que es la capa de líquido extracelular que
recubre los alvéolos. El surfactante sirve para disminuir la tensión
superficial de esta capa de líquido, lo que reduce la presión necesaria
para volver a inflar los alvéolos y, por lo tanto, previene el colapso alveolar (atelec
(Nota: el surfactante es una mezcla compleja de lípidos [90 %] y
proteínas [10 %], siendo el DPPC el componente principal para
reducir la tensión superficial).
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Figura 17.5
La síntesis de glicerofosfolípidos requiere la activación de
diacilglicerol o de un alcohol por enlace con citidinodifosfato (CDP).
CMP y CTP = mono- y trifosfatos de citidina; Pi = inorgánico
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fosfato; PPi = pirofosfato. ( cadena.) es un hidrocarburo de ácido graso
La madurez pulmonar fetal se puede medir determinando la relación

lecitina/esfingomielina (L/S) en el líquido amniótico. Un valor ÿ2 es
evidencia de madurez, porque refleja el cambio de esfingomielina a
la síntesis de DPPC que ocurre en los neumocitos a las ÿ32 semanas
de gestación.
C. Madurez pulmonar: El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) en

bebés prematuros se asocia con una producción y/o secreción
insuficientes de surfactante y es una causa importante de todas las
muertes neonatales en los países occidentales. La maduración
pulmonar puede acelerarse administrando glucocorticoides a la madre
poco antes del parto para inducir la expresión de genes específicos.
También se utiliza la administración postnatal de surfactante natural o
sintético (por instilación intratraqueal). (Nota: el SDR agudo, que se
observa en todos los grupos de edad, es el resultado del daño alveolar
[debido a infección, lesión o aspiración] que hace que se acumule
líquido en los alvéolos, lo que impide el intercambio de oxígeno [O2 ]
y dióxido de carbono [CO2 ].)
2. Síntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidilserina: el hígado requiere un

mecanismo para producir PC, incluso cuando los niveles de colina libre
son bajos, porque exporta cantidades significativas de PC en la bilis y
como componente de las lipoproteínas plasmáticas. Para proporcionar la
PC necesaria, la PS se descarboxila a PE mediante la PS descarboxilasa.
Luego, PE sufre tres pasos de metilación para producir PC, como se
ilustra en la Figura 17.6. La S-adenosilmetionina es el donante del grupo
metilo ( capítulo 20).
C. Fosfatidilserina
La síntesis de PS en tejidos de mamíferos la proporciona la reacción de

intercambio de bases, en la que la etanolamina de PE se intercambia por
serina libre (v . fig. 17.6). Esta reacción, aunque reversible, se utiliza
principalmente para producir el PS necesario para la síntesis de membranas. PD tiene
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una carga neta negativa. (Consulte el Capítulo 35 para conocer el papel de la PS en la coagulación).
D. Fosfatidilinositol
El fosfatidilinositol (PI) se sintetiza a partir de inositol libre y CDP DAG,

como se muestra en la figura 17.5. El PI es un fosfolípido inusual porque
contiene con mayor frecuencia ácido esteárico en el carbono 1 y ácido
araquidónico en el carbono 2 del glicerol. Por lo tanto, PI sirve como
reservorio de ácido araquidónico en las membranas y, por lo tanto,
proporciona el sustrato para la síntesis de prostaglandinas (PG) cuando se
requiere. Al igual que PS, PI tiene una carga neta negativa. (Nota: hay
asimetría en la composición de fosfolípidos de la membrana celular. PS y
PI, por ejemplo, se encuentran principalmente en la hoja interna. La
asimetría se logra mediante enzimas dependientes de ATP conocidas como "flipasas" y
1. Papel en la transducción de señales a través de las membranas: la

de PI unido a la membrana
fosforilación produce polifosfoinosítidos como el fosfatidilinositol
bisfosfato
4,5-
([PIP2 ]; fig. 17.7). La escisión de PIP2 por la fosfolipasa C se produce
en respuesta a la unión de varios neurotransmisores, hormonas y
factores de crecimiento a los receptores acoplados a proteína G
(GPCR), como el receptor adrenérgico ÿ1 , en la membrana celular y
la activación de la Gq ÿ . -subunidad (Fig.
17.8). Los productos de esta escisión, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3 ) y

DAG, median la movilización del calcio intracelular y la activación de la
proteína quinasa C, que actúan sinérgicamente para evocar respuestas
celulares específicas. Por lo tanto, se logra la transducción de señales
a través de la membrana.
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Figura 17.6
Síntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidilserina en el hígado. ( es una
cadena de hidrocarburo de ácido graso.) = defosfato; CO2 = dióxido
carbono.
2. Papel en el anclaje de proteínas de membrana: las proteínas

específicas se pueden unir covalentemente a través de un puente
de carbohidrato al PI unido a la membrana (Fig. 17.9). Por
ejemplo, la lipoproteína lipasa, una enzima que degrada el TAG
en las partículas de lipoproteína (v. pág. 254), se une a las células
endoteliales capilares mediante un ancla de glucosil fosfatidilinositol
(GPI). (Nota: las proteínas unidas a GPI también se encuentran
en una variedad de protozoos parásitos, como los tripanosomas y
la leishmania). la superficie extracelular de la membrana
plasmática. La proteína se puede escindir de su ancla por la
acción de la fosfolipasa C (v . fig. 17.9). (Nota: una deficiencia en
la síntesis de GPI en las células hematopoyéticas da como
resultado la enfermedad hemolítica hemoglobinuria paroxística
nocturna. Algunas de las proteínas ancladas a GPI protegen las
células sanguíneas del sistema inmunitario que reconoce
sustancias extrañas como virus y bacterias en el cuerpo. El la
falta de proteínas ancladas a GPI en los glóbulos rojos ya no se
reconocen como "propias" y son susceptibles de destrucción por
lisis mediada por el complemento).
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Figura 17.7
Estructura del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 ). La escisión por
la fosfolipasa C produce inositol 1,4,5-trifosfato (IP3 ) y diacilglicerol.
( es una cadena de hidrocarburo de ácido graso.) = fosfato.
E. Fosfatidilglicerol y cardiolipina
El fosfatidilglicerol se encuentra en concentraciones relativamente
altas en las membranas mitocondriales y es un precursor de la
cardiolipina (difosfatidilglicerol). Se sintetiza a partir de CDP-DAG y
glicerol 3-fosfato. La cardiolipina (v . fig. 17.2) se sintetiza mediante la
transferencia de DAG 3-fosfato desde CDP-DAG a una molécula
preexistente de fosfatidilglicerol.
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Figura 17.8
Papel del inositol trifosfato y diacilglicerol en la señalización celular. GDP y GTP = guanosina di- y trifosfatos;
California 2+ = calcio.
F. esfingomielina
La esfingomielina, un fosfolípido a base de esfingosina, se encuentra
en las membranas celulares y en la vaina de mielina. La síntesis de
esfingomielina se muestra en la figura 17.10. Brevemente, el palmitoil
CoA se condensa con la serina, ya que se pierden la CoA y el grupo
carboxilo (como CO2) de la serina. (Nota: esta reacción, al igual que las
reacciones de descarboxilación implicadas en la síntesis de PE a partir
de PS y de reguladores a partir de aminoácidos [p. ej., las catecolaminas
de la tirosina; véase el Capítulo 21], requiere fosfato de piridoxal [un
derivado de la vitamina B6 ] como coenzima. .) El producto se reduce
en una reacción que requiere nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
(NADPH) a esfinganina (dihidroesfingosina). La esfinganina se acila en
el grupo amino con uno de una variedad de LCFA y luego se desatura
para producir una ceramida, el precursor inmediato de la esfingomielina
(y otros esfingolípidos, como se describe en la sección V).
Las ceramidas juegan un papel clave en el mantenimiento de la barrera de permeabilidad al agua de la piel.
Los niveles reducidos de ceramida están asociados con una serie de enfermedades de la piel.
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La fosforilcolina de PC se transfiere a la ceramida, produciendo esfingomielina

y DAG. (Nota: la esfingomielina de la vaina de mielina contiene
predominantemente ácidos grasos de cadena más larga, como ácido
lignocérico y ácido nervónico, mientras que la materia gris del cerebro tiene
esfingomielina que contiene principalmente ácido esteárico).
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Figura 17.9
Ejemplo de un ancla de proteína de membrana de glicosil fosfatidilinositol (GPI).
GlcN = glucosamina; = fosfato; PLC = fosfolipasa C.
IV. DEGRADACIÓN DE FOSFOLÍPIDOS
La degradación de los fosfoglicéridos la realizan las fosfolipasas que se encuentran

en todos los tejidos y en el jugo pancreático. (Nota: para una discusión sobre la
digestión de fosfolípidos, consulte el Capítulo 15, Sección D.3). Varias toxinas y
venenos tienen actividad de fosfolipasa, y varias bacterias patógenas producen
fosfolipasas que disuelven las membranas celulares y permiten la propagación de
la infección. La esfingomielina es degradada por la fosfolipasa lisosomal, la
esfingomielinasa (ver B. a continuación).
A. Fosfoglicéridos
Las fosfolipasas hidrolizan los enlaces fosfodiéster de los fosfoglicéridos y cada

enzima escinde el fosfolípido en un sitio específico. Las principales fosfolipasas
se muestran en la figura 17.11.
(Nota: la eliminación del FA del carbono 1 o 2 de un fosfoglicérido produce un
lisofosfoglicérido, que es el sustrato de las lisofosfolipasas). Las fosfolipasas
liberan moléculas que pueden servir como segundos mensajeros (p. ej., DAG
e IP3 ) o que son los sustratos para la síntesis de mensajeros (p. ej., ácido
araquidónico).
Las fosfolipasas son responsables no solo de degradar los fosfolípidos sino
también de remodelarlos. Por ejemplo, las fosfolipasas A1 y A2 eliminan los
ácidos grasos específicos de los fosfolípidos unidos a la membrana, que
pueden reemplazarse con diferentes ácidos grasos mediante la acil-CoA transferasa grasa.
Este mecanismo se utiliza como una forma de crear el tensioactivo pulmonar
único DPCC y de garantizar que el carbono 2 del PI (ya veces del PC) se una
al ácido araquidónico. (Nota: el síndrome de Barth, un raro trastorno ligado al
cromosoma X que se caracteriza por miocardiopatía, debilidad muscular y
neutropenia, es el resultado de defectos en la remodelación de la cardiolipina).
B. Esfingomielina
La esfingomielina es degradada por la esfingomielinasa, un lisosomal

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enzima que elimina la fosforilcolina, dejando una ceramida. La ceramida, a

su vez, es escindida por la ceramidasa en esfingosina y un FA libre (fig.
17.12). (Nota: la ceramida y la esfingosina liberadas regulan las vías de
transducción de señales, en parte al influir en la actividad de la proteína
cinasa C y, por lo tanto, en la fosforilación de sus sustratos proteicos.
También promueven la apoptosis). Enfermedad de Niemann-Pick (tipos A
y B) Es un trastorno autosómico recesivo causado por la incapacidad de
degradar la esfingomielina debido a una deficiencia de esfingomielinasa,
un tipo de fosfolipasa C.
En la forma infantil grave (tipo A, que muestra <1% de la actividad

enzimática normal), el hígado y el bazo son los principales sitios de depósito
de lípidos y, por lo tanto, se desarrolla hepatoesplenomegalia. El lípido
consiste principalmente en la esfingomielina que no se puede degradar (Fig.
17.13). Los macrófagos del sistema reticuloendotelial se llenan de
esfingomielina, lo que les da un aspecto histológico espumoso. Los
lactantes con esta enfermedad de almacenamiento lisosomal experimentan
una neurodegeneración rápida y progresiva como resultado del depósito
de esfingomielina en el SNC. Como resultado, se desarrolla una mancha
rojo cereza en la mácula del ojo debido al depósito de lípidos y al edema
en las células ganglionares de la retina. Estos bebés mueren en la primera
infancia. Una variante menos grave (tipo B, que muestra hasta un 10 % de
la actividad normal) con una edad de inicio más tardía y un tiempo de
supervivencia más prolongado causa poco o ningún daño al tejido neural,
pero se ven afectados los pulmones, el bazo, el hígado y la médula ósea. ,
resultando en una forma crónica de la enfermedad. Aunque la enfermedad
de Niemann-Pick ocurre en todos los grupos étnicos, el tipo A ocurre con
mayor frecuencia en la población judía Ashkenazi. (Nota: la enfermedad de
Niemann-Pick tipo C [NPC] resulta de mutaciones en NPC1 o NPC2, genes
importantes en el procesamiento del colesterol endocitosado, y conduce a
la acumulación de colesterol y esfingomielina).
V. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS GLICOLÍPIDOS
Los glicolípidos son moléculas que contienen componentes de carbohidratos y

lípidos. Al igual que el fosfolípido esfingomielina, los glicolípidos son derivados
de las ceramidas en las que un LCFA se une al amino
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esfingosina alcohólica. Por lo tanto, se denominan más precisamente

glicoesfingolípidos. (Nota: por lo tanto, las ceramidas son los precursores de los
esfingolípidos fosforilados y glicosilados). Al igual que los fosfolípidos, los
glicoesfingolípidos son componentes esenciales de todas las membranas del
cuerpo, pero se encuentran en mayor cantidad en el tejido nervioso. Se ubican en
el velo externo de la membrana plasmática, donde interactúan con el medio
extracelular. Como tales, desempeñan un papel en la regulación de las interacciones
celulares (p. ej., la adhesión y el reconocimiento), el crecimiento y el desarrollo.
Figura 17.10
Síntesis de esfingomielina. PLP = fosfato de piridoxal; NADP(H) = nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato; FAD(H2 ) = dinucleótido de flavina y adenina; CoA = coenzima A.
Los glucoesfingolípidos de membrana se asocian con el colesterol y las proteínas ancladas a GPI
para formar balsas lipídicas, microdominios de la membrana plasmática móviles lateralmente que
funcionan para organizar y regular las funciones de tráfico y señalización de la membrana.
Los glicoesfingolípidos son antigénicos y son la fuente de antígenos del grupo

sanguíneo ABO (Capítulo 4, Sección VII. B), varios antígenos embrionarios específicos
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para etapas particulares del desarrollo fetal y algunos antígenos tumorales.

(Nota: la porción de carbohidratos de un glicolípido es el determinante antigénico
y la porción de lípidos sirve como ancla de la membrana). Se han cooptado para
su uso como receptores de la superficie celular para las toxinas del cólera y el
tétanos, así como para ciertos virus y microbios. Los trastornos genéticos
asociados con la incapacidad para degradar adecuadamente los glicoesfingolípidos
dan como resultado la acumulación lisosomal de estos compuestos.
(Nota: los cambios en la porción de carbohidratos de los glucoesfingolípidos [y
las glucoproteínas] son característicos de las células transformadas [células con
crecimiento desregulado]).
Figura
17.11 Degradación de glicerofosfolípidos por fosfolipasas. PIP2 = fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato; R1 y R2 = ácidos grasos; X = un alcohol.
VI. ESTRUCTURA DE GLUCOSFINGOLÍPIDOS
Los glucoesfingolípidos se diferencian de la esfingomielina en que no contienen

fosfato y la función de cabeza polar la proporciona un monosacárido u
oligosacárido unido directamente a la ceramida mediante un enlace O-glucosídico
(fig. 17.14). El número y tipo de fracciones de carbohidrato presentes determinan
el tipo de glicoesfingolípido.
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Figura 17.12
Degradación de la esfingomielina. (Nota: el tipo B es la forma no neuropática. Tiene una edad de
inicio más tardía y un tiempo de supervivencia más prolongado que el tipo A).
A. Glicoesfingolípidos neutros
Los glucoesfingolípidos neutros más simples son los cerebrósidos.
Estos son monosacáridos de ceramida que contienen una molécula de
galactosa (que forma ceramida-galactosa o galactocerebrósido, el
cerebrósido más común que se encuentra en la mielina, como se
muestra en la figura 17.14) o glucosa (que forma ceramida-glucosa o
glucocerebrósido, un intermediario en la síntesis y degradación de los
glicoesfingolípidos más complejos). (Nota: los miembros de un grupo
de galacto- o glucocerebrósidos también pueden diferir entre sí en el
tipo de FA unido a la esfingosina). Como su nombre lo indica, los
cerebrósidos se encuentran predominantemente en el cerebro y los
nervios periféricos, con altas concentraciones en el vaina de mielina.
Los oligosacáridos de ceramida (o globósidos) se producen uniendo monosacárido
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un glucocerebrósido, por ejemplo, ceramida-glucosa-galactosa (también

conocida como lactosilceramida). Los monosacáridos adicionales pueden incluir
azúcares sustituidos como N-acetilgalactosamina.
Figura 17.13
Acumulación de lípidos en las células del bazo de un paciente con enfermedad de Niemann-Pick.
B. Glicoesfingolípidos ácidos
Los glucoesfingolípidos ácidos tienen carga negativa a pH fisiológico.

La carga negativa la proporciona el ácido N-acetilneuramínico ([NANA], un
ácido siálico, como se muestra en la figura 17.15) en los gangliósidos o los
grupos sulfato en las sulfátidas.
1. Gangliósidos: estos son los glucoesfingolípidos más complejos y se

encuentran principalmente en las células ganglionares del SNC,
particularmente en las terminaciones nerviosas. Son derivados de
oligosacáridos de ceramida y contienen una o más moléculas de NANA (de
CMP-NANA). La notación para estos compuestos es G (para gangliósido)
más un subíndice M, D, T o Q para indicar si hay una (mono), dos (di), tres
(tri) o cuatro (cuatro) moléculas de NANA. en el gangliósido, respectivamente.
Números y letras adicionales en el subíndice designan la secuencia
monomérica del carbohidrato unido a la ceramida. (Ver Fig. 17.15 para la
estructura de GM2 ). Los gangliósidos son de interés médico porque varios
trastornos de almacenamiento de lípidos implican la acumulación de
glucoesfingolípidos que contienen NANA en las células (ver
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Figura 17.19).
2. Sulfatidas: estos sulfoglucosfingolípidos son galactocerebrósidos sulfatados que

tienen carga negativa a pH fisiológico. Las sulfatidas se encuentran
predominantemente en el cerebro y los riñones.
Figura 17.14
Estructura de un glicoesfingolípido neutro, galactocerebrósido. (Cadena de hidrocarburo es un
hidrofóbico.)
VIII. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCOSFINGOLÍPIDOS
La síntesis de glicoesfingolípidos ocurre principalmente en el aparato de Golgi mediante la

adición secuencial de monómeros glicosilados transferidos desde donantes de azúcar
UDP a la molécula aceptora. El mecanismo es similar al utilizado en la síntesis de
glucoproteínas ( capítulo 14).
A. Enzimas implicadas en la síntesis
Las enzimas involucradas en la síntesis de glicoesfingolípidos son glicosiltransferasas

que son específicas para el tipo y ubicación del enlace glucosídico formado. (Nota:
estas enzimas pueden reconocer tanto glicoesfingolípidos como glicoproteínas como
sustratos).
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B. Adición de grupo sulfato
Una sulfotransferasa agrega un grupo sulfato del transportador de sulfato

3ÿ-fosfoadenosina-5ÿ-fosfosulfato ([PAPS], Fig. 17.16) al grupo 3ÿ-
hidroxilo de la galactosa en un galactocerebrósido, formando el
sulfatidegalactocerebroside 3-sulfate (Figura 17.17). (Nota: PAPS también
es el donante de azufre en la síntesis de glucosaminoglucanos [ver pág.
178] y el catabolismo de hormonas esteroides [ver Capítulo 18].) En la
figura 17.18 se muestra una descripción general de la síntesis de esfingolípidos .
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Figura 17.15
Estructura del gangliósido GM2 . ( es una cadena de hidrocarburo hidrofóbico.)
C. Degradación de glicoesfingolípidos
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Los glucoesfingolípidos se internalizan por fagocitosis como se describe para

los glucosaminoglucanos ( capítulo 14). Todas las enzimas necesarias para el
proceso de degradación están presentes en los lisosomas, que se fusionan con
los fagosomas. Las enzimas lisosomales escinden hidrolítica e irreversiblemente
enlaces específicos en el glucoesfingolípido. Como se ve con los
glicosaminoglicanos y las glucoproteínas, la degradación es un proceso
secuencial que sigue la regla "último en entrar, primero en salir", en el que el
último grupo agregado durante la síntesis es el primer grupo eliminado en la
degradación. Por lo tanto, los defectos en la degradación de las cadenas de
polisacáridos en estos tres glicoconjugados dan como resultado enfermedades
de almacenamiento lisosomal.
D. Esfingolipidosis
En un individuo normal, la síntesis y la degradación de los glucoesfingolípidos

están equilibradas, por lo que la cantidad de estos compuestos presentes en
las membranas es constante. Si falta parcial o totalmente una hidrolasa ácida
lisosomal específica necesaria para la degradación, se acumula un esfingolípido.
Las enfermedades de almacenamiento de lípidos lisosomales causadas por
estas deficiencias se denominan esfingolipidosis. El resultado de una deficiencia
de hidrolasa ácida específica se puede ver dramáticamente en el tejido nervioso,
donde el deterioro neurológico puede conducir a una muerte prematura. La
figura 17.19 proporciona un esquema de la vía de degradación de los
esfingolípidos y descripciones de algunas esfingolipidosis. (Nota: algunas
esfingolipidosis también pueden deberse a defectos en las proteínas activadoras
de los lisosomas [p. ej., las saposinas] que facilitan el acceso de las hidrolasas
a las cadenas cortas de carbohidratos a medida que avanza la degradación).
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Figura 17.16
Estructura de 3ÿ-fosfoadenosina-5ÿ-fosfosulfato.
1. Propiedades comunes: una enzima hidrolítica lisosomal específica es

deficiente en la forma clásica de cada trastorno. Por lo tanto, por lo
general, solo se acumula un solo esfingolípido (el sustrato para la enzima
deficiente) en los órganos involucrados en cada enfermedad. (Nota: la
tasa de biosíntesis de los lípidos acumulados es normal). Los trastornos
son progresivos y, aunque muchos son mortales en la infancia, se
observa una gran variabilidad fenotípica que conduce a la designación
de diferentes tipos clínicos, como los tipos A y B en Niemann. –Recoger
enfermedad. La variabilidad genética también se observa porque un
trastorno dado puede ser causado por cualquiera de una variedad de
mutaciones dentro de un solo gen. Las esfingolipidosis son trastornos
autosómicos recesivos, excepto la enfermedad de Fabry, que está ligada
al cromosoma X. La incidencia de las esfingolipidosis es baja en la
mayoría de las poblaciones, a excepción de las enfermedades de
Gaucher y Tay-Sachs, que, al igual que la enfermedad de Niemann-Pick,
muestran una alta frecuencia en la población judía asquenazí. (Nota: Tay-
Sachs también tiene una alta frecuencia en las poblaciones de irlandeses
estadounidenses, francocanadienses y cajún de Luisiana).
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Figura 17.17
Estructura del 3-sulfato de galactocerebrósido. es un hidrófobo
(cadena de hidrocarburo.)
2. Diagnóstico y tratamiento: una esfingolipidosis específica se puede

diagnosticar midiendo la actividad enzimática en cultivos de fibroblastos
o leucocitos periféricos del paciente o analizando el ADN del paciente
( capítulo 34). También es útil el examen histológico del tejido afectado.
(Nota: en la enfermedad de Tay-Sachs se observan cuerpos de inclusión
con forma de concha, y en la enfermedad de Gaucher se observa un
aspecto de papel de seda arrugado en el citosol [fig. 17.20]). Se dispone
de diagnóstico prenatal mediante cultivo de amniocitos o vellosidades
coriónicas. La enfermedad de Gaucher, en la que los macrófagos se
llenan de glucocerebrosido, y la enfermedad de Fabry, en la que los
globosidos se acumulan en los lisosomas del endotelio vascular del
cerebro, el corazón, los riñones y la piel, se tratan con terapia de
reemplazo de enzimas humanas recombinantes, pero el costo monetario es extremad
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alto. Gaucher también ha sido tratado mediante trasplante de

médula ósea (porque los macrófagos se derivan de células madre
hematopoyéticas). También se trata farmacológicamente con
miglustat, que reduce el sustrato (glucosilceramida) de la enzima
deficiente. Esta estrategia se conoce como terapia de reducción
de sustrato.
Figura 17.18
Resumen de la síntesis de esfingolípidos. UDP = uridindifosfato; CMP =
monofosfato de citidina; NANA = ácido N-acetilneuramínico; PAPS = 3ÿ-
fosfoadenosina-5ÿ-fosfosulfato.
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Figura 17.19
Degradación de esfingolípidos que muestra las enzimas lisosomales afectadas en
enfermedades genéticas, las esfingolipidosis. Todas son enfermedades autosómicas recesivas excepto
Fabry, que está ligado al cromosoma X, y todo puede ser fatal en los primeros años de vida. Cer = ceramida; chica =
galactosa; Glc = glucosa; GalNAc = N-acetilgalactosamina; NANA = ácido N
2ÿ
acetilneuramínico; SNC = sistema nervioso central. SO4 = sulfato; ERT =
terapia de reemplazo enzimático.
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VIII. EICOSANOIDES: PROSTAGLANDINAS,

TROMBOXANOS Y LEUCOTRIENOS
Los PG, los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT) se conocen colectivamente
como eicosanoides para reflejar su origen a partir de ácidos grasos poliinsaturados
ÿ-3 y ÿ-6 con 20 carbonos (eicosa = 20). Son compuestos extremadamente
potentes que provocan una amplia gama de respuestas, tanto fisiológicas
(respuesta inflamatoria) como patológicas (hipersensibilidad). Aseguran la
integridad gástrica y la función renal, regulan la contracción del músculo liso (el
intestino y el útero son sitios clave) y el diámetro de los vasos sanguíneos, y
mantienen la homeostasis plaquetaria. Aunque se han comparado con las
hormonas en cuanto a sus acciones, los eicosanoides se diferencian de las
hormonas endocrinas en que se producen en cantidades muy pequeñas en casi
todos los tejidos y no en glándulas especializadas y actúan localmente y no
después del transporte en la sangre a sitios distantes. Los eicosanoides no se
almacenan y tienen una vida media extremadamente corta, siendo rápidamente
metabolizados a productos inactivos. Sus acciones biológicas están mediadas por
los GPCR de la membrana plasmática (v. pág. 103), que son diferentes en
diferentes sistemas de órganos y por lo general provocan cambios en la producción
de monofosfato de adenosina cíclico. En la figura 17.21 se muestran ejemplos de estructuras d
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Figura 17.20
Células de médula ósea aspiradas de un paciente con enfermedad de Gaucher.
A. Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos
El ácido araquidónico, un FA ÿ-6 que contiene 20 carbonos y cuatro enlaces

dobles (un FA eicosatetraenoico), es el precursor inmediato del tipo
predominante de PG humano (serie 2 o aquellos con dos enlaces dobles,
como se muestra en la figura 17.22). Se obtiene por elongación y
desaturación del ácido linoleico FA esencial, también un FA ÿ-6.
El ácido araquidónico se incorpora a los fosfolípidos de la membrana
(típicamente PI) en el carbono 2, desde donde es liberado por la fosfolipasa
A2 (fig. 17.23) en respuesta a una variedad de señales, como un aumento
del calcio. (Nota: los PG de la serie 1 contienen un doble enlace y se derivan
de un FA eicosatrienoico ÿ-6, el ácido dihomo-ÿ-linolénico, mientras que los
PG de la serie 3 contienen tres enlaces dobles y se derivan del ácido
eicosapentaenoico [EPA], un ácido dihomo-ÿ-linolénico FA Véase la página 292.)
1. Prostaglandina H2 sintasa: el primer paso en la síntesis de PG y TX es

la ciclación oxidativa del ácido araquidónico libre para producir PGH2
mediante la PGH2 sintasa (o prostaglandina endoperóxido sintasa).
Esta enzima es una proteína unida a la membrana del RE que tiene dos
actividades catalíticas: ciclooxigenasa de ácidos grasos (COX), que
requiere dos moléculas de O2 , y peroxidasa,
reducido (que
capítulo
requiere
13). glutatión
La PGH2 se
convierte en una variedad de PG y TX, como se muestra en la figura
17.23, mediante sintasas específicas de células. (Nota: las PG contienen
un anillo de cinco carbonos, mientras que las TX contienen un anillo de
oxano heterocíclico de seis miembros [véase la figura 17.21].) Se
conocen dos isoenzimas de la PGH2 sintasa, generalmente denominadas
COX-1 y COX-2. La COX-1 se produce de forma constitutiva en la
mayoría de los tejidos y se requiere para el mantenimiento del tejido
gástrico sano, la homeostasis renal y la agregación plaquetaria. COX-2
es inducible en un número limitado de tejidos en respuesta a productos
de células inmunitarias e inflamatorias activadas. (Nota: el aumento en
la síntesis de PG posterior a la inducción de COX-2 media el dolor, el
calor, el enrojecimiento y la hinchazón de la inflamación y la fiebre de la
infección).
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Figura 17.21
Ejemplos de estructuras de eicosanoides. (Nota: las prostaglandinas se
nombran de la siguiente manera: PG más una tercera letra (p. ej., E), que
designa el tipo y la disposición de los grupos funcionales en la molécula. El
número de subíndice indica el número de dobles enlaces en la molécula. PGI2
también se conoce como prostaciclina. Los tromboxanos se designan por TX y los
leucotrienos por LT).
2. Inhibición de la síntesis: La síntesis de PG y TX puede ser inhibida por

compuestos no relacionados. Por ejemplo, el cortisol (un agente
antiinflamatorio esteroideo) inhibe la actividad de la fosfolipasa A2 (v . fig.
17.23) y, por tanto, el ácido araquidónico, el sustrato para la síntesis de
PG y TX, no se libera de los fosfolípidos de la membrana.
La aspirina, la indometacina y la fenilbutazona (todos los medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos [AINE]) inhiben tanto la COX-1 como la
COX-2 y, por lo tanto, impiden la síntesis de la molécula original, la PGH2 .
(Nota: la inhibición sistémica de la COX-1, con el daño posterior al
estómago y los riñones y la alteración de la coagulación de la sangre, es
la base de la toxicidad de la aspirina). La aspirina (pero no otros AINE)
también induce la síntesis de lipoxinas (mediadores antiinflamatorios). a
base de ácido araquidónico) y resolvinas y protectinas (mediadores que
resuelven la inflamación a partir de EPA). Los inhibidores específicos de
la COX-2 (los coxibs) están diseñados para reducir los procesos
inflamatorios patológicos mediados por la COX-2 mientras se mantienen
las funciones fisiológicas de la COX-1. Actualmente, celecoxib es el único
coxib aprobado por la FDA.
B. Tromboxanos y prostaglandinas en la homeostasis plaquetaria
El tromboxano A2 (TXA2 ) es producido por COX-1 en plaquetas activadas.

Promueve la adhesión y agregación de plaquetas y la contracción del músculo
liso vascular, lo que promueve la formación de coágulos sanguíneos (trombos).
(Véase el capítulo 35 en línea.) La prostaciclina (PGI2 ), producida por la
COX-2 en las células endoteliales vasculares, inhibe la agregación plaquetaria
y estimula la vasodilatación y, por tanto, impide la trombogénesis. Los efectos
opuestos de TXA2 y PGI2 limitan la formación de trombos a los sitios de lesión
vascular. (Nota: la aspirina tiene un efecto antitrombogénico.
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inhibe la síntesis de TXA2 por COX-1 en plaquetas y la síntesis de PGI2 por

COX-2 en células endoteliales a través de la acetilación irreversible de estas
isozimas [Fig. 17.24]. La inhibición de la COX-1 no se puede superar en las
plaquetas, que carecen de núcleo. Sin embargo, la inhibición de COX-2 se
puede superar en las células endoteliales porque tienen un núcleo y, por lo
tanto, pueden generar más enzima. Esta diferencia es la base de la terapia
con aspirina en dosis bajas que se usa para reducir el riesgo de accidente
cerebrovascular y ataques cardíacos al disminuir la formación de trombos).
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Figura 17.22
Oxidación y ciclación del ácido araquidónico por las dos actividades
catalíticas (ciclooxigenasa y peroxidasa) de la PGH2 sintasa
(prostaglandina endoperóxido sintasa). G-SH = glutatión reducido; GSSG
= glutatión oxidado; PG = prostaglandina.
C. Síntesis de leucotrienos
El ácido araquidónico se convierte en una variedad de ácidos hidroperoxi

lineales (-OOH) por una vía separada que involucra una familia de
lipoxigenasas (LOX). Por ejemplo, la 5-LOX convierte el ácido araquidónico
en ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14 eicosatetraenoico ([5-HPETE]; véase la
figura 17.23). El 5-HPETE se convierte en una serie de LT que contienen
cuatro dobles enlaces, y la naturaleza de los productos finales varía según
el tejido. Los LT son mediadores de la respuesta alérgica y la inflamación.
Los inhibidores de 5-LOX y los antagonistas del receptor LT se utilizan en
el tratamiento del asma. (Nota: la síntesis de LT es inhibida por el cortisol
y no por los NSAID. La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
es una respuesta a la sobreproducción de LT con el uso de NSAID en
~10% de las personas con asma).
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Figura 17.23
Resumen de la biosíntesis y función de algunas prostaglandinas (PG), leucotrienos
(LT) y un tromboxano (TX) importantes del ácido araquidónico. (Nota: el ácido
araquidónico en el fosfolípido de la membrana se derivó del ácido graso esencial
[FA] ÿ-6, linoleico, también un FA ÿ-6). PI = fosfatidilinositol; AINE = medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos; Glu = glutamato; Cys = cisteína; Gly = glicina.
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IX. Resumen del capítulo
Los fosfolípidos son compuestos iónicos polares formados por un alcohol (p. ej., colina o etanolamina)
unido por un enlace fosfodiéster al DAG, que produce fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina, o al
aminoalcohol esfingosina (fig. 17.25).
La adición de un ácido graso de cadena larga a la esfingosina produce una ceramida.

La adición de fosforilcolina produce el fosfolípido esfingomielina.
Los fosfolípidos son los lípidos predominantes de las membranas celulares.
Los fosfolípidos que no son de membrana sirven como componentes del surfactante pulmonar y la bilis.
La dipalmitoilfosfatidilcolina, también llamada dipalmitoil lecitina, es el principal componente lipídico del
surfactante pulmonar.
La producción insuficiente de surfactante causa RDS.
El PI sirve como reservorio de ácido araquidónico en las membranas.
La fosforilación de PI unido a la membrana produce PIP2 . Este compuesto es degradado por la

fosfolipasa C en respuesta a la unión de varios neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento a los
GPCR de membrana.
Los productos de la fosfolipasa C, IP3 y DAG median la movilización del calcio intracelular y la
activación de la proteína quinasa C, que actúan sinérgicamente para provocar respuestas celulares.
Las proteínas específicas se pueden unir covalentemente a través de un puente de carbohidrato al PI unido
a la membrana, formando un ancla GPI. Una deficiencia en la síntesis de GPI en las células hematopoyéticas
da como resultado la enfermedad hemolítica hemoglobinuria paroxística nocturna.
La degradación de los fosfoglicéridos la realizan las fosfolipasas que se encuentran en todos los tejidos y
en el jugo pancreático.
La esfingomielina se degrada a una ceramida más fosforilcolina por la enzima lisosomal esfingomielinasa,
cuya deficiencia causa la enfermedad de Niemann-Pick (A y B) .
Los glicoesfingolípidos son derivados de ceramidas a las que se han unido carbohidratos. Agregar una
molécula de azúcar a la ceramida produce un cerebrosido, agregar un oligosacárido produce un globoside y
agregar una molécula ácida de NANA produce un gangliósido.
Los glicoesfingolípidos se encuentran predominantemente en las membranas celulares del cerebro y

el tejido nervioso periférico, con altas concentraciones en la vaina de mielina. son antigénicos. Los
glicolípidos se degradan en los lisosomas por hidrolasas ácidas. Una deficiencia de cualquiera de estas
enzimas provoca una esfingolipidosis, en la que se acumula un esfingolípido característico.
Los PG, TX y LT, los eicosanoides, se producen en cantidades muy pequeñas en casi todos los tejidos, actúan
localmente y tienen una vida media extremadamente corta.
Los eicosanoides sirven como mediadores de la respuesta inflamatoria. El ácido araquidónico es el
precursor inmediato de la clase predominante de PG humanas (las que tienen dos dobles enlaces). Se obtiene
por elongación y desaturación del ácido graso esencial ácido linoleico y se almacena en la membrana como
componente de un fosfolípido,
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generalmente PI.
El ácido araquidónico es liberado del fosfolípido por la fosfolipasa A2 (inhibida por el cortisol).
La síntesis de PG y TX comienza con la ciclación oxidativa del ácido araquidónico libre para producir PGH2
mediante la PGH2 sintasa (o prostaglandina endoperóxido sintasa), una proteína de la membrana reticular
endoplásmica que tiene dos actividades catalíticas: ácido graso COX y peroxidasa.
Hay dos isoenzimas de PGH2 sintasa: COX-1 (constitutiva) y COX-2 (inducible).
La aspirina inhibe irreversiblemente tanto la COX-1 como la COX-2. Los efectos opuestos de PGI2 y TXA2 limitan
la formación de coágulos.
Los LT son moléculas lineales producidas a partir del ácido araquidónico por la vía 5-LOX . Median la respuesta
alérgica. Su síntesis es inhibida por el cortisol y no por la aspirina.
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Figura 1 7 .
2 4 Acetilación irreversible de la ciclooxigenasa ( COX ) - 1 y COX - 2 por pirina.
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Figura 17.25
Mapa conceptual clave para fosfolípidos, glucoesfingolípidos y eicosanoides. PLA2 = fosfolipasa
2ÿ
A2 ; Fármacos SO4 . = ion sulfato; AINE = antiinflamatorio no esteroideo
17.1 La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (ERAE) es una reacción grave a los anti-
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medicamentos inflamatorios (AINE) caracterizados por broncoconstricción de 30 minutos a varias horas después de la
ingestión. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los AINE explica mejor los síntomas observados en pacientes con
AERD?
A. Inhibición de la actividad de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, lo que da
como resultado una mucosidad espesa que bloquea las vías respiratorias.
B. Inhibición de la ciclooxigenasa pero no de la lipoxigenasa, lo que da como resultado el flujo de araquidónico
Síntesis de ácido a leucotrienos.
C. Activación de la actividad ciclooxigenasa de la prostaglandina H2 sintasa, lo que da como resultado
aumento de la síntesis de prostaglandinas que promueven la vasodilatación.
D. Activación de fosfolipasas, disminución de dipalmitoilfosfatidilcolina
resultante yencolapso alveolar montos de
(atelectasia).
Respuesta correcta = B. Los AINE inhiben la ciclooxigenasa pero no la lipoxigenasa, por lo que cualquier ácido araquidónico
disponible se utiliza para la síntesis de leucotrienos broncoconstrictores. Los AINE no tienen efecto sobre la proteína
reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (FQ), cuyos defectos son la causa de la FQ. Los
esteroides, no los AINE, inhiben la fosfolipasa A2 . Los AINE inhiben la ciclooxigenasa, no la activan. Los AINE no tienen
efecto sobre las fosfolipasas.
17.2 Un bebé, nacido a las 28 semanas de gestación, rápidamente mostró evidencia de dificultad respiratoria. Los resultados de
laboratorio clínico y de imágenes respaldaron el diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria infantil. ¿Cuál de las
siguientes es la afirmación más precisa sobre este síndrome?
R. No está relacionado con el nacimiento prematuro del bebé.
B. Es una consecuencia de muy pocos neumocitos tipo II.
C. Es probable que la relación lecitina/esfingomielina en el líquido amniótico sea alta (>2).
D. La concentración de dipalmitoilfosfatidilcolina en el líquido amniótico sería
se espera que sea más bajo que el de un bebé nacido a término.
E. Es un trastorno de fácil tratamiento con baja mortalidad.
F. Se trata administrando surfactante a la madre justo antes de dar a luz.
Respuesta correcta = D. La dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC o dipalmitoil lecitina) es el surfactante pulmonar que se

encuentra en los pulmones sanos y maduros. El síndrome de dificultad respiratoria (SDR) puede ocurrir en los pulmones
que producen muy poco de este compuesto. Si la relación lecitina/esfingomielina (L/S) en el líquido amniótico es ÿ2, los
pulmones de un recién nacido se consideran lo suficientemente maduros (se esperaría que los pulmones prematuros
tuvieran una relación <2). El RDS no se debe a muy pocos neumocitos tipo II, que simplemente estarían secretando
esfingomielina en lugar de DPPC a las 28 semanas de gestación. La madre recibe un glucocorticoide, no un surfactante,
antes del parto (prenatalmente). Se administraría surfactante al bebé después del nacimiento para reducir la tensión
superficial.
17.3 Se evaluó a un niño de 10 años por sensaciones de ardor en los pies y grupos de pequeñas manchas de color rojo púrpura
en la piel. Los estudios de laboratorio revelaron proteína en su orina. El análisis enzimático reveló una deficiencia de ÿ-
galactosidasa y se recomendó terapia de reemplazo enzimático. ¿Cuál de los siguientes es el diagnóstico de trabajo más
probable?
A. Enfermedad de Fabry
B. Enfermedad de Farber
C. Enfermedad de Gaucher
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D. Enfermedad de Krabbe
E. Niemann – Enfermedad de Pick
Respuesta correcta = A. La enfermedad de Fabry, una deficiencia de ÿ-galactosidasa, es la única esfingolipidosis ligada al
cromosoma X. Se caracteriza por dolor en las extremidades, erupción cutánea de color rojo púrpura (angioqueratomas
generalizados) y complicaciones renales y cardíacas. La proteína en su orina indica daño renal. La terapia de reemplazo
enzimático está disponible.
17.4 Un niño de 5 años es llevado al pediatra por su madre por distensión abdominal y dolor en la pierna. La madre afirma que su
hijo comenzó a tener dificultad para caminar y comenzó a caerse repetidamente. El examen físico muestra retraso en el
desarrollo y hepatoesplenomegalia. El examen de fondo de ojo muestra manchas rojo cereza en la mácula.
¿Cuál de los siguientes hallazgos histológicos del tejido afectado es más probable que confirme el diagnóstico?
A. Cuerpos de inclusión en forma de concha en las células

neuronales B. Aspecto del citosol como papel de seda arrugado C.
Macrófagos espumosos en la médula ósea D. Cuerpos globoides en
los macrófagos
Respuesta correcta = C. La enfermedad de Niemann-Pick tipo B es el diagnóstico más probable debido a la presencia de
hepatomegalia, defectos neurológicos que conducen a caídas y áreas de color rojo cereza en la mácula. El hallazgo histológico
es el aspecto espumoso de los macrófagos del sistema reticuloendotelial por acumulación de esfingomielina.
17.5 El consejo médico actual para las personas que experimentan dolor en el pecho es llamar a los servicios médicos de
emergencia y masticar una aspirina sin recubrimiento de concentración regular. ¿Cuál es la base para recomendar la aspirina?
La aspirina tiene un efecto antitrombogénico: previene la formación de coágulos de sangre que podrían ocluir los vasos del
corazón. La aspirina inhibe la síntesis de tromboxano A2 por la ciclooxigenasa-1 en las plaquetas a través de la acetilación
irreversible, lo que inhibe la activación plaquetaria y la vasoconstricción.
Masticar una aspirina no recubierta aumenta la velocidad de su absorción.
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colesterol, lipoproteínas y
Metabolismo de esteroides 18
I. VISIÓN GENERAL
El colesterol, el alcohol esteroide principal en los animales, realiza una serie de

funciones esenciales en el cuerpo. Por ejemplo, el colesterol es un componente
estructural de todas las membranas celulares, modula su fluidez y, en tejidos
especializados, el colesterol es un precursor de los ácidos biliares, las hormonas
esteroides y la vitamina D. Por lo tanto, es de vital importancia que las células
del cuerpo estar seguro de un suministro adecuado de colesterol. Para satisfacer
esta necesidad, ha evolucionado una serie compleja de mecanismos de
transporte, biosintéticos y reguladores. El hígado juega un papel central en la
regulación de la homeostasis del colesterol del cuerpo. Por ejemplo, el colesterol
entra en la reserva de colesterol hepático a partir de varias fuentes, incluido el
colesterol de la dieta, así como el colesterol sintetizado de novo por los tejidos
extrahepáticos y por el propio hígado. El colesterol se elimina del hígado como
colesterol no modificado en la bilis, o puede convertirse en sales biliares que se
secretan en la luz intestinal. También puede servir como componente de las
lipoproteínas plasmáticas que transportan lípidos a los tejidos periféricos. En los
seres humanos, el equilibrio entre la entrada y salida de colesterol no es preciso,
lo que da como resultado una deposición gradual de colesterol en los tejidos,
particularmente en los revestimientos endoteliales de los vasos sanguíneos.
Esta es una ocurrencia potencialmente mortal cuando la deposición de lípidos
conduce a la formación de placas, lo que provoca el estrechamiento de los vasos
sanguíneos (aterosclerosis) y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, cerebral y vasc
La figura 18.1 resume las principales fuentes de colesterol hepático y las rutas
por las que el colesterol sale del hígado.
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Figura 18.1
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Fuentes de colesterol hepático (entrada) y rutas por las que el colesterol sale del
hígado (salida). HDL y VLDL = lipoproteínas de alta y muy baja densidad.
II. ESTRUCTURA DEL COLESTEROL
El colesterol es un compuesto muy hidrofóbico. Consiste en cuatro anillos de

hidrocarburo fusionados (A-D) llamados núcleo esteroideo, y tiene una cadena
de hidrocarburo ramificada de ocho carbonos unida al carbono 17 del anillo D.
El anillo A tiene un grupo hidroxilo en el carbono 3 y el anillo B tiene un doble
enlace entre el carbono 5 y el carbono 6 (Fig. 18.2).
A. Esteroles
Los esteroides con 8 a 10 átomos de carbono en la cadena lateral en el

carbono 17 y un grupo hidroxilo en el carbono 3 se clasifican como esteroles.
El colesterol es el principal esterol en los tejidos animales. Surge de la
síntesis y absorción de novo del colesterol de la dieta. La captación intestinal
de colesterol está mediada por la proteína Niemann-Pick C1-like 1, el blanco
del fármaco ezetimiba que reduce la absorción del colesterol dietético
( capítulo 15). (Nota: los esteroles vegetales [fitoesteroles], como el ÿ-
sitosterol, son poco absorbidos por los seres humanos [5% absorbido en
comparación con el 40% del colesterol]. Después de ingresar a los enterocitos,
se transportan activamente de regreso a la luz intestinal. Defectos en el
transportador de salida [ABCG5/8] da como resultado la rara condición de
sitosterolemia en la que los esteroles vegetales se acumulan en la sangre y
los tejidos, lo que reduce el flujo sanguíneo y aumenta el riesgo de ataque
cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte súbita. bien, los esteroles
vegetales reducen la absorción del colesterol dietético. La ingestión diaria de
ésteres de esteroles vegetales suministrados, por ejemplo, en productos para
untar, es una de varias estrategias dietéticas para reducir los niveles de
colesterol plasmático [consulte el Capítulo 27]).
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Figura 18.2
Estructura del colesterol y su éster.
B. Ésteres de colesterol
La mayor parte del colesterol plasmático se encuentra en forma esterificada

(con un ácido graso [FA] unido al carbono 3, como se muestra en la figura
18.2), lo que hace que la estructura sea aún más hidrofóbica que el colesterol
libre (no esterificado). Los ésteres de colesterol no se encuentran en las
membranas y normalmente están presentes solo en niveles bajos en la mayoría
de las células. Debido a su hidrofobicidad, el colesterol y sus ésteres deben
transportarse en asociación con proteínas como componente de una partícula
de lipoproteína o ser solubilizados por fosfolípidos y sales biliares en la bilis.
tercero SÍNTESIS DE COLESTEROL

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El colesterol se sintetiza prácticamente en todos los tejidos de los seres

humanos, aunque el hígado, el intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos
reproductivos, incluidos los ovarios, los testículos y la placenta, son los que
más contribuyen a la reserva de colesterol. Al igual que con los AG, todos los
átomos de carbono en el colesterol son proporcionados por la acetil coenzima
A (CoA), y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) proporciona
los equivalentes reductores. La vía es endergónica y está impulsada por la
hidrólisis del enlace tioéster de alta energía del acetil CoA y el enlace fosfato terminal del A
La síntesis requiere enzimas en el citosol, la membrana del retículo
endoplásmico liso (SER) y el peroxisoma. La vía responde a los cambios en la
concentración de colesterol y existen mecanismos reguladores para equilibrar
la tasa de síntesis de colesterol frente a la tasa de excreción de colesterol. Un
desequilibrio en esta regulación puede conducir a una elevación de los niveles
circulantes de colesterol plasmático, con el potencial de enfermedad vascular.
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Figura 18.3
Síntesis de HMG CoA. CoA = coenzima A.
A. Síntesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
Las dos primeras reacciones en la ruta biosintética del colesterol son

similares a las de la ruta que produce cuerpos cetónicos (ver Fig.
16.22). Dan como resultado la producción de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
([HMG CoA], fig. 18.3). Primero, dos moléculas de acetil CoA se
condensan para formar acetoacetil CoA. A continuación, la HMG CoA
sintasa agrega una tercera molécula de acetil CoA, lo que produce HMG
CoA, un compuesto de seis carbonos. (Nota: las células del parénquima
hepático contienen dos isoenzimas de la sintasa. La enzima citosólica participa en
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síntesis de colesterol, mientras que la enzima mitocondrial funciona en la vía

para la síntesis de cuerpos cetónicos).
B. Síntesis de mevalonato
La HMG CoA se reduce a mevalonato por la acción de la HMG CoA reductasa.

Este es el paso limitador de velocidad y regulado clave en la síntesis de
colesterol. Ocurre en el citosol, utiliza dos moléculas de NADPH como agente
reductor y libera CoA, lo que hace que la reacción sea irreversible (fig. 18.4).
(Nota: la HMG CoA reductasa es una proteína de membrana integral del SER,
con su dominio catalítico que se proyecta hacia el citosol. La regulación de la
actividad de la reductasa se analiza en D. a continuación).
Figura 18.4
Síntesis de mevalonato. HMG CoA = hidroximetilglutaril coenzima A;
NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
C. Síntesis de colesterol a partir de mevalonato

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Las reacciones y enzimas implicadas en la síntesis de colesterol a partir de

mevalonato se ilustran en la figura 18.5. (Nota: los números que se muestran entre
paréntesis a continuación corresponden a las reacciones numeradas que se
muestran en esta figura).
[1] El mevalonato se convierte en 5-pirofosfomevalonato en dos pasos, cada uno

de los cuales transfiere un grupo fosfato del ATP.
[2] Una unidad de isopreno de cinco carbonos, el pirofosfato de isopentenilo
(IPP), se forma por la descarboxilación del 5-pirofosfomevalonato.
La reacción requiere ATP. (Nota: IPP es el precursor de una familia de
moléculas con diversas funciones, los isoprenoides. El colesterol es un
esterol isoprenoide. Los no esterolisoprenoides incluyen dolicol y ubiquinona
[o coenzima Q].)
[3] El IPP se isomeriza a pirofosfato de 3,3-dimetilalilo (DPP).
[4] IPP y DPP se condensan para formar geranilo de 10 carbonos
pirofosfato (GPP).
[5] Una segunda molécula de IPP luego se condensa con GPP para formar
farnesil pirofosfato (FPP) de 15 carbonos. (Nota: la unión covalente de
farnesilo a proteínas, un proceso conocido como prenilación, es un mecanismo
para anclar proteínas [p. ej., ras] a la cara interna de las membranas
plasmáticas).
[6] Dos moléculas de FPP se combinan, liberan pirofosfato y se reducen,
formando el compuesto de 30 carbonos escualeno. (Nota: el escualeno se
forma a partir de seis unidades isoprenoides. Debido a que se hidrolizan 3
ATP por cada residuo de mevalonato convertido en IPP, se requiere un total
de 18 ATP para producir el poliisoprenoide escualeno).
[7] El escualeno se convierte en el esterol lanosterol mediante una secuencia de
dos reacciones catalizadas por enzimas asociadas a SER que utilizan
oxígeno molecular (O2 ) y NADPH. La hidroxilación del escualeno lineal
desencadena la ciclación de la estructura a lanosterol.
[8] La conversión de lanosterol en colesterol es un proceso de varios pasos que
implica el acortamiento de la cadena lateral, la eliminación oxidativa de los
grupos metilo, la reducción de los dobles enlaces y la migración de un doble
enlace. El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), un trastorno autosómico
recesivo de la biosíntesis del colesterol, es causado por una deficiencia
parcial de 7-dehidrocolesterol-7-
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reductasa, la enzima que reduce el doble enlace en el 7-dehidrocolesterol

(7-DHC), convirtiéndolo así en colesterol.
SLOS es uno de varios síndromes de malformación embrionaria
multisistémicos asociados con la síntesis alterada de colesterol.
(Nota: el 7-DHC se convierte en vitamina D3 en la piel [consulte el Capítulo
28].)
Figura 18.5
Síntesis de colesterol a partir de mevalonato. ADP = difosfato de adenosina; =
fosfato; ÿ = pirofosfato; NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
D. Reacciones de punto de ramificación en la biosíntesis del colesterol.
Los intermediarios de la síntesis de colesterol se desvían para modificar otras

moléculas. El primer punto de ramificación comienza con el paso 2 anterior, la
síntesis de IPP (5C) (Fig. 18.6). La adición posterior de unidades de isopreno de
5 carbonos da como resultado la síntesis de geranil-PP (10C),
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farnesil-PP (15C) y geranilgeranil-PP (20C), respectivamente. Estas moléculas

pueden modificar las proteínas para que puedan anclarse en los lípidos de la
membrana. La farnesilación del hemo crea el hemo A, un hemo especializado
en el citocromo a de la cadena de transporte de electrones.
La farnesilación y la geranilgeranilación de proteínas como el oncogén ras
pueden conducir a la activación de vías de señalización celular para la
proliferación. La geranilgeranilación también produce dolicol, que es importante
para la transferencia de azúcar durante la síntesis de glicoproteínas, y
ubiquinona, un transportador de electrones soluble en lípidos en la fosforilación
oxidativa.
Figura 18.6
Reacciones de punto de ramificación en la biosíntesis del colesterol. Las flechas
finas indican una conversión enzimática o química a un producto. Las flechas gruesas indican
modificaciones de proteínas. Las cursivas debajo de las modificaciones de proteínas indican
los procesos en los que están involucrados los productos. PP = pirofosfato.
Los bifosfonatos se utilizan para inhibir la resorción ósea en la osteoporosis y

la enfermedad de Paget. Se ha demostrado que la nueva generación de
bisfosfonatos destruye las células cancerosas al inhibir la síntesis de farnesil
PP y geranilgeranil-PP.
E. Regulación de la síntesis de colesterol
La HMG CoA reductasa es el principal punto de control para la biosíntesis del

colesterol y está sujeta a diferentes tipos de control metabólico.
1. Regulación de la expresión génica dependiente de esteroles: Expresión de

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el gen de la HMG CoA reductasa está controlado por el factor de

transacción, la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 2
(SREBP-2), que se une al ADN en el elemento regulador de esteroles
(SRE) que actúa en cis aguas arriba del gen de la reductasa . La SREBP-2
inactiva es una proteína integral de la membrana SER y se asocia con
una segunda proteína de membrana SER, la proteína activadora de
escisión de SREBP (SCAP). Cuando los niveles de esteroles en el SER
son bajos, el complejo SREBP-2-SCAP se mueve del ER al aparato de
Golgi. En la membrana de Golgi, dos proteasas actúan secuencialmente
sobre SREBP-2, que generan un fragmento soluble que ingresa al núcleo,
se une al SRE y funciona como un factor de transcripción.
Esto da como resultado un aumento de la síntesis de HMG CoA reductasa
y, por lo tanto, un aumento de la síntesis de colesterol (fig. 18.7). Sin
embargo, si los esteroles son abundantes, se unen a SCAP en su dominio
de detección de esteroles e inducen la unión de SCAP a otras proteínas
de la membrana del RE, las proteínas génicas inducidas por insulina (INSIG).
Esto da como resultado la retención del complejo SCAP-SREBP en el
SER, lo que evita la activación de SREBP-2 y conduce a la regulación a
la baja de la síntesis de colesterol. (Nota: SREBP-1c aumenta la expresión
de enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos en respuesta a
la insulina).
Figura 18.7
Regulación de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa.
SRE = elemento regulador de esteroles; SREBP = proteína de unión a SRE;
SCAP = proteína activadora de la escisión de SREBP; AMPK = proteína cinasa
activada por monofosfato de adenosina; ADP = difosfato de adenosina; = fosfato;
INSIG = proteína génica inducida por insulina.
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2. Degradación enzimática acelerada por esteroles: la reductasa en sí es una

proteína integral sensible a los esteroles de la membrana SER. Cuando los
niveles de esteroles en la SER son altos, la enzima se une a las proteínas
INSIG (ver Fig. 18.7). La unión conduce a la transferencia citosólica, la
ubiquitinación y la degradación proteasómica de la reductasa ( capítulo 19).
3. Fosforilación/desfosforilación independiente de esteroles: la actividad de la

HMG CoA reductasa se controla de forma covalente mediante las acciones
de la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP) (AMPK)
y una fosfoproteína fosfatasa (v . fig. 18.7). La forma fosforilada de la enzima
es inactiva, mientras que la forma desfosforilada es activa. (Nota: debido a
que AMPK es activado por AMP, la síntesis de colesterol, como la síntesis de
FA, disminuye cuando disminuye la disponibilidad de ATP).
4. Regulación hormonal: La actividad de la HMG CoA reductasa se controla

hormonalmente. Un aumento de insulina favorece la desfosforilación
(activación) de la reductasa, mientras que un aumento de glucagón y
epinefrina y niveles elevados de colesterol tienen el efecto contrario (v . fig.
18.7).
5. Inhibición farmacológica: las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,

pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) son análogos estructurales de la
HMG CoA y son (o se metabolizan en) inhibidores competitivos reversibles
de la HMG CoA reductasa (fig.
18.8). Se utilizan para disminuir los niveles de colesterol en plasma en
pacientes con hipercolesterolemia. Los efectos adversos mejor reconocidos
de las estatinas incluyen dolor muscular, fatiga, debilidad y rabdomiolisis.
Estos efectos pueden deberse a la inhibición de la síntesis de hemo A y
ubiquinona, que son esenciales para la fosforilación oxidativa de energía (fig.
18.6). Los polimorfismos genéticos también influyen en la respuesta fisiológica
a las estatinas.
Por ejemplo, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1,
también conocido como SLCO1B1) tiene un polimorfismo en el nucleótido
521 T>C que se usa como biomarcador para la miopatía por simvastatina.
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Figura 18.8
Similitud estructural del ácido hidroximetilglutárico (HMG) y la pravastatina, un fármaco
clínicamente útil para reducir el colesterol de la familia de las estatinas. CoA =
coenzima A.
IV. DEGRADACIÓN DEL COLESTEROL
Los seres humanos no pueden metabolizar la estructura del anillo de

colesterol en dióxido de carbono y agua. Más bien, el núcleo esteroideo
intacto se elimina del cuerpo por conversión en ácidos biliares y sales biliares,
un pequeño porcentaje de los cuales se excreta en las heces, y por secreción
de colesterol en la bilis, que lo transporta al intestino para su eliminación.
(Nota: parte del colesterol en el intestino es modificado por bacterias antes
de la excreción. Los compuestos principales que se forman son los isómeros
coprostanol y colestanol, que son derivados reducidos del colesterol. Junto con el colester
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estos compuestos constituyen la mayor parte de los esteroles fecales neutros).
V. ÁCIDOS BILIARES Y SALES BILIARES
La bilis consiste en una mezcla acuosa de compuestos orgánicos e inorgánicos.

La fosfatidilcolina (PC) o lecitina ( capítulo 17) y las sales biliares conjugadas son cuantitativamente
los componentes orgánicos más importantes de la bilis. La bilis puede pasar directamente desde
el hígado, donde se sintetiza, al duodeno a través del conducto biliar común, o almacenarse en
la vesícula biliar cuando no se necesita inmediatamente para la digestión.
Una estructura
Los ácidos biliares contienen 24 carbonos, con dos o tres grupos hidroxilo y una cadena
lateral que termina en un grupo carboxilo (fig. 18.9A). El grupo carboxilo tiene un pKa de
~6. En el duodeno (pHÿ6), este grupo estará protonado en la mitad de las moléculas (los
ácidos biliares) y desprotonado en el resto (las sales biliares). Sin embargo, los términos
ácido biliar y sal biliar con frecuencia se usan indistintamente. Ambas formas tienen grupos
hidroxilo que tienen orientación ÿ (se encuentran por debajo del plano de los anillos) y
grupos metilo que son ÿ (se encuentran por encima del plano de los anillos). Por tanto, las
moléculas tienen una superficie tanto polar como no polar y pueden actuar como agentes
emulsionantes en el intestino, ayudando a preparar la grasa de la dieta (triacilglicerol [TAG])
y otros lípidos complejos para su degradación por las enzimas digestivas pancreáticas (fig.
18.9B).
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Figura 18.9
A: Estructura de los ácidos biliares. Las superficies hidrofóbicas (no polares) e
hidrofílicas (polares) ayudan a emulsionar y digerir las grasas en las superficies del
intestino. La forma ovalada indica la columna vertebral del colesterol. Las bolas rojas
indican los grupos hidroxilo. La bola morada indica el grupo carboxilo. B: Los ácidos
biliares más abundantes en la bilis humana: ácido cólico y ácido quenodesoxicólico.
B. Síntesis
Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado a través de una vía de varios

orgánulos en varios pasos en la que los grupos hidroxilo se insertan en
posiciones específicas de la estructura del esteroide; se reduce el doble
enlace del anillo B del colesterol; y la cadena hidrocarbonada se acorta en
tres carbonos, introduciendo un grupo carboxilo al final de la cadena. Los
compuestos resultantes más comunes, ácido cólico (un triol) y ácido
quenodesoxicólico (un diol), como se muestra en la figura 18.9B, se
denominan ácidos biliares primarios. El paso limitante de la velocidad en la
síntesis de ácidos biliares es la introducción de un grupo hidroxilo en el
carbono 7 del núcleo del esteroide por la 7-ÿ-hidroxilasa, una monooxigenasa
del citocromo P450 (CYP) asociada a SER que se encuentra solo en el
hígado. La expresión de la enzima está regulada a la baja por los ácidos
biliares y el colesterol (fig. 18.10). La expresión de colesterol-7-alfa
hidroxilasa está regulada positivamente por el colesterol y regulada
negativamente por los ácidos biliares. Los niveles elevados de colesterol
en el hígado estimulan el factor X hepático receptor nuclear (LXR), que
aumenta la transcripción de colesterol-7-alfa hidroxilasa. Los niveles
elevados de ácidos biliares activan otro receptor nuclear de ácidos biliares
(BAR, también conocido como receptor farnesoide X [FXR]) que regula a la baja la trans
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Figura 18.10
Síntesis y regulación de los ácidos biliares, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico a
partir del colesterol.
C. Conjugación
Antes de que los ácidos biliares abandonen el hígado, se conjugan
con una molécula de glicina o taurina (un producto final del metabolismo
de la cisteína) mediante un enlace amida entre el grupo carboxilo del
ácido biliar y el grupo amino del compuesto agregado. Estas nuevas
estructuras incluyen los ácidos glucocólico y glucoquenodesoxicólico
y los ácidos taurocólico y tauroquenodesoxicólico (fig. 18.11). La
proporción de formas de glicina a taurina en la bilis es ~3/1. Adición de glicina o
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la taurina da como resultado la presencia de un grupo carboxilo con un

pKa más bajo (de la glicina) o un grupo sulfonato (de la taurina), los
cuales están completamente ionizados (cargados negativamente) al pH
alcalino de la bilis y el duodeno. Las sales biliares ionizadas conjugadas
son detergentes más efectivos que las no conjugadas debido a su
naturaleza anfipática mejorada. Por lo tanto, solo las formas conjugadas
se encuentran en la bilis. Los individuos con deficiencias genéticas en la
conversión de colesterol en ácidos biliares se tratan con ácido
quenodesoxicólico suministrado exógenamente.
Las sales biliares proporcionan el único mecanismo significativo para la excreción de

colesterol, tanto como producto metabólico del colesterol como solubilizador del colesterol en la bilis.
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Figura 18.11
Sales biliares conjugadas. Tenga en cuenta "cólico" en los nombres.
D. Circulación enterohepática
Las sales biliares secretadas en el intestino se reabsorben eficientemente

(>95%) y se reutilizan. El hígado segrega activamente sales biliares a través de
la bomba de exportación de sales biliares. En el intestino, se reabsorben en el
+
íleon terminal a través del sodio apical)-cotransportador
(Na de sales biliares y
regresa a la sangre a través de un sistema de transporte separado. (Nota: el
ácido litocólico se absorbe muy poco). Los hepatocitos los extraen de la sangre
de manera eficiente a través de una isoforma del cotransportador. (Nota: la
albúmina se une a las sales biliares y las transporta a través de la sangre como
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se observó con FA.) El ciclo continuo de secreción de sales biliares en la bilis, el paso a
través del duodeno (donde algunas se desconjugan y luego se deshidroxilan a sales
biliares secundarias), la captación en el íleon y el posterior retorno al hígado (como una
mezcla de formas primaria y secundaria) se denomina circulación enterohepática (fig.
18.12). Cada día se secretan entre 15 y 30 g de sales biliares desde el hígado hacia el
duodeno, pero sólo se pierden ~0.5 g (<3%) al día en las heces.
Aproximadamente 0,5 g/día se sintetizan a partir del colesterol en el hígado para reponer
la cantidad perdida. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, se unen
a las sales biliares en el intestino y evitan su reabsorción, lo que promueve su excreción.
Se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia, porque la eliminación de las sales
biliares alivia la inhibición de la síntesis de ácidos biliares en el hígado, desviando así el
colesterol adicional hacia esa vía. (Nota: la fibra dietética también se une a las sales
biliares y aumenta su excreción [consulte el Capítulo 27].)
E. Acción bacteriana sobre las sales biliares
Después de la circulación enterohepática, una pequeña cantidad de sales biliares

secretadas llega al colon, donde el microbioma intestinal expone las sales a la modificación
bacteriana. Las bacterias de la microbiota intestinal pueden desconjugar (eliminar la glicina
y la taurina) las sales biliares.
También pueden deshidroxilar el carbono 7, produciendo ácidos biliares secundarios como
el ácido desoxicólico a partir del ácido cólico y el ácido litocólico a partir del ácido
quenodesoxicólico. Una pequeña proporción de estos ácidos biliares secundarios son
absorbidos por el epitelio colónico y pueden ser conjugados e hidroxilados por las enzimas
hepáticas para producir sales biliares secundarias. El resto se eliminan en las heces.
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Figura 18.12
Circulación enterohepática de sales biliares. (Nota: los ácidos biliares ionizados se denominan
sales biliares).
F. Deficiencia de sales biliares: colelitiasis

El movimiento del colesterol del hígado a la bilis debe ir acompañado de la
secreción simultánea de fosfolípidos y sales biliares. Si este proceso dual
se interrumpe y hay más colesterol del que puede ser solubilizado por las
sales biliares y la PC presentes, el colesterol puede precipitarse en la
vesícula biliar y provocar la enfermedad de cálculos biliares de colesterol o
colelitiasis (fig. 18.13). Este trastorno generalmente es causado por una
disminución de los ácidos biliares en la bilis. La colelitiasis también puede
deberse a una mayor secreción de colesterol en la bilis, como se observa
con el uso de fibratos (p. ej., gemfibrozil) para reducir el colesterol (y TAG)
en la sangre. La colecistectomía laparoscópica (extirpación quirúrgica de la
vesícula biliar a través de una pequeña incisión) es actualmente el
tratamiento de elección. Sin embargo, para los pacientes que no pueden
someterse a cirugía, la administración oral de ácido quenodesoxicólico para
complementar el suministro de ácidos biliares del cuerpo da como resultado
una disolución gradual (de meses a años) de los cálculos biliares. (Nota: los
cálculos de colesterol representan >85% de los casos de colelitiasis, y los
cálculos mixtos y de bilirrubina representan el resto).
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Figura 18.13
Vesícula biliar con cálculos biliares.
VI. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Las lipoproteínas plasmáticas son complejos macromoleculares esféricos de

lípidos y proteínas (apolipoproteínas). Las partículas de lipoproteínas incluyen
quilomicrones, remanentes de quilomicrones, lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL), remanentes de VLDL, también conocidas como lipoproteínas
de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas
de alta densidad (HDL) y lipoproteínas (a) (Lp[a]). Difieren en la composición
de lípidos y proteínas, tamaño, densidad (fig. 18.14) y sitio de origen. (Nota:
debido a que las partículas de lipoproteínas intercambian constantemente
lípidos y apolipoproteínas, el contenido real de apolipoproteínas y lípidos de
cada clase de partículas es algo variable). Las lipoproteínas funcionan tanto
para mantener los lípidos que los componen solubles mientras los transportan
en el plasma como para proporcionar un mecanismo para transportar su
contenido de lípidos hacia (y desde) los tejidos. En los humanos, hay una
deposición gradual de lípidos (especialmente colesterol) en los tejidos.
Una composición
Las lipoproteínas están compuestas por un núcleo lipídico neutro (que

contiene TAG y ésteres de colesterilo) rodeado por una cubierta de
apolipoproteínas anfipáticas, fosfolípidos y colesterol no esterificado (libre).
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(Figura 18.15). Estos compuestos anfipáticos están orientados de manera

que sus porciones polares quedan expuestas en la superficie de la
lipoproteína, lo que hace que la partícula sea soluble en solución acuosa. El
TAG y el colesterol transportados por las lipoproteínas se obtienen de la
dieta (fuente exógena) o de la síntesis de novo (fuente endógena). (Nota: el
contenido de colesterol [C] de las lipoproteínas plasmáticas ahora se mide
de forma rutinaria en la sangre en ayunas. La ecuación de Friedewald [C-
LDL = C total - C-HDL - TAG/5] se usa para calcular el C-LDL una vez que
la C total, HDL y TAG se miden en suero. Esta fórmula asume que la
relación TAG/colesterol en VLDL es 5:1 El valor objetivo para el colesterol
total es <200 mg/dl.)
1. Tamaño y densidad: Los quilomicrones son las partículas lipoproteicas

de menor densidad y mayor tamaño y que contienen el mayor porcentaje
de lípidos (como TAG) y el menor porcentaje de proteína. Las VLDL y
las LDL son sucesivamente más densas y tienen proporciones más
altas de proteína a lípido. Las partículas HDL son las más pequeñas y
densas. Las lipoproteínas plasmáticas se pueden separar en función de
su movilidad electroforética, como se muestra en la figura 18.16, o en
función de su densidad mediante ultracentrifugación.
2. Apolipoproteínas: las apolipoproteínas asociadas con las partículas de

lipoproteínas tienen varias funciones diversas, como proporcionar sitios
de reconocimiento para los receptores de la superficie celular y servir
como activadores o coenzimas para las enzimas involucradas en el
metabolismo de las lipoproteínas. Algunas de las apolipoproteínas se
requieren como componentes estructurales esenciales de las partículas
y no se pueden eliminar (de hecho, las partículas no se pueden producir
sin ellas), mientras que otras se transfieren libremente entre las lipoproteínas.
Las apolipoproteínas se dividen por estructura y función en varias
clases principales, indicadas con letras, y cada clase tiene subclases
(p. ej., apolipoproteína [apo] CI, apo C-II y apo C III). (Nota: aún no se
conocen las funciones de todas las apolipoproteínas).
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Figura 18.14
Las partículas de lipoproteínas plasmáticas exhiben una variedad de tamaños y
densidades, y se muestran los valores típicos. Los anchos de los anillos se aproximan
a la cantidad de cada componente. (Nota: aunque el colesterol y sus ésteres se
muestran como un componente en el centro de cada partícula, físicamente, el colesterol
está en la superficie, mientras que los ésteres de colesterilo están en el interior).
B. Metabolismo de quilomicrones
Los quilomicrones se ensamblan en las células de la mucosa intestinal y

transportan TAG dietético (exógeno), colesterol, vitaminas liposolubles y
ésteres de colesterilo a los tejidos periféricos (fig. 18.17). (Nota: los TAG
representan cerca del 90 % de los lípidos en un quilomicrón).
1. Síntesis de apolipoproteínas: Apo B-48 es exclusiva de los quilomicrones.

Su síntesis comienza en el RE rugoso (RER) y se glucosila a medida
que avanza por el RER y Golgi. (Nota: Apo B-48 se llama así porque
constituye el 48% N-terminal de la proteína codificada por el gen de
apo B. Apo B-100, que es sintetizada por el hígado y se encuentra en
VLDL y LDL, representa el toda la proteína codificada por este gen.La
edición postranscripcional [consulte el Capítulo 33] de una citosina a
un uracilo en el ARN mensajero [ARNm] de la apo B-100 intestinal crea
un codón [de parada] sin sentido [consulte el Capítulo 33], que permite
la traducción de solo el 48% del ARNm.)
2. Ensamblaje de quilomicrones: muchas enzimas involucradas en la

síntesis de TAG, colesterol y fosfolípidos se encuentran en el SER.
El ensamblaje de la apolipoproteína y el lípido en quilomicrones
requiere proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP),
que carga la apo B-48 con lípidos. Esto ocurre antes de la transición
del RE al aparato de Golgi, donde las partículas se empaquetan en
vesículas secretoras. Estos se fusionan con la membrana plasmática
liberando las lipoproteínas, que luego ingresan al sistema linfático y,
finalmente, a la sangre. (Nota: los quilomicrones salen del sistema
linfático a través del conducto torácico que desemboca en la vena
subclavia izquierda).
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Figura 18.15
Estructura de una partícula de lipoproteína típica.
3. Modificación del quilomicrón naciente: la partícula liberada por la célula

de la mucosa intestinal se denomina quilomicrón naciente porque es
funcionalmente incompleta. Cuando llega al plasma, la partícula se
modifica rápidamente, recibiendo apo E (que es reconocida por los
receptores hepáticos) y apo C. Esta última incluye apo C-II, que es
necesaria para la activación de la lipoproteína lipasa (LPL), la enzima
que degrada el TAG contenido en el quilomicrón.
La fuente de estas apolipoproteínas es la HDL circulante (v . fig.
18.17). (Nota: Apo C-III en lipoproteínas ricas en TAG inhibe la LPL).
4. Degradación de triacilglicerol por lipoproteína lipasa: la LPL es una

enzima extracelular que se ancla a las paredes capilares de
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la mayoría de los tejidos, pero predominantemente los del tejido adiposo

y el músculo cardíaco y esquelético. El hígado adulto no expresa esta
enzima. (Nota: una lipasa hepática se encuentra en la superficie de las
células endoteliales del hígado. Desempeña un papel en la degradación
de TAG en quilomicrones y VLDL y es importante en el metabolismo de HDL).
La LPL, activada por la apo C-II en los quilomicrones circulantes, hidroliza
el TAG en estas partículas a FA y glicerol. Los FA se almacenan (en el
tejido adiposo) o se utilizan como energía (en el músculo). El glicerol es
absorbido por el hígado, convertido en fosfato de dihidroxiacetona (un
intermediario de la glucólisis) y utilizado en la síntesis de lípidos o
gluconeogénesis. (Nota: los pacientes con una deficiencia de LPL o apo
C-II [hiperlipoproteinemia tipo I o quilomicronemia familiar] muestran una
acumulación dramática [ÿ1000 mg/dl] de quilomicrón-TAG en el plasma
[hipertriacilglicerolemia] incluso en ayunas. tienen un mayor riesgo de
pancreatitis aguda. El tratamiento es la reducción de la grasa en la dieta.)
Figura 18.16
Movilidad electroforética de partículas de lipoproteínas plasmáticas. (Nota: el orden de
las lipoproteínas de baja densidad [LDL] y las lipoproteínas de muy baja densidad
[VLDL] se invierte si se utiliza la ultracentrifugación como técnica de separación). HDL
= lipoproteínas de alta densidad.
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5. Expresión de la lipoproteína lipasa: la LPL se sintetiza en el tejido adiposo y

en el músculo cardíaco y esquelético. La expresión de las isoenzimas
específicas de tejido está regulada por el estado nutricional y el nivel
hormonal. Por ejemplo, en estado posprandial (niveles elevados de insulina),
la síntesis de LPL aumenta en el tejido adiposo pero disminuye en el tejido
muscular. El ayuno (disminución de la insulina) favorece la síntesis de LPL
en el músculo. (Nota: la concentración más alta de LPL se encuentra en el
músculo cardíaco, lo que refleja el uso de FA para proporcionar gran parte
de la energía necesaria para la función cardíaca).
6. Formación de remanentes de quilomicrones: a medida que circula el

quilomicrón y >90% del TAG en su núcleo es degradado por LPL, la partícula
disminuye de tamaño y aumenta su densidad. Además, las apolipoproteínas
C (pero no las apo B o E) se devuelven a las HDL. La partícula restante,
denominada remanente, se elimina rápidamente de la circulación por el
hígado, cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoproteínas
que reconocen la apo E (v . fig. 18.17). Los remanentes de quilomicrones
se unen a estos receptores y son llevados a los hepatocitos por endocitosis.
La vesícula sometida a endocitosis luego se fusiona con un lisosoma, y las
apolipoproteínas, los ésteres de colesterilo y otros componentes del
remanente se degradan hidrolíticamente, liberando aminoácidos, colesterol
libre y ácidos grasos. El receptor se recicla. (Nota: el mecanismo de
endocitosis mediada por receptor se ilustra para LDL en la figura 18.21.)
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Figura 18.17
Metabolismo de quilomicrones. Apo B-48, apo C-II y apo E son apolipoproteínas que se
encuentran como componentes de las partículas de lipoproteínas plasmáticas. Las partículas
no están dibujadas a escala (ver Fig. 18.14 para detalles de su tamaño y densidad). TAG =
triacilglicerol; C = colesterol; CE = éster de colesterilo; HDL = lipoproteína de alta densidad.
C. Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad
Las VLDL se producen en el hígado (fig. 18.18). Se componen predominantemente de

TAG endógenos (ÿ60%) y su función es transportar este lípido desde el hígado (lugar
de síntesis) hasta los tejidos periféricos. Allí, el TAG es degradado por LPL, como se
discutió para los quilomicrones. (Nota: el hígado graso no alcohólico [esteatosis
hepática] ocurre en condiciones en las que existe un desequilibrio entre la síntesis
hepática de TAG y la secreción de VLDL. Tales condiciones incluyen la obesidad y la
diabetes mellitus tipo 2 [vea el Capítulo 25].)
1. Liberación del hígado: el hígado secreta las VLDL directamente a la sangre como
partículas nacientes que contienen apo B-100. Deben obtener la apo C-II y la apo
E de las HDL circulantes (v . fig. 18.18).
Al igual que con los quilomicrones, se requiere apo C-II para la activación de LPL.
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(Nota: la abetalipoproteinemia es una hipolipoproteinemia rara causada por un

defecto en la MTP, lo que lleva a una incapacidad para cargar la apo B con lípidos.
En consecuencia, se forman pocas VLDL o quilomicrones y los TAG se acumulan
en el hígado y el intestino. Disminuye la absorción de vitaminas liposolubles. LDL
son bajos.)
Figura 18.18
Metabolismo de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Apo B-100, C-II y E son apolipoproteínas
que se encuentran como componentes de las partículas de lipoproteínas plasmáticas.
Las partículas no están dibujadas a escala (ver Fig. 18.14 para detalles de su tamaño
y densidad). (Nota: el hígado también puede absorber IDL). TAG = triacilglicerol; HDL
e IDL = lipoproteínas de densidad alta e intermedia; C = colesterol; CE = éster de
colesterol.
2. Modificación en la circulación: a medida que las VLDL pasan por la circulación, la

LPL degrada el TAG, lo que hace que las VLDL disminuyan de tamaño y se
vuelvan más densas. Los componentes de la superficie, incluidas las
apolipoproteínas C y E, se devuelven a las HDL, pero las partículas retienen la
apo B-100. Además, algunos TAG se transfieren de VLDL a HDL en una reacción
de intercambio que simultáneamente transfiere ésteres de colesterilo de HDL a
VLDL.
Este intercambio lo realiza la proteína de transferencia de éster de colesterilo
(CETP), como se muestra en la figura 18.19.
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3. Conversión a lipoproteínas de baja densidad: con estas modificaciones,

las VLDL se convierten en el plasma a LDL. Durante esta transición
se forman IDL de diferentes tamaños. Las células hepáticas también
pueden absorber IDL a través de endocitosis mediada por receptor
que utiliza apo E como ligando. Apo E normalmente está presente en
tres isoformas, E-2 (la menos común), E-3 (la más común) y E-4. La
apo E-2 se une mal a los receptores y los pacientes que son
homocigóticos para la apo E-2 son deficientes en la eliminación de
IDL y remanentes de quilomicrones. Estos individuos tienen
hiperlipoproteinemia familiar tipo III (disbetalipoproteinemia familiar o
enfermedad beta amplia), con hipercolesterolemia y aterosclerosis
prematura. (Nota: la isoforma apo E-4 confiere una mayor
susceptibilidad a una edad más temprana de aparición de la forma
de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer. El efecto depende
de la dosis, siendo los homocigotos los que corren mayor riesgo. Las estimacione
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Figura 18.19
Transferencia de éster de colesterilo (CE) de HDL a VLDL a cambio
de triacilglicerol (TAG).
D. Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad
Las partículas de LDL contienen mucho menos TAG que sus predecesores de VLDL y
tienen una alta concentración de colesterol y ésteres de colesterilo (fig. 18.20). Alrededor
del 70% del colesterol plasmático está en LDL.
1. Endocitosis mediada por receptor: la función principal de las partículas de LDL es

proporcionar colesterol a los tejidos periféricos (o
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devolverlo al hígado). Lo hacen uniéndose a los receptores de LDL de la

membrana plasmática que reconocen la apo B-100 (pero no la apo B-48).
Debido a que estos receptores de LDL también pueden unirse a la apo E,
se conocen como receptores apo B-100/apo E. En la figura 18.21 se
presenta un resumen de la captación y degradación de las partículas de LDL .
(Nota: los números entre paréntesis a continuación se refieren a los números
correspondientes en esa figura). Se utiliza un mecanismo similar de
endocitosis mediada por receptor para la captación y degradación de restos
de quilomicrones e IDL por parte del hígado.
[1] Los receptores de LDL son glicoproteínas cargadas negativamente que

se agrupan en hoyos en las membranas celulares. El lado citosólico
de la fosa está recubierto con la proteína clatrina, que estabiliza la fosa.
[2] Después de la unión, el complejo LDL-receptor sufre endocitosis.
(Nota: los defectos en la síntesis de los receptores de LDL funcionales
causan una elevación significativa en el LDL-C plasmático. Los
pacientes con tales deficiencias tienen hiperlipidemia tipo IIa
[hipercolesterolemia familiar (FH)] y aterosclerosis prematura.
La hipercolesterolemia autosómica dominante también puede deberse
a defectos en la apo B-100 que reducen su unión al receptor y al
aumento de la actividad de una proteasa, la proproteína convertasa
subtilisina/kexina tipo 9 [PCSK9], que promueve la internalización y la
degradación lisosomal del receptor.
Los inhibidores de PCSK9 ahora están disponibles para el tratamiento
de la hipercolesterolemia).
[3] La vesícula que contiene LDL pierde su capa de clatrina y se fusiona
con otras vesículas similares, formando vesículas más grandes
llamadas endosomas.
[4] El pH del endosoma cae (debido a la actividad de bombeo de protones
de la ATPasa endosomal), lo que permite la separación de la LDL de
su receptor. Luego, los receptores migran hacia un lado del endosoma,
mientras que las LDL permanecen libres dentro de la luz de la vesícula.
[5] Los receptores se pueden reciclar, mientras que los restos de

lipoproteínas en la vesícula se transfieren a los lisosomas y se
degradan mediante hidrolasas ácidas lisosomales, liberando colesterol
libre, aminoácidos, AG y fosfolípidos. Estos
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los compuestos pueden ser reutilizados por la célula. (Nota: algunas

de las enfermedades de almacenamiento lisosomal resultan de
deficiencias autosómicas recesivas raras en la capacidad de hidrolizar
los ésteres de colesterol lisosomal [enfermedad de Wolman] o de
transportar el colesterol libre fuera del lisosoma [enfermedad de
Niemann-Pick, tipo C]).
2. Colesterol endocitosado y homeostasis del colesterol: el colesterol derivado

de remanentes de quilomicrones, IDL y LDL afecta el contenido de colesterol
celular de varias formas (fig. 18.21). Primero, la expresión del gen para la
HMG CoA reductasa es inhibida por el colesterol alto y, como resultado, la
síntesis de colesterol de novo disminuye. Además, se acelera la degradación
de la reductasa.
En segundo lugar, la síntesis de la nueva proteína del receptor de LDL se
reduce al disminuir la expresión del gen del receptor de LDL, lo que limita la
entrada adicional de LDL-C en las células. (Nota: como se vio con el gen de
la reductasa , la regulación transcripcional del gen del receptor de LDL
implica una SRE y una SREBP-2. Esto permite la regulación coordinada de
la expresión de estas proteínas). En tercer lugar, si el colesterol no se
requiere de inmediato para algunas funciones estructurales, o propósito
sintético, es esterificado por acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT).
ACAT transfiere un FA de un acil CoA graso al colesterol, produciendo un
éster de colesterilo que puede almacenarse en la célula (fig. 18.22). La
actividad de ACAT se potencia en presencia de un aumento del colesterol
intracelular.
3. Captación por los receptores depuradores de macrófagos: además de la vía

mediada por receptores altamente específica y regulada para la captación
de LDL descrita anteriormente, los macrófagos poseen altos niveles de
actividad de receptores depuradores (SR). Estos receptores, conocidos
como receptores depuradores de clase A (SR-A), pueden unirse a una
amplia gama de ligandos y mediar en la endocitosis de LDL modificadas
químicamente en las que se ha oxidado el componente lipídico o apo B. A
diferencia del receptor de LDL, el SR no se regula a la baja en respuesta al
aumento del colesterol intracelular. Los ésteres de colesterilo se acumulan
en los macrófagos y provocan su transformación en células “espumosas”,
que participan en la formación de la placa aterosclerótica (fig.
18.23). El LDL-C es la causa principal de la aterosclerosis.
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Figura 18.20
Composición de las partículas de lipoproteínas plasmáticas. Tenga en
cuenta la alta concentración de colesterol y ésteres de colesterilo en LDL.
Figura 18.21
Captación celular y degradación de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). (Nota:
el suministro excesivo de colesterol acelera la degradación de la HMG CoA reductasa. También
disminuye la transcripción de su gen como se ve con el receptor de LDL). ACAT = acil CoA:
colesterol aciltransferasa; HMG CoA = hidroximetilglutaril coenzima A; ARNm = ARN mensajero.
E. Metabolismo de lipoproteínas de alta densidad

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Las HDL comprenden una familia heterogénea de lipoproteínas con un

metabolismo complejo que aún no se comprende por completo. Las
partículas de HDL se forman en la sangre mediante la adición de lípidos a
la apo A-1, una apolipoproteína producida y secretada por el hígado y el
intestino. Apo A-1 representa ~70% de las apolipoproteínas en HDL. Los
HDL realizan una serie de funciones importantes, incluidas las siguientes.
1. Suministro de apolipoproteínas: las partículas de HDL sirven como

reservorio circulante de apo C-II (la apolipoproteína que se transfiere
a las VLDL y los quilomicrones y es un activador de LPL) y apo E (la
apolipoproteína necesaria para la endocitosis mediada por receptores
de IDL y restos de quilomicrones).
2. Captación de colesterol no esterificado: las HDL nacientes son

partículas en forma de disco que contienen principalmente fosfolípidos
(principalmente PC) y apo A, C y E. Captan colesterol de tejidos no
hepáticos (periféricos) y lo devuelven al hígado como ésteres de
colesterilo (Fig. 18.24). (Nota: las partículas de HDL son excelentes
aceptoras de colesterol no esterificado como resultado de su alta
concentración de fosfolípidos, que son importantes solubilizantes del colesterol).
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Figura 18.22
Síntesis de éster de colesterilo intracelular por ACAT. (Nota: Lecitina:
La colesterol acil transferasa [LCAT] es la enzima extracelular que
esterifica el colesterol usando fosfatidilcolina [lecitina] como fuente de
el ácido graso.) CoA = coenzima A.
3. Esterificación del colesterol: el colesterol absorbido por las HDL se

el
inmediatamente esterificado por la enzima plasmática
lecitina:colesterolaciltransferasa (LCAT, también conocida como PCAT, en
donde P significa PC, la fuente de la FA). Esta enzima es
sintetizado y secretado por el hígado. LCAT se une a naciente
HDL y es activado por apo AI. LCAT transfiere la FA de
carbono 2 de PC a colesterol. Esto produce un hidrofóbico
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éster de colesterilo, que se secuestra en el núcleo de las HDL, y

lisofosfatidilcolina, que se une a la albúmina. (Nota: la esterificación
mantiene el gradiente de concentración de colesterol, lo que permite la
salida continua de colesterol a las HDL). A medida que las HDL
discoidales nacientes acumulan ésteres de colesterilo, primero se
convierten en una HDL3 esférica relativamente pobre en ésteres de
colesterilo y, finalmente, en una HDL2 rica en ésteres de colesterilo.
partícula que lleva estos ésteres al hígado. La lipasa hepática, que
degrada TAG y fosfolípidos, participa en la conversión de HDL2 a HDL3 (v . fig. 18.24)
CETP transfiere algunos de los ésteres de colesterol de HDL a VLDL a
cambio de TAG, lo que alivia la inhibición de LCAT por parte del producto.
Debido a que las VLDL se catabolizan a LDL, los ésteres de colesterilo
transferidos por la CETP finalmente son captados por el hígado.
4. Transporte inverso de colesterol: la transferencia selectiva de colesterol

de las células periféricas a las HDL y de las HDL al hígado para la
síntesis o eliminación de ácidos biliares a través de la bilis es un
componente clave de la homeostasis del colesterol. Este proceso de
transporte inverso de colesterol (RCT) es, en parte, la base de la relación
inversa observada entre la concentración de HDL en plasma y la
aterosclerosis y para la designación de HDL como el transportador de colesterol "buen
(Nota: el ejercicio y el estrógeno elevan los niveles de HDL). RCT implica
la salida de colesterol de las células periféricas a las HDL, la esterificación
del colesterol por LCAT, la unión de las HDL ricas en éster de colesterilo
(HDL2) al hígado (y, quizás, a las células esteroidogénicas) , transferencia
selectiva de los ésteres de colesterilo a estas células y liberación de HDL
empobrecido en lípidos (HDL3). La salida de colesterol de las células
periféricas está mediada principalmente por la proteína de transporte
ABCA1. (Nota: la enfermedad de Tangier es una deficiencia muy rara de
ABCA1 y se caracteriza por la ausencia virtual de partículas de HDL
debido a la degradación de la apo A-1 pobre en lípidos). receptor de
clase B tipo 1 (SR-B1) que se une a HDL (consulte la Sección VI D3 para
los receptores SR-A). La partícula de HDL en sí no se absorbe. En
cambio, hay una captación selectiva del éster de colesterilo de la partícula
de HDL. (Nota: el HDL-C bajo es un factor de riesgo para la aterosclerosis).
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Figura 18.23
Papel de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas en la formación de
placa en una pared arterial.
Figura 18.24
Metabolismo de partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Apo =
apolipoproteína; ABCA1 = proteína de transporte de cassette de unión a ATP; C =
colesterol; CE = éster de colesterilo; LCAT = lecitina:colesterolaciltransferasa; VLDL,
IDL y LDL = lipoproteínas de densidad muy baja, intermedia y baja; CETP = proteína de
transferencia de éster de colesterilo; SR-B1 = receptor depurador B1.
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ABCA1 es una proteína de casete de unión a ATP (ABC). Las proteínas ABC utilizan la
energía de la hidrólisis de ATP para transportar materiales, incluidos los lípidos, dentro y
fuera de las células ya través de los compartimentos intracelulares. Además de la enfermedad
de Tangier, los defectos en proteínas ABC específicas dan como resultado sitosterolemia,
fibrosis quística, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, síndrome de dificultad
respiratoria debido a la disminución de la secreción de surfactante y enfermedad hepática
debido a la disminución de la secreción de sales biliares.
F. Lipoproteína (a) y cardiopatía
Lp(a), tiene una estructura casi idéntica a una partícula LDL. Su característica
distintiva es la presencia de una molécula de apolipoproteína adicional, apo(a),
que está unida covalentemente en un solo sitio a la apo B 100. La apo(a) es
estructuralmente homóloga al plasminógeno, el precursor de una proteasa
sanguínea cuyo objetivo es la fibrina. . La fibrina es el principal componente
proteico de los coágulos sanguíneos (ver Capítulo 35). La Lp(a) es un factor de
riesgo independiente de enfermedad coronaria. El componente apo(a) de las
partículas de Lp(a) está indicado para promover la aterogénesis. Los niveles
circulantes de Lp(a) están determinados principalmente por la genética. Sin
embargo, la dieta puede desempeñar algún papel, ya que se ha informado que
los ácidos grasos trans aumentan la Lp(a). Por otro lado, la niacina reduce la
Lp(a), así como el LDL-C y el TAG, pero eleva el HDL-C.
VIII. HORMONAS ESTEROIDES
El colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroides:

glucocorticoides (p. ej., cortisol), mineralocorticoides (p. ej., aldosterona) y hormonas
sexuales (p. ej., andrógenos, estrógenos y progestágenos), como se muestra en la
figura 18.25. (Nota: los glucocorticoides y los mineralocorticoides se denominan
colectivamente corticosteroides). La síntesis y la secreción se producen en la corteza
suprarrenal (cortisol, aldosterona y andrógenos), los ovarios y la placenta (estrógenos
y progestágenos) y los testículos (testosterona). Las hormonas esteroides son
transportadas por la sangre desde sus sitios de síntesis hasta sus órganos diana.
Debido a su hidrofobicidad, deben formar complejos con una proteína plasmática. La
albúmina puede actuar como un portador inespecífico y transporta aldosterona. Sin
embargo, las proteínas plasmáticas portadoras de esteroides específicas se unen a
las hormonas esteroides más estrechamente que
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albúmina (p. ej., la globulina transportadora de corticosteroides o transcortina, es

responsable del transporte de cortisol). Varias enfermedades genéticas son
causadas por deficiencias en pasos específicos en la biosíntesis de hormonas
esteroides. Algunas enfermedades representativas se describen en la figura 18.26.
A. Síntesis
La síntesis implica el acortamiento de la cadena hidrocarbonada del colesterol

y la hidroxilación del núcleo esteroideo. La reacción inicial y limitante de la
velocidad convierte el colesterol en pregnenolona de 21 carbonos. Es catalizada
por la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol, una oxidasa de
función mixta del citocromo P450 (CYP) de la membrana mitocondrial interna
que también se conoce como P450scc y desmolasa. Se requieren NADPH y
O2 para la reacción. El sustrato de colesterol puede sintetizarse recientemente,
tomarse de las lipoproteínas o liberarse mediante una esterasa de los ésteres
de colesterilo almacenados en el citosol de los tejidos esteroidogénicos. El
colesterol se mueve a la membrana mitocondrial externa. Un punto de control
importante es el movimiento posterior de la membrana mitocondrial externa a
la interna. Este proceso está mediado por la proteína reguladora aguda
esteroidogénica (StAR). La pregnenolona es el compuesto original de todas
las hormonas esteroides (v . fig. 18.26). Se oxida y luego se isomeriza a
progesterona, que luego se modifica a otras hormonas esteroides mediante
reacciones de hidroxilación catalizadas por la proteína CYP en el SER y las
mitocondrias. Un defecto en la actividad o cantidad de una enzima en esta vía
puede conducir a una deficiencia en la síntesis de hormonas más allá del paso
afectado y a un exceso de hormonas o metabolitos antes de ese paso. Dado
que todos los miembros de la vía tienen una actividad biológica potente, se
producen desequilibrios metabólicos graves con las deficiencias enzimáticas
(v . fig. 18.26).
En conjunto, estos trastornos se conocen como hiperplasia suprarrenal

congénita (CAH), porque dan como resultado glándulas suprarrenales
agrandadas. (Nota: la enfermedad de Addison, debido a la destrucción
autoinmune de la corteza suprarrenal, se caracteriza por insuficiencia adrenocortical).
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Figura 18.25
Hormonas esteroides clave.
B. Hormonas esteroides corticales suprarrenales
Las hormonas esteroides se sintetizan y secretan en respuesta a señales hormonales.

Los corticosteroides y los andrógenos se fabrican en diferentes regiones de la corteza
suprarrenal y se secretan a la sangre en respuesta a diferentes señales. (Nota: la
médula suprarrenal produce catecolaminas [consulte el Capítulo 21].)
Figura 18.26
Síntesis de hormonas esteroides y enfermedades asociadas. (Nota: la 3-ÿ-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, CYP17 y CYP11B2 son enzimas multifuncionales. La síntesis de
testosterona y estrógenos ocurre principalmente fuera de la glándula suprarrenal).
NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina; CYP = citocromo
P450.
1. Cortisol: su producción en la capa media (zona fasciculada) de la corteza

suprarrenal está controlada por el hipotálamo, al que
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la glándula pituitaria está unida (Fig. 18.27). En respuesta al estrés severo

(p. ej., infección), la hormona liberadora de corticotropina (CRH), producida
por el hipotálamo, viaja a través de los capilares hasta el lóbulo anterior
de la hipófisis, donde induce la producción y secreción de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH), un péptido
La ACTH estimula la corteza suprarrenal para sintetizar y secretar el
glucocorticoide cortisol, la hormona del estrés. (Nota: la ACTH se une a
un receptor acoplado a proteína G de membrana, lo que da como resultado
la producción de AMP cíclico [cAMP] y la activación de la proteína cinasa
A [PKA]. La PKA fosforila y activa tanto la esterasa que convierte el éster
de colesterilo en colesterol libre como la proteína StAR. )
El cortisol permite que el cuerpo responda al estrés a través de sus efectos
sobre el metabolismo intermediario (p. ej., aumento de la gluconeogénesis)
y las respuestas inflamatoria e inmunitaria (que disminuyen). A medida
que aumentan los niveles de cortisol, se inhibe la liberación de CRH y
ACTH. (Nota: la reducción de cortisol en CAH da como resultado un
aumento de ACTH que causa hiperplasia suprarrenal).
2. Aldosterona: su producción en la capa externa (zona glomerulosa) de la

corteza suprarrenal es inducida por una disminución del Na plasmático.
+ +
/potasio (K ) y por la hormona angiotensina II (Ang II). Ang-II
(un octapéptido) se produce a partir de la angiotensina I ([Ang-I] un
decapéptido) por la enzima convertidora de angiotensina (ACE), una
enzima que se encuentra predominantemente en los pulmones pero que
también se distribuye ampliamente en el cuerpo. (Nota: la Ang-I se produce
en la sangre por la escisión de un precursor inactivo, el angiotensinógeno,
secretado por el hígado. La escisión es catalizada por la renina, producida
y secretada por los riñones). La Ang-II se une a los receptores de la
superficie celular. Sin embargo, a diferencia de la ACTH, sus efectos están
mediados por la vía del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato y no por el AMPc.
El efecto principal de la aldosterona tiene lugar en los túbulos renales,
donde estimula +la captación de Na y agua y la +excreción de K (fig. 18.28).
(Nota: un efecto de la aldosterona es un aumento de la presión arterial.
Los inhibidores competitivos de la ECA se usan para tratar la hipertensión
dependiente de renina).
3. Andrógenos: Tanto la capa interna (zona reticularis) como la media de las

el suprarrenales principalmente
la corteza produce andrógenos,
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dehidroepiandrosterona y androstenediona. Aunque los andrógenos

suprarrenales en sí mismos son débiles, la aromatasa (CYP19) los
convierte en testosterona, un andrógeno más fuerte, en los testículos
y en estrógenos en los ovarios (principalmente) de las mujeres
premenopáusicas. (Nota: las mujeres posmenopáusicas producen
estrógeno en sitios extragonadales, como el seno. Los inhibidores
de la aromatasa se usan en el tratamiento del cáncer de seno
sensible al estrógeno en estas mujeres).
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Figura 18.27
Estimulación hormonal hipofisaria de la síntesis y secreción de hormonas esteroides.
C. Hormonas esteroides gonadales
Los testículos y los ovarios (gónadas) sintetizan las hormonas necesarias para la
diferenciación sexual y la reproducción. Un único factor liberador hipotalámico, la
hormona liberadora de gonadotropina, estimula la hipófisis anterior para que libere las
glucoproteínas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Al
igual que la ACTH, la LH y la FSH se unen a los receptores de superficie y provocan un
aumento del AMPc. La LH estimula los testículos para producir testosterona y los ovarios
para producir estrógenos y progesterona (v . fig. 18.28). La FSH regula el crecimiento de
los folículos ováricos y estimula la espermatogénesis testicular.
D. Mecanismo
Cada hormona esteroide se difunde a través de la membrana plasmática de su célula

diana y se une a un receptor citosólico o nuclear específico. Estos complejos de receptor-
ligando se acumulan en el núcleo, se dimerizan y se unen a secuencias de ADN
reguladoras específicas (elementos de respuesta hormonal [HRE]) en asociación con
proteínas coactivadoras, lo que aumenta la transcripción de genes específicos (fig.
18.29). Un HRE se encuentra en el promotor o en un elemento potenciador ( capítulo 31)
para genes que responden a una hormona esteroide específica, lo que garantiza la
regulación coordinada de estos genes. Los complejos hormona-receptor también pueden
inhibir la transcripción en asociación con correpresores. (Nota: la unión de una hormona
a su receptor provoca un cambio conformacional en el receptor que descubre su dominio
de unión al ADN, lo que permite que el complejo interactúe a través de un motivo de
dedo de zinc con la secuencia de ADN apropiada. Los receptores para las hormonas
esteroides, además de los de la hormona tiroidea, el ácido retinoico y el 1,25-
dihidroxicolecalciferol [vitamina D] son miembros de una superfamilia de reguladores de
genes estructuralmente relacionados que funcionan de manera similar).
E. Metabolismo adicional
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Las hormonas esteroides generalmente se convierten en productos de

excreción metabólica inactiva en el hígado. Las reacciones incluyen la
reducción de enlaces insaturados y la introducción de grupos hidroxilo adicionales.
Las estructuras resultantes se vuelven más solubles por conjugación con
ácido glucurónico o sulfato (de 3ÿ-fosfoadenosil-5ÿ-fosfosulfato). Estos
metabolitos conjugados son bastante solubles en agua y no necesitan
proteínas transportadoras. Se eliminan en heces y orina.
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Figura 1 8 . 2 8 A c
ió n de las hormonas esteroides. N / A + = sonido dice m; K +
= potasio siu m.
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El colesterol es un compuesto hidrofóbico, con un solo grupo hidroxilo al que se puede unir un FA, produciendo un
éster de colesterilo aún más hidrofóbico.
El colesterol es sintetizado por prácticamente todos los tejidos humanos, aunque principalmente por el hígado, el
intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos reproductivos.
La síntesis requiere enzimas del citosol, SER y peroxisomas.
El paso limitador de la velocidad y regulado en la síntesis de colesterol es la HMG CoA reductasa catalizada,
que produce mevalonato a partir de la HMG CoA.
La HMG CoA reductasa está altamente regulada por varios mecanismos: (1) a través del factor de
transcripción, SREBP-2; (2) degradación acelerada de la proteína cuando los niveles de colesterol son
altos; (3) fosforilación que provoca la inactivación de la enzima por AMPK; y (4) regulación hormonal por insulina
y glucagón.
Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG CoA reductasa. Estos medicamentos se utilizan para
disminuir el colesterol plasmático en pacientes con hipercolesterolemia.
La estructura de anillo del colesterol no se puede degradar en humanos. Se elimina del cuerpo ya sea por conversión
a sales biliares o por secreción en la bilis.
El paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares es catalizado por la colesterol-7-
ÿ hidroxilasa, que es inhibida por los ácidos biliares.
Antes de que los ácidos biliares abandonen el hígado, se conjugan. Los ácidos biliares conjugados se conocen
como sales biliares que están más ionizadas y son más solubles en agua que los ácidos biliares en el pH alcalino
de la bilis.
Las bacterias intestinales modifican las sales biliares produciendo las sales biliares secundarias.
Las sales biliares se reabsorben eficientemente (>95%) y regresan al hígado por circulación enterohepática.
Los secuestrantes de ácidos biliares reducen la circulación enterohepática de las sales biliares.
Si ingresa a la bilis más colesterol del que puede ser solubilizado por las sales biliares y PC disponibles, puede
ocurrir la enfermedad de cálculos biliares de colesterol (colelitiasis) .
Las lipoproteínas plasmáticas (v . fig. 18.30) incluyen quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL. Funcionan para
mantener los lípidos solubles mientras los transportan entre los tejidos.
Las lipoproteínas están compuestas de TAG y ésteres de colesterilo en el núcleo rodeado por una cubierta de
apolipoproteínas anfipáticas, fosfolípidos y colesterol no esterificado.
Los quilomicrones se ensamblan en las células de la mucosa intestinal a partir de los lípidos de la dieta.
Cada partícula de quilomicrón naciente tiene una molécula de apo B-48.
Debido a su gran tamaño, los quilomicrones se liberan de las células al sistema linfático y viajan a la sangre.
La apo C-II activa la LPL endotelial, que degrada el TAG en quilomicrones a FA y glicerol. Los FA que se liberan
se almacenan en el tejido adiposo o se utilizan como energía en el músculo. El glicerol es metabolizado por el
hígado.
Una vez que se elimina la mayor parte del TAG, el remanente de quilomicrones, que transporta la mayor
parte del colesterol de la dieta, se une a un receptor hepático que reconoce la apo E.
Los pacientes con una deficiencia de LPL o apo C-II muestran una acumulación dramática de
quilomicrones en el plasma (hiperlipoproteinemia tipo I o quilomicronemia familiar) incluso si están
en ayunas.
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Las VLDL nacientes se producen en el hígado y están compuestas predominantemente por TAG.
Contienen una sola molécula de apo B-100. Las VLDL transportan TAG hepático a los tejidos
periféricos donde la LPL degrada el lípido.
La partícula VLDL recibe ésteres de colesterilo de HDL a cambio de TAG. Este proceso lo lleva a
cabo el CETP.
Las VLDL en el plasma primero se convierten en IDL y luego en LDL.
Apo B-100 en LDL es reconocido por el receptor de LDL que da como resultado la endocitosis de
LDL mediada por receptor. El contenido de LDL se degrada en los lisosomas y el receptor de LDL
se recicla. La proteasa PCSK9 impide el reciclaje del receptor.
La captación defectuosa de estos remanentes de quilomicrones e IDL causa
hiperlipoproteinemia tipo III o disbetalipoproteinemia.
Los defectos en la síntesis de los receptores de LDL funcionales provocan una
hiperlipoproteinemia (FH) de tipo II .
Las HDL se crean mediante la lipidación de la apo A-1 sintetizada en el hígado y el intestino. Tienen
varias funciones, entre ellas (1) servir como reservorio circulante de apo C-II y apo E para quilomicrones
y VLDL; (2) eliminar el colesterol de los tejidos periféricos a través de ABCA1 y esterificarlo usando
LCAT, una enzima plasmática sintetizada en el hígado que es activada por la apo A-1; y (3) administrar
estos ésteres de colesterilo al hígado (RCT) para su absorción a través de SR-B1.
El colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroides, que incluyen

glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales. La síntesis se produce en la corteza
suprarrenal (los glucocorticoides, los mineralocorticoides y los andrógenos), las gónadas y la
placenta.
El paso inicial y limitante de la velocidad es la conversión de colesterol en pregnenolona por la enzima
de escisión de la cadena lateral P450scc . Las deficiencias en la síntesis conducen a CAH.
Cada hormona esteroide se une a un receptor intracelular específico en su célula diana. Estos
complejos receptor-hormona se unen a secuencias reguladoras específicas de ADN (HRE) en
asociación con proteínas coactivadoras/correpresoras, regulando así la transcripción de genes
específicos.
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Figura 18.29
Activación de la transcripción por interacción del complejo hormona esteroidea-receptor
con el elemento de respuesta hormonal (HRE). El receptor contiene dominios que se unen
a la hormona, el ADN y las proteínas coactivadoras. ARNm = ARN mensajero.
Figura 18.30
Mapa conceptual del colesterol y las lipoproteínas. HMG CoA = hidroximetilglutaril coenzima
A; SREBP = proteína de unión al elemento regulador de esteroles; HDL, LDL y VLDL =
lipoproteínas de alta, baja y muy baja densidad; TAG = triacilglicerol; NADPH = fosfato de
dinucleótido de nicotinamida y adenina; C = carbono.
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18.1 Se modificaron genéticamente ratones para que contuvieran hidroximetilglutaril coenzima A reductasa en la que la
serina 871, un sitio de fosforilación, se reemplazó por alanina. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la forma
modificada de la enzima es más probable que sea correcta?
A. La enzima no responde al agotamiento de ATP.
B. La enzima no responde a las estatinas.
C. La enzima no responde al elemento de respuesta a esteroles -elemento de respuesta a esteroles-
sistema de proteínas de unión.
D. La enzima no puede ser degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma.
Respuesta correcta = A. La reductasa está regulada por fosforilación y desfosforilación covalentes. El agotamiento
de ATP da como resultado un aumento en el monofosfato de adenosina (AMP), que activa la AMP quinasa (AMPK),
fosforilando e inactivando así la reductasa.
En ausencia de la serina, un sitio de fosforilación común, la AMPK no puede fosforilar la enzima. La enzima también
se regula fisiológicamente a través de cambios en la transcripción y degradación y farmacológicamente por las
estatinas (inhibidores competitivos), pero ninguno de estos depende de la fosforilación de la serina.
18.2 Calcule la cantidad de colesterol en las lipoproteínas de baja densidad en un individuo cuya sangre en ayunas
arrojó los siguientes resultados de la prueba del panel de lípidos: colesterol total = 300 mg/dl, colesterol de
lipoproteínas de alta densidad = 25 mg/dl, triglicéridos = 150 mg/ dl.
A. 55 mg/dl B.
95 mg/dl C.
125 mg/dl D.
245 mg/dl
Respuesta correcta = D. El colesterol total en la sangre de una persona en ayunas es igual a la suma del colesterol
de las lipoproteínas de baja densidad más el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad más el colesterol de las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este último término se calcula dividiendo el valor de triacilglicerol por 5
porque el colesterol representa alrededor de una quinta parte del volumen de VLDL en sangre en ayunas.
Para las Preguntas 18.3 y 18.4, use el siguiente escenario.
Una mujer joven con antecedentes de dolor abdominal intenso fue llevada a su hospital local a las 5 a.m. con gran
angustia. Se extrajo sangre y el plasma apareció lechoso, con un nivel de triacilglicerol >2000 mg/dl (normal = 4 a 150
mg/dl). El paciente recibió una dieta extremadamente limitada en grasas pero suplementada con triglicéridos de cadena
media.
18.3 ¿Cuál de las siguientes partículas de lipoproteínas es más probable que sea responsable de la aparición de
el plasma del paciente?
A. Quilomicrones
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B. Lipoproteínas de alta densidad

C. Lipoproteínas de densidad intermedia D.
Lipoproteínas de baja densidad E.
Lipoproteínas de muy baja densidad
Respuesta correcta = A. La apariencia lechosa de su plasma fue el resultado de quilomicrones ricos en triacilglicerol.
Debido a que presumiblemente las 5 a. m. son varias horas después de la cena, la paciente debe tener dificultades
para degradar estas partículas de lipoproteínas. Las lipoproteínas de densidad intermedia, baja y alta contienen
principalmente ésteres de colesterol y, si una o más de estas partículas estuvieran elevadas, causarían
hipercolesterolemia. Las lipoproteínas de muy baja densidad no provocan el aspecto lechoso descrito del plasma.
18.4 ¿Cuál de las siguientes proteínas es más probable que sea deficiente en este paciente?
A. Apolipoproteína AI B.
Apolipoproteína B-48 C.
Apolipoproteína C-II D.
Proteína de transferencia de éster de
colesterilo E. Proteína de transferencia de triglicéridos microsomales
Respuesta correcta = C. El triacilglicerol (TAG) en los quilomicrones es degradado por la lipoproteína lipasa endotelial
(LPL), que requiere apolipoproteína (apo) C-II como coenzima. La deficiencia de LPL o apo C-II da como resultado
una capacidad reducida para degradar los quilomicrones a sus remanentes, que se eliminan (a través de la apo E)
por los receptores hepáticos. Apo AI es la coenzima de la lecitina:colesterolaciltransferasa; apo B-48 es la proteína
estructural característica de los quilomicrones; la proteína de transferencia de éster de colesterilo cataliza el
intercambio de éster de colesterilo-TAG entre lipoproteínas de alta densidad y de muy baja densidad (VLDL); y la
proteína microsomal de transferencia de triglicéridos está involucrada en la formación, no en la degradación, de
quilomicrones (y VLDL).
18.5 Complete la siguiente tabla para una persona con deficiencia relativa clásica de 21-ÿ-hidroxilasa
a un individuo normal.
Variable Aumentado Disminuido
aldosterona
androstenediona
cortisol
glucosa en sangre
Hormona
adrenocorticotrópica
Presión sanguínea
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¿Cómo podrían cambiar los resultados si este individuo tuviera deficiencia de 17-ÿ-hidroxilasa, en lugar de 21-
ÿ-hidroxilasa?
La deficiencia clásica de 21-ÿ-hidroxilasa hace que los mineralocorticoides (aldosterona) y los

glucocorticoides (cortisol) estén prácticamente ausentes. Debido a que la aldosterona aumenta la presión
arterial y el cortisol aumenta la glucosa en sangre, sus deficiencias dan como resultado una disminución
de la presión arterial y la glucosa en sangre, respectivamente. El cortisol normalmente se retroalimenta
para inhibir la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por la hipófisis y, por lo tanto, su
ausencia da como resultado una elevación de la ACTH. La pérdida de 21-ÿ-hidroxilasa empuja a la
progesterona y la pregnenolona a la síntesis de andrógenos y, por lo tanto, hace que aumenten los niveles
de androstenediona. Con deficiencia de 17-ÿ hidroxilasa, la síntesis de hormonas sexuales estaría
disminuida. La producción de mineralocorticoides aumentaría, lo que llevaría a la hipertensión.
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UNIDAD IV:
Metabolismo del Nitrógeno

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Aminoácidos: eliminación de nitrógeno 19
I. VISIÓN GENERAL
A diferencia de las grasas y los carbohidratos, el cuerpo no almacena los aminoácidos.

Es decir, no existe ninguna proteína cuya única función sea mantener un suministro de
aminoácidos para uso futuro. Por lo tanto, los aminoácidos deben obtenerse de la
dieta, sintetizarse de novo o producirse a partir de la degradación de las proteínas
corporales. Cualquier aminoácido que exceda las necesidades biosintéticas de la célula
se degrada rápidamente. La primera fase del catabolismo implica la eliminación de los
grupos ÿ-amino (generalmente por transaminación y posterior desaminación oxidativa),
formando amoníaco y los correspondientes ÿ-cetoácidos, los esqueletos de carbono de
los aminoácidos. Una parte del amoníaco libre se excreta en la orina, pero la mayor
parte se utiliza en la síntesis de urea (fig. 19.1), que es cuantitativamente la ruta más
importante para eliminar el nitrógeno del cuerpo. En la segunda fase del catabolismo
de los aminoácidos, descrita en el capítulo 20, los esqueletos de carbono de los ÿ-
cetoácidos se convierten en intermediarios comunes de las vías metabólicas
productoras de energía. Estos compuestos se pueden metabolizar a dióxido de carbono
(CO2 ) y agua (H2O), glucosa, ácidos grasos o cuerpos cetónicos mediante las vías
centrales del metabolismo descritas en los capítulos 8 a 13 y 16.
II. METABOLISMO GENERAL DEL NITRÓGENO
El catabolismo de aminoácidos es parte del proceso más amplio del metabolismo de

las moléculas que contienen nitrógeno. El nitrógeno ingresa al cuerpo en una variedad
de compuestos presentes en los alimentos, siendo los más importantes los aminoácidos
contenidos en las proteínas de la dieta. El nitrógeno sale del cuerpo en forma de urea,
amoníaco y otros productos derivados del metabolismo de los aminoácidos (como la
creatinina, véase la pág. 320). El papel de las proteínas corporales en estas
transformaciones involucra dos conceptos importantes: el conjunto de aminoácidos y la proteína.
Rotación.
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Figura 19.1
Ciclo de la urea mostrado como parte de las vías esenciales del metabolismo energético. (Nota:
Fig. 8.2, pág. 101, para un mapa más detallado del metabolismo.) NH3 = amoníaco; CO2 = dióxido
de carbono.
A. Grupo de aminoácidos
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Los aminoácidos libres están presentes en todo el cuerpo, como en las

células, la sangre y los fluidos extracelulares. Para el propósito de esta
discusión, imagina todos estos aminoácidos como si pertenecieran a una
sola entidad, llamada conjunto de aminoácidos. Este grupo es suministrado
por tres fuentes: (1) aminoácidos proporcionados por la degradación de
proteínas endógenas (corporales), la mayoría de las cuales se reutilizan; (2)
aminoácidos derivados de proteínas exógenas (dietéticas); y (3) aminoácidos
no esenciales sintetizados a partir de intermediarios simples del metabolismo (fig. 19.2).
Por el contrario, la reserva de aminoácidos se agota por tres vías: (1)
síntesis de proteína corporal, (2) consumo de aminoácidos como precursores
de moléculas pequeñas que contienen nitrógeno esencial y (3) conversión
de aminoácidos en glucosa, glucógeno, ácidos grasos y cuerpos cetónicos
u oxidación a CO2 + H2O (fig. 19.2). Aunque la reserva de aminoácidos es
pequeña (comprende ~90 a 100 g de aminoácidos) en comparación con la
cantidad de proteína en el cuerpo (~12 kg en un hombre de 70 kg), es
conceptualmente el centro de todo el cuerpo. metabolismo del nitrógeno.
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Figura 19.2
Fuentes y destinos de los aminoácidos. (Nota: el nitrógeno de la degradación de
aminoácidos se libera como amoníaco, que se convierte en urea y se excreta). CO2 =
En individuos sanos y bien alimentados, la entrada al conjunto de aminoácidos se

equilibra con la salida. Es decir, la cantidad de aminoácidos contenidos en el pool es
constante. Se dice que la reserva de aminoácidos está en un estado estacionario y que
el individuo está en equilibrio de nitrógeno (v. pág. 412).
B. Renovación de proteínas
La mayoría de las proteínas en el cuerpo se sintetizan constantemente y luego se degradan

(se entregan), lo que permite la eliminación de proteínas anormales o innecesarias. Para
muchas proteínas, la regulación de la síntesis determina la concentración de proteína en
la célula, y la degradación de la proteína asume un papel menor. Para otras proteínas, la
tasa de síntesis es constitutiva (es decir, esencialmente constante), y los niveles celulares
de la proteína están controlados por degradación selectiva.
1. Tasa: en adultos sanos, la cantidad total de proteína en el cuerpo permanece constante

porque la tasa de síntesis de proteína es suficiente para reemplazar la proteína que
se degrada. Este proceso, llamado renovación de proteínas, conduce a la hidrólisis y
resíntesis de 300 a 400 g de proteína corporal por día. La tasa de recambio de
proteínas varía ampliamente para las proteínas individuales. Las proteínas de vida
corta (p. ej., muchas proteínas reguladoras y proteínas mal plegadas) se degradan
rápidamente y tienen vidas medias medidas en minutos u horas.
Las proteínas de larga duración, con vidas medias de días a semanas, constituyen la
mayoría de las proteínas en la célula. Las proteínas estructurales, como el colágeno,
son metabólicamente estables y tienen vidas medias medidas en meses o años.
2. Degradación de proteínas: hay dos sistemas enzimáticos principales responsables de

la degradación de proteínas: el sistema de ubiquitina (Ub)-proteosoma dependiente
de ATP del citosol y el sistema de enzimas degradantes independiente de ATP de los
lisosomas. Los proteosomas degradan selectivamente las proteínas dañadas o de
vida corta. lisosomas
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utilizan hidrolasas ácidas (v. pág. 178) para degradar de manera no

selectiva las proteínas intracelulares (autofagia) y las proteínas
extracelulares (heterofagia), como las proteínas plasmáticas que
ingresan a la célula por endocitosis.
una. Sistema ubiquitina-proteasoma: las proteínas seleccionadas para

la degradación por el sistema Ub-proteasoma citosólico primero se
modifican mediante la unión covalente de Ub, una proteína pequeña,
globular, no enzimática que está muy conservada en las especies
eucariotas. La ubiquitinación del sustrato objetivo ocurre a través
del enlace isopeptídico del grupo ÿ-carboxilo de la glicina C-terminal
de Ub al grupo ÿ-amino de una lisina en el sustrato proteico
mediante un proceso de tres pasos, catalizado por enzimas,
dependiente de ATP. . (Nota: la enzima 1 [E1, una enzima
activadora] activa Ub, que luego se transfiere a E2 [una enzima de
conjugación]. E3 [una ligasa] identifica la proteína que se va a
degradar e interactúa con E2-Ub. Hay muchas más E3 proteínas
que E1 o E2.) La adición consecutiva de cuatro o más moléculas
de Ub a la proteína diana genera una cadena de poliubiquitina. Las
proteínas marcadas con cadenas Ub son reconocidas por un gran
complejo macromolecular proteolítico en forma de barril llamado
proteasoma (fig. 19.3). El proteasoma se despliega, desubiquitina
y corta la proteína diana en fragmentos que luego son degradados
aún más por las proteasas citosólicas a aminoácidos, que ingresan
al grupo de aminoácidos. La Ub se recicla. Cabe señalar que la
degradación selectiva de proteínas por el complejo Ub-proteosoma
(a diferencia de la hidrólisis simple por enzimas proteolíticas)
requiere la hidrólisis de ATP.
B. Señales de degradación: debido a que las proteínas tienen vidas

medias diferentes, está claro que la degradación de la proteína no
puede ser aleatoria, sino que está influenciada por algún aspecto
estructural de la proteína que sirve como señal de degradación,
que es reconocida y unida por un E3. La vida media de una proteína
también está influenciada por el residuo amino (N)-terminal, la
llamada regla del extremo N, y varía de minutos a horas.
Los aminoácidos N-terminales desestabilizantes incluyen arginina y
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aminoácidos modificados postraduccionalmente como la alanina

acetilada. Por el contrario, la serina es un aminoácido estabilizador.
Además, las proteínas ricas en secuencias que contienen prolina,
glutamato, serina y treonina (llamadas secuencias PEST por las
designaciones de una letra para estos aminoácidos) se ubiquitinan
y degradan rápidamente y, por lo tanto, tienen vidas medias cortas.
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Figura
19.3 Vía de degradación de proteínas por ubiquitina-proteasoma. AMP =
monofosfato de adenosina; PPi = pirofosfato.
tercero DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS DIETÉTICAS
La mayor parte del nitrógeno de la dieta se consume en forma de proteínas, por lo

general de 70 a 100 g/día en la dieta estadounidense (fig. 19.2).
Las proteínas son generalmente demasiado grandes para ser absorbidas por el intestino.
(Nota: un ejemplo de una excepción a esta regla es que los recién nacidos pueden
absorber anticuerpos maternos en la leche materna). Por lo tanto, las proteínas deben
hidrolizarse para producir dipéptidos y tripéptidos, así como aminoácidos individuales,
que pueden absorberse. Las enzimas proteolíticas responsables de degradar las
proteínas son producidas por tres órganos diferentes: el estómago, el páncreas y el
intestino delgado (fig. 19.4).
A. Digestión por secreción gástrica
La digestión de las proteínas comienza en el estómago, que secreta jugo gástrico,

una solución única que contiene ácido clorhídrico (HCl) y la proenzima pepsinógeno.
1. Ácido clorhídrico: el HCl del estómago está demasiado diluido (pH 2 a 3) para
hidrolizar las proteínas. El ácido, secretado por las células parietales del
estómago, funciona matando algunas bacterias y desnaturalizando las
proteínas, haciéndolas así más susceptibles a la subsiguiente hidrólisis por
proteasas.
2. Pepsina: esta endopeptidasa ácido estable es secretada por las células

principales del estómago como un zimógeno (o proenzima) inactivo,
pepsinógeno. (Nota: en general, los zimógenos contienen aminoácidos
adicionales en sus secuencias que les impiden ser catalíticamente activos. La
eliminación de estos aminoácidos permite el plegamiento adecuado requerido
para una enzima activa). En presencia de HCl, el pepsinógeno sufre un cambio
conformacional que le permite escindirse (autocatálisis) a la forma activa, la
pepsina, que libera polipéptidos y algunos aminoácidos libres de las proteínas
de la dieta.
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Figura 19.4
Digestión de proteínas dietéticas por las enzimas proteolíticas del tracto
gastrointestinal. BCAA = aminoácidos de cadena ramificada.
B. Digestión por enzimas pancreáticas

Al ingresar al intestino delgado, los polipéptidos producidos en el
estómago por la acción de la pepsina se escinden en oligopéptidos y
aminoácidos por un grupo de proteasas pancreáticas que incluyen tanto
endopeptidasas (que se escinden dentro) como exopeptidasas (que
cortan en un extremo). (Nota: el bicarbonato [HCO3 ÿ ], secretado por
el páncreas en respuesta a la hormona intestinal secretina, eleva el pH intestinal).
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1. Especificidad: cada una de estas enzimas tiene una especificidad

diferente para los grupos R de aminoácidos adyacentes al enlace
peptídico susceptible (fig. 19.5). Por ejemplo, la tripsina se escinde solo
cuando el grupo carbonilo del enlace peptídico es aportado por arginina
o lisina. Estas enzimas, como la pepsina descrita anteriormente, se
sintetizan y secretan como zimógenos inactivos.
2. Liberación de zimógenos: la liberación y activación de los zimógenos

pancreáticos están mediadas por la secreción de colecistoquinina, una
hormona polipeptídica del intestino delgado (v. pág. 194).
Figura 19.5
Desdoblamiento de proteína dietética en el intestino delgado por proteasas pancreáticas.
Se muestran los enlaces peptídicos susceptibles de hidrólisis para cada una de las cinco
proteasas pancreáticas principales. (Nota: las tres primeras son endopeptidasas de
serina, mientras que las dos últimas son exopeptidasas. Cada una se produce a partir de
un zimógeno inactivo).
3. Activación de zimógeno: la enteropeptidasa (también llamada

enteroquinasa), una serina proteasa sintetizada por y presente en la
superficie luminal (apical) de las células de la mucosa intestinal
(enterocitos) del borde en cepillo, convierte el zimógeno tripsinógeno
pancreático en tripsina mediante la eliminación de un hexapéptido del
extremo N del tripsinógeno. La tripsina posteriormente convierte otras
moléculas de tripsinógeno en tripsina mediante la escisión de un número
limitado de enlaces peptídicos específicos en el zimógeno. Por tanto, la
enteropeptidasa desencadena una cascada de actividad proteolítica
porque la tripsina es el activador común de todos los zimógenos pancreáticos (fig. 19
4. Anomalías de la digestión: en individuos con deficiencia en la secreción

pancreática (p. ej., debido a pancreatitis crónica,
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fibrosis o extirpación quirúrgica del páncreas), la digestión y absorción de

grasas y proteínas son incompletas. Esto da como resultado la aparición
anormal de lípidos en las heces (una afección llamada esteatorrea; véase la
pág. 196), así como proteínas no digeridas.
La enfermedad celíaca (esprue celíaco) es una enfermedad de malabsorción que resulta

del daño inmunitario en el intestino delgado en respuesta a la ingestión de gluten (o gliadina
producida a partir del gluten), una proteína que se encuentra en el trigo, la cebada y el
centeno.
C. Digestión de oligopéptidos por enzimas del intestino delgado
La superficie luminal de los enterocitos contiene aminopeptidasa, una

exopeptidasa que escinde repetidamente el residuo N-terminal de los
oligopéptidos para producir péptidos aún más pequeños y aminoácidos libres.
D. Absorción intestinal de aminoácidos y péptidos pequeños
La mayoría de los aminoácidos libres se introducen en los enterocitos a través

del transporte activo secundario dependiente de sodio por las proteínas
transportadoras de solutos (SLC) de la membrana apical. Se conocen al menos
siete sistemas de transporte diferentes con especificidades de aminoácidos
superpuestas. Sin embargo, los dipéptidos y tripéptidos son captados por un
transportador de péptidos ligados a protones (PepT1). Luego, los péptidos se
hidrolizan a aminoácidos libres. Independientemente de su origen, los
aminoácidos libres se liberan desde los enterocitos hacia el sistema porta
mediante transportadores independientes de sodio de la membrana basolateral.
Por lo tanto, solo los aminoácidos libres se encuentran en la vena porta después de una comid
Estos aminoácidos son metabolizados por el hígado o liberados a la circulación
general. (Nota: los aminoácidos de cadena ramificada [BCAA] no se metabolizan
en el hígado, sino que se envían desde el hígado al músculo a través de la
sangre [fig. 19.4]).
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Figura 19.6
Defecto genético observado en la cistinuria. (Nota: la cistinuria es distinta de la cistinosis,
un defecto raro en el transporte de cistina fuera de los lisosomas que da como resultado
la formación de cristales de cistina dentro del lisosoma y daño tisular generalizado).
E. Anomalías en la absorción
El intestino delgado y los túbulos proximales de los riñones tienen sistemas de

transporte comunes para la captación de aminoácidos. En consecuencia, un
defecto en cualquiera de estos sistemas da como resultado una incapacidad
para absorber determinados aminoácidos en el intestino y en los túbulos renales.
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Por ejemplo, un sistema es responsable de la captación de cistina y los aminoácidos

dibásicos ornitina, arginina y lisina (representados como CARBÓN). En el trastorno
hereditario cistinuria, este sistema de transporte es defectuoso y los cuatro
aminoácidos aparecen en la orina (fig. 19.6).
La cistinuria ocurre con una frecuencia de 1 en 7000 personas, lo que la convierte
en una de las enfermedades hereditarias más comunes y el error genético más
común en el transporte de aminoácidos. La enfermedad se expresa clínicamente
por la precipitación de cistina para formar cálculos renales (cálculos), que pueden
bloquear el tracto urinario. La hidratación oral es una parte importante del tratamiento
de este trastorno. (Nota: los defectos en la captación de triptófano por un
transportador de aminoácidos neutros pueden provocar el trastorno de Hartnup y
síntomas dermatológicos y neurológicos similares a la pelagra [ver pág. 430].)
Figura 19.7
Reacción de aminotransferasa usando ÿ-cetoglutarato como aceptor del grupo amino. PLP
= fosfato de piridoxal.
IV. ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO DE AMINOÁCIDOS

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La presencia del grupo ÿ-amino mantiene a los aminoácidos bloqueados de forma

segura frente a la descomposición oxidativa. La eliminación del grupo ÿ-amino es
esencial para producir energía a partir de cualquier aminoácido y es un paso
obligatorio en el catabolismo de todos los aminoácidos. Una vez eliminado, este
nitrógeno puede incorporarse a otros compuestos o excretarse como urea, siendo
metabolizados los esqueletos de carbono. Esta sección describe la transaminación
y la desaminación oxidativa, reacciones que finalmente proporcionan amoníaco y
aspartato, las dos fuentes de nitrógeno ureico (ver pág. 279).
A. Transaminación: canalización de grupos amino para formar glutamato
El primer paso en el catabolismo de la mayoría de los aminoácidos es la

transferencia de su grupo ÿ-amino a ÿ-cetoglutarato (fig. 19.7), produciendo
un ÿ-cetoácido (derivado del aminoácido original) y glutamato (derivado del ÿ-
cetoglutarato). ). El cetoácido intermedio del ciclo del ácido cítrico, el ÿ-
cetoglutarato, juega un papel fundamental en el metabolismo de los
aminoácidos al aceptar los grupos amino de la mayoría de los aminoácidos,
convirtiéndose así en su aminoácido estructuralmente relacionado, el glutamato.
El glutamato producido por transaminación se puede desaminar oxidativamente
(ver B. a continuación) o usarse como donante de grupos amino en la síntesis
de aminoácidos no esenciales. Esta transferencia de grupos amino de un
esqueleto de carbono a otro está catalizada por una familia de enzimas
fácilmente reversibles llamadas aminotransferasas (también llamadas
transaminasas). Estas enzimas se encuentran en el citosol y las mitocondrias
de las células de todo el cuerpo. Todos los aminoácidos, a excepción de la
lisina y la treonina, participan en la transaminación en algún punto de su
catabolismo. (Nota: estos dos aminoácidos pierden sus grupos ÿ-amino por
desaminación [véanse las págs. 294 y 295].)
1. Especificidad de sustrato: cada aminotransferasa es específica para uno

o, como máximo, algunos donantes de grupos amino. Las
aminotransferasas reciben su nombre del donante específico del grupo
amino, porque el aceptor del grupo amino casi siempre es ÿ-cetoglutarato.
Dos importantes reacciones de aminotransferasa son catalizadas por
alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST),
como se muestra en la figura 19.8. Todas las aminotransferasas requieren
la coenzima fosfato de piridoxal (un derivado de la vitamina B6 ; véase la pág.
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428), que está unido covalentemente al grupo ÿ-amino de un residuo de

lisina específico en el sitio activo de la enzima.
Figura 19.8
Reacciones catalizadas durante el catabolismo de aminoácidos.
A: alanina aminotransferasa (ALT). B: aspartato aminotransferasa (AST).
PLP = fosfato de piridoxal.
una. Alanina aminotransferasa: la ALT está presente en muchos tejidos.

La enzima cataliza la transferencia del grupo amino de la alanina a ÿ-
cetoglutarato, lo que da como resultado la formación de piruvato y
glutamato. La reacción es fácilmente reversible.
Sin embargo, durante el catabolismo de aminoácidos, esta enzima
(como la mayoría de las aminotransferasas) funciona en la dirección
de la síntesis de glutamato. (Nota: en efecto, el glutamato actúa como un
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colector de nitrógeno de la mayoría de los aminoácidos).
B. Aspartato aminotransferasa: AST es una excepción a la regla de que las

aminotransferasas canalizan los grupos amino para formar glutamato. Durante
el catabolismo de los aminoácidos, la AST transfiere principalmente grupos
amino del glutamato al oxaloacetato, formando ÿ-cetoglutarato y aspartato,
respectivamente. El aspartato se utiliza como fuente de nitrógeno en el ciclo
de la urea (ver pág. 281).
Como otras transaminaciones, la reacción AST es reversible.
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Figura 19.9
Interconversión cíclica de fosfato de piridoxal y fosfato de piridoxamina
durante la reacción de aspartato aminotransferasa. = grupo fosfato.
2. Mecanismo: la figura 19.9 muestra las reacciones mecánicas de la transaminación

catalizada por AST. Las aminotransferasas actúan transfiriendo el grupo amino
de un sustrato de aminoácido (glutamato) a la parte piridoxal de la coenzima para
generar fosfato de piridoxamina. El sustrato de aminoácido glutamato se convierte
así en un producto de ÿ-cetoácido (ÿ-cetoglutarato). La forma de piridoxamina de
la coenzima luego reacciona con un sustrato de ÿ-cetoácido (oxalacetato) para
formar un producto de aminoácido (aspartato), al mismo tiempo que regenera la
forma de aldehído original de la coenzima.
3. Equilibrio: para la mayoría de las reacciones de transaminación, la constante de

equilibrio está cerca de 1. Esto permite que la reacción funcione tanto en la
degradación de aminoácidos a través de la eliminación de grupos ÿ-amino (p. ej.,
después del consumo de una comida rica en proteínas) como en la biosíntesis
de aminoácidos no esenciales. aminoácidos mediante la adición de grupos amino
a los esqueletos de carbono de los ÿ-cetoácidos (p. ej., cuando el suministro de
aminoácidos de la dieta no es adecuado para satisfacer las necesidades sintéticas
de las células).
4. Valor diagnóstico: las aminotransferasas son normalmente enzimas intracelulares,

y los niveles bajos que se encuentran en el plasma representan la liberación de
contenido celular durante el recambio celular normal.
Los niveles plasmáticos elevados de aminotransferasas indican daño a las
células ricas en estas enzimas. Por ejemplo, un trauma físico o un proceso
patológico pueden causar la lisis celular, lo que da como resultado la liberación
de enzimas intracelulares en la sangre. Dos aminotransferasas, AST y ALT,
tienen un valor diagnóstico particular cuando se encuentran en el plasma.
una. Enfermedad hepática: las concentraciones plasmáticas de AST y ALT están

elevadas en casi todas las enfermedades hepáticas, pero son particularmente
altas en condiciones que causan necrosis celular extensa, como hepatitis
viral grave, daño tóxico y colapso circulatorio prolongado. La ALT es más
específica que la AST para la enfermedad hepática, pero esta última es más
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sensible porque el hígado contiene grandes cantidades de AST.

Las mediciones en serie de AST y ALT (pruebas de función
hepática) a menudo son útiles para determinar el curso del daño
hepático. La figura 19.10 muestra la liberación temprana de ALT en
la sangre después de la ingestión de una toxina hepática. (Nota: la
elevación de la bilirrubina resulta del daño hepatocelular que
disminuye la conjugación hepática y la excreción de bilirrubina [vea la pág. 316].)
Figura 19.10
Patrón de ALT y bilirrubina en el plasma, luego de envenenamiento
por ingestión del hongo tóxico Amanita phalloides.
B. Enfermedad no hepática: las aminotransferasas pueden estar

elevadas en enfermedades no hepáticas, como las que causan
daño al músculo cardíaco o esquelético. Sin embargo, estos
trastornos generalmente se pueden distinguir clínicamente de la
enfermedad hepática mediante pruebas de laboratorio adicionales.
Cuando se sospecha daño muscular, los niveles plasmáticos de
creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y mioglobina, además de
los niveles de AST y ALT, también pueden aumentar. Niveles de
nitrógeno ureico en sangre, bilirrubina, ÿ-glutamil transferasa (GGT) y fosfatasa a
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estaría en el rango normal. Si se sospecha una enfermedad ósea, los

niveles de ALP serán desproporcionadamente más altos que los niveles
de AST, ALT y GGT.
Figura 19.11
Desaminación oxidativa por glutamato deshidrogenasa. (Nota: la enzima
+
]y
es inusual porque utiliza tanto nicotinamida adenina dinucleótido [NAD
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH].) NH3 = amoníaco.
B. Desaminación oxidativa: eliminación de grupos amino
A diferencia de las reacciones de transaminación que transfieren grupos amino,

las reacciones de desaminación oxidativa dan como resultado la liberación del
grupo amino como amoníaco libre (fig. 19.11). Estas reacciones ocurren
principalmente en el hígado y el riñón. Proporcionan ÿ-cetoácidos que pueden
entrar en las vías centrales del metabolismo energético y amoníaco, que es una
fuente de nitrógeno en la síntesis de urea hepática. (Nota: el amoníaco existe] en
principalmente como amonio [NH4 +solución acuosa, pero es el
en forma sindicada [NH3 ] que atraviesa las membranas).
1. Glutamato deshidrogenasa: como se describió anteriormente, los grupos amino

de la mayoría de los aminoácidos finalmente se canalizan al glutamato por
medio de la transaminación con ÿ-cetoglutarato. El glutamato es único porque
es el único aminoácido que sufre una desaminación oxidativa rápida, una
reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa ([GDH], fig. 19.11). Por
lo tanto, la acción secuencial de la transaminación (que da como resultado la
transferencia de grupos amino
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de la mayoría de los aminoácidos a ÿ-cetoglutarato para producir

glutamato) y la desaminación oxidativa de ese glutamato (regeneración
de ÿ cetoglutarato) proporciona una vía por la cual los grupos amino de la
mayoría de los aminoácidos pueden liberarse como amoníaco.
una. Coenzimas: la GDH, una enzima mitocondrial, es inusual porque

puede usar nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+ ) o su forma
reducida fosforilada (NADPH) como coenzima (fig. 19.11). NAD+ se
usa principalmente en la desaminación oxidativa (la pérdida simultánea
de amoníaco junto con la oxidación del esqueleto de carbono, como
se muestra en la figura 19.12A), mientras que el NADPH se usa en la
aminación reductora (la ganancia simultánea de amoníaco junto con
la reducción de la esqueleto de carbono, como se muestra en la figura
19.12B).
B. Dirección de la reacción: La dirección de la reacción depende de las

concentraciones relativas de glutamato, ÿ-cetoglutarato y amoníaco y
la proporción de coenzimas oxidadas a reducidas. Por ejemplo,
después de la ingestión de una comida que contiene proteínas, los
niveles de glutamato en el hígado se elevan y la reacción avanza en
la dirección de la degradación de aminoácidos y la formación de
amoniaco (fig. 19.12A). Se requieren altos niveles de amoníaco para
impulsar la reacción a la síntesis de glutamato.
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Figura 19.12
A, B: Acciones combinadas de las reacciones de
aminotransferasa y glutamato deshidrogenasa. (Nota: la aminación
reductora ocurre solo cuando el nivel de amoníaco [NH3 ] es alto).
NAD(H) = nicotinamida adenina dinucleótido; NADP(H) = nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato.
C. Reguladores alostéricos: el trifosfato de guanosina es un inhibidor

alostérico de la GDH, mientras que el difosfato de adenosina es un
activador. Por lo tanto, cuando los niveles de energía son bajos en la célula,
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La degradación de aminoácidos por GDH es alta, lo que facilita la producción de

energía a partir de los esqueletos de carbono derivados de los aminoácidos.
2. D-aminoácido oxidasa: los D-aminoácidos (ver pág. 5) son suministrados por la dieta pero
no se utilizan en la síntesis de proteínas de mamíferos.
Sin embargo, se metabolizan eficientemente a ÿ-cetoácidos, amoníaco y peróxido de
hidrógeno en los peroxisomas de las células hepáticas y renales por la D-aminoácido
oxidasa (DAO) dependiente del dinucleótido de flavina y adenina. Los ÿ-cetoácidos
pueden entrar en las vías generales del metabolismo de los aminoácidos y volver a
aminarse a isómeros L o catabolizarse para obtener energía. (Nota: la DAO degrada la
serina D , la forma isomérica de la serina que modula los receptores de glutamato de tipo
N-metil-D aspartato [NMDA]. El aumento de la actividad de la DAO se ha relacionado con
una mayor susceptibilidad a la esquizofrenia. La DAO también convierte la glicina en
glioxilato [ver pág. .
292].) Las L-aminoácidos oxidasas se encuentran en el veneno de serpiente.
C. Transporte de amoníaco al hígado
Hay dos mecanismos disponibles en humanos para el transporte de amoníaco desde los tejidos
periféricos al hígado para su conversión en urea.
Ambos son importantes, pero no exclusivos, del músculo esquelético. El primero utiliza
glutamina sintetasa para combinar amoníaco con glutamato para formar glutamina, una forma
de transporte no tóxica de amoníaco (fig. 19.13).
La glutamina se transporta en la sangre al hígado, donde la glutaminasa la escinde en glutamato
y amoniaco (v. pág. 283). El glutamato se desamina oxidativamente a amoníaco y ÿ-cetoglutarato
por GDH. El amoníaco se convierte en urea. El segundo mecanismo de transporte implica la
formación de alanina por la transaminación de piruvato producido tanto por la glucólisis aeróbica
como por el metabolismo de la succinil coenzima A (CoA) generada por el catabolismo de la
isoleucina y la valina BCAA. La alanina se transporta en la sangre al hígado, donde es
transaminada por ALT a piruvato. El piruvato se usa para sintetizar glucosa, que puede ingresar
a la sangre y ser utilizada por el músculo, una vía llamada ciclo de glucosa-alanina. El producto
de glutamato de ALT puede ser desaminado por GDH, generando
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amoníaco Por lo tanto, tanto la ala nueve como la glutamina llevan al

hígado.
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Figura 19.13
Transporte de amoníaco (NH3 ) del músculo al hígado. ADP = difosfato de
adenosina; Pi = fosfato inorgánico; CoA = coenzima A.
V. CICLO DE LA UREA
derivados de los aminoácidos

es la principal
de forma
la ureade
y representa
eliminación ~90%
de losde
grupos
los amino
componentes nitrogenados de la orina. Un nitrógeno de la molécula de urea
es suministrado por amoníaco libre y el otro nitrógeno por aspartato. (Nota: el
glutamato es el precursor inmediato tanto del amoníaco [a través de la
desaminación oxidativa por GDH] como del nitrógeno aspartato [a través de la
transaminación de oxaloacetato por AST].) El carbono y el oxígeno de la urea
se derivan del CO2 (como HCO3 ÿ ). La urea es producida por el hígado y
luego se transporta en la sangre (nitrógeno ureico en sangre) a los riñones
para su excreción en la orina.
A. Reacciones
Las dos primeras reacciones que conducen a la síntesis de urea ocurren

en la matriz mitocondrial, mientras que las enzimas restantes del ciclo se
ubican en el citosol (fig. 19.14). (Nota: la gluconeogénesis [ver pág. 128]
y la síntesis de hemo [ver pág. 309] también involucran tanto la matriz
mitocondrial como el citosol).
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Figura 19.14
Reacciones del ciclo de la urea. (Nota: un antiportador transporta citrulina
y ornitina a través de la membrana mitocondrial interna). ADP = difosfato
de adenosina; AMP = monofosfato de adenosina; PPi = pirofosfato; Pi =
fosfato inorgánico; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; MD = malato
deshidrogenasa.
1. Formación de carbamoil fosfato: la formación de carbamoil fosfato

por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I) está impulsada por la
escisión de dos moléculas de ATP. El amoníaco incorporado en
el fosfato de carbamoilo lo proporciona principalmente la
desaminación oxidativa del glutamato por la GDH mitocondrial.
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(Figura 19.11). En última instancia, el átomo de nitrógeno derivado de

este amoníaco se convierte en uno de los nitrógenos de la urea. CPS I
requiere N-acetilglutamato (NAG) como activador alostérico positivo (Fig.
19.14). (Nota: la carbamoil fosfato sintetasa II participa en la biosíntesis
de pirimidinas [consulte la pág. 335]. No requiere NAG, usa glutamina
como fuente de nitrógeno y se encuentra en el citosol).
2. Formación de citrulina: la porción de carbamoílo del fosfato de carbamoílo

se transfiere a la ornitina mediante la ornitina transcarbamilasa (OTC)
a medida que el fosfato se libera como fosfato inorgánico. El producto
de reacción, la citrulina, se transporta al citosol. (Nota: la ornitina y la
citrulina se mueven a través de la membrana mitocondrial interna a
través de un antiportador.
Estos aminoácidos básicos no se incorporan a las proteínas celulares
porque no tienen codones [ver pág. 496].)
La ornitina se regenera con cada giro del ciclo de la urea, de la misma
manera que el oxaloacetato se regenera mediante las reacciones del
ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (ver pág. 120).
3. Formación de argininosuccinato: la argininosuccinato sintetasa combina

citrulina con aspartato para formar argininosuccinato. El grupo ÿ-amino
del aspartato proporciona el segundo nitrógeno que finalmente se
incorpora a la urea. La formación de argininosuccinato es impulsada
por la escisión de ATP en monofosfato de adenosina y pirofosfato. Esta
es la tercera y última molécula de ATP consumida en la formación de
urea.
4. Escisión del argininosuccinato: la argininosuccinato liasa escinde el

argininosuccinato para producir arginina y fumarato. La arginina sirve
como precursor inmediato de la urea. El fumarato se hidrata a malato,
proporcionando un vínculo con varias vías metabólicas. La malato
deshidrogenasa puede oxidar el malato a oxaloacetato, que puede
transaminarse a aspartato (fig. 19.8) y entrar en el ciclo de la urea (fig.
19.14).
Alternativamente, el malato se puede transportar a las mitocondrias a
través de la lanzadera de malato-aspartato (consulte la página 87),
reingresar al ciclo TCA y oxidarse a oxalacetato, que se puede usar para
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gluconeogénesis (ver pág. 131). (Nota: la oxidación del malato genera

NADH para la fosforilación oxidativa [consulte la página 84], lo que reduce
el costo de energía del ciclo de la urea).
5. Escisión de la arginina en ornitina y urea: la arginasa-I hidroliza la arginina

en ornitina y urea y es prácticamente exclusiva del hígado. Por lo tanto,
solo el hígado puede escindir la arginina, sintetizando así la urea, mientras
que otros tejidos, como el riñón, pueden sintetizar la arginina a partir de
la citrulina. (Nota: la arginasa-II en los riñones controla la disponibilidad
de arginina para la síntesis de óxido nítrico [ver pág. 165]).
6. Destino de la urea: la urea se difunde desde el hígado y se transporta en

la sangre a los riñones, donde se filtra y se excreta en la orina (fig. 19.19).
Una porción de la urea se difunde desde la sangre hacia el intestino y se
escinde en CO2 y amoníaco por la ureasa bacteriana. El amoníaco se
pierde en parte en las heces y en parte se reabsorbe en la sangre. En
pacientes con insuficiencia renal, los niveles de urea en plasma están
elevados, lo que promueve una mayor transferencia de urea de la sangre
al intestino. La acción intestinal de la ureasa sobre esta urea se convierte
en una fuente clínicamente importante de amoníaco, lo que contribuye a
la hiperamonemia que a menudo se observa en estos pacientes.
La administración oral de antibióticos reduce el número de bacterias
intestinales responsables de esta producción de amoníaco.
B. Estequiometría general
Aspartato + NH3 + HCO3 – + 3ATP + H2O ÿ

urea + fumarato + 2ADP + AMP + 2Pi + PPi
Debido a que en la síntesis de cada molécula de urea se consumen cuatro

enlaces fosfato de alta energía, la síntesis de urea es irreversible, con un ÿG
grande y negativo (ver pág. 78). Un nitrógeno de la molécula de urea es
suministrado por amoníaco libre y el otro nitrógeno por aspartato. El glutamato
es el precursor inmediato tanto del amoníaco (a través de la desaminación
oxidativa por GDH) como del nitrógeno aspartato (a través de la transaminación
de oxaloacetato por AST). En efecto, ambos átomos de nitrógeno de la urea
surgen del glutamato que, a su vez, se acumula
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nitrógeno de otros aminoácidos (fig. 19.15).
C. Regulación
NAG es un activador esencial para CPS I, el paso limitante de la velocidad

en el ciclo de la urea. Aumenta la afinidad de CPS I por ATP. La NAG se
sintetiza a partir de acetil CoA y glutamato por la N-acetilglutamato sintasa
(NAGS), como se muestra en la figura 19.16, en una reacción en la que la
arginina es un activador. El ciclo también está regulado por la disponibilidad
de sustrato (regulación a corto plazo) y la inducción de enzimas (a largo plazo).
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Figura 19.15
Flujo de nitrógeno de los aminoácidos a la urea. Los grupos amino para la síntesis de
urea se recolectan en forma de amoníaco (NH3 ) y aspartato. NAD(H) = dinucleótido
de nicotinamida y adenina; HCO3 – = bicarbonato.
NOSOTROS. METABOLISMO DEL AMONIACO

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El amoníaco es producido por todos los tejidos durante el metabolismo de una

variedad de compuestos y se elimina principalmente mediante la formación de urea
en el hígado. Sin embargo, el nivel de amoníaco en sangre debe mantenerse muy
bajo, porque incluso las concentraciones ligeramente elevadas (hiperamonemia) son
tóxicas para el sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, se requiere un
mecanismo para el transporte de nitrógeno desde los tejidos periféricos al hígado
para su eliminación final como urea mientras se mantienen bajos los niveles
circulantes de amoníaco libre.
Figura 19.16
Formación y degradación de N-acetilglutamato, un activador alostérico de la
carbamoil fosfato sintetasa I. CoA = coenzima A.
A. Fuentes
Los aminoácidos son cuantitativamente la fuente más importante de amoníaco

porque la mayoría de las dietas occidentales son ricas en proteínas y
proporcionan un exceso de aminoácidos, que viajan al hígado y sufren
transdesaminación (es decir, la unión de las reacciones de aminotransferasa y
GDH), produciendo amoníaco. (Nota: el hígado cataboliza principalmente los
aminoácidos de cadena lineal). Sin embargo, se pueden obtener cantidades
sustanciales de amoníaco de otras fuentes.
1. Glutamina: una fuente importante de glutamina plasmática proviene del

catabolismo de BCAA en el músculo esquelético. Esta glutamina es
absorbida por las células del intestino, el hígado y los riñones. El hígado
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y los riñones generan amoniaco a partir de la glutamina por la acción

de la glutaminasa (fig. 19.17) y la GDH. En los riñones, la mayor parte
+
de este amoníaco se excreta en la orina como NH4, , un que
mecanismo
proporciona
importante para mantener el equilibrio ácido-base del cuerpo a través
de la excreción de protones. En el hígado, el amoníaco se desintoxica
a urea y se excreta. (Nota: el cetoglutarato ÿ, el segundo producto de
la GDH, es un precursor glucogénico en el hígado y los riñones). La
glutaminasa intestinal también genera amoníaco. Los enterocitos
obtienen glutamina de la sangre o de la digestión de las proteínas de
la dieta. (Nota: el metabolismo intestinal de la glutamina también
produce alanina, que es utilizada por el hígado para la gluconeogénesis,
y citrulina, que es utilizada por los riñones para sintetizar arginina).
2. Bacterias intestinales: el amoníaco se forma a partir de la urea por la

acción de la ureasa bacteriana en la luz del intestino. Este amoníaco
se absorbe del intestino a través de la vena porta, y el hígado elimina
prácticamente todo mediante la conversión a urea.
3. Aminas: las aminas obtenidas de la dieta y las monoaminas que sirven
como hormonas o neurotransmisores dan lugar al amoníaco por
acción de la monoamino oxidasa (v. pág. 318).
4. Purinas y pirimidinas: en el catabolismo de purinas y pirimidinas, los

grupos amino unidos a los átomos del anillo se liberan como amoníaco
(v . fig. 22.15, pág. 333).
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Figura 19.17
Hidrólisis de glutamina para formar amoníaco (NH3 ).
B. Transporte en circulación
Aunque el amoníaco se produce constantemente en los tejidos, está

presente en niveles muy bajos en la sangre. Esto se debe tanto a la rápida
eliminación del amoníaco sanguíneo por parte del hígado como al hecho
de que varios tejidos, en particular los músculos, liberan nitrógeno
aminoacídico en forma de glutamina y alanina, en lugar de amoníaco libre (fig. 19.13).
1. Urea: la formación de urea en el hígado es cuantitativamente la ruta de

eliminación más importante para el amoníaco. La urea viaja en la
sangre desde el hígado hasta los riñones, donde pasa al filtrado
glomerular.
2. Glutamina: esta amida de glutamato proporciona una forma no tóxica

de almacenamiento y transporte de amoníaco (fig. 19.18). La formación
de glutamina que requiere ATP a partir de glutamato y amoníaco por
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La glutamina sintetasa se produce principalmente en el músculo esquelético

y el hígado, pero también es importante en el SNC, donde es el mecanismo
principal para la eliminación de amoníaco en el cerebro. La glutamina se
encuentra en plasma en concentraciones más altas que otros aminoácidos,
un hallazgo consistente con su función de transporte. (Nota: el hígado
mantiene bajos los niveles de amoníaco en la sangre a través de la
glutaminasa, la GDH y el ciclo de la urea en los hepatocitos periportales
[cerca de la entrada de sangre] y a través de la glutamina sintetasa como
eliminador de amoníaco en los hepatocitos perivenosos). El metabolismo
del amoníaco se resume en la figura 19.19. .
Figura 19.18
Síntesis de glutamina. ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato
inorgánico; NH3 = amoníaco.
C. Hiperamonemia
La capacidad del ciclo de la urea hepática excede las tasas normales de

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generación de amoníaco, y los niveles de amoníaco en sangre son

normalmente bajos (5 a 35 ÿmol/l). Sin embargo, cuando la función
hepática está comprometida, ya sea por defectos genéticos del ciclo de la
urea o por enfermedad hepática, los niveles en sangre pueden ser >1000
ÿmol/l. Tal hiperamonemia es una emergencia médica, porque el amoníaco
tiene un efecto neurotóxico directo sobre el SNC. Por ejemplo, las
concentraciones elevadas de amoníaco en la sangre provocan los síntomas
de intoxicación por amoníaco, que incluyen temblores, dificultad para
hablar, somnolencia (somnolencia), vómitos, edema cerebral y visión
borrosa. En altas concentraciones, el amoníaco puede causar coma y
muerte. Hay dos tipos principales de hiperamonemia.
1. Adquirida: la enfermedad hepática es una causa común de
hiperamonemia adquirida en adultos y puede deberse, por ejemplo, a
hepatitis viral o a hepatotoxinas como el alcohol. La cirrosis del hígado
puede resultar en la formación de circulación colateral alrededor del hígado.
Como resultado, la sangre portal se desvía directamente a la circulación
sistémica y no tiene acceso al hígado. Por lo tanto, la conversión de
amoníaco en urea se ve gravemente afectada, lo que lleva a niveles
elevados de amoníaco.
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Figura 19.19
Metabolismo del amoníaco (NH3 ). El contenido de urea en la orina se
informa como nitrógeno ureico urinario o UUN. La urea en sangre se informa
como BUN (nitrógeno ureico en sangre). (Nota: las enzimas glutamato
deshidrogenasa, glutamina sintetasa y carbamoil fosfato sintetasa I fijan el NH3
en moléculas orgánicas).
2. Congénita: se han descrito deficiencias genéticas de cada una de las cinco

enzimas del ciclo de la urea (y de NAGS), con una incidencia global de
~1:25 000 nacidos vivos. La deficiencia de OTC está ligada al cromosoma
X y afecta predominantemente a los hombres, aunque las mujeres
portadoras pueden volverse sintomáticas. Todos los demás trastornos del
ciclo de la urea siguen un patrón de herencia autosómico recesivo. En cada
caso, la falta de síntesis de urea conduce a hiperamonemia durante las
primeras semanas posteriores al nacimiento. Las combinaciones de otros
síntomas comunes a la hiperamonemia (temblores, dificultad para hablar,
somnolencia, vómitos, edema cerebral, visión borrosa, discapacidad
intelectual y del desarrollo, y en la hiperamonemia grave, incluso coma y
muerte) también se pueden observar en diferentes deficiencias del ciclo de
la urea. El diagnóstico se basa en los síntomas, las pruebas de laboratorio
y las pruebas genéticas. Históricamente, los defectos congénitos del ciclo
de la urea tienen una alta morbilidad (manifestaciones neurológicas) y
mortalidad. En las siguientes secciones se resume información adicional
para deficiencias específicas del ciclo de la urea.
una. Deficiencia de ornitina transcarbamilasa: la deficiencia de OTC es el

trastorno del ciclo de la urea más común. Los resultados específicos
de las pruebas de laboratorio incluyen una disminución en la reacción
y los productos derivados citrulina y arginina. Curiosamente, también
hay un aumento en los niveles detectables de ácido orótico en suero y orina.
El fosfato de carbamoílo, uno de los sustratos de la OTC, se convierte
en cambio en un sustrato para la biosíntesis de pirimidina y entra en la
vía corriente abajo de la reacción reguladora (v . fig. 22.21, pág. 336).
Como resultado, el ácido orótico es un intermediario de la ruta de
biosíntesis de pirimidina producido en exceso. (Nota: el ácido orótico
elevado también se observa en la aciduria orótica hereditaria, debido a
una deficiencia de la enzima de biosíntesis de pirimidina en la UMP
sintasa [UMPS]. Junto con las pruebas genéticas, la deficiencia de OTC
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se puede diagnosticar diferencialmente de la deficiencia de UMPS en

función de otros síntomas. La hiperamonemia es un síntoma de la
deficiencia de OTC, pero no de la deficiencia de UMPS; en cambio, la
anemia megaloblástica puede ser un síntoma de deficiencia de UMPS).
B. Deficiencia de argininosuccinato sintetasa: esta deficiencia también se

conoce como citrulinemia tipo 1, ya que hay una acumulación del sustrato
para la reacción, la citrulina, en sangre y orina. Puede haber una forma
aguda neonatal (clásica), una forma tardía más leve, una forma que
comienza durante o después del embarazo y una forma asintomática. En
la forma aguda neonatal, la citrulina se puede detectar como parte del
cribado neonatal. Esta detección es fundamental para prevenir la
hiperamonemia y el daño cerebral.
C. Deficiencia de argininosuccinato liasa: en la deficiencia de argininosuccinato

liasa, hay una acumulación del sustrato para la reacción, el
argininosuccinato, en la orina, lo que resulta en aciduria argininosuccínico.
Esto es diagnóstico y parte de la evaluación del recién nacido. En formas
más severas y de inicio tardío de la deficiencia, la aciduria puede estar
asociada con anomalías neurológicas, retrasos en el desarrollo y deterioro
cognitivo.
D. Deficiencia de arginasa-I: en la deficiencia de arginasa-I, hay una

acumulación del sustrato para la reacción, la arginina, en la sangre y la
orina, y a menudo se denomina argininemia o hiperargininemia. La
hiperamonemia que se observa con la deficiencia de arginasa suele ser
menos grave porque la arginina contiene dos nitrógenos de desecho y
puede excretarse en la orina. Como tal, los pacientes con esta deficiencia
pueden parecer sanos al nacer y tener un desarrollo normal durante los
primeros 1 a 3 años.
Después de esto, pueden aparecer los primeros síntomas de la deficiencia
de arginasa con aparentes retrasos en el desarrollo, pérdida de los hitos
del desarrollo y discapacidad intelectual.
La hiperamonemia puede ser episódica, asociada con comidas ricas en
proteínas o períodos de estrés, como enfermedad o ayuno.
mi. Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa: como la aginasa-I

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deficiencia, una deficiencia en NAGS puede resultar en retrasos en el

desarrollo y discapacidad intelectual. Las formas menos graves pueden
ser episódicas más adelante en la vida, asociadas con períodos de
comidas ricas en proteínas, estrés o ayuno. El ácido carglúmico es una
terapia aprobada por la FDA para la deficiencia de NAGS. Es una forma
sintética de NAG, el activador alostérico positivo de la carbamoil fosfato
sintetasa I.
F. Tratamiento de la hiperamonemia: el tratamiento de las deficiencias de

las enzimas del ciclo de la urea implica limitar la ingesta de proteínas
en la dieta en presencia de suficientes calorías para prevenir el
catabolismo de las proteínas y eliminar el exceso de amoníaco en la
sangre. Esto puede variar según la deficiencia de la enzima y la
gravedad del defecto. Los pacientes se adhieren a una dieta baja en
proteínas, con niveles mínimos de proteína necesarios para mantener
una buena salud. Esto puede variar dependiendo de la edad y el peso del paciente.
Se pueden adquirir bebidas con fórmulas especiales y/o alimentos
medicinales en los que los niveles de proteína se adaptan a las
necesidades del paciente. Los medicamentos que eliminan nitrógeno,
incluidos los ácidos aromáticos benzoato y fenilbutirato, pueden reducir
los niveles de amoníaco en la sangre. El benzoato se combina con la
glicina para formar hipurato. El fenilbutirato se convierte en fenilacetato
y se combina con la glutamina para formar fenilacetilglutamina (fig.
19.20). Ambos productos finales, hipurato y fenilacetilglutamina, se
excretan fácilmente en la orina. La excreción combinada de glicina y
glutamina, y su subsiguiente biosíntesis, reduce efectivamente los
niveles de amoníaco y el potencial de hiperamonemia.
Durante la hiperamonemia severa, los pacientes también pueden

requerir diálisis, fluidos intravenosos u otros tratamientos para reducir
rápidamente los niveles de amoníaco en la sangre y prevenir daño
cerebral permanente.
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Figura 19.20
Tratamiento de pacientes con defectos del ciclo de la urea mediante la administración de fenilbutirato
para ayudar en la excreción de amoníaco (NH3 ).
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El nitrógeno ingresa al cuerpo en una variedad de compuestos presentes en los alimentos, siendo los más
importantes los aminoácidos contenidos en las proteínas de la dieta.
El nitrógeno abandona el organismo en forma de urea, amoníaco y otros productos derivados del
metabolismo de los aminoácidos (fig. 19.21).
Los aminoácidos libres en el cuerpo son producidos por hidrólisis de proteína dietética por
proteasas activadas desde su forma de zimógeno en el estómago e intestino, degradación de proteínas
tisulares y síntesis de novo . Este conjunto de aminoácidos se consume en la síntesis de proteínas corporales,
se metaboliza para obtener energía o sus miembros se utilizan como precursores de otros compuestos que
contienen nitrógeno.
Los enterocitos intestinales absorben los aminoácidos libres de la digestión a través del transporte
activo secundario dependiente del sodio. Los péptidos pequeños se toman a través del transporte
ligado a protones.
La proteína corporal se degrada y resintetiza simultáneamente, un proceso conocido como recambio
de proteínas. La concentración de una proteína celular puede determinarse mediante la regulación de
su síntesis o degradación. Las hidrolasas ácidas lisosómicas relativamente no selectivas, dependientes de
ATP, citosólicas y Ub-proteasoma selectivas, son los dos principales sistemas enzimáticos responsables de la
degradación de las proteínas.
El nitrógeno no se puede almacenar y los aminoácidos que exceden las necesidades biosintéticas de la célula
se degradan rápidamente. La primera fase del catabolismo implica la transferencia de los grupos amino ÿ a
través de la transaminación por aminotransferasas dependientes de fosfato de piridoxal (transaminasas),
seguida de la desaminación oxidativa del glutamato por GDH, formando amoníaco y los correspondientes
ÿ-cetoácidos.
Una parte del amoníaco libre se excreta en la orina. Algo de amoníaco se usa para convertir el
glutamato en glutamina para un transporte seguro, pero la mayor parte se usa en la síntesis hepática de
urea, que es cuantitativamente la ruta más importante para eliminar el nitrógeno del cuerpo. La alanina
también transporta nitrógeno al hígado para su eliminación como urea.
Las dos causas principales de hiperamonemia (con sus efectos neurológicos) son la hepatopatía adquirida
y las deficiencias congénitas de las enzimas del ciclo de la urea, como la OTC ligada al cromosoma X.
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Figura 19.21
Mapa conceptual clave para el metabolismo del nitrógeno. GI = gastrointestinal; PEST = prolina,
glutamato, serina, treonina; NH3 = amoníaco; CO2 = dióxido de carbono.
19.1 En esta reacción de transaminación (derecha), ¿cuáles de los siguientes son los productos X e Y?
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A. Alanina, ÿ-cetoglutarato B.
Aspartato, ÿ-cetoglutarato C.
Glutamato, alanina D. Piruvato,
aspartato E. Alanina, piruvato
Respuesta correcta = B. Las reacciones de transaminación siempre tienen un aminoácido y un ÿ-cetoácido como
sustratos. Los productos de la reacción son también un aminoácido (correspondiente al sustrato ÿ-ceto) y un ÿ-cetoácido
(correspondiente al sustrato aminoacídico). Tres pares de aminoácidos/ÿ-cetoácidos comúnmente encontrados en el
metabolismo son alanina/piruvato, aspartato/oxalacetato y glutamato/ÿ-cetoglutarato. En esta pregunta, el glutamato se
desamina para formar ÿ-cetoglutarato y el oxaloacetato se amina para formar aspartato.
19.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los aminoácidos y su metabolismo es correcta?
A. Los aminoácidos libres se introducen en los enterocitos mediante un único transporte ligado a protones.
sistema.
B. En individuos sanos y bien alimentados, la entrada al grupo de aminoácidos excede la salida.
C. El hígado usa amoníaco para amortiguar los protones.
D. La glutamina derivada del músculo se desamina en el tejido hepático y renal a amoníaco + un precursor
gluconeogénico.
E. El primer paso en el catabolismo de la mayoría de los aminoácidos es su desaminación oxidativa.
F. El amoníaco tóxico generado a partir del nitrógeno amídico de los aminoácidos se transporta a través de la sangre
como arginina.
Respuesta correcta = D. La glutamina, producida por el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada en el
músculo, es desaminada por la glutaminasa a amoníaco + glutamato. El glutamato es desaminado por la glutamato
deshidrogenasa a amoníaco + ÿ-cetoglutarato, que puede usarse para la gluconeogénesis. Los aminoácidos libres son
llevados a los enterocitos por varios sistemas diferentes de transporte ligados al sodio. Los individuos sanos y bien
alimentados tienen un equilibrio de nitrógeno, en el que la entrada de nitrógeno es igual a la salida. El hígado convierte
el amoníaco en urea y los riñones usan el amoníaco para amortiguar los protones. El catabolismo de aminoácidos
comienza con la transaminación que genera glutamato. El glutamato sufre desaminación oxidativa. El amoníaco tóxico
se transporta como glutamina y alanina. La arginina se sintetiza e hidroliza en el ciclo de la urea hepática.
Para las Preguntas 19.3 a 19.5, use el siguiente escenario.
Una recién nacida parecía sana hasta la edad de ~24 horas, cuando se volvió letárgica. Un estudio de sepsis resultó
negativo. A las 56 horas, comenzó a mostrar actividad convulsiva focal. Se encontró que el nivel de amoníaco en plasma era
de 887 ÿmol/l (normal de 5 a 35 ÿmol/l). Amino plasmático cuantitativo
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los niveles de ácido revelaron una marcada elevación de citrulina pero no de argininosuccinato.
19.3 ¿Cuál de las siguientes actividades enzimáticas es más probable que sea deficiente en este paciente?
A. Arginasa B.
Argininosuccinato liasa C.
Argininosuccinato sintetasa D. Carbamoil
fosfato sintetasa I E. Ornitina transcarbamilasa
Respuesta correcta = C. Se han descrito deficiencias genéticas de cada una de las cinco enzimas del ciclo de la
urea, así como deficiencias en la N-acetilglutamato sintasa. La acumulación de citrulina (pero no de argininosuccinato)
en el plasma de este paciente significa que la enzima requerida para la conversión de citrulina en argininosuccinato
(argininosuccinato sintetasa) es defectuosa, mientras que la enzima que escinde el argininosuccinato
(argininosuccinato liasa) es funcional.
19.4 ¿Cuál de los siguientes también estaría elevado en la sangre de este paciente?
A. Asparagina B.
Glutamina C.
Lisina D. Urea E.
Arginina
Respuesta correcta = B. Las deficiencias de las enzimas del ciclo de la urea dan como resultado la falla en la
síntesis de urea y conducen a hiperamonemia en las primeras semanas después del nacimiento. La glutamina
también estará elevada porque actúa como una forma no tóxica de almacenamiento y transporte de amoníaco.
Por lo tanto, la glutamina elevada acompaña a la hiperamonemia. La asparagina, la lisina y la arginina no cumplen
esta función secuestrante. La urea disminuiría debido a la alteración de la actividad del ciclo de la urea. (Nota: la
alanina también estaría elevada en este paciente).
19.5 ¿Por qué la suplementación con arginina podría ser beneficiosa para este paciente?
La arginina será escindida por la arginasa en urea y ornitina. La ornitina se combinará con fosfato de carbamoilo
mediante la ornitina transcarbamilasa para formar citrulina. La citrulina, que contiene un nitrógeno de desecho, será
excretada.
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Aminoácidos: Degradación y
Síntesis 20
I. VISIÓN GENERAL
La degradación de aminoácidos implica la eliminación del grupo ÿ-amino,

seguido del catabolismo de los ÿ-cetoácidos resultantes (esqueletos de
carbono). Las vías de degradación de los diversos aminoácidos convergen
para formar siete productos intermedios: oxaloacetato, piruvato, ÿ-cetoglutarato,
fumarato, succinil coenzima A (CoA), acetil CoA y acetoacetato. Los productos
entran directamente en las vías del metabolismo intermediario, lo que resulta
en la síntesis de glucosa, cuerpos cetónicos o lípidos o en la producción de
energía a través de su oxidación a dióxido de carbono (CO2 ) por el ciclo del
ácido tricarboxílico (TCA). La Figura 20.1 proporciona una descripción general
de estas vías, con un resumen más detallado presentado en la Figura 20.15
(consulte la página 299). Los aminoácidos no esenciales (fig. 20.2) pueden
sintetizarse en cantidades suficientes a partir de los intermediarios del
metabolismo o, como en el caso de la cisteína y la tirosina, a partir de los
aminoácidos esenciales. Por el contrario, debido a que los humanos no
pueden sintetizar (o sintetizar en cantidades suficientes) los aminoácidos
esenciales, deben obtenerse de la dieta para que se produzca la síntesis
normal de proteínas. Los defectos genéticos en las vías del metabolismo de
los aminoácidos pueden causar enfermedades graves.
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Figura 20.1
Metabolismo de aminoácidos mostrado como parte de las vías esenciales del
metabolismo energético. (Ver Fig. 8.2 para un mapa más detallado del metabolismo.) CoA =
coenzima A; CO2 = dióxido de carbono.
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II. AMINOÁCIDOS GLUCOGÉNICOS Y CETOGÉNICOS
Los aminoácidos se pueden clasificar como glucogénicos, cetogénicos o

ambos, según cuál de los siete intermedios se produzca durante su catabolismo
(v . fig. 20.2).
A. Aminoácidos glucogénicos
Los aminoácidos cuyo catabolismo produce piruvato o uno de los

intermedios del ciclo TCA se denominan glucogénicos. Como estos
intermediarios son sustratos de la gluconeogénesis (v. pág. 129), pueden
dar lugar a la síntesis neta de glucosa en el hígado y el riñón.
TEXTO EN MAYÚSCULAS AZULES = nombres de siete productos del

metabolismo de los aminoácidos
Código de colores Texto rojo = nombres de aminoácidos glucogénicos
utilizado en este Texto marrón = nombres de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos
capítulo:
Texto verde = nombres de aminoácidos cetogénicos
Texto cian = compuestos de un carbono
B. Aminoácidos cetogénicos
Los aminoácidos cuyo catabolismo produce acetil CoA (directamente, sin

que el piruvato actúe como intermediario) o acetoacetato (o su precursor
acetoacetil CoA) se denominan cetogénicos (v . fig. 20.2).
El acetoacetato es uno de los cuerpos cetónicos, que también incluye 3-
hidroxibutirato y acetona (ver pág. 216). La leucina y la lisina son los
únicos aminoácidos exclusivamente cetogénicos que se encuentran en las
proteínas. Sus esqueletos de carbono no son sustratos para la
gluconeogénesis y, por tanto, no pueden dar lugar a la síntesis neta de glucosa.
tercero CATABOLISMO DEL ESQUELETO DE CARBONO DE AMINOÁCIDOS
Las vías por las que se catabolizan los aminoácidos están convenientemente
organizadas según cuál (o más) de los siete intermediarios
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mencionado anteriormente se produce a partir de un aminoácido particular.
Figura 20.2
Clasificación de aminoácidos. (Nota: algunos aminoácidos pueden volverse
condicionalmente esenciales; por ejemplo, se ha demostrado que la suplementación con
glutamina y arginina mejora los resultados en pacientes con trauma, infecciones
posoperatorias e inmunosupresión).
A. Aminoácidos que forman oxaloacetato
La asparagina es hidrolizada por la asparaginasa, liberando amoníaco y aspartato (fig.

20.3). El aspartato se convierte en su correspondiente cetoácido por transaminación
para formar oxalacetato (v . fig. 20.3).
(Nota: algunas células leucémicas que se dividen rápidamente no pueden sintetizar
suficiente asparagina para apoyar su crecimiento. Esto hace que la asparagina sea un
aminoácido esencial para estas células que, por lo tanto, requieren asparagina de la
sangre. La asparaginasa, que hidroliza la asparagina en aspartato, puede ser
administrado sistémicamente para tratar la leucemia.La asparaginasa reduce el nivel
de asparagina en el plasma,
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privando así a las células cancerosas de un nutriente necesario).
B. Aminoácidos que forman ÿ-cetoglutarato vía glutamato
1. Glutamina: este aminoácido es hidrolizado a glutamato y amoniaco por la enzima

glutaminasa (ver pág. 283). El glutamato se convierte en ÿ-cetoglutarato por
transaminación o desaminación oxidativa por la glutamato deshidrogenasa (v.
pág. 278).
2. Prolina: este aminoácido se oxida a glutamato. El glutamato se transamina o

desamina oxidativamente para formar ÿ-cetoglutarato.
3. Arginina: este aminoácido es hidrolizado por la arginasa para producir ornitina (y

urea). (Nota: la reacción ocurre principalmente en el hígado como parte del ciclo
de la urea [ver pág. 281].) La ornitina se convierte posteriormente en ÿ-
cetoglutarato, con glutamato semialdehído como intermediario.
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Figura 20.3
Metabolismo de asparagina y aspartato. PLP = fosfato de piridoxal; NH3
= amoníaco.
4. Histidina: la histidina es desaminada oxidativamente por la histidasa a

ácido urocánico, que posteriormente forma N-formiminoglutamato
([FIGLU], fig. 20.4). FIGLU dona su grupo formimino al tetrahidrofolato
(THF), dejando glutamato, que se degrada como se describe
anteriormente. Una deficiencia de histidasa da como resultado el error
congénito relativamente benigno del metabolismo histidinemia,
caracterizado por niveles elevados de histidina en sangre y orina. (Nota:
las personas con deficiencia de ácido fólico excretan mayores cantidades
de FIGLU en la orina, particularmente después de la ingestión de una
gran dosis de histidina. La prueba de excreción de FIGLU se ha utilizado para diagnos
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ácido fólico. Ver pág. 296 para una discusión sobre el ácido fólico, el THF y el
metabolismo de un carbono).
Figura 20.4
Degradación de histidina. NH3 = amoníaco.
C. Aminoácidos que forman piruvato
1. Alanina: este aminoácido pierde su grupo amino por transaminación para formar
piruvato (fig. 20.5). (Nota: el catabolismo del triptófano produce alanina y, por lo
tanto, piruvato [ver Fig. 20.10 en la pág. 294]).
Figura 20.5
Transaminación de alanina a piruvato. PLP = fosfato de piridoxal.
2. Serina: este aminoácido se puede convertir en glicina cuando el THF se convierte

en N5 ,N10 -metilentetrahidrofolato (N5 ,N10 -MTHF), como se muestra en la
figura 20.6A. La serina también se puede convertir en piruvato (v . fig. 20.6B).
3. Glicina: este aminoácido se puede convertir en serina mediante la

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adición reversible de un grupo metileno de N5 ,N10 -MTHF (ver Fig. 20.6A) u oxidado
a CO2 y amoníaco por el sistema de escisión de glicina. La glicina se puede
desaminar a glioxilato (mediante una D-aminoácido oxidasa; véase la pág. 279), que
se puede oxidar a oxalato o transaminar a glicina. La deficiencia de la transaminasa
en los peroxisomas hepáticos provoca una producción excesiva de oxalato, la
formación de cálculos de oxalato y daño renal (oxaluria primaria tipo 1).
Figura 20.6
A: Interconversión de serina y glicina y oxidación de glicina. B:
Deshidratación de serina a piruvato. PLP = fosfato de piridoxal; NH3
= amoníaco.
4. Cisteína: este aminoácido que contiene azufre se somete a desulfuración para producir
piruvato. (Nota: el sulfato liberado se puede usar para sintetizar 3ÿ-fosfoadenosina-5ÿ-
fosfosulfato [PAPS], un donador de sulfato activado para una variedad de aceptores).
La cisteína también se puede oxidar a su derivado disulfuro, la cistina.
5. Treonina: este aminoácido se convierte en piruvato en la mayoría de los organismos,

pero es una vía menor (en el mejor de los casos) en los seres humanos.
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Figura 20.7
Degradación de fenilalanina.
D. Aminoácidos que forman fumarato
1. Fenilalanina y tirosina: la hidroxilación de la fenilalanina produce tirosina (fig. 20.7).

Esta reacción irreversible, catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (PAH) que
requiere tetrahidrobiopterina (BH4), inicia el catabolismo de la fenilalanina. Por lo
tanto, el metabolismo de la fenilalanina y el metabolismo de la tirosina se fusionan,
lo que finalmente conduce a la formación de fumarato y acetoacetato.
Por lo tanto, la fenilalanina y la tirosina son glucogénicas y cetogénicas.
2. Deficiencias hereditarias: Las deficiencias hereditarias en las enzimas del

metabolismo de la fenilalanina y la tirosina provocan las enfermedades
fenilcetonuria (PKU) (ver pág. 298), tirosinemia (ver pág. 303) y alcaptonuria (ver
pág. 303), así como la condición de albinismo (ver pág. 303).
E. Aminoácidos que forman succinil CoA: metionina
La metionina es uno de los cuatro aminoácidos que forman la succinil CoA. Este
aminoácido que contiene azufre merece una atención especial porque se convierte en
S-adenosilmetionina (SAM), el principal donante de grupos metilo en el metabolismo
de un carbono (fig. 20.8). La metionina también es fuente de homocisteína (Hcy), un
metabolito relacionado con la enfermedad vascular aterosclerótica y la trombosis (v.
pág. 294).
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1. Síntesis de S-adenosilmetionina: la metionina se condensa con

ATP, formando SAM, un compuesto de alta energía que es inusual
porque no contiene fosfato. La formación de SAM está impulsada
por la hidrólisis de los tres enlaces fosfato en el ATP (ver Fig. 20.8).
2. Grupo metilo activado: el grupo metilo unido al azufre en SAM se
activa y puede ser transferido por metiltransferasas a una variedad
de aceptores como la norepinefrina en la síntesis de epinefrina. El
grupo metilo suele transferirse a átomos de nitrógeno u oxígeno
(como en la síntesis y degradación de adrenalina, respectivamente;
véase pág. 318) y, en ocasiones, a átomos de carbono (como en
la citosina). El producto de reacción, S adenosilhomocisteína
(SAH), es un tioéter simple, análogo a la metionina. La pérdida
resultante de energía libre hace que la transferencia de metilo sea
esencialmente irreversible.
3. Hidrólisis de S-adenosilhomocisteína: después de la donación del
grupo metilo, SAH se hidroliza a Hcy y adenosina. Hcy tiene dos
destinos. Si hay una deficiencia de metionina, Hcy puede
remetilarse a metionina (v . fig. 20.8). Si las reservas de metionina
son adecuadas, Hcy puede entrar en la ruta de transsulfuración,
donde se convierte en cisteína.
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Figura 20.8
Degradación y resíntesis de metionina. (Nota: la resíntesis de metionina
a partir de homocisteína es la única reacción en la que el tetrahidrofolato
transporta y dona un grupo metilo [ÿCH3 ]. En todas las demás reacciones,
SAM es el transportador y donante del grupo metilo). PPi = pirofosfato; Pi =
fosfato inorgánico; NH3 = amoníaco.
una. Resíntesis de metionina: Hcy acepta un grupo metilo de

N5 - metiltetrahidrofolato (N5 -metil-THF) en una reacción
que requiere metilcobalamina, una coenzima derivada de la
vitamina B12 (ver pág. 425). (Nota: la metionina sintasa
transfiere el grupo metilo del derivado B12 a Hcy, regenerando
la metionina. La cobalamina se remetila a partir de N5 -metil-THF).
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B. Síntesis de cisteína: catalizada por la cistationina ÿ-sintasa, la Hcy se

condensa con serina, formando cistationina, que se hidroliza a ÿ-
cetobutirato y cisteína (v . fig. 20.8).
Esta secuencia que requiere vitamina B6 tiene el efecto neto de convertir
serina en cisteína y Hcy en ÿ-cetobutirato, que se descarboxila por
oxidación para formar propionil CoA.
El propionil CoA se convierte en succinil CoA (v . fig. 16.20).
Debido a que Hcy se sintetiza a partir del aminoácido esencial metionina,
la cisteína no es un aminoácido esencial siempre que haya suficiente
metionina disponible.
Figura 20.9
Asociación entre mortalidad por enfermedad cardiovascular y homocisteína
plasmática total.
4. Relación de la homocisteína con la enfermedad vascular: las elevaciones en

los niveles plasmáticos de Hcy promueven el daño oxidativo, la inflamación
y la disfunción endotelial y son un factor de riesgo independiente para las
enfermedades vasculares oclusivas, como la enfermedad cardiovascular
(CVD) y el accidente cerebrovascular (Fig. 20.9). Se observan
elevaciones leves (hiperhomocisteinemia) en ~7% de la población.
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Los estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles

plasmáticos de Hcy están inversamente relacionadosplasmáticos
con los niveles
folato,
de
B12 y B6 , las tres vitaminas involucradas en la conversión de Hcy en
metionina y cisteína. Se ha demostrado que la suplementación con
estas vitaminas reduce los niveles circulantes de Hcy. Sin embargo, en
pacientes con ECV establecida, la terapia con vitaminas no disminuye
los eventos cardiovasculares o la muerte. Esto plantea la cuestión de si
Hcy es una causa del daño vascular o simplemente un marcador de
dicho daño. (Nota: En pacientes con homocistinuria clásica [como
resultado de una hiperhomocisteinemia grave (>100 ÿmol/l), véase la
pág. 303], se observan grandes elevaciones en la Hcy plasmática como
resultado de deficiencias raras en la cistationina ÿ-sintasa de la vía de
transulfuración.) Las deficiencias en la reacción de remetilación también
dan como resultado un aumento de Hcy.
Figura 20.10
Metabolismo del triptófano por la vía de la quinurenina (abreviada). CoA = coenzima
A; PRPP = pirofosfato de fosforribosil; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina.
En mujeres embarazadas, los niveles elevados de Hcy generalmente indican una

deficiencia de ácido fólico, que se asocia con una mayor incidencia de defectos del tubo neural.
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(cierre inadecuado, como en la espina bífida) en el feto (vea pág. 425). La

suplementación periconceptual con folato reduce el riesgo de tales defectos.
F. Otros aminoácidos que forman succinil CoA
La degradación de valina, isoleucina y treonina también da como resultado la

producción de succinil CoA, un compuesto intermedio y gluconeogénico del ciclo
TCA. (Nota: se metaboliza a piruvato).
1. Valina e isoleucina: estos aminoácidos son aminoácidos de cadena ramificada

(BCAA) que generan propionil CoA, que se convierte en metilmalonil CoA y
luego en succinil CoA mediante reacciones que requieren biotina y vitamina
B12.
2. Treonina: este aminoácido se deshidrata a ÿ-cetobutirato, que se convierte en

propionil CoA y luego en succinil CoA.
El propionil CoA, entonces, es generado por el catabolismo de los aminoácidos
metionina, valina, isoleucina y treonina. (Nota: el propionil CoA también se
genera mediante la oxidación de ácidos grasos impares [consulte la pág. 215].)
G. Aminoácidos que forman acetil CoA o acetoacetil CoA
El triptófano, la leucina, la isoleucina y la lisina forman acetil CoA o acetoacetil CoA

directamente, sin que el piruvato sirva como intermediario.
Como se señaló antes, la fenilalanina y la tirosina también dan lugar a acetoacetato
durante su catabolismo (v . fig. 20.7). Por lo tanto, hay un total de seis aminoácidos
total o parcialmente cetogénicos.
1. Triptófano: este aminoácido es tanto glucogénico como cetogénico, porque su

catabolismo produce alanina y acetoacetil CoA (Fig.
20.10). (Nota: el quinolinato procedente del catabolismo del triptófano se utiliza
en la síntesis del dinucleótido de nicotinamida y adenina [(NAD), véase la pág.
430].)
2. Leucina: este aminoácido es exclusivamente cetogénico porque su catabolismo

produce acetil CoA y acetoacetato (fig. 20.11). Las dos primeras reacciones
en el catabolismo de la leucina y los otros BCAA, isoleucina y valina, son
catalizadas por enzimas que utilizan
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los tres BCAA (o sus derivados) como sustratos (ver H. a

continuación).
3. Isoleucina: este aminoácido es tanto cetogénico como glucogénico,
porque su metabolismo produce acetil CoA y propionil CoA.
4. Lisina: este aminoácido es exclusivamente cetogénico y es inusual
porque ninguno de sus grupos amino sufre transaminación como
primer paso en el catabolismo. La lisina finalmente se convierte
en acetoacetil CoA.
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Figura 20.11
Degradación de leucina, valina e isoleucina. (Nota: la ÿ-metilcrotonil CoA
carboxilasa es una de las cuatro carboxilasas que requieren biotina analizadas en este libro.
Los otros tres son piruvato carboxilasa, acetil CoA carboxilasa y propionil
CoA carboxilasa). TPP = pirofosfato de tiamina; FAD = dinucleótido de flavina
y adenina; CoA = coenzima A; NAD = dinucleótido de nicotinamida y adenina;
HMG = hidroximetilglutarato.
H. Degradación de aminoácidos de cadena ramificada
Los BCAA, la isoleucina, la leucina y la valina son aminoácidos esenciales. A

diferencia de otros aminoácidos, son catabolizados principalmente por los tejidos
periféricos (particularmente los músculos), más que por el hígado. Debido a que
estos tres aminoácidos tienen una ruta de degradación similar, es conveniente
describirlos como un grupo (ver Fig. 20.11).
1. Transaminación: la transferencia de los grupos amino de los tres BCAA a ÿ-

cetoglutarato es catalizada por una sola enzima aminotransferasa de cadena
ramificada que requiere vitamina B6 y que se expresa principalmente en el
músculo esquelético.
2. Descarboxilación oxidativa: la eliminación del grupo carboxilo de los ÿ-

cetoácidos derivados de la leucina, la valina y la isoleucina es catalizada
por un único complejo multienzimático, un complejo de ÿ cetoácido
deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD). Una deficiencia enzimática
en este complejo da lugar a la enfermedad de la orina de jarabe de arce
(MSUD) (v . fig. 20.11 y pág. 302). Este complejo utiliza pirofosfato de
tiamina, ácido lipoico, dinucleótido de flavina y adenina oxidado (FAD),
NAD+ y CoA como , sus coenzimas y produce NADH.
(Nota: esta reacción es similar a la conversión de piruvato en acetil CoA por
el complejo piruvato deshidrogenasa [PDH] [ver pág. 120] y ÿ-cetoglutarato
en succinil CoA por el complejo ÿ cetoglutarato deshidrogenasa [ver pág.
123]. El componente dihidrolipoil deshidrogenasa [Enzima 3 o E3] es idéntico
en los tres complejos).
3. Deshidrogenaciones: La oxidación de los productos formados en la reacción

BCKD produce derivados de acil CoA ÿ-ÿ-insaturados y
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FADH2 . Estas reacciones son análogas a la deshidrogenación ligada

a FAD en la oxidación ÿ de ácidos grasos (v. pág. 212).
(Nota: la deficiencia en la deshidrogenasa específica para la isovaleril
CoA causa problemas neurológicos y se asocia con un olor a "pies
sudorosos" en los fluidos corporales).
4. Productos finales: el catabolismo de la isoleucina finalmente produce
acetil CoA y succinil CoA, lo que la convierte en cetogénica y
glucogénica. La valina produce succinil CoA y es glucogénica. La
leucina es cetogénica y se metaboliza a acetoacetato y acetil CoA.
Además, NADH y FADH2 se producen en las reacciones de
descarboxilación y deshidrogenación, respectivamente.
(Nota: el catabolismo de BCAA también da como resultado la síntesis
de glutamina y alanina y su envío a la sangre desde el músculo [ver
pág. 279]).
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Figura 20.12
5 10
Resumen de las interconversiones y usos de THF. (No diez ,NORTE -Metenil-THF también
5 surge del fosfato-formimino-THF [ver Fig. 20.4].) NADP(H) = nicotinamida adenina
de N dinucleótido; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; TMP = monofosfato de
5 10-
timidina; dUMP = monofosfato de desoxiuridina; MTHFR = N metileno-THF reductasa. ,NORTE
IV. METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO Y DE LOS AMINOÁCIDOS
Algunas rutas sintéticas requieren la adición de grupos de un solo carbono que

existen en una variedad de estados de oxidación, incluidos formilo, metenilo,
metileno y metilo. Estos grupos de un solo carbono se pueden transferir de
compuestos portadores como THF y SAM a estructuras específicas que se están
sintetizando o modificando. El “grupo de un solo carbono” se refiere a las unidades
de un solo carbono adjuntas a este grupo de portadores. (Nota: el CO2 , proveniente
del bicarbonato [HCO3 – ], es transportado por la vitamina biotina [consulte la pág.
431], que es un grupo protésico para la mayoría de las reacciones de carboxilación,
pero no se considera miembro del grupo de un carbono. Defectos en la capacidad
de agregar o eliminar biotina de las carboxilasas da como resultado una deficiencia
múltiple de carboxilasa. El tratamiento es la suplementación con biotina).
A. Ácido fólico y metabolismo de un carbono
La forma activa de ácido fólico, THF, se produce a partir de folato por la

dihidrofolato reductasa en una reacción de dos pasos que requiere dos fosfato
de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH). La unidad de carbono
que lleva el THF está unida a N5 o N10 oa ambos , N5 y N10 . La figura 20.12
muestra las estructuras de los diversos miembros de la familia THF y sus
interconversiones e indica las fuentes de las unidades de un carbono y las
reacciones sintéticas en las que participan los miembros específicos. (Nota: la
deficiencia de folato se presenta como una anemia megaloblástica debido a la
menor disponibilidad de las purinas y del monofosfato de timidina necesarios
para la síntesis de ADN [vea la pág. 336].)
V. BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES

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Los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de intermediarios del

metabolismo o, como en el caso de la tirosina y la cisteína, a partir de los
aminoácidos esenciales fenilalanina y metionina, respectivamente. Las reacciones
sintéticas de los aminoácidos no esenciales se describen a continuación y se
resumen en la figura 20.15. (Nota: algunos aminoácidos que se encuentran en
las proteínas, como la hidroxiprolina y la hidroxilisina [consulte la pág. 47], se
producen por modificación postraduccional [después de la incorporación a una
proteína] de sus aminoácidos precursores [primarios]).
Figura 20.13
Formación de alanina, aspartato y glutamato a partir de los correspondientes ÿ-
cetoácidos por transaminación. PLP = fosfato de piridoxal.
A. Síntesis a partir de ÿ-cetoácidos
La alanina, el aspartato y el glutamato se sintetizan mediante la transferencia

de un grupo amino a los ÿ-cetoácidos piruvato, oxaloacetato y ÿcetoglutarato,
respectivamente. Estas reacciones de transaminación (fig. 20.13) son las
vías biosintéticas más directas. El glutamato es inusual porque también se
puede sintetizar mediante la reversión de la desaminación oxidativa,
catalizada por la glutamato deshidrogenasa, cuando los niveles de amoníaco
son altos (v . fig. 19.11).
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B. Síntesis por amidación
1. Glutamina: este aminoácido, que contiene un enlace amida con amoníaco en

el ÿ-carboxilo, se forma a partir de glutamato y amoníaco mediante la
glutamina sintetasa (v . fig. 19.18, pág. 283). La reacción es impulsada por
la hidrólisis de ATP. Además de producir glutamina para la síntesis de
proteínas, la reacción también sirve como mecanismo principal para el
transporte de amoníaco en una forma no tóxica. (Consulte la página 283
para una discusión sobre el metabolismo del amoníaco).
2. Asparagina: este aminoácido, que contiene un enlace amida con amoníaco

en el ÿ-carboxilo, se forma a partir del aspartato por la asparagina sintetasa,
usando glutamina como donante de amida. Al igual que la síntesis de
glutamina, la reacción requiere ATP y tiene un equilibrio muy en la dirección
de la síntesis de amida.
C. Prolina
El glutamato a través de glutamato semialdehído se convierte en prolina mediante

reacciones de ciclación y reducción. (Nota: el semialdehído también puede
transaminarse a ornitina).
D. Serina, glicina y cisteína
Las vías de síntesis de estos aminoácidos están interconectadas.
1. Serina: este aminoácido surge del 3-fosfoglicerato, un intermediario glucolítico

(v . fig. 8.18), que primero se oxida a 3-fosfopiruvato y luego se transamina
a 3-fosfoserina.
La serina se forma por hidrólisis del éster de fosfato. La serina también se
puede formar a partir de la glicina mediante la transferencia de un grupo
hidroximetilo por la serina hidroximetiltransferasa utilizando N5 ,N10 -MTHF
como donante de un carbono (v . fig. 20.6A). (Nota: la selenocisteína [Sec],
el aminoácido número 21 codificado genéticamente, se sintetiza a partir de
la serina y el selenio [consulte la pág. 454], mientras que la serina se une al
ARN de transferencia. La sec se encuentra en ~25 proteínas humanas,
incluida la glutatión peroxidasa [consulte la pág. . 163] y tiorredoxina
reductasa [vea la página 330].)
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2. Glicina: este aminoácido se sintetiza a partir de la serina mediante la

eliminación de un grupo hidroximetilo, también por la serina
hidroximetiltransferasa (v . fig. 20.6A). THF es el aceptor de un carbono.
3. Cisteína: este aminoácido se sintetiza mediante dos reacciones consecutivas

en las que la Hcy se combina con la serina, formando cistationina que, a su
vez, se hidroliza a ÿ-cetobutirato y cisteína (v . fig. 20.8). (Nota: Hcy se deriva
de la metionina, como se describe en la página 293. Debido a que la
metionina es un aminoácido esencial, la síntesis de cisteína requiere una
ingesta dietética adecuada de metionina).
E. tirosina
La tirosina se forma a partir de la fenilalanina por PAH (vea pág. 292). La reacción
requiere oxígeno molecular y la coenzima BH4 , que se sintetiza a partir trifosfato
del
de guanosina. Un átomo de oxígeno molecular se convierte en el grupo hidroxilo
de la tirosina y el otro átomo se reduce a agua. Durante la reacción, BH4 se oxida
a dihidrobiopterina (BH2 ). BH4 se regenera a partir de BH2 por NADH que
requiere dihidropteridina reductasa. La tirosina, como la cisteína, se forma a partir
de un aminoácido esencial y, por lo tanto, no es esencial solo en presencia de
una dieta adecuada de fenilalanina.
VI. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Estos trastornos de un solo gen, un subconjunto de los errores congénitos del

metabolismo, generalmente son causados por mutaciones de pérdida de función en
las enzimas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos. Los defectos
hereditarios pueden expresarse como una pérdida total de la actividad enzimática o,
más frecuentemente, como una deficiencia parcial de la actividad catalítica. Sin
tratamiento, los trastornos de aminoácidos provocan casi invariablemente una
discapacidad intelectual u otras anomalías del desarrollo, como consecuencia de la acumulación dañ
Aunque se han descrito más de 50 de estos trastornos, muchos son raros y ocurren
en menos de 1 por 250 000 en la mayoría de las poblaciones (fig. 20.14). En conjunto,
sin embargo, constituyen una parte muy importante de las enfermedades genéticas
pediátricas (fig. 20.15).
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Figura 20.14
Incidencia de enfermedades hereditarias del metabolismo de aminoácidos. (Nota: la cistinuria
es el error congénito más común del transporte de aminoácidos).
A. Fenilcetonuria
La PKU es el error congénito del metabolismo de los aminoácidos que se

encuentra clínicamente con más frecuencia (incidencia 1:15.000). La PKU
clásica es un trastorno autosómico recesivo que resulta de la pérdida de
mutaciones funcionales en el gen que codifica la PAH (fig. 20.16).
Bioquímicamente, la PKU se caracteriza por hiperfenilalaninemia. La
fenilalanina está presente en altas concentraciones (10 veces lo normal) no
solo en el plasma sino también en la orina y los tejidos corporales. La
tirosina, que normalmente se forma a partir de la fenilalanina por PAH, es
deficiente. El tratamiento incluye la restricción dietética de fenilalanina y la
suplementación con tirosina. (Nota: la hiperfenilalaninemia también puede ser causada po
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cualquiera de las varias enzimas necesarias para sintetizar BH4 o en

la dihidropteridina reductasa, que regenera BH4 a partir de BH2 [Fig.
20.17]. Tales deficiencias elevan indirectamente las concentraciones
de fenilalanina, porque la PAH requiere BH4 como coenzima. La BH4
también es necesaria para la tirosina hidroxilasa y la triptófano
hidroxilasa, que catalizan reacciones que conducen a la síntesis de
neurotransmisores, como la serotonina y las catecolaminas. La
simple restricción de la fenilalanina en la dieta no revierte los efectos
del sistema nervioso central debido a las deficiencias de los neurotransmisores.
Suplementación con BH4 y terapia de reemplazo con L-3,4-
dihidroxifenilalanina [L-DOPA, ver pág. 318] y 5-hidroxitriptófano
[productos de las reacciones catalizadas por tirosina hidroxilasa y
triptófano hidroxilasa afectadas] mejora el resultado clínico en estas
formas variantes de hiperfenilalaninemia, aunque la respuesta es
impredecible).
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Figura 20.15
Resumen del metabolismo de los aminoácidos en humanos. Las deficiencias enzimáticas
determinadas genéticamente se resumen en recuadros blancos. Los compuestos que contienen
nitrógeno derivados de los aminoácidos se muestran en pequeños recuadros amarillos.
La clasificación de los aminoácidos está codificada por colores: Rojo = glucogénico;
marrón = glucogénico y cetogénico; verde = cetogénico. Los compuestos en AZUL EN
MAYÚSCULAS son los siete metabolitos a los que converge todo el metabolismo de los
aminoácidos. CoA = coenzima A; NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina.
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Figura 20.16
Una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa provoca la enfermedad fenilcetonuria (PKU).
La detección de una serie de trastornos tratables en los recién nacidos, incluidos los errores
congénitos del metabolismo de los aminoácidos, se realiza mediante espectrometría de masas
en tándem de sangre obtenida de un pinchazo en el talón. Por ley, todos los estados deben
evaluar > 20 trastornos, con algunos exámenes para > 50. Todos los estados evalúan PKU.
1. Características adicionales: como su nombre indica, la PKU

también se caracteriza por niveles elevados de fenilcetona en la orina.
una. Metabolitos de fenilalanina elevados: el fenilpiruvato (una
fenilcetona), el fenilacetato y el fenillactato, que normalmente
no se producen en cantidades significativas en presencia de
PAH funcional, también están elevados en la PKU, además de
la fenilalanina (fig. 20.18). Estos metabolitos le dan a la orina
un olor a humedad característico ("ratón").
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B. Efectos en el sistema nervioso central: la discapacidad intelectual grave, el

retraso en el desarrollo, la microcefalia y las convulsiones son hallazgos
característicos de la PKU no tratada. El individuo afectado suele mostrar
síntomas de discapacidad intelectual al año de edad y rara vez alcanza un
cociente intelectual (CI) >50 (fig. 20.19). (Nota: estas manifestaciones
clínicas ahora rara vez se ven como resultado de los programas de
detección de recién nacidos, que permiten un diagnóstico y tratamiento
tempranos).
Figura 20.17
Reacciones biosintéticas que involucran aminoácidos y tetrahidrobiopterina.
(Nota: las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos usan BH4 y no
PLP [fosfato de piridoxal].) NAD(H) = nicotinamida adenina dinucleótido;
GTP = trifosfato de guanosina; DOPA = L-3,4-dihidroxifenilalanina.
C. Hipopigmentación: los pacientes con PKU no tratada pueden mostrar una

deficiencia de pigmentación (cabello rubio, color de piel claro y ojos azules).
La hidroxilación de la tirosina por la tirosinasa que requiere cobre, que es
el primer paso en la formación del pigmento melanina, está disminuida en
la PKU porque la tirosina está disminuida.
2. Detección y diagnóstico de recién nacidos: el diagnóstico temprano de la PKU es

importante porque la enfermedad se puede tratar por medios dietéticos.
Debido a la falta de síntomas neonatales, las pruebas de laboratorio para
niveles elevados de fenilalanina en sangre son obligatorias para la detección.
Sin embargo, el bebé con PKU con frecuencia tiene niveles sanguíneos
normales de fenilalanina al nacer porque la madre elimina el aumento de
fenilalanina en la sangre del feto afectado a través de la placenta.
Los niveles normales de fenilalanina pueden persistir hasta que el recién nacido
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expuestos a 24 a 48 horas de alimentación proteica. Por lo tanto, las pruebas de

detección generalmente se realizan después de este tiempo para evitar falsos negativos.
Para los recién nacidos con una prueba de detección positiva, el diagnóstico se
confirma mediante la determinación cuantitativa de los niveles de fenilalanina.
3. Diagnóstico prenatal: la PKU clásica es causada por cualquiera de 100 o más

mutaciones diferentes en el gen que codifica la PAH. La frecuencia de cualquier
mutación determinada varía entre las poblaciones y la enfermedad suele ser
doblemente heterocigota (es decir, el gen PAH tiene una mutación diferente en cada
alelo). A pesar de esta complejidad, es posible el diagnóstico prenatal (v. pág. 544).
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Figura 20.18
Vías del metabolismo de la fenilalanina en individuos normales y
en pacientes con fenilcetonuria.
4. Tratamiento: Debido a que la mayoría de las proteínas naturales

contienen fenilalanina, un aminoácido esencial, es imposible satisfacer
el requerimiento de proteínas del cuerpo sin exceder el límite de fenilalanina.
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al ingerir una dieta normal. Por lo tanto, en la PKU, el nivel de

fenilalanina en sangre se mantiene cerca del rango normal mediante
la alimentación con preparados de aminoácidos sintéticos libres de
fenilalanina, complementados con algunos alimentos naturales (como
frutas, verduras y ciertos cereales) seleccionados por su bajo
contenido en fenilalanina. La cantidad se ajusta de acuerdo con la
tolerancia del individuo medida por los niveles de fenilalanina en
sangre. Cuanto antes se inicie el tratamiento, más completamente se
podrá prevenir el daño neurológico. Las personas que reciben un
trato adecuado pueden tener una inteligencia normal. (Nota: el
tratamiento debe comenzar durante los primeros 7 a 10 días de vida
para prevenir el deterioro cognitivo). Debido a que la fenilalanina es
un aminoácido esencial, se evita un tratamiento demasiado entusiasta
que resulte en niveles de fenilalanina en sangre por debajo de lo
normal. En los pacientes con PKU, la tirosina no se puede sintetizar
a partir de la fenilalanina, por lo que se convierte en un aminoácido
esencial y debe ser aportado en la dieta. La interrupción de la dieta
restringida en fenilalanina en la primera infancia se asocia con un
rendimiento deficiente en las pruebas de coeficiente intelectual. Los
pacientes adultos con PKU muestran un deterioro de las puntuaciones de CI desp
Por lo tanto, se recomienda la restricción de por vida de la fenilalanina
en la dieta. (Nota: se recomienda a las personas con PKU que eviten
el aspartame, un edulcorante artificial que contiene fenilalanina).
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Figura 20.19
Habilidad intelectual típica en pacientes no tratados de diferentes edades
con fenilcetonuria. CI = cociente de inteligencia.
5. Fenilcetonuria materna: si las mujeres con PKU que no siguen una dieta baja en fenilalanina
quedan embarazadas, la descendencia aún puede verse afectada por el síndrome de PKU
materno. Incluso si el feto no ha heredado la enfermedad (es decir, el feto es heterocigoto
para la mutación PAH ), la fenilalanina alta en sangre en la madre tiene un efecto teratogénico,
causando microcefalia y anomalías cardíacas congénitas en el feto. Debido a que estas
respuestas de desarrollo a la fenilalanina alta ocurren durante los primeros meses del
embarazo, el control dietético de la fenilalanina en sangre debe comenzar antes de la
concepción y mantenerse durante todo el embarazo.
Figura 20.20
Cambios en las puntuaciones del cociente intelectual (CI) después de interrumpir
la dieta baja en fenilalanina en pacientes con fenilcetonuria.
B. Enfermedad de la orina con jarabe de arce
La MSUD es un trastorno autosómico recesivo raro (1:185 000) en el que hay una deficiencia
parcial o completa en BCKD, el sistema mitocondrial
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complejo enzimático que descarboxila por oxidación la leucina, la isoleucina y la valina

(v . fig. 20.11). Estos BCAA y sus correspondientes ÿ cetoácidos se acumulan en la
sangre provocando un efecto tóxico que interfiere en las funciones cerebrales. La
enfermedad se caracteriza por problemas de alimentación, vómitos, cetoacidosis,
cambios en el tono muscular, problemas neurológicos que pueden provocar coma
(principalmente debido al aumento de leucina) y un olor característico a jarabe de arce
en la orina debido al aumento de isoleucina. Si no se trata, la enfermedad es fatal. Si el
tratamiento se retrasa, se produce una discapacidad intelectual.
1. Clasificación: MSUD incluye un tipo clásico y varias variantes. La forma clásica de

inicio neonatal es el tipo más común de MSUD. Los leucocitos o fibroblastos de
piel cultivados de estos pacientes muestran poca o ninguna actividad de BCKD.
Los bebés con MSUD clásica muestran síntomas dentro de los primeros días de
vida. Si no se diagnostica y trata, la MSUD clásica es letal en las primeras semanas
de vida. Los pacientes con formas intermedias tienen un nivel más alto de actividad
enzimática (hasta un 30 % de lo normal). Los síntomas son más leves y muestran
un inicio desde la infancia hasta la adolescencia. Los pacientes con la rara variante
de MSUD dependiente de tiamina responden a grandes dosis de esta vitamina.
2. Detección y diagnóstico: Al igual que con la PKU, se encuentran disponibles el

diagnóstico prenatal y la detección del recién nacido, y la mayoría de los individuos
afectados son heterocigotos compuestos.
3. Tratamiento: MSUD se trata con una fórmula sintética libre de BCAA, complementada
con cantidades limitadas de leucina, isoleucina y valina para permitir un crecimiento
y desarrollo normales sin producir niveles tóxicos. (Nota: la leucina elevada es la
causa del daño neurológico en la MSUD, y su nivel se controla cuidadosamente).
El diagnóstico temprano y el tratamiento dietético de por vida son esenciales para
que el niño con MSUD se desarrolle normalmente. (Nota: los BCAA son una fuente
de energía importante en momentos de necesidad metabólica, y las personas con
MSUD corren el riesgo de descompensarse durante los períodos de aumento del
catabolismo proteico).
C. Albinismo
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El albinismo se refiere a un grupo de condiciones en las que un defecto en el

metabolismo de la tirosina da como resultado una deficiencia en la producción de melanina.
Estos defectos dan como resultado la ausencia parcial o total de
pigmento de la piel, el cabello y los ojos. El albinismo aparece en
diferentes formas y puede ser heredado por uno de varios modos:
autosómico recesivo (modo primario), autosómico dominante o ligado al
cromosoma X. La ausencia total de pigmento en el cabello, los ojos y la
piel (fig. 20.21), el albinismo oculocutáneo tirosinasa negativo (albinismo
tipo 1), resulta de una tirosinasa que requiere cobre ausente o defectuosa,
que cataliza los dos primeros pasos en la síntesis de melanina de la
tirosina. Es la forma más severa de la condición. Además de la
hipopigmentación, las personas afectadas tienen defectos de visión y
fotofobia (la luz del sol daña los ojos). También tienen un mayor riesgo de cáncer de
Figura 20.21
Paciente con albinismo oculocutáneo, que muestra cejas y pestañas blancas
y ojos de color rojo.
D. Homocistinuria
Las homocistinurias son un grupo de trastornos que cursan con defectos
en el metabolismo de la Hcy. Estas enfermedades autosómicas recesivas
se caracterizan por niveles urinarios elevados de Hcy, niveles plasmáticos
elevados de Hcy y metionina y niveles plasmáticos bajos de cisteína. La
causa más frecuente de homocistinuria es un defecto en la enzima
cistationina ÿ-sintasa, que convierte la Hcy en cistationina (fig.
20.22). Individuos homocigotos para cistationina ÿ-sintasa
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deficiencia presentan dislocación del cristalino (ectopia lentis), anomalías

esqueléticas (extremidades y dedos largos), discapacidad intelectual y
un mayor riesgo de desarrollar trombos (coágulos de sangre). La
trombosis es la principal causa de muerte prematura en estos individuos.
El tratamiento incluye restricción de metionina y suplementos de vitamina
B12 y ácido fólico. La cisteína se convierte en un aminoácido esencial y
debe complementarse. Como el glutatión se sintetiza a partir de la
cisteína (fig. 13.6), añadir cisteína a la dieta también ayuda a reducir el
estrés oxidativo. Además, algunos pacientes responden a la administración
oral de piridoxina (vitamina B6 ), que se convierte en fosfato de piridoxal,
la coenzima de la cistationina ÿ-sintasa.
Estos pacientes suelen tener un inicio más leve y tardío de los síntomas
clínicos en comparación con los pacientes que no responden al B6 .
(Nota: las deficiencias en metilcobalamina [ver Fig. 20.8] o N5 ,N10
-MTHF reductasa [(MTHFR), ver Fig. 20.12] también resultan en Hcy elevada).
Figura 20.22
Deficiencia enzimática en homocistinuria. PLP = fosfato de piridoxal.
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E. Alcaptonuria
La alcaptonuria es una aciduria orgánica rara que implica una deficiencia

de la oxidasa del ácido homogentísico, lo que da lugar a la acumulación
de ácido homogentísico (HA), un intermediario en la vía de degradación de
la tirosina (v . fig. 20.15). La condición tiene tres síntomas característicos:
aciduria homogentísica (la orina contiene niveles elevados de HA, que se
oxida a un pigmento oscuro al reposar, como se muestra en la figura
20.23A), inicio temprano de artritis en las grandes articulaciones y depósito
de sangre negra . pigmento (ocronosis) en cartílago y tejido colágeno (v .
fig. 20.23B). Las manchas oscuras de los pañales pueden indicar la
enfermedad en los bebés, pero por lo general no se presentan síntomas
hasta alrededor de los 40 años. El tratamiento incluye la restricción dietética
de fenilalanina y tirosina para reducir los niveles de HA. Aunque la
alcaptonuria no pone en peligro la vida, la artritis asociada puede ser
gravemente incapacitante. (Nota: las deficiencias en fumarilacetoacetato
hidrolasa, la enzima terminal del metabolismo de la tirosina, dan como
resultado tirosinemia tipo I [v . fig. 20.15] y un olor característico a repollo en la orina).
F. Acidemia metilmalónica
La acidemia metilmalónica (MMA) es un trastorno autosómico recesivo

raro (1:100 000) causado por una deficiencia en la metilmalonil CoA
mutasa, que convierte la L-metilmalonil CoA en succinil CoA. Dado que la
mutasa requiere vitamina B12 , la enfermedad
una deficiencia
también
severa
puede
deresultar
B12 . Lade
descomposición de los ácidos grasos de longitud de cadena impar, valina,
isoleucina, metionina y treonina puede resultar en MMA, debido a la
deficiencia de esta enzima. La elevación de metilmalonato en la sangre y
la orina puede provocar una acidosis metabólica. También puede haber un
aumento de propionil-CoA, lo que exacerba la aciduria con una acumulación
adicional de ácido propiónico. Los síntomas aparecen en la primera
infancia, que varían según el grado de deficiencia de la enzima, e incluyen
retraso en el crecimiento, vómitos, deshidratación, hipotonía, retraso en el
desarrollo, convulsiones, hepatomegalia, hiperamonemia y encefalopatía
progresiva. Si es grave y no se trata, puede provocar discapacidad
intelectual, daño renal o hepático crónico, pancreatitis y coma o la muerte.
El tratamiento incluye una dieta baja en proteínas y alta en calorías, y
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suplementación con vitamina B12 . La dieta limita la ingesta de isoleucina,

treonina, metionina y valina, ya que estos aminoácidos pueden conducir a
la acumulación de ácido metilmalónico por la deficiencia de mutasa.
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Figura 2 0. 2
3 S pe cim ensfromapa ti nt with h alk aptonu ria. A: Orina . B: Ve rtebra.
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Los aminoácidos cuyo catabolismo produce piruvato o un intermediario del ciclo TCA se
denominan glucogénicos (fig. 20.24). Pueden dar lugar a la formación neta de glucosa en el hígado
y los riñones. Los aminoácidos únicamente glucogénicos son glutamina, glutamato, prolina, arginina,
histidina, alanina, serina, glicina, cisteína, metionina, valina, treonina, aspartato y asparagina.
Los aminoácidos cuyo catabolismo produce acetil CoA (directamente, sin que el piruvato actúe
como intermediario) o acetoacetato (o su precursor acetoacetil CoA) se denominan cetogénicos.
La leucina y la lisina son únicamente cetogénicas.
La tirosina, la fenilalanina, el triptófano y la isoleucina son cetogénicos y glucogénicos.
Los aminoácidos no esenciales se pueden sintetizar a partir de intermediarios metabólicos o de
los esqueletos de carbono de los aminoácidos esenciales.
Los aminoácidos esenciales deben obtenerse de la dieta. Incluyen histidina, metionina,
treonina, valina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, leucina y lisina.
La PKU es causada por una deficiencia de PAH, que convierte la fenilalanina en tirosina.
La hiperfenilalaninemia también puede ser causada por deficiencias en las enzimas que
sintetizan o regeneran la coenzima para PAH, BH4 . Las personas con fenilcetonuria que no reciben
tratamiento sufren discapacidad intelectual grave, retraso en el desarrollo, microcefalia, convulsiones
y un olor a humedad característico en la orina. El tratamiento consiste en controlar la fenilalanina en
la dieta. La tirosina se convierte en un componente dietético esencial para las personas con PKU.
La MSUD es causada por una deficiencia parcial o completa de BKCD, la enzima que
descarboxila los BCAA, la leucina, la isoleucina y la valina. Los síntomas incluyen problemas
de alimentación, vómitos, cetoacidosis, cambios en el tono muscular y un olor dulce característico de
la orina. Si no se trata, la enfermedad conduce a problemas neurológicos que resultan en la muerte.
El tratamiento consiste en controlar la ingesta de BCAA.
Otras enfermedades genéticas importantes asociadas con el metabolismo de los aminoácidos
incluyen albinismo, homocistinuria, MMA, alcaptonuria, histidinemia, tirosinemia y
cistationinuria.
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Figura 20.24
Mapa de conceptos clave para el metabolismo de los aminoácidos. CoA = coenzima A.
Para las Preguntas 20.1 a 20.3, relacione la enzima deficiente con el signo clínico asociado o el hallazgo de laboratorio en la
orina.
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A. Pigmentación negra del cartílago B.

Pies sudorosos con olor a fluidos C.
Cristales de cistina en la orina D. Cabello
blanco, color de ojos rojos E. Aumento
de aminoácidos de cadena ramificada F. Aumento
de homocisteína G. Aumento de metionina H.
Aumento de fenilalanina
20.1 Cistationina ÿ-sintasa
20.2 Oxidasa del ácido homogentísico
20.3 Tirosinasa
Respuestas correctas = F, A, D, respectivamente. Una deficiencia en la degradación de la cistationina ÿ-sintasa

de la metionina da como resultado un aumento de la homocisteína. Una deficiencia de ácido homogentísico
oxidasa de la degradación de tirosina da como resultado un aumento del ácido homogentísico, que forma un
pigmento negro que se deposita en el tejido conjuntivo (ocronosis). Una deficiencia de tirosinasa da como
resultado una disminución de la formación de melanina a partir de tirosina en la piel, el cabello y los ojos. Un olor
a pies sudorosos es característico de la deficiencia de isovaleril coenzima A deshidrogenasa. Los cristales de
cistina en la orina se observan con cistinuria, un defecto en la absorción intestinal y renal de cistina. Se observa
un aumento de los aminoácidos de cadena ramificada en la enfermedad de la orina con jarabe de arce, un
aumento de la metionina en los defectos del metabolismo de la homocisteína y un aumento de la fenilalanina en
la fenilcetonuria.
20.4 Un bebé de 1 semana de edad, que nació en su casa en un área rural sin servicios médicos, tiene fenilcetonuria
clásica no detectada. ¿Qué afirmación sobre este bebé y/o su tratamiento es correcta?
R. Se debe iniciar inmediatamente una dieta sin fenilalanina.

B. El tratamiento dietético se interrumpirá en la edad adulta.
C. Se requiere suplementación con vitamina B6 .
D. La tirosina es un aminoácido esencial.
E. La suplementación con ácido fólico puede aumentar la actividad de la PAH.
Respuesta correcta = D. En pacientes con fenilcetonuria, la tirosina no puede sintetizarse a partir de fenilalanina
y, por tanto, se vuelve imprescindible y debe ser aportada en la dieta. La fenilalanina en la dieta debe controlarse
pero no puede eliminarse por completo porque es un aminoácido esencial. El tratamiento dietético debe
comenzar durante los primeros 7 a 10 días de vida para prevenir la discapacidad intelectual, y se recomienda la
restricción de fenilalanina de por vida para prevenir el deterioro cognitivo. Además, los niveles elevados de
fenilalanina son teratógenos para el feto en desarrollo. El cofactor de la PAH es la tetrahidrobiopterina (BH4 ). La
suplementación con BH4 puede ayudar a reducir los niveles de fenilalanina si el defecto de la enzima está en la
producción de BH4 o su reducción a partir de la dihidrobiopterina.
20.5 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los aminoácidos es correcta?

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R. La alanina es cetogénica.
B. Aminoácidos que se catabolizan directamente a acetil coenzima A (CoA) (sin formar
piruvato como intermediario) son glucogénicos.
C. Los aminoácidos de cadena ramificada se catabolizan principalmente en el hígado.
D. La cisteína es esencial para las personas que consumen una dieta severamente limitada en metionina.
E. Alanina es un aminoácido esencial.
Respuesta correcta = D. La metionina es el precursor de la cisteína, que se vuelve esencial si la metionina está
severamente restringida. La alanina es un aminoácido glucogénico clave. Acetil CoA no se puede utilizar para la
síntesis neta de glucosa. Los aminoácidos catabolizados a acetil CoA, acetoacetato y acetoacetil CoA son cetogénicos.
Los aminoácidos de cadena ramificada se catabolizan principalmente en el músculo esquelético. La alanina es un
aminoácido no esencial, sintetizado a partir del piruvato por una transaminasa.
20.6 En un individuo con la forma de jarabe de arce deficiente en dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
enfermedad de la orina, ¿por qué la acidosis láctica sería un hallazgo esperado?
Los tres complejos de ÿ-cetoácido deshidrogenasa (piruvato deshidrogenasa [PDH], ÿ cetoglutarato deshidrogenasa
y ÿ-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada [BCKD]) tienen la enzima 3 o E3 en común. En la enfermedad de
orina con jarabe de arce por deficiencia de E3, además de los aminoácidos de cadena ramificada y sus derivados de
ÿ-cetoácidos que se acumulan como resultado de la disminución de la actividad de BCKD, el lactato también
aumentará debido a la disminución de la actividad de PDH.
20.7 En contraste con el fosfato de piridoxal derivado de la vitamina B6 requerido en la mayoría de las reacciones
enzimáticas que involucran aminoácidos, ¿qué coenzima requieren las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos?
La tetrahidrobiopterina, hecha de trifosfato de guanosina, es la coenzima requerida.

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Aminoácidos: Conversión a
Productos especializados 21
I. VISIÓN GENERAL
Además de servir como bloques de construcción para las proteínas, los aminoácidos son
precursores de muchos compuestos que contienen nitrógeno (N) que tienen importantes
funciones fisiológicas (fig. 21.1). Estas moléculas incluyen porfirinas, neurotransmisores,
hormonas, purinas y pirimidinas.
(Nota: consulte la página 166 para la síntesis de óxido nítrico a partir de arginina).
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Figura 21.1
Aminoácidos como precursores de compuestos nitrogenados.
II. METABOLISMO DE PORFIRINAS

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Las porfirinas son compuestos cíclicos que se unen fácilmente a iones metálicos, generalmente
2+ 3+
ferrosos (Fe ) o férrico (Fe
) planchar. La metaloporfirina más predominante en 2+
humanos es el hemo, que consta de un Fe, el anillo de coordinada
tetrapirrol deenlaelprotoporfirina
centro de losIXseres
(v.
pág. 310). El hemo es el grupo prostético de la hemoglobina (Hb), la mioglobina, los citocromos,
incluido el sistema monooxigenasa del citocromo P450 (CYP), la catalasa, la óxido nítrico
sintasa y la peroxidasa. Estas hemoproteínas se sintetizan y degradan rápidamente. Por
ejemplo, cada día se sintetizan de 6 a 7 g de Hb para reemplazar el hemo perdido a través
del recambio normal de eritrocitos. La síntesis y degradación de las porfirinas asociadas y el
reciclaje del hierro se coordinan con la renovación de las hemoproteínas.
Una estructura
Las porfirinas son moléculas planas cíclicas formadas por el enlace de cuatro anillos de
pirrol a través de puentes de metenilo (fig. 21.2). Tres características estructurales de
estas moléculas son relevantes para comprender su importancia médica.
1. Cadenas laterales: las diferentes porfirinas varían en la naturaleza de las cadenas

laterales unidas a cada uno de los cuatro anillos de pirrol. La uroporfirina contiene
cadenas laterales de acetato (ÿCH2–COO–) y propionato (ÿCH2–CH2– COO–); la
coproporfirina contiene grupos metilo (ÿCH3 ) y propionato; y la protoporfirina IX (y
el hemo b, el hemo más común) contiene grupos vinilo (ÿCH = CH2), metilo y
propionato. (Nota: los grupos metilo y vinilo se producen por descarboxilación de las
cadenas laterales de acetato y propionato, respectivamente).
Figura 21.2
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Estructuras de uroporfirina I y uroporfirina III.
2. Distribución de la cadena lateral: las cadenas laterales de las porfirinas se

pueden ordenar alrededor del núcleo de tetrapirrol de cuatro maneras
diferentes, designadas con números romanos del I al IV. Solo las porfirinas
de tipo III, que contienen una sustitución asimétrica en el anillo D (fig. 21.2),
son importantes desde el punto de vista fisiológico en los seres humanos.
(Nota: la protoporfirina IX es un miembro de la serie tipo III).
3. Porfirinógenos: estas porfirinas ej., precursores del

(p.
uroporfirinógeno) existen en una forma químicamente reducida e incolora y
sirven como intermediarios entre el porfobilinógeno (PBG) y las protoporfirinas
coloreadas oxidadas en la biosíntesis del hemo.
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Figura 2 1.
3 Ruta de síntesis de porfirina: tiempo de formación de porfirina. (Nota: ALAS 1 es
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regulado por hemo; ALAS2 está regulado por hierro.) ALAS, ácido ÿ-aminolevulínico
sintasa; CoA, coenzima A; CO2 , dióxido de carbono; PLP, fosfato de piridoxal.
(Continúa en las Figs. 21.4 y 21.5.)
B. Biosíntesis de hemo
Los principales sitios de biosíntesis del hemo son el hígado y las células
productoras de eritrocitos de la médula ósea. En el hígado, que sintetiza una
serie de hemoproteínas (particularmente las proteínas CYP), la tasa de síntesis
de hemo es muy variable y responde a alteraciones en la reserva de hemo
celular causada por demandas fluctuantes de hemoproteínas. Por el contrario,
la síntesis de hemo en las células eritroides, que son activas en la síntesis de
Hb, es relativamente constante y coincide con la tasa de síntesis de globina.
(Nota: más del 85% de toda la síntesis de hemo ocurre en el tejido eritroide.
Los glóbulos rojos maduros (RBC) carecen de mitocondrias y no pueden
sintetizar hemo). La reacción inicial y los últimos tres pasos en la formación de
porfirinas ocurren en las mitocondrias, mientras que los pasos intermedios de
la ruta biosintética ocurren en el citosol. (Nota: la figura 21.8 resume la síntesis
de hemo).
1. Formación de ácido ÿ-aminolevulínico: todos los átomos de carbono y

nitrógeno de la molécula de porfirina son proporcionados por la glicina (un
aminoácido no esencial) y la succinil coenzima A (un intermediario del
ciclo del ácido tricarboxílico) que se condensan para formar ácido ÿ
aminolevulínico (ALA) en una reacción catalizada por ALA sintasa ([ALAS],
Fig. 21.3). Esta reacción requiere fosfato de piridoxal ([PLP], consulte la
página 428) como coenzima y es el paso comprometido y limitante de la
velocidad en la biosíntesis de porfirina. (Nota: hay dos isoformas de ALAS,
cada una producida por diferentes genes y controlada por diferentes
mecanismos. ALAS1 se encuentra en todos los tejidos, mientras que
ALAS2 es específico de los eritroides. Las mutaciones de pérdida de
función en ALAS2 dan como resultado anemia sideroblástica ligada al
cromosoma X y deficiencia de hierro. sobrecarga.)
una. Efectos del hemo (hemina): cuando la producción de porfirina excede

la disponibilidad de las apoproteínas que la requieren, el hemo se
acumula y se convierte en hemina por la oxidación de 2+ a Fe 3+ .
Hemin disminuye la cantidad (y, por lo tanto, el Fe
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actividad) de ALAS1 al reprimir la transcripción de su gen,

aumentando la degradación de su ARN mensajero y disminuyendo
la importación de la enzima a las mitocondrias. (Nota: en las
células eritroides, ALAS2 está controlado por la disponibilidad de
hierro intracelular [ver pág. 525]).
B. Efectos de los medicamentos: la administración de cualquiera de

un gran número de medicamentos (y varios xenobióticos químicos
ambientales, presentes en ciertos alimentos, cosméticos y
productos comerciales) da como resultado un aumento significativo
en la actividad hepática de ALAS1. Estas moléculas son
metabolizadas por el sistema monooxigenasa CYP microsomal, un
sistema de hemoproteína oxidasa que se encuentra en el hígado
(v. pág. 164). En respuesta a estos fármacos, aumenta la síntesis
de proteínas CYP, lo que conduce a un mayor consumo de hemo,
un componente de estas proteínas. Esto, a su vez, provoca una
disminución en la concentración de hemo libre o no unido en las
células hepáticas. La concentración intracelular más baja de hemo
libre conduce a un aumento en la síntesis de ALAS1 y provoca un
aumento correspondiente en la síntesis de ALA.
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Figura 21.4
Vía de síntesis de porfirina: formación de protoporfirina IX. (Continuación de la
figura 21.3.) Los prefijos uro- (orina) y copro- (heces) reflejan los sitios iniciales
de descubrimiento. Las deficiencias de enzimas en las porfirias se indican con
barras negras. AIP = porfiria aguda intermitente; CEP = porfiria eritropoyética
congénita; PCT = porfiria cutánea tardía; HCP = coproporfiria hereditaria; VP =
porfiria variegata. (Nota: la deficiencia de uroporfirinógeno III sintasa impide la
isomerización pero no el cierre del anillo, lo que da como resultado la producción
de porfirinas tipo I).
2. Formación de porfobilinógeno: la condensación citosólica de dos ALA para

formar PBG por la ALA deshidratasa que contiene zinc (PBG sintasa) es
extremadamente sensible a la inhibición por iones de metales pesados
(p. ej., plomo) que reemplazan al zinc (fig. 21.3). Esta inhibición es, en
parte, responsable de la elevación de ALA y la anemia causada por el
envenenamiento por plomo.
3. Formación de uroporfirinógeno: la condensación de cuatro moléculas de

PBG, catalizada por la hidroximetilbilano sintasa, produce el tetrapirrol
hidroximetilbilano lineal. Una deficiencia de esta enzima produce porfiria
intermitente aguda (AIP, fig. 21.4, véanse también las págs. 313 y 21.8
para obtener más detalles sobre las diferentes formas de porfirias). La
uroporfirinógeno III sintasa cicla e isomeriza el hidroximetilbilano para
producir el uroporfirinógeno III asimétrico. Una deficiencia en esta enzima
resulta en porfiria eritropoyética congénita (CEP). El uroporfirinógeno III
sufre la descarboxilación de sus grupos acetato por la descarboxilasa del
uroporfirinógeno III (UROD), generando coproporfirinógeno III. Una
deficiencia de esta enzima produce porfiria cutánea tardía (PCT). Estas
tres reacciones ocurren en el citosol.
4. Formación de hemo: el coproporfirinógeno III ingresa a la mitocondria y

dos cadenas laterales de propionato son descarboxiladas por la
coproporfirinógeno III oxidasa a grupos vinilo generando protoporfirinógeno
IX. Una deficiencia en esta enzima resulta en coproporfiria hereditaria
(HCP). El protoporfirinógeno IX es oxidado por la protoporfirinógeno
oxidasa a protoporfirina IX. Una deficiencia en esta enzima resulta en
porfiria variegata
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2+
(VP). La introducción de hierro (ya que ) en protoporfirina IX
Fe produce hemo). Este paso puede ocurrir espontáneamente,
pero la velocidad se ve aumentada por la ferroquelatasa, una
enzima que, como la ALA deshidratasa, es inhibida por el plomo
( fig. 21.5). protoporfiria (EPP).
Aplicación clínica 21.1: Envenenamiento por plomo
El envenenamiento por plomo es una acumulación de plomo en el cuerpo durante un período de meses a años.
Las fuentes comunes de plomo incluyen la exposición a pinturas a base de plomo y polvo o escamas de pintura
comunes en edificios antiguos; el plomo en las cañerías domésticas también puede contaminar el agua potable.
La exposición puede ocurrir por inhalación, contacto con la piel o las membranas mucosas, o ingestión. El
plomo tiene un sabor dulce y la exposición por ingestión es de especial preocupación para los bebés y niños
pequeños. Los síntomas del envenenamiento por plomo pueden incluir retrasos en el desarrollo, problemas de
aprendizaje y bajo coeficiente intelectual, dolor abdominal, estreñimiento, cambios neurológicos e irritabilidad.
Los niveles muy altos de plomo pueden ser fatales.
El plomo inhibe la ALA deshidratasa y la ferroquelatasa, ambas enzimas involucradas en la síntesis de hemo
y, por lo tanto, provoca una disminución en la síntesis de hemo. Además, los altos niveles de plomo perjudican
la utilización del hierro. Esto da como resultado un mayor uso de zinc (en lugar de hierro) como sustrato para la
quelación de la protoporfirina IX por parte de la ferroquelatasa. En consecuencia, los pacientes con
envenenamiento por plomo pueden presentar anemia y niveles elevados de protoporfirina de zinc. El aumento
de ALA puede ser tóxico para las neuronas. El plomo también puede atravesar la barrera hematoencefálica y
es neurotóxico. El tratamiento habitual es eliminar la fuente de exposición al contaminante de plomo, pero en
casos de intoxicación grave por plomo (superior a 45 ÿg/dl medidos en el suero), los quelantes divalentes como
el succímero (DMSA, ácido 2,3-dimercaptosuccínico) , se puede usar ácido etilendiaminotetraacético de calcio
disódico (EDTA) u otros para eliminar el exceso de iones de plomo de la sangre.
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Figura 21.5
Vía de síntesis de porfirina: formación de hemo b. (Continuación de las Figs. 21.3 y 21.4.)
Barra negra Fe 2+
; EPP = protoporfiria
= hierro eritropoyética.
ferroso. La deficiencia enzimática en la porfiria está indicada con
C. Porfirias
Las porfirias son defectos raros, heredados (oa veces adquiridos) en la

síntesis de hemo, que dan como resultado la acumulación y el aumento
de la excreción de porfirinas o precursores de porfirinas (fig. 21.8). (Nota:
las porfirias hereditarias son trastornos autosómicos dominantes (AD) o
autosómicos recesivos (AR).) Cada porfiria da como resultado la
acumulación de un patrón único de intermediarios causados por la
deficiencia de una enzima en la vía de síntesis del hemo. (Nota: Porfiria,
derivado del griego para púrpura, se refiere al color rojo azulado causado
por porfirinas similares a pigmentos en la orina de algunos pacientes con
defectos en la síntesis de hemo).
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1. Manifestaciones clínicas: Las porfirias se clasifican en eritropoyéticas

o hepáticas, según el déficit enzimático se produzca en las células
eritropoyéticas de la médula ósea o en el hígado. Las porfirias
hepáticas se pueden clasificar además como crónicas o agudas. En
general, los individuos con un defecto enzimático previo a la síntesis
de los tetrapirroles manifiestan signos abdominales y neuropsiquiátricos,
mientras que aquellos con defectos enzimáticos que conducen a la
acumulación de intermedios de tetrapirrol muestran fotosensibilidad
(es decir, les pica y quema la piel [prurito] cuando se exponen a la luz
solar). ). (Nota: la fotosensibilidad es el resultado de la oxidación de
porfirinógenos incoloros a porfirinas coloreadas, que son moléculas
fotosensibilizantes que se cree que participan en la formación de
radicales superóxido a partir del oxígeno. Estos radicales pueden
dañar las membranas por oxidación y provocar la liberación de
enzimas destructivas de los lisosomas).
una. Porfiria hepática crónica: PCT, la porfiria más común, es una

enfermedad crónica del hígado. La enfermedad está asociada con
una deficiencia grave de UROD, pero la expresión clínica de la
deficiencia está influenciada por varios factores, como la
sobrecarga hepática de hierro, la exposición a la luz solar, la
ingesta de alcohol, la terapia con estrógenos y la presencia de
hepatitis B o C o infecciones por VIH. (Nota: las mutaciones de
UROD se encuentran en solo el 20% de los individuos afectados.
La herencia es AD). El inicio clínico es típicamente durante la
cuarta o quinta década de la vida. La acumulación de porfirina
provoca síntomas cutáneos (fig. 21.6) , así como orina de color
rojo a marrón con luz natural (fig. 21.7) y de rosa a rojo con luz fluorescente.
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Figura 21.6
Erupciones cutáneas en un paciente con porfiria cutánea tardía.
B. Porfirias hepáticas agudas: las porfirias hepáticas agudas

(porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa, AIP, HCP y VP)
se caracterizan por ataques agudos de síntomas
gastrointestinales (GI), neuropsiquiátricos y motores que
pueden acompañarse de fotosensibilidad (fig. 21.8). Las
porfirias que conducen a la acumulación de ALA y PBG, como
AIP, causan dolor abdominal y trastornos neuropsiquiátricos,
que van desde la ansiedad hasta el delirio. Los síntomas de las
porfirias hepáticas agudas a menudo se precipitan por el uso
de fármacos, como barbitúricos y etanol, que inducen la síntesis
del sistema de oxidación de fármacos microsomales CYP que contiene hem
Esto reduce aún más la cantidad de hemo disponible, lo que,
a su vez, promueve una mayor síntesis de ALAS1.
C. Porfirias eritropoyéticas: las porfirias eritropoyéticas crónicas
(CEP y EPP) causan fotosensibilidad caracterizada por
erupciones cutáneas y ampollas que aparecen en la primera
infancia (fig. 21.8).
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Figura 21.7
Orina de un paciente con porfiria cutánea tardía (derecha) y de un paciente con
excreción normal de porfirina (izquierda).
2. Aumento de la actividad sintasa del ácido ÿ-aminolevulínico: una característica

común de las porfirias hepáticas es la disminución de la síntesis de hemo.
En el hígado, el hemo normalmente funciona como un represor del gen
ALAS1. Por tanto, la ausencia de este producto final se traduce en un
aumento de la síntesis de ALAS1 (desrepresión/activación).
Esto provoca una mayor síntesis de intermediarios que ocurren antes del
bloqueo genético. La acumulación de estos intermediarios tóxicos es la
principal fisiopatología de las porfirias.
3. Tratamiento: Durante los ataques agudos de porfiria, los pacientes requieren

apoyo médico, en particular tratamiento para el dolor y los vómitos. La
gravedad de los síntomas agudos de las porfirias puede disminuirse
mediante inyecciones intravenosas de hemina y glucosa. La hemina consiste
3+
) coordinado
en una estructura de protoporfirina con una estructura de hierro férrico (Fe
con un ion cloruro. La administración de hemina reduce el déficit de
porfirinas. Esto, a su vez, disminuye la síntesis de ALAS1 y minimiza la
producción de intermediarios tóxicos de porfirina. Altas dosis de glucosa
también pueden disminuir la porfirina. biosíntesis en el hígado. Estos
tratamientos son particularmente efectivos para tratar la PAI y otras porfirias
agudas. La protección contra la luz solar, la ingestión de ÿ caroteno
(provitamina A; vea la pág. 432) que elimina los radicales libres y la
flebotomía (elimina las porfirinas) son útiles en las porfirias con
fotosensibilidad.
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Figura 21.8
Resumen de la síntesis de hemo. 1 También conocida como porfobilinógeno sintasa.
2 También conocida como porfobilinógeno desaminasa. (Nota: se desconocen
las deficiencias sintomáticas de ALA sintasa-1 [ALAS1]. Las deficiencias de ALAS2
ligado al cromosoma X provocan anemia). ALA = ácido ÿ-aminolevulínico; AD =
autosómico dominante; AR = autosómico recesivo; Fe = hierro.
D. Degradación del hemo
Después de unos 120 días en la circulación, el sistema de fagocitos

mononucleares (MPS) capta y degrada los glóbulos rojos, en particular en
el hígado y el bazo (fig. 21.9). Aproximadamente el 85% del hemo destinado a
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la degradación proviene de los glóbulos rojos senescentes (fig. 21.10). El

resto proviene de la degradación de hemoproteínas distintas de la Hb.
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Figura 21.9
Formación de bilirrubina a partir de hemo y su conversión en diglucurónido de bilirrubina.
UDP = difosfato de uridina; Fe = hierro; CO = monóxido de carbono; NADP(H) =
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
1. Formación de bilirrubina: el primer paso en la degradación del hemo es catalizado por la

hemooxigenasa microsomal en los macrófagos de la MPS. En presencia de nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato y oxígeno, la enzima cataliza tres oxigenaciones sucesivas
que dan como resultado la apertura del anillo de porfirina (conversión del hemo cíclico en
biliverdina lineal), la producción de monóxido de carbono (CO) y la liberación de Fe (fig.
21.9). ). (Nota: el CO tiene una función biológica, actúa como molécula señalizadora y
2+
antiinflamatorio. El hierro se analiza en el capítulo 29.)seLareduce
biliverdina, un pigmento
y se forma verde,de
la bilirrubina
color rojo anaranjado. La bilirrubina y sus derivados se denominan colectivamente
pigmentos biliares. (Nota: los colores cambiantes de un hematoma reflejan el patrón
variable de intermediarios que se produce durante la degradación del hemo).
La bilirrubina, exclusiva de los mamíferos, parece funcionar en niveles bajos como

antioxidante. En este papel, se oxida a biliverdina, que luego se reduce por la
biliverdina reductasa, regenerando la bilirrubina.
2. Captación de bilirrubina por el hígado: debido a que la bilirrubina es solo ligeramente soluble
en el plasma, se transporta a través de la sangre al hígado al unirse de forma no covalente
a la albúmina. (Nota: Ciertos fármacos aniónicos, como los salicilatos y las sulfonamidas,
pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina, lo que permite que la bilirrubina entre en el
sistema nervioso central [SNC]. Esto provoca el daño neural potencial en los bebés [vea la
pág. 317].) La bilirrubina se disocia de la molécula transportadora de albúmina, ingresa a
un hepatocito a través de la difusión facilitada y se une a las proteínas intracelulares,
particularmente a la proteína ligandina.
3. Formación de diglucurónido de bilirrubina: en el hepatocito, la solubilidad de la bilirrubina

aumenta mediante la adición secuencial de dos moléculas de ácido glucurónico en un
proceso denominado conjugación. Las reacciones catalizadas por bilirrubina microsomal
son UDP- por
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glucuronosiltransferasa (bilirrubina UGT) usando uridina difosfato (UDP)-ácido

glucurónico como donante de glucuronato.
El producto de diglucurónido de bilirrubina se denomina bilirrubina conjugada
(CB). (Nota: los diversos grados de deficiencia de bilirrubina UGT dan como
resultado el síndrome de Crigler-Najjar I y II y el de Gilbert, siendo Crigler-
Najjar I el más grave).
4. Secreción de bilirrubina en la bilis: la CB se transporta activamente contra un

gradiente de concentración hacia los canalículos biliares y luego hacia la bilis.
Este paso limitante de la velocidad, dependiente de la energía, es susceptible
de deterioro en la enfermedad hepática. (Nota: una deficiencia rara en la
proteína requerida para el transporte de CB fuera del hígado da como resultado
el síndrome de Dubin-Johnson). La bilirrubina no conjugada (UCB) normalmente
no se secreta en la bilis.
Figura 21.10
Catabolismo del hemo. = bilirrubina; = bilirrubina conjugada; =
urobilinógeno; = urobilina;
estercobilina.
=
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5. Formación de urobilina en el intestino: las bacterias intestinales hidrolizan y

reducen la CB para producir urobilinógeno, un compuesto incoloro. Las
bacterias oxidan la mayor parte del urobilinógeno a estercobilina, lo que le da
a las heces el color marrón característico. Sin embargo, parte se reabsorbe en
el intestino y entra en la sangre portal. Una porción de este urobilinógeno
participa en el ciclo del urobilinógeno enterohepático en el que es captado por
el hígado y luego resecretado en la bilis. El resto del urobilinógeno es
transportado por la sangre al riñón, donde se convierte en urobilina amarilla y
se excreta, dando a la orina su color característico. El metabolismo de la
bilirrubina se resume en la figura 21.10.
E. ictericia
La ictericia (o ictericia) se refiere al color amarillo de la piel, lecho ungueal y

esclerótica (parte blanca de los ojos) causado por el depósito de bilirrubina,
secundario al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre (hiperbilirrubinemia),
como se muestra en la figura 21.11. Aunque no es una enfermedad, la ictericia
suele ser un síntoma de un trastorno subyacente. (Nota: los niveles de bilirrubina
en sangre normalmente son ÿ1 mg/dl. La ictericia se observa entre 2 y 3 mg/dl).
Figura 21.11
Paciente ictérico con las escleróticas de los ojos amarillas.
1. Tipos: la ictericia se puede clasificar en tres tipos principales que se describen

a continuación. Sin embargo, en la práctica clínica, la ictericia suele ser más
compleja de lo que indica esta clasificación simple. Por ejemplo, la acumulación
de bilirrubina puede ser el resultado de defectos
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en más de un paso de su metabolismo.
una. Hemolítico (prehepático): el hígado tiene la capacidad de

conjugar y excretar >3000 mg de bilirrubina/día, mientras que la
producción normal de bilirrubina es de solo 300 mg/día. Este
exceso de capacidad permite que el hígado responda al aumento
de la degradación del hemo con el correspondiente aumento en la
conjugación y secreción de CB. Sin embargo, la hemólisis extensa
(p. ej., en pacientes con anemia de células falciformes o deficiencia
de piruvato quinasa o glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) puede
producir bilirrubina más rápido de lo que puede conjugarse. Los
niveles de UCB en la sangre aumentan (hiperbilirrubinemia no
conjugada), lo que provoca ictericia (fig. 21.12A). Debido a la
hemólisis, los niveles de CB pueden elevarse mucho hasta el
rango más alto de la capacidad hepática normal y excretarse en la
bilis. La cantidad de urobilinógeno que ingresa a la circulación
enterohepática también aumenta, así como el urobilinógeno
urinario. Aún así, los niveles de CB, urobilinógeno, estercobilina y
urobilina se observan en el lado superior de sus rangos normales.
En la ictericia hemolítica, solo los niveles de UCB son anormalmente altos en la
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Figura 21.12
Alteraciones en el metabolismo del hemo. A: ictericia hemolítica.
B: ictericia neonatal. = bilirrubina
urobilinógeno;
conjugada;
= estercobilina;
= bilirrubina;
UDP= =
difosfato de uridina.
B. Hepatocelular (hepático): el daño a las células del hígado (p. ej., en

pacientes con cirrosis o hepatitis) puede causar hiperbilirrubinemia
no conjugada como resultado de la disminución de la conjugación.
El urobilinógeno aumenta en la orina porque el daño hepático
disminuye la circulación enterohepática de este compuesto, lo que
permite que ingrese más a la sangre, desde donde se filtra a la
orina. En consecuencia, la orina se oscurece, mientras que las
heces pueden ser de color arcilla pálida. Las concentraciones
plasmáticas de alanina y aspartato transaminasas (ALT y AST,
respectivamente; véase pág. 276) están elevadas. Si se produce
CB pero no se secreta eficientemente desde el hígado hacia la bilis
(colestasis intrahepática), puede filtrarse a la sangre (regurgitación)
y causar una hiperbilirrubinemia conjugada. En la ictericia hepática,
los niveles de UCB y CB están anormalmente elevados en la sangre.
C. Obstructiva (poshepática): en este caso, la ictericia no es causada

por la sobreproducción de bilirrubina o la disminución de la
conjugación, sino que es el resultado de la obstrucción del conducto
biliar común (colestasis extrahepática). Por ejemplo, la presencia
de un tumor o cálculos biliares puede bloquear el conducto,
impidiendo el paso de CB al intestino. Los pacientes con ictericia
obstructiva experimentan dolor GI y náuseas y producen heces de
color arcilla pálida. El CB regurgita a la sangre (hiperbilirrubinemia
conjugada). El CB finalmente se excreta en la orina (que se
oscurece con el tiempo) y se denomina bilirrubina urinaria. El
urobilinógeno urinario está ausente.
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Fig ura 2 1.1

3 Ictericia neonatal. UDP = u ridin e dip phosphat e.
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2. Ictericia en recién nacidos: la mayoría de los recién nacidos (60 % de los nacidos
a término y 80 % de los prematuros) muestran un aumento de UCB en la primera
semana posnatal (y una ictericia fisiológica transitoria) porque la actividad de la
bilirrubina UGT hepática es baja al nacer. (alcanza los niveles de adulto en
aproximadamente 4 semanas), como se muestra en las Figuras 21.12B y Figura 21.13.
UCB elevado, en exceso de la capacidad de unión de la albúmina (20 a 25 mg/
dl), puede difundirse hacia los ganglios basales, causando encefalopatía tóxica
(kernicterus) e ictericia patológica.
Por lo tanto, los recién nacidos con niveles de bilirrubina significativamente
elevados se tratan con luz fluorescente azul (fototerapia), como se muestra en la
figura 21.14, que convierte la bilirrubina en isómeros más polares y, por lo tanto,
solubles en agua. Estos fotoisómeros se pueden excretar en la bilis sin
conjugación con ácido glucurónico.
(Nota: debido a las diferencias de solubilidad, solo UCB cruza la barrera
hematoencefálica y solo CB aparece en la orina).
3. Medición de bilirrubina: la bilirrubina se mide comúnmente mediante la reacción

de van den Bergh, en la que el ácido sulfanílico diazotizado reacciona con la
bilirrubina para formar azodipirroles rojos que se miden colorimétricamente. En
solución acuosa, el CB soluble en agua reacciona rápidamente con el reactivo
(en 1 minuto) y se dice que reacciona directamente. El UCB, que es mucho
menos soluble en solución acuosa, reacciona más lentamente. Sin embargo,
cuando la reacción se lleva a cabo en metanol, tanto CB como UCB son solubles
y reaccionan con el reactivo, proporcionando el valor de bilirrubina total. La
bilirrubina de reacción indirecta, que corresponde a la UCB, se obtiene restando
la bilirrubina de reacción directa de la bilirrubina total.
(Nota: en el plasma normal, solo ~4% de la bilirrubina total está conjugada o

reacciona directamente, porque la mayor parte se secreta en la bilis).
tercero OTROS COMPUESTOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO
A. Catecolaminas
La dopamina, la norepinefrina (NE) y la epinefrina (o adrenalina) son aminas

biológicamente activas (biogénicas) que se denominan colectivamente
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catecolaminas. La dopamina y la NE se sintetizan en el cerebro y

funcionan como neurotransmisores. La epinefrina se sintetiza a partir de
NE en la médula suprarrenal.
Figura 21.14
Fototerapia en la ictericia neonatal.
1. Función: fuera del SNC, la NE y su derivado metilado, la epinefrina,

son hormonas reguladoras del metabolismo de los carbohidratos y
los lípidos. La NE y la epinefrina se liberan de las vesículas de
almacenamiento en la médula suprarrenal en respuesta al susto, el
ejercicio, el frío y los niveles bajos de glucosa en sangre. Aumentan
la degradación de glucógeno y triacilglicerol, así como aumentan la
presión arterial y el rendimiento del corazón. Estos efectos son parte
de una respuesta coordinada para preparar al individuo para el estrés
y, a menudo, se denominan reacciones de "lucha o huida".
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Figura 21.15
Síntesis de catecolaminas. (Nota: los catecoles tienen dos grupos hidroxilo
adyacentes). PLP = fosfato de piridoxal.
2. Síntesis: las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina, como

se muestra en la figura 21.15. La tirosina es hidroxilada primero por
la tirosina hidroxilasa para formar L-3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA,
un catecol) en una reacción análoga a la descrita para la
hidroxilación de la fenilalanina (ver pág. 292). La
enzima que requiere tetrahidrobiopterina (BH4 ) es abundante en
el SNC, los ganglios simpáticos y la médula suprarrenal, y cataliza
el paso limitante de la vía. Luego, la DOPA se descarboxila en una
reacción catalizada por la DOPA descarboxilasa (DDC) y que
requiere PLP para formar dopamina (la primera catecolamina en la
vía). A continuación, la dopamina se hidroxila mediante la dopamina
ÿ-hidroxilasa para producir NE en una reacción que requiere ácido
ascórbico (vitamina C) y cobre. La epinefrina se forma a partir de
NE mediante una reacción de N-metilación utilizando S-
adenosilmetionina (SAM) como donante de metilo (v. pág. 293).
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Figura 21.16
Metabolismo de las catecolaminas por catecol-O-metiltransferasa (COMT)
y monoaminooxidasa (MAO). (Nota: COMT requiere S
adenosilmetionina.)
3. Degradación: Las catecolaminas son inactivadas por oxidación.

desaminación catalizada por monoamino oxidasa (MAO) y por metilación
de O catalizada por catecol-O-metiltransferasa (COMT)
usando SAM como donante de metilo (Fig. 21.16). Las reacciones pueden
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ocurrir en cualquier orden. Los productos de aldehído de la reacción de

MAO se oxidan a los ácidos correspondientes. Los productos de estas
reacciones se excretan en la orina como ácido vanillilmandélico (VMA)
de la epinefrina y NE y ácido homovanílico (HVA) de la dopamina.
(Nota: el VMA y las metanefrinas aumentan con los feocromocitomas,
tumores raros de la glándula suprarrenal caracterizados por una
producción excesiva de catecolaminas).
Aplicación Clínica 21.2: Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo del movimiento, se debe a

una producción insuficiente de dopamina como resultado de la pérdida idiopática de células
productoras de dopamina en el cerebro. La administración de levodopa (L-DOPA) es el
tratamiento más común, porque la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica.
La carbidopa es un fármaco que inhibe la actividad de la DDC, evitando la conversión de
L DOPA en dopamina en el sistema nervioso periférico. Dado que la carbidopa no puede
cruzar la barrera hematoencefálica, cuando se usa junto con L-DOPA, permite que más L-
DOPA periférica cruce la barrera hematoencefálica para alcanzar un rango más terapéutico
en el SNC. En el caso de una deficiencia de BH4 , se puede administrar L-DOPA como un
suplemento de neurotransmisor para producir dopamina, NE y epinefrina.
4. Inhibidores de la monoaminooxidasa: la MAO se encuentra en los tejidos

neurales y de otro tipo, como el intestino y el hígado. En la neurona,
esta enzima desamina oxidativamente e inactiva cualquier exceso de
moléculas de neurotransmisores (NE, dopamina o serotonina) que
pueden escaparse de las vesículas sinápticas cuando la neurona está en reposo.
Los inhibidores de la MAO (IMAO) pueden inactivar la enzima de
manera irreversible o reversible, lo que permite que las moléculas de
neurotransmisores escapen a la degradación y, por lo tanto, se
acumulen dentro de la neurona presináptica y se filtren al espacio
sináptico. Esto provoca la activación de los receptores de NE y
serotonina y puede ser responsable de la acción antidepresiva de los
IMAO. (Nota: la interacción de los IMAO con los alimentos que contienen
tiramina se analiza en la página 418).
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Figura 21.17
Biosíntesis de histamina. PLP = fosfato de piridoxal.
B. Histamina
La histamina es un mensajero químico que interviene en una amplia gama de

respuestas celulares, incluidas las reacciones alérgicas e inflamatorias y la
secreción de ácido gástrico. La histamina, un potente vasodilatador, se forma
por descarboxilación de la histidina en una reacción catalizada por la histidina
descarboxilasa y que requiere PLP como cofactor (fig. 21.17). Es secretada
por los mastocitos como resultado de reacciones alérgicas o traumatismos.
La histamina no tiene aplicaciones clínicas, pero los antihistamínicos que
interfieren con la acción de la histamina tienen importantes aplicaciones
terapéuticas. Los antihistamínicos son generalmente análogos de la histamina
que bloquean la unión de la histamina a sus receptores para reducir las
respuestas de la histamina.
C. Serotonina
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La serotonina, también llamada 5-hidroxitriptamina (5-HT), se sintetiza y/o

almacena en varios sitios del cuerpo (fig. 21.18). La mayor cantidad con
diferencia se encuentra en la mucosa intestinal. Se producen cantidades
más pequeñas en el SNC, donde funciona como neurotransmisor, y en
las plaquetas (véase el capítulo 35 en línea). La serotonina se sintetiza a
partir del triptófano, que se hidroxila en una reacción que requiere BH4
análoga a la catalizada por la fenilalanina hidroxilasa. El producto, 5-
hidroxitriptófano, se descarboxila a 5-HT. En el caso de una deficiencia de
BH4 , se puede administrar 5-hidroxitriptófano como suplemento
neurotransmisor para producir serotonina. La serotonina tiene múltiples
funciones fisiológicas, incluida la percepción del dolor y la regulación del
sueño, el apetito, la temperatura, la presión arterial, las funciones
cognitivas y el estado de ánimo (provoca una sensación de bienestar).
(Nota: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]
mantienen los niveles de serotonina, por lo que funcionan como
antidepresivos). La MAO degrada la serotonina a ácido 5-hidroxi-3-indolacético (5-HIAA
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Figura 21.18
Síntesis de serotonina. (Nota: la serotonina se convierte en melatonina, un regulador
del ritmo circadiano, en la glándula pineal). PLP = fosfato de piridoxal; CO2 = dióxido
de carbono.
D. Creatina
El fosfato de creatina (también llamado fosfocreatina), el derivado

fosforilado de la creatina que se encuentra en el músculo, es un compuesto
de alta energía que proporciona una reserva pequeña pero rápidamente
movilizada de fosfatos de alta energía que pueden transferirse de forma
reversible a difosfato de adenosina (fig. 21.19) para mantener el nivel intracelular
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de ATP durante los primeros minutos de intensa contracción muscular.

(Nota: la cantidad de fosfato de creatina en el cuerpo es proporcional a la
masa muscular).
1. Síntesis: la creatina se sintetiza en el hígado y los riñones a partir de
la glicina y el grupo guanidino de la arginina, más un grupo metilo de
SAM (fig. 21.19). Los productos animales son fuentes dietéticas.
La creatina es fosforilada reversiblemente a fosfato de creatina por la
creatina quinasa, utilizando ATP como donante de fosfato. (Nota: la
presencia de creatina quinasa [isoenzima MB] en el plasma es
indicativa de daño cardíaco y se usa en el diagnóstico de infarto de
miocardio [ver pág. 70]).
2. Degradación: la creatina y el fosfato de creatina se ciclan

espontáneamente a un ritmo lento pero constante para formar
creatinina, que se excreta en la orina. La cantidad excretada es
proporcional al contenido total de fosfato de creatina del cuerpo y, por
lo tanto, puede usarse para estimar la masa muscular. Cuando la
masa muscular disminuye por cualquier motivo (p. ej., por parálisis o
distrofia muscular), el contenido de creatinina en la orina disminuye.
Además, un aumento de la creatinina en sangre es un indicador
sensible del mal funcionamiento de los riñones, porque la creatinina
normalmente se elimina rápidamente de la sangre y se excreta. Un
varón adulto típico excreta ~1 a 2 g de creatinina/día.
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Figura
21.19 Síntesis de creatina. ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato inorgánico.
E. Melanina
La melanina es un pigmento que se encuentra en varios tejidos,

particularmente en los ojos, el cabello y la piel. Se sintetiza a partir de la
tirosina en los melanocitos (células formadoras de pigmentos) de la
epidermis. Funciona para proteger las células subyacentes de los efectos
nocivos de la luz solar. Un defecto en la producción de melanina produce
albinismo oculocutáneo; el tipo más común se debe a defectos en la
tirosinasa que contiene cobre (v. pág. 303).
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Los aminoácidos son precursores de muchos compuestos que contienen N, incluidas las porfirinas,
que, en combinación con el Fe . Los2+sitios principales
hierro, de biosíntesis
forma hemo del hemo son el hígado y las
(fig. 21.20).
células productoras de eritrocitos de la médula ósea. En el hígado, la tasa de síntesis de hemo es
muy variable y responde a alteraciones en la reserva de hemo celular causada por demandas
fluctuantes de proteínas hemo (en particular , enzimas CYP). Por el contrario, la síntesis de hemo en
las células eritroides es relativamente constante y coincide con la tasa de síntesis de Hb.
La síntesis de hemo comienza con glicina y succinil coenzima A. El paso comprometido es la

formación de ÿ-ALA. Esta reacción mitocondrial es catalizada por ALAS1 en el hígado (inhibido por la
hemina, la forma oxidada de hemo que se acumula cuando el hemo se está subutilizando) y ALAS2 en
tejidos eritroides (regulado por hierro).
Las porfirias son causadas por defectos hereditarios o adquiridos (envenenamiento por plomo)
en la síntesis de hemo, lo que da como resultado la acumulación y el aumento de la excreción de
porfirinas o precursores de porfirinas. Los defectos enzimáticos tempranos en la vía causan dolor
abdominal y síntomas neuropsiquiátricos, mientras que los defectos tardíos causan fotosensibilidad.
La degradación del hemo ocurre en el MPS, particularmente en el hígado y el bazo. El primer paso
es la producción por la hemooxigenasa de biliverdina, que posteriormente se reduce a bilirrubina.
La bilirrubina es transportada por la albúmina al hígado, donde su solubilidad aumenta por la adición
de dos moléculas de ácido glucurónico por la bilirrubina UGT.
El diglucurónido de bilirrubina (CB) se transporta a los canalículos biliares, donde primero es
hidrolizado y reducido por las bacterias intestinales para producir urobilinógeno, que luego es oxidado
por las bacterias a estercobilina.
La ictericia (ictericia) se refiere al color amarillo de la piel y la esclerótica causado por el depósito de
bilirrubina, secundario al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre. Los tres tipos de ictericia
más frecuentes son la hemolítica (prehepática), la obstructiva (poshepática) y la hepatocelular
(hepática) (v . fig. 21.20).
Otros compuestos importantes que contienen N derivados de los aminoácidos incluyen las
catecolaminas (dopamina, NE y epinefrina), creatina, histamina, serotonina, melanina y óxido
nítrico.
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Figura 21.20
Mapa de conceptos clave para el metabolismo del hemo. = Bloqueo en el camino. (Nota: la
ictericia hepatocelular puede ser causada por una menor conjugación de bilirrubina o una menor
secreción de bilirrubina conjugada del hígado a la bilis). CoA = coenzima A; CO = monóxido de carbono; Fe =
hierro.
21.1 Actividad sintasa del ácido ÿ-aminolevulínico:

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A. Cataliza el paso comprometido en la biosíntesis de porfirina.

B. Disminuye el hierro en los eritrocitos.
C. Está disminuida en el hígado en individuos tratados con ciertos medicamentos como los barbitúricos
fenobarbital
D. Ocurre en el citosol.
E. Requiere tetrahidrobiopterina como coenzima.
Respuesta correcta = A. La sintasa de ácido ÿ-aminolevulínico es mitocondrial y cataliza el paso limitador

de velocidad y regulado de la síntesis de porfirina. Requiere fosfato de piridoxal como coenzima. El hierro
aumenta la producción de la isoenzima eritroide. La isoenzima hepática aumenta en pacientes tratados
con ciertos medicamentos.
21.2 Un hombre de 50 años se presentó con ampollas dolorosas en el dorso de las manos. Era instructor de
golf e indicó que las ampollas habían estallado poco después de que comenzara la temporada de golf.
No tuvo exposición reciente a irritantes cutáneos comunes. Tenía un trastorno convulsivo complejo
parcial que había comenzado ~3 años antes después de una lesión en la cabeza. El paciente había
estado tomando fenitoína (su único medicamento) desde el inicio del trastorno convulsivo. Admitió una
ingesta semanal promedio de etanol de ~18 latas de cerveza de 12 onzas. La orina del paciente era
naranja rojiza. Los cultivos obtenidos de las lesiones de la piel no lograron desarrollar organismos. Una
recolección de orina de 24 horas mostró uroporfirina elevada (1,000 mg; normal, <27 mg). El diagnóstico
más probable es: A. porfiria intermitente aguda.
B. porfiria eritropoyética congénita.

C. protoporfiria eritropoyética.
D. coproporfiria hereditaria.
E. porfiria cutánea tardía.
Respuesta correcta = E. La enfermedad está asociada con una deficiencia de uroporfirinógeno III
descarboxilasa (UROD), pero la expresión clínica de la deficiencia de la enzima está influenciada por la
lesión hepática causada por agentes ambientales (p. ej., etanol) e infecciosos (p. ej., virus de la hepatitis
B). . La exposición a la luz solar también puede ser un factor precipitante. El inicio clínico es típicamente
durante la cuarta o quinta década de la vida. La acumulación de porfirina provoca síntomas cutáneos y
orina de color rojo a marrón. El tratamiento del trastorno convulsivo del paciente con fenitoína provocó
un aumento de la síntesis de ácido ÿ-aminolevulínico sintasa y, por lo tanto, de uroporfirinógeno, el
sustrato de la UROD deficiente. Los hallazgos de laboratorio y clínicos son inconsistentes con otras
porfirias.
21.3 Un paciente presenta ictericia, dolor abdominal y náuseas. Los resultados del laboratorio clínico son
mostrado a continuación:
Bilirrubina plasmática Bilirrubina urinaria

urobilinógeno en orina
Aumento de la bilirrubina conjugada No presente Regalo

(CC)
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¿Cuál es la causa más probable de la ictericia?

A. Disminución de la conjugación hepática de bilirrubina
B. Disminución de la captación hepática de bilirrubina C.
Disminución de la secreción de bilis en el intestino D.
Aumento de la hemólisis
Respuesta correcta = C. Los datos son consistentes con una ictericia obstructiva, en la que un bloqueo en el conducto
biliar común disminuye la secreción de CB que contiene bilis en el intestino (las heces serán de color pálido). El CB
regurgita a la sangre (hiperbilirrubinemia conjugada). El CB se excreta en la orina (que se oscurece) y se denomina
bilirrubina urinaria. El urobilinógeno urinario no está presente porque su fuente es el urobilinógeno intestinal, que es
bajo. Las otras opciones no coinciden con los datos.
21.4 Un niño de 2 años fue llevado a su pediatra para evaluación de problemas gastrointestinales.
Los padres informan que el niño ha estado apático durante las últimas semanas. Las pruebas de laboratorio revelan
una anemia hipocrómica microcítica. Los niveles de plomo en la sangre están elevados. ¿Cuál de las enzimas
enumeradas a continuación es más probable que tenga una actividad superior a la normal en el hígado de este niño?
A. Ácido ÿ-aminolevulínico sintasa B.
Bilirrubina UDP glucuronosiltransferasa C.
Ferroquelatasa D. Hemo oxigenasa E. Porfobilinógeno
sintasa
Respuesta correcta = A. Este niño tiene porfiria adquirida por envenenamiento por plomo. El plomo inhibe tanto la
deshidratasa del ácido ÿ-aminolevulínico como la ferroquelatasa y, en consecuencia, la síntesis de hemo. La disminución
de hem desreprime el ácido ÿ-aminolevulínico sintasa-1 (la isoenzima hepática), lo que da como resultado un aumento
de su actividad. La disminución del hemo también da como resultado una disminución de la síntesis de hemoglobina y
se observa anemia. La ferroquelatasa es inhibida directamente por el plomo. Las otras opciones son las enzimas de
degradación del hemo.
21.5 Un varón de 50 años presenta temblores en las manos, marcha lenta e inestable y rigidez. Después de exploraciones
neurológicas y pruebas adicionales, al paciente se le diagnostica la enfermedad de Parkinson.
¿Cuál de los siguientes tratamientos enumerados a continuación sería más efectivo en este paciente?
A. Biopterina
B. ÿ-caroteno C.
Hemina D.
Levodopa-carbidopa E.
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Respuesta correcta = D. La levodopa (L-DOPA) puede atravesar la barrera hematoencefálica para usarse como sustrato
de la DOPA descarboxilasa para aumentar los niveles de dopamina en el sistema nervioso central.
La carbidopa no puede cruzar la barrera hematoencefálica e inhibe la DOPA descarboxilasa periférica.
Esto proporciona mayores niveles terapéuticos de L-DOPA para el sistema nervioso central. La biopterina se puede
proporcionar como un agente terapéutico útil para reacciones de hidroxilasa de aminoácidos aromáticos cuando el
cofactor es deficiente. El ÿ-caroteno es un antioxidante que puede eliminar los radicales libres.
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Junto con la flebotomía, puede ayudar con la fotosensibilidad en casos de porfiria aguda. La hemina reduce el déficit de
porfirinas. Esto, a su vez, disminuye la síntesis de ALAS1 y minimiza la producción de intermediarios tóxicos de porfirina.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina ayudan a mantener los niveles de serotonina y funcionan como
antidepresivos.
21.6 ¿Cuál de las siguientes pruebas de laboratorio puede indicar el mal funcionamiento de los riñones en un paciente?
A. Niveles elevados de isoenzima MB de creatina quinasa en sangre B.
Niveles elevados de ácido vanililmandélico y metanefrina en orina C. Niveles
elevados de diglucurónido de bilirrubina en sangre D. Niveles reducidos de creatinina
en orina E. Niveles elevados de creatinina en sangre
Respuesta correcta = E. La creatinina normalmente se elimina muy rápidamente de la sangre por los riñones y se
excreta en la orina. Un aumento en los niveles de concentración de creatinina en sangre indica mal funcionamiento
renal. El aumento de los niveles de isoenzima MB de creatina quinasa en sangre sería indicativo de daño cardíaco y/o
infarto de miocardio. Los niveles elevados de ácido vanililmandélico y metanefrina en la orina serían indicativos de
tumores de la glándula suprarrenal, caracterizados por una mayor producción de catecolaminas. El aumento de los
niveles de diglucurónido de bilirrubina en sangre sería indicativo de ictericia obstructiva. Los niveles reducidos de
creatinina en la orina serían indicativos de una disminución de la masa muscular, como atrofia muscular por parálisis o
distrofia muscular.
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Metabolismo de nucleótidos 22
I. VISIÓN GENERAL
Los fosfatos de ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos (nucleótidos) son

esenciales para todas las células. Sin ellos, no se puede producir ácido
ribonucleico (ARN) ni ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por tanto, no se
pueden sintetizar proteínas ni proliferar las células. Los nucleótidos también
sirven como transportadores de intermediarios activados en la síntesis de
algunos carbohidratos, lípidos y proteínas conjugadas (p. ej., difosfato de
uridina [UDP]-glucosa y difosfato de citidina [CDP]-colina) y son componentes
estructurales de varias coenzimas esenciales, como coenzima A, dinucleótido
de flavina y adenina (FAD[H2 ]), dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NAD[H]) y fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP[H]). Los
nucleótidos, como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el
monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), actúan como segundos mensajeros
en las vías de transducción de señales. Además, los nucleótidos juegan un
papel importante como fuentes de energía en la célula. Finalmente, los
nucleótidos son compuestos reguladores importantes para muchas de las
vías del metabolismo intermediario, inhibiendo o activando enzimas clave.
Las bases de purina y pirimidina que se encuentran en los nucleótidos se
pueden sintetizar de novo o se pueden obtener a través de vías de rescate
que permiten la reutilización de las bases preformadas resultantes del
recambio celular normal. (Nota: se utilizan pocas de las purinas y pirimidinas
suministradas por la dieta; en cambio, casi todos los ácidos nucleicos que ingresan al trac
II. ESTRUCTURA
Los nucleótidos están compuestos por una base nitrogenada; un monosacárido

de pentosa; y uno, dos o tres grupos fosfato. Las bases que contienen
nitrógeno pertenecen a dos familias de compuestos: las purinas y las
pirimidinas.
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Figura 22.1
Purinas y pirimidinas que se encuentran comúnmente en el ADN y el ARN.
A. Bases de purina y pirimidina
Las purinas son estructuras de doble anillo, mientras que las pirimidinas
tienen un solo anillo. Tanto el ADN como el ARN contienen las mismas
bases de purina: adenina (A) y guanina (G). Tanto el ADN como el ARN
contienen la pirimidina citosina (C), pero difieren en su segunda base de
pirimidina: el ADN contiene timina (T), mientras que el ARN contiene uracilo
(U). T y U difieren en que solo T tiene un grupo metilo (Fig. 22.1). En
ocasiones se encuentran bases inusuales (modificadas) en algunas
especies de ADN (p. ej., en algunos ADN virales) y ARN (p. ej., en ARN de transferencia
Las modificaciones de bases incluyen metilación, glicosilación, acetilación
y reducción. En la figura 22.2 se muestran algunos ejemplos de bases
inusuales . (Nota: la presencia de una base inusual en una secuencia de
nucleótidos puede ayudar a que enzimas específicas la reconozcan o
protegerla de la degradación por nucleasas).
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Figura 22.2
Ejemplos de bases inusuales.
B. Nucleósidos
La adición de una pentosa a una base a través de un enlace N-

glucosídico (ver pág. 94) produce un nucleósido. Si el azúcar es
ribosa, se produce un ribonucleósido y si el azúcar es 2-desoxirribosa,
se produce un desoxirribonucleósido (fig. 22.3A). Los ribonucleósidos
de A, G, C y U se denominan adenosina, guanosina, citidina y uridina,
respectivamente. Los desoxirribonucleósidos de A, G, C y T tienen el
prefijo agregado desoxi- (p. ej., desoxiadenosina). (Nota: el compuesto
desoxitimidina a menudo se llama simplemente timidina, con el
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se sobreentiende el prefijo desoxi-, porque se incorpora únicamente al

ADN.) Los átomos de carbono y nitrógeno en los anillos de la base y el
azúcar se numeran por separado (ver Fig. 22.3B). (Nota: los carbonos en la
pentosa están numerados del 1ÿ al 5ÿ. Por lo tanto, cuando se hace
referencia al carbono 5ÿ de un nucleósido [o nucleótido], se trata de un
átomo de carbono en la pentosa, en lugar de un átomo en la base. siendo especificado.)
C. Nucleótidos
La adición de uno o más grupos fosfato a un nucleósido produce un

nucleótido. El primer grupo fosfato está unido por un enlace éster al 5'-OH
de la pentosa, formando un nucleósido 5'-fosfato o un 5'-nucleótido. El tipo
de pentosa se indica con el prefijo en los nombres 5ÿ-ribonucleótido y 5ÿ-
desoxirribonucleótido. Si un grupo fosfato está unido al carbono 5ÿ de la
pentosa, la estructura es un monofosfato de nucleósido, como el monofosfato
de adenosina (AMP, o adenilato). Si se agrega un segundo o tercer fosfato
al nucleósido, resulta un nucleósido difosfato (p. ej., adenosina difosfato
[ADP] o trifosfato, p. ej., ATP) (Fig.
22.4). Cada uno de los fosfatos segundo y tercero está conectado al

nucleótido por un “enlace de alta energía” (un enlace con un gran cambio
negativo en la energía libre [ÿÿG, consulte la página 78] de hidrólisis). (Nota:
los grupos fosfato son responsables de las cargas negativas asociadas con
los nucleótidos y hacen que el ADN y el ARN se denominen ácidos nucleicos).
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Figura 22.3
A: Pentosas encontradas en ácidos nucleicos. B: Ejemplos de los sistemas de
numeración para nucleósidos que contienen purina y pirimidina.
tercero SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
Los átomos del anillo de purina son aportados por varios compuestos,
incluidos los aminoácidos (aspartato, glicina y glutamina), dióxido de
carbono (CO2 ) y N10 -formiltetrahidrofolato (N10 -formil-THF), como se
muestra en la figura 22.5. El anillo de purina se construye principalmente
en el hígado mediante una serie de reacciones que agregan los carbonos
y nitrógenos donados a una ribosa 5-fosfato preformada. (Nota: la síntesis
de ribosa 5-fosfato a partir de glucosa 6-fosfato por la ruta de las pentosas
fosfato se analiza en la página 162).
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A. Síntesis de 5-fosforribosil-1-pirofosfato
El 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) es una pentosa activada que
participa en la síntesis y recuperación de purinas y pirimidinas. La
síntesis de PRPP a partir de ATP y ribosa 5-fosfato es catalizada por la
PRPP sintetasa (fig. 22.6). Esta enzima ligada al cromosoma X es
activada por fosfato inorgánico e inhibida por nucleótidos de purina
(inhibición del producto final). (Nota: debido a que la porción de azúcar
de PRPP es la ribosa, los ribonucleótidos son los productos finales de
la síntesis de purina de novo . Cuando se requieren desoxirribonucleótidos
para la síntesis de ADN, la porción de azúcar de ribosa se reduce [ver pág. 330]).
Figura 22.4
Monofosfato, difosfato y trifosfato de ribonucleósido.
B. Síntesis de 5-fosforribosilamina
La síntesis de 5-fosforribosilamina a partir de PRPP y glutamina se
muestra en la figura 22.7. El grupo amida de la glutamina reemplaza al
grupo pirofosfato unido al carbono 1 de PRPP. Este es el paso
comprometido en la biosíntesis de nucleótidos de purina. La enzima que
cataliza la reacción, la glutamina:fosforribosilpirofosfato amidotransferasa
(GPAT), es inhibida por los 5ÿ-nucleótidos de purina.
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AMP y monofosfato de guanosina (GMP o guanilato), los productos finales de la

vía. La velocidad de la reacción también está controlada por la concentración
intracelular de PRPP. (Nota: la concentración de PRPP normalmente está muy
por debajo de la constante de Michaelis [Km] para el GPAT.
Por lo tanto, cualquier pequeño cambio en la concentración de PRPP provoca un
cambio proporcional en la velocidad de la reacción [ver pág. 63].)
C. Síntesis de monofosfato de inosina
Los siguientes nueve pasos en la biosíntesis de nucleótidos de purina que

conducen a la síntesis de monofosfato de inosina ([IMP] cuya base es hipoxantina)
se ilustran en la figura 22.7. IMP es el nucleótido de purina original para AMP y
GMP. Cuatro pasos en este camino requieren ATP como fuente de energía, y dos
pasos en el camino requieren N10 - formil-THF como donante de un carbono (ver
pág. 296). (Nota: la hipoxantina se encuentra en el ARNt [ver Fig. 32.9 en la pág.
503]).
Figura 22.5
Fuentes de los átomos individuales en el anillo de purina. Los números en los
recuadros negros muestran el orden en que se agregan los átomos (ver Fig. 22.7).
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Figura 22.6
Síntesis de PRPP, mostrando el activador y los inhibidores de la reacción. (Nota:
este no es el paso comprometido de la síntesis de purinas porque el PRPP se usa
en otras vías, como la recuperación [consulte la pág.inorgánico;
329].) = fosfato;
AMP Pi= = fosfato
monofosfato de adenosina; Mg = magnesio.
D. Inhibidores sintéticos
Algunos inhibidores sintéticos de la síntesis de purinas (p. ej., las

sulfonamidas) están diseñados para inhibir el crecimiento de microorganismos
que se dividen rápidamente sin interferir con las funciones de las células
humanas (v . fig. 22.7). Otros inhibidores de la síntesis de purinas, como los
análogos estructurales del ácido fólico (p. ej., metotrexato), se utilizan
farmacológicamente para controlar la diseminación del cáncer al interferir
con la síntesis de nucleótidos y, por tanto, de ADN y ARN (v . fig. 22.7).
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Figura 22.7
Síntesis de novo de nucleótidos de purina, que muestra el efecto inhibidor de algunos análogos
estructurales. AMP y ADP = mono- y difosfatos de adenosina; GMP = monofosfato de guanosina; PRPP
= 5-fosforribosil-1-pirofosfato; Pi = fosfato inorgánico; PPi = pirofosfato; CO2 = dióxido de carbono.
Los inhibidores de la síntesis de purinas humanas son extremadamente tóxicos para los tejidos,
especialmente para las estructuras en desarrollo, como las de un feto, o para los tipos de células que
normalmente se replican rápidamente, incluidas las de la médula ósea, la piel, el tracto gastrointestinal,
el sistema inmunitario o los folículos pilosos. Como resultado, las personas que toman tales
medicamentos contra el cáncer pueden experimentar efectos adversos, que incluyen anemia, piel
escamosa, trastornos del tracto GI, inmunodeficiencia y pérdida de cabello.
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E. Síntesis de monofosfato de adenosina y guanosina

La conversión de IMP a AMP o GMP utiliza una vía de dos pasos, que
requiere energía y nitrógeno (Fig. 22.8). (Nota: la síntesis de AMP
requiere trifosfato de guanosina [GTP] como fuente de energía y
aspartato como fuente de nitrógeno, mientras que la síntesis de GMP
requiere ATP y glutamina). Además, la primera reacción en cada vía
es inhibida por el producto final de esa vía. Esto proporciona un
mecanismo para desviar IMP a la síntesis de la purina presente en
cantidades menores. Si tanto AMP como GMP están presentes en
cantidades adecuadas, la ruta de novo de la síntesis de nucleótidos
de purina se inhibe en el paso GPAT.
Figura 22.8
Conversión de IMP a AMP (o adenilato) y GMP (o guanilato) mostrando inhibición
por retroalimentación. NAD(H) = dinucleótido de nicotinamida y adenina; GDP y GTP =
guanosina di- y trifosfatos; Pi = fosfato inorgánico; PPi = pirofosfato.
El ácido micofenólico es un inhibidor reversible de la IMP deshidrogenasa, la enzima

utilizada para generar GMP. Los linfocitos T y B en proliferación son muy susceptibles
a los niveles bajos de este nucleótido de purina clave, por lo que el ácido micofenólico
es un agente inmunosupresor eficaz para prevenir el rechazo del trasplante de órganos.
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(riñón, corazón e hígado), así como para tratar ciertos trastornos inmunológicos como el
lupus o la enfermedad de Crohn.
F. Síntesis de di- y trifosfato de nucleósidos
Los nucleósidos difosfatos se sintetizan a partir de los correspondientes

nucleósidos monofosfatos mediante nucleósido monofosfato cinasas específicas
de base (fig. 22.9). (Nota: estas quinasas no discriminan entre ribosa y
desoxirribosa en el sustrato). Generalmente, el ATP es la fuente del fosfato
transferido porque está presente en concentraciones más altas que los otros
nucleósidos trifosfatos. La adenilato quinasa es particularmente activa en el
hígado y en el músculo, donde el recambio de energía del ATP es alto. Su
función es mantener el equilibrio entre los nucleótidos de adenina (AMP, ADP y
ATP). Los nucleósidos difosfatos y trifosfatos son interconvertidos por la
nucleósido difosfato quinasa, una enzima que, a diferencia de las monofosfato
quinasas, tiene una amplia especificidad de sustrato.
Figura 22.9
Conversión de monofosfatos de nucleósidos en di- y trifosfatos. AMP y ADP = mono- y
difosfatos de adenosina; GMP, GDP y GTP = mono-, di- y trifosfatos de guanosina; CDP y
CTP = di- y trifosfatos de citidina.
G. Vía de recuperación de purinas
Purinas que resultan del recambio normal de ácidos nucleicos celulares, o la

pequeña cantidad que se obtiene de la dieta y no se degrada,
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puede convertirse en nucleósido trifosfato y ser utilizado por el cuerpo.

Esto se conoce como la vía de recuperación de las purinas. (Nota: el rescate es
particularmente importante en el cerebro).
1. Recuperación de base de purina a nucleótidos: dos enzimas están

involucradas: adenina fosforribosiltransferasa (APRT) e hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa ligada al cromosoma X (HGPRT).
Ambos utilizan PRPP como fuente del grupo ribosa 5-fosfato (fig. 22.10).
La liberación de pirofosfato y su posterior hidrólisis por la pirofosfatasa hace
que estas reacciones sean irreversibles. (Nota: la adenosina es el único
nucleósido de purina que se recupera. La adenosina quinasa la fosforila a
AMP).
Figura 22.10
Vías de recuperación de la síntesis de nucleótidos de purina. (Nota: la deficiencia
virtualmente completa de HGPRT da como resultado el síndrome de Lesch-
Nyhan. Se conocen deficiencias parciales de HGPRT. A medida que aumenta
la cantidad de enzima funcional, disminuye la gravedad de los síntomas). IMP,
GMP y AMP = inosina, guanosina y monofosfatos de adenosina; PRPP = 5-
fosforribosil-1-pirofosfato; PPi = pirofosfato.
2. Síndrome de Lesch-Nyhan: este es un trastorno recesivo ligado al X poco

frecuente asociado con una deficiencia virtualmente completa de
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HGPRT. La deficiencia da como resultado una incapacidad para salvar

la hipoxantina o G, a partir de la cual se producen cantidades excesivas
de ácido úrico, el producto final de la degradación de las purinas (ver pág.
331). Además, la falta de esta vía de rescate provoca un aumento de los
niveles de PRPP y una disminución de los niveles de IMP y GMP. Como
resultado, GPAT (el paso regulado en la síntesis de purinas) tiene un
exceso de sustrato y una disminución de los inhibidores disponibles, y
aumenta la síntesis de purinas de novo . La combinación de la disminución
de la reutilización de purinas y el aumento de la síntesis de purinas da
como resultado una mayor degradación de las purinas y la producción de
grandes cantidades de ácido úrico, lo que hace que la deficiencia de
HGPRT sea una causa hereditaria de hiperuricemia. En los pacientes
con síndrome de Lesch-Nyhan, la hiperuricemia a menudo provoca la
formación de cálculos de ácido úrico en los riñones (urolitiasis) y el
depósito de cristales de urato en las articulaciones (artritis gotosa) y
tejidos blandos. Además, el síndrome se caracteriza por disfunción
motora, déficits cognitivos y alteraciones del comportamiento que incluyen
la automutilación (p. ej., morderse los labios y los dedos), como se muestra en la figura
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Figura 22.11
Lesiones en los labios de un paciente con síndrome de Lesch-Nyhan.
IV. SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Todos los nucleótidos descritos hasta ahora contienen ribosa (ribonucleótidos).

Sin embargo, la síntesis de ADN requiere 2'-desoxirribonucleótidos, que son
producidos a partir de ribonucleósidos difosfatos por la enzima ribonucleótido
reductasa durante la fase S del ciclo celular (ver pág.
471). (Nota: la misma enzima actúa sobre los ribonucleótidos de pirimidina).
A. Ribonucleótido reductasa
La ribonucleótido reductasa (ribonucleósido difosfato reductasa) es un dímero

compuesto por dos subunidades no idénticas, R1 (o ÿ) y la más pequeña R2
(o ÿ), y es específica para la reducción de los nucleósidos difosfato de purina
(ADP y GDP) y el nucleósido de pirimidina. difosfatos (CDP y UDP) a sus
formas desoxidas (dADP, dGDP, dCDP y dUDP). Los donantes inmediatos de
los átomos de hidrógeno necesarios para la reducción del grupo 2ÿ-hidroxilo
son dos grupos sulfhidrilo (-SH) en la propia enzima (subunidad R1), que
forman un enlace disulfuro durante la reacción (ver pág. 19). (Nota: R2
contiene el radical tirosilo estable requerido para la catálisis en R1).
1. Regeneración enzimática reducida: para que la ribonucleótido reductasa

continúe produciendo desoxirribonucleótidos en R1, se debe reducir el
enlace disulfuro creado durante la producción del carbono 2'-desoxi. La
fuente de los equivalentes reductores es la tiorredoxina, una proteína
coenzima de la ribonucleótido reductasa.
La tiorredoxina contiene dos residuos de cisteína separados por dos
aminoácidos en la cadena peptídica. Los dos grupos –SH de la tiorredoxina
donan sus átomos de hidrógeno a la ribonucleótido reductasa, formando
un enlace disulfuro en el proceso (fig. 22.12).
2. Regeneración reducida de tiorredoxina: la tiorredoxina debe volver a

convertirse a su forma reducida para continuar realizando su función. Los
equivalentes reductores son proporcionados por NADPH + H+ y la
reacción es catalizada
, por tiorredoxina.
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reductasa, una selenoproteína (ver pág. 297).
Figura 22.12
Conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. NADP(H) = nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato; dATP = trifosfato de desoxiadenosina.
B. Regulación de la síntesis de desoxirribonucleótidos
La ribonucleótido reductasa es responsable de mantener un suministro

equilibrado de los desoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis de ADN.
En consecuencia, la regulación de la enzima es compleja. Además del sitio
catalítico, R1 contiene dos sitios alostéricos distintos implicados en la regulación
de la actividad enzimática (fig. 22.13).
Aplicación clínica 22.1: Hidroxiurea

El fármaco hidroxiurea (hidroxicarbamida) inhibe la ribonucleótido reductasa, inhibiendo así
la generación de sustratos para la síntesis de ADN. El medicamento es un agente
antineoplásico y se usa en el tratamiento de cánceres como el melanoma. La hidroxiurea también es
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se usa en el tratamiento de la anemia de células falciformes (vea la pág. 38). Sin embargo, el aumento
de la hemoglobina fetal que se observa con la hidroxiurea se debe a cambios en la expresión génica y
no a la inhibición de la ribonucleótido reductasa.
1. Sitios de actividad: la unión del trifosfato de desoxiadenosina (dATP) a

los sitios alostéricos (conocidos como sitios de actividad) en R1 inhibe
la actividad catalítica general de la enzima y, por lo tanto, evita la
reducción de cualquiera de los cuatro nucleósidos difosfatos. Esto
previene eficazmente la síntesis de ADN y explica la toxicidad de los
niveles elevados de dATP observados en condiciones como la deficiencia
de adenosina desaminasa (ADA) (ver pág. 334). Por el contrario, el ATP
unido a estos sitios activa la enzima.
2. Sitios de especificidad de sustrato: la unión de los trifosfatos de

nucleósidos a sitios alostéricos adicionales (conocidos como sitios de
especificidad de sustrato) en R1 regula la especificidad de sustrato, lo
que provoca un aumento en la conversión de diferentes especies de
ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, ya que son necesarios para la síntesis de A
Por ejemplo, la unión del trifosfato de desoxitimidina en el sitio de
especificidad provoca un cambio conformacional que permite la reducción
de GDP a dGDP en el sitio catalítico cuando el ATP está en el sitio de
actividad.
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Figura 22.13
Regulación de la ribonucleótido reductasa. (Nota: la subunidad R1 también se conoce
como ÿ y la R2 como ÿ). dATP, dTTP y dGTP = trifosfatos de desoxiadenosina,
desoxitimidina y desoxiguanosina.
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V. DEGRADACIÓN DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
La degradación de los ácidos nucleicos de la dieta se produce en el intestino delgado, donde

las nucleasas pancreáticas los hidrolizan en nucleótidos. Los nucleótidos son degradados
secuencialmente por enzimas intestinales a nucleósidos, azúcares fosforilados y bases
libres. El ácido úrico es el producto final de la degradación intestinal de las purinas. (Nota:
los nucleótidos de purina de la síntesis de novo se degradan principalmente en el hígado.
Las bases libres se envían desde el hígado y los tejidos periféricos las recuperan).
A. Degradación en el intestino delgado
Las ribonucleasas y las desoxirribonucleasas, secretadas por el páncreas, hidrolizan

el ARN y el ADN de la dieta en oligonucleótidos que luego son hidrolizados por las
fosfodiesterasas pancreáticas, produciendo una mezcla de mononucleótidos 3ÿ y 5ÿ.
En la superficie de la mucosa intestinal, las nucleotidasas eliminan los grupos fosfato
hidrolíticamente, liberando nucleósidos que son absorbidos por los enterocitos por
transportadores dependientes de sodio y degradados por las nucleosidasas (nucleósido
fosforilasas) a bases libres más (desoxi) ribosa 1-fosfato.
Las bases de purina de la dieta no se utilizan en medida apreciable para la síntesis de

ácidos nucleicos tisulares. En cambio, se degradan a ácido úrico en los enterocitos. La
mayor parte del ácido úrico entra en la sangre y finalmente se excreta en la orina. En
la figura 22.14 se muestra un resumen de esta vía . (Nota: los mamíferos distintos de
los primates expresan urato oxidasa [uricasa], que escinde el anillo de purina y genera
alantoína.
La urato oxidasa recombinante modificada ahora se usa clínicamente para reducir los
niveles de urato).
B. Formación de ácido úrico
En la figura 22.15 se muestra un resumen de los pasos en la producción de ácido úrico

y las enfermedades genéticas asociadas con deficiencias de enzimas degradantes
específicas . (Nota: los números entre paréntesis se refieren a reacciones específicas
en la figura).
1. Se elimina un grupo amino de AMP para producir IMP por AMP (adenilato)
desaminasa o de adenosina para producir inosina
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(hipoxantina-ribosa) por ADA.
2. IMP y GMP se convierten en sus respectivas formas de nucleósidos, inosina y

guanosina, por acción de la 5ÿ-nucleotidasa.
3. La fosforilasa de nucleósido de purina convierte la inosina y la guanosina en sus

respectivas bases de purina, hipoxantina y G. (Nota: una mutasa interconvierte
ribosa 1- y ribosa 5- fosfato).
4. G se desamina para formar xantina.
5. La xantina oxidasa (XO) que contiene molibdeno oxida la hipoxantina a xantina, que
luego se oxida a ácido úrico, el producto final de la degradación de las purinas
humanas. El ácido úrico se excreta principalmente en la orina.
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Figura 22.14
Digestión de ácidos nucleicos de la dieta. Pi = fosfato inorgánico.
C. Enfermedades asociadas con la degradación de purinas
1. Gota: la gota es un trastorno iniciado por niveles elevados de ácido úrico (el
producto final del catabolismo de las purinas) en la sangre (hiperuricemia),
como resultado de la sobreproducción o excreción insuficiente de ácido úrico.
La hiperuricemia puede provocar el depósito de cristales de urato
monosódico (MSU) en las articulaciones y una respuesta inflamatoria a los
cristales, causando primero artritis gotosa aguda y luego crónica. Pueden
depositarse masas nodulares de cristales de MSU (tofos) en los tejidos
blandos, lo que da lugar a gota tofácea crónica (fig. 22.16). También se
puede observar la formación de cálculos de ácido úrico en el riñón
(urolitiasis). (Nota: la hiperuricemia no es suficiente para causar gota, pero
la gota siempre está precedida por hiperuricemia. La hiperuricemia suele
ser asintomática, pero puede ser indicativa de condiciones comórbidas,
como hipertensión). El diagnóstico definitivo de gota requiere aspiración y
examen del líquido sinovial (Fig. 22.17) de una articulación afectada (o
material de un tofo) usando microscopía de luz polarizada para confirmar la
presencia de cristales de MSU en forma de aguja (Fig. 22.18).
una. Excreción insuficiente de ácido úrico: en >90% de los individuos con

hiperuricemia, la causa es la excreción insuficiente de ácido úrico.
La excreción insuficiente puede ser primaria, debido a defectos
excretores inherentes aún no identificados, o secundaria a procesos
patológicos conocidos que afectan la forma en que el riñón maneja el
urato (p. ej., en la acidosis láctica, el lactato aumenta la reabsorción
renal de urato, lo que disminuye su excreción) y a factores ambientales
como el uso de fármacos (p. ej., diuréticos tiazídicos) o la exposición al
plomo (gota saturnina).
B. Sobreproducción de ácido úrico: una causa menos común de

hiperuricemia es la sobreproducción de ácido úrico. La hiperuricemia
primaria es, en su mayor parte, idiopática (sin causa conocida). Sin
embargo, varias mutaciones identificadas en el gen de la PRPP
sintetasa ligada al cromosoma X dan como resultado la enzima
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tener una velocidad máxima aumentada ([Vmax ], ver pág. 61) para
la producción de PRPP, una Km más baja (ver pág. 63) para la ribosa
5-fosfato, o una sensibilidad disminuida a los nucleótidos de purina,
sus inhibidores alostéricos (ver pág. 66). En cada caso, la mayor
disponibilidad de PRPP aumenta la producción de purina, lo que da
como resultado niveles elevados de ácido úrico en plasma. El
síndrome de Lesch-Nyhan (v. pág. 329) también causa hiperuricemia
como consecuencia de la disminución de la recuperación de
hipoxantina y G y el aumento subsiguiente de la disponibilidad de
PRPP. La hiperuricemia secundaria suele ser la consecuencia de
una mayor disponibilidad de purinas (p. ej., en pacientes con
trastornos mieloproliferativos o que reciben quimioterapia y, por lo
tanto, tienen una alta tasa de recambio celular). La hiperuricemia
también puede ser el resultado de enfermedades metabólicas
aparentemente no relacionadas, como la enfermedad de von Gierke
(v . fig. 11.8 en la pág. 141) o la intolerancia hereditaria a la fructosa (v. pág. 152).
Figura 22.15
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La degradación de los nucleótidos de purina a ácido úrico, que ilustra algunas

de las enfermedades genéticas asociadas con esta vía. (Nota: los números
entre paréntesis se refieren a las citas numeradas correspondientes en el texto).
BMT = trasplante de médula ósea; ERT = terapia de reemplazo enzimático; Pi
= fosfato inorgánico; H2O2 = peróxido de hidrógeno; NH3 = amoníaco.
Figura 22.16
Gota tofácea.
Una dieta rica en carne, mariscos (particularmente mariscos) y etanol se asocia

con un mayor riesgo de gota, mientras que una dieta rica en productos lácteos
bajos en grasa se asocia con una disminución del riesgo.
C. Tratamiento: Los ataques agudos de gota se tratan con agentes

antiinflamatorios. Se utilizan colchicina, fármacos esteroides como
la prednisona y fármacos no esteroides como la indometacina.
(Nota: la colchicina previene la formación de microtúbulos, lo que
disminuye el movimiento de neutrófilos hacia el área afectada. Al
igual que los otros medicamentos antiinflamatorios, no tiene efecto
sobre los niveles de ácido úrico). Las estrategias terapéuticas a
largo plazo para la gota implican reducir el ácido úrico. nivel por
debajo de su punto de saturación (6,5 mg/dl), evitando así la
deposición de cristales de MSU. Los agentes uricosúricos, como
el probenecid o la sulfinpirazona, que aumentan la excreción renal de ácido úric
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se utiliza en pacientes que son hipoexcretores de ácido úrico.

El alopurinol, un análogo estructural de la hipoxantina, inhibe la síntesis de
ácido úrico y se usa en pacientes que son productores excesivos de ácido
úrico. El alopurinol se oxida a oxipurinol, un inhibidor de larga duración de
la XO. Esto da como resultado una acumulación de hipoxantina y xantina
(v . fig. 22.15), compuestos más solubles que el ácido úrico y, por tanto,
menos propensos a iniciar una respuesta inflamatoria. En pacientes con
niveles normales de HGPRT, la hipoxantina puede salvarse, reduciendo los
niveles de PRPP y, por lo tanto, la síntesis de purina de novo .
También está disponible febuxostat, un inhibidor de la XO que no es purina.

(Nota: los niveles de ácido úrico en la sangre normalmente están cerca del
punto de saturación. Una razón de esto puede ser los fuertes efectos
antioxidantes del ácido úrico).
Figura 22.17 El
análisis del líquido articular puede ayudar a definir las causas de la inflamación de las
articulaciones y la artritis, como infección, gota y enfermedad reumatoide.
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Figura 22.18
La gota puede diagnosticarse por la presencia de cristales de urato
monosódico con birrefringencia negativa en el líquido sinovial aspirado
examinado mediante microscopía de luz polarizada. Aquí, los cristales se ven
dentro de los leucocitos polimorfonucleares.
2. Deficiencia de adenosina desaminasa: ADA se expresa en una variedad

de tejidos, pero, en humanos, los linfocitos tienen la mayor actividad de
esta enzima citoplasmática. Una deficiencia de ADA da como resultado
una acumulación de adenosina, que se convierte en sus formas de
ribonucleótido o desoxirribonucleótido por acción de las cinasas celulares.
A medida que aumentan los niveles de dATP, se inhibe la ribonucleótido
reductasa, lo que impide la producción de todos los nucleótidos que
contienen desoxirribosa (v. pág. 330). En consecuencia, las células no
pueden producir ADN y dividirse. (Nota: el dATP y la adenosina que se
acumulan en la deficiencia de ADA provocan la detención del desarrollo
y la apoptosis de los linfocitos). En su forma más grave, este trastorno
autosómico recesivo provoca un tipo de enfermedad de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID), que implica una disminución de T células B y
células asesinas naturales. La deficiencia de ADA representa ~14% de
los casos de SCID en los Estados Unidos. Los tratamientos incluyen
trasplante de médula ósea, terapia de reemplazo de enzimas y terapia
génica (vea pág. 552). Sin el tratamiento adecuado, los niños con este
trastorno suelen morir a causa de la infección a los 2 años de edad.
(Nota: la deficiencia de nucleósido de purina fosforilasa da como resultado
una inmunodeficiencia menos grave que afecta principalmente a las células T).
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Figura 22.19
Fuentes de los átomos individuales en el anillo de pirimidina. CO2 = dióxido de carbono.
VI. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LAS PIRIMIDINAS
A diferencia de la síntesis del anillo de purina, que se construye sobre

una ribosa 5-fosfato preexistente, el anillo de pirimidina se sintetiza antes
de unirse a la ribosa 5-fosfato, que es donada por PRPP. Las fuentes de
los átomos en el anillo de pirimidina son glutamina, CO2 y aspartato (Fig.
22.19).
A. Síntesis de fosfato de carbamoilo

El paso regulado de esta vía en células de mamíferos es la síntesis
de carbamoil fosfato a partir de glutamina y CO2 , catalizada por
carbamoil fosfato sintetasa (CPS) II. El CPS II es inhibido por el
trifosfato de uridina (UTP, el producto final de esta vía, que puede
convertirse en otros nucleótidos de pirimidina) y es activado por
PRPP. (Nota: el fosfato de carbamoilo, sintetizado por CPS I, también
es un precursor de la urea [ver pág. 281].
Los defectos en la ornitina transcarbamilasa (OTC) del ciclo de la urea
promueven la síntesis de pirimidina debido a la mayor disponibilidad
de carbamoil fosfato. En la figura 22.20 se presenta una comparación
de las dos enzimas .)
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Figura 22.20
Resumen de las diferencias entre carbamoil fosfato sintetasa (CPS) I y II.
PRPP = 5-fosforribosil-1-pirofosfato; UTP = trifosfato de uridina.
B. Síntesis de ácido orótico

El segundo paso en la síntesis de pirimidinas es la formación de
carbamoilaspartato, catalizada por aspartato transcarbamoilasa. Luego,
el anillo de pirimidina se cierra con dihidroorotasa. El dihidroorotato
resultante se oxida para producir ácido orótico (orotato), como se
muestra en la figura 22.21. El mononucleótido de flavina (FMN) se
reduce en esta reacción.
C. Síntesis de nucleótidos de pirimidina

El anillo de pirimidina completo se convierte en el nucleótido orotidina
monofosfato (OMP) en la segunda etapa de la síntesis del nucleótido
de pirimidina (v . fig. 22.21). Como se ve con las purinas, PRPP es el
donante de ribosa 5-fosfato. La enzima orotato fosforribosiltransferasa
produce OMP y libera pirofosfato, lo que hace que la reacción sea
biológicamente irreversible.
(Nota: tanto la síntesis de purina como de pirimidina requiere glutamina,
ácido aspártico y PRPP como precursores esenciales). El OMP
(orotidilato) se descarboxila a monofosfato de uridina (UMP)
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descarboxilasa. Las actividades de fosforribosiltransferasa y descarboxilasa

son dominios catalíticos separados de un solo polipéptido llamado UMP
sintasa. La aciduria orótica hereditaria (un trastorno muy raro) puede ser
causada por una deficiencia de una o ambas actividades de esta enzima
bifuncional, lo que da como resultado ácido orótico en la orina (ver Fig.
22.21). Dado que la UTP inhibe por retroalimentación la primera reacción
de la biosíntesis de pirimidina, la aciduria orótica hereditaria y su anemia
asociada se tratan con uridina. Recuerde que una deficiencia de OTC en el
ciclo de la urea se presentaría con niveles urinarios elevados de orotato (ver pág.
535). Esto se debe a que el sustrato de carbamoil fosfato de OTC se
canaliza en su lugar hacia la síntesis de pirimidina. UMP se fosforila
secuencialmente a UDP y UTP. (Nota: el UDP es un sustrato para la
ribonucleótido reductasa, que genera dUDP. El dUDP se fosforila a dUTP,
que se hidroliza rápidamente a dUMP por la UTP difosfatasa [dUTPasa].
Por lo tanto, la dUTPasa juega un papel importante en la reducción de la
disponibilidad de dUTP como sustrato para la síntesis de ADN, evitando así
la incorporación errónea de U en el ADN).
Figura 22.21
Síntesis de pirimidina de novo . ADP = difosfato de adenosina; Pi =
fosfato inorgánico; FMN(H2 ) = mononucleótido de flavina; CTP =
trifosfato de citidina; PRPP = 5-fosforribosil-1-pirofosfato; PPi = pirofosfato.
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D. Síntesis de trifosfato de citidina
El trifosfato de citidina (CTP) se produce por aminación de UTP por la

CTP sintetasa (fig. 22.22), y la glutamina proporciona el nitrógeno. Parte
de este CTP se desfosforila a CDP, que es un sustrato para la
ribonucleótido reductasa. El producto dCDP puede fosforilarse a dCTP
para la síntesis de ADN o desfosforilarse a dCMP que se desamina a
dUMP.
Figura 22.22
Síntesis de CTP a partir de UTP. (Nota: CTP, necesario para la síntesis de
ARN, se convierte en dCTP para la síntesis de ADN). ADP = difosfato de
adenosina; Pi = fosfato inorgánico.
E. Síntesis de monofosfato de desoxitimidina
El dUMP se convierte en monofosfato de desoxitimidina (dTMP) mediante

la timidilato sintasa, que utiliza N5 ,N10 -metileno-THF como fuente del
grupo metilo (v. pág. 296). Esta es una reacción inusual en la que el THF
contribuye no solo con una unidad de un carbono, sino también con dos
átomos de hidrógeno del anillo de pteridina, lo que da como resultado la
oxidación del THF a dihidrofolato ([DHF], fig. 22.23). Los inhibidores de
la timidilato sintasa incluyen análogos de T como el 5-fluorouracilo, que
sirven como agentes antitumorales. El 5-fluorouracilo se convierte
metabólicamente en 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (5-FdUMP), que
se une permanentemente a la timidilato sintasa inactivada, lo que
convierte al fármaco en un inhibidor suicida (vea la pág. 64). DHF se puede reducir a
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por DHF reductasa (v . fig. 28.2, pág. 424), una enzima que es inhibida por
análogos de folato como el metotrexato. Al disminuir el aporte de THF,
estos fármacos no sólo inhiben la síntesis de purinas (v . fig. 22.7), sino
que, al impedir la metilación de dUMP a dTMP, también reducen la
disponibilidad de este componente esencial del ADN. Se inhibe la síntesis
de ADN y se ralentiza el crecimiento celular. Por lo tanto, estos medicamentos
se utilizan para tratar el cáncer. (Nota: el aciclovir [un análogo de la purina]
y la 3ÿ-azido-3ÿ-desoxitimidina [AZT, un análogo de la pirimidina] se usan
para tratar infecciones por el virus del herpes simple y el virus de la
inmunodeficiencia humana, respectivamente. Cada uno inhibe la ADN polimerasa viral).
F. Recuperación y degradación de pirimidinas
A diferencia del anillo de purina, que no se escinde en humanos y se

excreta como ácido úrico poco soluble, el anillo de pirimidina se abre y
degrada a productos altamente solubles, ÿ-alanina (de la degradación de
CMP y UMP) y ÿ-aminoisobutirato (de degradación de TMP), con producción
de amoníaco y CO2 . Las bases de pirimidina se pueden salvar en
nucleósidos, que se fosforilan en nucleótidos. Sin embargo, su alta
solubilidad hace que el rescate de pirimidina sea menos significativo
clínicamente que el rescate de purina. (Nota: la recuperación de los
nucleósidos de pirimidina es la base para usar uridina en el tratamiento de
la aciduria orótica hereditaria [vea la pág. 336].)
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Figura 2 2 . 2 3
Síntesis de TMP a partir de UMP, que ilustra la esofac ción de asiento de fármacos eoplásticos de estaño.
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Los nucleótidos están compuestos por una base nitrogenada (A, G, C, U y T); un azúcar de
pentosa; y uno, dos o tres grupos fosfato (fig. 22.24).
A y G son purinas y C, U y T son pirimidinas.
Si el azúcar es ribosa, el nucleótido es un fosfato de ribonucleósido (p. ej., AMP) y puede tener
varias funciones en la célula, incluida la de ser un componente del ARN. Si el azúcar es desoxirribosa,
el nucleótido es un desoxirribonucleósido fosfato (p. ej., desoxiAMP) y se encontrará casi
exclusivamente como componente del ADN.
El paso comprometido en la síntesis de purinas utiliza PRPP (una pentosa activada que
proporciona la ribosa 5-fosfato para la síntesis y recuperación de purinas y pirimidinas de
novo ) y nitrógeno de la glutamina para producir fosforribosilamina. La enzima es GPAT y es inhibida
por AMP y GMP (los productos finales de la vía) y activada por PRPP.
Los nucleótidos de purina también se pueden producir a partir de bases de purina preformadas
utilizando reacciones de recuperación catalizadas por APRT y HGPRT. Una deficiencia casi total
de HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan, una forma hereditaria grave de hiperuricemia
acompañada de automutilación compulsiva.
Todos los desoxirribonucleótidos son sintetizados a partir de ribonucleótidos por la enzima
ribonucleótido reductasa. Esta enzima está altamente regulada (p. ej., es fuertemente inhibida por
dATP, un compuesto que se produce en exceso en las células de la médula ósea en individuos con
deficiencia de ADA). La deficiencia de ADA causa SCID.
El producto final de la degradación de las purinas es el ácido úrico, un compuesto de baja solubilidad
cuya sobreproducción o secreción insuficiente provoca hiperuricemia que, si se acompaña del
depósito de cristales de MSU en las articulaciones y los tejidos blandos y una respuesta inflamatoria
a esos cristales, produce gota.
El primer paso en la síntesis de pirimidinas, la producción de carbamoil fosfato por CPS II, es el
paso regulado en esta vía (es inhibida por UTP y activada por PRPP).
El UTP producido por esta vía se puede convertir en CTP.
El monofosfato de desoxiuridina se puede convertir en dTMP mediante la timidilato sintasa, una
enzima a la que se dirigen los fármacos contra el cáncer como el 5-fluorouracilo.
La regeneración de tetrahidrofolato a partir de DHF producido en la reacción de timidilato sintasa
requiere dihidrofolato reductasa, una enzima a la que se dirige el fármaco metotrexato.
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Figura 22.24
Mapa de conceptos clave para el metabolismo de nucleótidos. THF =
tetrahidrofolato; GPAT = glutamina:fosforribosilpirofosfato amidotransferasa;
ADA = adenosina desaminasa; XO = xantina oxidasa; TS = timidilato sintasa; RNR
= ribonucleótido reductasa; CPS II = carbamoil fosfato sintetasa II; AMP, GMP,
CMP, TMP e IMP = monofosfatos de adenosina, guanosina, citidina, timidina e
inosina; d = desoxi; PPi = pirofosfato; PRPP = 5-fosforribosil-1-pirofosfato.
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22.1 La azaserina, un fármaco con aplicaciones en investigación, inhibe las enzimas dependientes de glutamina.
¿La incorporación de cuál de los nitrógenos del anillo (N) en la estructura de purina genérica que se muestra
probablemente se vería afectada por la azaserina?
A. 1
B. 3
C. 7
D. 9
Respuesta correcta = D. El N en la posición 9 lo aporta la glutamina en el primer paso de la síntesis de novo de

purinas , y su incorporación se vería afectada por la azaserina. El N en la posición 1 lo proporciona el aspartato y en
la posición 7 la glicina. El N en la posición 3 también lo suministra la glutamina, pero la azaserina habría inhibido la
síntesis de purinas antes de este paso.
22.2 Un varón de 42 años que se somete a radioterapia por cáncer de próstata desarrolla un dolor intenso en la
articulación metatarsiano-falángica del dedo gordo del pie derecho. Los cristales de urato monosódico se detectan
por microscopía de luz polarizada en líquido obtenido de esta articulación por artrocentesis. El dolor de este
paciente es causado directamente por la sobreproducción del producto final ¿de cuál de las siguientes vías
metabólicas?
A. Biosíntesis de pirimidina de novo B.
Degradación de pirimidina C. Biosíntesis de
purina de novo D. Recuperación de purina
E. Degradación de purina
Respuesta correcta = E. El dolor del paciente es causado por la gota, que resulta de una respuesta inflamatoria a la
cristalización del exceso de urato (como urato monosódico) en sus articulaciones. La radioterapia provocó la muerte
celular, con degradación de los ácidos nucleicos y sus purinas constituyentes. El ácido úrico, el producto final de la
degradación de las purinas, es un compuesto relativamente insoluble que puede causar gota (y cálculos renales). El
metabolismo de las pirimidinas no está asociado con la producción de ácido úrico.
La sobreproducción de purinas puede resultar indirectamente en hiperuricemia. El rescate de purina disminuye la
producción de ácido úrico.
22.3 ¿Cuál de las siguientes enzimas del metabolismo de los nucleótidos se combina correctamente con su inhibidor
farmacológico?
A. Dihidrofolato reductasa: metotrexato B. Inosina
monofosfato deshidrogenasa: hidroxiurea
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C. Ribonucleótido reductasa: 5-fluorouracilo

D. Timidilato sintasa: alopurinol E. Xantina
oxidasa: probenecid
Respuesta correcta = A. El metotrexato interfiere con el metabolismo del folato al actuar como un
inhibidor competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa. Esto priva a las células de tetrahidrofolato
y las hace incapaces de sintetizar purinas y monofosfato de timidina. La inosina monofosfato
deshidrogenasa es inhibida por el ácido micofenólico. La ribonucleótido reductasa es inhibida por
la hidroxiurea. La timidilato sintasa es inhibida por el 5-fluorouracilo. El alopurinol inhibe la xantina
oxidasa. El probenecid aumenta la excreción renal de urato pero no inhibe su producción.
22.4 Una paciente de 1 año de edad está letárgica, débil y anémica. Su altura y peso son bajos para
su edad. Su orina contiene un nivel elevado de ácido orótico. La actividad de la uridina
monofosfato sintasa es baja. ¿La administración de cuál de los siguientes es más probable que
alivie sus síntomas?
A. Adenina
B. Guanina
C. Hipoxantina D.
Timidina E. Uridina
Respuesta correcta = E. La excreción elevada de ácido orótico y la baja actividad de la uridina

monofosfato (UMP) sintasa indican que el paciente tiene aciduria orótica, un trastorno genético
muy raro que afecta la síntesis de pirimidina de novo . Las deficiencias en uno o ambos dominios
catalíticos de la UMP sintasa dejan al paciente incapaz de sintetizar pirimidinas. La uridina, un
nucleósido de pirimidina, es un tratamiento útil porque pasa por alto las actividades que faltan y se
puede salvar a UMP, que se puede convertir en todas las demás pirimidinas. Aunque la timidina
es un nucleósido de pirimidina, no se puede convertir en otras pirimidinas.
La hipoxantina, la guanina y la adenina son bases de purina y no se pueden convertir en pirimidinas.
22.5 ¿Qué prueba de laboratorio ayudaría a distinguir una aciduria orótica causada por deficiencia de
ornitina transcarbamilasa de la causada por deficiencia de uridina monofosfato sintasa?
Tanto en la aciduria orótica como en la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, hay niveles

elevados de orotato urinario. Se esperaría que el nivel de amoníaco en sangre esté elevado en la
deficiencia de ornitina transcarbamilasa que afecta el ciclo de la urea, pero no en la deficiencia de
uridina monofosfato sintasa.
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UNIDAD V:
Integración del Metabolismo

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Efectos metabólicos de la insulina y

Glucagón 23
I. VISIÓN GENERAL
Cuatro tejidos principales juegan un papel dominante en el metabolismo de los

combustibles: hígado, tejido adiposo, músculo y cerebro. Estos tejidos contienen
conjuntos únicos de enzimas, de modo que cada tejido está especializado para el
almacenamiento, uso o generación de combustibles específicos. Estos tejidos no
funcionan de forma aislada, sino que forman parte de una red en la que un tejido
puede proporcionar sustratos a otro o procesar compuestos producidos por otros
tejidos. La comunicación entre tejidos está mediada por el sistema nervioso, por la
disponibilidad de sustratos circulantes y por la variación en los niveles de hormonas
plasmáticas (fig. 23.1). La integración del metabolismo energético está controlada
principalmente por las acciones de dos hormonas peptídicas, la insulina y el
glucagón (secretadas en respuesta a cambios en los niveles de sustrato en la
sangre), con las catecolaminas epinefrina y norepinefrina (secretadas en respuesta
a señales neurales) desempeñando un papel de apoyo. . Los cambios en los
niveles circulantes de estas hormonas permiten que el cuerpo almacene energía
cuando la comida es abundante o que la energía almacenada esté disponible,
como durante el ayuno o las crisis de supervivencia (p. ej., hambruna, lesiones graves y situacion
Este capítulo describe la estructura, la secreción y los efectos metabólicos de las
dos hormonas que afectan más profundamente el metabolismo energético.
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Figura 23.1
Mecanismos de comunicación entre cuatro tejidos principales.
II. INSULINA
La insulina es una hormona peptídica producida por las células ÿ de los islotes
de Langerhans, que son grupos de células incrustadas en la porción endocrina
del páncreas (fig. 23.2). (Nota: “insulina” es del latín isla). Los islotes constituyen
solo entre el 1% y el 2% del total de células del páncreas. La insulina es la
hormona más importante que coordina el uso de combustibles por parte de los
tejidos. Sus efectos metabólicos son anabólicos, favoreciendo, por ejemplo, la
síntesis de glucógeno, triacilglicerol (TAG) y proteína.
Una estructura
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La insulina se compone de 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas

polipeptídicas, denominadas A (21 aminoácidos) y B, que están unidas
entre sí por dos enlaces disulfuro (fig. 23.3A). La molécula de insulina
también contiene un enlace disulfuro intramolecular entre los residuos de
cisteína de la cadena A. (Nota: la insulina fue el primer péptido para el que
se determinó la estructura primaria y la primera molécula terapéutica
fabricada mediante tecnología de ADN recombinante [ver pág. 537]).
Figura 23.2
Islotes de Langerhans.
B. Síntesis y degradación
El procesamiento y transporte de intermediarios que ocurren durante la

síntesis de insulina se muestran en las Figuras 23.3B y 23.4.
La biosíntesis implica la producción de dos precursores inactivos,
preproinsulina y proinsulina, que contienen las cadenas A y B como un solo
péptido. Estos precursores se escinden secuencialmente para formar la
hormona activa de dos cadenas más un péptido conector o C en una
proporción de 1:1. (Nota: el péptido C es esencial para el plegamiento adecuado de la in
Además, debido a que su vida media en el plasma es más prolongada que la de la insulina, la
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El nivel de péptido C es un buen indicador de la producción y secreción de insulina). La insulina se

almacena en gránulos citosólicos que, con el estímulo adecuado (ver C.1. a continuación), se
liberan por exocitosis. (Véase la página 505 para una discusión de la síntesis de proteínas
secretadas.) La insulina es degradada por la enzima degradadora de insulina, que está presente
en el hígado y, en menor grado, en los riñones. La insulina tiene una vida media plasmática de
unos 6 minutos. Esta acción de corta duración permite cambios rápidos en los niveles circulantes
de la hormona.
C. Regulación de la secreción
La secreción de insulina está regulada por combustibles y hormonas transportados por la sangre.
Figura 23.3
A: Estructura de la insulina. B: Formación de insulina humana a partir de preproinsulina. SS
= enlace disulfuro.
1. Aumento de la secreción: la secreción de insulina por las células ÿ pancreáticas está

estrechamente coordinada con la secreción de glucagón por las células ÿ pancreáticas (fig.
23.5). Las cantidades relativas de glucagón e insulina liberadas normalmente se regulan de
modo que la tasa de producción de glucosa hepática se mantenga igual al uso de glucosa
por los tejidos periféricos. Esto mantiene la glucosa en sangre entre 70 y 140 mg/dl (3,9 y 7,8
mmol/l, respectivamente). En vista de su función de coordinación, no sorprende que la célula
ÿ responda a una variedad de estímulos. En particular, la glucosa, los aminoácidos y las
hormonas peptídicas gastrointestinales aumentan la secreción de insulina.
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Figura 23.4
Movimientos intracelulares de insulina y sus precursores. ARNm = ARN
mensajero; RER = retículo endoplásmico rugoso.
una. Glucosa: la ingestión de una comida rica en hidratos de carbono

provoca un aumento de la glucosa en sangre, el principal estímulo
para la secreción de insulina (fig. 23.5). Las células ÿ son las
células sensibles a la glucosa más importantes del cuerpo. Al igual
que el hígado, las células ÿ contienen transportadores GLUT 2 y
expresan glucocinasa (hexocinasa IV; véase pág. 108). A niveles
de glucosa en sangre >45 mg/dl, la glucocinasa fosforila la glucosa
en cantidades proporcionales a la concentración de glucosa. La
proporcionalidad resulta de la falta de inhibición directa de la
glucoquinasa por la glucosa 6-fosfato, su producto. Además, la
relación sigmoidea entre la velocidad de la reacción y la
concentración de sustrato maximiza la capacidad de respuesta de
la enzima a los cambios en el nivel de glucosa en sangre. El
subsiguiente metabolismo de la glucosa 6-fosfato en la glucólisis genera ATP, lo
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secreción (ver el recuadro a continuación).
Figura 23.5
Cambios en los niveles sanguíneos de glucosa, insulina y glucagón después
de la ingestión de una comida rica en carbohidratos.
B. Aminoácidos: la ingestión de proteínas provoca un aumento transitorio de las concentraciones

plasmáticas de aminoácidos (p. ej., arginina) que intensifica la secreción de insulina estimulada por
la glucosa de las células ÿ pancreáticas endocrinas. (Nota: los ácidos grasos tienen un efecto similar).
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C. Hormonas peptídicas gastrointestinales: los péptidos intestinales

péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido inhibidor
gástrico ([GIP] también llamado
de glucosa)
péptido insulinotrópico
aumentan la sensibilidad
dependientede
las células ÿ a la glucosa. Se liberan del intestino delgado después
de la ingestión de alimentos, lo que provoca un aumento anticipado
de los niveles de insulina y, por lo tanto, se denominan incretinas. Su
acción puede explicar el hecho de que la misma cantidad de glucosa
administrada por vía oral induce una secreción mucho mayor de
insulina que si se administra por vía intravenosa (IV). Los fármacos
antihiperglucémicos de la clase de los miméticos de la incretina,
utilizados para tratar la diabetes tipo 2, aumentan la sensibilidad a la
glucosa de las células ÿ, lo que aumenta la secreción de insulina.
La liberación de insulina dependiente de glucosa en la sangre está mediada por un

aumento intracelular de calcio (Ca en 2+
las) concentración
células ÿ por GLUT-2 queÿ.seglucosa
en células fosforila y
tomada
metaboliza, con un aumento posterior en los niveles intracelulares de ATP. Los canales
de potasio sensibles al ATP (K se cierran en respuesta a el aumento de los niveles de +)
ATP, lo que provoca la despolarización de la membrana plasmática.La despolarización
interviene en la apertura del Ca dependiente de voltaje
2+ canales en la membrana plasmática, y un
2+ señala la exocitosis de vesículas
2+ entrada de Ca . Un aumento en el Ca citosólico
que contienen insulina de las células ÿ. Las sulfonilureas funcionan para aumentar la
+
secreción de insulina al cerrar los canales de K sensibles
secretagogos
a ATP. Se
deconocen
insulina ycomo
son
agentes orales que se usan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Las
meglitinidas funcionan de manera similar a las sulfonilureas, pero tienen
+
una afinidad de unión más débil y una disociación más alta para los canales de K
sensibles a ATP y, por lo tanto, son secretagogos de insulina de acción más corta.
Por el contrario, los diazóxidos abren el canal de K sensible al +ATP, lo que conduce a
una disminución de la secreción de insulina. Los diazóxidos se usan para tratar la
hipoglucemia causada por hiperinsulinismo congénito o en insulinomas (tumores
productores de insulina).
2. Disminución de la secreción: la síntesis y liberación de insulina disminuyen

cuando hay escasez de combustibles en la dieta y también durante
períodos de estrés fisiológico (p. ej., infección, hipoxia y ejercicio
vigoroso), lo que previene la hipoglucemia. Estos efectos están mediados
principalmente por las catecolaminas norepinefrina y epinefrina, que se
fabrican a partir de la tirosina en
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el sistema nervioso simpático (SNS) y la médula suprarrenal y luego secretado.

La secreción está controlada en gran medida por señales neuronales. Las
catecolaminas (principalmente epinefrina) tienen un efecto directo sobre el
metabolismo energético, provocando una rápida movilización de combustibles
energéticos, incluida la glucosa del hígado (producida por glucogenólisis o
gluconeogénesis; véase la pág. 131) y los ácidos grasos (AG) del tejido adiposo.
(producido por lipólisis; ver pág.
209). Además, estas aminas biogénicas pueden anular la liberación normal de
insulina estimulada por la glucosa. Por lo tanto, en situaciones de emergencia,
el SNS reemplaza en gran medida la concentración de glucosa plasmática como
influencia controladora sobre la secreción de células ÿ.
La regulación de la secreción de insulina se resume en la figura 23.6.
Figura 23.6
Regulación de la liberación de insulina de las células ÿ pancreáticas. (Nota: las hormonas
peptídicas gastrointestinales también estimulan la liberación de insulina).
D. Efectos metabólicos
La insulina promueve la absorción celular de nutrientes (principalmente glucosa); eso

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también promueve el almacenamiento de nutrientes, incluidos glucógeno, TAG y

proteínas, e inhibe su movilización.
1. Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos: los efectos de la insulina

sobre el metabolismo de la glucosa promueven su almacenamiento y son más
destacados en tres tejidos: hígado, músculo y tejido adiposo. En hígado y
músculo, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno. En el músculo y el tejido
adiposo, la insulina aumenta la captación de glucosa aumentando el número de
transportadores de glucosa (GLUT-4; consulte la pág. 106) en la membrana celular.
Así, la administración IV de insulina provoca una disminución inmediata del nivel
de glucosa en sangre. En el hígado, la insulina disminuye la producción de
glucosa mediante la inhibición de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. (Nota:
los efectos de la insulina se deben no solo a los cambios en la actividad
enzimática sino también a la cantidad de enzimas en la medida en que la
señalización de la insulina altera la transcripción de genes).
2. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: un aumento de la insulina provoca

rápidamente una reducción significativa en la liberación de AG del tejido adiposo
al inhibir la actividad de la lipasa sensible a hormonas, una enzima clave de la
degradación de TAG en los adipocitos. La insulina actúa promoviendo la
desfosforilación y, por tanto, la inactivación de la enzima (ver pág.
210). La insulina también aumenta el transporte y el metabolismo de la glucosa
hacia los adipocitos, proporcionando el sustrato de glicerol 3-fosfato para la
síntesis de TAG (v. pág. 208). La expresión del gen de la lipoproteína lipasa
(LL), que degrada el TAG en los quilomicrones circulantes y las lipoproteínas de
muy baja densidad ([VLDL]; véase la pág. 256), aumenta con la insulina en el
tejido adiposo, lo que proporciona AG para la esterificación al glicerol . (Nota: la
insulina también promueve la conversión de glucosa en TAG en el hígado. Los
TAG se secretan en VLDL).
3. Efectos sobre la síntesis de proteínas: En la mayoría de los tejidos, la insulina

estimula tanto la entrada de aminoácidos en las células como la síntesis de
proteínas (traducción). (Nota: la insulina estimula la síntesis de proteínas a
través de la activación covalente de factores necesarios para el inicio de la traducción).
E. Mecanismo
La insulina se une a receptores específicos de alta afinidad en la membrana celular

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de la mayoría de los tejidos, incluidos el hígado, el músculo y el tejido adiposo. Este es el

primer paso de una cascada de reacciones que finalmente conducen a una diversa gama
de acciones biológicas (fig. 23.7).
1. Receptor de insulina: el receptor de insulina se sintetiza como un polipéptido único

que se glucosila y se escinde en subunidades ÿ y ÿ, que luego se ensamblan en un
tetrámero unido por enlaces disulfuro (fig. 23.7). Las subunidades ÿ extracelulares
contienen el sitio de unión a la insulina. Un dominio hidrofóbico en cada subunidad
ÿ atraviesa la membrana plasmática. El dominio citosólico de la subunidad ÿ es una
tirosina quinasa, que es activada por la insulina. Como resultado, el receptor de
insulina se clasifica como un receptor de tirosina quinasa.
2. Transducción de señales: la unión de la insulina a las subunidades ÿ del receptor de

insulina induce cambios conformacionales que se transmiten a las subunidades ÿ.
Esto promueve una autofosforilación rápida de residuos de tirosina específicos en
cada subunidad ÿ (fig. 23.7). La autofosforilación inicia una cascada de respuestas
de señalización celular, incluida la fosforilación de una familia de proteínas llamadas
sustratos del receptor de insulina (IRS). Se han identificado al menos cuatro IRS
que muestran estructuras similares pero diferentes distribuciones de tejidos. Las
proteínas IRS fosforiladas interactúan con otras moléculas de señalización a través
de dominios específicos (conocidos como SH2), activando una serie de vías que
afectan la expresión génica, el metabolismo celular y el crecimiento. Las acciones
de la insulina terminan con la desfosforilación del receptor.
3. Efectos de membrana: el transporte de glucosa a ciertos tejidos, incluidos el músculo

y el tejido adiposo, aumenta en presencia de insulina (fig. 23.8). La insulina
promueve el movimiento de los transportadores de glucosa sensibles a la insulina
(GLUT-4) desde un grupo ubicado en las vesículas intracelulares hacia la membrana
celular. (Nota: el movimiento es el resultado de una cascada de señalización en la
que un IRS se une a una cinasa [fosfoinositida 3-cinasa] y la activa, lo que conduce
a la fosforilación del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [PIP2 ]
a 3,4, forma de 5-trifosfato [PIP3 ] que se une a la cinasa 1 dependiente de
fosfoinositida y la activa.
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la quinasa, a su vez, activa Akt [o proteína quinasa B], lo que da como

resultado el movimiento de GLUT-4.) Por el contrario, otros tejidos tienen
sistemas insensibles a la insulina para el transporte de glucosa (fig. 23.9).
Por ejemplo, los hepatocitos, los eritrocitos y las células del sistema
nervioso, la mucosa intestinal, los túbulos renales y la córnea no requieren
insulina para la captación de glucosa.
4. Regulación del receptor: la unión de la insulina va seguida de la

internalización del complejo hormona-receptor. Una vez dentro de la
célula, la insulina se degrada en los lisosomas. Los receptores pueden
degradarse, pero la mayoría se recicla a la superficie celular. (Nota: los
niveles elevados de insulina promueven la degradación de los receptores,
lo que disminuye la cantidad de receptores de superficie. Este es un tipo
de regulación a la baja).
5. Evolución temporal: la unión de la insulina provoca una amplia gama de

acciones. La respuesta más inmediata es un aumento en el transporte de
glucosa hacia los adipocitos y las células del músculo esquelético y
cardíaco que ocurre segundos después de que la insulina se une a su
receptor de membrana. Los cambios inducidos por la insulina en la
actividad enzimática en muchos tipos de células ocurren en minutos u
horas y reflejan cambios en los estados de fosforilación de las proteínas
existentes. El aumento inducido por la insulina en la cantidad de muchas
enzimas, como la glucoquinasa, la piruvato quinasa hepática, la acetil
coenzima A (CoA) carboxilasa (ACC) y la sintasa de ácidos grasos,
requiere de horas a días. Estos cambios reflejan un aumento en la
expresión génica a través de una mayor transcripción (mediada por la
proteína 1c que se une al elemento regulador de esteroles; véase la pág. 204) y traduc
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Figura 23.7
Mecanismo de acción de la insulina. = fosfato; Tyr = tirosina; SS = enlace disulfuro.
tercero GLUCAGON
El glucagón es una hormona peptídica secretada por las células ÿ de los islotes
pancreáticos de Langerhans. El glucagón, junto con la epinefrina, la norepinefrina, el
cortisol y la hormona del crecimiento (las hormonas contrarreguladoras), se opone a
muchas de las acciones de la insulina (fig. 23.10). Lo que es más importante, el
glucagón actúa para mantener los niveles de glucosa en sangre mediante la
activación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas. El glucagón se compone de 29 am
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ácidos dispuestos en una sola cadena polipeptídica. (Nota: a diferencia de la insulina,

la secuencia de aminoácidos del glucagón es la misma en todas las especies de
mamíferos examinadas hasta la fecha). El glucagón se sintetiza como una molécula
precursora grande (preproglucagón) que se convierte en glucagón a través de una
serie de escisiones proteolíticas selectivas, similares a los descritos para la biosíntesis
de insulina (v . fig. 23.3). A diferencia de la insulina, el preproglucagón se procesa
en diferentes productos en diferentes tejidos, por ejemplo, GLP-1 en las células L
intestinales. Al igual que la insulina, el glucagón tiene una vida media corta.
Figura 23.8
Reclutamiento de GLUT-4 mediado por insulina desde los depósitos intracelulares hasta la membrana
celular en el músculo esquelético y cardíaco y en el tejido adiposo. SS = enlace disulfuro.
A. Aumento de la secreción
La célula ÿ responde a una variedad de estímulos que indican una hipoglucemia

real o potencial (fig. 23.11). Específicamente, la secreción de glucagón aumenta
por niveles bajos de glucosa en sangre, aminoácidos y catecolaminas.
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Figura 23.9
Características del transporte de glucosa en varios tejidos.
1. Nivel bajo de glucosa en sangre: una disminución en la concentración de glucosa en

plasma es el principal estímulo para la liberación de glucagón. Durante un ayuno
nocturno o prolongado, los niveles elevados de glucagón previenen la hipoglucemia
(ver la Sección IV a continuación para una discusión sobre la hipoglucemia).
2. Aminoácidos: Los aminoácidos (p. ej., arginina) derivados de una comida que contiene
proteínas estimulan la liberación de glucagón. El glucagón previene eficazmente la
hipoglucemia que de otro modo se produciría como resultado del aumento de la
secreción de insulina que también se produce después de una comida rica en
proteínas.
3. Catecolaminas: niveles elevados de epinefrina circulante (de la médula suprarrenal),

norepinefrina (de la inervación simpática del páncreas) o ambas estimulan la
liberación de glucagón. Por lo tanto, durante períodos de estrés fisiológico, los
niveles elevados de catecolaminas pueden anular el efecto sobre la célula ÿ de los
sustratos circulantes. En estas situaciones, independientemente de la concentración
de glucosa en sangre, los niveles de glucagón se elevan en previsión de un mayor
uso de glucosa. Por el contrario, los niveles de insulina
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están deprimidos
B. Disminución de la secreción
La secreción de glucagón disminuye significativamente por la elevación de la

glucosa en sangre y por la insulina. Ambas sustancias aumentan tras la ingestión
de glucosa o de una comida rica en hidratos de carbono (fig. 23.5). La regulación
de la secreción de glucagón se resume en la figura 23.11.
C. Efectos metabólicos
El glucagón es una hormona catabólica que favorece el mantenimiento de los

niveles de glucosa en sangre. Su objetivo principal es el hígado. El glucagón
también tiene un efecto en la movilización y utilización de AG en los tejidos adiposo
y muscular.
1. Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos: La administración IV de

glucagón conduce a un aumento inmediato de la glucosa en sangre. Esto
resulta de un aumento en la degradación de las reservas de glucógeno
hepático (ver pág. 132) y un aumento en la gluconeogénesis (ver pág.
122). Durante el día, los niveles de glucosa en sangre posprandiales se
mantienen principalmente por la glucogenólisis hepática, con glucosa en
sangre adicional proporcionada por la gluconeogénesis. Dado que el período
interprandial es más largo a medida que dormimos y las reservas de glucógeno
se vuelven más limitadas, la gluconeogénesis aumenta proporcionando una
mayor fuente de glucosa en sangre a medida que avanza la noche. El glucagón
también inhibe la glucólisis al disminuir los niveles del activador alostérico
PFK-1, fructosa 2,6-bisfosfato (ver pág. 122).
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Figura 23.10
Acciones opuestas de insulina y glucagón más epinefrina.
2. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: el efecto primario del glucagón

sobre el metabolismo de los lípidos es la inhibición de la síntesis de ácidos
grasos a través de la fosforilación y la subsiguiente inactivación de ACC
por la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP) (v.
pág. 204). La disminución resultante en la producción de malonil CoA
elimina la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa-1, necesaria para el
transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la matriz mitocondrial
para la oxidación ÿ (v. pág. 210). El glucagón también juega un papel en la
lipólisis en los adipocitos, pero los principales activadores de la lipasa
sensible a hormonas (a través de la fosforilación por la proteína quinasa A)
son las catecolaminas. Los AG libres movilizados por los adipocitos son
absorbidos por los tejidos musculares y hepáticos y oxidados a acetil CoA.
El hígado utiliza la acetil CoA en la síntesis de cuerpos cetónicos. Las
células musculares utilizarán el acetil CoA para obtener energía. El glucagón
y las catecolaminas también activan la LL en los tejidos del músculo
esquelético y cardíaco, para permitir la captación de ácidos grasos de los complejos VLD
Teniendo en cuenta que el glucagón estimula el GLUT-4 intracelular
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secuestro, tiene sentido que los tejidos musculares aumenten la utilización de FA

como fuente de energía.
Figura 23.11
Regulación de la liberación de glucagón de las células ÿ pancreáticas. (Nota: los
aminoácidos aumentan la liberación de insulina y glucagón, mientras que la glucosa
aumenta la liberación de insulina y disminuye la liberación de glucagón).
3. Efectos sobre el metabolismo de las proteínas: el glucagón aumenta la absorción

por el hígado de los aminoácidos suministrados por el músculo, lo que da como
resultado una mayor disponibilidad de esqueletos de carbono para la
gluconeogénesis. Como consecuencia, los niveles plasmáticos de aminoácidos disminuyen.
D. Mecanismo
El glucagón se une a los receptores acoplados a proteína G de alta afinidad (GPCR)

en la membrana celular de los hepatocitos. El GPCR para el glucagón es distinto del
GPCR que se une a la epinefrina. (Nota: los receptores de epinefrina, no de glucagón,
se encuentran en el músculo esquelético.) La unión del glucagón da como resultado la
activación de la adenilil ciclasa en la membrana plasmática (fig. 23.12; véase la pág.
103). Esto provoca un aumento en el AMP cíclico (cAMP), que,
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a su vez, activa la proteína quinasa A dependiente de cAMP y aumenta la

fosforilación de enzimas específicas u otras proteínas. Esta cascada de
actividades enzimáticas crecientes da como resultado la activación o inhibición
mediada por fosforilación de enzimas reguladoras clave involucradas en el
metabolismo de carbohidratos y lípidos. Un ejemplo de tal cascada en la
degradación del glucógeno se muestra en la Figura 11.9 en la pág. 144. (Nota:
el glucagón, como la insulina, afecta la transcripción de genes; por ejemplo, el
glucagón induce la expresión de fosfoenolpiruvato carboxicinasa [ver pág.
133]).
IV. HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia se caracteriza por (1) síntomas del sistema nervioso central

(SNC), que incluyen confusión, comportamiento aberrante o coma; (2) un nivel de
glucosa en sangre simultáneo ÿ50 mg/dl; y (3) los síntomas se resuelven a los
pocos minutos de la administración de glucosa (fig. 23.13).
La hipoglucemia es una emergencia médica porque el SNC tiene un requerimiento
absoluto de un suministro continuo de glucosa transportada por la sangre para
servir como combustible metabólico. La hipoglucemia transitoria puede causar
disfunción cerebral, mientras que la hipoglucemia grave y prolongada causa daño cerebral.
Por lo tanto, no sorprende que el cuerpo tenga múltiples mecanismos superpuestos
para prevenir o corregir la hipoglucemia. Los cambios hormonales más importantes
para combatir la hipoglucemia son el aumento de la secreción de glucagón y de
catecolaminas, combinado con una disminución de la secreción de insulina.
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Figura 23.12
Mecanismo de acción del glucagón. (Nota: para mayor claridad, se ha omitido la activación
de la proteína G de la adenilil ciclasa). R = subunidad reguladora; C = subunidad catalítica;
AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; ADP = difosfato de adenosina; = fosfato.
A. Síntomas
Los síntomas de la hipoglucemia se pueden dividir en dos categorías.

Los síntomas adrenérgicos (neurogénicos, autonómicos), como ansiedad,
palpitaciones, temblores y sudoración, están mediados por la liberación de
catecolaminas (principalmente epinefrina) regulada por el hipotálamo en respuesta
a la hipoglucemia. Los síntomas adrenérgicos generalmente ocurren cuando los
niveles de glucosa en sangre caen abruptamente. La segunda categoría de
síntomas hipoglucémicos es neuroglucopénico. El suministro deficiente de glucosa
al cerebro (neuroglucopenia) da como resultado un deterioro de la función cerebral,
lo que provoca dolor de cabeza, confusión, dificultad para hablar, convulsiones,
coma y muerte. Los síntomas neuroglucopénicos a menudo resultan de una
disminución gradual de la glucosa en sangre, a menudo a niveles <50 mg/dl. La
lenta disminución de la glucosa priva al SNC de combustible, pero no logra
desencadenar una respuesta adrenérgica adecuada.
B. Sistemas glucorreguladores
Los seres humanos tienen dos sistemas reguladores de glucosa superpuestos

que se activan con la hipoglucemia: (1) las células pancreáticas ÿ, que liberan
glucagón, y (2) receptores en el hipotálamo, que responden a concentraciones
anormalmente bajas de glucosa en sangre. Los glucorreceptores hipotalámicos
pueden desencadenar tanto la secreción de catecolaminas (mediada por la división
simpática del sistema nervioso autónomo) como la liberación de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona del crecimiento por la hipófisis anterior
(v . fig. 23.13). (Nota: la ACTH aumenta la síntesis y secreción de cortisol en la
corteza suprarrenal [vea pág. 264].) El glucagón, las catecolaminas, el cortisol y la
hormona del crecimiento a veces se denominan hormonas contrarreguladoras
porque cada una se opone a la acción de la insulina sobre la glucosa.
usar.
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Figura 23.13
A: Acciones de algunas de las hormonas glucorreguladoras en respuesta a niveles bajos
de glucosa en sangre. B: Umbrales glucémicos para las diversas respuestas a la hipoglucemia.
(Nota: la glucemia normal en ayunas es de 70 a 99 mg/dl.) + = estimulación débil; ++ =
estimulación moderada; +++ = fuerte estimulación; 0 = sin efecto; ACTH = hormona
adrenocorticotrópica.
1. Glucagón y epinefrina: la secreción de estas hormonas contrarreguladoras

es más importante en la regulación aguda a corto plazo de los niveles
de glucosa en sangre. El glucagón estimula la glucogenólisis hepática
y la gluconeogénesis. La epinefrina promueve la glucogenólisis y la
lipólisis. Inhibe la secreción de insulina, evitando así la captación de
glucosa mediada por GLUT-4 por los tejidos musculares y adiposos.
La epinefrina asume un papel fundamental en la hipoglucemia cuando
la secreción de glucagón es deficiente, por ejemplo, en las últimas
etapas de la diabetes mellitus tipo 1 (v. pág. 379). La prevención o
corrección de la hipoglucemia falla cuando la secreción de glucagón y
epinefrina es deficiente.
2. Cortisol y hormona del crecimiento: estas hormonas contrarreguladoras

son menos importantes en el mantenimiento a corto plazo de las
concentraciones de glucosa en sangre. Sin embargo, juegan un papel
en el manejo a largo plazo (transcripcional) del metabolismo de la glucosa.
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Figura 23.14
Reversión de la hipoglucemia inducida por insulina mediante la administración de glucagón
subcutáneo.
C. Tipos
La hipoglucemia se puede dividir en cuatro tipos: (1) inducida por insulina, (2)
posprandial (a veces llamada hipoglucemia reactiva), (3) hipoglucemia en ayunas y (4)
relacionada con el alcohol.
1. Hipoglucemia inducida por insulina: la hipoglucemia ocurre con frecuencia en

pacientes con diabetes que reciben tratamiento con insulina, en particular aquellos
que se esfuerzan por lograr un control estricto de los niveles de glucosa en sangre.
La hipoglucemia leve en pacientes plenamente conscientes se trata mediante la
administración oral de hidratos de carbono. Los pacientes inconscientes suelen
recibir glucagón por vía subcutánea o intramuscular (fig. 23.14).
2. Hipoglucemia posprandial: esta es la segunda forma más común de hipoglucemia.

Es causado por una liberación exagerada de insulina después de una comida, lo
que provoca una hipoglucemia transitoria con síntomas adrenérgicos leves. El nivel
de glucosa en plasma vuelve a la normalidad incluso si el paciente no se alimenta.
El único tratamiento que generalmente se requiere es que el paciente coma
comidas pequeñas frecuentes en lugar de las tres comidas grandes habituales.
3. Hipoglucemia en ayunas: los niveles bajos de glucosa en sangre durante el ayuno

son raros, pero es más probable que se presenten como un problema médico grave.
La hipoglucemia en ayunas, que tiende a producir síntomas neuroglucopénicos,
puede resultar de una reducción en la tasa de producción de glucosa por
glucogenólisis hepática o gluconeogénesis. Por lo tanto, los niveles bajos de
glucosa en sangre se observan a menudo en pacientes con daño hepatocelular o
insuficiencia suprarrenal o en personas en ayunas que han consumido grandes
cantidades de etanol (ver 4. a continuación). Alternativamente, la hipoglucemia en
ayunas puede ser el resultado de una mayor tasa de uso de glucosa por los tejidos
periféricos debido a la sobreproducción de insulina por tumores pancreáticos raros.
Si no se trata, un paciente con hipoglucemia en ayunas puede perder el
conocimiento y experimentar convulsiones y coma. (Nota:
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Ciertos errores congénitos del metabolismo, por ejemplo, defectos en la oxidación de ácidos grasos,
dan como resultado hipoglucemia en ayunas).
4. Hipoglucemia relacionada con el alcohol: el alcohol (etanol) se metaboliza en el hígado mediante dos
reacciones de oxidación (fig. 23.15). El etanol se convierte primero en acetaldehído por la alcohol
deshidrogenasa que contiene zinc. El acetaldehído se oxida posteriormente a acetato por la aldehído
deshidrogenasa (ALDH). (Nota: la ALDH es inhibida por el disulfiram, un fármaco que se usa en el
tratamiento del alcoholismo crónico. El aumento resultante de acetaldehído produce sofocos,
taquicardia, hiperventilación y náuseas). En cada reacción, los electrones se transfieren al
dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado. (NAD+ ), lo que da como resultado un aumento en
la proporción de la forma reducida (NADH) a NAD+ . La abundancia de NADH favorece la reducción
de piruvato a lactato y de oxaloacetato (OAA) a malato. Recuerda de la pág. 129 que el piruvato y
el OAA son sustratos en la síntesis de glucosa. Por lo tanto, el aumento de NADH mediado por
etanol hace que estos precursores gluconeogénicos se desvíen hacia vías alternativas, lo que
resulta en una disminución de la síntesis de glucosa. Esto puede precipitar la hipoglucemia,
particularmente en personas que han agotado sus reservas de glucógeno hepático. (Nota: la menor
disponibilidad de OAA permite que la acetil CoA se desvíe a la síntesis de cuerpos cetónicos en el
hígado [vea la pág. 215] y puede dar lugar a una cetosis alcohólica que puede dar lugar a una
cetoacidosis). La hipoglucemia puede producir muchos de los comportamientos asociados con la
intoxicación por alcohol , como agitación, deterioro del juicio y combatividad. Por lo tanto, el consumo
de alcohol en personas vulnerables (como las que están en ayunas o han realizado ejercicio
extenuante y prolongado) puede producir hipoglucemia que puede contribuir a los efectos
conductuales del alcohol. Debido a que el consumo de alcohol también puede aumentar el riesgo
de hipoglucemia en pacientes que usan insulina, se aconseja a los que están en un protocolo de
tratamiento intensivo con insulina (ver pág. 379) sobre el mayor riesgo de hipoglucemia que
generalmente ocurre muchas horas después de la ingestión de alcohol.
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Figura 23.15
A: gluconeogénesis normal en ausencia de consumo de etanol. B: Inhibición de la
gluconeogénesis resultante del metabolismo hepático del etanol. NAD(H) = dinucleótido de
El consumo crónico de alcohol también puede provocar hígado graso alcohólico debido al
aumento de la síntesis hepática de TAG junto con la formación o liberación alterada de
VLDL. Esto ocurre como resultado de la disminución de la oxidación de AG debido a una caída en la
ENCIMA +
/NADH y aumento de la lipogénesis debido a la mayor disponibilidad de AG
(disminución del catabolismo) y de gliceraldehído 3-fosfato (la deshidrogenasa es inhibida
+
por el bajo consumo de NAD, el hígado
relación
graso
/NADH;
alcohólico
ver pág.
puede
111).
progresar
Con alcohol
primero
continuado
a hepatitis
alcohólica y luego a cirrosis alcohólica).
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Figura 23.16
Mapa conceptual clave de los efectos metabólicos de la insulina y el glucagón, así como
de la hipoglucemia. IRS = sustratos del receptor de insulina.
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La integración del metabolismo energético está controlada principalmente por la insulina y las
acciones opuestas del glucagón y las catecolaminas, en particular la epinefrina (fig.
23.16). Los cambios en los niveles circulantes de estas hormonas permiten que el cuerpo almacene
energía cuando la comida es abundante o que la energía almacenada esté disponible en momentos de
estrés fisiológico (p. ej., durante crisis de supervivencia, como la hambruna).
La insulina es una hormona peptídica producida por las células ÿ de los islotes de Langerhans del
páncreas. Se compone de cadenas A y B unidas por disulfuro. Un aumento de la glucosa en sangre es la
señal más importante para la secreción de insulina. Las catecolaminas, secretadas en respuesta al
estrés, trauma o ejercicio extremo, inhiben la secreción de insulina.
La insulina aumenta la captación de glucosa (por los transportadores de glucosa [GLUT-4] en músculo
y tejido adiposo) y la síntesis de glucógeno, proteína y TAG: es una hormona anabólica . Estas
acciones están mediadas por la unión a su receptor de tirosina cinasa de membrana. La unión inicia
una cascada de respuestas de señalización celular, incluida la fosforilación de una familia de proteínas
denominadas proteínas IRS.
El glucagón es una hormona peptídica monomérica producida por las células ÿ de los islotes pancreáticos
(tanto la síntesis de insulina como la de glucagón implican la formación de precursores inactivos que se
escinden para formar las hormonas activas). El glucagón, junto con la epinefrina, la norepinefrina, el cortisol
y la hormona del crecimiento (las hormonas contrarreguladoras), se opone a muchas de las acciones de
la insulina.
El glucagón actúa para mantener la glucosa en sangre durante los períodos de hipoglucemia potencial.
El glucagón aumenta la glucogenólisis, la gluconeogénesis, la oxidación de ácidos grasos, la
cetogénesis y la absorción de aminoácidos: es una hormona catabólica . La secreción de glucagón es
estimulada por niveles bajos de glucosa en sangre, aminoácidos y catecolaminas. Su secreción es inhibida
por la glucemia elevada y por la insulina.
El glucagón se une a los GPCR de alta afinidad en la membrana celular de los hepatocitos. La unión da
como resultado la activación de la adenilil ciclasa, que produce el segundo mensajero cAMP. La
activación posterior de la proteína quinasa A dependiente de cAMP da como resultado la activación o
inhibición mediada por fosforilación de enzimas reguladoras clave involucradas en el metabolismo de
carbohidratos y lípidos. Tanto la insulina como el glucagón afectan la transcripción de genes.
La hipoglucemia se caracteriza por niveles bajos de glucosa en sangre acompañados de síntomas

adrenérgicos y neuroglucopénicos que se resuelven rápidamente con la administración de glucosa.
La hipoglucemia inducida por insulina, posprandial y en ayunas da como resultado la liberación de
glucagón y epinefrina. El aumento de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH)
que acompaña al metabolismo del etanol inhibe la gluconeogénesis, lo que provoca hipoglucemia en
personas con reservas agotadas. El consumo de alcohol también aumenta el riesgo de hipoglucemia en
pacientes que usan insulina. El consumo crónico de alcohol puede causar enfermedad del hígado graso.
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23.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta para la insulina pero no para el glucagón?
R. Es una hormona peptídica secretada por las células pancreáticas.
B. Sus acciones están mediadas por la unión a un receptor que se encuentra en la membrana celular del hígado.
células.
C. Sus efectos incluyen alteraciones en la expresión génica.

D. Su secreción está disminuida por las catecolaminas.
E. Su secreción aumenta con los aminoácidos.
F. Su síntesis implica un precursor no funcional que se escinde para producir un precursor funcional
molécula.
Respuesta correcta = D. Las catecolaminas inhiben la secreción de insulina por parte de las células ÿ pancreáticas, mientras
que ellas estimulan la secreción de glucagón por parte de las células ÿ. Todas las demás afirmaciones son ciertas tanto para
la insulina como para el glucagón.
23.2 ¿En cuál de los siguientes tejidos el transporte de glucosa al interior de la célula depende de la insulina?
A. Tejido
adiposo B.
Cerebro C.
Hígado D. Glóbulos rojos
E. Páncreas
Respuesta correcta = A. El transportador de glucosa (GLUT-4) en el tejido adiposo (y muscular) depende de la insulina. La
insulina da como resultado el movimiento de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares hasta la membrana celular. Los otros
tejidos de la lista contienen GLUT que son independientes de la insulina porque siempre se encuentran en la membrana celular.
23.3 Una mujer de 39 años es llevada a la sala de urgencias quejándose de debilidad y mareos. Recuerda haberse levantado
temprano esa mañana para hacer sus diligencias semanales y se saltó el desayuno. Bebió una taza de café para el almuerzo
y no comió nada durante el día. Se reunió con amigos a las 8 p. m. y tomó unas copas. A medida que avanzaba la noche,
pronto se sintió débil y mareada y fue llevada al hospital. Las pruebas de laboratorio revelaron que su glucosa en sangre era
de 45 mg/dl (normal = 70 a 99). Le dieron jugo de naranja e inmediatamente se sintió mejor. La base bioquímica de su
hipoglucemia inducida por el alcohol es un aumento de:
A. oxidación de ácidos grasos.

B. la proporción de las formas oxidadas reducidas del dinucleótido de nicotinamida y adenina.
C. oxaloacetato y piruvato.
D. uso de acetil coenzima A en la síntesis de ácidos grasos.
E. síntesis de glucógeno
Respuesta correcta = B. La oxidación de etanol a acetato por deshidrogenasas va acompañada de ) a NADH. El aumento en el
+
por la reducción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD
NADH / NAD + proporción cambia piruvato a lactato y oxaloacetato (OAA) a malato, disminuyendo la
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disponibilidad de sustratos para la gluconeogénesis y que resulta en hipoglucemia. El aumento de NADH

+
también reduce el NAD necesario para la oxidación de ácidos grasos (FA). La disminución de OAA desvía cualquier
acetil coenzima A producido a la cetogénesis. Tenga en cuenta que la inhibición de la degradación de los ácidos
grasos da como resultado su reesterificación en triacilglicerol que puede provocar hígado graso. El glucógeno no
se sintetizaría en condiciones de hipoglucemia.
23.4 A un paciente se le diagnostica un insulinoma, un tumor neuroendocrino raro, cuyas células se derivan
principalmente de las células ÿ del páncreas. ¿Cuál de las siguientes sería lógicamente característica de un
insulinoma?
A. Disminución del peso corporal

B. Disminución del péptido conector en la sangre C.
Disminución de la glucosa en la sangre D. Disminución
de la insulina en la sangre E. Disminución de la actividad
de GLUT-4
Respuesta correcta = C. Los insulinomas se caracterizan por la producción constante de insulina (y, por tanto, de
péptido C) por parte de las células tumorales. El aumento de la insulina impulsa la captación de glucosa por tejidos
como el músculo y el tejido adiposo que tienen transportadores de glucosa GLUT-4 dependientes de insulina, lo
que provoca hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia es insuficiente para suprimir la producción y secreción de
insulina. Los insulinomas, entonces, se caracterizan por un aumento de la insulina en sangre y una disminución de
la glucosa en sangre. La insulina, como hormona anabólica, produce aumento de peso.
23.5 En un paciente con un tumor secretor de glucagón aún más raro derivado de las células ÿ del páncreas, ¿cómo
se esperaría que la presentación fuera diferente en relación con el paciente de la Pregunta 23.4?
Un tumor secretor de glucagón del páncreas (glucagonoma) provocaría hiperglucemia, no hipoglucemia. La

producción constante de glucagón daría como resultado una gluconeogénesis constante, utilizando como sustratos
los aminoácidos de la proteólisis. Esto resulta en la pérdida de peso corporal.
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El ciclo de alimentación rápida 24
I. VISIÓN GENERAL DEL ESTADO DE ABSORCIÓN
El estado de absorción (bien alimentado) es el período de 2 a 4 horas después de

la ingestión de una comida normal. Durante este intervalo, se producen aumentos
transitorios de la glucosa, los aminoácidos y los triacilgliceroles (TAG) plasmáticos,
estos últimos principalmente como componentes de los quilomicrones sintetizados
y secretados por las células de la mucosa intestinal (v. pág. 254). El tejido de los
islotes del páncreas responde a la secreción gastrointestinal de incretina (v. pág.
344) ya la concentración elevada de glucosa con aumento de la secreción de
insulina y disminución de la secreción de glucagón. La proporción elevada de
insulina/glucagón y la fácil disponibilidad de sustratos circulantes hacen que el
estado de absorción sea un período anabólico caracterizado por una mayor síntesis
y almacenamiento de TAG y glucógeno para reponer las reservas de combustible,
así como una mayor síntesis de proteínas. Durante este período de absorción,
prácticamente todos los tejidos utilizan glucosa como combustible y la respuesta
metabólica del cuerpo está dominada por alteraciones en el metabolismo del
hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y el cerebro. En este capítulo, se
presenta un “mapa de órganos” que rastrea el movimiento de metabolitos entre
tejidos. El objetivo es crear una visión ampliada y clínicamente útil del metabolismo de todo el cu
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Figura 24.1
Mecanismos de control del metabolismo y algunos tiempos de respuesta típicos.
(Nota: los tiempos de respuesta pueden variar según la naturaleza del estímulo y de un
tejido a otro).
II. MECANISMOS REGULADORES

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El flujo de intermediarios a través de las vías metabólicas está controlado por

cuatro mecanismos: (1) la disponibilidad de sustratos, (2) la regulación alostérica
de las enzimas, (3) la modificación covalente de las enzimas y (4) la inducción-
represión de la síntesis de enzimas, principalmente a través de regulación de la
transcripción. Aunque este esquema puede parecer redundante al principio, cada
mecanismo opera en una escala de tiempo diferente (Fig. 24.1) y permite que el
cuerpo se adapte a una amplia variedad de situaciones fisiológicas. En el estado
de absorción, estos mecanismos reguladores aseguran que los nutrientes
disponibles se capturen como glucógeno, TAG y proteína.
A. Disponibilidad de sustratos
En la fase de absorción, la glucosa es el sustrato energético predominante

para prácticamente todos los tipos de células. El transportador GLUT facilita
la captación de glucosa, y la hexocinasa atrapa la glucosa en la célula por
fosforilación, según la cinética relativa (Km [constante de Michaelis]) de cada
enzima. Con niveles elevados de glucosa en sangre de la fase de absorción,
la mayor concentración de sustrato garantiza que haya suficiente glucosa
incluso para las isoformas hepáticas, GLUT-2 y glucoquinasa (hexoquinasa
IV), que poseen valores de Km más altos (menor afinidad) en comparación
con el músculo esquelético. isoformas, GLUT-4 y hexoquinasa I,
respectivamente.
B. Efectores alostéricos
Los cambios alostéricos suelen implicar reacciones determinantes de la

velocidad. Por ejemplo, la glucólisis en el hígado se estimula después de
una comida mediante un aumento de la fructosa 2,6-bisfosfato, un activador
alostérico de la fosfofructocinasa-1 ([PFK-1], véase la pág. 109). Por el
contrario, la fructosa 2,6-bisfosfato, un inhibidor alostérico de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa, disminuye la gluconeogénesis (v. pág. 133).
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Figura 24.2
Reacciones importantes del metabolismo intermediario reguladas por la
fosforilación enzimática. Texto azul = intermediarios del metabolismo de los carbohidratos;
texto marrón = intermediarios del metabolismo de los lípidos; P = fosfato; CoA = coenzima
A; CO2 = dióxido de carbono.
C. Modificación covalente
La actividad de muchas enzimas está regulada por la adición (a través de

quinasas, como la proteína quinasa A dependiente del monofosfato de
adenosina cíclico [cAMP] [PKA] y la proteína quinasa activada con
monofosfato de adenosina [AMPK]) o la eliminación (a través de
fosfatasas) de grupos fosfato. de residuos específicos de serina, treonina
o tirosina de la proteína. En el estado de absorción, la mayoría de las
enzimas reguladas covalentemente están en forma desfosforilada y son
activas (fig. 24.2). Tres excepciones son la glucógeno fosforilasa cinasa
(v. pág. 144), la glucógeno fosforilasa (v. pág. 144) y la lipasa sensible a
hormonas (HSL) (v. pág. 209), que son inactivas en su forma
desfosforilada. (Nota: en el hígado, la forma desfosforilada del dominio
bifuncional de la fosfofructocinasa-2 [PFK-2] está activa, lo que aumenta
la producción del activador alostérico fructosa 2,6-bisfosfato [consulte la
pág. 110]. El otro dominio, la fructosa 2 ,6-bisfosfatasa, también es
inactiva en la forma desfosforilada.)
D. Inducción y represión de la síntesis de enzimas
El aumento (inducción de) o la disminución (represión de) la síntesis de

enzimas conduce a cambios en el número de moléculas de enzimas, en
lugar de cambiar la actividad de las moléculas de enzimas existentes.
Las enzimas sujetas a regulación de síntesis son a menudo aquellas que
se necesitan en condiciones fisiológicas específicas. Por ejemplo, en un
estado de buena alimentación, los niveles elevados de insulina dan como
resultado un aumento en la síntesis de enzimas clave, como la acetil
coenzima A (CoA) carboxilasa (ACC) y la sintasa de ácidos grasos (FA)
(ver pág. 354), implicado en el metabolismo anabólico. En ayunas, el
glucagón induce la expresión de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK)
de la gluconeogénesis (v. pág. 370). (Nota: ambas hormonas afectan la
transcripción de genes).
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tercero HÍGADO: CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES
El hígado está en una posición única para procesar y distribuir los nutrientes de la
dieta porque el drenaje venoso del intestino y el páncreas pasa a través de la vena
porta hepática antes de entrar en la circulación general. Así, después de una comida,
el hígado se baña en sangre que contiene nutrientes absorbidos y niveles elevados
de insulina secretada por el páncreas. Durante el período de absorción, el hígado
absorbe carbohidratos, lípidos y la mayoría de los aminoácidos. Estos nutrientes
luego se metabolizan, almacenan o envían a otros tejidos. De esta forma, el hígado
suaviza las fluctuaciones potencialmente amplias en la disponibilidad de nutrientes
para los tejidos periféricos.
A. Metabolismo de los carbohidratos
El hígado es normalmente un órgano productor de glucosa en lugar de un órgano

que utiliza glucosa. Sin embargo, después de una comida que contiene
carbohidratos, el hígado se convierte en un consumidor neto, reteniendo
aproximadamente 60 g de cada 100 g de glucosa presentados por el sistema
portal. Este mayor uso refleja una mayor captación de glucosa por parte de los
hepatocitos. Su transportador de glucosa independiente de la insulina (GLUT-2)
tiene una Km alta para la glucosa y, por lo tanto, toma glucosa solo cuando la
glucosa en sangre es alta (ver pág. 108). Los procesos que aumentan cuando
aumenta la glucosa hepática incluyen los siguientes.
1. Aumento de la fosforilación de la glucosa: los niveles elevados de glucosa

dentro del hepatocito (como resultado de los niveles extracelulares elevados)
permiten que la glucocinasa fosforile la glucosa a glucosa 6-fosfato (fig.
24.3). (Nota: la glucocinasa tiene una Km alta para la glucosa, no está sujeta
a la inhibición directa del producto y tiene una curva de reacción sigmoidal
[consulte la pág. 108].)
2. Aumento de la glucogénesis: la conversión de glucosa 6-fosfato en glucógeno

se ve favorecida por la activación de la glucógeno sintasa, tanto por
desfosforilación como por aumento de la disponibilidad de glucosa 6-fosfato,
su efector alostérico positivo (fig. 24.3).
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Figura 24.3
Principales vías metabólicas del hígado en estado de absorción. (Nota: la acetil
coenzima A [CoA] también se usa para la síntesis de colesterol). Los números en
círculos, que aparecen tanto en la figura como en el texto, indican vías importantes
para el metabolismo de carbohidratos, grasas o proteínas. Texto azul = intermediarios
del metabolismo de los carbohidratos; texto marrón = intermediarios del metabolismo
de los lípidos; texto verde = intermediarios del metabolismo de las proteínas; P =
fosfato; TCA = ácido tricarboxílico; VLDL = lipoproteína de muy baja densidad; GLUT
= transportador de glucosa; NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida y
adenina; NH3 = amoníaco.
3. Mayor actividad de la vía de las pentosas fosfato: la mayor

disponibilidad de glucosa 6-fosfato, combinada con el uso activo
de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en la
lipogénesis hepática, estimula la vía de las pentosas fosfato (v.
pág. 161). Esta vía normalmente representa del 5% al 10% de la
glucosa metabolizada por el hígado (fig. 24.3).
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Figura 24.4
Papel central de la glucosa 6-fosfato en el metabolismo. (Nota: la presencia
de glucosa 6-fosfatasa en el hígado permite la producción de glucosa libre a
partir de la glucosa 6-fosfato producida en la glucogenólisis y la
gluconeogénesis). NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida y
adenina; P = fosfato.
4. Aumento de la glucólisis: en el hígado, la glucólisis es significativa solo

durante el período de absorción que sigue a una comida rica en carbohidratos.
La conversión de glucosa en piruvato es estimulada por la proporción
elevada de insulina/glucagón que da como resultado cantidades aumentadas
de las enzimas reguladas de la glucólisis: glucoquinasa, PFK-1 y piruvato
quinasa ([PK], véase la pág. 115). Además, la PFK-1 se activa
alostéricamente por la fructosa 2,6-bisfosfato generada por el dominio
quinasa activo (desfosforilado) de la PFK 2 bifuncional. La PK se desfosforila
y se activa. La piruvato deshidrogenasa (PDH), que convierte el piruvato en
acetil CoA, está activa (desfosforilada) porque el piruvato inhibe la PDH
cinasa (fig.
24.3). El acetil CoA se usa como sustrato para la síntesis de FA o se oxida
para obtener energía en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (Fig. 24.4
para el papel central de la glucosa 6-fosfato).
5. Disminución de la producción de glucosa: Mientras que la glucólisis y la

glucogénesis (vías que promueven el almacenamiento de glucosa) están siendo
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estimulada en el hígado en estado de absorción, se inhiben la

gluconeogénesis y la glucogenólisis (vías que generan glucosa). La
piruvato carboxilasa (PC), que cataliza el primer paso de la
gluconeogénesis, es en gran medida inactiva debido a las bajas
concentraciones de acetil CoA, su activador alostérico (v. pág. 130).
(Nota: el acetil CoA se utiliza para la síntesis de ácidos grasos). La alta
relación insulina/glucagón también favorece la inactivación de otras
enzimas gluconeogénicas como la fructosa 1,6-bisfosfatasa por el
inhibidor alostérico fructosa 2,6-bisfosfato (fig. 8.17, pags.
110). La glucogenólisis es inhibida por la desfosforilación de la glucógeno
fosforilasa y la fosforilasa quinasa. (Nota: el aumento de la captación y
la disminución de la producción hepática de glucosa en sangre en el
período de absorción previenen la hiperglucemia).
B. Metabolismo de las grasas
1. Aumento de la síntesis de FA: el hígado es el sitio principal de la síntesis

de novo de FA (fig. 24.3). La síntesis de AG, un proceso citosólico, se
ve favorecida en el período de absorción por la disponibilidad de los
sustratos acetil CoA (del metabolismo de la glucosa y los aminoácidos)
y NADPH (del metabolismo de la glucosa en la vía de las pentosas
fosfato) y por la activación de ACC, ambos por desfosforilación y por la
presencia de su activador alostérico, el citrato. (Nota: la inactividad de
AMPK favorece la desfosforilación.) ACC cataliza la formación de malonil
CoA a partir de acetil CoA, la reacción limitante de la velocidad de la
síntesis de FA (v. pág. 203). (Nota: el malonil CoA también inhibe la
carnitina palmitoiltransferasa-I [CPT-I] de la oxidación de ácidos grasos
[ver pág. 211]. Por lo tanto, el citrato activa directamente la síntesis de
ácidos grasos e inhibe indirectamente la degradación de ácidos grasos).
una. Fuente de acetil CoA citosólico: el piruvato de la glucólisis aeróbica

ingresa a la mitocondria y es descarboxilado por la PDH. El producto
de acetil CoA se combina con oxaloacetato (OAA) para formar
citrato a través de la citrato sintasa del ciclo TCA.
Cuando el ciclo TCA está muy activo, los niveles de ATP aumentan.
El ATP inhibe la isocitrato deshidrogenasa, lo que lleva a una
acumulación de citrato. El citrato sale de la mitocondria y entra al citosol.
El citrato es escindido por ATP citrato liasa (inducida por insulina),
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produciendo el sustrato acetil CoA de ACC más OAA.
B. Fuente adicional de NADPH: el OAA se reduce a malato, que se

descarboxila oxidativamente a piruvato por acción de la enzima
málica a medida que se forma NADPH (fig. 16.11 en la pág. 207).
2. Aumento de la síntesis de triacilglicerol: se favorece la síntesis de TAG

porque los acil CoA grasos están disponibles tanto a partir de la síntesis
de novo como de la hidrólisis del componente TAG de los remanentes
de quilomicrones extraídos de la sangre por los hepatocitos (v. pág.
196). El glicerol 3-fosfato, la columna vertebral de la síntesis de TAG, lo
proporciona la glucólisis (v. pág. 209). El hígado empaqueta estos TAG
endógenos en partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
que se secretan en la sangre para que las utilicen los tejidos
extrahepáticos, en particular los tejidos adiposo y muscular (fig. 24.3).
C. Metabolismo de aminoácidos
1. Mayor degradación de aminoácidos: en el período de absorción, hay más

aminoácidos de los que el hígado puede usar en la síntesis de proteínas
y otras moléculas que contienen nitrógeno. Los aminoácidos sobrantes
no se almacenan, sino que se liberan en la sangre para que otros tejidos
los utilicen en la síntesis de proteínas o se desaminan, y el hígado
degrada los esqueletos de carbono resultantes a piruvato, acetil CoA o
intermediarios del ciclo TCA. Estos metabolitos pueden oxidarse para
obtener energía o utilizarse en la síntesis de ácidos grasos (fig. 24.3). El
hígado tiene una capacidad limitada para iniciar la degradación de los
aminoácidos de cadena ramificada (BCAA): leucina, isoleucina y valina.
Atraviesan el hígado prácticamente sin cambios y se metabolizan en el
músculo (v. pág. 295).
2. Aumento de la síntesis de proteínas: el cuerpo no almacena proteínas

para obtener energía de la misma manera que mantiene las reservas de
glucógeno o TAG. Sin embargo, en el estado de absorción se produce
un aumento transitorio de la síntesis de proteínas hepáticas, lo que da
lugar a la sustitución de cualquier proteína que se haya degradado
durante el período anterior de ayuno (fig. 24.3).
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IV. TEJIDO ADIPOSO: DEPÓSITO DE ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA
El tejido adiposo solo es superado por el hígado en su capacidad para distribuir

moléculas de combustible. En un hombre de 70 kg, el tejido adiposo blanco (WAT)
pesa alrededor de 14 kg, o aproximadamente la mitad de la masa muscular total. Casi
todo el volumen de cada adipocito en WAT puede ser ocupado por una gota de TAG
anhidro, calóricamente denso (Fig. 24.5).
Figura 24.5
Micrografía electrónica de transmisión coloreada de adipocitos.
1. Aumento del transporte de glucosa: los niveles de insulina circulante están

elevados en el estado de absorción, lo que da como resultado una entrada
de glucosa en los adipocitos a través de GLUT-4 sensible a la insulina
reclutado en la superficie celular desde las vesículas intracelulares (fig.
24.6). La glucosa es fosforilada por la hexocinasa.
2. Aumento de la glucólisis: la mayor disponibilidad intracelular de glucosa da

como resultado una mayor tasa de glucólisis (fig. 24.6). En el tejido adiposo,
la glucólisis cumple una función sintética al suministrar glicerol 3-fosfato para
la síntesis de TAG (v. pág. 208).
(Nota: el tejido adiposo carece de glicerol quinasa).
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3. Aumento de la actividad de la vía de las pentosas fosfato: el tejido

adiposo puede metabolizar la glucosa por medio de la vía de las
pentosas fosfato, produciendo así NADPH, que es esencial para la
síntesis de AG (fig. 24.6). Sin embargo, en los seres humanos, la
síntesis de novo no es una fuente importante de AG en el tejido
adiposo, excepto cuando se vuelve a alimentar a un individuo en ayunas (fig. 24.6).
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Figura 24.6
Principales vías metabólicas en el tejido adiposo en estado de absorción. (Nota: Los
números en los círculos, que aparecen tanto en la figura como en el texto
correspondiente, indican vías importantes para el metabolismo del tejido adiposo).
GLUT = transportador de glucosa; P = fosfato; NADPH = dinucleótido de nicotinamida
y adenina; CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico; TAG = triacilglicerol; VLDL
= lipoproteína de muy baja densidad; LPL = lipoproteína lipasa.
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La mayor parte de los AG agregados a las reservas de TAG de los adipocitos

después del consumo de una comida que contiene lípidos son proporcionados por
la degradación de TAG exógenos (dietéticos) en quilomicrones enviados por el
intestino y TAG endógenos en VLDL enviados por el hígado (Fig.
24.6). Los AG son liberados de las lipoproteínas por la lipoproteína lipasa (LPL),
una enzima extracelular unida a las células endoteliales de las paredes capilares
en muchos tejidos, particularmente adiposo y muscular (ver pág. 254). En el tejido
adiposo, la insulina regula al alza la LPL. Por lo tanto, en el estado de alimentación,
los niveles elevados de glucosa e insulina favorecen el almacenamiento de TAG
(fig. 24.6), cuyos carbonos son suministrados por la glucosa. (Nota: la insulina
elevada favorece la forma desfosforilada [inactiva] de HSL [vea la pág. 209], lo que
inhibe la lipólisis del TAG almacenado en el estado de buena alimentación).
V. MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO
El músculo esquelético representa ~40% de la masa corporal en individuos de peso

saludable y puede utilizar glucosa, aminoácidos, ácidos grasos y cuerpos cetónicos
como combustible. En un estado de buena alimentación, el músculo absorbe glucosa a
través de GLUT-4 (para la síntesis de energía y glucógeno) y aminoácidos (para la
síntesis de energía y proteínas). A diferencia del hígado, no hay regulación covalente
de PFK-2 en el músculo esquelético. Sin embargo, en la isoenzima cardiaca, el dominio
cinasa se activa por fosforilación mediada por epinefrina (v. pág. 110).
El músculo esquelético es único en ser capaz de responder a cambios sustanciales en la

demanda de ATP que acompaña a la contracción. En reposo, el músculo representa
aproximadamente el 25 % del consumo de oxígeno (O2) del cuerpo, mientras que durante el
ejercicio vigoroso es responsable de hasta el 90 %. Esto subraya el hecho de que el músculo
esquelético, a pesar de su potencial para períodos transitorios de glucólisis anaeróbica, es un tejido oxidativo.
1. Aumento del transporte de glucosa: el aumento transitorio de la glucosa y la

insulina plasmáticas después de una comida rica en carbohidratos conduce a una
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aumento del transporte de glucosa a las células musculares (miocitos) por

GLUT-4 (fig. 24.7), lo que reduce la glucosa en sangre. La glucosa es fosforilada
a glucosa 6-fosfato por la hexocinasa y metabolizada para satisfacer las
necesidades energéticas de los miocitos.
2. Aumento de la glucogénesis: el aumento del cociente insulina/glucagón y la

disponibilidad de glucosa 6-fosfato favorecen la síntesis de glucógeno,
especialmente si las reservas de glucógeno se han agotado como resultado del
ejercicio (fig. 24.7).
Los FA se liberan de los quilomicrones y las VLDL por la acción de la LPL (véanse
las págs. 254 y 257). Sin embargo, los AG tienen una importancia secundaria como
combustible para los músculos en reposo durante el estado de buena alimentación,
en el que la glucosa es la principal fuente de energía. Como resultado, el músculo
esquelético secreta un nivel basal de LPL en la fase de absorción. (Nota: el músculo
cardíaco siempre secretará LPL a un nivel basal más alto en comparación con el
músculo esquelético. El músculo cardíaco puede obtener del 50 % al 60 % de su
energía de los ácidos grasos en la fase de absorción. En ayunas, esto puede
aumentar hasta el 90 %. )
C. Metabolismo de aminoácidos
1. Aumento de la síntesis de proteínas: se produce un aumento en la captación de

aminoácidos y la síntesis de proteínas en el período de absorción después de
la ingestión de una comida que contiene proteínas (fig. 24.7). Esta síntesis
reemplaza la proteína degradada desde la comida anterior.
2. Aumento de la absorción de aminoácidos de cadena ramificada: el músculo es el

sitio principal para la degradación de los BCAA porque contiene la transaminasa
necesaria (ver pág. 295). Los BCAA de la dieta escapan al metabolismo del
hígado y son absorbidos por el músculo, donde se utilizan para la síntesis de
proteínas (fig. 24.7) y como fuentes de energía.
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Figura 24.7
Principales vías metabólicas en el músculo esquelético en estado de absorción. (Nota:
los números en círculos, que aparecen tanto en la figura como en el texto, indican vías
importantes para el metabolismo de carbohidratos o proteínas). CoA = coenzima A; P =
fosfato; GLUT = transportador de glucosa; BCAA = aminoácidos de cadena ramificada; TCA
= ácido tricarboxílico.
NOSOTROS. CEREBRO
Aunque contribuye solo con el 2 % del peso de un adulto, el cerebro representa un 20 %

constante del consumo basal de O2 del cuerpo en reposo.
Debido a que el cerebro es vital para el correcto funcionamiento de todos los órganos del
cuerpo, se le da especial prioridad a sus necesidades de combustible. Para proporcionar
energía, los sustratos deben poder cruzar las células endoteliales que recubren los vasos
sanguíneos del cerebro (la barrera hematoencefálica [BBB]). En el estado alimentado, el
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el cerebro usa exclusivamente glucosa como combustible (GLUT-1 de la BBB

es independiente de la insulina con una Km baja [1 a 2 mM]), oxidando
completamente ÿ140 g/día a dióxido de carbono y agua. Debido a que el cerebro
no contiene reservas significativas de glucógeno, depende completamente de
la disponibilidad de glucosa en sangre (fig. 24.8). (Nota: si los niveles de glucosa
en sangre caen a <50 mg/dl [la glucosa en sangre normal en ayunas es de 70
a 99 mg/dl], la función cerebral está alterada [fig. 23.13 y pág. 350].) El cerebro
también carece de reservas significativas de TAG y FA que circulan en la sangre
contribuyen poco a la producción de energía por razones que no están claras.
Los intercambios entre tejidos característicos del período de absorción se
resumen en la figura 24.9.
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Figura 24.8
Principales vías metabólicas del cerebro en estado de absorción. (Nota: los números en
círculos, que aparecen tanto en la figura como en el texto, indican vías importantes para el
metabolismo de los carbohidratos). CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico; P =
fosfato; GLUT = transportador de glucosa.
VIII. VISIÓN GENERAL DEL ESTADO DE AYUNA
El ayuno comienza si no se ingiere ningún alimento después del período de absorción.

Puede resultar de la incapacidad para obtener alimentos, el deseo de perder peso rápidamente o
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situaciones clínicas en las que un individuo no puede comer (p. ej., debido a un
traumatismo, cirugía, cáncer o quemaduras). En ausencia de alimentos, los niveles
plasmáticos de glucosa, aminoácidos y TAG disminuyen, lo que desencadena una
disminución en la secreción de insulina y un aumento en la secreción de glucagón,
epinefrina y cortisol. La proporción disminuida de insulina/hormona contrarreguladora
y la menor disponibilidad de sustratos circulantes hacen que el período posterior a la
absorción de la privación de nutrientes sea un período catabólico caracterizado por la
degradación de TAG, glucógeno y proteínas. Esto pone en marcha un intercambio de
sustratos entre el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y el cerebro que
está guiado por dos prioridades: (1) la necesidad de mantener niveles adecuados de
glucosa en plasma para sostener el metabolismo energético en el cerebro, los glóbulos
rojos , y otros tejidos que requieren glucosa y (2) la necesidad de movilizar FA de
TAG en WAT para la síntesis y liberación de cuerpos cetónicos por parte del hígado
para suministrar energía a otros tejidos y proteínas corporales de reserva. Como
resultado, los niveles de glucosa en sangre se mantienen dentro de un rango estrecho
en ayunas, mientras que los niveles de FA y cuerpos cetónicos aumentan. (Nota: el
mantenimiento de la glucosa requiere que los sustratos para la gluconeogénesis
[como el piruvato, la alanina y el glicerol] estén disponibles).
A. Almacenes de combustible
Los combustibles metabólicos disponibles en un hombre normal de 70 kg al

comienzo de un ayuno se muestran en la figura 24.10. Observe las enormes
reservas calóricas disponibles en forma de TAG en comparación con las
contenidas en el glucógeno. (Nota: aunque la proteína se menciona como fuente
de energía, cada proteína también tiene una función no relacionada con el
metabolismo energético [p. ej., como componente estructural del cuerpo o como
enzima]. Por lo tanto, solo alrededor de un tercio de la proteína del cuerpo puede
usarse para la producción de energía sin comprometer fatalmente las funciones vitales).
B. Cambios enzimáticos
En ayunas (como en el estado de buena alimentación), el flujo de intermediarios

a través de las vías del metabolismo energético está controlado por cuatro
mecanismos: (1) la disponibilidad de sustratos, (2) la regulación alostérica de
enzimas, (3) la modificación covalente de enzimas, y (4) inducción-represión de
la síntesis de enzimas. Los cambios metabólicos observados en ayunas son
generalmente opuestos a los descritos para el ayuno.
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estado (Fig. 24.9). Por ejemplo, aunque la mayoría de las enzimas

reguladas por modificación covalente están desfosforiladas y activas
en estado de buena alimentación, están fosforiladas e inactivas en
ayunas. Tres excepciones son la glucógeno fosforilasa (v. pág. 144),
la glucógeno fosforilasa cinasa (v. pág. 144) y HSL (v. pág. 209), que
son activas en sus estados fosforilados. En el ayuno, los sustratos no
son proporcionados por la dieta sino que están disponibles a partir de
la descomposición de las reservas y/o tejidos, como la glucogenólisis
con liberación de glucosa del hígado, la lipólisis con liberación de AG
y glicerol de TAG en el tejido adiposo y la proteólisis con liberación de
aminoácidos del músculo. El reconocimiento de que los cambios en
ayunas son recíprocos a los del estado de alimentación es útil para
comprender el flujo y reflujo del metabolismo.
Figura 24.9
Relaciones entre tejidos en el estado de absorción y las señales hormonales que promueven
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ellos. (Nota: los círculos pequeños en el perímetro del músculo y el adipocito indican transportadores de glucosa
dependientes de insulina). P = fosfato; CoA = coenzima A; NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina;
TCA = ácido tricarboxílico; VLDL = lipoproteína de muy baja densidad.
VIII. HÍGADO EN AYUNAS
La función principal del hígado en el ayuno es el mantenimiento de la glucosa en

sangre mediante la producción de glucosa (a partir de la glucogenólisis y la
gluconeogénesis) para los tejidos que la requieren y la síntesis y distribución de
cuerpos cetónicos para que los utilicen otros tejidos. Por lo tanto, el metabolismo
hepático se distingue del metabolismo periférico (o extrahepático).
Figura 24.10
Combustibles metabólicos presentes en un hombre de 70 kg al comienzo de un ayuno. Las reservas de grasa son
suficientes para satisfacer las necesidades energéticas durante unos 80 días.
El hígado utiliza primero la degradación del glucógeno y luego la gluconeogénesis

para mantener los niveles de glucosa en sangre para mantener el metabolismo
energético del cerebro y otros tejidos que requieren glucosa en ayunas. (Nota:
recuerde que la presencia de glucosa 6-fosfatasa en el hígado permite la
producción de glucosa libre tanto a partir de la glucogenólisis como de la
gluconeogénesis [fig. 24.4]).
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Figura 24.11
Fuentes de glucosa en sangre durante un día típico de tres comidas.
1. Aumento de la glucogenólisis: la figura 24.11 muestra las fuentes de glucosa en

sangre durante un día típico de tres comidas. Después del desayuno, el
almuerzo y la cena, la principal fuente de niveles de glucosa en sangre en la
fase de absorción es la dieta, que alcanza su punto máximo en las primeras
dos horas. Durante este tiempo, se reponen las reservas de glucógeno hepático
(fig. 24.3). A medida que disminuyen los niveles de glucosa en sangre de la
dieta, aumenta la secreción de glucagón y disminuye la secreción de insulina.
El aumento de la relación glucagón/insulina provoca una rápida movilización
de las reservas de glucógeno hepático (ÿ80 g de glucógeno del estado de
alimentación) debido a la fosforilación (y activación) mediada por PKA de la
glucógeno fosforilasa cinasa que fosforila (y activa) la glucógeno fosforilasa
(ver pág. . 144).
La gluconeogénesis contribuye solo en un pequeño porcentaje a los niveles de
glucosa en sangre después del desayuno y el almuerzo, ya que las reservas
de glucógeno son suficientes durante estos períodos interprandiales más cortos.
Las reservas de glucógeno hepático son apenas suficientes para mantener los
niveles de glucosa en sangre durante el período de tiempo más largo (~12
horas) después de la cena y el ayuno mientras dormimos. A última hora de la
noche o temprano en la mañana, a medida que se agota la mayor parte del
glucógeno hepático, la gluconeogénesis se convierte en la principal fuente de
glucosa en sangre. Si una persona continúa ayunando al día siguiente, la
gluconeogénesis sigue siendo la fuente principal para mantener los niveles de
glucosa en sangre. La figura 24.12 muestra la degradación del glucógeno como parte
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de la respuesta metabólica global del hígado durante el ayuno.

(Nota: la fosforilación de la glucógeno sintasa inhibe simultáneamente
la glucogénesis).
Figura 24.12
Principales vías metabólicas del hígado durante el ayuno. (Nota: los números
en círculos, que aparecen tanto en la figura como en la cita correspondiente
en el texto, indican vías metabólicas importantes para carbohidratos o grasas).
P = fosfato; CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico; NADH = dinucleótido
2. Aumento de la gluconeogénesis: la síntesis de glucosa y su liberación

a la circulación son funciones hepáticas vitales durante el ayuno a
corto y largo plazo (fig. 24.12). Los esqueletos de carbono para la
gluconeogénesis se derivan principalmente de aminoácidos
glucogénicos y lactato del músculo y glicerol del tejido adiposo.
La gluconeogénesis, favorecida por la activación de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa (debido a la menor disponibilidad de su inhibidor, la
fructosa 2,6-bisfosfato; ver pág. 131) y por la inducción de PEPCK por
el glucagón (ver pág. 132), comienza 4 a 6 horas después de la última
comida y se vuelve completamente activo a medida que se agotan las
reservas de glucógeno hepático (fig. 24.11). (Nota: la disminución de
fructosa 2,6-bisfosfato inhibe simultáneamente la glucólisis en PFK-1
[ver pág. 109s]).
1. Aumento de la oxidación de AG: La oxidación de AG obtenida de la

hidrólisis de TAG en el tejido adiposo es la principal fuente de energía en
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tejido hepático en ayunas (fig. 24.12). La caída de malonil CoA debido a

la fosforilación (inactivación) de ACC por AMPK quita el freno a CPT-I, lo
que permite que ocurra la oxidación ÿ (v. pág. 211). La oxidación de FA
genera NADH, dinucleótido de flavina y adenina (FADH2 ) y acetil CoA.
El NADH inhibe el ciclo TCA y cambia OAA a malato. Esto da como
resultado que la acetil CoA esté disponible para la cetogénesis. La acetil
CoA también es un activador alostérico de la PC y un inhibidor alostérico
de la PDH, lo que favorece el uso del piruvato en la gluconeogénesis (fig.
10.9, pág.
134). (Nota: el acetil CoA no se puede usar como sustrato para la
gluconeogénesis, en parte porque la reacción de PDH es irreversible).
La oxidación de NADH y FADH2 junto con la fosforilación oxidativa
suministra la energía requerida por las reacciones de PC y PEPCK de la
gluconeogénesis.
2. Aumento de la cetogénesis: el hígado tiene la capacidad única de sintetizar

y liberar cuerpos cetónicos, principalmente 3-hidroxibutirato, pero también
acetoacetato, para que los utilicen los tejidos periféricos como
combustible, pero no el propio hígado porque el hígado carece de
tioforasa (ver pág. 217). . La cetogénesis, que comienza durante los
primeros días de ayuno (fig. 24.13), se ve favorecida cuando la
concentración de acetil CoA procedente de la oxidación de AG supera la
capacidad oxidativa del ciclo TCA. (Nota: la cetogénesis libera CoA, lo
que garantiza su disponibilidad para la oxidación continua de FA). La
disponibilidad de cuerpos cetónicos solubles en agua circulantes es
importante en el ayuno porque pueden ser utilizados como combustible
por la mayoría de los tejidos, incluido el cerebro, una vez que su nivel en
sangre es alto. suficiente. La concentración de cuerpos cetónicos en
sangre aumenta de ~50 ÿM a ~6 mM en ayunas. Esto reduce la necesidad
de gluconeogénesis a partir de esqueletos de carbono de aminoácidos, preservando a
24.11). La cetogénesis como parte de la respuesta hepática general al
ayuno se muestra en la figura 24.12. (Nota: los cuerpos cetónicos son
ácidos orgánicos y, cuando están presentes en altas concentraciones,
pueden causar cetoacidosis).
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Figura 24.13
Concentraciones de ácidos grasos y 3-hidroxibutirato en sangre durante el ayuno. (Nota:
el 3-hidroxibutirato está hecho de la reducción de acetoacetato que requiere NADH).
IX. TEJIDO ADIPOSO EN AYUNAS
El transporte de glucosa por GLUT-4 sensible a la insulina hacia el adipocito y

su posterior metabolismo disminuyen debido a los bajos niveles de insulina
circulante. Esto da como resultado una disminución de la síntesis de TAG.
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Figura 24.14
Principales vías metabólicas en el tejido adiposo durante el ayuno. (Nota: los números
en los círculos, que aparecen tanto en la figura como en la cita correspondiente en el
texto, indican vías importantes para el metabolismo de las grasas). CoA = coenzima A;
TCA = ácido tricarboxílico.
1. Aumento de la degradación de grasas: la fosforilación mediada por PKA y la activación de HSL

(ver pág. 209) y la subsiguiente hidrólisis de la grasa almacenada (TAG) se ven reforzadas por
las catecolaminas noradrenalina y adrenalina elevadas. Estas hormonas, que son secretadas
por las terminaciones nerviosas simpáticas en el tejido adiposo y/o por la médula suprarrenal,
son activadores fisiológicamente importantes de la HSL (fig. 24.14).
2. Aumento de la liberación de AG: los AG obtenidos de la hidrólisis de TAG almacenados en los

adipocitos se liberan principalmente a la sangre (fig. 24.14).
Unidos a la albúmina, se transportan a una variedad de tejidos para su uso como combustible.
El glicerol producido a partir de la degradación de TAG es utilizado como precursor
gluconeogénico por el hígado, que contiene glicerol.
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quinasa (Nota: FA también se puede oxidar a acetil CoA, que puede entrar en el ciclo
TCA, produciendo así energía para el adipocito).
Los FA pueden volver a esterificarse a glicerol 3-fosfato en los adipocitos a partir de la

gliceroneogénesis (v. pág. 210). Los fármacos antihiperglucémicos de tiazolidinediona
funcionan para aumentar la transcripción de PEPCK en los tejidos adiposos, aumentando
la gliceroneogénesis y la reesterificación de TAG. La reducción de la concentración
plasmática de ácidos grasos mejora la sensibilidad a la insulina, ya que los músculos y
otros tipos de tejidos se vuelven más dependientes de la oxidación de la glucosa para obtener energía.
3. Disminución de la captación de AG: En ayunas, la actividad LPL del tejido adiposo es

baja. En consecuencia, los AG en los TAG circulantes de las lipoproteínas están
menos disponibles para el tejido adiposo que para el músculo.
Figura 24.15
Principales vías metabólicas en el músculo esquelético durante el ayuno. (Nota: los números en los
círculos, que aparecen tanto en la figura como en la cita correspondiente en el texto, indican vías
importantes para el metabolismo de grasas o proteínas). CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico.
X. MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO EN AYUNO

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El músculo en reposo cambia de glucosa a FA como su principal fuente de combustible en

ayunas. (Nota: por el contrario, el músculo que se ejercita utiliza inicialmente fosfato de creatina
y sus reservas de glucógeno. Durante el ejercicio intenso, la glucosa 6-fosfato de la glucogenólisis
se convierte en lactato mediante la glucólisis anaeróbica [ver pág. 129]. El hígado utiliza el lactato
para la gluconeogénesis. (Ciclo de Cori; consulte la página 129). A medida que estas reservas
de glucógeno se agotan, los ácidos grasos libres proporcionados por la degradación de TAG en
el tejido adiposo se convierten en la fuente de energía dominante. El aumento de AMP basado
en la contracción activa AMPK que fosforila e inactiva la isozima muscular. de ACC, disminuyendo
el malonil CoA y permitiendo la oxidación de FA [vea la página 203].)
(Nota: dado que las células musculares no poseen glucosa 6-fosfatasa, la glucosa 6-fosfato
producida por la glucogenólisis muscular en ayunas no se puede desfosforilar ni contribuir a
mantener los niveles de glucosa en sangre).
El transporte de glucosa a los miocitos esqueléticos a través de GLUT-4 sensible a la

insulina (v. pág. 106) y el subsiguiente metabolismo de la glucosa disminuyen porque los
niveles de insulina circulante son bajos. Por lo tanto, la glucosa de la gluconeogénesis
hepática no está disponible para el músculo y el tejido adiposo.
B. Metabolismo de los lípidos
Al principio del ayuno, el músculo utiliza AG del tejido adiposo y cuerpos cetónicos del
hígado como combustible (fig. 24.15). En el ayuno prolongado, el músculo disminuye el uso
de cuerpos cetónicos (de este modo, los reserva para el cerebro) y oxida FA casi
exclusivamente. La señalización de epinefrina aumenta la expresión de LPL en las células
musculares, lo que permite que las células absorban más ácidos grasos de los triglicéridos
VLDL en ayunas. (Nota: el acetil CoA de la oxidación de FA inhibe indirectamente la PDH
[mediante la activación de la PDH cinasa]. El piruvato se transamina a alanina y el hígado
lo utiliza para la gluconeogénesis [ciclo de glucosa-alanina; véase la fig. 19.13]).
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Figura 24.16
Principales vías metabólicas del cerebro durante el ayuno. (Nota: los números en
los círculos, que aparecen tanto en la figura como en la cita correspondiente en el
texto, indican vías importantes para el metabolismo de grasas o carbohidratos).
CoA = coenzima A; TCA = ácido tricarboxílico; P = fosfato.
C. Metabolismo de proteínas
Durante los primeros días de ayuno, se produce una degradación rápida de las
proteínas musculares (p. ej., enzimas glucolíticas), lo que proporciona aminoácidos que
utiliza el hígado para la gluconeogénesis (fig. 24.15). Debido a que el músculo no tiene
receptores de glucagón, la proteólisis muscular se inicia por una caída de la insulina y
se mantiene por un aumento de los glucocorticoides.
(Nota: la alanina y la glutamina son cuantitativamente los aminoácidos glucogénicos
más importantes liberados por el músculo. Son producidos por el catabolismo de BCAA
[Fig. 19.13]. La glutamina es utilizada como combustible por los enterocitos, por ejemplo,
que envían alanina que se utiliza en la gluconeogénesis hepática [ciclo de glucosa-
alanina]). En la segunda semana de ayuno, la tasa de proteólisis muscular disminuye,
paralelamente a la disminución de la necesidad de glucosa como combustible para el
cerebro, que ha comenzado a usar cuerpos cetónicos como fuente de energía.
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Figura 24.17 Fuentes

de combustible utilizadas por el cerebro para satisfacer las necesidades de energía en personas bien alimentadas y hambrientas
estados
XI. CEREBRO EN AYUNO
Durante los primeros días de ayuno, el cerebro sigue utilizando únicamente glucosa
como combustible (fig. 24.16). La glucosa en sangre se mantiene mediante la
gluconeogénesis hepática a partir de precursores glucogénicos, como los aminoácidos
de la proteólisis y el glicerol de la lipólisis. En el ayuno prolongado (más de 2 a 3
semanas), los cuerpos cetónicos plasmáticos (fig. 24.12) alcanzan niveles
significativamente elevados y reemplazan a la glucosa como principal combustible
para el cerebro (véanse las figs. 24.16 y 24.17). Esto reduce la necesidad del
catabolismo proteico para la gluconeogénesis: los cuerpos cetónicos ahorran glucosa
y, por lo tanto, proteína muscular. (Nota: A medida que la duración del ayuno se
extiende desde la noche hasta días o semanas, los niveles de glucosa en sangre
inicialmente bajan y luego se mantienen en el nivel más bajo [65 a 70 mg/dl].) Los
cambios metabólicos que ocurren durante el ayuno aseguran que todos los tejidos tienen un suminis
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La respuesta de los principales tejidos implicados en el metabolismo energético

durante el ayuno se resume en la figura 24.18.
Figura 24.18
Relaciones entre tejidos durante el ayuno y las señales hormonales que las promueven.
P = fosfato; TCA = ácido tricarboxílico; CoA = coenzima A; Ala = alanina; Gln =
glutamina.
XII. RIÑON EN AYUNO DE LARGA DURACIÓN

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A medida que el ayuno continúa hasta la inanición temprana y más allá, el

riñón juega un papel importante. La corteza renal expresa las enzimas de la
gluconeogénesis, incluida la glucosa 6-fosfatasa y, en el ayuno tardío, alrededor
de 50% de la gluconeogénesis ocurre aquí. (Nota: una parte de esta glucosa
es utilizada por el propio riñón). El riñón también compensa la acidosis que
acompaña al aumento de la producción de cuerpos cetónicos (ácidos
orgánicos). La glutamina liberada por el metabolismo muscular de los BCAA
es absorbida por el riñón y actúa sobre ella la glutaminasa renal y la glutamato
deshidrogenasa (ver pág. 315), produciendo ÿ-cetoglutarato, que puede usarse
como sustrato para la gluconeogénesis, además de amoníaco (NH3 ). El NH3
recoge protones de la disociación de cuerpos cetónicos y se excreta en la
+
), disminuyendo
orina como amonio ( carga de NH4 en el cuerpo asíloeltanto,
(fig. 24.19). Por ácidoen el
ayuno a largo plazo, hay un cambio de eliminación de nitrógeno en forma de
urea a (Nota: a medida que aumenta la concentración de cuerpos cetónicos,
+
NH4 los enterocitos, que suelen ser consumidores de glutamina, se convierten
en consumidores de cuerpos cetónicos. Esto permite que haya más glutamina
disponible para el riñón).
Figura 24.19
Uso de glutamina del catabolismo de BCAA en el músculo para generar amoníaco (NH3 )
+ +
utilizado para la excreción de protones (H amonio (NH4
) como ) en los riñones.
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XIII. Resumen del capítulo
El flujo de intermediarios a través de las vías metabólicas está controlado por cuatro mecanismos reguladores:
(1) la disponibilidad de sustratos, (2) la activación e inhibición alostérica de enzimas, (3) la modificación covalente
de enzimas y (4) la inducción-represión de la síntesis de enzimas. .
En el estado de absorción, el período de 2 a 4 horas después de la ingestión de una comida, estos

mecanismos aseguran que los nutrientes disponibles se capturen como glucógeno, TAG y proteína (fig.
24.20). Durante este intervalo, se producen aumentos transitorios de glucosa plasmática, aminoácidos y TAG,
el último principalmente como componentes de los quilomicrones sintetizados por las células de la mucosa
intestinal.
El páncreas responde a los niveles elevados de glucosa con una mayor secreción de insulina y una menor
secreción de glucagón. La proporción elevada de insulina/glucagón y la fácil disponibilidad de sustratos
circulantes hacen que el estado de absorción sea un período anabólico durante el cual prácticamente todos los
tejidos utilizan la glucosa como combustible.
En la fase de absorción, el hígado repone sus reservas de glucógeno, reemplaza las proteínas hepáticas
necesarias y aumenta la síntesis de TAG. Estos últimos se envasan en VLDL, que se exportan a los tejidos
periféricos.
En la fase de absorción, el tejido adiposo aumenta la síntesis y el almacenamiento de TAG, mientras que
el músculo aumenta la síntesis de proteínas para reemplazar la proteína degradada desde la comida
anterior. El cerebro utiliza la glucosa exclusivamente como combustible.
En ayunas, los niveles plasmáticos de glucosa, aminoácidos y TAG descienden, lo que desencadena una
disminución de la secreción de insulina y un aumento de la secreción de glucagón y epinefrina . La disminución
de la relación insulina/hormona contrarreguladora y la disminución de la disponibilidad de sustratos circulantes
hacen que el estado de ayuno sea un período catabólico.
El ayuno pone en marcha un intercambio de sustratos entre el hígado, el tejido adiposo, el músculo
esquelético y el cerebro que está guiado por dos prioridades: (1) la necesidad de mantener niveles adecuados
de glucosa en plasma para sustentar el metabolismo energético del cerebro y otros niveles de glucosa. que
requieren tejidos y (2) la necesidad de movilizar AG del tejido adiposo y liberar cuerpos cetónicos del hígado
para suministrar energía a otros tejidos.
En ayunas, el hígado degrada el glucógeno e inicia la gluconeogénesis, utilizando el aumento de la oxidación
de ácidos grasos para suministrar la energía y reduciendo los equivalentes necesarios para la gluconeogénesis
y los componentes básicos de acetil CoA para la cetogénesis.
En ayunas, el tejido adiposo degrada los TAG almacenados, proporcionando así FA y glicerol al hígado. El
músculo también puede usar FA como combustible, así como cuerpos cetónicos suministrados por el hígado.
El hígado utiliza el glicerol para la gluconeogénesis.
En ayunas, la proteína muscular se degrada para suministrar aminoácidos para que el hígado los use en
la gluconeogénesis, pero disminuye a medida que aumentan los cuerpos cetónicos. El cerebro puede usar
glucosa y cuerpos cetónicos como combustibles.
Desde el ayuno tardío hasta la inanición, los riñones desempeñan un papel importante al sintetizar
+
glucosa y excretar los protones de la disociación de cuerpos cetónicos como NH4 .
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Figura 24.20
Mapa conceptual clave para el ciclo de alimentación rápida. VLDL = lipoproteína de muy baja densidad.
24.1 ¿Cuál de los siguientes está elevado en plasma durante el estado de absorción (bien alimentado) como
en comparación con el estado postabsortivo (en ayunas)?
A. Acetoacetato
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B. Quilomicrones C.
Ácidos grasos libres D.
Glucagón E. Glicerol
Respuesta correcta = B. Los quilomicrones ricos en triacilglicerol se sintetizan en (y se liberan) en el intestino después
de la ingestión de una comida. Acetoacetato, ácidos grasos libres, glucagón y glicerol están elevados en ayunas, no
en estado de absorción.
24.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el hígado en estado de absorción es correcta?
A. La fructosa 2,6-bisfosfato está elevada.
B. La insulina estimula la captación de glucosa.
C. La mayoría de las enzimas modificadas covalentemente están en estado fosforilado.
D. Aumenta la oxidación de la acetil coenzima A.
E. Se reprime la síntesis de glucoquinasa.
Respuesta correcta = A. El aumento de insulina y la disminución de los niveles de glucagón característicos del estado
de absorción promueven la síntesis de fructosa 2,6-bifosfato, que activa alostéricamente la fosfofructoquinasa-1 de la
glucólisis, mientras inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa de la gluconeogénesis. La mayoría de las enzimas modificadas
covalentemente se encuentran en estado desfosforilado y son activas, con la excepción de la glucógeno fosforilasa
cinasa, la glucógeno fosforilasa y la lipasa sensible a hormonas. La mayor parte de la acetil coenzima A no se oxida
en el estado de buena alimentación porque se utiliza en la síntesis de ácidos grasos. La captación de glucosa (por el
transportador de glucosa-2) en el hígado es independiente de la insulina. La síntesis de glucoquinasa es inducida por
la insulina en el estado de buena alimentación.
24.3 ¿Cuál de las siguientes enzimas está fosforilada y activa en un individuo que ha estado en ayunas durante 12 horas?
A. Arginasa B.
Carnitina palmitoiltransferasa-I C. Ácido
graso sintasa D. Glucógeno sintasa E.
Lipasa sensible a hormonas F.
Fosfofructoquinasa-1 G. Piruvato
deshidrogenasa
Respuesta correcta = E. La proteína cinasa A fosforila y activa la lipasa sensible a hormonas de los adipocitos en
respuesta a la epinefrina. Las opciones A, B, C y F no están reguladas covalentemente. Las opciones D y G están
reguladas covalentemente pero son inactivas si están fosforiladas.
24.4 Para un hombre de 70 kg, ¿en cuál de los períodos enumerados a continuación los cuerpos cetónicos satisfacen la
mayor parte de las necesidades calóricas del cerebro?
A. Período de absorción
B. Ayuno nocturno
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C. Ayuno de tres días D.

Ayuno de cuatro semanas
E. Ayuno de cinco meses
Respuesta correcta = D. Los cuerpos cetónicos, elaborados a partir de la acetil coenzima Un producto de la oxidación
de los ácidos grasos, aumentan en la sangre en ayunas pero deben alcanzar un nivel crítico para cruzar la barrera
hematoencefálica. Por lo general, esto ocurre en la segunda o tercera semana de un ayuno. Las reservas de grasa en
un hombre de 70 kg (ÿ154 lb) no podrían satisfacer sus necesidades energéticas durante 5 meses.
+
24.5 En inanición prolongada, el riñón excreta amonio (NH4 ), además de la urea, para
eliminar el exceso de grupos nitrógeno. ¿Cuál de los siguientes es también un beneficio principal de este NH4? A.
+ ¿excreción?
Disminuye la captación renal de glutamina B. Disminuye la cetoacidosis C. Aumenta el consumo de glutamina de los
enterocitos D. Aumenta la transaminación de alanina muscular E. Aumenta la capacidad del ciclo renal de la urea
Respuesta correcta = B. En la inanición prolongada, hay menos proteolisis de las proteínas musculares para la
gluconeogénesis hepática (a través de la alanina muscular) y un aumento correspondiente de la producción de cuerpos
cetónicos. El riñón compensa la acidosis que acompaña al aumento de la producción y disociación de cuerpos
cetónicos. Disminuye el consumo de glutamina en los enterocitos intestinales y aumenta la captación renal de
glutamina. El tejido renal convierte la glutamina en ÿ-cetoglutarato, que se puede utilizar como sustrato para la
gluconeogénesis, además de amoníaco (NH3 ). El NH3 recoge protones de la disociación de cuerpos cetónicos y se
excreta en la orina como amonio (NH4 en ayunas a largo plazo, hay una disminución en la eliminación de nitrógeno por
+
el ciclo de la urea y un aumento ), disminuyendo así la carga de ácido en el cuerpo (Fig. 24.19). En
+.
en la excreción de NH4
24.6 El siguiente diagrama muestra las entradas y salidas del piruvato, una molécula central en la energía
metabolismo.
¿Qué letra del diagrama representa una reacción que requiere biotina y es activada por la acetil coenzima A?
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Respuesta correcta = C. La piruvato carboxilasa, una enzima mitocondrial de la gluconeogénesis,

requiere biotina (y ATP) y es activada alostéricamente por la acetil coenzima A de la oxidación de
ácidos grasos. Ninguna de las otras opciones cumple con estos criterios. A = piruvato quinasa; B =
complejo de piruvato deshidrogenasa; D = aspartato aminotransferasa; E = alanina aminotransferasa;
F = lactato deshidrogenasa.
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Diabetes mellitus 25
I. VISIÓN GENERAL
La diabetes mellitus (diabetes) no es una enfermedad, sino un grupo heterogéneo

de síndromes multifactoriales, principalmente poligénicos, caracterizados por
niveles elevados de glucosa en sangre causados por una deficiencia relativa o
absoluta de la hormona insulina. Más de 30 millones de personas en los Estados
Unidos (~9,4% de la población) tienen diabetes. De este número, se estima que
aproximadamente 8 millones aún no han sido diagnosticados. Además, se
considera que más de un tercio de los adultos estadounidenses tienen
prediabetes y la mayoría desconoce su estado de salud. La diabetes es la
principal causa de ceguera y amputación en adultos y una de las principales
causas de insuficiencia renal, daño a los nervios, ataques cardíacos y accidentes
cerebrovasculares. La diabetes es la séptima causa principal de muerte en los
Estados Unidos. La mayoría de los casos de diabetes mellitus se pueden separar
en dos grupos (fig. 25.1): tipo 1 ([T1D], coloquialmente conocida como diabetes
juvenil o de inicio juvenil) y tipo 2 ([T2D], coloquialmente conocida como diabetes
de inicio en adultos) . Ambos tipos de diabetes pueden afectar a adultos y niños,
pero la incidencia de aparición de la enfermedad a edades más tempranas o
mayores se refleja en la terminología coloquial. La incidencia y prevalencia de
T2D también está aumentando debido al envejecimiento de la población
estadounidense y la creciente prevalencia de obesidad y estilos de vida
sedentarios (ver pág. 390). El aumento de niños con DT2 es particularmente
preocupante. Con las tasas actuales, la cantidad de personas con DT2 menores
de 20 años podría aumentar un 49 % para 2050 y, si las tasas aumentan, los
casos de DT2 en este grupo de edad podrían cuadruplicarse.
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Figura 25.1
Comparación de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. (Nota: el nombre de la enfermedad
refleja la presentación clínica de grandes cantidades de orina que contiene glucosa
y se deriva de la palabra griega para sifón [diabetes] y la palabra latina para dulce de
miel [mellitus]).
II. DIABETES TIPO 1
La T1D constituye <10 % de los ~30 millones de casos conocidos de diabetes en

los Estados Unidos. La enfermedad se caracteriza por una deficiencia absoluta
de insulina causada por un ataque autoinmune a las células ÿ de los islotes del
páncreas. En la DT1, los islotes de Langerhans se infiltran con linfocitos T
activados, lo que lleva a una condición llamada insulitis. Durante un período de
años, este ataque autoinmunitario conduce al agotamiento gradual de la población
de células ÿ (fig. 25.2). Sin embargo, los síntomas aparecen abruptamente solo
después de que se haya destruido del 80% al 90% de las células ÿ. En este punto,
el páncreas no responde adecuadamente a la ingestión de glucosa y se requiere
terapia con insulina para restaurar el control metabólico y prevenir la cetoacidosis
potencialmente mortal. La destrucción de las células ÿ requiere tanto un estímulo
del medio ambiente (como una infección viral) como un determinante genético
que hace que las células ÿ se identifiquen erróneamente como “ajenas”. (Nota:
entre los gemelos monocigóticos [idénticos], si un hermano desarrolla DT1, el otro
gemelo tiene solo entre un 30 % y un 50 % de probabilidades de desarrollar la
enfermedad. Esto contrasta con la DT2 [ver pág. 380], en la cual la influencia genética es más f
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eventual desarrollo de la enfermedad para prácticamente todos los gemelos

monocigóticos). La DT1 puede variar en incidencia según el origen étnico. En los
Estados Unidos, la diabetes Tipo 1 es más común entre las poblaciones caucásicas/
europeas americanas no hispanas, seguidas por las poblaciones afroamericanas e
hispanoamericanas. Es menos común entre las poblaciones de estadounidenses de
origen asiático, y las poblaciones de nativos americanos tienen las tasas de incidencia más bajas par
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Figura 25.2
Capacidad secretora de insulina durante el inicio de la diabetes tipo 1. (Nota: la tasa de destrucción
autoinmune de las células ÿ puede ser más rápida o más lenta de lo que se muestra).
A. Diagnóstico
El inicio de la DT1 es repentino y ocurre típicamente durante la niñez o la pubertad,

de ahí la clasificación de “diabetes de inicio juvenil”.
Aunque en los últimos años con un aumento de niños diagnosticados con DT2,
esta clasificación es menos significativa. Las personas con DT1 generalmente
pueden reconocerse por la aparición repentina de poliuria (micción frecuente),
polidipsia (sed excesiva) y polifagia (hambre excesiva), a menudo provocadas por
estrés fisiológico como una infección.
Estos síntomas suelen ir acompañados de fatiga y pérdida de peso. Un diagnóstico
clínico de diabetes se confirma con un nivel de glucosa en sangre en ayunas
(FBG, por sus siglas en inglés) >125 mg/dl (lo normal es de 70 a 99). (Nota: el
ayuno se define como ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas).
Una FBG de 100 a 125 mg/dl se clasifica como FBG alterada o intolerancia a la
glucosa. Las personas con FBG alterada tienen un nivel de glucosa en la sangre
por encima de lo normal, pero no lo suficientemente alto como para diagnosticar
diabetes. Tales individuos se consideran prediabéticos y tienen un mayor riesgo
de desarrollar T2D. La medición del porcentaje de hemoglobina glucosilada
(HbA1c , consulte
evaluar el
la control
página glucémico
33) en la sangre
general
puede
de losdiagnosticar
pacientes con
la diabetes
diabetes.y La
tasa de formación de HbA1c es proporcional a la concentración promedio de
glucosa en sangre durante los 2 o 3 meses anteriores. La HbA1c normal es <5,7
%; intolerancia a la glucosa o rango de prediabetes es de 5,7% a 6,4%; el
diagnóstico de diabetes requiere niveles de HbA1c ÿ6,5%. Una prueba de HbA1c
no requiere ayuno. El diagnóstico también se puede hacer sobre la base de un
nivel de glucosa en sangre sin ayuno (aleatorio) >200 mg/dl con síntomas clínicos
consistentes, aunque es probable que se ordene una prueba de FBG o HbA1c
para confirmar el diagnóstico de una prueba de glucosa en sangre sin ayuno.
También se utiliza la prueba de tolerancia oral a la glucosa, en la que se mide la

glucosa en sangre dos horas después de la ingestión de una solución que contiene
75 g de glucosa, pero es menos conveniente. Por lo general, se usa para detectar
diabetes gestacional en mujeres embarazadas a principios del tercer trimestre
(vea la pág. 381).
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Cuando la glucosa en sangre es >180 mg/dl, la capacidad de los transportadores de

glucosa dependientes de sodio (SGLT) renales para recuperar glucosa se ve afectada
y la glucosa se “derrama” en la orina. La pérdida de glucosa se acompaña de pérdida
de agua, lo que da lugar a la poliuria (con deshidratación) y polidipsia características
de la diabetes.
B. Cambios metabólicos
Las anomalías metabólicas de la DT1, principalmente hiperglucemia, cetonemia

e hipertriacilglicerolemia, se deben a una deficiencia absoluta de insulina que
afecta profundamente el metabolismo en tres tejidos: hígado, músculo
esquelético y tejido adiposo blanco (fig. 25.3).
1. Hiperglucemia y cetonemia: los niveles elevados de glucosa en sangre y

cuerpos cetónicos son las características distintivas de la DT1 no tratada
(fig. 25.3, véase el apéndice Integrativo Caso 3, pág. 578). La hiperglucemia
es causada por el aumento de la producción hepática de glucosa a través
de la gluconeogénesis y la glucogenólisis, combinado con una menor
utilización periférica de la glucosa (el músculo y el tejido adiposo tienen el
transportador de glucosa GLUT-4 regulado por insulina; véase la pág. 106).
La cetonemia resulta del aumento de la movilización de ácidos grasos
(FA) del triacilglicerol (TAG) del tejido adiposo, combinado con oxidación
acelerada de FA ÿ hepático y síntesis de 3-hidroxibutirato y acetoacetato
(cuerpos cetónicos; véase pág. 216).
(Nota: la acetil coenzima A de la oxidación ÿ es el sustrato para la
cetogénesis y el activador alostérico de la piruvato carboxilasa, una enzima
gluconeogénica). en el 25% al 40% de los recién diagnosticados con DT1
y puede reaparecer si el paciente se enferma (más comúnmente con una
infección) o no cumple con la terapia. La CAD se trata mediante la
reposición de líquidos y electrolitos y la administración de insulina de
acción corta para corregir gradualmente la hiperglucemia sin precipitar la
hipoglucemia.
2. Hipertriacilglicerolemia: No todos los ácidos grasos que inundan el hígado

pueden eliminarse mediante la oxidación y la síntesis de cuerpos cetónicos.
Estos excesos de FA se convierten en TAG, que se envasan y
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secretada al torrente sanguíneo en lipoproteínas de muy baja densidad

([VLDL], consulte la pág. 255). Los quilomicrones ricos en TAG dietéticos
son empaquetados por las células de la mucosa intestinal y secretados al
torrente sanguíneo después de una comida (v. pág. 253). Debido a que la
degradación de la lipoproteína TAG catalizada por la lipoproteína lipasa en
los lechos capilares del tejido adiposo (ver pág. 254) es baja en condiciones
diabéticas (la síntesis de la enzima disminuye cuando los niveles de
insulina son bajos), los niveles de quilomicrones y VLDL en el plasma
sanguíneo están elevados. resultando en hipertriacilglicerolemia (ver Fig. 25.3).
Figura 25.3
Relaciones entre tejidos en la diabetes tipo 1. TCA = ácido tricarboxílico; CoA =
coenzima A; VLDL = lipoproteínas de muy baja densidad; GLUT = transportador
de glucosa.
C. Tratamiento
Las personas con DT1 deben depender de la insulina exógena administrada

por vía subcutánea (subq), ya sea mediante inyección periódica o mediante
infusión asistida por bomba continua para controlar la hiperglucemia y la cetonemia.
Actualmente se utilizan dos tipos de regímenes de inyección terapéutica,
estándar e intensivo. (Nota: la administración de la bomba también se considera
terapia intensiva).
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1. Tratamiento estándar versus tratamiento intensivo: el tratamiento estándar

suele ser de dos a tres inyecciones diarias de insulina humana
recombinante. Los niveles medios de glucosa en sangre que se logran
con dicho tratamiento suelen ser de 225 a 275 mg/dl, con un nivel de
HbA1c del 8% al 9% de la hemoglobina total (flecha azul en la figura
25.4). En contraste con la terapia estándar, el tratamiento intensivo busca
normalizar más la glucosa en sangre mediante un control más frecuente
y las inyecciones posteriores de insulina, generalmente ÿ cuatro veces al
día. Se pueden lograr niveles medios de glucosa en sangre de 150 mg/
dl, con HbA1c ~7% de la hemoglobina total (ver flecha roja en la Fig.
25.4). (Nota: la glucemia media normal es ÿ100 mg/dl y la HbA1c es ÿ6
% [ver la flecha negra en la figura 25.4].) Por lo tanto, la normalización de
los valores de glucosa (euglucemia) no se logra incluso en pacientes
tratados de forma intensiva. No obstante, los pacientes que reciben
terapia intensiva muestran una reducción de ÿ50 % en las complicaciones
microvasculares a largo plazo de la diabetes (es decir, retinopatía,
nefropatía y neuropatía) en comparación con los pacientes que reciben
atención estándar. Esto confirma que las complicaciones de la diabetes
están relacionadas con una elevación de la glucosa plasmática.
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Figura 25.4
Correlación entre la glucemia media y el porcentaje de hemoglobina A1c en
pacientes con diabetes tipo 1 que reciben tratamiento intensivo o estándar con
insulina. (Nota: las personas no diabéticas se incluyen para la comparación).
2. Complicación de la terapia con insulina Hipoglucemia: uno de los objetivos

terapéuticos en los casos de diabetes es disminuir los niveles de glucosa en
sangre en un esfuerzo por minimizar el desarrollo de complicaciones a largo
plazo de la enfermedad (ver p. 384 para una discusión de las complicaciones
crónicas de diabetes). Sin embargo, la dosis apropiada de insulina es difícil
de lograr. La hipoglucemia causada por el exceso de insulina es la
complicación más común de la terapia con insulina y ocurre en >90% de los
pacientes. La frecuencia de episodios de hipoglucemia, convulsiones y coma
es particularmente alta con regímenes de tratamiento intensivo diseñados
para lograr un control estricto de la glucosa en sangre (fig. 25.5). En
individuos normales, la hipoglucemia desencadena una secreción
compensatoria de hormonas contrarreguladoras, sobre todo glucagón y
epinefrina, que promueven la producción hepática de glucosa (v.
350). Sin embargo, los pacientes con DT1 también desarrollan una deficiencia
en la secreción de glucagón. Este defecto ocurre temprano en la enfermedad
y está casi universalmente presente 4 años después del diagnóstico. Por lo
tanto, estos pacientes dependen de la secreción de epinefrina para prevenir
la hipoglucemia grave. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa,
los pacientes con diabetes tipo 1 muestran neuropatía autonómica diabética
y una capacidad disminuida para secretar epinefrina en respuesta a la
hipoglucemia. La deficiencia combinada de la secreción de glucagón y
epinefrina crea una condición asintomática que a veces se denomina
“desconocimiento de la hipoglucemia”. Por lo tanto, los pacientes con DT1
de larga data son particularmente vulnerables a la hipoglucemia. La
hipoglucemia también puede ser causada por el ejercicio extenuante. Debido
a que el ejercicio promueve la captación de glucosa en el músculo y
disminuye la necesidad de insulina exógena, se recomienda a los pacientes
que verifiquen los niveles de glucosa en sangre antes o después del ejercicio
intenso para prevenir o abortar la hipoglucemia.
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Figura 25.5
Efecto de la terapia intensiva o la terapia estándar sobre los episodios de hipoglucemia
en poblaciones de pacientes.
3. Contraindicaciones para la terapia intensiva (control estricto): Los niños no se

someten a un programa de control estricto de la glucosa en sangre antes de
los 8 años debido al riesgo de que los episodios de hipoglucemia puedan
afectar negativamente el desarrollo cerebral. Las personas mayores
generalmente no siguen un control estricto porque la hipoglucemia puede
causar accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos en esta población.
Además, el objetivo principal de un control estricto es prevenir complicaciones
muchos años después. Por lo tanto, el control estricto es más valioso para
las personas sanas que pueden esperar vivir al menos 10 años más. (Nota:
para la mayoría de los adultos con diabetes que no están embarazadas, las
estrategias y objetivos de tratamiento individuales se basan en la duración de la diabetes,
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edad/esperanza de vida y condiciones comórbidas conocidas).

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Figura 25.6
Principales factores que contribuyen a la hiperglucemia observada en la diabetes tipo 2. GLUT =
transportador de glucosa.
tercero DIABETES TIPO 2
La DT2 es la forma más común de la enfermedad y afecta a más del 90 % de la población

estadounidense con diabetes. En los Estados Unidos, la DT2 es más común entre los
hispanoamericanos, los nativos americanos y los afroamericanos, seguidos de los
asiáticoamericanos. Las poblaciones caucásicas/europeas americanas no hispanas tienen
las tasas de incidencia más bajas de DT2. Por lo general, la DT2 se desarrolla gradualmente
sin síntomas evidentes. La enfermedad a menudo se detecta mediante pruebas de detección
de rutina. Sin embargo, muchas personas con DT2 tienen síntomas de poliuria y polidipsia
de varias semanas de duración.
La polifagia puede estar presente pero es menos común. Los pacientes con T2D tienen una
combinación de resistencia a la insulina y células ÿ disfuncionales (fig. 25.6), pero no
requieren insulina para mantenerse con vida. Sin embargo, en >90% de estos pacientes,
eventualmente se requerirá insulina para controlar la hiperglucemia y mantener la HbA1c
<7%. Las alteraciones metabólicas observadas en T2D son más leves que las descritas
para el tipo 1, en parte porque la secreción de insulina en T2D, aunque inadecuada, frena la
cetogénesis y frena el desarrollo de DKA. (Nota: la insulina suprime la liberación de glucagón
[vea pág. 348].) El diagnóstico se basa en la presencia de hiperglucemia, como se describió
anteriormente. La patogénesis no involucra virus o anticuerpos autoinmunes y no se entiende
completamente. (Nota: una complicación aguda de la diabetes Tipo 2 en los ancianos es un
estado hiperglucémico hiperosmolar caracterizado por hiperglucemia severa y deshidratación
y alteración del estado mental).
La DT2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina, alteración de la secreción de

insulina y, en última instancia, insuficiencia de las células ÿ. La eventual necesidad de terapia con
insulina ha eliminado la designación de T2D como diabetes no dependiente de insulina.
A. Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es la disminución de la capacidad de los tejidos diana, como

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el hígado, el tejido adiposo blanco y el músculo esquelético, para responder

adecuadamente a las concentraciones circulantes normales (o elevadas) de
insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina se caracteriza por un aumento de
la producción de glucosa hepática, una disminución de la captación de glucosa por
parte del músculo y el tejido adiposo y un aumento de la lipólisis adiposa con
producción de ácidos grasos libres (FFA).
1. Resistencia a la insulina y obesidad: aunque la obesidad es la causa más

común de resistencia a la insulina y aumenta el riesgo de T2D, la mayoría de
las personas con obesidad y resistencia a la insulina no desarrollan diabetes.
En ausencia de un defecto en la función de las células ÿ, las personas obesas
pueden compensar la resistencia a la insulina con niveles elevados de insulina.
Por ejemplo, la figura 25.7A muestra que la secreción de insulina es de dos a
tres veces mayor en pacientes que padecen obesidad que en individuos con
un físico más delgado. Esta mayor concentración de insulina compensa la
disminución del efecto de la hormona (como resultado de la resistencia a la
insulina) y produce niveles de glucosa en sangre similares a los observados
en individuos delgados (fig. 25.7B).
Figura 25.7
Insulina en sangre diaria (A) y glucosa en sangre (B), cambios de nivel en
sujetos con peso normal y obesos.
2. Resistencia a la insulina y diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina por sí sola

no conducirá a la DT2. Más bien, la DT2 se desarrolla en individuos resistentes
a la insulina que también muestran una función deficiente de las células ÿ. La
resistencia a la insulina y el riesgo subsiguiente para el desarrollo de T2D se
observa comúnmente en personas que sufren de obesidad, son físicamente
inactivas, son ancianas o en el 3% al 5% de las mujeres embarazadas que
desarrollan diabetes gestacional. Estos pacientes son
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incapaz de compensar suficientemente la resistencia a la insulina con una mayor

liberación de insulina. La figura 25.8 muestra el transcurso del tiempo para el desarrollo
de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la pérdida de la función de las células
ÿ. Antes de la edad en que es posible un diagnóstico de DT2, una persona con
resistencia a la insulina puede compensar secretando niveles de insulina más altos de
lo normal (>100 % de lo normal). Como resultado, el individuo puede mantener los
niveles de glucosa cerca de lo normal (aunque puede tener niveles de glucosa en el
rango de la prediabetes). En algún momento, la secreción elevada de insulina ya no es
suficiente para compensar la resistencia a la insulina y hay un aumento en la
concentración de glucosa en sangre por encima del umbral diagnóstico (>125 mg/dl o
ÿ6,5% HbA1c ). Después del diagnóstico inicial, el defecto de las células ÿ puede
provocar una disminución de la secreción de insulina y un empeoramiento de la
hiperglucemia.
La disminución de la secreción de insulina puede llegar a disminuir hasta muy por debajo
del 100 % de lo normal.
3. Causas de la resistencia a la insulina: La resistencia a la insulina aumenta con el aumento

de peso y disminuye con la pérdida de peso. El exceso de tejido adiposo (particularmente
en el abdomen) es clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina. El tejido adiposo
no es simplemente un tejido de almacenamiento de energía, sino también un tejido
secretor. Con la obesidad, hay cambios en las secreciones adiposas que provocan
resistencia a la insulina (fig. 25.9). Éstos incluyen la secreción de citocinas proinflamatorias
como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral ÿ por parte de los macrófagos
activados (la inflamación se relaciona con la resistencia a la insulina); aumento de la
síntesis de leptina, una proteína con efectos proinflamatorios (ver pág. 394 para efectos
adicionales de la leptina); y disminución de la secreción de adiponectina (vea pág. 391),
una proteína con efectos antiinflamatorios. El resultado neto es una inflamación crónica
de bajo grado. Un efecto de la resistencia a la insulina es el aumento de la lipólisis y la
producción de FFA (v . fig. 25.9). La disponibilidad de FFA disminuye el uso de glucosa,
lo que contribuye a la hiperglucemia y aumenta el depósito ectópico de TAG en el hígado
(esteatosis hepática).
(Nota: la esteatosis da como resultado la enfermedad del hígado graso no alcohólico

(NAFLD, por sus siglas en inglés). Si se acompaña de inflamación, se puede desarrollar
una afección más grave, la esteatohepatitis no alcohólica [NASH, por sus siglas en inglés]).
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Los FFA también tienen un efecto proinflamatorio. A largo plazo, los FFA
alteran la señalización de la insulina. (Nota: la adiponectina aumenta la
oxidación de FA ÿ [ver pág. 391]. En consecuencia, una disminución de
esta proteína de adipocitos contribuye a la disponibilidad de FFA).
Figura 25.8
Progresión de los niveles de glucosa e insulina en sangre en pacientes con diabetes tipo 2.
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Figura 25.9
Obesidad, resistencia a la insulina e hiperglucemia. (Nota: la inflamación también está
asociada con la resistencia a la insulina).
B. Células ÿ disfuncionales
En T2D, el páncreas inicialmente retiene la capacidad de las células ÿ, lo que da

como resultado niveles de insulina que varían desde arriba de lo normal hasta
debajo de lo normal. Sin embargo, con el tiempo, la célula ÿ se vuelve cada vez
más disfuncional y no secreta suficiente insulina para corregir la hiperglucemia
predominante. Por ejemplo, los niveles de insulina son altos en las personas que
padecen diabetes tipo 2 y obesidad, en comparación con las personas que
también padecen obesidad pero no tienen diabetes tipo 2. Por lo tanto, la
progresión natural de la enfermedad provoca una disminución de la capacidad
para controlar la hiperglucemia con la secreción endógena de insulina (fig. 25.10). Deterioro de
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la función puede acelerarse por los efectos tóxicos de la hiperglucemia sostenida y FFA
elevado y un ambiente proinflamatorio.
Figura 25.10
Progresión típica de la diabetes tipo 2.
C. Cambios metabólicos
Las anomalías del metabolismo de la glucosa y los TAG en la diabetes tipo 2 son el
resultado de la resistencia a la insulina que se produce principalmente en el hígado, el
músculo esquelético y el tejido adiposo blanco (fig. 25.11).
1. Hiperglucemia: la hiperglucemia es causada por una mayor producción hepática de

glucosa, combinada con una menor utilización de glucosa por los músculos y los
tejidos adiposos (debido a la resistencia a la insulina).
La cetonemia suele ser mínima o está ausente en pacientes con DT2 porque la
presencia de insulina, incluso en presencia de resistencia a la insulina, frena cualquier
aumento de la cetogénesis hepática.
2. Dislipidemia: en el hígado, los FFA se convierten en TAG, que se empaquetan en VLDL

y se secretan al torrente sanguíneo. Los quilomicrones ricos en TAG de la dieta son
sintetizados y secretados por las células de la mucosa intestinal después de una
comida. Debido a que la degradación de TAG de lipoproteínas catalizada por la
lipoproteína lipasa en el tejido adiposo es baja en la diabetes, los niveles plasmáticos
de quilomicrones y VLDL están elevados, lo que produce hipertriacilglicerolemia (fig.
25.10). Los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad también están asociados
con la DT2, probablemente como resultado de una mayor degradación.
D. Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la DT2 es mantener las concentraciones de glucosa en sangre

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dentro de los límites normales y para prevenir el desarrollo de complicaciones

a largo plazo. La reducción de peso, el ejercicio y la terapia de nutrición médica
(modificaciones dietéticas) a menudo pueden corregir la hiperglucemia de la
DT2 recién diagnosticada. Los pacientes con DT2 pueden usar agentes
antihiperglucémicos orales para reducir los niveles de glucosa en sangre. (Nota:
los antihiperglucemiantes también se denominan agentes hipoglucemiantes, ya
que su uso puede producir hipoglucemia). Los agentes antihiperglucemiantes
incluyen biguanidas como metformina (disminuye la gluconeogénesis hepática),
sulfonilureas y meglitinidas (aumentan la secreción de insulina; consulte la pág.
344), tiazolidinedionas ( disminuyen los niveles de FFA y aumentan la
sensibilidad a la insulina periférica), inhibidores de la ÿ-glucosidasa (disminuyen
la absorción de carbohidratos de la dieta), incretinas (disminuyen la secreción
de glucagón, aumentan la secreción de insulina, sensación de saciedad) e
inhibidores de SGLT (disminuyen la reabsorción renal de glucosa) o insulina
también puede ser necesaria la terapia para lograr niveles satisfactorios de
glucosa en plasma. (Nota: se ha demostrado que la cirugía bariátrica en
personas que padecen obesidad mórbida y DT2 da como resultado la remisión
de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. La remisión puede no ser
permanente). Los agentes antihiperglucémicos y sus efectos específicos de
tejido sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos se resumen en la Figura 25.12 .
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Figura 25.11
Relaciones entre tejidos en la diabetes tipo 2. (Nota: la cetogénesis está restringida siempre
que la acción de la insulina sea adecuada). TCA = ácido tricarboxílico; CoA = coenzima A; VLDL
= lipoproteínas de muy baja densidad.
IV. EFECTOS CRÓNICOS Y PREVENCIÓN
Como se señaló anteriormente, las terapias disponibles moderan la hiperglucemia de

la diabetes pero no logran normalizar por completo el metabolismo. La elevación
prolongada de la glucosa en sangre está asociada con las complicaciones vasculares
crónicas de la diabetes, incluidas la enfermedad cardiovascular (CVD) y el accidente
cerebrovascular (complicaciones macrovasculares), así como la retinopatía, la
nefropatía y la neuropatía (microvascular). El tratamiento intensivo con insulina (ver
pág. 379) retrasa el inicio y retarda la progresión de algunas complicaciones a largo
plazo. Por ejemplo, la incidencia de retinopatía disminuye a medida que mejora el
control de la glucosa en sangre y disminuyen los niveles de HbA1c (fig.
25.13). (Nota: los datos relacionados con el efecto de un control estricto sobre la ECV
en DT2 son menos claros). Los beneficios del control estricto de la glucosa en sangre
superan el mayor riesgo de hipoglucemia grave en la mayoría de los pacientes. No
está claro cómo la hiperglucemia causa las complicaciones crónicas de la diabetes. En
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células en las que la captación de glucosa no depende de la insulina, la glucemia

elevada conduce a un aumento de la glucosa intracelular y sus metabolitos. Por
ejemplo, el sorbitol intracelular aumentado contribuye a la formación de cataratas
(ver pág. 154) en la diabetes. Además, la hiperglucemia promueve la glicación
de proteínas celulares en una reacción análoga a la formación de HbA1c .
Estas proteínas glicosiladas experimentan reacciones adicionales y se convierten
en productos finales de glicosilación avanzada (AGE) que median algunos de los
primeros cambios microvasculares de la diabetes y pueden reducir la cicatrización
de heridas. Algunos AGE se unen a un receptor de membrana (RAGE),
provocando la liberación de moléculas proinflamatorias. Actualmente no existe
un tratamiento preventivo para la DT1. El riesgo de T2D puede reducirse
significativamente mediante un régimen combinado de terapia de nutrición
médica, pérdida de peso, ejercicio y control agresivo de la hipertensión y las
dislipidemias. Por ejemplo, la figura 25.14 muestra la incidencia de enfermedades
en individuos normales y con sobrepeso con diversos grados de ejercicio.
Figura 25.12
Agentes antihiperglucémicos y sus efectos específicos de tejido sobre el metabolismo
de la glucosa y los lípidos en la diabetes tipo 2. 1. Disminuir la gluconeogénesis hepática
y la glucogenólisis. 2. Combinación de aumento de HDL, disminución de triacilglicéridos
y/o disminución de la lipólisis de adipocitos. 3. Aumento de la liberación de adiponectina
de los adipocitos, aumento de la ÿ-oxidación. 4. Incretinas e inhibidores de DPP4. TZD =
Tiazolidinedionas. DPP4 = dipeptidil peptidasa 4, SGLT = cotransportador de sodio-
glucosa.
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Figura 25.13
Relación del control glucémico y la retinopatía diabética. HbA1c = hemoglobina
glicosilada.
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Figura 2 5 . 1
4 Efecto de la masa corporal en el dexandexer cis en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
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La diabetes mellitus es un grupo heterogéneo de síndromes caracterizados por una elevación de la

FBG causada por una deficiencia relativa o absoluta de insulina (fig. 25.15).
La diabetes es la principal causa de ceguera y amputación en adultos y una de las principales causas de insuficiencia
renal, daño a los nervios, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
La diabetes se puede clasificar en dos grupos, T1D y T2D.
La T1D constituye ~10% de >30 millones de casos de diabetes en los Estados Unidos. La enfermedad se
caracteriza por una deficiencia absoluta de insulina causada por un ataque autoinmune a las células ÿ
del páncreas. Esta destrucción requiere un estímulo ambiental (como una infección viral) y un
determinante genético que hace que la célula ÿ se identifique erróneamente como “ajena”. Las anomalías
metabólicas de la DT1 incluyen hiperglucemia, CAD e hipertriacilglicerolemia que resultan de una deficiencia de
insulina. Las personas con DT1 deben depender de la insulina exógena administrada por vía subcutánea para
controlar la hiperglucemia y la cetoacidosis.
T2D tiene un fuerte componente genético . Es el resultado de una combinación de resistencia a la

insulina y células ÿ disfuncionales. La resistencia a la insulina es la disminución de la capacidad de los tejidos
diana, como el hígado, el tejido adiposo blanco y el músculo esquelético, para responder adecuadamente a las
concentraciones circulantes normales (o elevadas) de insulina. La obesidad es la causa más común de resistencia
a la insulina. Sin embargo, la mayoría de las personas con obesidad y resistencia a la insulina no desarrollan diabetes.
En ausencia de un defecto en la función de las células ÿ, las personas obesas sin diabetes pueden compensar la
resistencia a la insulina con niveles elevados de insulina.
La resistencia a la insulina por sí sola no conducirá a T2D. Más bien, la DT2 se desarrolla en individuos resistentes
a la insulina que también muestran una función deficiente de las células ÿ. Las alteraciones metabólicas agudas
observadas en T2D son más leves que las descritas para la forma de la enfermedad tipo 1 totalmente
insulinodependiente, en parte porque la secreción de insulina en T2D, aunque inadecuada, restringe la cetogénesis
y atenúa el desarrollo de DKA.
Los tratamientos disponibles para la diabetes moderan la hiperglucemia pero no logran normalizar por completo
el metabolismo. La elevación prolongada de la glucosa en sangre se asocia con las complicaciones crónicas de
la diabetes, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el accidente cerebrovascular (macrovascular) , así
como con la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía (microvascular).
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Figura 25.15
Mapa conceptual clave para la diabetes. (Nota: los datos son de 2014). GLUT = transportador
de glucosa.
25.1 A tres pacientes evaluadas por diabetes gestacional se les realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa.
Según los datos que se muestran a continuación, ¿qué paciente es prediabético?
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A. Paciente n.° 1
B. Paciente n.° 2
C. Paciente n.° 3
D. Todos
y no es
Respuesta correcta = B. La paciente n.º 2 tiene un nivel de glucosa en sangre en ayunas (FBG) normal pero una tolerancia a
la glucosa alterada (GT) como se refleja en su nivel de glucosa en sangre a las 2 horas y, por lo tanto, se describe como
prediabético. El paciente #1 tiene FBG y GT normales, mientras que el paciente #3 tiene diabetes.
25.2 La falta relativa o absoluta de insulina en humanos daría lugar a cuál de los siguientes
reacciones en el hígado?
A. Disminución de la actividad de la lipasa sensible a hormonas B.

Disminución de la gluconeogénesis a partir del lactato C.
Disminución de la glucogenólisis D. Aumento de la formación de 3-
hidroxibutirato E. Aumento de la glucogénesis
Respuesta correcta = D. Los niveles bajos de insulina favorecen que el hígado produzca cuerpos cetónicos, utilizando acetil
coenzima A generada por la oxidación ÿ de los ácidos grasos proporcionados por la lipasa sensible a hormonas (HSL) en el
tejido adiposo (no en el hígado). La insulina baja también provoca la activación de HSL, disminución de la síntesis de glucógeno
y aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
25.3 ¿Cuál de las siguientes es característica de la diabetes no tratada, independientemente del tipo?
A. Hiperglucemia B.
Cetoacidosis
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C. Niveles bajos de hemoglobina A1c D.

Niveles normales de péptido C E. Obesidad
F. Patrón de herencia simple
Respuesta correcta = A. La glucosa en sangre elevada ocurre en la diabetes tipo 1 (T1D) como resultado de la falta de
insulina. En la diabetes tipo 2 (T2D), la hiperglucemia se debe a un defecto en la función de las células ÿ y a la resistencia a
la insulina. La hiperglucemia da como resultado niveles elevados de hemoglobina A1c . La cetoacidosis es rara en T2D,
mientras que la obesidad es rara en T1D. El péptido C (de conexión) es una medida de la síntesis de insulina. Estaría
virtualmente ausente en T1D e inicialmente aumentó y luego disminuyó en T2D.
Ambas formas de la enfermedad muestran una genética compleja.
25.4 Una persona que sufre de obesidad y T2D normalmente: A. se beneficia de

recibir insulina unas 6 horas después de una comida.
B. tiene un nivel plasmático de glucagón más alto que un individuo normal.
C. tiene un nivel plasmático de insulina más bajo que un individuo normal al comienzo de la enfermedad
proceso.
D. muestra una mejora en la tolerancia a la glucosa si se reduce el peso corporal.
E. muestra un inicio repentino de los síntomas.
Respuesta correcta = D. Muchas personas con diabetes tipo 2 son obesas y casi todas muestran alguna mejora en la glucosa
en sangre con la reducción de peso. Los síntomas generalmente se desarrollan gradualmente. Estos pacientes tienen niveles
elevados de insulina y por lo general no requieren insulina (ciertamente no 6 horas después de una comida) hasta el final de
la enfermedad. Los niveles de glucagón suelen ser normales o bajos.
Para las preguntas 25.5 a 25.7, relacione el fármaco antihiperglucémico con su mecanismo de acción terapéutico.
A. Disminuye los niveles de FFA y aumenta la sensibilidad periférica a la insulina B.

Aumenta la secreción de insulina C. Disminuye la absorción de carbohidratos en la dieta
D. Disminuye la gluconeogénesis E. Disminuye la reabsorción renal de glucosa
25.5. Sulfonilureas
25.6. inhibidores de SGLT
25.7. tiazolidinedionas
Respuestas correctas = B, E, A, respectivamente. Las sulfonilureas son secretagogos de insulina que estimulan la secreción
de insulina del páncreas. Los inhibidores de SGLT disminuyen la reabsorción de glucosa en los riñones, por lo que el exceso
de glucosa se excreta en la orina. Las tiazolidinedionas emiten señales a través de los receptores activados por proliferadores
de peroxisomas que median el almacenamiento de FFA en los adipocitos, lo que aumenta la sensibilidad a la insulina en los
tejidos periféricos. Los inhibidores de la ÿ-glucosidasa disminuyen
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Absorción intestinal de glucosa en la dieta. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática.

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Obesidad 26
I. VISIÓN GENERAL
La obesidad es un trastorno de los sistemas reguladores del peso corporal

caracterizado por una acumulación de exceso de grasa corporal. En las sociedades
primitivas, en las que la vida diaria requería un alto nivel de actividad física y la
comida solo estaba disponible de manera intermitente, una tendencia genética que
favorecía el almacenamiento del exceso de calorías en forma de grasa podría
haber tenido un valor de supervivencia. Hoy, sin embargo, el estilo de vida
sedentario y la abundancia y amplia variedad de alimentos sabrosos y económicos
en las sociedades industrializadas sin duda han contribuido a una epidemia de
obesidad. A medida que ha aumentado la adiposidad, también lo ha hecho el riesgo
de desarrollar enfermedades asociadas, como diabetes tipo 2 (T2D), enfermedades
cardiovasculares (ECV), hipertensión, cáncer y artritis. Particularmente alarmante
es la explosión de la obesidad en niños y adolescentes, cuya prevalencia se ha
triplicado en las últimas cuatro décadas. (Nota: aproximadamente 1 de cada 5
niños y adolescentes de 6 a 19 años son obesos). En los Estados Unidos, el riesgo
de por vida de tener sobrepeso u obesidad es de ~50 % y 25 %, respectivamente.
La obesidad ha aumentado a nivel mundial y, según algunas estimaciones, hay
más personas obesas que desnutridas en todo el mundo.
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Figura 26.1
Para usar esta tabla de índice de masa corporal (IMC), busque la altura en la columna de la izquierda. Muévase a
través de la fila para pesar. La altura y el peso se cruzan en el IMC del individuo. (Nota: para calcular el IMC usando
libras y pulgadas, use IMC = peso en libras/[altura en pulgadas]
2 × 703. Cualquier persona con más de 100 libras de sobrepeso se considera obesa mórbida.]
II. EVALUACIÓN
Debido a que la cantidad de grasa corporal es difícil de medir directamente,

generalmente se determina a partir de una medida indirecta, el índice de masa
corporal (IMC), que se ha demostrado que se correlaciona con la cantidad de grasa
corporal en la mayoría de las personas. (Nota: las excepciones son los atletas que
tienen grandes cantidades de masa muscular magra). La medición del tamaño de la
cintura con una cinta métrica también se usa para detectar la obesidad, porque esta medida refleja
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cantidad de grasa en el área abdominal central del cuerpo. La presencia de exceso de grasa
central se asocia con un mayor riesgo de morbimortalidad, independiente del IMC. (Nota: un
tamaño de cintura ÿ40 en [hombres] y ÿ35 en [mujeres] se considera un factor de riesgo).
A. Índice de masa corporal
2
El IMC (definido como peso en kg/[altura en m] de peso ) proporciona una medida
relativo, ajustado por altura. Esto permite comparaciones dentro y entre poblaciones. El
rango saludable para el IMC está entre 18,5 y 24,9. Individuos con un IMC entre 25 y
29,9 se considera que tienen sobrepeso, aquellos con un IMC ÿ30 se definen como
obesos y un IMC >40 se considera obesos graves (mórbidos) (fig. 26.1).
Estos límites se basan en estudios que examinan la relación del IMC con la muerte
prematura y son similares en hombres y mujeres. Casi dos tercios de los adultos
estadounidenses tienen sobrepeso y más de un tercio de ellos son obesos. Los niños
con un IMC para la edad superior al percentil 95 se consideran obesos.
B. Diferencias anatómicas en el depósito de grasa
La distribución anatómica de la grasa corporal tiene una gran influencia en los riesgos
para la salud asociados. Una relación cintura/cadera (WHR) > 0,8 para las mujeres y >
1,0 para los hombres se define como obesidad androide, en forma de manzana o de la
parte superior del cuerpo y se asocia con una mayor acumulación de grasa en el tronco (fig.
26.2A). Por el contrario, un WHR más bajo refleja una preponderancia de grasa
distribuida en las caderas y los muslos y se denomina obesidad ginoide, en forma de
pera o de la parte inferior del cuerpo. Se define como un WHR de <0,8 para mujeres y
<1,0 para hombres. La forma de pera, que se encuentra más comúnmente en las
mujeres, presenta un riesgo mucho menor de enfermedad metabólica, y algunos
estudios indican que en realidad puede ser protectora. Por lo tanto, el médico puede
usar índices simples de la forma del cuerpo para identificar a aquellos que pueden tener
un mayor riesgo de enfermedades metabólicas asociadas con la obesidad.
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Figura 26.2 A:
Las personas con obesidad en la parte superior del cuerpo (izquierda) tienen mayores riesgos
para la salud que las personas con obesidad en la parte inferior del cuerpo (derecha). B: La grasa
visceral se encuentra dentro de la cavidad abdominal, empaquetada entre los órganos internos. La
grasa subcutánea se encuentra debajo de la piel.
Alrededor del 80% al 90% de la grasa corporal humana se almacena en depósitos subcutáneos (subq)
en las regiones abdominal (parte superior del cuerpo) y glúteo-femoral (parte inferior del cuerpo).
El 10-20% restante se encuentra en depósitos viscerales ubicados en lo profundo de la cavidad abdominal
(fig. 26.2B). El exceso de grasa en las reservas subcutáneas viscerales y abdominales aumenta los
riesgos para la salud asociados con la obesidad.
C. Diferencias bioquímicas en los depósitos de grasa regionales
Los tipos regionales de grasa descritos anteriormente son bioquímicamente diferentes.

Los adipocitos subq de la parte inferior del cuerpo, particularmente en las mujeres, son
más grandes, muy eficientes en la deposición de grasa (triacilglicerol [TAG]) y tienden
a movilizar los ácidos grasos (FA) más lentamente que los adipocitos subq de la parte
superior del cuerpo. Los adipocitos viscerales son los más metabólicamente activos.
En las personas obesas, tanto los depósitos subabdominales como los viscerales
tienen altas tasas de lipólisis y contribuyen a una mayor disponibilidad de ácidos
grasos libres (FFA). Estas diferencias metabólicas pueden contribuir al mayor riesgo
para la salud que se encuentra en las personas con obesidad en la parte superior del
cuerpo (abdominal). (Nota: los FFA alteran la señalización de la insulina y son
proinflamatorios [ver pág. 382].)
1. Función endocrina: el tejido adiposo blanco, que alguna vez se pensó que era un
reservorio pasivo de TAG, ahora se sabe que desempeña un papel activo en los
sistemas de regulación del peso corporal. Por ejemplo, el adipocito es una célula
endocrina que secreta una serie de proteínas reguladoras (adipocinas), como las
hormonas leptina y adiponectina.
La leptina regula el apetito y el metabolismo (ver pág. 394).
La adiponectina reduce los niveles de FFA en la sangre (al aumentar la oxidación
de FA en los músculos) y se ha asociado con mejores perfiles de lípidos, mayor
sensibilidad a la insulina, lo que resulta en un mejor control glucémico y reducción
de la inflamación en pacientes con diabetes. (Nota: los niveles de adiponectina
disminuyen a medida que aumenta el peso corporal, mientras que los niveles de
leptina aumentan).
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2. Importancia de la circulación portal: con la obesidad, aumenta la liberación de

FFA y la secreción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6)
y el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ), del tejido adiposo. (Nota: las citocinas
son proteínas pequeñas que regulan el sistema inmunitario). Una hipótesis de
por qué los depósitos adiposos abdominales tienen una influencia tan grande
en la disfunción metabólica en la obesidad es que los FFA y las citocinas
liberadas de estos depósitos ingresan a la vena porta y, por lo tanto, tienen
acceso directo al hígado. En el hígado, pueden provocar resistencia a la
insulina (v. pág. 382) y aumento de la síntesis hepática de TAG, que se liberan
como componentes de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad y
contribuyen a la hipertriacilglicerolemia relacionada con la obesidad.
Por el contrario, los FFA de los depósitos subq adiposos de la parte inferior del
cuerpo ingresan a la circulación general, donde pueden oxidarse en el músculo
y, por lo tanto, llegar al hígado en menor concentración.
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Figura 26.3
Se cree que en la obesidad grave se producen cambios hipertróficos (aumento del
tamaño) e hiperplásicos (aumento del número) en los adipocitos.
D. Tamaño y número de adipocitos
A medida que se almacenan los TAG, los adipocitos pueden expandirse a un

promedio de dos a tres veces su volumen normal (Fig. 26.3). Sin embargo, la
capacidad de expansión de las células grasas es limitada. Con una sobrenutrición
prolongada, los preadipocitos dentro del tejido adiposo son estimulados para
proliferar y diferenciarse en células grasas maduras, aumentando la cantidad de
adipocitos. Por lo tanto, la mayoría de la obesidad se debe a una combinación de
aumento del tamaño de las células grasas (hipertrofia) y el número (hiperplasia).
Las personas obesas pueden tener hasta cinco veces el número normal de
adipocitos. (Nota: al igual que otros tejidos, el tejido adiposo sufre una remodelación continua.
Contrariamente al dogma inicial, ahora sabemos que los adipocitos pueden morir. El
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la vida útil promedio estimada de un adipocito es de 10 años). Si el exceso de calorías

no se puede acomodar dentro del tejido adiposo, el exceso de AG "se derrama" en
otros tejidos, como el músculo y el hígado. La cantidad de esta grasa ectópica está
fuertemente asociada con la resistencia a la insulina. Con la pérdida de peso en una
persona obesa, el tamaño de las células grasas se reduce, pero el número no suele
verse afectado. Por lo tanto, se logra una cantidad normal de grasa corporal al
disminuir el tamaño de la célula grasa por debajo de lo normal. Sin embargo, las
células grasas pequeñas son muy eficientes para volver a acumular grasa, y esto
puede impulsar el apetito y la recuperación de peso.
Figura 26.4
Cambios de peso tras episodios de sobrealimentación o subalimentación seguidos
de alimentación sin restricciones.
tercero REGULACIÓN DEL PESO CORPORAL
El peso corporal de la mayoría de los individuos tiende a ser relativamente estable durante
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hora. Esta observación impulsó la hipótesis de que cada individuo tiene un "punto de ajuste"
biológicamente predeterminado para el peso corporal. El cuerpo intenta aumentar las reservas
de tejido adiposo cuando el peso corporal cae por debajo del punto establecido y perder tejido
adiposo de las reservas cuando el peso corporal supera el punto establecido. Así, el cuerpo
defiende el punto de set. Por ejemplo, con la pérdida de peso, aumenta el apetito y disminuye
el gasto de energía, mientras que con la sobrealimentación, el apetito disminuye y el gasto
de energía puede aumentar ligeramente (fig. 26.4). Sin embargo, un modelo de punto fijo
estricto no explica por qué algunas personas no logran volver a su peso inicial después de un
período de sobrealimentación ni la actual epidemia de obesidad.
A. Aportes genéticos
Ahora es evidente que los mecanismos genéticos juegan un papel importante en la

determinación del peso corporal.
1. Origen biológico: La importancia de la genética como determinante de la obesidad

está indicada por la observación de que los niños adoptados suelen mostrar un
peso corporal que se correlaciona con el de sus padres biológicos más que con el
adoptivo. Además, los gemelos idénticos tienen un IMC muy similar, ya sea criados
juntos o separados, y su IMC es más similar que el de los gemelos dicigóticos no
idénticos.
2. Mutaciones: Las mutaciones raras de un solo gen pueden causar obesidad humana.
Por ejemplo, las mutaciones en el gen de la leptina (que provoca una disminución
de la producción) o su receptor (disminución de la función) provocan hiperfagia
(aumento del apetito y el consumo de alimentos) y obesidad grave (fig. 26.5), lo
que subraya la importancia del sistema de la leptina en regular el peso corporal
humano (ver IV abajo). (Nota: la mayoría de los humanos obesos tienen niveles
elevados de leptina, pero son resistentes a los efectos reguladores del apetito de
esta hormona).
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Figura 26.5
A: Paciente con deficiencia de leptina antes del inicio de la terapia a los 5 años. B:
Paciente a la edad de 9 años después de 48 meses de terapia con inyecciones
subcutáneas de leptina recombinante.
B. Contribuciones ambientales y de comportamiento
La epidemia de obesidad que se ha producido en las últimas décadas no puede

explicarse simplemente por cambios en los factores genéticos, que son estables en esta
breve escala de tiempo. Claramente, los factores ambientales, como la fácil disponibilidad
de alimentos sabrosos y densos en energía, juegan un papel.
Además, los estilos de vida sedentarios disminuyen la actividad física y aumentan la
tendencia a aumentar de peso. Los comportamientos alimentarios, como el tamaño de
las porciones, la variedad de alimentos consumidos, las preferencias alimentarias de un
individuo y la cantidad de personas presentes durante la comida, también influyen en el
consumo de alimentos. Sin embargo, es importante señalar que muchas personas en
este mismo entorno no se vuelven obesas.
La susceptibilidad a la obesidad parece explicarse, al menos en parte, por una
interacción de los genes de un individuo y su entorno, y puede verse influida por factores
adicionales como la comprensión materna.
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o la sobrenutrición que puede “fijar” los sistemas reguladores del cuerpo para defender un nivel más
alto o más bajo de grasa corporal. Por lo tanto, es probable que los cambios epigenéticos (v. pág.
526) influyan en el riesgo de obesidad.
IV. INFLUENCIAS MOLECULARES
La causa de la obesidad se puede resumir en una aplicación engañosamente simple de la primera ley de
la termodinámica: la obesidad se produce cuando la ingesta de energía (calórica) supera el gasto de
energía. Sin embargo, el mecanismo subyacente a este desequilibrio implica una interacción compleja de
factores bioquímicos, neurológicos, ambientales y psicológicos. Las vías nerviosas y humorales básicas
que regulan el apetito, el gasto de energía y el peso corporal involucran sistemas que regulan la ingesta de
alimentos a corto plazo (comida a comida) y señales a largo plazo (día a día, semana a semana, año a
año). ) regulación del peso corporal (Fig. 26.6).
A. Señales a largo plazo
Las señales a largo plazo reflejan el estado de las reservas de grasa (TAG).
1. Leptina: la leptina es una hormona peptídica de los adipocitos que se produce y secreta en
proporción al tamaño de las reservas de grasa. Actúa sobre el cerebro para regular la ingesta
de alimentos y el gasto energético. Cuando consumimos más calorías de las que necesitamos,
aumenta la grasa corporal y aumenta la producción de leptina por parte de los adipocitos. El
cuerpo se adapta aumentando el uso de energía (aumentando la actividad) y disminuyendo el
apetito (un efecto anorexigénico). Cuando la grasa corporal disminuye, se producen los efectos
contrarios. Desafortunadamente, la mayoría de las personas obesas son resistentes a la leptina,
y el sistema de leptina puede ser mejor para prevenir la pérdida de peso que para prevenir el
aumento de peso. (Nota: los efectos de la leptina están mediados por la unión a receptores en
el núcleo arqueado del hipotálamo).
2. Insulina: muchos individuos obesos también son hiperinsulinémicos, como mecanismo

compensatorio de la resistencia a la insulina (v. pág. 381). Al igual que la leptina, la insulina
actúa sobre las neuronas hipotalámicas para calmar el apetito.
(Consulte el Capítulo 23 para conocer los efectos de la insulina en el metabolismo).
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Figura 26.6
Algunas señales que influyen en el apetito y la saciedad en estados
desnutridos (A) y sobrenutridos (B) . CCK = colecistoquinina; PYY = péptido YY.
B. Señales a corto plazo
Las señales a corto plazo del tracto gastrointestinal (GI) controlan el hambre
y la saciedad, lo que afecta el tamaño y la cantidad de comidas en un lapso
de tiempo de minutos a horas. En ausencia de ingesta de alimentos (entre
comidas), el estómago produce grelina, una hormona orexigénica (que
estimula el apetito) que provoca el hambre. A medida que se consumen los
alimentos, las hormonas gastrointestinales, incluidas la colecistoquinina y el
péptido YY, entre otras, inducen la saciedad (un efecto anorexigénico), lo
que impide comer, a través de acciones sobre el vaciamiento gástrico y
señales neurales al hipotálamo. Dentro del hipotálamo, los neuropéptidos
(como el neuropéptido Y orexigénico [NPY] y la hormona anorexigénica
estimulante de melanocitos ÿ [ÿ-MSH]) y los neurotransmisores (como la
serotonina anorexigénica y la dopamina) son importantes para regular el
hambre y la saciedad. Las señales a corto y largo plazo interactúan, en la
medida en que la leptina aumenta la secreción de ÿ-MSH y disminuye la
secreción de NPY. Por lo tanto, existen muchos bucles regulatorios complejos
que controlan el tamaño y la cantidad de comidas en relación con el estado
de las reservas de grasa corporal. (Nota: ÿ-MSH, un producto de escisión de
la proopiomelanocortina, se une al receptor de melanocortina-4 [MC4R]. Las
mutaciones de pérdida de función en MC4R están asociadas con la obesidad de inicio tem
V. EFECTOS METABÓLICOS
Los principales efectos metabólicos de la obesidad incluyen dislipidemias,

intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina que se expresan principalmente
en el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Estas anomalías
metabólicas reflejan señales moleculares que se originan a partir del aumento de
la masa de adipocitos (v . fig. 25.9, pág. 382 y fig. 26.6). (Nota: alrededor del
30% de las personas obesas no muestran estas anomalías metabólicas).
A. Síndrome metabólico
La obesidad abdominal se asocia con un conjunto de trastornos metabólicos

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anormalidades (hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia

aterogénica [niveles altos de lipoproteínas pequeñas de baja densidad (LDL), niveles
bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y TAG elevado] e hipertensión) que se
conoce como síndrome metabólico ( Figura 26.7). Es un factor de riesgo para desarrollar
CVD y T2D. La inflamación sistémica crónica de bajo grado que se observa con la
obesidad contribuye a la patogenia de la resistencia a la insulina y la DT2 y
probablemente desempeña un papel en el síndrome metabólico. En la obesidad, los
adipocitos liberan mediadores proinflamatorios como IL-6 y TNF-ÿ. Además, los niveles
de adiponectina, que normalmente amortiguan la inflamación y sensibilizan los tejidos
a la insulina, son bajos.
Figura 26.7
Índice de masa corporal y cambios en los lípidos sanguíneos. HDL = lipoproteína de alta densidad.
B. Enfermedad hepática no alcohólica
La obesidad y la resistencia a la insulina se asocian con un aumento de la lipólisis de

WAT TAG y FA libres en circulación. Esto conduce a la deposición ectópica de TAG en
el hígado (esteatosis hepática) y da como resultado un mayor riesgo de enfermedad
del hígado graso no alcohólico ([NAFLD], consulte la pág.
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382).
VI. OBESIDAD Y SALUD
La obesidad se correlaciona con un mayor riesgo de muerte (fig. 26.8) y es un factor

de riesgo para una serie de enfermedades crónicas, como DT2, dislipidemias,
hipertensión, enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cáncer, cálculos
biliares, artritis, gota, trastornos del suelo pélvico (p. ej., incontinencia urinaria),
NAFLD y apnea del sueño. La relación entre la obesidad y las morbilidades asociadas
es más fuerte entre las personas menores de 55 años. Después de los 74 años, ya
no existe una asociación entre el aumento del IMC y la mortalidad. (Nota: la obesidad
también tiene consecuencias sociales [p. ej., estigmatización y discriminación].) La
pérdida de peso en individuos obesos conduce a una disminución de la presión
arterial, del TAG plasmático y de los niveles de glucosa en sangre. Los niveles de
HDL también aumentan.
Figura 26.8
Índice de masa corporal y riesgo relativo de muerte.
VIII. REDUCCIÓN DE PESO
La reducción de peso puede ayudar a reducir las complicaciones de la obesidad.

Para lograr la reducción de peso, el paciente obeso debe disminuir la ingesta de energía
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o aumentar el gasto de energía, aunque se cree que la disminución de la ingesta de

energía contribuye más a inducir la pérdida de peso. Por lo general, un plan de
reducción de peso combina cambios en la dieta; aumento de la actividad física; y
modificación del comportamiento, que puede incluir educación sobre nutrición y
planificación de comidas, registrar la ingesta de alimentos a través de diarios de
alimentos, modificar los factores que conducen a comer en exceso y volver a aprender las señales d
Se pueden recomendar medicamentos o cirugía. Una vez que se logra la pérdida de
peso, el mantenimiento del peso es un proceso separado que requiere vigilancia
porque la mayoría de los pacientes recuperan el peso después de que dejan sus
esfuerzos para perderlo.
A. Restricción calórica
La dieta es el método más comúnmente practicado para controlar el peso.

Debido a que 1 lb de tejido adiposo corresponde a ~3500 kcal, se puede estimar
el efecto que tendrá la restricción calórica sobre la cantidad de tejido adiposo. La
pérdida de peso con dietas restringidas en calorías está determinada
principalmente por la ingesta calórica y no por la composición de nutrientes. (Nota:
sin embargo, los aspectos de la composición pueden afectar el control glucémico
y el perfil de lípidos en sangre). La restricción calórica es ineficaz a largo plazo
para muchas personas. Más del 90% de las personas que intentan perder peso
recuperan el peso perdido cuando se suspende la intervención dietética.
No obstante, aunque pocas personas alcanzarán su peso ideal con el tratamiento,
las pérdidas de peso del 10 % del peso corporal durante un período de 6 meses
a menudo reducen la presión arterial y los niveles de lípidos y mejoran el control
de la DT2.
B. Actividad física
Un aumento en la actividad física puede crear un déficit de energía. Aunque

agregar ejercicio a un régimen hipocalórico puede no producir una mayor pérdida
de peso inicialmente, el ejercicio es un componente clave de los programas
dirigidos a mantener la pérdida de peso. Además, la actividad física aumenta la
capacidad cardiopulmonar y reduce el riesgo de ECV, independientemente de la
pérdida de peso. Las personas que combinan restricción calórica y ejercicio con
tratamiento conductual pueden esperar perder entre 5% y 10% del peso corporal
inicial en un período de 4 a 6 meses. Los estudios muestran que las personas
que mantienen su programa de ejercicios recuperan menos peso
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después de su pérdida de peso inicial.
C. Tratamiento farmacológico
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ha aprobado varios medicamentos

para bajar de peso para su uso en adultos. Incluyen orlistat (disminuye la absorción de grasas
en la dieta), lorcaserina y fentermina en combinación con topiramato (promueve la saciedad a
través de la señalización de la serotonina), liraglutida (un mimético de la incretina, disminuye el
apetito al activar el receptor del péptido 1 similar al glucagón, véase la fig. 25.12) y bupropión
en combinación con naltrexona (aumenta el metabolismo al reducir el apetito). Sus efectos sobre
la reducción de peso tienden a ser modestos. (Nota: se está explorando la activación
farmacológica de los adipocitos marrones [ver pág. 86].)
D. Tratamiento quirúrgico
El bypass gástrico y las cirugías de restricción son eficaces para provocar la pérdida de peso
en personas gravemente obesas. A través de mecanismos que aún no se conocen bien, estas
operaciones mejoran en gran medida el control glucémico en individuos diabéticos con obesidad
mórbida. (Nota: se aprobó la implantación de un dispositivo que estimula eléctricamente el nervio
vago para disminuir la ingesta de alimentos).
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La obesidad, la acumulación de exceso de grasa corporal, se produce cuando la ingesta de energía

(calórica) supera el gasto de energía (fig. 26.9). La obesidad está aumentando en los países industrializados
debido a una reducción en el gasto diario de energía y un aumento en la ingesta de energía como resultado de
la creciente disponibilidad de alimentos sabrosos y económicos.
El IMC es fácil de determinar y está altamente correlacionado con la grasa corporal. Casi el 69% de los
adultos estadounidenses tienen sobrepeso (IMC ÿ25) y >33% de este grupo son obesos (IMC ÿ30).
La distribución anatómica de la grasa corporal tiene una gran influencia en los riesgos para la salud asociados.
El exceso de grasa localizada en el abdomen (parte superior del cuerpo, forma de manzana), como se
refleja en el tamaño de la cintura, se asocia con un mayor riesgo de hipertensión, resistencia a la insulina,
diabetes, dislipidemia y enfermedad coronaria en comparación con la grasa localizada en las caderas y los
muslos ( parte inferior del cuerpo, forma de pera).
El peso de una persona está determinado por factores genéticos y ambientales.
El apetito está influido por señales aferentes o entrantes (es decir, señales neurales, hormonas circulantes
como la leptina y metabolitos) que se integran en el hipotálamo.
Estas diversas señales provocan la liberación de péptidos hipotalámicos (como NPY y ÿ MSH) y activan
señales neuronales eferentes salientes.
La obesidad se correlaciona con un mayor riesgo de muerte y también es un factor de riesgo para una
serie de enfermedades crónicas.
La reducción de peso se logra mejor con un balance energético negativo, es decir, disminuyendo
la ingesta calórica y aumentando la actividad física. Prácticamente todas las dietas que limitan grupos
particulares de alimentos o macronutrientes conducen a una pérdida de peso a corto plazo. El mantenimiento
a largo plazo de la pérdida de peso es difícil de lograr.
Se produce una reducción modesta en la ingesta de alimentos con el tratamiento farmacológico. Los
procedimientos quirúrgicos, como el bypass gástrico, diseñados para limitar la ingesta de alimentos, son una
opción para el paciente con obesidad severa que no ha respondido a otros tratamientos.
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Figura 26.9
Mapa conceptual clave para la obesidad. (Nota: el índice de masa corporal también se puede
2
× 703.)
calcular por peso en libras/[altura en pulgadas]
Para las Preguntas 26.1 y 26.2, use el siguiente escenario.
Una mujer de 40 años, 155 cm (5 pies y 1 pulgada) de estatura y 85,5 kg (188 lb) de peso, busca su consejo sobre
cómo perder peso. Su cintura medía 41 pulgadas y sus caderas 39 pulgadas. El resto del examen físico y los datos del
laboratorio de sangre estaban dentro del rango normal. Su único hijo (que tiene 14 años), su hermana y ambos padres
tienen sobrepeso. La paciente recuerda haber tenido sobrepeso durante toda su infancia y adolescencia. Durante los
últimos 15 años, había seguido siete dietas diferentes durante períodos de 2 semanas a 3 meses, perdiendo de 5 a 25
libras cada vez. Al suspender las dietas, recuperó peso, volviendo a 185 a 190 lb.
26.1 Calcular e interpretar el índice de masa corporal del paciente.
2 2 = 85,5/1,55 =
Índice de masa corporal (IMC) = peso en kg/(talla en m) >30, el 35,6. Porque su IMC es
paciente se clasifica como obeso.
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26.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor al paciente?

A. Ella tiene aproximadamente la misma cantidad de adipocitos que un individuo normal
peso, pero cada adipocito es más grande.
B. Ella muestra un patrón de distribución de grasa en forma de manzana.
C. Se esperaría que mostrara niveles de adiponectina más altos de lo normal.
D. Se esperaría que mostrara niveles de leptina circulante más bajos de lo normal.
E. Se esperaría que mostrara niveles más bajos de lo normal de triacilgliceroles circulantes.
Respuesta correcta = B. Su relación cintura/cadera (WHR) es 1.05 (41/39). La forma de manzana se define como un WHR
de >0,8 para mujeres y >1,0 para hombres. Por lo tanto, tiene un patrón de distribución de grasa en forma de manzana, más
común en los hombres. En comparación con otras mujeres del mismo peso corporal que tienen un patrón de grasa ginoide
(en forma de pera), su patrón de grasa androide la coloca en mayor riesgo de diabetes, hipertensión, dislipidemia y
enfermedad coronaria. Las personas con obesidad marcada y antecedentes que datan de la primera infancia tienen un
depósito de grasa formado por demasiados adipocitos, cada uno completamente cargado con triacilglicerol (TAG). Los niveles
de leptina en plasma son proporcionales a la masa grasa, lo que sugiere que la resistencia a la leptina, en lugar de su
deficiencia, ocurre en la obesidad humana. Los niveles de adiponectina disminuyen con el aumento de la masa grasa. Los
elevados ácidos grasos libres circulantes característicos de la obesidad se transportan al hígado y se convierten en TAG.
Los TAG se liberan como componentes de las lipoproteínas de muy baja densidad, lo que da lugar a concentraciones
plasmáticas elevadas de TAG, o se almacenan en el hígado, lo que provoca esteatosis hepática.
26.3 ¿Cuál de las siguientes anomalías metabólicas está asociada con la obesidad abdominal y
¿síndrome metabólico?
A. Niveles de glucosa más altos de lo normal.
B. Niveles de HDL más altos de lo normal.
C. Presión arterial más baja de lo normal.
D. Niveles de insulina más bajos de lo normal.
E. Niveles de TAG más bajos de lo normal.
Respuesta correcta = A. La obesidad abdominal se asocia con el síndrome metabólico, que se define como un grupo de
anomalías metabólicas que incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia aterogénica
(niveles altos de lipoproteínas pequeñas de baja densidad [LDL], niveles bajos de lipoproteína de alta densidad [HDL] y TAG
elevado) e hipertensión. El síndrome metabólico es un factor de riesgo para desarrollar ECV y DT2. La inflamación sistémica
crónica de bajo grado que se observa con la obesidad contribuye a la resistencia a la insulina y a la DT2 y probablemente
juega un papel en el síndrome metabólico.
26.4 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la leptina es correcta?

A. La expresión y secreción de leptina es inversamente proporcional al tamaño de las reservas de grasa.
B. Señales de leptina para disminuir el apetito y aumentar el gasto de energía.
C. Señales de leptina para disminuir la secreción de hormona estimulante de melanocitos ÿ (ÿ-MSH).
D. Señales de leptina para aumentar la secreción de adiponectina de los adipocitos.
E. Señales de leptina para aumentar la secreción de neuropéptido Y (NPY).
Respuesta correcta = B. A medida que consumimos más calorías de las que necesitamos, aumenta la grasa corporal. leptina
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los niveles aumentan, mientras que los niveles de adiponectina disminuyen a medida que aumenta el peso corporal. El cuerpo se
adapta al aumento de energía aumentando el uso de energía (aumentando la actividad) y disminuyendo el apetito (un efecto
anorexigénico). La señalización de leptina aumenta la secreción de ÿ-MSH anorexigénico y disminuye la secreción de NPY orexigénico.
26.5 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe mejor la relación entre la obesidad y
¿Enfermedad del hígado graso no alcohólico?
A. Los quilomicrones aumentan la entrega de AF al hígado.

B. El aumento de FA libre en circulación conduce a la deposición de TAG en el hígado.
C. Aumento de NADH:NAD D. La +
proporción aumenta la actividad de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa.
resistencia a la insulina conduce a una disminución de la lipólisis de las reservas de WAT TAG.
E. La obesidad conduce a un aumento de la síntesis hepática de ácidos grasos.
Respuesta correcta = B. La obesidad y la resistencia a la insulina están asociadas con un aumento de la lipólisis de WAT TAG y FA
libres en circulación, no de quilomicrones. Esto conduce a la deposición ectópica de TAG en el hígado (esteatosis hepática) y da como
resultado un mayor riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La obesidad y la resistencia a la insulina conducirían
a una disminución de la síntesis hepática de ácidos grasos. Un aumento en NADH:NAD
+ La proporción resulta del alcoholismo crónico.
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UNIDAD VI:
Nutrición Médica
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Nutrición: Resumen y
macronutrientes 27
I. VISIÓN GENERAL
Los nutrientes son los constituyentes de los alimentos necesarios para

mantener las funciones normales del cuerpo. Toda la energía (calorías) la
proporcionan tres clases de nutrientes: grasas, carbohidratos y proteínas (fig.
27.1). Debido a que la ingesta de estas moléculas ricas en energía es mayor
(cantidades de g) que la de los otros nutrientes dietéticos (cantidades de mg a
ÿg), se denominan macronutrientes. Aunque el alcohol también es una fuente
de energía, no es un nutriente e interfiere con el crecimiento, el mantenimiento
y la reparación. Este capítulo se centra en los tipos y cantidades de
macronutrientes que se necesitan para mantener una salud óptima y prevenir
enfermedades crónicas. Los nutrientes que se necesitan en cantidades
menores (mg o ÿg), vitaminas y minerales, se denominan micronutrientes y se
tratan en los Capítulos 28 y 29. Los nombres de macronutrientes y
micronutrientes no significan su importancia relativa, sino que denotan sus
requisitos relativos de ingesta dietética. Un nutriente es un micronutriente cuando se requier
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Figura 27.1
Nutrientes esenciales obtenidos de la dieta. (Nota: el etanol puede proporcionar una
contribución significativa a la ingesta calórica diaria de algunas personas).
II. INGESTA DIETÉTICA DE REFERENCIA
Los comités de expertos estadounidenses y canadienses organizados por la

Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de la Academia Nacional
de Ciencias han compilado las Ingestas Dietéticas de Referencia (DRI, por sus
siglas en inglés), que son estimaciones de las cantidades de nutrientes necesarias
para prevenir deficiencias y mantener una salud y una salud óptimas. crecimiento.
El DRI amplía las Ingestas Dietéticas Recomendadas (RDA), que se han
publicado con revisiones periódicas desde 1941. A diferencia de la RDA, el DRI
establece límites superiores en el consumo de algunos nutrientes e incorpora el
papel de los nutrientes en la salud de por vida, yendo más allá de la mera
Prevención de enfermedades carenciales. Tanto el DRI como la RDA se refieren
a la ingesta diaria promedio de nutrientes a largo plazo, porque no es necesario
consumir la RDA completa todos los días.
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Figura 27.2
Componentes de las Ingestas Dietéticas de Referencia (IDR).
Una definicion
El DRI consta de cuatro estándares dietéticos de referencia para la ingesta de

nutrientes designados para grupos específicos de etapas de la vida (edad),
estados fisiológicos y género (Fig. 27.2).
Figura 27.3
Comparación de los componentes de las Ingestas Dietéticas de Referencia. EAR
= requerimiento promedio estimado; RDA = aporte dietético recomendado; AI = ingesta
adecuada; UL = nivel máximo de ingesta tolerable.
1. Requerimiento promedio estimado: El nivel promedio de ingesta diaria de

nutrientes estimado para cumplir con el requerimiento del 50% de los
individuos sanos en una etapa de vida y grupo de género en particular es
el Requerimiento Promedio Estimado (EAR) (Fig. 27.3). Es útil para estimar
los requerimientos reales en grupos e individuos.
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2. Ingesta dietética recomendada: la RDA es el nivel promedio de ingesta diaria de

nutrientes que es suficiente para satisfacer los requisitos de casi todas las
personas (97 % a 98 %) en una etapa de la vida y un grupo de género en
particular (Fig. 27.3). La RDA no es el requisito mínimo para personas sanas,
pero se establece intencionalmente para proporcionar un margen de seguridad
para la mayoría de las personas. El EAR sirve como base para establecer la
RDA. Si se dispone de la desviación estándar (SD) de la EAR y el requerimiento
del nutriente se distribuye normalmente, la RDA se establece en 2 SD por
encima de la EAR (es decir, RDA = EAR + 2 SDEAR).
3. Ingesta adecuada: se establece una Ingesta adecuada (IA) en lugar de una RDA
si no se dispone de suficiente evidencia científica para calcular una EAR o RDA.
El AI se basa en estimaciones de la ingesta de nutrientes por parte de un grupo
(o grupos) de personas aparentemente sanas. Por ejemplo, la IA para lactantes
pequeños, para quienes la leche humana es la única fuente de alimento
recomendada durante los primeros 6 meses, se basa en la ingesta diaria media
estimada de nutrientes suministrada por la leche humana para lactantes sanos
nacidos a término que se alimentan exclusivamente de leche materna. -alimentados.
4. Nivel máximo de ingesta tolerable: El nivel máximo de ingesta diaria de nutrientes

que es probable que no represente un riesgo de efectos adversos para la salud
de casi todos los individuos de la población general es el Nivel máximo de
ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés). A medida que la ingesta aumenta
por encima del UL, el riesgo potencial de efectos adversos puede aumentar. El
UL es útil debido a la mayor disponibilidad de alimentos fortificados y al mayor
uso de suplementos dietéticos. Para algunos nutrientes, puede haber datos
insuficientes para desarrollar un UL.
B. Uso de las ingestas dietéticas de referencia
La mayoría de los nutrientes tienen un conjunto de DRI (Fig. 27.4). Por lo general,
un nutriente tiene un EAR y una RDA correspondiente. La mayoría se establecen por
edad y sexo y pueden verse influidos por factores especiales, como el embarazo y la
lactancia en las mujeres (ver Sección IX). Cuando los datos no son suficientes para
estimar una EAR (o una RDA), se designa un AI. Es necesario mejorar las tomas por
debajo de la EAR porque la probabilidad de adecuación es ÿ50% (Fig. 27.3). Es
probable que las ingestas entre EAR y RDA necesiten
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mejorar porque la probabilidad de adecuación es <98%, y las ingestas iguales o

superiores a la RDA pueden considerarse adecuadas. Las ingestas por encima de
la IA pueden considerarse adecuadas. Se puede considerar que las ingestas entre
UL y RDA no tienen riesgo de efectos adversos.
(Nota: debido a que el DRI está diseñado para satisfacer las necesidades
nutricionales de los sanos, no incluye ninguna necesidad especial de los enfermos).
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Figura 27.4
Ingestas dietéticas de referencia de vitaminas y minerales en personas de 1 año de edad y
mayores. (Nota: se ha establecido una RDA para carbohidratos y proteínas [macronutrientes]
pero no para grasas). EAR = Requerimiento promedio estimado; RDA = Cantidad Dietética
Recomendada; AI = Ingesta Adecuada; UL = Nivel Superior de Consumo Tolerable; — = ningún
valor establecido.
tercero REQUERIMIENTO ENERGÉTICO EN HUMANOS
El requerimiento de energía estimado (EER) es la ingesta de energía dietética promedio prevista para
mantener un balance de energía (es decir, las calorías consumidas son iguales a la energía gastada) en
un adulto saludable de una edad, sexo y altura definidos cuyo peso y nivel de actividad física son
consistentes con una buena salud. Las diferencias en la genética, la composición corporal, el metabolismo
y el comportamiento de los individuos dificultan la predicción precisa de las necesidades calóricas de una
persona. Sin embargo, algunas aproximaciones simples pueden proporcionar estimaciones útiles. Por
ejemplo, los adultos sedentarios requieren aproximadamente 30 kcal/kg/día para mantener el peso
corporal, los adultos moderadamente activos requieren 35 kcal/kg/día y los adultos muy activos requieren
40 kcal/kg/día.
A. Contenido energético de los alimentos
El contenido energético de los alimentos se calcula a partir del calor liberado por la combustión total
de los alimentos en un calorímetro. Se expresa en kilocalorías (kcal o Cal). Los factores de conversión
estándar para determinar el valor calórico metabólico de grasas, proteínas y carbohidratos se
muestran en la figura 27.5. Una caloría es la cantidad de energía necesaria para elevar la temperatura
de 1 gramo de agua en un grado centígrado. Kilocaloría es la cantidad de energía necesaria para
elevar 1000 gramos (1 kg) de agua en un grado Celsius. En Nutrición, las unidades de 1000 calorías
se conocen como kilocalorías o Cal. Es decir, “un gramo de carbohidrato equivale a 4 calorías” en
nutrición es en realidad “un gramo de carbohidrato equivale a 4000 calorías”.
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Figura 27.5
Energía promedio disponible de los macronutrientes y el alcohol.
Tenga en cuenta que el contenido energético de la grasa es más del doble que el de los
carbohidratos o las proteínas, mientras que el contenido energético del etanol es intermedio
entre el de las grasas y los carbohidratos. (Nota: El joule [J] es el Sistema Internacional de
Unidades [SI] utilizado para la energía y es ampliamente utilizado en otros países además de
los Estados Unidos. Una cal = 4.2 J; 1 kcal [1 Cal, 1 caloría de alimentos] = 4.2 kJ. Para lograr
uniformidad, muchos científicos están promoviendo el uso de julios en lugar de calorías en los
EE. UU. Sin embargo, las kcal aún predominan y se usan a lo largo de este texto).
B. Uso de la energía de los alimentos en el cuerpo
La energía generada por el metabolismo de los macronutrientes se utiliza para tres procesos
que requieren energía que ocurren en el cuerpo: la tasa metabólica en reposo (RMR), la
actividad física y el efecto térmico de los alimentos.
Otro proceso menor que requiere energía es la termogénesis (no se muestra en la figura 27.7).
El número de kcal gastadas por estos procesos en un período de 24 horas es el gasto
energético total (TEE).
1. Tasa metabólica en reposo: RMR es la energía gastada por un individuo en un estado de

reposo posterior a la absorción. Representa la energía necesaria para llevar a cabo las
funciones corporales normales, como la respiración, el flujo sanguíneo y el transporte de
iones. La RMR se puede determinar mediante varios métodos, como calorimetría, agua
doblemente marcada o fórmulas matemáticas. Sin embargo, la calorimetría indirecta es el
método más utilizado para cuantificar la RMR midiendo el oxígeno (O2 ) consumido o el
dióxido de carbono (CO2 ) producido. La relación de CO2 a O2 es el cociente respiratorio
(RQ).
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Refleja el combustible o sustrato metabólico que se oxida para obtener

energía en los tejidos (fig. 27.6). Los RQ para carbohidratos, proteínas y
grasas son 1,0, 0,84 y 0,71 respectivamente. Por ejemplo, la oxidación
completa de la glucosa usa 6 O2 y produce 6 CO2 , por lo que la esrelación
1. Por
otro lado, el ácido graso más común, el palmitato, cuando se oxida usa
23 O2 y produce 16 CO2 , por lo que la relación RQ = CO2 /O2 = 0,7.
RQ Un
cercano a 0,8 refleja la oxidación de la mezcla de grasas y carbohidratos
de la dieta.
Figura 27.6
El cociente respiratorio (RQ). (Nota: para las proteínas, el nitrógeno se
elimina y se excreta, y los ÿ-cetoácidos se oxidan).
La RMR también se puede estimar usando ecuaciones que incluyen el

sexo y la edad (RMR refleja la masa muscular magra, que es más alta
en hombres y jóvenes), así como la altura y el peso. Una estimación
aproximada comúnmente utilizada es 1 kcal/kg/h para hombres y 0,9 kcal/
kg/h para mujeres. (Nota: se puede determinar una tasa metabólica basal
[TMB] si se usan condiciones ambientales más estrictas, pero no se hace
de forma rutinaria. La RMR es aproximadamente un 10 % más alta que la TMB).
En un adulto, la RMR de 24 horas, conocida como gasto energético en
reposo (REE), es de aproximadamente 1800 kcal para hombres (70 kg)
y 1300 kcal para mujeres (50 kg). Del 60% al 75% del TEE en individuos
sedentarios es atribuible al REE (Fig. 27.7).
(Nota: las personas hospitalizadas suelen ser hipercatabólicas, y el RMR
se multiplica por un factor de lesión que varía de 1,0 [infección leve] a 2,0
[quemaduras graves] al calcular su TEE).
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Figura 27.7
Gasto total de energía estimado en una mujer sana de 20 años, de 165 cm (5 pies y 4
pulgadas) de altura, con un peso de 50 kg (110 lb) y que realiza una actividad ligera.
2. Actividad física: La actividad muscular proporciona la mayor variación en

el TEE. La cantidad de energía consumida depende de la duración y la
intensidad del ejercicio. Este costo de energía se expresa como un
múltiplo de la RMR (el rango es de 1,1 a >8,0) que se conoce como índice
de actividad física (PAR) o equivalente metabólico de la tarea (MET). En
general, una persona poco activa requiere aproximadamente entre un 30
% y un 50 % más de calorías que la RMR (v . fig. 27.7), mientras que una
persona muy activa puede necesitar ÿ100 % de calorías por encima de la
RMR.
3. Efecto térmico de los alimentos: La producción de calor por parte del

cuerpo aumenta hasta un 30% por encima del nivel de reposo durante la
digestión y absorción de los alimentos. Esto se denomina efecto térmico
de los alimentos o termogénesis inducida por la dieta. La respuesta
térmica a la ingesta de alimentos puede ser del 5% al 10% del TEE.
4. Termogénesis: Hay dos tipos de termogénesis: termogénesis de actividad

adaptativa y sin ejercicio (NEAT). La termogénesis adaptativa es la
producción regulada de calor en respuesta a
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cambios ambientales en la temperatura y la dieta, por ejemplo,

escalofríos en respuesta al frío. NEAT incluye las actividades diarias
comunes, como moverse nerviosamente, caminar al trabajo, pasear
mientras habla por teléfono y estar de pie.
Figura 27.8
Rangos aceptables de distribución de macronutrientes (AMDR) en adultos. (Nota: *Un
creciente cuerpo de evidencia sugiere que los niveles más altos de ácidos grasos
poliinsaturados ÿ-3 brindan protección contra la enfermedad coronaria). RDA = cantidad
diaria recomendada; AI = ingesta adecuada.
IV. DISTRIBUCIÓN ACEPTABLE DE MACRONUTRIENTES

RANGOS
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Los rangos aceptables de distribución de macronutrientes (AMDR, por sus siglas en

inglés) se definen como un rango de ingesta de un macronutriente en particular que se
asocia con un riesgo reducido de enfermedades crónicas al tiempo que proporciona
cantidades adecuadas de nutrientes esenciales. La AMDR para adultos es del 45% al
65% de sus calorías totales de carbohidratos, del 20% al 35% de grasas y del 10% al
35% de proteínas (Fig. 27.8). Las propiedades biológicas de las grasas, los carbohidratos
y las proteínas de la dieta se describen a continuación.
V. GRASAS DIETÉTICAS
La incidencia de varias enfermedades crónicas está significativamente influenciada por

los tipos y cantidades de nutrientes consumidos (Fig. 27.9). Las grasas dietéticas son las
que más influyen en la incidencia de la cardiopatía coronaria (CHD), pero la evidencia
que vincula la grasa dietética y el riesgo de cáncer u obesidad es mucho más débil.
Las recomendaciones anteriores enfatizaron la disminución de la cantidad total de grasa en la dieta.

Desafortunadamente, esto resultó en un mayor consumo de granos refinados y azúcares agregados.
Los datos ahora muestran que el tipo de grasa es un factor de riesgo más importante que la cantidad
total de grasa.
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Figura 27.9
Influencia de la nutrición en algunas causas comunes de muerte en los Estados Unidos en el año
2010. El rojo indica causas de muerte en las que la dieta juega un papel importante.
El azul indica las causas de muerte en las que interviene el consumo excesivo de alcohol.
(Nota: *La dieta juega un papel solo en algunas formas de cáncer).
A. Lípidos plasmáticos y cardiopatía coronaria
El colesterol plasmático se deriva de la dieta o de la biosíntesis endógena. En

cualquier caso, el colesterol se transporta entre los tejidos en combinación
con proteínas y fosfolípidos como lipoproteínas.
1. Lipoproteínas de baja y alta densidad: el nivel de colesterol plasmático no

está regulado con precisión, sino que varía en respuesta a la dieta. Los
niveles elevados de colesterol total (hipercolesterolemia) dan como
resultado un mayor riesgo de cardiopatía coronaria (fig.
27.10). Existe una correlación mucho más fuerte entre la CHD y el nivel
de colesterol en las lipoproteínas de baja densidad ([LDL-C] véase el
Capítulo 18). A medida que aumenta el LDL-C, aumenta la CHD. Por el
contrario, los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de alta
densidad (HDL-C) se han asociado con un menor riesgo de enfermedad
cardíaca (consulte el Capítulo 18). (Nota: el triacilglicerol [TAG] plasmático
elevado se asocia con CHD, pero aún no se ha demostrado una relación
causal). Los niveles anormales de lípidos plasmáticos (dislipidemias)
actúan en combinación con el tabaquismo, la obesidad, el estilo de vida
sedentario, la resistencia a la insulina y otros riesgos. Factores que
aumentan el riesgo de CC.
2. Beneficios de reducir el colesterol plasmático: se ha demostrado que el

control dietético o farmacológico de la hipercolesterolemia es efectivo
para disminuir el LDL-C, aumentar el HDL-C y reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares. Los cambios inducidos por la dieta en las
concentraciones de colesterol plasmático son moderados, por lo general
del 10 al 20%, mientras que el tratamiento con estatinas disminuye el
colesterol plasmático en un 30 a 60% (v. pág. 249). (Nota: el tratamiento
dietético y farmacológico también puede reducir el TAG).
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Figura 27.10
Correlación de la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria con la concentración de
colesterol plasmático. (Nota: los datos se obtuvieron de un estudio de varios años de
hombres con la tasa de mortalidad ajustada por edad).
B. Grasas dietéticas y lípidos plasmáticos
Los TAG son cuantitativamente la clase más importante de grasas dietéticas. La

influencia de los TAG sobre los lípidos sanguíneos está determinada por la
naturaleza química de los ácidos grasos que los constituyen. La ausencia o
presencia y el número de dobles enlaces (saturados frente a monoinsaturados y
poliinsaturados), la ubicación de los dobles enlaces (ÿ-6 frente a ÿ-3) y la
configuración cis frente a trans de los ácidos grasos insaturados son los más
importantes. características estructurales importantes que influyen en los lípidos sanguíneos.
1. Grasas saturadas: Los GAT compuestos principalmente por ácidos grasos cuyas
cadenas hidrocarbonadas no contienen dobles enlaces se denominan grasas
saturadas. El consumo de grasas saturadas se asocia positivamente con
niveles altos de colesterol plasmático total y LDL-C y un mayor riesgo de
cardiopatía coronaria. Las principales fuentes de ácidos grasos saturados son
los productos lácteos y cárnicos y algunos aceites vegetales, como el aceite de
coco y de palma (una fuente importante de grasa en América Latina).
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América y Asia, aunque no en Estados Unidos). Muchos expertos

recomiendan enfáticamente limitar la ingesta de grasas saturadas a <10 %
de la ingesta calórica total y reemplazarlas con grasas no saturadas (y
cereales integrales).
Los ácidos grasos saturados con longitudes de cadena de carbono de 14 (mirístico) y 16 (palmítico)
son los más potentes para aumentar el nivel de colesterol en plasma.
El ácido esteárico (18 carbonos, que se encuentra en muchos alimentos, incluido el chocolate) tiene
poco efecto sobre el colesterol en la sangre.
2. Grasas monoinsaturadas: los TAG que contienen principalmente ácidos

grasos con un doble enlace se denominan grasas monoinsaturadas
(MUFA). Los ácidos grasos que contienen más de un doble enlace se
denominan ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Los MUFA generalmente
se obtienen a partir de aceites de origen vegetal. Cuando se sustituyen los
ácidos grasos saturados en la dieta, los MUFA reducen tanto el colesterol
plasmático total como el LDL-C y mantienen o aumentan el HDL-C. Esta
capacidad de los MUFA para modificar favorablemente los niveles de
lipoproteínas puede explicar, en parte, la observación de que las culturas
mediterráneas, con dietas ricas en aceite de oliva (altas en ácido oleico
monoinsaturado), muestran una baja incidencia de CC. (Nota: aunque no
existe AMDR para MUFA, se recomienda que las grasas en la dieta sean
principalmente ácidos grasos insaturados [MUFA y PUFA]).
una. La dieta mediterránea: La dieta mediterránea es un ejemplo de una
dieta rica en MUFA (de aceite de oliva, aceitunas, nueces y pescado)
y PUFA (de aceites de pescado, aceites vegetales y algunas nueces)
pero baja en grasas saturadas. Por ejemplo, la figura 27.11 muestra la
composición de la dieta mediterránea en comparación con una dieta
occidental similar a la que se consume en los Estados Unidos y una
dieta baja en grasas típica. La dieta mediterránea contiene alimentos
frescos de temporada, con abundancia de materia vegetal, escasas
cantidades de carnes rojas y el aceite de oliva como principal fuente
de grasas. La dieta mediterránea se asocia con una disminución del
colesterol total en plasma, LDL-C y TAG, y un aumento de HDL-C en
comparación con una dieta occidental típica más alta en grasas
saturadas.
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Figura 27.11
Composición de las dietas típicas mediterráneas, occidentales y bajas en grasas.
3. Grasas poliinsaturadas: los TAG que contienen principalmente ácidos grasos

con más de un doble enlace se denominan grasas poliinsaturadas. Los efectos
de los PUFA sobre las enfermedades cardiovasculares están influenciados por
la ubicación de los dobles enlaces dentro de la molécula.
una. Ácidos grasos ÿ-6: estos son PUFA de cadena larga, con el primer doble
enlace que comienza en la sexta posición del enlace cuando comienza
desde el extremo metilo (ÿ) de la molécula de ácido graso.
(Nota: también se denominan ácidos grasos n-6 [consulte el Capítulo 16].)
El consumo de grasas que contienen PUFA ÿ-6, principalmente ácido
linoleico (18:2 [9,12]), obtenido a partir de aceites vegetales, reduce el
colesterol plasmático cuando se sustituye por grasas saturadas.
Se reduce el LDL-C plasmático, pero también se reduce el HDL-C, que
protege contra la cardiopatía coronaria, lo que contrarresta parcialmente
los beneficios de reducir el LDL-C. Las nueces, los aguacates, las aceitunas,
la soja y varios aceites, incluido el aceite de girasol y de maíz, son fuentes
comunes de estos ácidos grasos. El AMDR para el ácido linoleico es del 5%
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al 10%. (Nota: la recomendación más baja para la ingesta de PUFA en

relación con MUFA se debe a la preocupación de que la oxidación
[peroxidación] de PUFA mediada por radicales libres pueda dar lugar a
productos nocivos).
B. Ácidos grasos ÿ-3: estos son PUFA de cadena larga, con el primer doble
enlace que comienza en la posición del tercer enlace desde el extremo
metilo (ÿ). Los PUFA ÿ-3 de la dieta suprimen las arritmias cardíacas,
reducen los TAG plasmáticos, disminuyen la tendencia a la trombosis,
disminuyen la presión arterial y reducen sustancialmente el riesgo de
mortalidad cardiovascular, pero tienen poco efecto sobre los niveles de
LDL-C o HDL-C. La evidencia sugiere que tienen efectos antiinflamatorios.
Los AGPI ÿ-3, principalmente ácido linolénico ÿ, 18:3(9,12,15), se
encuentran en aceites vegetales, como la linaza y la canola, y en algunos
frutos secos, como las nueces. El AMDR para el ácido ÿ-linolénico es de
0,6 % a 1,2 %. El aceite de pescado contiene ácido docosahexaenoico ÿ-3
de cadena larga (DHA, 22:6) y ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5). Se
recomiendan dos comidas a la semana que contengan pescado graso (p.
ej., salmón, caballa, anchoas, sardinas, arenque). (Nota: el DHA se incluye
en las fórmulas infantiles para promover el desarrollo del cerebro). Los
ácidos linoleico y ÿ-linolénico son ácidos grasos esenciales (AGE)
necesarios para la fluidez de la membrana y la síntesis de eicosanoides
(consulte el Capítulo 17, VIII). La deficiencia de EFA, causada principalmente
por malabsorción de grasas, se caracteriza por dermatitis escamosa como
resultado del agotamiento de las ceramidas de la piel con ácidos grasos
de cadena larga ( cap. 17, III. F).
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Figura 27.12
Estructura de los ácidos grasos cis y trans.
4. Ácidos grasos trans: los ácidos grasos trans (fig. 27.12) se clasifican químicamente
como ácidos grasos insaturados, pero se comportan más como ácidos grasos
saturados en el cuerpo porque elevan el LDL-C y reducen el HDL-C, lo que
aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria. Los ácidos grasos trans no se
encuentran naturalmente en las plantas, pero se encuentran en pequeñas
cantidades en los animales. Sin embargo, los ácidos grasos trans se forman
durante la hidrogenación de los aceites vegetales (p. ej., en la fabricación de
margarina y aceite vegetal parcialmente hidrogenado). Los ácidos grasos trans
son un componente importante de muchos productos horneados comerciales,
como las galletas y la mayoría de los alimentos fritos. Muchos fabricantes han
reformulado sus productos para que no contengan grasas trans. En 2006, la
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. exigió que Nutrition
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Las etiquetas de información (consulte la Sección VIII B2) muestran el contenido de grasas
trans de los alimentos envasados y ha tomado medidas para eliminar las grasas trans
artificiales en los alimentos procesados.
5. Colesterol dietético: el colesterol se encuentra solo en productos de origen animal.

La Asociación Americana del Corazón declaró en 2015 que “no hay evidencia
suficiente para determinar si la reducción del colesterol en la dieta reduce el LDL-
C” y el Comité Asesor de Pautas Alimentarias concluyó que “la evidencia
disponible no muestra una relación apreciable entre el consumo de colesterol en
la dieta y el colesterol sérico.
C. Otros factores dietéticos que afectan la enfermedad coronaria
El consumo moderado de alcohol (hasta 1 trago/día para mujeres y hasta 2 tragos/

día para hombres) disminuye el riesgo de CC, porque existe una correlación positiva
entre el consumo moderado de alcohol (etanol) y la concentración plasmática de HDL-
C . Sin embargo, debido a los peligros potenciales del abuso del alcohol, los
profesionales de la salud son reacios a recomendar un mayor consumo de alcohol a
sus pacientes. El vino tinto puede proporcionar beneficios cardioprotectores además
de los derivados de su contenido de alcohol (p. ej., el vino tinto contiene compuestos
fenólicos que inhiben la oxidación de lipoproteínas). (Nota: estos antioxidantes
también están presentes en las pasas y el jugo de uva). La figura 27.13 resume los
efectos de las grasas en la dieta.
(Nota: estudios recientes [incluidos metanálisis] han planteado preguntas sobre las
pautas actuales para la grasa dietética en la prevención de la cardiopatía coronaria).
VI. CARBOHIDRATOS DIETÉTICOS
El papel principal de los carbohidratos en la dieta es proporcionar energía. Aunque la

ingesta calórica autoinformada en los Estados Unidos alcanzó su punto máximo en 2003
y ahora está disminuyendo, la incidencia de la obesidad ha aumentado de forma
espectacular (véase el capítulo 26). Durante este mismo período, el consumo de
carbohidratos aumentó significativamente (a medida que disminuyó el consumo de grasas),
lo que llevó a algunos observadores a relacionar la obesidad con el consumo de carbohidratos. Sin emba
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la obesidad también se ha relacionado con estilos de vida cada vez más inactivos y con
alimentos ricos en calorías que se sirven en porciones más grandes. Los carbohidratos
no engordan inherentemente.
Figura 27.13
Efectos de las grasas en la dieta. LDL = lipoproteína de baja densidad; HDL = lipoproteína de alta
densidad; DHA = ácido docosahexaenoico.
A. Clasificación
Los carbohidratos de la dieta se clasifican en azúcares simples (monosacáridos y

disacáridos), azúcares complejos (polisacáridos) y fibra.
1. Monosacáridos: La glucosa y la fructosa son los principales monosacáridos que

se encuentran en los alimentos. La glucosa es abundante en frutas, maíz
dulce, jarabe de maíz y miel. La fructosa libre se encuentra junto con la glucosa
libre en la miel y las frutas (por ejemplo, las manzanas).
una. Jarabe de maíz con alto contenido de fructosa: los jarabes de maíz con
alto contenido de fructosa (JMAF) se preparan mediante procesamiento
enzimático para convertir la glucosa en fructosa. Luego se agrega jarabe
de maíz puro (100% glucosa) a la fructosa para producir la dulzura
deseada. En los Estados Unidos, el JMAF 55 (que contiene 55 % de
fructosa y 42 % de glucosa) se usa comúnmente como sustituto de la
sacarosa en bebidas, incluidos los refrescos, y el JMAF 42 se usa en
alimentos procesados. La composición y el metabolismo del JMAF y la
sacarosa son similares, siendo la principal diferencia que el JMAF
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se ingiere como una mezcla de monosacáridos (fig. 27.14).

La mayoría de los estudios no han mostrado diferencias significativas
entre las comidas con sacarosa y las de JMAF en las respuestas
posprandiales de glucosa o insulina. (Nota: el aumento en el uso de
JMAF es paralelo al aumento de la obesidad, pero no se ha
demostrado una relación causal).
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Figura 27.14
La digestión de sacarosa, (A), o jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (JMAF) 55,
(B), conduce a la absorción de glucosa más fructosa.
2. Disacáridos: Los disacáridos más abundantes son sacarosa (glucosa +

fructosa), lactosa (glucosa + galactosa) y maltosa (glucosa + glucosa).
La sacarosa es el azúcar de mesa común y abunda en la melaza y el
jarabe de arce. La lactosa es el azúcar principal que se encuentra en la
leche. La maltosa es un producto de la digestión enzimática del glucógeno
y los almidones en el intestino. También se encuentra en cantidades
significativas en la cerveza y los licores de malta, ya que la maltosa se
encuentra en los granos en germinación. El término "azúcar" se refiere a
monosacáridos y disacáridos. Los “azúcares agregados” son aquellos
azúcares y jarabes (como el JMAF) que se agregan a los alimentos
durante el procesamiento o la preparación.
3. Polisacáridos: Los carbohidratos complejos están compuestos de

oligosacáridos y polisacáridos que son predominantemente polímeros de
glucosa. Ejemplos de polisacáridos son almidón, glucógeno y fibra
dietética. El almidón es un ejemplo de carbohidrato complejo que se
encuentra en abundancia en las plantas. Las fuentes comunes incluyen
trigo y otros granos, papas, guisantes y frijoles secos (legumbres) y
vegetales.
4. Fibra: La fibra dietética es la parte comestible de las plantas que no es

digerible, los carbohidratos sin almidón y la lignina (un polímero de
alcoholes aromáticos que no es un carbohidrato). Aunque la fibra soluble
es resistente a la digestión y absorción en el intestino delgado humano,
las bacterias intestinales la fermentan total o parcialmente en ácidos
grasos de cadena corta (AGCC) en el intestino grueso. Los SCFA
desempeñan un papel esencial en la regulación del metabolismo del
huésped, el sistema inmunitario y la proliferación celular. La fibra insoluble
pasa a través del tracto digestivo prácticamente sin cambios. La fibra
dietética proporciona poca energía pero tiene varios efectos beneficiosos.
En primer lugar, añade volumen a la dieta (fig. 27.15). La fibra puede
absorber de 10 a 15 veces su propio peso en agua, atrayendo líquido
hacia la luz del intestino y aumentando la motilidad intestinal y
promoviendo los movimientos intestinales (laxación). La fibra soluble retrasa el vaciad
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una sensación de plenitud (saciedad). Este retraso en el vaciamiento también da

como resultado picos reducidos en la glucosa en sangre después de una comida.
En segundo lugar, se ha demostrado que el consumo de fibra soluble reduce los
niveles de LDL-C al aumentar la excreción fecal de ácidos biliares e interferir con
la reabsorción de ácidos biliares (consulte el Capítulo 18, Sección V).
Por ejemplo, las dietas ricas (25 a 50 g/día) en salvado de avena con fibra soluble
se asocian con una reducción modesta, pero significativa, del riesgo de cardiopatía
coronaria al reducir los niveles de colesterol total y LDL-C. Además, las dietas
ricas en fibra reducen el riesgo de estreñimiento, hemorroides y diverticulosis. La
IA de fibra dietética es de 25 g/día para mujeres y 38 g/día para hombres. Sin
embargo, la mayoría de las dietas estadounidenses son mucho más bajas en
fibra, aproximadamente 15 g/día. (Nota: "Fibra funcional" es el término que se
usa para la fibra aislada que tiene beneficios comprobados para la salud, como
los suplementos de fibra disponibles en el mercado). La introducción de fibra en
la dieta debe ser gradual, ya que puede provocar molestias abdominales, gases,
diarrea e incluso estreñimiento.
B. Carbohidratos dietéticos y glucosa en sangre
Algunos alimentos que contienen hidratos de carbono producen un aumento rápido

seguido de una caída pronunciada de la concentración de glucosa en sangre, mientras
que otros provocan un aumento gradual seguido de una disminución lenta (fig. 27.16).
Por lo tanto, difieren en su respuesta glucémica (GR). (Nota: la fibra embota el GR).
El índice glucémico (IG) clasifica los alimentos ricos en carbohidratos en una escala
de 0 a 100 según el GR que causan en relación con el GR causado por la misma
cantidad (50 g) de carbohidratos consumidos en en forma de pan blanco o glucosa.
Un IG bajo es <55, mientras que un IG alto es ÿ70. La evidencia sugiere que una dieta
con IG bajo mejora el control glucémico en personas diabéticas. Los alimentos con un
IG bajo tienden a crear una sensación de saciedad durante un período de tiempo más
prolongado y pueden ser útiles para limitar la ingesta calórica.
(Nota: cuánto aumenta la glucosa en sangre una porción típica de un alimento se
denomina carga glucémica (CG). Un alimento (p. ej., zanahorias) puede tener un IG
alto y un CG bajo).
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Figura 27.15
Acciones de la fibra dietética. (Nota: *El aumento de la motilidad intestinal reduce el tiempo de
exposición de los intestinos a los carcinógenos).
C. Requerimientos de carbohidratos
Los carbohidratos no son nutrientes esenciales porque los esqueletos de

carbono de la mayoría de los aminoácidos se pueden convertir en glucosa
(consulte el Capítulo 20, Sección II A). Sin embargo, proporcionan nutrientes
esenciales como vitaminas y minerales. Además, la ausencia de carbohidratos
en la dieta conduce a la cetogénesis (ver el Capítulo 16, Sección V) y la
degradación de la proteína corporal cuyos aminoácidos constituyentes
proporcionan esqueletos de carbono para la gluconeogénesis (ver el Capítulo 10, Sección I
La dosis diaria recomendada de carbohidratos se establece en 130 g/día para
adultos y niños, según la cantidad de glucosa utilizada por los tejidos
dependientes de carbohidratos, como el cerebro y los eritrocitos. Sin embargo,
este nivel de ingesta suele superarse. Los adultos deben consumir del 45% al 65% de
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sus calorías totales de los carbohidratos. Ahora se recomienda que los

azúcares agregados no representen más del 10% de la ingesta total de energía
debido a la preocupación de que puedan desplazar a los alimentos ricos en
nutrientes de la dieta. (Nota: los azúcares agregados se asocian con un mayor
peso corporal y diabetes tipo 2).
D. Azúcares simples y enfermedad
No hay evidencia directa de que el consumo de azúcares simples naturalmente

presentes en los alimentos sea dañino. Al contrario del folklore, las dietas ricas
en sacarosa no provocan diabetes ni hipoglucemia. También contrario a la
creencia popular, los carbohidratos no engordan inherentemente. Producen 4
kcal/g (lo mismo que las proteínas y menos de la mitad que las grasas; véase
la figura 27.5) y dan como resultado la síntesis de grasas sólo cuando se
consumen en exceso de las necesidades energéticas del cuerpo. Sin embargo,
existe una asociación entre el consumo de sacarosa y la caries dental,
particularmente en ausencia de tratamiento con flúor (ver Capítulo 29, Sección III E).
Figura 27.16
Concentraciones de glucosa en sangre después de la ingestión de alimentos con un
índice glucémico (IG) bajo o alto. (Nota: el IG se define como el área bajo la curva de
glucosa en sangre).
VIII. PROTEÍNA DIETÉTICA

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El AMDR para proteínas es del 10% al 35%. Las proteínas de la dieta proporcionan los
aminoácidos esenciales (EAA) (v . fig. 20.2). Nueve de los 20 aminoácidos necesarios para la
síntesis de proteínas corporales son esenciales (es decir, no pueden sintetizarse en humanos).
A. Calidad de la proteína
La calidad de una proteína dietética es una medida de su capacidad para proporcionar

los EAA necesarios para el mantenimiento de los tejidos. La mayoría de las agencias
gubernamentales han adoptado la puntuación de aminoácidos corregida por digestibilidad
de proteínas (PDCAAS, por sus siglas en inglés) como el estándar para evaluar la calidad
de las proteínas. PDCAAS se basa en el perfil de EAA después de corregir la digestibilidad
de la proteína. El puntaje más alto posible bajo estas pautas es 1.00. Esta puntuación de
aminoácidos proporciona un método para equilibrar la ingesta de proteínas de menor
calidad con proteínas dietéticas de alta calidad.
Figura 27.17
Calidad relativa de algunas proteínas dietéticas comunes. PDCAAS = Puntuación de
aminoácidos corregida por digestibilidad de proteínas.
1. Proteínas de origen animal: Las proteínas de origen animal (carne, aves, leche y
pescado) tienen una alta calidad porque contienen todos los EAA en proporciones
similares a las requeridas para la síntesis de proteínas tisulares humanas (fig.
27.17), y se digieren más fácilmente. (Nota: Gelatina preparada a partir de animales
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el colágeno es una excepción. Tiene un valor biológico bajo como resultado

de deficiencias en varios EAA.)
2. Proteínas de origen vegetal: Las proteínas vegetales tienen una calidad

inferior a la de las proteínas animales ya que tienen bajas cantidades de
más de uno de los EAA. Por lo tanto, se les llama proteínas incompletas.
Las proteínas animales como el huevo, la leche y la carne se conocen
como proteínas completas porque contienen niveles adecuados de todos
los EAA. Las proteínas de diferentes fuentes vegetales pueden combinarse
de tal manera que el resultado sea equivalente en valor nutricional a la
proteína animal. Por ejemplo, el trigo (deficiente en lisina pero rico en
metionina) puede combinarse con frijoles (pobres en metionina pero ricos
en lisina) para producir un valor biológico más alto que cualquiera de las
proteínas componentes (fig. 27.18). (Nota: las proteínas animales también
pueden complementar el valor biológico de las proteínas vegetales).
Figura 27.18
La combinación de dos proteínas incompletas que tienen deficiencias de aminoácidos
complementarios da como resultado una mezcla con un valor biológico más alto.
B. Balance de nitrógeno
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El balance de nitrógeno ocurre cuando la cantidad de nitrógeno consumido es igual

a la del nitrógeno excretado en la orina (principalmente como nitrógeno ureico
urinario o UUN), el sudor y las heces. La mayoría de los adultos sanos normalmente
están en equilibrio de nitrógeno. (Nota: hay, en promedio, 1 g de nitrógeno en 6,25
g de proteína).
1. Balance positivo de nitrógeno: esto ocurre cuando la ingesta de nitrógeno

excede la excreción de nitrógeno. Se observa durante situaciones en las que
se produce crecimiento de tejido, por ejemplo, en la infancia, el embarazo o
durante la recuperación de una enfermedad emaciante.
2. Balance de nitrógeno negativo: esto ocurre cuando la pérdida de nitrógeno es

mayor que la ingesta de nitrógeno. Se asocia con proteínas dietéticas
inadecuadas; falta de un EAA; o durante estrés fisiológico, como trauma,
quemaduras, enfermedad o cirugía.
El balance de nitrógeno (N) (g Nin ÿ g Nout ) en un período de 24 horas se puede determinar

mediante la fórmula, balance de N = consumo de proteínas en g/6,25 ÿ (UUN + 4 g), donde
4 g representan la pérdida urinaria en formas distintas de UUN más pérdida en piel y heces.
C. Requerimientos de proteínas
La cantidad de proteína dietética requerida en la dieta varía con su valor biológico.

Cuanto mayor es la proporción de proteína animal en la dieta, menos proteína se
requiere. La dosis diaria recomendada de proteína se calcula para proteínas de
valor biológico mixto en 0,8 g/kg de peso corporal para adultos, o aproximadamente
56 g de proteína para un individuo de 70 kg. Las personas que hacen ejercicio
vigoroso de forma regular pueden beneficiarse de un aporte extra de proteínas para
mantener la masa muscular, y se ha recomendado una ingesta diaria de
aproximadamente 1 g/kg para los atletas. Las mujeres embarazadas o lactantes
requieren hasta 30 g/día además de sus necesidades basales. Para apoyar el
crecimiento, los bebés deben consumir 2 g/kg/día.
(Nota: los estados de enfermedad influyen en las necesidades de proteínas. La restricción de
proteínas puede ser necesaria en la enfermedad renal, mientras que las quemaduras requieren una
mayor ingesta de proteínas).
1. Consumo de exceso de proteína: No hay fisiológico

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ventaja al consumo de más proteína que la RDA.

La proteína consumida en exceso de las necesidades del cuerpo se desamina
y los esqueletos de carbono resultantes se metabolizan para proporcionar
energía o acetil coenzima A para la síntesis de ácidos grasos. Cuando el
exceso de proteína se elimina del cuerpo como nitrógeno urinario, suele ir
acompañado de un aumento del calcio urinario, lo que aumenta el riesgo de
nefrolitiasis (cálculos renales) y osteoporosis.
2. El efecto ahorrador de proteínas de los carbohidratos: El requerimiento de

proteínas en la dieta está influenciado por el contenido de carbohidratos de la dieta.
Cuando la ingesta de carbohidratos es baja, los aminoácidos se desaminan
para proporcionar esqueletos de carbono para la síntesis de glucosa que el
sistema nervioso central necesita como combustible. Si la ingesta de
carbohidratos es <130 g/día, se metabolizan cantidades sustanciales de
proteína para proporcionar precursores para la gluconeogénesis.
Por lo tanto, se considera que los carbohidratos son “ahorradores de proteínas”,
porque permiten que los aminoácidos se usen para reparar y mantener las
proteínas tisulares en lugar de para la gluconeogénesis.
D. Malnutrición proteico-energética (caloría)
En los países desarrollados, la desnutrición proteico-energética (PEM, por sus

siglas en inglés), también conocida como desnutrición proteico-energética (PEU,
por sus siglas en inglés), se observa con mayor frecuencia en pacientes con
afecciones médicas que disminuyen el apetito o alteran la forma en que se digieren
o absorben los nutrientes o en pacientes hospitalizados con traumatismos graves.
o infecciones. (Nota: estos pacientes altamente catabólicos requieren con frecuencia
la administración de nutrientes por vía intravenosa [IV o parenteral] o por sonda
[enteral].) La PEM también se puede observar en niños o ancianos que están
desnutridos. En los países en desarrollo, una ingesta inadecuada de proteínas y/o
calorías es la principal causa de PEM. Las personas afectadas muestran una
variedad de síntomas, incluido un sistema inmunitario deprimido con una capacidad
reducida para resistir la infección. La muerte por infección secundaria es común.
PEM es un espectro de grados de desnutrición, y dos formas extremas son
kwashiorkor y marasmo (Tabla 27.1). (Nota: el kwashiorkor marásmico tiene
características de ambas formas).
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Cuadro 27.1 Características físicas de la desnutrición proteico-

energética extrema (PEM) en niños
1. Kwashiorkor: Kwashiorkor ocurre cuando la privación de proteínas es

relativamente mayor que la reducción del total de calorías. La privación
de proteínas se asocia con una síntesis severamente disminuida de
proteína visceral. Kwashiorkor se ve comúnmente en los países en
desarrollo en niños después del destete alrededor de 1 año de edad,
cuando su dieta consiste predominantemente en carbohidratos. Los
síntomas típicos incluyen retraso en el crecimiento, lesiones en la piel,
cabello despigmentado, anorexia, hígado graso, edema con fóvea
bilateral y disminución de la concentración de albúmina sérica. El edema
resulta de la falta de proteínas sanguíneas adecuadas, principalmente
albúmina, para mantener la distribución de agua entre la sangre y los
tejidos. Puede enmascarar la pérdida de músculo y grasa. Por lo tanto,
la desnutrición crónica se refleja en el nivel de albúmina sérica. (Nota:
debido a que la ingesta calórica de los carbohidratos puede ser
adecuada, los niveles de insulina suprimen la lipólisis y la proteólisis.
Kwashiorkor es, por lo tanto, desnutrición no adaptada).
2. Marasmo: el marasmo ocurre cuando la privación de calorías es

relativamente mayor que la reducción de proteínas. Por lo general,
ocurre en los países en desarrollo en niños menores de 1 año cuando
la leche materna se complementa o reemplaza con papillas acuosas de
cereales nativos que generalmente son deficientes tanto en proteínas
como en calorías. Los síntomas típicos incluyen crecimiento detenido,
atrofia muscular extrema y agotamiento de la grasa subcutánea
(emaciación), debilidad y anemia (fig. 27.19). Los individuos con
marasmo no muestran el edema que se observa en el kwashiorkor.
(Nota: la realimentación de personas gravemente desnutridas puede
provocar hipofosfatemia (consulte el Capítulo 29, Sección II A2), porque
cualquier fosfato disponible se usa para fosforilar los carbohidratos
intermedios. La leche se da con frecuencia porque es rica en fosfato).
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Figura 27.19 A:
Un niño con kwashiorkor. Tenga en cuenta el vientre hinchado y la parte inferior de las piernas. B: Niño
que sufre de marasmo.
La caquexia, un trastorno de emaciación caracterizado por pérdida de apetito y atrofia muscular (con o sin
aumento de la lipólisis) que no puede revertirse con un apoyo nutricional convencional, se observa con
varias enfermedades crónicas, como el cáncer y las enfermedades pulmonares y renales crónicas. Se
asocia con una menor tolerancia y respuesta al tratamiento y un menor tiempo de supervivencia.
VIII. HERRAMIENTAS DE NUTRICIÓN
Se ha desarrollado un conjunto de herramientas que brinda a los consumidores

información sobre qué (y cuánto) deben comer, así como el contenido nutricional
de los alimentos que comen. Herramientas adicionales permiten a los
profesionales médicos evaluar si se están satisfaciendo o no las necesidades
nutricionales de un individuo.
A. MiPlato
MyPlate fue diseñado por el Departamento de Agricultura de EE. UU.

(USDA) para ilustrar gráficamente sus recomendaciones sobre qué grupos
de alimentos y cuánto de cada uno deben consumirse diariamente. En
MiPlato, las cantidades relativas de cada uno de los cinco grupos de
alimentos (verduras, granos, proteínas, frutas y lácteos) están representadas
por el tamaño relativo de su sección en el plato (Fig. 27.20). El número de
porciones depende de variables que incluyen la edad y el sexo. También se
utiliza el Plato de Alimentación Saludable creado por expertos de la Escuela
de Salud Pública de Harvard y la Escuela de Medicina de Harvard. Se
diferencia de MyPlate, que recomienda limitar la leche y sustituirla por agua.
Además, recomienda aceites saludables y actividad física.
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Figura 27.20
MiPlato.
B. Etiqueta de información nutricional
La mayoría de los tipos de productos envasados deben tener una etiqueta de

información nutricional, o "etiqueta de alimentos" (Fig. 27.21), que incluye el
tamaño de una sola porción, la Cal que proporciona y la cantidad de porciones
por envase. Además, se muestra un valor diario porcentual (%DV) para la
mayoría de los nutrientes enumerados. (Nota: el %VD se basa en una dieta de
2000 calorías para adultos sanos).
1. Porcentaje de valor diario: el %DV compara la cantidad de un nutriente dado

en una sola porción de un producto con la ingesta diaria recomendada para
ese nutriente. Por ejemplo, el %DV para los micronutrientes enumerados,
así como para el total de carbohidratos y fibra, se basan en la ingesta diaria
mínima recomendada. Por lo tanto, si la etiqueta indica un 20 % de calcio,
una porción proporciona el 20 % de la cantidad mínima recomendada de
calcio que se necesita cada día. Por el contrario, el %DV para grasas
saturadas, colesterol y sodio se basan en la ingesta diaria máxima
recomendada, y el %DV refleja qué porcentaje de este máximo proporciona
una porción. No hay un %VD para las proteínas porque la ingesta
recomendada depende del peso corporal. (Nota: “Azúcares”
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representa mono y disacáridos. El resto de los carbohidratos

[carbohidratos totales – (fibra + azúcares)] son los oligo y polisacáridos).
2. Etiquetas de información nutricional: en 2014, el USDA propuso los

siguientes cambios a la etiqueta de información nutricional: se incluirán
los azúcares agregados, la vitamina D y el potasio; deben eliminarse las
vitaminas A y C, la grasa total y las calorías de la grasa, ya que el tipo
de grasa es más importante que la cantidad; y el tamaño de la porción
debe ajustarse para reflejar las cantidades que la gente está consumiendo
ahora. Además, se cambió el diseño para resaltar partes clave de la
etiqueta (Fig. 27.22).
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Figura 27.21
Etiqueta de información nutricional (etiqueta de alimentos).
C. Evaluación nutricional
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La evaluación nutricional evalúa el estado nutricional en función de la información

clínica. Incluye (pero no se limita a) historial dietético, medidas antropométricas y
datos de laboratorio. Los resultados de la evaluación pueden dar como resultado
una terapia de nutrición médica (MNT), que es un enfoque médico basado en la
evidencia para el tratamiento de ciertas afecciones médicas mediante un plan de
nutrición personalizado. Por ejemplo, MNT para la hiperlipidemia implica reducir la
cantidad y los tipos de grasas y, a menudo, las calorías en la dieta.
1. Historial dietético: Este es un registro de la ingesta de alimentos durante un

período de tiempo. Para un diario de alimentos, los tipos específicos y las
cantidades exactas de alimentos consumidos se registran en "tiempo real" (tan
pronto como sea posible después de comer) durante un período de 3 a 7 días.
Los enfoques retrospectivos incluyen un cuestionario de frecuencia de alimentos
(p. ej., qué frutas se comieron y con qué frecuencia se comieron en un día,
semana o mes típico) y un recordatorio de 24 horas de los alimentos específicos
y las cantidades consumidas en las últimas 24 horas.
2. Medidas antropométricas: Son medidas físicas del cuerpo. Incluyen (pero no se

limitan a) el peso, la altura, el índice de masa corporal (un indicador de
obesidad, consulte el Capítulo 26 II A), el grosor del pliegue cutáneo (un
indicador de grasa subcutánea) y la circunferencia de la cintura (un indicador
de grasa abdominal, véase el Capítulo 26 II).
(Nota: el peso corporal ideal se puede calcular usando el método Hamwi: 106
lb [para hombres] o 100 lb [para mujeres] para los primeros 5 pies de altura + 5
lb por cada pulgada sobre 5 pies, con un ajuste de ÿ10 % para un marco
pequeño y +10% para uno grande).
3. Datos de laboratorio: Estos se obtienen mediante pruebas realizadas en fluidos

corporales, tejidos y desechos. Pueden incluir LDL-C plasmático (para riesgo
cardiovascular), grasa fecal (para malabsorción), índices de glóbulos rojos
(para deficiencias vitamínicas) y proteínas séricas y balance de N (como
albúmina y transtiretina [prealbúmina]) para el estado proteico-energético. .
(Nota: estas proteínas se fabrican en el hígado y transportan moléculas como
los ácidos grasos y la tiroxina [consulte el Capítulo 29, Sección IV A] a través
de la sangre. Los niveles bajos de albúmina se correlacionan con una mayor
morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados. La vida media corta (2 a 3
días) de transtiretina como
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en comparación con la de la albúmina [20 días] ha llevado a su uso en el

seguimiento de la evolución de los pacientes hospitalizados.)
Figura 27.22
Etiqueta de información nutricional que muestra los cambios propuestos en 2014 para su implementación en 2018.
La insuficiencia nutricional puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de nutrientes (causada, por
ejemplo, por la incapacidad para comer, pérdida de apetito o disminución de la disponibilidad),
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absorción, disminución de la utilización, aumento de la excreción o aumento de las necesidades.
IX. LA NUTRICIÓN Y LAS ETAPAS DE LA VIDA
Las fuentes de energía de macronutrientes, micronutrientes, EFA y EAA son

necesarios en cada etapa de la vida. Además, cada etapa tiene necesidades
nutricionales específicas.
Figura 27.23
Gráfico de crecimiento clínico de estatura para la edad para niños de 2 a 5 años de los Centros para
el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (consulte https://www.cdc.gov/growthcharts/).
Los gráficos para las niñas son de color rosa.
A. Infancia, niñez y adolescencia
El rápido crecimiento y desarrollo en la infancia (desde el nacimiento hasta el año

de edad) y la niñez (desde el año de edad hasta la adolescencia) requieren
mayores necesidades de energía y proteínas en relación con el tamaño corporal
que las que se requieren en las etapas posteriores de la vida. En la adolescencia,
los marcados aumentos de altura y peso que se producen aumentan las
necesidades nutricionales. Las gráficas de crecimiento (fig. 27.23) se utilizan para
comparar la estatura (altura) y/o el peso de un individuo con los valores esperados
para otros de la misma edad (ÿ20 años) y sexo. Se basan en datos de un gran
número de individuos normales a lo largo del tiempo. (Nota: Desviaciones de la
curva de crecimiento esperada, como se refleja en el cruce de dos o más
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líneas de percentiles, plantear preocupación.)
1. Bebés: La nutrición infantil ideal se basa en la leche materna humana porque proporciona
calorías y la mayoría de los micronutrientes en cantidades apropiadas para el bebé humano.
Los carbohidratos, las proteínas y las grasas están presentes en una proporción de 7:3:1.
(Nota: además del disacárido lactosa, la leche humana contiene casi 200 oligosacáridos
únicos. Alrededor del 90 % de la microbiota [la población de microbios] en el intestino del
lactante está representada por un tipo, Bifidobacterium infantis, que expresa todos los
enzimas necesarias para degradar estos azúcares complejos. Los azúcares, a su vez,
actúan como prebióticos que apoyan el crecimiento de B. infantis, un probiótico [bacteria
útil].) La leche materna es baja en vitamina D; sin embargo, los bebés alimentados
exclusivamente con leche materna requieren suplementos de vitamina D. (Nota: la leche
humana proporciona anticuerpos y otras proteínas que reducen el riesgo de infección).
La microbiota dentro y sobre el cuerpo humano más sus genomas se conocen

como microbioma. Se adquiere al nacer del medio ambiente y cambia con las
etapas de la vida. El microbioma intestinal influye en la nutrición del huésped
al facilitar el procesamiento de los alimentos consumidos y, a su vez, está
influenciado por ese alimento. Se investiga su relación con la desnutrición, la
obesidad y la diabetes.
2. Niños: Al igual que los bebés, los niños tienen una mayor necesidad de calorías y nutrientes.
Las principales preocupaciones en esta etapa, sin embargo, son las deficiencias de hierro
y calcio.
3. Adolescentes: en los años de la adolescencia, los aumentos de altura y peso aumentan la

necesidad de calorías, proteínas, calcio, hierro y fósforo. Los patrones de alimentación en
esta etapa pueden provocar un consumo excesivo de grasas, sodio y azúcar y un consumo
insuficiente de vitamina A, tiamina y ácido
obesidad
fólico.
son(Nota:
preocupaciones
los trastornos
enalimentarios
este grupo de
y laedad).
B. Edad adulta
La sobrenutrición es una preocupación en los adultos jóvenes, mientras que la desnutrición es un

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preocupación en los adultos mayores.
1. Adultos jóvenes: La nutrición en adultos jóvenes se enfoca en el mantenimiento de

una buena salud y la prevención de enfermedades. El objetivo es una dieta rica en
alimentos de origen vegetal (con especial atención a la fibra y los cereales
integrales), una ingesta limitada de grasas saturadas y ácidos grasos trans y una
ingesta equilibrada de PUFA ÿ-3 y ÿ-6.
2. Mujeres embarazadas o lactantes: Los requerimientos de calorías, proteínas y

prácticamente todos los micronutrientes aumentan durante el embarazo y la
lactancia. Por lo general, se recomienda la suplementación con ácido fólico (para
prevenir defectos del tubo neural [consulte el Capítulo 28, Sección II 2]), vitamina
D, calcio, hierro, yodo y DHA.
3. Adultos mayores: El envejecimiento aumenta el riesgo de desnutrición. La

disminución del apetito como resultado de una reducción del sentido del gusto
(disgeusia) y del olfato (hiposmia) disminuye la ingesta de nutrientes. (Nota: las
limitaciones físicas, incluidos los problemas con la dentición, y los factores
psicosociales, como el aislamiento, también pueden desempeñar un papel en la reducción de la in
Es común la ingesta inadecuada de proteínas, calcio y vitaminas D y B12 . La
deficiencia de B12 puede deberse a una absorción reducida causada por aclorhidria
(ácido estomacal reducido, véase el Capítulo 28 IV). Con el envejecimiento, la
masa muscular magra disminuye y la grasa aumenta, lo que resulta en una
disminución de la RMR. (Nota: las interacciones entre medicamentos y nutrientes
pueden ocurrir en cualquier etapa de la vida, pero son más comunes a medida que
aumenta la cantidad de medicamentos con el envejecimiento).
Figura 27.24
Descarboxilación de tirosina a tiramina. CO2 = dióxido de carbono.
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Aplicación clínica 27.1: Inhibidores de la

monoaminooxidasa
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que se usan para tratar la depresión (consulte el Capítulo 21,
Sección III A4) y la enfermedad de Parkinson temprana, pueden interactuar con los alimentos que contienen
tiramina. La tiramina es una monoamina derivada de la descarboxilación de la tirosina durante el curado, el
envejecimiento o la fermentación de los alimentos (fig. 27.24). Provoca la liberación de norepinefrina, aumentando
la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los pacientes que toman IMAO y consumen dichos alimentos corren
el riesgo de sufrir una crisis hipertensiva.
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Las Ingestas Dietéticas de Referencia (DRI, por sus siglas en inglés) brindan estimaciones de las cantidades de
nutrientes necesarias para prevenir deficiencias y mantener una salud y un crecimiento óptimos.
Los DRI consisten en el requisito promedio estimado (EAR), la cantidad diaria recomendada (RDA), la ingesta
adecuada (AI) y el nivel máximo de ingesta tolerable (UL).
El requerimiento promedio estimado (EAR, por sus siglas en inglés) es el nivel promedio de ingesta diaria de
nutrientes estimado para satisfacer el requerimiento del 50% de las personas sanas en una etapa de la vida (edad) y
grupo de género en particular.
La Ingesta Dietética Recomendada (RDA) es el nivel de ingesta dietética diaria promedio que es suficiente para cumplir
con los requisitos de nutrientes de casi todas las personas (97% a 98%) en una etapa de la vida y un grupo de género.
Se establece una ingesta adecuada (AI) en lugar de una RDA si no hay suficiente evidencia científica disponible
para calcular la RDA.
El nivel máximo de ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés) es el nivel promedio más alto de ingesta diaria de
nutrientes que probablemente no presente ningún riesgo de efectos adversos para la salud de casi todos los individuos de
la población general.
La energía generada por el metabolismo de los macronutrientes (9 kcal/g de grasa y 4 kcal/g de proteína o carbohidrato)
se utiliza para tres procesos energéticos que ocurren en el cuerpo: tasa metabólica en reposo, actividad física y el
calor efecto de la comida.
Los rangos aceptables de distribución de macronutrientes (AMDR, por sus siglas en inglés) se definen como los
rangos de ingesta de un macronutriente en particular que están asociados con un riesgo reducido de enfermedades
crónicas al tiempo que proporcionan cantidades adecuadas de nutrientes esenciales.
Los adultos deben consumir del 45% al 65% de sus calorías totales de carbohidratos, del 20% al 35% de grasas y
del 10% al 35% de proteínas (Fig. 27.25).
Los niveles elevados de colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) dan como resultado un mayor riesgo de
enfermedad cardíaca coronaria (CHD).
Los niveles elevados de colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se han asociado con un menor riesgo de
cardiopatía coronaria.
El tratamiento dietético o farmacológico de la hipercolesterolemia es efectivo para disminuir el LDL-C, aumentar el

HDL-C y reducir el riesgo de cardiopatía coronaria.
El consumo de grasas saturadas está fuertemente asociado con niveles altos de plasma total y LDL-C. Cuando se
sustituyen los ácidos grasos saturados en la dieta, las grasas monoinsaturadas reducen tanto el colesterol plasmático
total como el LDL-C pero mantienen o aumentan el HDL-C.
El consumo de grasas que contienen ácidos grasos poliinsaturados ÿ-6 reduce el LDL-C plasmático, pero también reduce
el HDL-C, que protege contra la cardiopatía coronaria.
Las grasas poliinsaturadas ÿ-3 de la dieta suprimen las arritmias cardíacas y reducen los triacilgliceroles plasmáticos,
disminuyen la tendencia a la trombosis y reducen sustancialmente el riesgo de mortalidad cardiovascular.
Los carbohidratos aportan energía y fibra a la dieta. Cuando se consumen como parte de una dieta en la que el aporte
calórico es igual al gasto energético, no promueven
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obesidad.
La proteína dietética proporciona aminoácidos esenciales.
La calidad de la proteína es una medida de su capacidad para proporcionar los aminoácidos esenciales necesarios
para el mantenimiento de los tejidos. Las proteínas de origen animal, en general, tienen una proteína de mayor
calidad que las derivadas de las plantas. Sin embargo, las proteínas de diferentes fuentes vegetales pueden
combinarse de tal manera que el resultado sea equivalente en valor nutricional a la proteína animal.
El balance positivo de nitrógeno (N) ocurre cuando la ingesta de N excede la excreción de N. Se observa
en situaciones en las que se produce crecimiento de tejido, por ejemplo, en la infancia, el embarazo o
durante la recuperación de una enfermedad emaciante.
El balance negativo de N ocurre cuando las pérdidas de N son mayores que la ingesta de N. Se asocia con
proteínas dietéticas inadecuadas; falta de un aminoácido esencial; o durante tensiones fisiológicas tales como
trauma, quemaduras, enfermedad o cirugía.
Kwashiorkor ocurre cuando la privación de proteínas es relativamente mayor que la reducción del total de calorías.
Se caracteriza por edema.
El marasmo ocurre cuando la privación de calorías es relativamente mayor que la reducción de proteínas. No se
observa edema. Ambas son formas extremas de desnutrición proteico-energética (PEM). Las etiquetas de
información nutricional brindan a los consumidores información sobre el contenido nutricional de los alimentos
envasados.
La evaluación médica del estado nutricional incluye antecedentes dietéticos, medidas antropométricas y
datos de laboratorio. Cada etapa de la vida tiene necesidades nutricionales específicas.
Las tablas de crecimiento se utilizan para monitorear el patrón de crecimiento de un individuo desde el
nacimiento hasta la adolescencia.
Las interacciones entre fármacos y nutrientes son motivo de preocupación, especialmente en los adultos mayores.
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Figura 27.25
Mapa conceptual clave para los macronutrientes. (Nota: *Los ácidos grasos trans se clasifican
químicamente como insaturados). PEM = desnutrición proteico-energética; LDL = lipoproteína de
baja densidad; C = colesterol.
27.1 Para el niño que se muestra a la derecha, ¿cuál de las declaraciones apoyaría un diagnóstico de
kwashiorkor? El niño:
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A. parece regordete debido al aumento de la deposición de grasa en el tejido adiposo.

B. muestra edema abdominal y periférico.
C. tiene un nivel de albúmina sérica por encima de lo normal.
D. ha disminuido notablemente el peso para la altura.
La respuesta correcta = B. Kwashiorkor es causado por una ingesta inadecuada de proteínas en presencia de una ingesta de
energía (calorías) regular a buena. Los hallazgos típicos en un paciente con kwashiorkor incluyen edema abdominal y periférico
(nótese el vientre y las piernas hinchados) causado en gran parte por una concentración disminuida de albúmina sérica. Las
reservas de grasa corporal se agotan, pero el peso para la altura puede ser normal debido al edema. El tratamiento incluye una
dieta adecuada en calorías y proteínas.
27.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la grasa dietética es correcta?

R. El aceite de coco es rico en grasas monoinsaturadas y el aceite de oliva es rico en grasas saturadas.
B. Ácidos grasos que contienen dobles enlaces trans, a diferencia de los isómeros cis naturales,
elevar los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad.
C. Los ácidos grasos poliinsaturados linoleico y linolénico son componentes necesarios.
D. Los triacilgliceroles obtenidos de plantas generalmente contienen menos ácidos grasos insaturados que
hacer los de los animales.
Respuesta correcta = C. Los seres humanos no pueden producir ácidos grasos linoleico y linolénico.
En consecuencia, estos ácidos grasos son esenciales en la dieta. El aceite de coco es rico en grasas saturadas y el aceite de
oliva es rico en grasas monoinsaturadas. Los ácidos grasos trans elevan los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas
de baja densidad, no del colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Los triacilgliceroles obtenidos de plantas generalmente
contienen más ácidos grasos insaturados que los de animales.
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27.3 Dada la información de que un hombre de 70 kg consume un promedio diario de 275 g de carbohidratos, 75 g de proteína y
65 g de grasa, ¿cuál de las siguientes conclusiones se puede sacar razonablemente?
R. Alrededor del 20 % de las calorías se derivan de las grasas.

B. La dieta contiene una cantidad suficiente de fibra.
C. El individuo está en equilibrio de nitrógeno.
D. Las proporciones de carbohidratos, proteínas y grasas en la dieta se ajustan a las normas vigentes.
recomendaciones
E. La ingesta total de energía por día es de unas 3.000 kcal.
Respuesta correcta = D. La ingesta total de energía es (275 g de carbohidratos × 4 kcal/g) + (75 g de proteína × 4 kcal/g) +
(65 g de grasa × 9 kcal/g) = 1100 + 300 + 585 = 1985 kcal totales/día. El porcentaje de calorías derivadas de carbohidratos es
1100/1985 = 55, de proteínas es 300/1985 = 15 y de grasas es 585/1985 = 30. Estas son muy cercanas a las recomendaciones
actuales. La cantidad de fibra o balance de nitrógeno no puede deducirse de los datos presentados. Si la proteína es de bajo
valor biológico, es posible un balance de nitrógeno negativo.
27.4 En la bronquitis crónica, la producción excesiva de mucosidad provoca la obstrucción de las vías respiratorias que provoca
hipoxemia (bajo nivel de oxígeno en la sangre), alteración de la espiración e hipercapnia (retención de dióxido de carbono).
¿Por qué se recomienda una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos para un paciente con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica causada por bronquitis crónica?
A. La grasa contiene más átomos de oxígeno en relación con los átomos de carbono o hidrógeno que
carbohidratos
B. La grasa es calóricamente menos densa que los carbohidratos.
C. El metabolismo de las grasas genera menos dióxido de carbono.
D. El cociente respiratorio (RQ) de las grasas es más alto que el RQ de los carbohidratos.
Respuesta correcta = C. Un objetivo del tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) causada por la
bronquitis aguda es asegurar una nutrición adecuada sin aumentar el cociente respiratorio (RQ), que es la relación entre el
dióxido de carbono (CO2 ) producido y el oxígeno consumido. minimizando así la producción de CO2 . Se produce menos CO2
a partir del metabolismo de las grasas (RQ = 0,7) que a partir del catabolismo de los hidratos de carbono (RQ = 1,0). La grasa
contiene menos átomos de oxígeno. La grasa es calóricamente más densa que los carbohidratos. (Nota: RQ se determina por
calorimetría indirecta).
27.5 Un hombre de 32 años que fue rescatado de un incendio en una casa ingresó en el hospital con quemaduras en el 45% de su
cuerpo (quemaduras graves). El paciente pesa 70 kg (154 lb) y mide 183 cm (72 in) de altura. ¿Cuál de las siguientes es la
mejor estimación rápida de las necesidades calóricas diarias inmediatas de este paciente?
A. 1345 kcal B.
1680 kcal C. 2690
kcal D. 3360 kcal
Respuesta correcta = D. Una estimación aproximada de uso común del gasto total de energía (TEE)
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para los hombres es de 1 kcal/1 kg de peso corporal/24 hrs. (Nota: es de 0,8 kcal para las mujeres). Para este paciente, ese
valor es de 1680 kcal (1 kcal/kg/hr × 24 horas × 70 kg). Además, se debe incluir en el cálculo un factor de lesión de 2 para
quemaduras graves: 1.680 kcal × 2 = 3.360 kcal.
27.6 ¿Cuál de los siguientes es el mejor consejo para un paciente que pregunta sobre la anotación "%DV" (porcentaje de valor
diario) en la etiqueta de información nutricional?
A. Alcanzar el 100 % del valor diario de cada nutriente cada día.
B. Seleccionar alimentos que tengan el valor porcentual diario más alto de todos los nutrientes.
C. Seleccionar alimentos con un bajo porcentaje de valor diario de micronutrientes.
D. Seleccione alimentos con un porcentaje bajo de valor diario de grasas saturadas.
Respuesta correcta = D. El valor porcentual diario (%DV) compara la cantidad de un nutriente dado en una sola porción de
un producto con la ingesta diaria recomendada para ese nutriente. El %DV para los micronutrientes enumerados en la
etiqueta, así como para el total de carbohidratos y fibra, se basan en la ingesta diaria mínima recomendada, mientras que el
%DV para las grasas saturadas, el colesterol y el sodio se basan en la ingesta diaria máxima recomendada.
Para las Preguntas 27.7 y 27.8, use el siguiente caso.
Un hombre sedentario de 50 años que pesa 80 kg (176 lb) solicita un examen físico. Niega tener problemas de salud. El análisis
de sangre de rutina no es destacable, excepto por el colesterol total en plasma de 295 mg/dl. (El valor de referencia es <200
mg.) El hombre rechaza la terapia con medicamentos para su hipercolesterolemia. El análisis de un recordatorio dietético de 1
día mostró lo siguiente:
kilocalorias 3.475 kcal Colesterol 822 miligramos
Proteína 102 gramos Grasa saturada 69g
Carbohidrato 383 g 6 g Grasa total 165g

Fibra
27.7 Disminuir cuál de los siguientes componentes dietéticos tendría el mayor efecto en
reducir el colesterol plasmático del paciente?
A. Carbohidratos B.
Colesterol C. Fibra D.
Grasas monoinsaturadas
E. Grasas poliinsaturadas F.
Grasas saturadas
Respuesta correcta = F. La ingesta de grasas saturadas influye más fuertemente en el colesterol plasmático en esta dieta. El
paciente está consumiendo una dieta alta en calorías y grasas con 42% de la grasa como grasa saturada. Las recomendaciones
dietéticas más importantes son reducir la ingesta calórica total, sustituir las grasas saturadas por grasas monoinsaturadas y
poliinsaturadas y aumentar la fibra dietética. Una disminución del colesterol en la dieta sería útil, pero no es un objetivo
principal.
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27.8 ¿Qué información sería necesaria para estimar el gasto energético total del paciente?
El gasto energético basal diario (tasa metabólica en reposo/hora × 24 horas estimada) y un índice
de actividad física (PAR) basado en el tipo y la duración de las actividades físicas son variables
necesarias. Se agregaría un 10% adicional para tener en cuenta el efecto térmico de los alimentos.
Tenga en cuenta que si el paciente fuera hospitalizado, se incluiría un factor de lesión (IF) en el
cálculo y se modificaría el PAR. Las tablas de PAR e IF están disponibles.
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Micronutrientes: Vitaminas 28
I. VISIÓN GENERAL
Las vitaminas son moléculas orgánicas que el ser humano no puede sintetizar
en cantidades adecuadas y, por tanto, deben ser aportadas por la dieta. Nueve
vitaminas (ácido fólico, cobalamina, ácido ascórbico, piridoxina, tiamina, niacina,
riboflavina, biotina y ácido pantoténico) se clasifican como solubles en agua.
Debido a que se excretan fácilmente en la orina, la toxicidad es rara.
Sin embargo, las deficiencias pueden desarrollarse rápidamente. Cuatro
vitaminas (A, D, K y E) se denominan liposolubles (fig. 28.1). Se liberan,
absorben y transportan (en quilomicrones, véase el Capítulo 18, Sección VI B)
con la grasa de la dieta. Se almacenan en el hígado y el tejido adiposo y se
eliminan más lentamente que las vitaminas hidrosolubles. De hecho, el consumo
de vitaminas A y D por encima de las Ingestas Dietéticas de Referencia (ver
Capítulo 27) puede conducir a la acumulación de cantidades tóxicas de estos
compuestos. Las vitaminas son necesarias para realizar funciones celulares
específicas. Por ejemplo, muchas de las vitaminas hidrosolubles son precursores
de coenzimas para las enzimas del metabolismo intermediario. A diferencia de
las vitaminas hidrosolubles, sólo una vitamina liposoluble (vitamina K) tiene una función de co
Figura 28.1
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Clasificación de las vitaminas. Debido a que se requieren en cantidades menores que los
macronutrientes (carbohidratos, proteínas y lípidos), las vitaminas se denominan micronutrientes.
Figura 28.2
Producción y uso de tetrahidrofolato. NADP(H) = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.
II. ÁCIDO FÓLICO (VITAMINA B9 )
La vitamina B9 describe muchas formas de folato natural. El ácido fólico es la

forma sintética de folato que se usa en suplementos y en la fortificación de
alimentos. Sin embargo, estos dos términos, ácido fólico y folato, a menudo
se usan indistintamente. El ácido fólico juega un papel clave en el metabolismo
de un carbono y es esencial para la biosíntesis de varios compuestos. La
deficiencia de ácido fólico es probablemente la deficiencia vitamínica más
común en los Estados Unidos, particularmente entre las mujeres embarazadas
y las personas con alcoholismo. (Nota: las verduras de hoja verde oscuro son
una buena fuente de ácido fólico).
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Figura 28.3
Clasificación de anemias nutricionales por tamaño de glóbulos rojos. El volumen corpuscular medio
normal (MCV) para personas mayores de 18 años es de 80 a 100 ÿm3 . (Nota: la anemia microcítica
también se observa con el envenenamiento por metales pesados [p. ej., plomo].)
Una función
El tetrahidrofolato (THF), la forma de coenzima reducida del folato,

recibe fragmentos de un carbono de donantes como serina, glicina e
histidina y los transfiere a intermediarios en la síntesis de aminoácidos,
nucleótidos de purina y monofosfato de timidina (TMP). un nucleótido
de pirimidina incorporado en el ADN (fig. 28.2).
B. Anemias nutricionales
La anemia es una afección en la que la sangre tiene un nivel de sangre más bajo de lo normal.
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concentración de hemoglobina, lo que resulta en una capacidad reducida para

transportar oxígeno (O2 ). Las anemias nutricionales (es decir, las causadas por
la ingesta inadecuada de uno o más nutrientes esenciales) se pueden clasificar
según el tamaño de los glóbulos rojos (GR) o el volumen corpuscular medio
(MCV) observado en la sangre (fig. 28.3). .
La anemia microcítica (MCV por debajo de lo normal), causada por la falta de
hierro, es la forma más común de anemia nutricional. La segunda categoría
principal de anemia nutricional, macrocítica (MCV por encima de lo normal),
resulta de una deficiencia de ácido fólico o vitamina B12 . (Nota: estas anemias
macrocíticas se denominan comúnmente megaloblásticas porque una deficiencia
de cualquiera de las vitaminas [o de ambas] provoca la acumulación de
precursores de glóbulos rojos grandes e inmaduros, conocidos como
megaloblastos, en la médula ósea y la sangre [Fig. 28.4]. Los neutrófilos hipersegmentados tam
Figura 28.4
Histología de la médula ósea en individuos normales (A) y deficientes en folato (B) .
1. Folato y anemia: los niveles séricos inadecuados de folato pueden ser

causados por una mayor demanda (p. ej., embarazo y lactancia; ver
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Capítulo 27 Sección IX), mala absorción causada por patología del intestino
delgado, alcoholismo o tratamiento con fármacos (p. ej., metotrexato) que son
inhibidores de la dihidrofolato reductasa (ver Fig.
28.2). Una dieta libre de folato puede causar una deficiencia en unas pocas
semanas. Un resultado primario de la deficiencia de ácido fólico es la anemia
megaloblástica (ver Fig. 28.4), causada por la disminución de la síntesis de
nucleótidos de purina y TMP, lo que conduce a una incapacidad de las células
(incluidos los precursores de glóbulos rojos) para producir ADN y, por lo tanto,
una incapacidad para dividirse. .
2. Folato y defectos del tubo neural: la espina bífida y la anencefalia, los defectos
del tubo neural (NTD) más comunes, afectan a aproximadamente 3000
embarazos en los Estados Unidos cada año. Se ha demostrado que la
suplementación con ácido fólico antes de la concepción y durante el primer
trimestre reduce significativamente los defectos del tubo neural. Por lo tanto, se
recomienda a todas las mujeres en edad fértil consumir 0,4 mg/día (400 ÿg/día)
de ácido fólico para reducir el riesgo de tener un embarazo afectado por DTN y
diez veces esa cantidad si un embarazo anterior estuvo afectado. La nutrición
adecuada de folato debe ocurrir en el momento de la concepción porque el
desarrollo crítico dependiente de folato ocurre en las primeras semanas de vida
fetal, en un momento en que muchas mujeres aún no son conscientes de su
embarazo. En 1998, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
autorizó la fortificación de productos de granos de cereal con ácido fólico y
también recomendó la suplementación con folato en forma de píldoras, lo que
resultó en una suplementación dietética de ~0,1 mg/día. Esta suplementación
permite que ~50% de todas las mujeres en edad reproductiva reciban 0,4 mg
de folato de todas las fuentes.
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Figura 28.5
A, B: Reacciones que requieren formas de coenzima de la vitamina B12 . CoA = coenzima A.
tercero COBALAMINA (VITAMINA B12 )
La vitamina B12 es necesaria en humanos para dos reacciones

enzimáticas esenciales: la remetilación de la homocisteína (Hcy) a
metionina y la isomerización de la metilmalonil coenzima A (CoA), que
se produce durante la degradación de algunos aminoácidos (isoleucina, valina,
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treonina y metionina) y ácidos grasos (FA) con números impares de átomos de

carbono (fig. 28.5). Cuando la cobalamina es deficiente, los ácidos grasos
inusuales (ramificados) se acumulan y se incorporan a las membranas celulares,
incluidas las del sistema nervioso central (SNC). Esto puede explicar algunas
de las manifestaciones neurológicas de la deficiencia de vitamina B12 . (Nota:
el ácido fólico [como N5 -metil THF] también se requiere en la remetilación de
Hcy. Por lo tanto, la deficiencia de B12 o folato da como resultado niveles
elevados de Hcy).
A. Estructura y formas de coenzimas
La cobalamina contiene un sistema de anillo de corrina que se parece al

anillo de porfirina del hemo ( cap . 21), pero difiere en que dos de los anillos
de pirrol están unidos directamente en lugar de a través de un puente de
meteno. El cobalto (consulte el Capítulo 29, Sección IV) se mantiene en el
centro del anillo de corrina mediante cuatro enlaces de coordinación con los
nitrógenos de los grupos pirrol. Los enlaces de coordinación restantes del
cobalto son con el nitrógeno de 5,6-dimetilbencimidazol y con cianuro en
preparaciones comerciales de la vitamina en forma de cianocobalamina (Fig. 28.6).
Las formas de coenzima fisiológica de la cobalamina son 5ÿ-
desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina, en las que el cianuro se
reemplaza con 5ÿ-desoxiadenosina o un grupo metilo, respectivamente (v .
fig. 28.6).
Figura 28.6
Estructura de la vitamina B12 (cianocobalamina) y sus formas
coenzimáticas (metilcobalamina y 5ÿ-desoxiadenosilcobalamina).
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B. Distribución
La vitamina B12 es sintetizada únicamente por microorganismos y no está presente en

las plantas. Los animales obtienen la vitamina preformada de su microbiota intestinal
(ver Capítulo 27 Sección IX A) o al comer alimentos derivados de otros animales. La
cobalamina está presente en cantidades apreciables en el hígado, la carne roja, el
pescado, los huevos, los productos lácteos y los cereales fortificados.
C. Hipótesis de la trampa del folato
Los efectos de la deficiencia de cobalamina son más pronunciados en las

células que se dividen rápidamente, como el tejido eritropoyético de la
médula ósea y las células de la mucosa del intestino. Estos tejidos necesitan
las formas N5 ,N10 -metileno y N10 -formilo del THF para la síntesis de los
nucleótidos necesarios para la replicación del ADN (véanse las páginas 325 y 336).
Sin embargo, en la deficiencia de vitamina B12 , la utilización de la forma N5 -metil de
THF en la metilación dependiente de B12 de Hcy a metionina se ve afectada. Debido a
que la forma metilada no se puede convertir directamente en otras formas de THF, el
folato queda atrapado en la forma N5 -metilo, que se acumula. Los niveles de las otras
formas disminuyen. Por lo tanto, la deficiencia de cobalamina conduce a una deficiencia
de las formas de THF necesarias en la síntesis de purinas y TMP, lo que da lugar a los
síntomas de la anemia megaloblástica.
D. Indicaciones clínicas de la cobalamina
A diferencia de otras vitaminas hidrosolubles, el cuerpo almacena cantidades

significativas (2 a 5 mg) de vitamina B12 . Como resultado, pueden pasar varios años
antes de que se desarrollen los síntomas clínicos de la deficiencia de B12 como
resultado de la disminución de la ingesta de la vitamina. (Nota: la deficiencia ocurre
mucho más rápido [en meses] si la absorción se ve afectada [ver más abajo]. La prueba
de Schilling evalúa la absorción de B12 ). La deficiencia de B12 puede determinarse por
el nivel de ácido metilmalónico en la sangre, que es elevado en ingesta o disminución
de la absorción de la vitamina.
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Figura 28.7
Absorción de vitamina B12 . (Nota: no se muestra la liberación dependiente de ácido de B12 de
los alimentos). IF = factor intrínseco.
1. Anemia perniciosa: la deficiencia de vitamina B12 se observa con mayor

frecuencia en pacientes que no logran absorber la vitamina del intestino
(fig. 28.7). B12 se libera de los alimentos en el ambiente ácido del
estómago. (Nota: la malabsorción de cobalamina en los ancianos se
debe con mayor frecuencia a la reducción de la secreción de ácido gástrico).
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[aclorhidria].) La B12 libre luego se une a una glicoproteína (proteína R o

haptocorrina), y el complejo se traslada al intestino. B12 se libera de la
proteína R por las enzimas pancreáticas y se une a otra glicoproteína, el
factor intrínseco (IF). El complejo cobalamina-IF viaja a través del intestino
y se une a un receptor (cubilina) en la superficie de las células de la mucosa
en el íleon. La cobalamina se transporta a la célula de la mucosa y,
posteriormente, a la circulación general, donde es transportada por su
proteína de unión (transcobalamina). La B12 se absorbe y almacena
principalmente en el hígado. Se libera en la bilis y se reabsorbe
eficientemente en el íleon. La malabsorción grave de vitamina B12 conduce
a la anemia perniciosa. Esta enfermedad es más comúnmente el resultado
de una destrucción autoinmune de las células parietales gástricas que son
responsables de la síntesis de IF (la falta de IF impide la absorción de
B12 ). (Nota: los pacientes que se han sometido a una gastrectomía parcial
o total se vuelven deficientes en IF y, por lo tanto, deficientes en B12 ).
Las personas con deficiencia de cobalamina suelen estar anémicas (se

altera el reciclaje de folato) y muestran síntomas neuropsiquiátricos a
medida que se desarrolla la enfermedad. Los efectos sobre el SNC son irreversibles.
La anemia perniciosa requiere tratamiento de por vida con dosis altas de
vitamina B12 oral o inyección intramuscular de cianocobalamina.
(Nota: la suplementación funciona incluso en ausencia de IF porque ~1%
de la absorción de B12 es por difusión independiente de IF).
La suplementación con ácido fólico puede revertir parcialmente las anomalías hematológicas de la
deficiencia de vitamina B12 y, por lo tanto, puede enmascarar una deficiencia de cobalamina. Por lo tanto,
para prevenir los efectos posteriores de la deficiencia de vitamina B12 en el SNC , se inicia el tratamiento
de la anemia megaloblástica con vitamina B12 y ácido fólico hasta que se pueda determinar la causa de la anemia.
IV. ÁCIDO ASCÓRBICO (VITAMINA C)
La forma activa de la vitamina C es el ácido ascórbico (fig. 28.8). Su función principal

es como agente reductor. La vitamina C es una coenzima en las reacciones de
hidroxilación (p. ej., hidroxilación de residuos de prolilo y lisil en el colágeno, y
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hidroxilación de dopamina a norepinefrina en la síntesis de epinefrina), donde su función es

mantener el hierro (Fe) de las hidroxilasas en el tejido conectivo normal reducido, ferroso (Fe,
así como para +2
la )cicatrización de heridas.
formulario. Por lo tanto, La vitamina C
la vitamina C es
también facilita
necesaria la absorción
para de hierro
el mantenimiento de
no hemo de la dieta del intestino por reducción de la forma férrica (Fe 29 Sección III B).
+3 +2
) a la forma ferrosa (Fe ) (ver Capítulo
Figura 28.8
Estructura del ácido ascórbico.
Figura 28.9
Manifestaciones orales en un paciente con escorbuto.
A. Deficiencia
La deficiencia de ácido ascórbico produce escorbuto, una enfermedad caracterizada por

encías doloridas y esponjosas, dientes flojos, vasos sanguíneos frágiles, hemorragia,
inflamación de las articulaciones, cambios en los huesos y fatiga (fig. 28.9).
Muchos de los síntomas de deficiencia pueden explicarse por la disminución de la
hidroxilación del colágeno, lo que da como resultado un tejido conectivo defectuoso. Una
anemia microcítica causada por la disminución de la absorción de hierro también puede
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ser visto.
B. Prevención de enfermedades crónicas
La vitamina C es uno de un grupo de nutrientes que incluye la vitamina E (vea la pág.

442) y el ÿ-caroteno (vea la Sección XI A), que se conocen como antioxidantes. (Nota:
la vitamina C regenera la forma reducida y funcional de la vitamina E). Aunque existe
la creencia de que la suplementación con vitamina C o vitamina E puede reducir la
incidencia de algunas enfermedades crónicas, no hay evidencia que respalde estas
afirmaciones.
V. PIRIDOXINA (VITAMINA B6 )
La vitamina B6 es un término colectivo para piridoxina, piridoxal y piridoxamina, todos

derivados de la piridina. Difieren solo en la naturaleza del grupo funcional unido al anillo
(Fig. 28.10). La piridoxina se encuentra principalmente en las plantas, mientras que el
piridoxal y la piridoxamina se encuentran en alimentos obtenidos de animales. Los tres
compuestos pueden servir como precursores de la coenzima biológicamente activa, fosfato
de piridoxal (PLP). El PLP funciona como coenzima para un gran número de enzimas, en
particular aquellas que catalizan reacciones que involucran aminoácidos, por ejemplo, en
la transsulfuración de Hcy a cisteína y en la síntesis de dopamina y serotonina. (Nota: la
glucógeno fosforilasa también requiere PLP [consulte el Capítulo 11].)
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Figura 28.10
Estructuras de la vitamina B6 y el fármaco antituberculoso isoniazida.
tipo de reacción Ejemplo

transaminación Oxalacetato + glutamato ÿ aspartato + ÿ-
cetoglutarato
desaminación Serina ÿ piruvato + NH3
descarboxilación Histidina ÿ histamina + CO2
Condensación Glicina + succinil CoA ÿ ácido

ÿ aminolevulínico
A. Indicaciones clínicas de la piridoxina
La isoniazida, un fármaco comúnmente utilizado para tratar la tuberculosis,

puede inducir una deficiencia de vitamina B6 al formar un derivado inactivo con PLP.
Por lo tanto, la suplementación con B6 es esencial para algunos pacientes para
prevenir el desarrollo de neuropatía periférica. De lo contrario, las deficiencias
dietéticas de piridoxina son raras, pero se han observado en
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recién nacidos alimentados con fórmulas bajas en en mujeres que toman oral
B6 , anticonceptivos y en aquellos con alcoholismo.
B. Toxicidad
La vitamina B6 es la única vitamina soluble en agua con toxicidad significativa.

Los síntomas neurológicos (neuropatía sensorial) ocurren con ingestas
superiores a 500 mg/día, una cantidad casi 400 veces mayor que la cantidad
diaria recomendada (RDA) y más de cinco veces el límite superior tolerable (UL).
(Consulte el Capítulo 27 para una discusión de RDA y UL). Cuando se suspende
la vitamina, se produce una mejora sustancial, pero no una recuperación
completa.
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Figura 28.11
A: Estructura de la tiamina y su forma de coenzima, pirofosfato de tiamina. B:
Estructura del intermedio formado en la reacción catalizada por la piruvato
deshidrogenasa. C: Estructura del intermedio formado en la reacción catalizada por
ÿ cetoglutarato deshidrogenasa. AMP = monofosfato de adenosina.
NOSOTROS. TIAMINA (VITAMINA B1 )
El pirofosfato de tiamina (TPP) es la forma biológicamente activa de la vitamina,

formada por la transferencia de un grupo pirofosfato del ATP a la tiamina (fig. 28.11).
La TPP sirve como coenzima en la formación o degradación de ÿ-cetoles por
transcetolasa (fig. 28.12A) y en la descarboxilación oxidativa de ÿ-cetoácidos (fig.
28.12B).
A. Indicaciones clínicas de la tiamina
La descarboxilación oxidativa de piruvato y ÿ-cetoglutarato, que juega un papel

clave en el metabolismo energético de la mayoría de las células, es
particularmente importante en los tejidos del SNC. En la deficiencia de tiamina,
la actividad de estas dos reacciones catalizadas por deshidrogenasa disminuye,
lo que da como resultado una menor producción de ATP y, por lo tanto, una
función celular deteriorada. La TPP también es necesaria para la ÿ-cetoácido
deshidrogenasa muscular de cadena ramificada (v. pág. 295). (Nota: es la
descarboxilasa de cada uno de estos complejos multienzimáticos de ÿ-cetoácido
deshidrogenasa la que requiere TPP). La deficiencia de tiamina se diagnostica
por un aumento en la actividad de la transcetolasa eritrocítica observada con la adición de TP
1. Beriberi: este síndrome de deficiencia severa de tiamina se encuentra en

áreas donde hay desnutrición severa o en áreas donde los alimentos ricos
en almidón y bajos en tiamina, como el arroz pulido, son el componente
principal de la dieta. El beriberi adulto se clasifica como seco (caracterizado
por neuropatía periférica, especialmente en las piernas) o húmedo
(caracterizado por edema debido a miocardiopatía dilatada).
2. Síndrome de Wernicke-Korsakoff: en los Estados Unidos, la deficiencia de

tiamina, que se observa principalmente en asociación con el alcoholismo
crónico, se debe a insuficiencia dietética o alteraciones intestinales.
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absorción de la vitamina. Algunas personas con alcoholismo

desarrollan el síndrome de Wernicke-Korsakoff, un estado de
deficiencia de tiamina caracterizado por confusión mental, ataxia de
la marcha, nistagmo (un movimiento de los globos oculares de un
lado a otro) y oftalmoplejía (debilidad de los músculos oculares) con
encefalopatía de Wernicke también. como problemas de memoria y
alucinaciones con demencia de Korsakoff. El síndrome se puede
tratar con suplementos de tiamina, pero la recuperación de la memoria suele ser i
VIII. NIACINA (VITAMINA B3 )
La niacina, o ácido nicotínico, es un derivado de piridina sustituido. Las

formas de coenzimas biológicamente activas son el dinucleótido de
nicotinamida y adenina (NAD+ ) y su derivado fosforilado, el fosfato de
+
dinucleótido de nicotinamida y adenina ), (NADP
como se muestra en la Figura 28.13.
La nicotinamida, un derivado del ácido nicotínico que contiene una amida en
lugar de un grupo carboxilo, también se encuentra en la dieta. La nicotinamida
se desamina fácilmente en el cuerpo y, por lo tanto, es nutricionalmente
equivalente al ácido nicotínico. NAD+ + y NADP sirven como coenzimas en
reacciones de oxidación-reducción en
las que la coenzima sufre una reducción del anillo de piridina al aceptar dos
electrones de un ion hidruro, como se muestra en la figura 28.14. Las formas
+
reducidas de NAD+ y NADP son NADH y NADPH, respectivamente. un metabolito
(Nota:
del triptófano, el quinolinato, se puede convertir en NAD[P]. En comparación,
60 mg de triptófano = 1 mg de niacina).
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Figura 28.12
Reacciones que utilizan pirofosfato de tiamina (TPP) como coenzima. R: transcetolasa. B:
piruvato deshidrogenasa y ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa. (Nota: TPP también es utilizado
por ÿ-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada.) P = fosfato; CoA = coenzima A;
A. Distribución
La niacina se encuentra en granos y cereales sin refinar y enriquecidos, leche y

carnes magras (especialmente hígado).
B. Indicaciones clínicas de la niacina

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1. Deficiencia: una deficiencia de niacina causa pelagra, una enfermedad que

afecta la piel, el tracto gastrointestinal y el SNC. Los síntomas de la pelagra
progresan a través de las tres D: dermatitis (fotosensible), diarrea y demencia.
Si no se trata, se produce la muerte (una cuarta D). El trastorno de Hartnup,
caracterizado por una absorción defectuosa de triptófano, puede provocar
síntomas parecidos a la pelagra.
(Nota: el maíz es bajo en niacina y triptófano. Las dietas a base de maíz
pueden causar pelagra).
2. Tratamiento de la hiperlipidemia: La niacina en dosis de 1,5 g/día, o 100 veces

la dosis diaria recomendada, inhibe fuertemente la lipólisis en el tejido adiposo,
el principal productor de ácidos grasos libres (FFA) circulantes. El hígado
normalmente usa estos FFA circulantes como un precursor principal para la
síntesis de triacilglicerol (TAG). Por lo tanto, la niacina provoca una disminución
en la síntesis hepática de TAG, que se requiere para la producción de
lipoproteínas de muy baja densidad ([VLDL], véase la pág. 256). La lipoproteína
de baja densidad (LDL, la lipoproteína rica en colesterol) se deriva de las VLDL
en el plasma. Por lo tanto, se reducen tanto el TAG plasmático (en VLDL) como
el colesterol (en LDL). Por lo tanto, la niacina es particularmente útil en el
tratamiento de la hiperlipoproteinemia tipo IIb, en la que tanto las VLDL como
las LDL están elevadas. Las altas dosis de niacina requeridas pueden causar
enrojecimiento agudo mediado por prostaglandinas.
La aspirina puede reducir este efecto secundario al inhibir la síntesis de
prostaglandinas (vea pág. 237). También puede ocurrir picazón. (Nota: la
niacina aumenta las lipoproteínas de alta densidad y reduce los niveles de
Lp[a] [vea la pág. 262].)
Figura 28.13
+
Estructura y biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido oxidado (NAD )y
+
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP ). ADP = adenosina
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difosfato.
VIII. RIBOFLAVINA (VITAMINA B2 )
Las dos formas biológicamente activas de B2 son el mononucleótido de

flavina (FMN) y el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), formados por la
transferencia de un resto de monofosfato de adenosina de ATP a FMN (fig.
28.15). FMN y FAD son capaces de aceptar reversiblemente dos átomos de
hidrógeno, formando FMNH2 o FADH2 , respectivamente. FMN y FAD se
unen estrechamente, a veces de forma covalente, a flavoenzimas (p. ej.,
NADH deshidrogenasa [FMN] y succinato deshidrogenasa [FAD]) que
catalizan la oxidación o reducción de un sustrato. La deficiencia de riboflavina
no está asociada con una enfermedad humana importante, aunque con
frecuencia acompaña a otras deficiencias vitamínicas. Los síntomas de
deficiencia incluyen dermatitis, queilosis (fisuras en las comisuras de la boca)
y glositis (la lengua se ve suave y oscura). (Nota: debido a que la riboflavina
es sensible a la luz, la fototerapia para la hiperbilirrubinemia [vea pág. 317]
puede requerir suplementos con la vitamina).
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Figura 28.14
Reducción del dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado (el +) a NADH. (Nota la
ion hidruro de NAD consta de un átomo de hidrógeno [H] más un electrón) = fosfato.
IX. BIOTINA (VITAMINA B7 )
La biotina es una coenzima en las reacciones de carboxilación, en las que sirve

como transportador de dióxido de carbono activado (CO2 ) para el mecanismo de
carboxilaciones dependientes de biotina. La biotina se une covalentemente al
grupo ÿ-amino de los residuos de lisina en las enzimas dependientes de biotina
(fig. 28.16). La deficiencia de biotina no ocurre naturalmente porque la vitamina se
distribuye ampliamente en los alimentos. Además, un gran porcentaje del
requerimiento de biotina en humanos es suministrado por bacterias intestinales.
Sin embargo, la adición de clara de huevo cruda a la dieta como fuente de proteínas
puede inducir síntomas de deficiencia de biotina, a saber, dermatitis, pérdida de
cabello, pérdida de apetito y náuseas. La clara de huevo cruda contiene la
glicoproteína avidina, que se une fuertemente a la biotina y evita su absorción en el intestino. co
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dieta, sin embargo, se ha estimado que se necesitarían 20 huevos/día para

inducir un síndrome de deficiencia. (Nota: no se recomienda la inclusión de
huevos crudos en la dieta debido a la posibilidad de salmonelosis causada
por infección con Salmonella enterica).
Figura 28.15
Estructura y biosíntesis de las formas oxidadas de mononucleótido de flavina y
dinucleótido de adenina de flavina. ADP = difosfato de adenosina; PPi = pirofosfato.
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Figura 28.16 A:
Estructura de la biotina. B: Biotina unida covalentemente a un residuo de lisilo de una enzima
dependiente de biotina. CO2 = dióxido de carbono.
La deficiencia de carboxilasa múltiple resulta de la disminución de la capacidad de agregar biotina a las

carboxilasas durante su síntesis o de eliminarla durante su degradación.
El tratamiento es la suplementación con biotina.
X. ÁCIDO PANTOTÉNICO (VITAMINA B5 )

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El ácido pantoténico es un componente de la CoA, que funciona en la transferencia de

grupos acilo (fig. 28.17). CoA contiene un grupo tiol que transporta compuestos de acilo
como tioésteres activados. Ejemplos de tales estructuras son succinil CoA, acil graso CoA
y acetil CoA. El ácido pantoténico también es un componente del dominio de la proteína
transportadora de acilo de la sintasa de ácidos grasos.
Los huevos, el hígado y la levadura son las fuentes más importantes de ácido pantoténico,
aunque la vitamina se distribuye ampliamente. La deficiencia de ácido pantoténico no está
bien caracterizada en humanos y no se ha establecido una dosis diaria recomendada.
XI. VITAMIN A
La vitamina A es una vitamina liposoluble que proviene principalmente de fuentes animales

como retinol (vitamina A preformada), un retinoide. Los retinoides, una familia de moléculas
relacionadas estructuralmente, son esenciales para la visión, la reproducción, el crecimiento
y el mantenimiento de los tejidos epiteliales. También juegan un papel en la función inmune.
El ácido retinoico, derivado de la oxidación del retinol, interviene en la mayoría de las
acciones de los retinoides, excepto en la visión, que depende del retinal, el aldehído
derivado del retinol.
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Figura 28.17
Estructura de la coenzima A.
Una estructura
Los retinoides incluyen las formas naturales de la vitamina A, el retinol y sus

metabolitos (fig. 28.18) y formas sintéticas (fármacos).
1. Retinol: un alcohol primario que contiene un anillo de ÿ-ionona con una cadena
lateral insaturada, el retinol se encuentra en los tejidos animales como un éster
de retinilo con AG de cadena larga. Es la forma de almacenamiento de la
vitamina A.
2. Retinal: Es el aldehído derivado de la oxidación del retinol.

El retinal y el retinol se pueden interconvertir fácilmente.
3. Ácido retinoico: Es el ácido derivado de la oxidación del retinal. El ácido retinoico

no se puede reducir en el cuerpo y, por lo tanto, no puede dar lugar ni a la retina
ni al retinol.
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4. ÿ-caroteno: los alimentos vegetales contienen ÿ-caroteno (provitamina A),

que se puede escindir de forma oxidativa y simétrica en el intestino para
producir dos moléculas de retinal. En los humanos, la conversión es
ineficiente y la actividad de vitamina A del ÿ-caroteno es solo alrededor
de 1/12 de la del retinol.
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Figura 28.18
Estructura de los retinoides.
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B. Absorción y transporte al hígado
Los ésteres de retinilo de la dieta se hidrolizan en la mucosa intestinal, liberando retinol

y FFA (fig. 28.19). El retinol derivado de los ésteres y de la reducción del retinal a partir
de la escisión del ÿ-caroteno se reesterifica a ácidos grasos de cadena larga dentro de
los enterocitos y se secreta como componente de los quilomicrones al sistema linfático.
Los ésteres de retinilo contenidos en los restos de quilomicrones son captados y
almacenados en el hígado. (Nota: todas las vitaminas liposolubles se transportan en
quilomicrones).
C. Liberación del hígado
Cuando es necesario, el retinol se libera del hígado y se transporta a través de la sangre

a los tejidos extrahepáticos mediante la proteína fijadora de retinol en forma de complejo
con la transtiretina (v . fig. 28.19). El complejo ternario se une a una proteína de
transporte en la superficie de las células de los tejidos periféricos, lo que permite la
entrada del retinol. Una proteína de unión al retinol intracelular transporta el retinol a
sitios en el núcleo donde la vitamina regula la transcripción de manera análoga a la de
las hormonas esteroides.
D. Mecanismo de acción del ácido retinoico
El retinol se oxida a ácido retinoico. El ácido retinoico se une con gran afinidad a
proteínas receptoras específicas (receptores de ácido retinoico [RAR]) presentes en el
núcleo de los tejidos diana, como las células epiteliales (fig.
28.20). El complejo ácido retinoico-RAR activado se une a elementos de respuesta en el
ADN y recluta activadores o represores para regular la síntesis de ARN específico de
retinoides, lo que da como resultado el control de la producción de proteínas específicas
que median varias funciones fisiológicas. Por ejemplo, los retinoides controlan la
expresión del gen de la queratina en la mayoría de los tejidos epiteliales del cuerpo.
(Nota: las proteínas RAR son parte de la superfamilia de reguladores transcripcionales
que incluye los receptores nucleares para las hormonas esteroides y tiroideas y la
vitamina D, todos los cuales funcionan de manera similar [ver pág. 265]).
E Funciones
1. Ciclo visual: La vitamina A es un componente de los pigmentos visuales de

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células de bastón y cono. La rodopsina, el pigmento visual de los

bastones de la retina, consta de retinal 11-cis unido a la proteína opsina
(v . fig. 28.19). Cuando la rodopsina, un receptor acoplado a proteína
G, se expone a la luz, se produce una serie de isomerizaciones
fotoquímicas, lo que da como resultado el blanqueo de la rodopsina y
la liberación de todo trans retinal y opsina. Este proceso activa la
proteína G transducina, desencadenando un impulso nervioso que es
transmitido por el nervio óptico al cerebro. La regeneración de la
rodopsina requiere la isomerización de todo trans retinal de nuevo a 11-
cis retinal. El retinal todo trans se reduce a retinol todo trans, se
esterifica y se isomeriza a retinol 11-cis que se oxida a retinal 11-cis.
Este último se combina con la opsina para formar rodopsina,
completando así el ciclo. Reacciones similares son responsables de la visión del col
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Figura 28.19
Absorción, transporte y almacenamiento de vitamina A y sus derivados. (Nota: el
ÿ caroteno es un carotenoide, un pigmento vegetal con actividad antioxidante).
RBP = proteína fijadora de retinol; TTR = transtiretina; RAR = receptor de ácido
retinoico; CoA = coenzima A; ARNm = ARN mensajero.
2. Mantenimiento de las células epiteliales: la vitamina A es esencial para la

diferenciación normal de los tejidos epiteliales y la secreción de moco y, por
lo tanto, apoya la defensa basada en la barrera del cuerpo contra los patógenos.
3. Reproducción: el retinol y el retinal son esenciales para la reproducción normal,

ya que apoyan la espermatogénesis en el macho y previenen la reabsorción
fetal en la hembra. El ácido retinoico es inactivo.
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en el mantenimiento de la reproducción y en el ciclo visual, pero promueve el

crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales.
F. Distribución
El hígado, los riñones, la nata, la mantequilla y la yema de huevo son buenas fuentes
de vitamina A preformada. Las verduras y frutas de color amarillo, naranja y verde
oscuro son buenas fuentes de carotenos (provitamina A).
G. Requisito
La dosis diaria recomendada para adultos es de 900 equivalentes de actividad de

retinol (RAE) para hombres y 700 RAE para mujeres. En comparación, 1 RAE = 1 ÿg
de retinol, 12 ÿg de ÿ-caroteno o 24 ÿg de otros carotenoides.
H. Indicaciones clínicas de la vitamina A
Aunque químicamente relacionados, el ácido retinoico y el retinol tienen aplicaciones

terapéuticas claramente diferentes. El retinol y su precursor carotenoide se utilizan
como suplementos dietéticos, mientras que varias formas de ácido retinoico son útiles
en dermatología (fig. 28.21).
1. Deficiencia: La vitamina A, administrada como retinol o ésteres de retinilo, se usa

para tratar pacientes que tienen deficiencia de la vitamina. La ceguera nocturna
(nictalopía) es uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A. El umbral
visual aumenta, lo que dificulta ver con poca luz. La deficiencia prolongada
conduce a una pérdida irreversible en el número de células visuales. La
deficiencia grave conduce a la xeroftalmía, una sequedad patológica de la
conjuntiva y la córnea causada, en parte, por el aumento de la síntesis de
queratina. Si no se trata, la xeroftalmía produce ulceración de la córnea y, en
última instancia, ceguera debido a la formación de tejido cicatricial opaco. La
afección se observa con mayor frecuencia en niños de países tropicales en
desarrollo. Más de 500.000 niños en todo el mundo quedan ciegos cada año por
xeroftalmía provocada por la insuficiencia de vitamina A en la dieta.
2. Condiciones de la piel: Los problemas dermatológicos como el acné se tratan

eficazmente con ácido retinoico o sus derivados (ver Fig.
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28.21). Los casos leves de acné y envejecimiento de la piel se tratan con

tretinoína (ácido retinoico todo trans). La tretinoína es demasiado tóxica
para la administración sistémica (oral) en el tratamiento de enfermedades
de la piel y se limita a la aplicación tópica. (Nota: la tretinoína oral se usa
para tratar la leucemia promielocítica aguda). En pacientes con acné
quístico grave que no responde a las terapias convencionales, se
administra isotretinoína (ácido retinoico 13-cis) por vía oral. Un retinoide
sintético oral se usa para tratar la psoriasis.
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Figura 28.20
Acción de los retinoides. (Nota: el complejo ácido retinoico-receptor forma un dímero, pero se muestra como
monómero por simplicidad). TTR = transtiretina; RBP = proteína de unión a retinol; ARNm = ARN mensajero.
Figura 28.21
Resumen de las acciones de los retinoides. Compuestos en están disponibles como dietéticos
componentes o como agentes farmacológicos.
I. Toxicidad por retinoides
1. Vitamina A: La ingesta excesiva de vitamina A (pero no de caroteno) produce un

síndrome tóxico llamado hipervitaminosis A. Deben evitarse cantidades superiores
a 7,5 mg/día de retinol. Los primeros signos de hipervitaminosis A crónica se
reflejan en la piel, que se vuelve seca y pruriginosa (debido a la disminución de la
síntesis de queratina); en el hígado, que se agranda y puede volverse cirrótico; y
en el SNC, donde un aumento de la presión intracraneal puede simular los síntomas
de un tumor cerebral. Las mujeres embarazadas, en particular, no deben ingerir
cantidades excesivas de vitamina A debido a su potencial teratogénico (causando
malformaciones congénitas en el feto en desarrollo). UL es 3000 ÿg de vitamina A
preformada/día. (Nota: la vitamina A promueve el crecimiento óseo. Sin embargo,
en exceso, se asocia con una disminución de la densidad mineral ósea
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y mayor riesgo de fracturas).

2. Isotretinoína: el fármaco, un isómero del ácido retinoico, es
teratogénico y está absolutamente contraindicado en mujeres en
edad fértil a menos que tengan acné quístico grave y desfigurante
que no responda a las terapias estándar. Se debe excluir el
embarazo antes de que comience el tratamiento y se debe usar un
método anticonceptivo. El tratamiento prolongado con isotretinoína
puede provocar un aumento de TAG y colesterol, lo que genera
cierta preocupación por un mayor riesgo de ECV.
XII. VITAMINA D
Las vitaminas D son un grupo de esteroles que tienen una función similar a la de las hormonas.
La molécula activa, 1,25-dihidroxicolecalciferol ([1,25-diOH-D3 ], o calcitriol),
se une a proteínas receptoras intracelulares. El complejo del receptor 1,25-
diOH-D3 interactúa con elementos de respuesta en el ADN nuclear de las
células diana de manera similar a la vitamina A (v . fig. 28.20) y estimula o
reprime de manera selectiva la transcripción génica. Las acciones más
destacadas del calcitriol son regular los niveles séricos de calcio y fósforo.
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Figura 28.22
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Fuentes de vitamina D. Las vitaminas D2 y D3 se convierten primero en calcidiol y luego en

calcitriol (vitamina D activa). (Nota: el 7-deshidrocolesterol [provitamina D3 ] está disminuido en
la piel de los adultos mayores).
A. Distribución
1. Precursor vitamínico endógeno: el 7-deshidrocolesterol, un intermediario en

la síntesis del colesterol, se convierte en colecalciferol en la dermis y la
epidermis de los seres humanos expuestos a la luz solar y se transporta al
hígado unido a la proteína fijadora de vitamina D.
2. Dieta: el ergocalciferol (vitamina D2 ), que se encuentra en las plantas, y el

colecalciferol (vitamina D3 ), que se encuentra en los tejidos animales, son
fuentes de actividad de vitamina D preformada (fig. 28.22). La vitamina D2
y la vitamina D3 difieren químicamente solo en la presencia de un doble
enlace adicional y un grupo metilo en el esterol vegetal. La vitamina D
dietética se empaqueta en quilomicrones. (Nota: la vitamina D preformada
es un requerimiento dietético solo en personas con exposición limitada a la
luz solar).
B. Metabolismo
1. Formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol: las vitaminas D2 y D3 no son

biológicamente activas pero se convierten in vivo en calcitriol, la forma
activa de la vitamina D, mediante dos reacciones de hidroxilación
secuenciales (fig. 28.23). La primera hidroxilación ocurre en la posición 25
y es catalizada por una 25-hidroxilasa específica en el hígado.
El producto de la reacción, 25-hidroxicolecalciferol ([25-OH D3 ], calcidiol),
es la forma predominante de vitamina D en el suero y la principal forma de
almacenamiento. El 25-OH-D3 se hidroxila aún más en la posición 1 por la
25-hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa que se encuentra principalmente en
el riñón, lo que da como resultado la formación de 1,25-diOH-D3 (calcitriol).
(Nota: ambas hidroxilasas son proteínas del citocromo P450 [consulte el
Capítulo 13].)
2. Regulación de la hidroxilación: el calcitriol es el metabolito de vitamina D

más potente. Su formación está estrechamente regulada por el nivel de suero
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3ÿ 2+
fosfato (PO4 ) e iones de calcio (Ca ) como se muestra en la figura
28.24. La actividad de 25-hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa aumenta
3ÿ
directamente por PO4 sérico bajo o indirectamente por 2+ Ca sérico bajo
, que desencadena la secreción de hormona paratiroidea (PTH) de
las células principales de la glándula paratiroides. La PTH regula al alza la
1-hidroxilasa. Por lo tanto, la hipocalcemia causada por una dieta 2+
suero
insuficiente
. (Nota: Ca
da 1,25-diOH-D3
como resultado
inhibe
niveles
la expresión
elevados de PTH,
1,25-diOH-D3
formandoenun
ciclo de retroalimentación negativa. También inhibe la actividad de la 1-
hidroxilasa).
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Figura 28.23
Metabolismo y acciones de la vitamina D. (Nota: la calcitonina, una
2+
hormona tiroidea, disminuye el calcio
] al inhibir
sanguíneo
la movilización
[Ca del intestino
del hueso,
y la
la absorción
reabsorción renal. Se opone a las acciones de la PTH.] ARNm = ARN
mensajero; 25-OH-D3 = 25-hidroxicolecalciferol; 1,25-diOH-D3 = 1,25-
dihidroxicolecalciferol.
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Figura 28.24
Respuesta al calcio sérico bajo. (Nota: el calcitriol también aumenta la
absorción intestinal y la reabsorción renal de fosfato. Por el contrario, la PTH
disminuye la reabsorción renal de fosfato). 1,25-diOH-D3 = 1,25-dihidroxicolecalciferol.
C Función
La función general del calcitriol es mantener niveles séricos adecuados 2+ de Ca en el

intestino,
(3) estimular (2) minimizar
la reabsorción la pérdida de Ca por
(desmineralización) el riñóncuando
aumentando la reabsorción
2+ y
. Realiza esta función (1) aumentando del hueso
la absorción de Cael Ca en la sangre
2+
2+ es bajo (ver Fig. 28.23).
1. Efecto sobre el intestino: el calcitriol estimula la absorción intestinal de Ca ingresando

primero 2+
a la receptor
célula intestinal y uniéndose
1,25-diOH-D3 luego a
seun receptor
mueve citosólico.
hacia el núcleoEldonde
complejo del
interactúa
selectivamente con los elementos de respuesta 2+ en el ADN. Como resultado, la
captación de Ca aumenta por el aumento de la expresión de la proteína calbindina
que se une al calcio.
Por tanto, el mecanismo de acción de la 1,25-diOH-D3 es típico de las hormonas

esteroides (v. pág. 265).
2. Efecto sobre el hueso: El hueso está compuesto de colágeno y cristales de 2+ es

bajo, 1,25-
(PO4 ) 3OH (hidroxiapatita). Cuando el Ca diOH-D3 sanguíneo estimula la Ca5
reabsorción ósea mediante un proceso que es
potenciado por PTH. El resultado es un aumento del Ca 2+ sérico que puede ser2+ .
Porlos
hueso es un reservorio importante de Ca movilizado para mantener lo tanto, el
niveles
séricos. (Nota: la PTH y el calcitriol también trabajan juntos para prevenir la pérdida
renal de Ca 2+ .)
D. Distribución y requerimiento
La vitamina D se encuentra naturalmente en el pescado graso, el hígado y la yema de

huevo. La leche, a menos que esté fortificada artificialmente, no es una buena fuente. La
dosis diaria recomendada para personas de 1 a 70 años de edad es de 15 ÿg/día y de
20 ÿg/día si tiene más de 70 años. Los expertos no están de acuerdo, sin embargo, sobre
el nivel óptimo de vitamina D necesario para mantener la salud. (Nota: 1 ÿg de vitamina
D = 40 unidades internacionales [UI].) Debido a que la leche materna es una fuente pobre de
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vitamina D, se recomienda la suplementación para bebés amamantados.
E. Indicaciones clínicas de la vitamina D
1. Raquitismo nutricional: la deficiencia de vitamina D provoca una desmineralización

neta del hueso, lo que provoca raquitismo en los niños y osteomalacia en los
adultos (fig. 28.25). El raquitismo se caracteriza por la formación continua de
la matriz de colágeno del hueso, pero la mineralización incompleta da como
resultado huesos blandos y flexibles. En la osteomalacia, la desmineralización
de los huesos preexistentes aumenta su susceptibilidad a la fractura. La
exposición insuficiente a la luz del día y/o las deficiencias en el consumo de
vitamina D ocurren predominantemente en lactantes y ancianos. La deficiencia
de vitamina D es más común en las latitudes del norte, porque se produce
menos síntesis de vitamina D en la piel como resultado de la exposición
reducida a la luz ultravioleta. (Nota: las mutaciones de pérdida de función en el
receptor de vitamina D dan como resultado raquitismo hereditario por
deficiencia de vitamina D).
2. Osteodistrofia renal: la enfermedad renal crónica causa una disminución de la

capacidad para formar vitamina D activa, así como una mayor retención de
3ÿ
PO4 2+, Ca
lo que
bajoresulta en hiperfosfatemia e hipocalcemia. Causa un aumento
en la sangre
de la PTH y del hueso asociado.
3ÿ .
de 2+ y PO4 con liberación de Ca Desmineralización
La suplementación con vitamina D es una terapia eficaz. Sin embargo, la
con reducción de 3ÿ debe ir acompañada de terapia con PO4 parasuplementación
evitar una
mayor pérdida ósea y la precipitación de cristales de fosfato de calcio.
3. Hipoparatiroidismo: la falta de PTH provoca hipocalcemia e hiperfosfatemia.

(Nota: la PTH aumenta la excreción de fosfato).
Los pacientes pueden ser tratados con suplementos de vitamina D y calcio.
F. Toxicidad
Como todas las vitaminas liposolubles, la vitamina D puede almacenarse en el

cuerpo y solo se metaboliza lentamente. Las dosis altas (100 000 UI durante
semanas o meses) pueden causar pérdida de apetito, náuseas, sed y debilidad.
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2+
La absorción mejorada de Ca y la resorción ósea dan como resultado hipercalcemia, lo que puede conducir a
la deposición de sales de calcio en los tejidos blandos (calcificación metastásica). La UL es de 100 ÿg/día (4000
UI/día) para personas de 9 años o más, con un nivel más bajo para los menores de 9 años. (Nota: la toxicidad
solo se observa con el uso de suplementos. El exceso de vitamina D producido en la piel se convierte en formas
inactivas).
Figura 28.25
Piernas arqueadas de un hombre de mediana edad con osteomalacia, una deficiencia nutricional de
vitamina D que provoca la desmineralización del esqueleto.
XIII. VITAMINA K
El papel principal de la vitamina K es en la modificación postraduccional de un

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número de proteínas (la mayoría de las cuales están involucradas en la coagulación de la

sangre), en las que sirve como coenzima en la carboxilación de ciertos residuos de ácido
glutámico en estas proteínas. La vitamina K existe en varias formas activas, por ejemplo, en
las plantas como filoquinona (o vitamina K1 ) y en las bacterias intestinales como
menaquinona (o vitamina K2 ). Una forma sintética de vitamina K, la menadiona, puede
convertirse en K2 .
Una función
1. Formación de ÿ-carboxiglutamato: la vitamina K es necesaria para la modificación

postraduccional de los factores de coagulación protrombina, FVII, FIX y FX (véase
el capítulo 35) que se sintetizan en el hígado. La formación de las versiones
funcionales de estos factores enzimáticos requiere la carboxilación dependiente
de la vitamina K de varios residuos de ácido glutámico a residuos de ÿ-
carboxiglutamato (Gla) (Fig.
28.26). La reacción de carboxilación requiere ÿ-glutamil carboxilasa, O2 , CO2 y
la forma de hidroquinona de laLa
vitamina
formación
K (que
de residuos
se oxida de
a laGla
forma
es sensible
de epóxido).
a la
inhibición por la warfarina, un análogo sintético de la vitamina K que inhibe la
epóxido reductasa de la vitamina K (VKOR), la enzima necesaria para regenerar
la forma hidroquinona funcional de la vitamina K.
2. Interacción de la protrombina con las membranas: los residuos de Gla son buenos
quelantes de los iones de calcio cargados positivamente, debido a sus dos grupos
carboxilato adyacentes cargados negativamente. Con la protrombina, por ejemplo,
el complejo protrombina-calcio puede unirse a los fosfolípidos de membrana
cargados negativamente en la superficie del endotelio y las plaquetas dañados.
La unión a la membrana aumenta la velocidad a la que puede ocurrir la conversión
proteolítica de protrombina en trombina (fig. 28.27).
3. Residuos de ÿ-carboxiglutamato en otras proteínas: los residuos de Gla también

están presentes en proteínas distintas de las involucradas en la formación de un
coágulo de sangre. Por ejemplo, la osteocalcina y la proteína Gla de la matriz del
hueso y las proteínas C y S (involucradas en la limitación de la formación de
coágulos sanguíneos) también experimentan ÿ-carboxilación.
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Figura 28.26
Carboxilación de glutamato para formar ÿ-carboxiglutamato. h = hidroquinona; e = epóxido; VKOR
= vitamina K epóxido reductasa.
Figura 28.27
Papel de la vitamina K en la coagulación de la sangre. CO2 = dióxido de carbono.
B. Distribución y requerimiento
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La vitamina K se encuentra en el repollo, la col rizada, la espinaca, la yema de huevo

y el hígado. La ingesta adecuada de vitamina K es de 120 ÿg/día para hombres
adultos y de 90 ÿg para mujeres adultas. También hay síntesis de la vitamina por la
microbiota intestinal.
C. Indicaciones clínicas de la vitamina K
1. Deficiencia: Una verdadera deficiencia de vitamina K es inusual porque

generalmente se obtienen cantidades adecuadas de la dieta y son producidas
por bacterias intestinales. Si la población bacteriana en el intestino disminuye (p.
ej., por antibióticos), disminuye la cantidad de vitamina formada endógenamente
y esto puede conducir a hipoprotrombinemia en el individuo marginalmente
desnutrido (p. ej., un paciente geriátrico debilitado). Esta condición puede requerir
suplementos de vitamina K para corregir la tendencia al sangrado.
Además, ciertos antibióticos de cefalosporina (p. ej., cefamandol) causan

hipoprotrombinemia, al parecer por un mecanismo similar a la warfarina que
inhibe el VKOR. En consecuencia, su uso en el tratamiento suele complementarse
con vitamina K. La deficiencia también puede afectar la salud ósea.
2. Deficiencia en el recién nacido: debido a que los recién nacidos tienen intestinos
estériles, inicialmente carecen de las bacterias que sintetizan la vitamina K.
Debido a que la leche humana proporciona solo alrededor de una quinta parte
del requerimiento diario de vitamina K, se recomienda que todos los recién
nacidos reciban una sola dosis intramuscular. de vitamina K como profilaxis
contra la enfermedad hemorrágica del recién nacido.
D. Toxicidad
La administración prolongada de grandes dosis de menadiona puede producir anemia

hemolítica e ictericia en el lactante, debido a los efectos tóxicos sobre la membrana
de los glóbulos rojos. Por lo tanto, ya no se usa para tratar la deficiencia de vitamina
K. No se ha establecido UL para la forma natural.
XIV. VITAMINA E
Las vitaminas E consisten en ocho tocoferoles naturales, de los cuales

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El ÿ-tocoferol es el más activo (fig. 28.28). La vitamina E funciona como

antioxidante en la prevención de oxidaciones no enzimáticas (p. ej., oxidación
de LDL y peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados por O2 y radicales
libres). (Nota: la vitamina C regenera la vitamina E activa).
Figura 28.28
Estructura de la vitamina E (ÿ-tocoferol).
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Figura 28.29
Resumen de vitaminas. (Nota: la colina, como la vitamina D, se considera un
micronutriente esencial en los seres humanos, aunque somos capaces de sintetizarla).
P = fosfato; NAD(P) = nicotinamida adenina dinucleótido (fosfato); FMN = mononucleótido
de flavina; FAD = dinucleótido de flavina y adenina; CoA = coenzima A.
A. Distribución y requisitos
Los aceites vegetales son fuentes ricas en vitamina E, mientras que el hígado y los huevos
contienen cantidades moderadas. La dosis diaria recomendada de ÿ-tocoferol es de 15 mg/día
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para adultos. El requerimiento de vitamina E aumenta a medida que aumenta la ingesta de

ácidos grasos poliinsaturados para limitar la peroxidación de ácidos grasos.
B. Deficiencia
Los recién nacidos tienen bajas reservas de vitamina E, pero la leche materna (y
las fórmulas) contienen la vitamina. Los lactantes de muy bajo peso al nacer
pueden recibir suplementos para prevenir la hemólisis y la retinopatía asociadas
con la deficiencia de vitamina E. Cuando se observa en adultos, la deficiencia
generalmente se asocia con una absorción o transporte deficiente de lípidos.
(Nota: la abetalipoproteinemia, causada por un defecto en la formación de
quilomicrones [y VLDL], produce deficiencia de vitamina E [vea pág. 256]).
C. Indicaciones clínicas de la vitamina E
La vitamina E no se recomienda para la prevención de enfermedades crónicas,

como ECV o cáncer. Los ensayos clínicos que utilizan suplementos de vitamina
E han sido uniformemente decepcionantes. Por ejemplo, los sujetos del estudio
Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study que recibieron altas
dosis de vitamina E no solo carecieron de beneficios cardiovasculares sino que
también tuvieron una mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares.
(Nota: las vitaminas E y C se usan para retrasar la progresión de la degeneración
macular relacionada con la edad).
D. Toxicidad
La vitamina E es la menos tóxica de las vitaminas liposolubles y no se ha

observado toxicidad a dosis de 300 mg/día (UL = 1.000 mg/día).
Las poblaciones que consumen dietas ricas en frutas y verduras muestran una menor incidencia
de algunas enfermedades crónicas. Sin embargo, los ensayos clínicos no han podido demostrar
un beneficio definitivo de los suplementos de ácido fólico; vitaminas A, C o E; o combinaciones
de antioxidantes para la prevención del cáncer o CVD.
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XV. Resumen del capítulo
Las vitaminas se resumen en la figura 28.29.
Para las Preguntas 28.1–28.5, haga coincidir la deficiencia de vitamina con la consecuencia clínica.
A. Ácido fólico
B. Niacina C.
Vitamina A D.
Vitamina B12 E.
Vitamina C F.
Vitamina D G.
Vitamina E H.
Vitamina K
Respuestas correctas = H, B, A, C, E. La vitamina K es necesaria para la formación de residuos de ÿ-carboxiglutamato

en varias proteínas necesarias para la coagulación de la sangre. En consecuencia, una deficiencia de vitamina K da
como resultado una tendencia a sangrar. La deficiencia de niacina se caracteriza por las tres D: diarrea, dermatitis y
demencia (y la muerte, una cuarta D, si no se trata). La deficiencia de ácido fólico puede provocar defectos del tubo
neural en el feto en desarrollo. La ceguera nocturna es uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A. Los
bastones de la retina detectan imágenes en blanco y negro y funcionan mejor con poca luz, por ejemplo, de noche. La
rodopsina, el pigmento visual de los bastones, consta de retinal 11-cis unido a la proteína opsina. La vitamina C es
necesaria para la hidroxilación de prolina y lisina durante la síntesis de colágeno. La deficiencia severa de vitamina C
(escorbuto) da como resultado un tejido conectivo defectuoso, caracterizado por encías doloridas y esponjosas,
dientes flojos, fragilidad capilar, anemia y fatiga.
28.1 Sangrado
28.2 Diarrea y dermatitis
28.3 Defectos del tubo neural
28.4 Ceguera nocturna (nictalopía)
28.5 Encías doloridas y esponjosas y dientes flojos
28.6 Una mujer de 52 años presenta fatiga de varios meses de duración. Los estudios de sangre revelan una anemia
macrocítica, niveles reducidos de hemoglobina, niveles elevados de homocisteína y niveles normales de ácido
metilmalónico. ¿Cuál de los siguientes es más probable que sea deficiente en este
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¿paciente?
A. Ácido fólico
B. Ácido fólico y vitamina B12 C.
Hierro D. Vitamina C
Respuesta correcta = A. La anemia macrocítica se observa con deficiencias de ácido fólico, vitamina o
B12 , ambas. La vitamina B12 se utiliza en solo dos reacciones en el cuerpo: la remetilación de la
homocisteína (Hcy) a metionina, que también requiere ácido fólico (como tetrahidrofolato [THF]), y la
isomerización de metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A, que no requieren THF. Los niveles
elevados de Hcy y ácido metilmalónico normal en la sangre del paciente reflejan una deficiencia de ácido
fólico como causa de la anemia macrocítica. La deficiencia de hierro causa anemia microcítica, al igual que
la deficiencia de vitamina C.
28.7 Una niña afroamericana de 10 meses de edad, cuya familia se mudó recientemente de Maine a Virginia,
está siendo evaluada por la apariencia arqueada de sus piernas. Los padres informan que el bebé todavía
está siendo amamantado y no toma suplementos. Los estudios radiológicos confirman la sospecha de
raquitismo por deficiencia de vitamina D. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la vitamina D es
correcta?
A. Una deficiencia produce un aumento de la secreción de calbindina.
B. La enfermedad renal crónica provoca una sobreproducción de 1,25-dihidroxicolecalciferol
(calcitriol).
C. 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol) es la forma activa de la vitamina.
D. Se requiere en la dieta de personas con exposición limitada a la luz solar.
E. Sus acciones están mediadas por la unión a receptores acoplados a proteína G.
F. Se opone al efecto de la hormona paratiroidea.
Respuesta correcta = D. La vitamina D es necesaria en la dieta de las personas con exposición limitada a
la luz solar, como las que viven en latitudes del norte como Maine y las que tienen la piel oscura. Tenga en
cuenta que la leche materna es baja en vitamina D y la falta de suplementos aumenta el riesgo de una
deficiencia. La deficiencia de vitamina D da como resultado una disminución de la síntesis de calbindina. La
enfermedad renal crónica disminuye la producción de calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), la forma activa
de la vitamina. La vitamina D se une a los receptores nucleares y altera la transcripción de genes. Sus
efectos son sinérgicos con la hormona paratiroidea.
28.8 ¿Por qué una deficiencia de vitamina B6 podría provocar una hipoglucemia en ayunas? Deficiencia de que
otra vitamina también podría resultar en hipoglucemia?
La vitamina B6 es necesaria para la degradación del glucógeno por la glucógeno fosforilasa. Una deficiencia
daría lugar a hipoglucemia en ayunas. Además, una deficiencia de biotina (requerida por la piruvato
carboxilasa de la gluconeogénesis) también provocaría hipoglucemia en ayunas.
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Micronutrientes: Minerales 29
I. VISIÓN GENERAL
Los minerales son sustancias inorgánicas (elementos) requeridas en pequeñas

cantidades por el organismo. Funcionan en una serie de procesos que incluyen la
formación de huesos y dientes, el equilibrio de líquidos, la conducción nerviosa, la
contracción muscular, la señalización y la catálisis. (Nota: varios minerales son
cofactores enzimáticos esenciales). Al igual que las vitaminas orgánicas (consulte el
Capítulo 28), los minerales son micronutrientes requeridos en cantidades de mg o
ÿg. Los que requieren los adultos en cantidades mayores (>100 mg/día) se denominan macromine
Los minerales requeridos en cantidades entre 1 y 100 mg/día son los microminerales
(minerales traza). Los minerales ultratraza se requieren en cantidades <1 mg/día (fig.
29.1). (Nota: la clasificación de minerales específicos en estas categorías puede
variar entre fuentes). Las concentraciones de minerales en el cuerpo están
influenciadas por sus tasas de absorción y excreción.
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Figura 29.1
Clasificación de minerales y cantidades recomendadas a consumir/día por adultos.
(Nota: *Se establece una ingesta adecuada [IA] si no se dispone de suficiente evidencia
científica para calcular una Ingesta Dietética Recomendada [RDA].)
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II. MACROMINERALES
2+
Los macrominerales incluyen calcio (Ca ), fósforo ([P] como inorgánico),
2+ +
fosfato [Pi , o PO4 3ÿ ]), magnesio (Mg ), sodio (Na cloruro (Cl
+
ÿ ), y potasio (K ). (Nota: las formas iónicas libres son electrolitos).
A. Calcio y fósforo
Estos macrominerales se consideran juntos porque son componentes de la

hidroxiapatita (Ca5 [PO4 ] 3OH), que forma huesos y dientes.
aproximadamente2+ el 98%
es el de
mineral
Ca semásencuentra
abundante
en los
enhuesos.
el cuerpo,
El resto
con 1.está
Calcio:
involucrado en una serie de procesos, como la señalización, el músculo
2+ se une a una variedad de proteínas, la contracción y la coagulación
calmodulina (v . cap . 11), la fosfolipasadeA2la(v.
sangre.
pág. 236)
Ca, incluida
y la proteína
la
cinasa C (v. pág. 227), y altera su actividad.
2+
(Nota: la calbindina es una proteína Ca intracelular inducida por -vinculante
vitamina D que participa en2+la absorción
la pág. 439]).
de Ca en el intestino [vea
Los productos lácteos, muchos vegetales verdes (p. ej., brócoli, pero no
espinacas) y el jugo de naranja fortificado son buenas fuentes dietéticas.
Aunque se desconocen los síndromes de deficiencia dietética, la ingesta
Esepromedio de 2+ en los Estados Unidos es insuficiente para una salud
ósea óptima. La toxicidad se observa solo con suplementos (límite
superior tolerable [UL] = 2500 mg/día para adultos). La hipercalcemia
suero Ca 2+ 2+ (elevada) puede resultar de la sobreproducción de hormona
paratiroidea (PTH). Esto puede causar estreñimiento y cálculos renales.
Hipocalcemia (baja PTH sérica 2+ ) puede resultar de una deficiencia de
de Ca o vitamina D. Puede conducir a niveles de desmineralización ósea
2+ en
(resorción). (Nota: La regulación hormonal del Ca sérico se presentó
la sección de vitamina D del Capítulo 28 y se revisa en el 3. a continuación. )
La masa ósea aumenta desde la infancia hasta los primeros años reproductivos y
luego muestra una pérdida relacionada con la edad tanto en hombres como en mujeres que
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aumenta el riesgo de fractura. Esta pérdida es mayor en mujeres caucásicas

posmenopáusicas. Algunos estudios han demostrado que la suplementación con 2+
Ca y vitamina D disminuye este riesgo.
Figura 29.2
2+ Efecto del calcitriol sobre el
calcio sérico (Ca ).
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Figura 29.3
). PO4 3– =
2+
Efecto de la hormona paratiroidea sobre el calcio sérico
(fosfato de Ca.
2. Fósforo: El fosfato libre (Pi ) es el anión intracelular más abundante. Sin

embargo, el 85% del fósforo del cuerpo se encuentra en forma de
hidroxiapatita inorgánica, y la mayor parte del resto se encuentra en
compuestos orgánicos intracelulares como fosfolípidos, ácidos
nucleicos, ATP y fosfato de creatina. El fosfato se suministra como ATP
para las cinasas y como Pi para las fosforilasas (p. ej., glucógeno
fosforilasa, véase el capítulo 11). (Nota: su adición por cinasas o
eliminación por fosfatasas es un medio importante de regulación
covalente de las enzimas [véase el capítulo 24]). El fósforo se distribuye
ampliamente en los alimentos (la leche es una buena fuente) y la
deficiencia dietética es rara. La hipofosfatemia puede deberse a la
realimentación de carbohidratos a pacientes desnutridos (síndrome de
realimentación, véase pág. 414), uso excesivo de antiácidos que
contienen aluminio (quelatos de aluminio Pi ) y aumento de las pérdidas
urinarias en respuesta a una mayor producción de PTH (véase más
adelante). La debilidad muscular es un síntoma común. La
es causada principalmente por la disminución de los niveles hiperfosfatemia
de 2+ y PTH. El exceso
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cristales que se depositan en los tejidos blandos (calcificación metastásica).

(Nota: 2+ La Ca
La relación /Pi es importante para la formación ósea [la relación es
de aproximadamente 2/1 en el hueso], y a algunos expertos les preocupa que la
salud ósea). 2+
leche rica en 2+ por reemplazo de Pi
Ca-ricos
puedarefrescos
afectar la
-pobres,
3. Regulación hormonal: niveles séricos de Ca controlados

2+ ypor
Pi calcitriol
son principalmente
(1,25-
dihidroxicolecalciferol, la forma activa de la vitamina D) y PTH, los cuales
responden a una disminución 2+ en el Ca sérico
. El calcitriol, producido por los riñones, aumenta el 2+ y el Pi
(fig. 29.2). Absorción
al aumentar
de PTH
la resorción
y reabsorción
ósea yrenal
el Cade
2+Ca
y el Pi séricos intestinales
(de las glándulas paratiroides) aumenta el Ca sérico aumentando la resorción 2+
ósea, aumentando la reabsorción renal de 2+ y activando la 1-hidroxilasa renal

que produce Ca calcitriol a partir de calcidiol (25-OH-D3) (fig. 29.3). A
, lo
riñones, diferencia
que reduce
del calcitriol,
la Pi sérica
la PTH
. (Nota:
disminuye
el Pi sérico
la reabsorción
elevado aumenta
de Pi en
la los
PTH
y disminuye el calcitriol.) Una tercera hormona, la calcitonina (de las células C
de los niveles 2+ de la glándula tiroides), responde al Ca sérico elevado
promoviendo la mineralización ósea y aumentando la excreción renal de Ca
2+
(y Pi ).
B magnesio
Aproximadamente el 60% del Mg del2+cuerpo

está en
delos
la huesos,
masa ósea.
peroElrepresenta
mineral essolo
requerido
el 1%
por una variedad de reacciones enzimáticas 2+ se une al ATP, incluida la fosforilación
(cosustrato de Mg) y la formación de enlaces fosfodiéster por ADN pory quinasas
ARN 2+ está
ampliamente distribuido en los alimentos, pero las polimerasas promedio. La ingesta
recomendado. de mg en los Estados Unidos está por debajo del nivel
La hipomagnesemia puede deberse a una disminución de la absorción o un aumento

excreción de magnesio 2+ . Los síntomas incluyen hiperexcitabilidad de los músculos y
nervios esqueléticos y arritmias cardíacas. Con hipermagnesemia, se observa
hipotensión. (Nota: el sulfato de magnesio es
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utilizado en el tratamiento de la preeclampsia, un trastorno hipertensivo del embarazo).
C. Sodio, cloruro y potasio
Estos macrominerales se consideran juntos porque juegan papeles importantes en

varios procesos fisiológicos. Por ejemplo, mantienen el equilibrio hídrico, el equilibrio
osmótico, el equilibrio ácido-base (pH) y los gradientes eléctricos a través de las
membranas celulares (potencial de membrana) que son esenciales para el
funcionamiento de las neuronas y los miocitos. (Nota: estos procesos se analizan en
Lippincott ®
Reseñas ilustradas: Fisiología.)
1. Sodio y cloruro: Na + y Cl ÿ son principalmente electrolitos
extracelulares. Se absorben fácilmente de los alimentos que contienen sal.

(NaCl), gran parte del cual proviene de alimentos procesados. (Nota: el Na se +
requiere para la absorción intestinal [y la reabsorción renal] de glucosa y
galactosa [vea el Capítulo 7] y los aminoácidos libres [vea la pág. 275] por el
+ -Transportadores
ácido clorhídrico Na requerido para la digestión
enlazados.
[veaCl
la ÿpág.
se utiliza
274]).para
Estados
formar
Unidos, el consumo diario promedio de NaCl es de 1,5 a 3 veces la ingesta
adecuada (IA) de 3,8 mg/día (UL = 5,8 g/día).
La deficiencia dietética es rara.
+ de Na está relacionada con la presión arterial (PA).

una. Hipertensión: la ingesta
+
La ingestión de Na estimula los centros de sed en el cerebro y la secreción
de hormona antidiurética de la hipófisis, lo que lleva a la retención de agua.
Esto da como resultado un aumento del volumen plasmático y, en
consecuencia, un aumento de la PA. La hipertensión crónica puede dañar
el corazón, los riñones y los vasos sanguíneos. Se ha demostrado que las
reducciones modestas + en
enlalaPA.
ingesta de Na resultan en reducciones modestas
B. Hipernatremia e hiponatremia: la hipernatremia, generalmente causada por una

pérdida excesiva de agua, y la hiponatremia, generalmente causada por una
menor capacidad para excretar agua, pueden provocar lesiones cerebrales graves.
daño. (Nota: la hiponatremia crónica aumenta la excreción de Ca y puede 2+
provocar osteoporosis [baja masa ósea]).
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Figura 29.4
+ +
Sobre /A ATPasa. N / A+ = sodio; K +
= potasio; ADP = adenosina
difosfato; Pi = fosfato.
++
2. Potasio: en contraste con Na , A es principalmente intracelular
+ yk +
electrólito. (Nota: el diferencial de concentración de Na
+ /A + ATPasa
a través de la membrana celular es mantenido por el Na [Fig.
+ + 2+
29.4].) A diferencia del Na y el Cl ÿ ), se ingieren
insuficiente
de forma, enA las (como
dietas occidentales
mg
porque sus fuentes primarias, frutas y verduras, no lo son. (Nota: aumentar el K
en la dieta disminuye la PA al aumentar la excreción de Na). Existe un rango
+ +
estrecho para(hacia
los niveles
arribaséricos
o hacianormales
abajo, que
deresultan
K, e incluso
en
hipopotasemia)
hiperpotasemia
cambios modestos
pueden
o
+
provocar arritmias cardíacas y debilidad del músculo esquelético. .
(Nota: la hipopotasemia puede resultar del uso inapropiado de laxantes para

+
perder peso). No se ha establecido UL para K.
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Figura 29.5
Ejemplos de enzimas que requieren cobre (Cu). ETC = cadena de transporte de electrones.
tercero MINERALES TRAZA (MICROMINERALES)
Los minerales traza incluyen cobre (Cu), hierro (Fe), manganeso (Mn) y zinc
(Zn). Son requeridos por adultos en cantidades entre 1 y 100 mg/día.
A. Cobre
Cu es un componente clave de varias enzimas que desempeñan funciones

críticas en el cuerpo (Fig. 29.5). Estos incluyen ferroxidasas como la
ceruloplasmina y la hefestina involucradas en la oxidación de los metales ferrosos .
2+ 3+
hierro (Fe ) a la forma férrica (Fe ) que se requiere para su intracelular
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almacenamiento o transporte a través de la sangre (ver B.1. a continuación). La

carne, los mariscos, las nueces y los cereales integrales son buenas fuentes
dietéticas de Cu. La deficiencia dietética es poco común. Si se desarrolla una
deficiencia, se puede observar anemia debido al efecto sobre el metabolismo del
Fe. La toxicidad de fuentes dietéticas es rara (UL = 10 mg/día). El síndrome de
Menkes y la enfermedad de Wilson son causas genéticas de deficiencia de Cu y
sobrecarga de Cu, respectivamente.
1. Síndrome de Menkes: en el síndrome de Menkes (enfermedad del “cabello

ensortijado”), un trastorno poco común ligado al cromosoma X (1:140 000
varones), la salida de Cu de la dieta desde los enterocitos intestinales hacia la
circulación mediante una ATPasa transportadora de Cu (ATP7A) es dañado.
Esto da como resultado una deficiencia sistémica de Cu. En consecuencia, el
Cu urinario y sérico libre (no unido) es bajo, al igual que la concentración de
ceruloplasmina, que transporta más del 90% del Cu en la circulación (fig.
29.6). Se observan degeneración neurológica progresiva y trastornos del tejido
conjuntivo, así como cambios en el cabello. La administración parenteral de
Cu se ha utilizado como tratamiento con éxito variable. (Nota: la forma más
leve del síndrome de Menkes se llama síndrome del cuerno occipital).
2. Enfermedad de Wilson: en la enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico

recesivo (AR) que afecta a 1:35 000 nacidos vivos, la salida de Cu del hígado
por ATP7B está alterada. Cu se acumula en el hígado; se filtra en la sangre; y
se deposita en el cerebro, los ojos, los riñones y la piel. En contraste con el
síndrome de Menkes, el Cu libre en orina y suero es alto (v . fig. 29.6). Se
observa disfunción hepática y síntomas neurológicos y psiquiátricos. Puede
haber anillos de Kayser-Fleischer (depósitos corneales de Cu) (fig. 29.7). El
tratamiento es el uso de por vida de agentes quelantes de Cu, como la
penicilamina.
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Figura 29.6
Comparación del síndrome de Menkes y la enfermedad de Wilson. Cu = cobre; AR
= autosómico recesivo.
Figura 29.7
Anillos de Kaiser-Fleischer.
La biodisponibilidad (porcentaje de la cantidad ingerida que se puede absorber) de un

mineral puede verse influenciada por otros minerales. Por ejemplo, el exceso de Zn
disminuye la absorción de Cu, y se necesita Cu para la absorción de Fe.
B Hierro
El cuerpo adulto típicamente contiene de 3 a 4 g de Fe. Es un componente

de muchas proteínas, tanto catalíticas (p. ej., hidroxilasas como la prolil
hidroxilasa ) como no catalíticas. El hierro se puede unir al azufre (S) como
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se ve en las proteínas Fe-S de la cadena de transporte de electrones, o puede ser parte

del grupo prostético hemo en proteínas como la hemoglobina (aproximadamente el 70%
de todo el Fe), la mioglobina y los citocromos.
(Nota: el Fe iónico libre es tóxico porque puede causar la producción del radical hidroxilo,
una especie reactiva del oxígeno [ROS].) El Fe dietético es 2+ en hemo (fuentes
(plantas ). El hierro hemo
animales)
es menos
y Fe 3+
abundante,
en no hemo
pero
disponibles
se absorbecomo
mejor.
fuentes
La carne,
de Felas
aves, algunos mariscos, los alimentos fortificados con hierro, como los cereales para el
desayuno y los granos, las lentejas y las verduras de hoja verde son buenas fuentes
dietéticas de Fe. Se absorbe alrededor del 10% del Fe ingerido.
Esta cantidad, aproximadamente de 1 a 2 mg/día, es suficiente para reemplazar el Fe

perdido del cuerpo principalmente por el desprendimiento de células.
1. Absorción, almacenamiento y transporte: la captación intestinal del hemo se realiza

mediante una proteína transportadora del hemo (fig. 29.8). Dentro de los enterocitos,
hemooxigenasa libera Fe El Fe no hemo se
2+capta
del hemo
a través
(v. pág.
de la314).
proteína
La de
membrana apical transportador de iones metálicos divalentes-1 (DMT-1). (Nota: la
vitamina C mejora la absorción del Fe no hemo porque es la coenzima del citocromo
b duodenal [Dcytb], una ferrirreductasa que reduce el Fe 3+ 2+ de fuentes hemo y
no hemo). El Fe absorbido tiene dos posibles destinos: Puede ser ( 1) oxidada a Fe
3+ y almacenada
2+ a Fe proteína
por la proteína intracelular
de membrana(2) transportada
ferritinaferroportina,
basolateral fuera
(hastadel
4500
enterocito
Fe 3+ /ferritina)
oxidada por
por la
la o
proteína de membrana hefestina que contiene Cu, y absorbida por la proteína
transportadora de plasma transferrina (2 Fe 3+ /transferrina), como
la se
Figura
muestra
29.8.en
(Nota: las células distintas de los enterocitos utilizan ceruloplasmina, una proteína
plasmática que contiene cobre, en lugar de hefestina). la sangre en humanos, está
regulada por el péptido hepático hepcidina que induce la internalización y
degradación lisosomal de la ferroportina.
Por lo tanto, la hepcidina es la molécula central en la homeostasis del Fe.

(Nota: la transcripción de hepcidina se suprime cuando hay deficiencia de Fe).
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Figura 29.8
Absorción, almacenamiento y transporte de hierro dietético (Fe). HCP = proteína
transportadora de hemo; DMT = transportador de iones metálicos divalentes; Dcytb =
citocromo b duodenal (una ferrirreductasa); Heph = hefestina; Tf = transferrina.
2. Reciclaje: los macrófagos fagocitan glóbulos rojos (RBC) viejos y/o dañados,
liberando hemo Fe que se envía fuera de las células a través de la
ferroportina, se oxida con ceruloplasmina y se transporta con Tf como se
describió anteriormente. Este Fe reciclado cubre aproximadamente el 90%
de nuestra necesidad diaria, que es predominantemente para la eritropoyesis.
3. Captación: el Fe 3+ unido a Tf de enterocitos y macrófagos se une a

receptores (TfR) en eritroblastos y otras células que requieren Fe y es
captado por endocitosis mediada por receptor. El Fe 3+ se libera de Tf para
su uso (o se almacena en ferritina), y el TfR (y Tf) se reciclan en un proceso
similar a la endocitosis mediada por receptores que se observa con
partículas de lipoproteínas de baja densidad (ver pág.
257). (Nota: la regulación de la traducción del ARN mensajero para ferritina
y TfR por proteínas reguladoras de hierro y elementos sensibles al hierro
se analiza en el Capítulo 33).
4. Deficiencia: la deficiencia de Fe puede dar lugar a una anemia hipocrómica

microcítica (fig. 29.9), la anemia más común en los Estados Unidos, como
resultado de la disminución de la síntesis de hemoglobina y, en
consecuencia, la disminución del tamaño de los glóbulos rojos. El tratamiento es el
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administración de Fe de varias formas dependiendo de la gravedad de la

anemia.
5. Exceso: la sobrecarga de Fe puede ocurrir con la ingestión accidental. (Nota:

el envenenamiento agudo por Fe es la causa más común de muerte por
envenenamiento en niños <6 años [UL = 40 mg/día para niños, 45 mg/día
para adultos].) El tratamiento es el uso de un quelante de Fe. La sobrecarga
también puede ocurrir con defectos genéticos. Un ejemplo es la
hemocromatosis hereditaria (HH), un trastorno AR de sobrecarga de Fe que
se encuentra principalmente en personas de ascendencia del norte de
Europa. Es más comúnmente causado por mutaciones en el gen HFE (Fe alto).
Puede observarse hiperpigmentación con hiperglucemia (“diabetes de
bronce”) y daño al hígado (un sitio importante de almacenamiento de Fe),
páncreas y corazón. En HH, la saturación sérica de Fe y Tf está elevada. El
tratamiento es la flebotomía o el uso de quelantes de Fe. (Nota: la
sobrecarga de Fe se observa con mutaciones en las proteínas del
metabolismo del Fe que resultan en niveles inapropiadamente bajos de
hepcidina. Puede resultar en hemosiderosis [la deposición de hemosiderina,
una forma de almacenamiento intracelular e insoluble de Fe]).
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Figura 29.9
A: glóbulos rojos (GR) normales. B: pequeña (microcítica), pálida (hipocrómica)
RBC en anemia microcítica.
C. Manganeso
Mn es importante para la función de varias enzimas (fig. 29.10).

Los cereales integrales, las legumbres (p. ej., frijoles y guisantes), las nueces y
el té (especialmente el té verde) son buenas fuentes del mineral. En
consecuencia, la deficiencia de Mn en humanos es rara. La toxicidad de los
alimentos y/o suplementos también es rara (UL = 11 mg/día para adultos).
Figura 29.10
Ejemplos de enzimas que requieren manganeso (Mn). OAA = oxalacetato.
D.Zinc
Zn juega importantes funciones estructurales y catalíticas en el cuerpo. Los

dedos de zinc son estructuras supersecundarias en proteínas (p. ej., factores
de transcripción) que se unen al ADN y regulan la expresión génica (fig. 29.11).
Cientos de enzimas requieren Zn para su actividad. Ejemplos incluyen
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alcohol deshidrogenasa, que oxida el etanol a acetaldehído (ver pág.

352); anhidrasa carbónica, que es importante en el sistema amortiguador
de bicarbonato (ver Capítulo 3); ALA deshidratasa (porfobilinógeno
sintasa) de la síntesis de hemo, que es inhibida por el plomo (el plomo
reemplaza al zinc; véase la pág. 310); y la isoforma no mitocondrial de la
superóxido dismutasa (SOD), que también requiere Cu (v . fig. 29.5). Las
fuentes dietéticas de Zn incluyen carne, pescado, huevos y productos
lácteos. Los fitatos (moléculas de almacenamiento de fosfato en plantas
como granos, semillas, legumbres, algunas nueces) se unen
irreversiblemente a Zn en el intestino, disminuyendo su absorción y pueden
hemo.) Varios fármacos (Nota: los fitatos
provocar
también
una pueden
deficiencia.
unirse
2+ ay los
Fe no
metales quelatos de Ca (p. ej., penicilamina), y su uso puede causar
deficiencia de Zn. (Nota: la deficiencia grave de Zn se observa en la
acrodermatitis enteropática, un trastorno autosómico recesivo que surgen
debido a un defecto en el transportador intestinal de Zn. Los síntomas
incluyen erupciones alrededor de los orificios y en las extremidades,
crecimiento y desarrollo lentos, diarrea e inmunodeficiencias. También
pueden ocurrir problemas de visión porque el Zn es necesario en el metabolismo de la v
Las células eucariotas infectadas con bacterias pueden restringir la disponibilidad

de los micronutrientes esenciales Fe, Mn y Zn para los patógenos. Esto disminuye
la supervivencia intracelular del patógeno y se conoce como “inmunidad nutricional”.
E. Otros microminerales
El cromo (Cr) y el flúor (F) también juegan un papel en el cuerpo. Cr

potencia la acción de la insulina por un mecanismo desconocido. Se
encuentra en frutas, verduras, productos lácteos y carne. F (como fluoruro
[F ÿ ]) se agrega al agua en muchas partes del mundo para reducir la
incidencia de caries dental (Fig. 29.12). F ÿ reemplaza el grupo hidroxilo de
la hidroxiapatita, formando fluoroapatita que es más resistente al ácido que
disuelve el esmalte producido por las bacterias de la boca.
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Figura 29.11
El dedo de zinc (Zn) es un motivo común en las proteínas que se unen al ADN. Cys = cisteína;
His = histidina.
Figura 29.12
Caries dental (cavidades).
IV. MINERALES ULTRATRAZA
Los minerales ultratraza incluyen yodo (I), selenio (Se) y

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molibdeno (Mo). Son requeridos por adultos en cantidades <1 mg/día.
A. Yodo
El yodo se utiliza en la síntesis de las hormonas tiroideas triyodotironina

(T3 ) y tiroxina (T4 ) que son necesarias para el desarrollo, el crecimiento y
el metabolismo. El yoduro circulante (I ÿ ) es absorbido (“atrapado”) y
concentrado en las células foliculares epiteliales de la glándula tiroides.
Luego se envía al coloide de la luz folicular donde se oxida a yodo (I2 ) por
la tiroperoxidasa (TPO), como se muestra en la figura 29.13. Luego, la TPO
usa I2 para yodar residuos de tirosina seleccionados en la tiroglobulina (Tg),
formando tirosina monoyodada (MIT) y tirosina diyodada (DIT), como se
muestra en la figura 29.14. (Nota: la Tg es sintetizada y secretada en coloide
por las células foliculares). El acoplamiento de dos DIT en Tg da T4 ,
mientras que el acoplamiento de somete
un MITa yendocitosis
un DIT da T3
y se. La
almacena
Tg yodada
en las
se
células foliculares hasta que se necesita, momento en el que se digiere
proteolíticamente para liberar T3 y T4 , que se secretan a la circulación (v .
29.13). En condiciones normales, aproximadamente el 90% de la hormona

tiroidea secretada es T4 transportada por la transtiretina. En los tejidos diana
(p. ej., el hígado y el cerebro en desarrollo), la T4 se convierte en T3 (la
forma más activa) mediante desyodasas que contienen Se . T3 se une a un
receptor nuclear que se une al ADN en los elementos de respuesta de la
tiroides y funciona como un factor de transcripción. (Nota: la producción de
hormona tiroidea está controlada por la tirotropina [hormona estimulante de
la tiroides (TSH)] de la hipófisis anterior. La secreción de TSH está controlada
por la hormona liberadora de tirotropina [TRH] del hipotálamo).
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Figura 29.13
Síntesis de hormonas tiroideas. Tg = tiroglobulina;I – = yoduro; I2 = yodo;
TPO = tiroperoxidasa; MIT = tirosina monoyodada; DIT = tirosina diyodada; T3
= triyodotironina; T4 = tiroxina.
Figura 29.14
Yodación de tiroglobulina (Tg) con producción de MIT y DIT.
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1. Hipotiroidismo: la ingestión insuficiente de yodo (I) puede provocar bocio,

un agrandamiento de la tiroides en respuesta a la estimulación excesiva
de la TSH, como se muestra en la figura 29.15. Una deficiencia más
grave produce hipotiroidismo que se caracteriza por fatiga, aumento de
peso, disminución de la termogénesis y disminución del índice metabólico
(ver pág. 404). Si la deficiencia hormonal ocurre durante el desarrollo
fetal e infantil (hipotiroidismo congénito), puede resultar en una
discapacidad intelectual irreversible (anteriormente llamada “cretinismo”),
pérdida de la audición, espasticidad y baja estatura. En los Estados
Unidos, los productos lácteos, los mariscos y la carne son las principales
fuentes de I. El uso de sal yodada ha reducido en gran medida la
deficiencia de I en la dieta. (Nota: la destrucción autoinmune de la TPO
es una causa de la tiroiditis de Hashimoto [un hipotiroidismo primario]).
2. Hipertiroidismo: Esta condición es el resultado de la sobreproducción de

hormona tiroidea. Aunque puede ser causado por la ingestión excesiva
de suplementos que contienen I (UL = 1,1 g/día para adultos), la causa
más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, en la que
se produce un anticuerpo que imita el efecto de la TSH, lo que resulta
en una producción desregulada de hormona tiroidea Esto puede causar
nerviosismo, pérdida de peso, aumento de la transpiración y del ritmo
cardíaco, ojos saltones (exoftalmos, fig. 29.16) y bocio.
Figura 29.15
Bocio.
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B. Selenio
El selenio (Se) está presente en aproximadamente 25 proteínas humanas

(selenoproteínas) como componente del aminoácido selenocisteína, que se
deriva de la serina (ver pág. 297). Las selenoproteínas incluyen glutatión
peroxidasa que oxida el glutatión en la reducción de peróxido de hidrógeno,
una ROS, a agua ( capítulo 13); tiorredoxina reductasa que reduce la
tiorredoxina, una coenzima de la ribonucleótido reductasa (vea pág. 330);
y desyodasas que eliminan el yodo de las hormonas tiroideas. La carne, los
productos lácteos y los cereales son fuentes dietéticas importantes. La
enfermedad de Keshan, identificada por primera vez en China, es una
miocardiopatía causada por el consumo de alimentos producidos a partir de
suelo con deficiencia de Se. La toxicidad (selenosis) causada por la ingestión
excesiva de suplementos provoca uñas y cabello quebradizos. También se
pueden observar efectos cutáneos y neurológicos (UL = 400 ÿg en adultos).
C. Molibdeno
El molibdeno (Mo) funciona como cofactor de un pequeño número de

oxidasas de mamíferos (fig. 29.17). Las legumbres son fuentes dietéticas
importantes. No se conocen síndromes de carencia dietética. Mo tiene
baja toxicidad en humanos (UL = 2 mg/día en adultos).
Figura 29.16
Exoftalmos.
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Figura 29.17
Enzimas (oxidasas) que requieren molibdeno (Mo).
El cobalto (Co), un ultratraza mineral, es un componente de la vitamina B12 (cobalamina,

consulte la página 425), que se requiere como metilcobalamina en la remetilación de la
homocisteína a metionina (consulte la página 293) o adenosilcobalamina en la isomerización
de la metilmalonil coenzima A (CoA) a succinil CoA (v. pág. 215). No se ha establecido
ninguna Ingesta Dietética Recomendada o Ingesta Diaria de Referencia (ver pág. 403) para Co.
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V. RESUMEN DEL CAPÍTULO
Los minerales se resumen en la figura 29.18.
Figura 29.18
Resumen de minerales. PTH = hormona paratiroidea; CI ÿ = cloruro; S = azufre;
T3 = triyodotironina; T4 = tiroxina.
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Para las Preguntas 29.1–29.7, empareje el mineral con la descripción más apropiada.
A. Calcio B.
Cloruro C.
Cobre D. Yodo
E. Hierro F.
Magnesio G.
Manganeso H.
Molibdeno I. Fósforo
J. Potasio K. Selenio
L. Sodio M. Zinc
Respuestas correctas = L, B, I, K, M, A, D. La hipernatremia (elevación del sodio sérico) puede conducir a la retención de
agua que puede causar hipertensión en poblaciones sensibles a la sal (p. ej., afroamericanos). El cloruro es el principal
anión extracelular. (Nota: el sodio es el principal catión extracelular, el potasio es el principal catión intracelular y el fosfato
es el principal anión intracelular. El diferencial de concentración a través de la membrana se mantiene mediante transporte
activo).
El metabolismo de los carbohidratos implica la generación de intermediarios fosforilados. La realimentación de personas
con desnutrición grave atrapa el fosfato y produce hipofosfatemia. La debilidad muscular es un síntoma común. La
selenocisteína, un aminoácido formado a partir de la serina y el selenio, se encuentra en proteínas (selenoproteínas)
como la glutatión peroxidasa, las desyodasas y la tiorredoxina reductasa. Los dedos de zinc son un tipo de motivo
estructural que se encuentra en proteínas (p. ej., factores de transcripción) que se unen al ADN. La deficiencia grave de
zinc como resultado de mutaciones en su transportador intestinal puede provocar acrodermatitis enteropática, que se
caracteriza por dermatitis, diarrea y alopecia. El calcio es necesario para la mineralización ósea, la contracción muscular,
la conducción nerviosa y la coagulación de la sangre. Su deficiencia afectará a todos estos procesos. Las hormonas
tiroideas son tirosinas yodadas liberadas por la digestión proteolítica de la tiroglobulina. La ingesta insuficiente de yodo
provoca el agrandamiento de la tiroides en un intento de aumentar la síntesis de hormonas. (Nota: el bocio también puede
ocurrir si se produce demasiada hormona, como en la enfermedad de Graves, o si se produce muy poca, como en la
enfermedad de Hashimoto. Ambas son enfermedades autoinmunes). La hormona tiroidea aumenta la tasa metabólica en
reposo.
29.1 ¿Los niveles elevados de qué mineral pueden causar hipertensión en ciertas poblaciones?
29.2 ¿Qué mineral es el principal anión extracelular?
29.3 ¿Una disminución de qué mineral se observa en el síndrome de realimentación y con el uso excesivo de antiácidos que
contienen aluminio?
29.4 ¿Qué mineral es un constituyente de algunos aminoácidos que se encuentran en las proteínas involucradas en la
defensa antioxidante, el metabolismo de la hormona tiroidea y las reacciones redox?
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29.5 ¿Qué mineral se requiere para la formación de una estructura proteica supersecundaria que permita
unirse al ADN? (Su deficiencia puede resultar en una dermatitis.)
29.6 ¿La deficiencia de qué mineral puede causar dolor óseo, tetania (espasmos musculares intermitentes),
parestesia (una sensación de "alfileres y agujas") y una mayor tendencia a sangrar?
29.7 ¿La deficiencia de qué mineral puede provocar bocio y una tasa metabólica disminuida?
29.8 El síndrome de DiGeorge es una afección congénita que produce anomalías estructurales y falla en el
desarrollo del timo y las glándulas paratiroides. Las manifestaciones clínicas incluyen infecciones
recurrentes como consecuencia de una deficiencia de células T. ¿Cuál de las siguientes es una
consecuencia clínica esperada de la deficiencia de hormona paratiroidea?
A. Aumento de la resorción ósea
B. Aumento de la reabsorción de calcio en el riñón C.
Aumento del calcitriol sérico D. Aumento del fosfato
sérico
Respuesta correcta = D. La hormona paratiroidea (PTH) aumenta la reabsorción ósea (desmineralización),

lo que resulta en la liberación de calcio y fosfato. También aumenta la reabsorción renal de calcio, porque
la PTH activa la hidroxilasa renal que convierte el calcidiol en calcitriol. La PTH también aumenta la
excreción renal de fosfato. Con el hipoparatiroidismo del síndrome de DiGeorge, todas estas actividades
de la PTH están alteradas. En consecuencia, se observa hipocalcemia e hiperfosfatemia.
Para las preguntas 29.9 y 29.10, empareje los signos y síntomas con la patología.
A. Enfermedad de
Graves B. Hemocromatosis
hereditaria C. Hipercalcemia D.
Hiperfosfatemia E. Enfermedad de
Keshan F. Síndrome de Menkes G.
Selenosis H. Enfermedad de Wilson
29.9 Un varón de 28 años consulta por dolor reciente e intenso en el cuadrante superior derecho. También
informa cierta dificultad con las tareas de motricidad fina. No se observa ictericia al examen físico. Las
pruebas de laboratorio fueron notables por pruebas de función hepática elevadas (aspartato sérico y
alanina aminotransferasas) y calcio y fosfato urinarios elevados.
La consulta de oftalmología reveló anillos de Kayser-Fleischer en la córnea. El paciente comenzó con
penicilamina y zinc.
Respuesta correcta = H. El paciente tiene la enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico recesivo que
disminuye la salida de cobre del hígado debido a mutaciones en la proteína de transporte de cobre
hepático ATP7B. Parte del cobre se filtra a la sangre y se deposita en el cerebro, los ojos, los riñones y la
piel. Esto da como resultado daño hepático y renal, efectos neurológicos y cambios en la córnea causados
por el exceso de cobre. El tratamiento es la administración del quelante de metales penicilamina. (Nota:
debido a que el zinc también está quelado, es común la suplementación con zinc).
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La enfermedad de Graves produce hipertiroidismo. La hemocromatosis hereditaria es un trastorno de sobrecarga de

hierro. La enfermedad de Keshan es el resultado de la deficiencia de selenio, mientras que la selenosis es causada
por un exceso de selenio. El síndrome de Menkes es el resultado de una deficiencia sistémica de cobre como
resultado de mutaciones en ATP7A, una proteína transportadora de cobre intestinal.
29.10 Una mujer de 52 años es vista debido a cambios no planeados en la pigmentación de su piel que le dan una
apariencia bronceada. El examen físico muestra hiperpigmentación, hepatomegalia e ictericia escleral leve. Las
pruebas de laboratorio son notables por transaminasas séricas elevadas (pruebas de función hepática) y glucosa
en sangre en ayunas. Los resultados de otras pruebas están pendientes.
Respuesta correcta = B. El paciente tiene hemocromatosis hereditaria, una enfermedad de sobrecarga de hierro que
resulta de niveles inapropiadamente bajos de hepcidina causados principalmente por mutaciones en el gen HFE
(hierro alto). La hepcidina regula la ferroportina, la única proteína de exportación de hierro conocida en humanos,
aumentando su degradación. El aumento de hierro con la deficiencia de hepcidina provoca hiperpigmentación e
hiperglucemia (“diabetes del bronce”). El tratamiento es la flebotomía o el uso de quelantes de hierro. (Nota: las
pruebas de laboratorio pendientes mostrarían un aumento en el hierro sérico y la saturación de transferrina).
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UNIDAD VII:
Almacenamiento y Expresión de Genética

Información
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Estructura del ADN, replicación y

Reparar 30
I. VISIÓN GENERAL
Los ácidos nucleicos son necesarios para el almacenamiento y la expresión de

la información genética. Hay dos tipos de ácidos nucleicos químicamente
distintos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico ([ARN],
véase el capítulo 31). El ADN, el depósito de la información genética (el
genoma), está presente no solo en los cromosomas del núcleo de los organismos
eucariotas, sino también en las mitocondrias y los cloroplastos de las plantas.
Las células procarióticas, que carecen de núcleo, tienen un solo cromosoma
pero también pueden contener ADN no cromosómico en forma de plásmidos.
La información genética que se encuentra en el ADN se copia y se transmite a
las células hijas a través de la replicación del ADN. Cada tipo de célula está
especializado y expresa solo aquellos genes que se requieren para desempeñar
su papel en el mantenimiento del organismo. El ADN contenido en un óvulo
fertilizado codifica la información que dirige el desarrollo de un organismo. Este
desarrollo puede implicar la producción de miles de millones de células. Por lo
tanto, el ADN debe ser capaz no solo de replicarse con precisión cada vez que
una célula se divide, sino también de que la información que contiene se exprese
y procese selectivamente para la producción del conjunto de ARN funcional y
productos proteicos necesarios para la función celular. La transcripción (síntesis
de ARN) es la primera etapa en la expresión de la información genética (véase
el Capítulo 31). A continuación, se traduce el código contenido en la secuencia
de nucleótidos de las moléculas de ARN mensajero (síntesis de proteínas; véase
el capítulo 32), completando así la expresión génica. La regulación de la
expresión génica se analiza en el capítulo 33.
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Figura 30.1
El “dogma central” de la biología molecular.
El flujo de información del ADN al ARN a la proteína se denomina el "dogma central" de

la biología molecular (fig. 30.1) y es descriptivo de todos los organismos, con la excepción
de algunos virus que tienen el ARN como depósito de su información genética.
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II. ESTRUCTURA DEL ADN
El ADN es un polímero de monofosfatos de desoxirribonucleósidos (dNMP),

también llamados nucleótidos, unidos covalentemente por enlaces fosfodiéster de 3ÿ a 5ÿ.
Con la excepción de unos pocos virus que contienen ADN monocatenario (ssDNA),
el ADN existe como una molécula de doble cadena (dsDNA), en la que las dos
cadenas se enrollan entre sí, formando una doble hélice. (Nota: la secuencia de la
dNMP vinculada es la estructura primaria, mientras que la doble hélice es la
estructura secundaria). En las células eucariotas, el ADN se encuentra asociado
con varios tipos de proteínas (conocidas colectivamente como nucleoproteína)
presentes en el núcleo, mientras que en las células procariotas, el complejo proteína-
ADN está presente en una región no unida a la membrana conocida como nucleoide.
A. Enlaces fosfodiéster de 3ÿ a 5ÿ
Los enlaces fosfodiéster unen el grupo 3ÿ-hidroxilo de la desoxirribosa de un

nucleótido con el grupo 5ÿ-hidroxilo de la desoxirribosa de un nucleótido
adyacente a través de un grupo fosforilo (fig. 30.2). La cadena no ramificada
larga resultante tiene polaridad, con un extremo 5' (el extremo con el fosfato
libre) y un extremo 3' (el extremo con el hidroxilo libre) que no están unidos a
otros nucleótidos. Por convención, las bases ubicadas a lo largo del esqueleto
de desoxirribosa-fosfato resultante siempre se escriben en secuencia desde el
extremo 5' de la cadena hasta el extremo 3'. Por ejemplo, la secuencia de ADN
que se muestra en la figura 30.2A se escribe TACG y se lee “timina, adenina,
citosina, guanina”. Los enlaces fosfodiéster entre nucleótidos pueden
hidrolizarse enzimáticamente por una familia de nucleasas, desoxirribonucleasas
para el ADN y ribonucleasas para el ARN, o escindirse hidrolíticamente
mediante productos
químicos. (Nota: solo el ARN se escinde con álcali).
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Figura 30.2
A: ADN con la secuencia de nucleótidos que se muestra escrita en la dirección 5ÿÿ3ÿ.
Un enlace fosfodiéster de 3ÿ a 5ÿ se muestra resaltado en el recuadro azul, y el
esqueleto de desoxirribosa-fosfato está sombreado en amarillo con la flecha que indica
la dirección de la síntesis de la cadena de ADN. B: ADN escrito en una forma más
estilizada, enfatizando el esqueleto de desoxirribosa-fosfato (p). C: Una representación
más simple de la secuencia de nucleótidos. D: La representación más simple (y más
común). (Nota: se supone que la secuencia de bases de nucleótidos está escrita en la
dirección 5ÿÿ3ÿ a menos que se indique lo contrario).
B. Doble hélice
En la doble hélice, las dos cadenas están enrolladas alrededor de un eje

común llamado eje helicoidal. Las cadenas están emparejadas de forma
antiparalela (es decir, el extremo 5' de una hebra está emparejado con
el extremo 3' de la otra), como se muestra en la figura 30.3. En la hélice
del ADN, el esqueleto hidrofílico de desoxirribosa-fosfato de cada cadena
está en el exterior de la molécula, mientras que las bases hidrofóbicas
están apiladas en el interior. La estructura general se asemeja a una
escalera torcida. La relación espacial entre las dos hebras en la hélice
crea un surco mayor (ancho) y un surco menor (estrecho). Estos surcos
brindan acceso para la unión de proteínas reguladoras a sus secuencias
de reconocimiento específicas a lo largo de la cadena de ADN. (Nota:
Ciertos medicamentos contra el cáncer, como la dactinomicina
[actinomicina D], ejercen su efecto citotóxico al intercalarse en el surco
menor de la doble hélice del ADN, lo que interfiere con la síntesis de ADN [y ARN]).
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1. Emparejamiento de bases: las bases de una hebra de ADN están

emparejadas con las bases de la segunda hebra, de modo que una
adenina (A) siempre está emparejada con una timina (T) y una citosina
(C) siempre está emparejada con una guanina (G). (Nota: los pares de
bases [bps] son perpendiculares al eje helicoidal [ver Fig. 30.3].) Por lo
tanto, una cadena de polinucleótidos de la doble hélice del ADN es
siempre el complemento de la otra. Dada la secuencia de bases en una
cadena, se puede determinar la secuencia de bases en la cadena complementaria (F
30.4). (Nota: el emparejamiento de bases específico en el ADN conduce
a la regla de Chargaff, que establece que en cualquier muestra de
dsDNA, la cantidad de A es igual a la cantidad de T, la cantidad de G
es igual a la cantidad de C y la cantidad total de purinas [A + G] es igual
a la cantidad total de pirimidinas [T + C].) Los pares de bases se
mantienen unidos por enlaces de hidrógeno: dos entre A y T y tres entre
G y C (Fig. 30.5). Los pares de bases también se apilan a lo largo del
eje para que los planos de sus anillos sean paralelos. Los enlaces de
hidrógeno de los pares de bases, más las interacciones hidrofóbicas
entre las bases apiladas, estabilizan la estructura de la doble hélice.
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Figura 30.3
Doble hélice de ADN, que ilustra algunas de sus principales características
estructurales. T = timina; A = adenina; C = citosina; G = guanina.
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2. Separación de la cadena de ADN: las dos cadenas de la doble hélice

se separan cuando se rompen los enlaces de hidrógeno entre las
bases emparejadas. La interrupción puede ocurrir en el laboratorio
si se altera el pH de la solución de ADN para que las bases de
nucleótidos se ionicen, o si se calienta la solución. (Nota: los enlaces
fosfodiéster covalentes no se rompen con dicho tratamiento). Cuando
se calienta el ADN, la temperatura a la que se pierde la mitad de la
estructura helicoidal y se forman regiones monocatenarias se define
como la temperatura de fusión (Tm). La pérdida de estructura
helicoidal en el ADN, llamada desnaturalización, se puede controlar
midiendo su absorbancia a 260 nm. (Nota: el ssDNA tiene una
absorbancia relativa más alta en esta longitud de onda que el
dsDNA). Debido a que hay tres enlaces de hidrógeno entre G y C
pero solo dos entre A y T, el ADN que contiene altas concentraciones
de A y T se desnaturaliza a una temperatura más baja que tiene
ADN rico en G y C (fig. 30.6). Si la solución de ADN se enfría o se
titula a pH neutro, las hebras de ADN complementarias pueden
reformar la doble hélice mediante el proceso llamado renaturalización
(o reasociación). (Nota: la separación de las dos hebras en regiones
cortas ocurre durante la síntesis de ADN y ARN).
Figura 30.4
Dos secuencias de ADN complementarias. T = timina; A = adenina; C =
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citosina; G = guanina.
3. Formas estructurales: hay tres formas estructurales principales de ADN:

la forma B (descrita por Watson y Crick en 1953), la forma A y la forma
Z. La forma B es una hélice dextrógira con 10 pb por giro (o giro) de
360 grados de la hélice, y con los planos de las bases perpendiculares
al eje helicoidal. Se cree que el ADN cromosómico consiste
principalmente en B-DNA (la figura 30.7 muestra un modelo de B-DNA
que llena el espacio). La forma A se produce deshidratando
moderadamente la forma B. También es una hélice dextrógira, pero
hay 11 pb por vuelta y los planos de los pares de bases están inclinados
20 grados con respecto a la perpendicular al eje helicoidal. La
conformación que se encuentra en los híbridos de ADN-ARN (v. pág.
466) o en las regiones de doble cadena de ARN-ARN es probablemente
muy parecida a la forma A. Z-DNA es una hélice levógira que contiene
12 pb por vuelta (ver Fig. 30.7). (Nota: el esqueleto de desoxirribosa-
fosfato zigzaguea, de ahí el nombre Z-DNA). Los tramos de Z-DNA
pueden ocurrir naturalmente en regiones de ADN que tienen una
secuencia de purinas y pirimidinas alternas (p. ej., poli GC). Las
transiciones entre las formas helicoidales B y Z del ADN pueden
desempeñar un papel en la regulación de la expresión génica.
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Figura 30.5
Enlaces de hidrógeno entre bases complementarias.
C. Moléculas de ADN lineales y circulares
Cada cromosoma en el núcleo de un eucariota consta de una molécula larga y lineal de

dsDNA, que está unida por una mezcla compleja de proteínas (histonas y no histonas,
véase la pág. 473) para formar cromatina.
Los eucariotas tienen moléculas de dsDNA circulares y cerradas en sus mitocondrias,
al igual que los cloroplastos de las plantas. Un organismo procariótico normalmente
contiene una sola molécula de dsDNA circular. Cada cromosoma procariótico está
asociado con proteínas no histonas que ayudan a compactar el ADN para formar un
nucleoide. Además, la mayoría de las especies de bacterias también contienen pequeñas
moléculas de ADN extracromosómicas circulares llamadas plásmidos. El ADN plásmido
transporta información genética y se replica que puede o no sincronizarse con
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división cromosómica. (Nota: el uso de plásmidos como vectores en la

tecnología del ADN recombinante se describe en el Capítulo 34).
Figura 30.6
Temperaturas de fusión (Tm) de moléculas de ADN con diferentes composiciones de nucleótidos.
Los plásmidos pueden portar genes que transmiten resistencia a los antibióticos a la bacteria
huésped y pueden facilitar la transferencia de información genética de una bacteria a otra.
tercero PASOS EN LA REPLICACIÓN DEL ADN PROCARIOTICO
Cuando se separan las dos cadenas de dsDNA, cada una puede servir como
molde para la replicación (síntesis) de una nueva cadena complementaria.
Esto produce dos moléculas hijas, cada una de las cuales contiene dos hebras
de ADN (una vieja y una nueva) en una orientación antiparalela (ver Fig. 30.3).
Este proceso se denomina replicación semiconservadora porque, aunque el
dúplex parental se separa en dos mitades (y, por lo tanto, no se
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conservada como una entidad), cada una de las cadenas parentales permanece intacta en uno de
los dos nuevos dúplex (Fig. 30.8). Las enzimas implicadas en la replicación del ADN son polimerasas
2+
de magnesio (Mg) dirigidas por plantilla que pueden sintetizar la secuencia complementaria
)-quede
requiere
cada
hebra con una fidelidad extraordinaria. Las reacciones descritas en esta sección se conocieron por
primera vez a partir de estudios de la bacteria Escherichia coli (E. coli), y la descripción que se da a
continuación se refiere al proceso en procariotas.
La síntesis de ADN en organismos superiores es más compleja pero involucra los mismos tipos de
mecanismos. En cualquier caso, el inicio de la replicación del ADN compromete a la célula a continuar
el proceso hasta que se haya replicado todo el genoma.
Figura 30.7
Estructuras de B-DNA y Z-DNA.
A. Separación de cadenas complementarias
Para que las dos cadenas complementarias del dsDNA original se repliquen, primero deben
separarse (o "fundirse") en una pequeña región, porque las polimerasas usan solo ssDNA como
plantilla. En los organismos procarióticos, la replicación del ADN comienza en un único y único
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secuencia de nucleótidos, un sitio llamado origen de replicación u ori (oriC

en E. coli), como se muestra en la figura 30.9A. (Nota: esta secuencia se
conoce como secuencia consenso, porque el orden de los nucleótidos en
este sitio es esencialmente el mismo en diferentes bacterias).
El ori incluye segmentos cortos ricos en AT que facilitan la fusión. En los
eucariotas, la replicación comienza en múltiples sitios de cada cromosoma
(fig. 30.9B). Tener múltiples orígenes de replicación proporciona un
mecanismo para replicar rápidamente la gran longitud de las moléculas
de ADN eucariótico.
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Figura 30.8
Replicación semiconservadora del ADN.
B. Formación de la horquilla de replicación
A medida que las dos hebras se desenrollan y se separan, la síntesis ocurre en dos horquillas
de replicación que se alejan del origen en direcciones opuestas (bidireccionalmente),
generando una burbuja de replicación (ver Fig. 30.9).
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(Nota: el término "horquilla de replicación" se deriva de la estructura en forma de

Y en la que los dientes de la horquilla representan las hebras separadas [Fig.
30.10]).
1. Proteínas requeridas: el inicio de la replicación del ADN requiere el

reconocimiento del origen (sitio de inicio) por parte de un grupo de proteínas
que forman el complejo de precebado. Estas proteínas son responsables de
fundirse en el ori, mantener la separación de las hebras parentales y
desenrollar la doble hélice antes del avance de la horquilla de replicación.
En E. coli, estas proteínas incluyen lo siguiente.
una. Proteína DnaA: la proteína DnaA inicia la replicación uniéndose a

secuencias de nucleótidos específicas (cajas de DnaA) dentro de oriC.
La unión hace que se derrita una región rica en AT (el elemento que
desenrolla el ADN) en el origen. La fusión (separación de cadenas) da
como resultado una región corta y localizada de ssDNA.
B. ADN helicasas: estas enzimas se unen al ssDNA cerca de la horquilla

de replicación y luego se mueven hacia la región vecina de doble
cadena, forzando a las cadenas a separarse (en efecto, desenrollando
la doble hélice). Las helicasas requieren energía proporcionada por la
hidrólisis de ATP (ver Fig. 30.10). Desenrollarse en la horquilla de
replicación provoca un superenrollamiento en otras regiones de la molécula de ADN.
(Nota: DnaB es la principal helicasa de replicación en E. coli.
La unión de esta proteína hexamérica al ADN requiere DnaC).
El superenrollamiento es un tipo de estructura terciaria en la que la
doble hélice de un cromosoma se cruza sobre sí misma una o más
veces para aliviar la tensión torsional en la molécula de ADN.
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Figura 30.9
Replicación del ADN: orígenes y horquillas de replicación. A: ADN
procariótico pequeño y circular. B: ADN eucariótico lineal largo.
C. Proteína de unión al ADN monocatenario: esta proteína se une al

ssDNA generado por las helicasas (v . fig. 30.10). La unión es
cooperativa (es decir, la unión de una molécula de proteína de
unión monocatenaria [SSB] facilita que moléculas adicionales de
proteína SSB se unan estrechamente a la cadena de ADN).
Las proteínas SSB no son enzimas, sino que sirven para cambiar
el equilibrio entre dsDNA y ssDNA en la dirección de las formas
monocatenarias. Estas proteínas no solo mantienen las dos
hebras de ADN separadas en el área del origen de la replicación,
proporcionando así la plantilla monocatenaria requerida por las
polimerasas, sino que también protegen el ADN de las nucleasas
que degradan el ssDNA.
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Figura 30.10
Proteínas responsables de mantener la separación de las hebras
parentales y de desenrollar la doble hélice delante del avance de la
horquilla de replicación. ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato
inorgánico.
2. Resolviendo el problema de los superenrollamientos: El superenrollamiento

puede resultar del enrollamiento excesivo (superenrollamiento positivo) o
del enrollamiento insuficiente (superenrollamiento negativo) del ADN. A
medida que se separan las dos hebras de la doble hélice, surge un
problema, a saber, la aparición de superenrollamientos positivos en la
región del ADN por delante de la horquilla de replicación (fig. 30.11) y
superenrollamientos negativos en la región detrás de la horquilla. Los
superenrollamientos positivos acumulados interfieren con la separación
adicional de las hebras de ADN. (Nota: el superenrollamiento se puede
demostrar sujetando con fuerza un extremo de un cable telefónico helicoidal
mientras gira el otro extremo. Si el cable se tuerce en la dirección de apretar
las bobinas, se enrollará sobre sí mismo en el espacio para formar
superenrollamientos positivos. Si el cable se retuerce en la dirección de
aflojar las bobinas, el cable se enrollará sobre sí mismo en la dirección
opuesta para formar superenrollamientos negativos.) Para resolver este problema, hay u
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topoisomerasas, que son responsables de eliminar las superenrollamientos

en la hélice al escindir transitoriamente una o ambas cadenas de ADN.
Figura 30.11
Superenrollamiento positivo resultante de la separación de cadenas de ADN.
una. Topoisomerasas de ADN tipo I: estas enzimas escinden de forma

reversible una hebra de la doble hélice y forman un enlace covalente
con el extremo de la hebra mellada. Tienen actividades tanto de corte
de hebras como de resellado de hebras. No requieren ATP, sino que
parecen almacenar la energía del enlace fosfodiéster que escinden,
reutilizando la energía para volver a sellar la hebra (Fig. 30.12). Cada
vez que una enzima crea una muesca transitoria en una hebra de
ADN, gira alrededor de la hebra de ADN intacta antes de volver a
sellar la muesca, aliviando (relajando) las superespiras acumuladas.
Las topoisomerasas de tipo I relajan los superenrollamientos negativos
(es decir, los que contienen menos vueltas de hélice que el ADN
relajado) en E. coli y los superenrollamientos negativos y positivos (es
decir, los que contienen menos o más vueltas de hélice que el ADN
relajado) en muchas células procariotas (pero no en E. coli) y en
células eucariotas.
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Figura 30.12
Acción de las topoisomerasas de ADN tipo I.
B. Topoisomerasas de ADN tipo II: estas enzimas se unen estrechamente

a la doble hélice del ADN y provocan rupturas transitorias en ambas
cadenas. Luego, la enzima pasa una segunda parte de la doble hélice
de ADN a través de la ruptura y, finalmente, vuelve a sellar la ruptura
(Fig. 30.13). Como resultado, tanto los superenrollamientos negativos
como los positivos pueden aliviarse mediante este proceso que
requiere ATP. La ADN girasa, una topoisomerasa de tipo II que se
encuentra en bacterias y plantas, tiene la propiedad inusual de poder
introducir superenrollamientos negativos en el ADN circular utilizando
la energía de la hidrólisis de ATP. Esto facilita la replicación del ADN
porque los superenrollamientos negativos neutralizan los
superenrollamientos positivos introducidos durante la apertura de la
doble hélice. También ayuda en la separación transitoria de hebras
requerida durante la transcripción (ver pág. 485).
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Figura 30.13
Acción de la ADN topoisomerasa tipo II.
Los agentes anticancerígenos, como las camptotecinas, se dirigen a las

topoisomerasas humanas de tipo I, mientras que el etopósido se dirige a las
topoisomerasas humanas de tipo II. La ADN girasa bacteriana es un objetivo
único de un grupo de agentes antimicrobianos llamados fluoroquinolonas (p. ej., ciprofloxacina).
Figura 30.14
Síntesis semidiscontinua de ADN. Flechas negras = continuo
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síntesis; flechas blancas = discontinuo.
C. Dirección de la replicación del ADN
Las ADN polimerasas (DNA pols) responsables de copiar las plantillas de ADN
solo son capaces de leer las secuencias de nucleótidos originales en la
dirección 3ÿÿ5ÿ y sintetizan las nuevas cadenas de ADN solo en la dirección
5ÿÿ3ÿ (antiparalela). . Por lo tanto, comenzando con una doble hélice parental,
los dos tramos de cadenas de nucleótidos recién sintetizados deben crecer en
direcciones opuestas, uno en la dirección 5ÿÿ3ÿ hacia la horquilla de replicación
y otro en la dirección 5ÿÿ3ÿ alejándose de la replicación. horquilla (Fig. 30.14).
Esta hazaña se logra mediante un mecanismo ligeramente diferente en cada
hebra.
1. Cadena principal: la cadena que se copia en la dirección de la horquilla de

replicación que avanza se sintetiza continuamente y se denomina cadena
principal.
2. Cadena rezagada: la cadena que se copia en la dirección que se aleja de

la horquilla de replicación se sintetiza de manera discontinua, con
pequeños fragmentos de ADN que se copian cerca de la horquilla de replicación.
Estos tramos cortos de ADN discontinuo, denominados fragmentos de
Okazaki, finalmente se unen (ligan) mediante la ligasa para convertirse en
una única hebra continua. La nueva hebra de ADN producida por este
mecanismo se denomina hebra rezagada.
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Figura 30.15
Uso de un cebador de ARN para iniciar la síntesis de ADN. y = fosfato;
dCTP = trifosfato de desoxicitidina.
D. RNA primero
Los polos de ADN no pueden iniciar la síntesis de una cadena complementaria

de ADN en una plantilla totalmente monocatenaria. Más bien, requieren un
cebador de ARN, que es una pieza corta de base de ARN emparejada con la
plantilla de ADN, formando así un híbrido ADN-ARN de doble cadena. El grupo
hidroxilo libre en el extremo 3' del cebador de ARN sirve como primer aceptor
de un desoxinucleótido por acción de una pol de ADN (Fig.
30.15). (Nota: recuerde que la glucógeno sintasa también requiere un cebador
en forma de molécula corta de glucógeno [ver pág. 138]).
1. Primasa: una ARN polimerasa específica, llamada primasa (DnaG),

sintetiza los tramos cortos de ARN (ÿ10 nucleótidos de largo) que son
complementarios y antiparalelos a la plantilla de ADN. En el dúplex híbrido
resultante, el uracilo (U) en el ARN se empareja con A en el ADN. Como
se muestra en la figura 30.16, estas secuencias cortas de ARN se
sintetizan constantemente en la bifurcación de replicación de la cadena
retrasada, pero solo se requiere una secuencia de ARN en el origen de la
replicación en la cadena principal. Los sustratos para este proceso son 5'-
ribonucleósido trifosfatos, y se libera pirofosfato (PPi ) a medida que se
agrega cada ribonucleósido monofosfato mediante la formación de un
enlace fosfodiéster de 3' a 5'. (Nota: el cebador de ARN se elimina más
tarde, como se describe en F. a continuación).
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Figura 30.16
Alargamiento de las hebras principal y atrasada. (Nota: la abrazadera deslizante
de ADN no se muestra para la hebra rezagada).
2. Primosoma: la adición de primasa convierte el complejo de precebado de proteínas

necesario para la separación de la cadena de ADN (v. pág. 463) en un primosoma.
El primosoma produce el cebador de ARN necesario para la síntesis de la cadena
principal e inicia la formación del fragmento de Okazaki en la síntesis discontinua
de la cadena retrasada. Al igual que con la síntesis de ADN, la dirección de síntesis
del cebador es 5ÿÿ3ÿ.
E. Elongación de la cadena
Los polos de ADN procariotas (y eucariotas) alargan una nueva hebra de ADN
agregando desoxirribonucleótidos, uno a la vez, al extremo 3ÿ de la cadena en
crecimiento (ver Fig. 30.16). La secuencia de nucleótidos que se agregan está dictada
por la secuencia de bases de la cadena parental, que sirve como molde. Los nucleótidos
entrantes, utilizados en la síntesis de la nueva hebra, se emparejan con las bases de la
plantilla.
1. ADN polimerasa III: la elongación de la cadena de ADN es catalizada por la enzima

de múltiples subunidades, ADN pol III. Usando el grupo 3'-hidroxilo del cebador de
ARN como aceptor del primer desoxirribonucleótido, la DNA pol III comienza a
agregar nucleótidos a lo largo de la plantilla monocatenaria que especifica la
secuencia de bases en la cadena recién sintetizada. DNA pol III es una enzima
altamente procesada (es decir, permanece unida a la hebra molde a medida que
avanza y no se difunde y luego se vuelve a unir antes de agregar cada nuevo
nucleótido). La procesividad de la DNA pol III es el resultado de que las subunidades
ÿ de la holoenzima forman un anillo que rodea y se mueve a lo largo de la hebra
molde del DNA, sirviendo así como una abrazadera de DNA deslizante. (Nota: la
formación de abrazaderas se ve facilitada por un complejo proteico, el cargador de
abrazaderas y la hidrólisis de ATP). La nueva hebra (hija) crece en la dirección
5ÿÿ3ÿ, en dirección antiparalela a la hebra original (v . fig. 30.16). Los sustratos de
nucleótidos son trifosfatos de 5'-desoxirribonucleósido. El PPi se libera cuando
cada nuevo desoxinucleósido monofosfato se agrega al 3ÿ- libre.
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grupo hidroxilo de la cadena en crecimiento a través de un enlace

fosfodiéster de 3ÿ a 5ÿ (ver Fig. 30.15). La hidrólisis de PPi a 2 Pi
por pirofosfatasa significa que se utilizan un total de dos enlaces de
alta energía para impulsar la adición de cada desoxinucleótido.
La producción de PPi con posterior hidrólisis a 2 Pi es un tema común

en bioquímica. La eliminación del PPi impulsa la reacción que genera
PPi en la dirección de avance, haciéndola esencialmente irreversible.
Los cuatro sustratos (trifosfato de desoxiadenosina [dATP], trifosfato

de desoxitimidina [dTTP], trifosfato de desoxicitidina [dCTP] y
trifosfato de desoxiguanosina [dGTP]) deben estar presentes para
que se produzca la elongación del ADN. La síntesis de ADN se
detiene cuando la concentración del nucleótido cae por debajo de la
Km para la unión de la polimerasa al nucleótido).
2. Revisión del ADN recién sintetizado: es muy importante para la

supervivencia de un organismo que la secuencia de nucleótidos del
ADN se replique con el menor número de errores posible. La lectura
incorrecta de la secuencia de la plantilla podría dar lugar a mutaciones
perjudiciales, tal vez letales. Para garantizar la fidelidad de la
replicación, la DNA pol III tiene una actividad correctora (exonucleasa
3ÿÿ5ÿ, fig. 30.17) además de su actividad polimerasa 5ÿÿ3ÿ. A
medida que se agrega cada nucleótido a la cadena, la DNA pol III
verifica para asegurarse de que la base del nucleótido recién
agregado sea, de hecho, el complemento de la base en la hebra
molde. Si no es así, la actividad de la exonucleasa 3ÿÿ5ÿ elimina el
nucleótido agregado erróneamente en la dirección opuesta a la
polimerización. (Nota: debido a que la función de exonucleasa de la
DNA pol III requiere un extremo 3'-hidroxi con pares de bases
incorrectos, no degrada las secuencias de nucleótidos con el par
correcto). Por ejemplo, si la base del molde es C y la enzima inserta
una A en lugar de una G en la nueva cadena, la actividad exonucleasa
3ÿÿ5ÿ elimina hidrolíticamente el nucleótido fuera de lugar. La
actividad polimerasa 5ÿÿ3ÿ luego repite el paso de adición de
nucleótidos e inserta el nucleótido correcto que contiene G (ver Fig. 30.17). (Nota
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Los dominios de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ están ubicados en diferentes subunidades

de DNA pol III.)
La anemia de células falciformes es causada por un solo cambio de nucleótido,

un error al insertar una T en lugar de una A, en el gen de la globina ÿ. Esta
mutación da como resultado un aminoácido incorrecto (una valina en lugar de un
glutamato) en la proteína ÿ-globina que altera la función de la proteína en los
glóbulos rojos.
Figura 30.17
La actividad exonucleasa 3ÿÿ5ÿ permite que la ADN polimerasa III corrija la
cadena de ADN recién sintetizada.
F. Escisión del cebador de ARN y reemplazo por ADN
La DNA pol III continúa sintetizando DNA en la hebra rezagada hasta que se acerca
al extremo 5' de un cebador de RNA. Cuando esto ocurre, el ARN se escinde y el
espacio entre los fragmentos de Okazaki se llena con ADN pol I.
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Figura 30.18
Actividad de endonucleasa frente a exonucleasa. (Nota: las endonucleasas de restricción
(ver pág. 532) escinden ambas hebras).
1. Actividad de exonucleasa 5ÿÿ3ÿ: además de tener la actividad

polimerasa 5ÿÿ3ÿ que sintetiza el ADN y la actividad exonucleasa
3ÿÿ5ÿ que corrige el ADN recién sintetizado como el ADN pol III, el
ADN monomérico pol I también tiene una actividad de exonucleasa
5ÿÿ3ÿ que es capaz de eliminar hidrolíticamente el cebador de ARN.
(Nota: las exonucleasas eliminan nucleótidos del extremo de la
cadena de ADN, en lugar de dividir la cadena internamente como lo
hacen las endonucleasas [Fig. 30.18].) Primero, la DNA pol I ubica el
espacio (corte) entre el extremo 3ÿ del ADN recién sintetizado por
DNA pol III y el extremo 5' del cebador de RNA adyacente. A
continuación, la DNA pol I elimina hidrolíticamente los nucleótidos de
RNA delante de sí misma, moviéndose en la dirección 5ÿÿ3ÿ
(actividad exonucleasa 5ÿÿ3ÿ). A medida que elimina los
ribonucleótidos, la DNA pol I los reemplaza con desoxirribonucleótidos,
sintetizando el DNA en la dirección 5ÿÿ3ÿ (actividad de la polimerasa 5ÿÿ3ÿ). A m
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corrige usando su actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ para eliminar errores.

Esta eliminación/síntesis/corrección continúa hasta que el cebador de ARN se degrada
por completo y el espacio vacío se llena con ADN (Fig.
30.19). (Nota: la DNA pol I utiliza su actividad de polimerasa 5ÿÿ3ÿ para llenar los
espacios generados durante la mayoría de los tipos de reparación del ADN [ver pág. 476]).
Figura 30.19
Eliminación del cebador de ARN y relleno de los huecos resultantes con la
ADN polimerasa I.
2. Comparación de las actividades de exonucleasa 5ÿÿ3ÿ y 3ÿÿ5ÿ: La actividad de

exonucleasa 5ÿÿ3ÿ de la DNA pol I permite que la polimerasa, moviéndose 5ÿÿ3ÿ,
elimine hidrolíticamente uno o más nucleótidos en un tiempo desde el extremo 5ÿ del
cebador de ARN de ÿ10 nucleótidos de longitud.
Por el contrario, la actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ del ADN pol I y pol III permite que
estas polimerasas, moviéndose 3ÿÿ5ÿ, eliminen hidrolíticamente un nucleótido fuera
de lugar a la vez desde el extremo 3ÿ de una cadena de ADN en crecimiento,
aumentando la fidelidad de la replicación tal que recién 7 nucleótidos. El ADN replicado
error por cada 10 no tiene más de un
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Figura 30.20
Formación de un enlace fosfodiéster por la ADN ligasa.
G. ADN ligasa
DNA pol solo puede catalizar la formación de enlaces fosfodiéster
entre una cadena de ADN y un mononucleótido y no puede unir dos
secciones de una cadena de ADN. El enlace fosfodiéster final entre
el grupo fosfato 5ÿ del ADN sintetizado por la DNA pol III y el grupo
hidroxilo 3ÿ del ADN elaborado por la DNA pol I es catalizado por la
DNA ligasa (fig. 30.20). La unión (ligadura) de estos dos tramos de
ADN requiere energía, que en la mayoría de los organismos es
proporcionada por la escisión de ATP en adenosina monofosfato + PPi .
H. Terminación
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La terminación de la replicación en E. coli está mediada por la unión

específica de secuencia de la proteína, la sustancia de utilización terminal
(Tus) a los sitios de terminación de la replicación (Ter) en el ADN, lo que
detiene el movimiento de la horquilla de replicación.
Figura 30.21
Proteínas y su función en la replicación eucariótica. ORC = complejo de reconocimiento
de origen; MCM = mantenimiento de minicromosomas (complejo); RPA = proteína de replicación A;
PCNA = antígeno nuclear de células en proliferación; FEN = endonucleasa de colgajo.
IV. REPLICACIÓN DEL ADN EUCARIOTICO
El proceso de replicación del ADN eucariótico sigue de cerca al de la síntesis del

ADN procariótico. Ya se han señalado algunas diferencias, como los múltiples
orígenes de replicación en las células eucariotas frente a los orígenes únicos de
replicación en las procariotas. Se han identificado proteínas de reconocimiento de
origen eucariota, proteínas de unión a ssDNA y helicasas de ADN dependientes
de ATP, y sus funciones son análogas a las de las proteínas procariotas discutidas
anteriormente. Por el contrario, los cebadores de ARN son eliminados por la
RNasa H y la endonucleasa de aleta 1 (FEN1) en lugar de por una pol de ADN
(fig. 30.21).
A. Ciclo celular eucariótico
Los eventos que rodean la replicación del ADN eucariótico y la división celular
(mitosis) se coordinan para producir el ciclo celular (fig. 30.22). El período
que precede a la replicación se denomina fase Gap 1 (G1 ). La replicación
del ADN ocurre durante la fase de síntesis (S). siguiendo el ADN
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síntesis, hay otra fase (G2 o Gap 2) antes de la mitosis (M).

Se dice que las células que han dejado de dividirse, como los linfocitos T
maduros, han salido del ciclo celular a la fase G0 . Estas células inactivas
pueden estimularse para que vuelvan a entrar en la fase G1 para reanudar
la división. (Nota: el ciclo celular se controla en una serie de puntos de control
que impiden la entrada en la siguiente fase del ciclo hasta que se haya
completado la fase anterior. Dos clases clave de proteínas que controlan el
progreso de una célula a través del ciclo celular son las ciclinas y quinasas
dependientes de ciclina [Cdks].)
Figura 30.22
El ciclo celular eucariótico. (Nota: las células pueden abandonar el ciclo celular y entrar
en un estado inactivo reversible llamado G0 ).
B. ADN polimerasas eucarióticas
Se han identificado y categorizado al menos cinco polos de ADN eucariótico

de alta fidelidad en función del peso molecular, la ubicación celular, la
sensibilidad a los inhibidores y las plantillas o sustratos sobre los que actúan.
Se designan con letras griegas en lugar de números romanos (Fig. 30.23).
1. Pol ÿ: Pol ÿ es una enzima de múltiples subunidades. Una subunidad

tiene actividad primasa, que inicia la síntesis de cadenas en la cadena
principal y al comienzo de cada fragmento de Okazaki en la cadena rezagada.
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La subunidad primasa sintetiza un cebador de ARN corto que se extiende

por la actividad polimerasa 5ÿÿ3ÿ de la pol ÿ, generando una porción corta
de ADN que luego se extiende por una pol de ADN más procesiva, como pol
ÿ o pol ÿ. (Nota: Pol ÿ también se conoce como pol ÿ/primasa).
Figura 30.23
Actividades de las ADN polimerasas eucarióticas (pol). (Nota: el asterisco [*]
denota actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ).
2. Pol ÿ y pol ÿ: Pol ÿ se recluta para completar la síntesis de ADN en la hebra

principal, mientras que pol ÿ alarga los fragmentos de Okazaki de la hebra
rezagada, cada uno de los cuales utiliza actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ
para corregir el ADN recién sintetizado. (Nota: la DNA pol ÿ se asocia con el
antígeno nuclear de células proliferantes [PCNA], una proteína que sirve
como abrazadera deslizante de DNA de la misma manera que lo hacen las
subunidades ÿ de DNA pol III en E. coli, lo que garantiza una alta procesividad).
3. Pol ÿ y pol ÿ: Pol ÿ participa en el llenado de huecos en la reparación del

ADN. Pol ÿ replica el ADN mitocondrial.
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Figura 30.24
Mecanismo de acción de la telomerasa, una ribonucleoproteína. pol = polimerasa.
C. Telómeros
Los telómeros son complejos de ADN, asociados con proteínas (conocidas

colectivamente como refugio) ubicadas en los extremos de los cromosomas
lineales. Mantienen la integridad estructural del cromosoma, previniendo el
ataque de las nucleasas y permiten que los sistemas de reparación distingan
un verdadero final de una ruptura en el dsDNA. En los seres humanos, el ADN
telomérico consta de varios miles de repeticiones en tándem de una secuencia
hexámera no codificante, AGGGTT, emparejada con la base de la secuencia
repetida AACCCT. La cadena con repeticiones AGGGTT (la "cadena rica en
G") es más larga que su cadena complementaria con repeticiones AACCCT (la
"cadena rica en C"), lo que deja al ssDNA de unos cientos de nucleótidos de
longitud en el extremo 3 '. Se cree que la región monocatenaria se repliega
sobre sí misma, formando una estructura de bucle que se estabiliza con
proteínas.
1. Acortamiento de los telómeros: las células eucariotas enfrentan un problema

especial al replicar los extremos de sus moléculas de ADN lineal. Después
de eliminar el cebador de ARN del extremo 5' de la hebra rezagada, no
hay forma de llenar el espacio restante con ADN.
En consecuencia, en la mayoría de las células somáticas humanas
normales, los telómeros se acortan con cada división celular sucesiva.
Una vez que los telómeros se acortan más allá de una longitud crítica, la
célula ya no puede dividirse y se dice que es senescente. En las células
germinales y las células madre, así como en las células cancerosas, los
telómeros no se acortan y las células no envejecen. Esto es resultado de
la actividad de la ribonucleoproteína telomerasa, que mantiene la longitud
telomérica en estas células.
2. Telomerasa: este complejo contiene una proteína, TERT, que actúa como
una transcriptasa inversa y una porción corta de ARN, TERC, que actúa
como molde. La base molde de ARN rica en C se empareja con el extremo
3' monocatenario rico en G del ADN telomérico (fig. 30.24). La transcriptasa
inversa utiliza la plantilla de ARN para sintetizar ADN en la dirección
habitual 5ÿÿ3ÿ, extendiendo el extremo 3ÿ ya más largo.
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Luego, la telomerasa se transloca al extremo recién sintetizado y el

proceso se repite. Una vez que se ha alargado la hebra rica en G, la
actividad primasa de la DNA pol ÿ puede usarla como molde para
sintetizar un cebador de RNA. El cebador se extiende por ADN pol ÿ y
luego se elimina por nucleasas.
Los telómeros pueden verse como relojes mitóticos en el sentido de que su longitud en la mayoría
de las células está inversamente relacionada con el número de veces que las células se han dividido.
El estudio de los telómeros proporciona información sobre la biología del envejecimiento normal, las
enfermedades del envejecimiento prematuro (las progerias) y el cáncer.
D. Transcriptasas inversas
Como se ve con la telomerasa, las transcriptasas inversas son polos de

ADN dirigidos por ARN. Una transcriptasa inversa está involucrada en la
replicación de retrovirus, como el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). Estos virus llevan su genoma en forma de moléculas de ssRNA.
Después de la infección de una célula huésped, la enzima viral transcriptasa
inversa utiliza el ARN viral como molde para la síntesis 5ÿÿ3ÿ del ADN viral,
que luego se integra en los cromosomas del huésped. La actividad de la
transcriptasa inversa también se observa con transposones, elementos de
ADN que pueden moverse por el genoma (ver pág.
527). En los eucariotas, la mayoría de los transposones se transcriben en
ARN, el ARN se utiliza como molde para la síntesis de ADN mediante una
transcriptasa inversa codificada por el transposón, y el ADN se inserta
aleatoriamente en el genoma. (Nota: los transposones que involucran un
intermediario de ARN se denominan retrotransposones o retroposones).
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Figura 30.25
Ejemplos de análogos de nucleósidos que carecen de un grupo 3'-hidroxilo. (Nota: el
ddI se convierte en su forma activa [didesoxi ATP].)
E. Inhibición de la replicación del ADN por análogos de nucleósidos
El crecimiento de la cadena de ADN puede bloquearse mediante la incorporación

de ciertos análogos de nucleósidos que se han modificado en la porción de azúcar
(fig. 30.25). Por ejemplo, la eliminación del grupo hidroxilo del carbono 3' del anillo
de desoxirribosa como en la 2',3' didesoxiinosina ([ddI] también conocida como
didanosina), o la conversión de la desoxirribosa en otro azúcar, como la arabinosa,
previene la elongación de la cadena. Al bloquear la síntesis de ADN, estos
compuestos retrasan la división de las células cancerosas que proliferan rápidamente
y la replicación de los virus.
El arabinósido de citosina (citarabina o araC) se ha utilizado en
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quimioterapia contra el cáncer, mientras que el arabinósido de adenina (vidarabina o

araA) es un agente antiviral. La sustitución del resto de azúcar, como se ve en la
azidotimidina (AZT), también llamada zidovudina (ZDV), también termina el alargamiento
de la cadena de ADN. (Nota: estos medicamentos generalmente se suministran como
nucleósidos, que luego se convierten en nucleótidos mediante quinasas celulares).
V. ORGANIZACIÓN DEL ADN EUCARIOTICO
Una célula somática humana típica (diploide) contiene 46 cromosomas, ¡cuyo ADN total tiene
una longitud de ~2 m! Es difícil imaginar cómo se puede empaquetar efectivamente una
cantidad tan grande de material genético en un volumen del tamaño de un núcleo celular
para que pueda replicarse de manera eficiente y expresar su información genética. Para ello
se requiere la interacción del ADN con un gran número de proteínas, cada una de las cuales
realiza una función específica en el empaquetado ordenado de estas largas moléculas de
ADN. El ADN eucariótico está asociado con proteínas básicas fuertemente unidas, llamadas
histonas. Estos sirven para ordenar el ADN en unidades estructurales fundamentales,
llamadas nucleosomas, que se asemejan a cuentas en un hilo. Los nucleosomas se organizan
en estructuras cada vez más complejas que organizan y condensan las largas moléculas de
ADN en cromosomas que pueden segregarse durante la división celular. (Nota: el complejo
de ADN y proteína que se encuentra dentro de los núcleos de las células eucariotas se llama
cromatina).
A. Formación de histonas y nucleosomas
Hay cinco clases de histonas, denominadas H1, H2A, H2B, H3 y H4. Estas pequeñas
proteínas conservadas evolutivamente están cargadas positivamente a pH fisiológico
como resultado de su alto contenido de lisina y arginina. Debido a su carga positiva,
forman enlaces iónicos con el ADN cargado negativamente. Histonas, junto con iones
como Mg
2+
, ayudan a neutralizar los grupos fosfato del ADN cargados negativamente.
1. Nucleosomas: dos moléculas, cada una de H2A, H2B, H3 y H4, forman el núcleo
octamérico de las "perlas" individuales del nucleosoma.
Alrededor de este núcleo estructural, un segmento de dsDNA se enrolla casi dos
veces (Fig. 30.26). El devanado elimina un giro helicoidal, causando
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superenrollamiento negativo. (Nota: los extremos N-terminales de

estas histonas pueden estar acetilados, metilados o fosforilados.
Estas modificaciones covalentes reversibles influyen en la fuerza
con la que las histonas se unen al ADN, lo que afecta la expresión
de genes específicos. La modificación de histonas es un ejemplo
de epigenética, o cambios hereditarios en la expresión génica
causados sin alteración de la secuencia de nucleótidos). H1 no se
encuentra en el núcleo del nucleosoma, sino que se une a la
cadena de ADN conector entre las perlas del nucleosoma. H1 es
la más específica de tejido y de especie de las histonas. Facilita
el empaquetamiento de los nucleosomas en estructuras más
compactas.
Figura 30.26
Organización del ADN humano, que ilustra la estructura de los nucleosomas. H
= histona.
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2. Niveles más altos de organización: los nucleosomas se pueden empaquetar más

estrechamente (apilar) para formar un nucleofilamento. Esta estructura asume la
forma de una bobina, a menudo denominada fibra de 30 nm. La fibra está
organizada en bucles que están anclados por un andamio nuclear que contiene
varias proteínas. Los niveles adicionales de organización conducen a la estructura
cromosómica final (fig. 30.27).
B. Destino del nucleosoma durante la replicación del ADN
Los nucleosomas parentales se desmontan para permitir el acceso al ADN durante la

replicación. Una vez que se sintetiza el ADN, los nucleosomas se forman rápidamente.
Sus proteínas histonas provienen tanto de la síntesis de novo como de la transferencia
de histonas parentales.
Figura 30.27
Organización estructural del ADN eucariótico. (Nota: A 10 de 1 a 4 se observa compactación lineal
5.) H = histona.
NOSOTROS. REPARACIÓN DE ADN
A pesar del elaborado sistema de revisión empleado durante la síntesis de ADN, pueden
ocurrir errores (incluido el emparejamiento de bases incorrecto o la inserción de uno a
unos pocos nucleótidos adicionales). Además, el ADN está constantemente sujeto a
agresiones ambientales que provocan la alteración o eliminación de
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bases de nucleótidos. Los agentes dañinos pueden ser químicos (p. ej., ácido
nitroso, que puede desaminar bases) o radiación (p. ej., radiación ultravioleta
[UV] no ionizante de la luz solar, que puede fusionar dos pirimidinas adyacentes
entre sí en el ADN, y ionizantes de alta energía). radiación, que puede causar
roturas de doble cadena). Las bases también se alteran o se pierden
espontáneamente en el ADN de los mamíferos a un ritmo de muchos miles por
célula por día. Si el daño no se repara, se introduce un cambio permanente
(mutación) que puede resultar en cualquiera de una serie de efectos nocivos,
incluida la pérdida de control sobre la proliferación de la célula mutada, lo que
lleva al cáncer. Afortunadamente, las células son notablemente eficientes para
reparar el daño causado a su ADN, especialmente cuando el daño afecta solo
a una o dos bases en un lugar de la misma hebra del dúplex de ADN. La
mayoría de los sistemas de reparación (que se denominan sistemas de
reparación por escisión) implican el reconocimiento del daño (lesión) en el
ADN, la eliminación o escisión del daño, llenando el espacio dejado por la
escisión utilizando la cadena complementaria no dañada como plantilla para el
ADN. síntesis y ligadura para restaurar la continuidad de la hebra reparada.
Estos sistemas de reparación por escisión eliminan de uno a decenas de
nucleótidos. (Nota: la síntesis de reparación del ADN puede ocurrir fuera de la
fase S). El daño también puede afectar ambas hebras del ADN en el lugar (p.
ej., roturas de doble hebra). Estas formas de daño son reparadas por diferentes
sistemas de reparación que los que eliminan el daño de una hebra.
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Figura 30.28
Reparación de desajustes dirigida por metilo en Escherichia coli. (Nota: la proteína Mut
S reconoce el desajuste y recluta Mut L. El complejo activa Mut H, que escinde la hebra
[hija] no metilada).
A. Reparación de desajustes
A veces, los errores de replicación escapan a la actividad de revisión

durante la síntesis de ADN, lo que provoca un desajuste de una a varias
bases. En E. coli, la reparación de desajustes (MMR) está mediada por un
grupo de proteínas conocidas como proteínas Mut (fig. 30.28). Proteínas
homólogas están presentes en humanos. (Nota: MMR ocurre a los pocos
7 minutos
la replicación a 1 en 10 9 y reduce la tasa de error de replicación de 1 ende
10 nucleótidos).
1. Identificación de hebra no coincidente: cuando se produce una no
coincidencia, las proteínas Mut que identifican los nucleótidos no
coincidentes deben ser capaces de discriminar entre la hebra correcta
y la hebra con la no coincidencia. En procariotas, la discriminación se
basa en el grado de metilación. Las secuencias GATC, que se
encuentran una vez cada mil nucleótidos, son metiladas en el residuo
A por la ADN adenina metilasa (DAM). Esta metilación no se realiza
inmediatamente después de la síntesis, por lo que el ADN está
hemimetilado (es decir, la cadena parental está metilada, pero la cadena hija no).
Se supone que la hebra parental metilada es correcta y es la hebra hija
la que se repara. (Nota: el mecanismo exacto por el cual se identifica la
hebra hija en eucariotas aún no se conoce, pero probablemente
implique el reconocimiento de muescas en la hebra recién sintetizada).
2. Procedimiento de reparación: cuando se identifica la hebra que contiene

el desajuste, una endonucleasa corta la hebra y una exonucleasa
elimina los nucleótidos no coincidentes. También se eliminan los
nucleótidos adicionales en los extremos 5' y 3' del desajuste. El hueco
dejado por la eliminación de los nucleótidos se llena, utilizando la hebra
hermana como molde, mediante una DNA pol, típicamente DNA pol III.
El hidroxilo 3 'del ADN recién sintetizado se une al fosfato 5' del tramo
restante de la cadena de ADN original mediante la ADN ligasa.
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Figura 30.29
Reparación por escisión de nucleótidos de dímeros de pirimidina en ADN de Escherichia coli .
UV = ultravioleta.
Los defectos en las proteínas involucradas en MMR en humanos están asociados con el
síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis
(HNPCC). Las mutaciones en MSH2 y MLH1 (dos homólogos humanos de las proteínas Mut
bacterianas) representan el 90 % de los pacientes con síndrome de Lynch.
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Aunque HNPCC confiere un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon (así como
otros tipos de cáncer), solo alrededor del 5% de todos los cánceres de colon son el
resultado de mutaciones en MMR.
B. Reparación por escisión de nucleótidos
La exposición de una célula a la radiación ultravioleta puede resultar en la unión covalente

de dos pirimidinas adyacentes (generalmente Ts), produciendo un dímero. Estos
entrecruzamientos intracatenarios evitan que la DNA pol replique la hebra de DNA más allá
del sitio de formación del dímero. Los dímeros T se escinden en las bacterias mediante
proteínas UvrABC en un proceso conocido como reparación por escisión de nucleótidos
(NER), como se ilustra en la figura 30.29. La vía NER también está presente en humanos
(ver 2. a continuación). NER tiene dos mecanismos de reconocimiento de daños en el ADN,
la reparación genómica global que encuentra daños en los cromosomas y la reparación
acoplada a la transcripción que identifica las lesiones en el ADN encontradas por las
polimerasas de ARN.
Figura 30.30
Paciente con xeroderma pigmentoso.
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1. Reconocimiento y escisión de dímeros inducidos por UV: una endonucleasa

específica de UV (llamada excinucleasa uvrABC) reconoce el dímero
voluminoso y escinde la hebra dañada tanto en el lado 5ÿ como en el lado 3ÿ
de la lesión. Se escinde un oligonucleótido corto que contiene el dímero,
dejando un hueco en la cadena de ADN. Este hueco se rellena utilizando DNA
pol I y DNA ligase. La vía NER humana utiliza proteínas adicionales para
eliminar los dímeros de pirimidina que se forman en las células de la piel y
para reparar el daño del ADN creado por la exposición química, como los
aductos de G causados por el benzo[a]pireno del humo del cigarrillo. NER se
produce a lo largo del ciclo celular.
2. Radiación ultravioleta y cáncer: en la rara enfermedad genética humana

xeroderma pigmentoso (XP), las células de la piel de un individuo no pueden
reparar los dímeros de pirimidina causados por la luz solar, lo que resulta en
una gran acumulación de mutaciones y, en consecuencia, numerosos y
tempranos cánceres de piel (Fig. 30.30). XP puede ser causado por defectos
en siete genes que codifican las proteínas XP requeridas para NER de daño
UV.
C. Reparación por escisión de la base
Las bases del ADN pueden alterarse, ya sea espontáneamente, como es el caso
de C, que sufre desaminación (la pérdida de su grupo amino) para formar U, o por
la acción de compuestos desaminados o alquilantes.
Por ejemplo, el ácido nitroso, que es formado por la célula a partir de precursores
como los nitratos, desamina C, A (a hipoxantina) y G (a xantina). El sulfato de
dimetilo puede alquilar (metilar) A.
Las bases también se pueden perder espontáneamente por hidrólisis del esqueleto
de azúcar desoxirribosa. Por ejemplo, se pierden alrededor de 10 000 bases de
purina por célula al día. Las lesiones que implican alteraciones o pérdida de la base
pueden corregirse mediante reparación por escisión de la base ([BER], fig. 30.31).
1. Eliminación anormal de bases: en BER, las bases anormales, como U, que

pueden ocurrir en el ADN ya sea por desaminación de C o por el uso
inadecuado de dUTP en lugar de dTTP durante la síntesis de ADN, son
reconocidas por ADN glicosilasa específicas que las escinden hidrolíticamente
del columna vertebral de desoxirribosa-fosfato de la hebra. Esto deja un sitio
apirimidínico, o apurínico si una purina
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fue eliminado, ambos denominados sitios AP.
2. Reconocimiento y reparación del sitio AP: las endonucleasas AP específicas

reconocen que falta una base e inician el proceso de escisión y llenado del
espacio haciendo un corte endonucleolítico justo en el lado 5 'del sitio AP. Una
desoxirribosa fosfato liasa elimina el único residuo de fosfato de azúcar sin
base. La DNA pol I y la DNA ligase completan el proceso de reparación.
D. Reparación de rotura de doble hebra
La radiación ionizante, los agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina y los

radicales libres oxidativos (vea la pág. 163) pueden causar roturas de doble cadena
en el ADN que pueden ser letales para la célula. (Nota: tales rupturas también
ocurren naturalmente durante la recombinación genética). Las rupturas de dsDNA
no se pueden corregir mediante la estrategia descrita anteriormente de extirpar el
daño en una hebra y usar la hebra no dañada como plantilla para reemplazar los
nucleótidos que faltan. En cambio, son reparados por uno de dos sistemas. La
primera es la unión de extremos no homólogos (NHEJ), en la que un grupo de
proteínas interviene en el reconocimiento, procesamiento y ligadura de los extremos
de dos fragmentos de ADN. Sin embargo, algo de ADN se pierde en el proceso. En
consecuencia, NHEJ es propenso a errores y mutagénico. Los defectos en NHEJ
están asociados con una predisposición al cáncer y síndromes de inmunodeficiencia.
El segundo sistema de reparación, la recombinación homóloga (HR), utiliza las
enzimas que normalmente realizan la recombinación genética entre cromosomas
homólogos durante la meiosis. Este sistema es mucho menos propenso a errores
("libre de errores") que NHEJ porque cualquier ADN que se haya perdido se
reemplaza utilizando ADN homólogo como plantilla. HR ocurre en S y G2 tardíos del
ciclo celular, mientras que NHEJ puede ocurrir en cualquier momento. (Nota: las
mutaciones en las proteínas BRCA1 o BRCA2 [cáncer de mama 1 o 2], que están
involucradas en la HR, aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama y de
ovario).
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Figura 30.31
Corrección de alteraciones de la base mediante reparación por escisión de la base. C =
citosina; U = uracilo; NH3 = amoníaco; PPi = pirofosfato.
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El ADN está compuesto por dos polímeros (cadenas) de dNMP (nucleótidos). Cada cadena tiene
polaridad, con un extremo 5' (fosfato libre) y un extremo 3' (hidroxilo libre). Las secuencias de nucleótidos
de las cadenas se leen desde el extremo 5' hasta el extremo 3' (fig. 30.32).
El ADN existe como un dsDNA, en el que las dos cadenas se emparejan de manera antiparalela y forman
una doble hélice. A través del enlace de hidrógeno, A se empareja con T y C se empareja con G.
Cada hebra de ADN sirve como molde para construir una hebra hija complementaria (replicación
semiconservadora). La replicación del ADN comienza en un origen de replicación donde las dos hebras
se desenrollan y se separan y la síntesis ocurre bidireccionalmente en dos horquillas de replicación que
se alejan del origen. A medida que la helicasa separa las dos cadenas, se producen superenrollamientos
positivos en la región del ADN por delante de la bifurcación de replicación y superenrollamientos negativos
detrás de la bifurcación. Las topoisomerasas de ADN tipos I y II eliminan las superenrollamientos.
Los polos de ADN sintetizan nuevas hebras de ADN solo en la dirección 5ÿÿ3ÿ y requieren un cebador de
ARN corto creado por primasa. Una de las nuevas hebras debe crecer en dirección 5ÿÿ3ÿ hacia la horquilla
de replicación (hebra principal) , mientras que la otra crece en dirección 5ÿÿ3ÿ alejándose de la horquilla de
replicación (hebra rezagada). La síntesis de la cadena principal es continua a partir de un cebador de ARN,
mientras que la cadena rezagada necesita muchos cebadores ( síntesis discontinua que involucra fragmentos
de Okazaki).
En E. coli, la elongación de la cadena de ADN es catalizada por DNA pol III, utilizando
5'- desoxirribonucleósido trifosfato como sustrato. La enzima corrige el ADN recién sintetizado,
eliminando los nucleótidos terminales que no coinciden con su actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ . Los
cebadores de ARN son eliminados por DNA pol I, utilizando su actividad de exonucleasa 5ÿÿ3ÿ . Esta
enzima llena los huecos con ADN, corrigiendo mientras se sintetiza. El enlace fosfodiéster final es
catalizado por la ADN ligasa.
Hay al menos cinco polos de ADN eucariótico de alta fidelidad. Pol ÿ es una enzima de múltiples
subunidades, una de las cuales es una primasa. La actividad de la polimerasa Pol ÿ 5ÿÿ3ÿ agrega una
pequeña porción de ADN al cebador de ARN. La pol ÿ completa la síntesis de ADN en la cadena principal,
mientras que la pol ÿ alarga cada fragmento de la cadena rezagada. La pol ÿ participa en la reparación del
ADN y la pol ÿ replica el ADN mitocondrial. Los polos ÿ, ÿ y ÿ utilizan la actividad exonucleasa 3ÿÿ5ÿ para
corregir.
Los análogos de nucleósidos que contienen azúcares modificados se pueden usar para bloquear el
crecimiento de la cadena de ADN. Son útiles en la quimioterapia anticáncer y antiviral.
Los telómeros son tramos de ADN altamente repetitivo que están unidos por proteínas y protegen
los extremos de los cromosomas lineales. A medida que la mayoría de las células se dividen y envejecen, estas
secuencias se acortan, lo que contribuye a la senescencia. En las células que no envejecen (p. ej., células
germinales y cancerosas), la ribonucleoproteína telomerasa emplea su componente proteico transcriptasa
inversa para extender los telómeros, utilizando su componente de ARN como plantilla.
Los pares de proteínas histonas cargadas positivamente (H2A, H2B, H3 y H4) forman un núcleo
estructural octamérico alrededor del cual se envuelve el ADN, creando un nucleosoma. El ADN que conecta
los nucleosomas, llamado ADN conector, está unido a H1. Los nucleosomas se empaquetan más estrechamente
para formar un nucleofilamento. Los niveles adicionales de organización crean un
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cromosoma.
Tres tipos de reparación del ADN corrigen la mayor parte del daño del ADN en los cromosomas: NER, BER
y MMR. Cada uno elimina tipos específicos de daño en el ADN (fig. 30.33). NER elimina los dímeros de
pirimidina causados por la radiación UV, BER reemplaza las bases anormales y los sitios AP, y MMR corrige
las bases mal emparejadas causadas por errores en la polarización del ADN. Los defectos en las proteínas
XP necesarias para NER en humanos dan como resultado XP. La MMR defectuosa en humanos, causada
principalmente por mutaciones en los genes MSH2 y MLH1, está asociada con HNPCC.
Las roturas de doble cadena en el ADN son reparadas por NHEJ (propenso a errores) y HR que requiere
plantilla ("sin errores").
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Figura 30.32
Mapa conceptual clave para la estructura y replicación del ADN.
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Figura 30.33
Mapa conceptual clave para la reparación del ADN. NHEJ = unión de extremos no homólogos;
HR = recombinación homóloga; UV = ultravioleta; NER = reparación por escisión de nucleótidos; MMR =
reparación de desajustes; BER = reparación por escisión de base.
30.1 Una niña de 10 años es llevada por sus padres al dermatólogo. Tiene muchas pecas en la cara, el cuello, los brazos
y las manos, y los padres informan que es inusualmente sensible a la luz solar. En su rostro se identifican dos
carcinomas basocelulares. Con base en el cuadro clínico, ¿cuál de los siguientes procesos es más probable que sea
defectuoso en este paciente?
A. Reparación de roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga propensa a errores
B. Eliminación de bases no coincidentes del extremo 3ÿ de los fragmentos de Okazaki mediante un metilo
proceso dirigido
C. Eliminación de dímeros de pirimidina del ADN mediante reparación por escisión de nucleótidos
D. Eliminación de uracilo del ADN mediante reparación por escisión de bases E. Eliminación de
nucleótidos emparejados incorrectamente mediante actividad de exonucleasa Pol ÿ 3ÿÿ5ÿ
Respuesta correcta = C. La sensibilidad a la luz solar, las pecas extensas en las partes del cuerpo expuestas al sol y la
presencia de cáncer de piel a una edad temprana indican que el paciente probablemente sufre de xeroderma
pigmentoso (XP). Estos pacientes son deficientes en cualquiera de varias proteínas XP requeridas para la reparación
por escisión de nucleótidos de dímeros de pirimidina en el ADN dañado por radiación ultravioleta. Las roturas de doble
hebra se reparan mediante la unión de extremos no homólogos (propensos a errores) o la recombinación homóloga
("sin errores"). La metilación no se usa para la discriminación de hebras en la reparación de desajustes eucarióticos. El
uracilo se elimina de las moléculas de ADN mediante una glicosilasa específica en la reparación por escisión de bases,
pero un defecto en este proceso no causa la XP.
30.2 Los telómeros son complejos de ADN y proteínas que protegen los extremos de los cromosomas lineales.
En la mayoría de las células somáticas humanas normales, los telómeros se acortan con cada división. Sin embargo,
en las células madre y las células cancerosas, se mantiene la longitud telomérica. En la síntesis de los telómeros: A.
la telomerasa, una ribonucleoproteína, proporciona tanto el ARN como la proteína necesaria para
síntesis.
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B. el ARN de la telomerasa sirve como cebador.

C. el ARN de la telomerasa es una ribozima.
D. la proteína de la telomerasa es una polimerasa de ADN dirigida por ADN.
E. la hebra rica en C más corta se extiende.
F. la dirección de síntesis es 3ÿÿ5ÿ.
Respuesta correcta = A. La telomerasa es una partícula de ribonucleoproteína necesaria para el mantenimiento

de los telómeros. La telomerasa contiene un ARN que sirve como molde, no como cebador, para la síntesis
de ADN telomérico por la transcriptasa inversa de la telomerasa. El ARN telomérico no tiene actividad
catalítica. Como transcriptasa inversa, la telomerasa sintetiza ADN utilizando su plantilla de ARN y, por lo
tanto, es una polimerasa de ADN dirigida por ARN. La dirección de la síntesis, como con toda la síntesis de
ADN, es 5ÿÿ3ÿ, y es el extremo 3ÿ de la cadena rica en G ya más larga la que se extiende.
30.3 Mientras estudia la estructura de un gen pequeño que fue secuenciado durante el Proyecto Genoma Humano,
un investigador observa que una hebra de la molécula de ADN contiene 20 A, 25 G, 30 C y 22 T. ¿Cuántos
de cada base se encuentran en la molécula completa de doble cadena?
A. A = 40, G = 50, C = 60, T = 44 B. A

= 42, G = 55, C = 55, T = 42 C. A = 44,
G = 60, C = 50, T = 40 D. A = 45, G =
45, C = 52, T = 52 E. A = 50, G = 47, C
= 50, T = 47
Respuesta correcta = B. Las dos hebras de ADN son complementarias entre sí, con la base A emparejada
con la base T y la base G emparejada con la C. Entonces, por ejemplo, la 20 A en la primera hebra estaría
emparejada con la 20 T en la segunda hebra. , los 25 G de la primera hebra se emparejarían con los 25 C de
la segunda hebra, y así sucesivamente. Cuando se suman todos, los números correctos de cada base se
indican en la opción B. Observe que, en la respuesta correcta, A = T y G = C.
30.4 Indique el orden en que las siguientes enzimas participan en la síntesis de la cadena principal durante
replicación procariótica.
A. Ligasa
B. Polimerasa I (actividad exonucleasa 3ÿÿ5ÿ)
C. Polimerasa I (actividad exonucleasa 5ÿÿ3ÿ)
D. Polimerasa I (actividad polimerasa 5ÿÿ3ÿ)
E. Polimerasa III F.
Primasa
Respuesta correcta: F, E, C, D, B, A. La primasa produce el cebador de ARN; la polimerasa (pol) III extiende
el cebador con ADN (y corrige); pol I elimina el cebador con su actividad exonucleasa 5ÿÿ3ÿ, llena el hueco
con su actividad polimerasa 5ÿÿ3ÿ y elimina los errores con su actividad exonucleasa 3ÿÿ5ÿ; y la ligasa forma
el enlace fosfodiéster de 5ÿ a 3ÿ que une el ADN producido por los polos I y III.
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30.5 Los didesoxinucleótidos carecen de un grupo 3'-hidroxilo. ¿Por qué la incorporación de un

didesoxinucleótido en el ADN detendría la replicación?
La falta del grupo 3'-OH impide la formación del enlace 3' hidroxilo a 5'-fosfato que une un nucleótido
con el siguiente en el ADN.
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Estructura, síntesis y
Procesando 31
I. VISIÓN GENERAL
El plan maestro genético de un organismo está contenido en la secuencia de

desoxirribonucleótidos de su ADN. Sin embargo, es a través del ácido ribonucleico
(ARN), las “copias de trabajo” del ADN que se expresa el plan maestro (Fig. 31.1).
El proceso de copia, durante el cual una hebra de ADN sirve como molde para la
síntesis de ARN, se denomina transcripción. La transcripción produce ARN
mensajero (ARNm), que se traduce en secuencias de aminoácidos (proteínas) y
ARN ribosomal (ARNr), ARN de transferencia (ARNt) y moléculas de ARN
adicionales que realizan funciones estructurales, catalíticas y reguladoras
especializadas y no son traducido. Es decir, son ARN no codificantes (ncRNA).
Por lo tanto, el producto final de la expresión génica puede ser ARN o proteína,
según el gen. (Nota: solo ~2% del genoma codifica proteínas). Una característica
central de la transcripción es que es altamente selectiva. Por ejemplo, se hacen
muchas transcripciones de algunas regiones del ADN. En otras regiones, se
realizan pocas o ninguna transcripción. Esta selectividad se debe, al menos en
parte, a las señales incrustadas en la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas
señales le indican a la ARN polimerasa (ARN pol) dónde comenzar, con qué
frecuencia comenzar y dónde detener la transcripción. Varias proteínas reguladoras
también están involucradas en este proceso de selección. La diferenciación
bioquímica de los tejidos de un organismo es, en última instancia, el resultado de
la selectividad del proceso de transcripción.
(Nota: esta selectividad de la transcripción contrasta con la naturaleza de "todo o
nada" de la replicación genómica). Otra característica importante de la transcripción
es que muchos transcritos de ARN que inicialmente son copias fieles de una de
las dos cadenas de ADN pueden sufrir varios cambios. modificaciones, como
adiciones de terminales, modificaciones de bases, recortes y eliminación de
segmentos internos, que convierten el transcrito primario inactivo en una molécula funcional.
El transcriptoma es el conjunto completo de transcritos de ARN expresados por un
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genoma
Figura 31.1
Expresión de información genética por transcripción. (Nota: los ARN que se muestran son
eucarióticos). ARNt = ARN de transferencia; ARNr = ARN ribosomal; ARNm = ARN mensajero;
m7Gppp = caperuza de 7-metilguanosina-trifosfato; pApApA = cola poli-A; p = fosfato.
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II. ESTRUCTURA DE ARN
Hay tres tipos principales de ARN que participan en el proceso de síntesis de

proteínas: ARNr, ARNt y ARNm. Al igual que el ADN, estos ARN son moléculas
poliméricas no ramificadas compuestas de monofosfatos de nucleósidos unidos por
enlaces fosfodiéster de 3ÿ a 5ÿ (v. pág. 460). Sin embargo, se diferencian del ADN
en varios aspectos. Por ejemplo, son considerablemente más pequeños que el
ADN, contienen ribosa en lugar de desoxirribosa y uracilo (U) en lugar de timina (T),
y existen como hebras simples que son capaces de plegarse en estructuras
complejas. Los tres tipos principales de ARN también difieren entre sí en tamaño,
función y modificaciones estructurales especiales. (Nota: en los eucariotas, las
moléculas de ncRNA pequeñas adicionales que se encuentran en el nucléolo [ARN
nucleolar pequeño (snoRNA)], el núcleo [ARN nuclear pequeño (snRNA)] y el
citoplasma [microRNA (miRNA)] realizan funciones especializadas como se describe
en la página 490. , 491 y 525.)
Figura 31.2
ARN ribosomal (ARNr) procariótico y eucariótico. S = unidad de Svedberg.
A. ARN ribosomal
Los rRNA se encuentran en asociación con varias proteínas como componentes

de los ribosomas, las estructuras complejas que sirven como sitios para la
síntesis de proteínas (v. pág. 500). Las células procarióticas contienen tres
especies de ARNr de distintos tamaños (23S, 16S y 5S, donde S es la unidad
Svedberg para la tasa de sedimentación que está determinada por el tamaño y la forma).
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de la partícula), como se muestra en la Figura 31.2. Las células eucariotas

contienen cuatro especies de ARNr nuclear (28S, 18S, 5.8S y 5S) y dos especies
de ARNr (12S y 16S) codificadas por el ADN mitocondrial. Juntos, el ARNr
constituye aproximadamente el 80 % del ARN total de la célula. (Nota: algunos
ARN funcionan como catalizadores, por ejemplo, un ARNr en la síntesis de proteínas [ver pág. 5
El ARN con actividad catalítica se denomina ribozima).
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Figura 3 1 . 3
A : Estructura secundaria de ARN de transferencia ( t RNA ) característi co ( clove rle af ). B : Doblado
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Estructura de ARNt (terciaria) que se encuentra en las células. D = dihidrouracilo; ÿ =

pseudouracilo; T = timina; C = citosina; A = adenina.
B. ARN de transferencia
Los ARNt son los más pequeños (4S) de los tres tipos principales de moléculas
de ARN. Hay al menos un tipo específico de molécula de ARNt para cada uno
de los 20 aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas.
Juntos, el ARNt constituye aproximadamente el 15 % del ARN total de la
célula. Las moléculas de ARNt contienen un alto porcentaje de bases inusuales
(modificadas), por ejemplo, dihidrouracilo (v . fig. 22.2, pág. 325), y tienen un
apareamiento de bases intracatenario extenso (fig. 31.3) que conduce a una
estructura secundaria en forma de trébol y una estructura terciaria
características . . Cada tRNA sirve como una molécula adaptadora que
transporta su aminoácido específico, unido covalentemente a su extremo 3ÿ, al sitio de sínte
Allí, reconoce la secuencia del código genético en un ARNm, que especifica la
adición de ese aminoácido a la cadena peptídica en crecimiento (ver pág.
496). En las células eucariotas, el ARNt se codifica en los cromosomas
nucleares y mitocondriales.
El cromosoma mitocondrial humano lleva 22 genes de ARNt. Las mutaciones en estos genes pueden
causar enfermedades humanas. Las mutaciones en el gen mitocondrial para tRNA Lys están asociadas
con epilepsia mioclónica (espasmos musculares espasmódicos) con fibras rojas irregulares (MERRF),
un trastorno que afecta la estructura y función del músculo esquelético (miopatía), y con encefalomiopatía
mitocondrial, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares similares a (MELAS), que afecta el cerebro,
el sistema nervioso y los músculos.
MELAS también es causado por mutaciones en el ARNt mitocondrial gen leu .
C. ARN mensajero
El ARNm comprende solo ~5% del ARN en una célula, pero es, con mucho, el
tipo de ARN más heterogéneo en tamaño y secuencia de bases. El ARNm es
ARN codificante en el sentido de que transporta información genética del ADN
para su uso en la síntesis de proteínas. En eucariotas, esto implica el transporte
de ARNm fuera del núcleo y hacia el citosol. Un ARNm que transporta
información de más de un gen es policistrónico (cistrón = gen).
El ARNm policistrónico es característico de los procariotas, las mitocondrias,
algunos virus y los cloroplastos de las plantas. Un ARNm que lleva
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la información de un solo gen es monocistrónica y es característica de los

eucariotas. Además de las regiones codificantes de proteínas que se
pueden traducir, el mRNA contiene regiones no traducidas en sus
extremos 5ÿ y 3ÿ (fig. 31.4). Las características estructurales especiales
del ARNm eucariota (pero no procariota) incluyen una secuencia larga de
nucleótidos de adenina (A) (una cola poli-A) en el extremo 3ÿ del ARN,
más una tapa en el extremo 5ÿ que consta de una molécula de 7-
metilguanosina unida a través de un enlace trifosfato inusual (5ÿ a 5ÿ).
Los mecanismos para modificar el ARNm para crear estas características
estructurales especiales se analizan en las páginas 490 y 491.
Figura 31.4
Estructura del ARN mensajero eucariótico. G = guanina; A = adenina.
tercero TRANSCRIPCIÓN DEL GEN PROCARIOTICO
La estructura de la pol de ARN que requiere magnesio, las señales que

controlan la transcripción y las variedades de modificación que pueden sufrir
las transcripciones de ARN difieren entre organismos, particularmente de
procariotas a eucariotas. Por lo tanto, las discusiones sobre la transcripción
en procariotas y eucariotas se presentan por separado.
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Figura 31.5
Pares de bases complementarias antiparalelas entre el ADN y el ARN. T = timina; A
= adenina; C = citosina; G = guanina; U = uracilo.
A. ARN polimerasa procariótica
En las bacterias, una especie de RNA pol sintetiza todo el RNA excepto los
cebadores de RNA cortos necesarios para la replicación del DNA (Nota: los
cebadores de RNA son sintetizados por la enzima monomérica especializada
primasa [ver pág. 466].) RNA pol es una subunidad múltiple enzima que
reconoce una secuencia de nucleótidos (la región promotora) al comienzo
de una longitud de ADN que se va a transcribir. A continuación, hace una
copia de ARN complementaria de la hebra molde de ADN y luego reconoce
el final de la secuencia de ADN que se va a transcribir (la región de
terminación). El RNA se sintetiza desde su extremo 5ÿ hasta su extremo 3ÿ,
en sentido antiparalelo a su hebra molde de DNA (v. pág. 463). La plantilla
se copia tal como está en la síntesis de ADN, en la que una guanina (G) en
el ADN especifica una citosina (C) en el ARN, una C especifica una G, una
T especifica una A, pero una A especifica una U en su lugar. de una T (Fig.
31.5). El ARN, entonces, es complementario a la hebra plantilla de ADN
(antisentido, menos) e idéntico a la hebra codificante (sentido, positivo), con
U reemplazando a T. Dentro de la molécula de ADN, las regiones de ambas hebras pued
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sirven como plantillas para la transcripción. Sin embargo, para un gen

dado, solo una de las dos cadenas de ADN puede ser la plantilla. La hebra
que se utiliza está determinada por la ubicación del promotor de ese gen.
La transcripción por RNA pol involucra una enzima central y varias
proteínas auxiliares.
1. Enzima central: se requieren cinco de las subunidades peptídicas de la

enzima, 2 ÿ, 1 ÿ, 1 ÿÿ y 1 ÿ, para el ensamblaje de la enzima (ÿ, ÿ), la
unión de la plantilla (ÿÿ) y el 5ÿÿ3 ' actividad polimerasa (ÿ) y juntos se
conocen como la enzima central (Fig. 31.6). Sin embargo, esta enzima
carece de especificidad (es decir, no puede reconocer la región
promotora en la plantilla de ADN).
2. Holoenzima: la subunidad ÿ (factor sigma) permite que la RNA pol

reconozca regiones promotoras en el DNA. La subunidad ÿ más la
enzima central forman la holoenzima. (Nota: diferentes factores ÿ
70
reconocen diferentes grupos de genes, con ÿ predominante.)
Figura 31.6
Componentes de la ARN polimerasa procariótica.
B. Pasos en la síntesis de ARN
El proceso de transcripción de un gen típico de Escherichia coli (E. coli) se

puede dividir en tres fases: iniciación, elongación y
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terminación. Una unidad de transcripción se extiende desde el promotor

hasta la región de terminación, y el producto inicial de la transcripción por
RNA pol se denomina transcrito primario.
1. Iniciación: La transcripción comienza con la unión de la holoenzima pol

de ARN a una región del ADN conocida como promotor, que no se
transcribe. El promotor procariótico contiene secuencias consenso
características (fig. 31.7). (Nota: las secuencias de consenso son
secuencias idealizadas en las que la base que se muestra en cada
posición es la base que se encuentra con mayor frecuencia [pero no
necesariamente siempre] en esa posición). Las que son reconocidas
por los factores ÿ de pol de ARN procariótico incluyen las siguientes.
una. Secuencia ÿ35: una secuencia consenso (5ÿ-TTGACA-3ÿ),

centrada unas 35 bases a la izquierda del sitio de inicio de la
transcripción (ver Fig. 31.7), es el punto de contacto inicial para la
holoenzima y un complejo cerrado. se forma (Nota: por convención,
las secuencias reguladoras que controlan la transcripción están
designadas por la secuencia de nucleótidos 5ÿÿ3ÿ en la cadena
codificante. A una base en la región promotora se le asigna un
número negativo si ocurre antes de [a la izquierda de, hacia el
extremo 5' de, o "aguas arriba" de] el sitio de inicio de la transcripción.
Por lo tanto, la secuencia TTGACA está centrada aproximadamente
en la base -35. A la primera base en el sitio de inicio de la
transcripción se le asigna una posición de +1. No hay base designada
“0.”)
B. Caja de Pribnow: la holoenzima se mueve y cubre una segunda

secuencia consenso (5ÿ-TATAAT-3ÿ), centrada en alrededor de ÿ10
(ver Fig. 31.7), que es el sitio de fusión (desenrollamiento) de un
tramo corto (ÿ14 pares de bases) del ADN. Esta fusión inicial
convierte el complejo de iniciación cerrado en un complejo abierto
conocido como burbuja de transcripción. (Nota: una mutación en la
secuencia ÿ10 o ÿ35 puede afectar la transcripción del gen controlado
por el promotor mutante).
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Figura 31.7
Estructura de la región promotora procariótica. T = timina; G = guanina; A = adenina; C
= citosina.
Figura 31.8
Desenrollamiento local del ADN por la ARN polimerasa y formación de un complejo
de iniciación abierto (burbuja de transcripción).
2. Elongación: una vez que el promotor ha sido reconocido y unido por la holoenzima,
continúa el desenrollamiento local de la hélice de ADN (fig. 31.8), mediado por la
polimerasa. (Nota: el desenrollado genera superenrollamientos en el ADN que pueden
ser aliviados por las topoisomerasas de ADN [consulte la pág. 465].) La RNA pol
comienza a sintetizar una transcripción de la secuencia de ADN, y se fabrican y
desechan varias piezas cortas de ARN. La fase de elongación comienza cuando la
transcripción (normalmente a partir de una purina) supera los 10 nucleótidos de longitud.
A continuación, se libera el factor Sigma y la enzima central puede abandonar (limpiar)
el promotor y moverse a lo largo de la hebra molde de manera procesiva, sirviendo
como su propia abrazadera deslizante.
Durante la transcripción, se forma una hélice híbrida corta de ADN-ARN (v . fig. 31.8).
Al igual que la DNA pol, la RNA pol usa nucleósidos trifosfatos como sustratos y libera
pirofosfato cada vez que se agrega un nucleósido monofosfato a la cadena en
crecimiento.
Al igual que con la replicación, la transcripción siempre se realiza en la dirección 5ÿÿ3ÿ.
A diferencia de la DNA pol, la RNA pol no requiere un cebador y no tiene un dominio de
exonucleasa 3ÿÿ5ÿ para la revisión.
(Nota: la incorporación incorrecta de un ribonucleótido hace que la polarización del ARN
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pausar, retroceder, separar la transcripción y reiniciar. No obstante, la

transcripción tiene una tasa de error más alta que la replicación).
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Figura 31.9
Terminación de la transcripción procariótica independiente de Rho. A: La
secuencia molde de ADN genera una secuencia autocomplementaria en el ARN naciente.
B: Estructura en horquilla formada por el ARN. N representa una base no
complementaria; A = adenina, T = timina; G = guanina; C = citosina; U = uracilo.
3. Terminación: el alargamiento de la cadena de ARN monocatenario continúa

hasta que se alcanza una señal de terminación. La terminación puede ser
intrínseca (ocurrir sin proteínas adicionales) o depender de la participación
de una proteína conocida como factor ÿ (rho).
una. Independiente de Rho: para la mayoría de los genes procarióticos,

este tipo de terminación requiere una secuencia en la plantilla de ADN
para generar una secuencia en el ARN naciente (recién hecho) que es
autocomplementario (Fig. 31.9). Esto permite que el ARN se pliegue
sobre sí mismo, formando un tallo rico en GC (estabilizado por enlaces
de hidrógeno) más un bucle. Esta estructura se conoce como "horquilla".
Además, justo más allá de la horquilla, el transcrito de ARN contiene
una cadena de residuos de uracilo (Us) en el extremo 3ÿ. La unión de
estos Us con los As complementarios del molde de ADN es débil. Esto
facilita la separación del ARN recién sintetizado de su plantilla de ADN,
ya que la doble hélice se "cierra" detrás de la pol de ARN.
B. Dependiente de Rho: Esto requiere la participación de la proteína

adicional rho, que es una ATPasa hexamérica con actividad de
helicasa. Rho se une a un sitio de utilización de rho rico en C (rut)
cerca del extremo 5 'del ARN naciente y, utilizando su actividad
ATPasa, se mueve a lo largo del ARN hasta que alcanza el ARN pol
detenido en el sitio de terminación. La actividad de helicasa dependiente
de ATP de rho separa la hélice híbrida de ARN-ADN, lo que provoca
la liberación del ARN.
4. Antibióticos: algunos antibióticos previenen el crecimiento de células

bacterianas al inhibir la síntesis de ARN. Por ejemplo, la rifampicina
(rifampicina) inhibe el inicio de la transcripción al unirse a la subunidad ÿ
de RNA pol procariota y prevenir el crecimiento de la cadena más allá de
los tres nucleótidos (fig. 31.10). La rifampicina es importante en el
tratamiento de la tuberculosis. La dactinomicina (actinomicina D) fue el primer antibiótico
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encontrar aplicación terapéutica en la quimioterapia tumoral. Se inserta

(se intercala) entre las bases del ADN e inhibe el inicio y la elongación
de la transcripción en las células tumorales.
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Figura 31.10
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A: elongación del transcrito procariótico por la ARN polimerasa sin presencia de fármaco.
B: Inhibición de la ARN polimerasa procariótica por rifampicina (rifampicina).
IV. TRANSCRIPCIÓN DEL GEN EUCARIOTICO
La transcripción de genes eucariotas es un proceso mucho más complicado que

la transcripción en procariotas. La transcripción eucariótica involucra polimerasas
separadas para la síntesis de rRNA, tRNA y mRNA. Además, están involucradas
una gran cantidad de proteínas llamadas factores de transcripción (TF). Los TF
se unen a sitios distintos en el ADN dentro de la región promotora central, cerca
(próximo) a él, oa cierta distancia (distal). Son necesarios tanto para el ensamblaje
de un complejo de iniciación de la transcripción en el promotor como para la
determinación de qué genes se van a transcribir.
(Nota: cada pol de ARN eucariótico tiene sus propios promotores y TF que se
unen a las secuencias del promotor principal). Para que los TF reconozcan y se
unan a sus secuencias de ADN específicas, la estructura de la cromatina en esa
región debe descondensarse (relajarse) para permitir el acceso al ADN. . El papel
de la transcripción en la regulación de la expresión génica se analiza en el
capítulo 33.
A. Estructura de la cromatina y expresión génica
La asociación del ADN con las histonas para formar nucleosomas (v. pág.
473) afecta la capacidad de la maquinaria de transcripción para acceder al
ADN que se va a transcribir. La mayoría de los genes transcritos activamente
se encuentran en una forma de cromatina relativamente descondensada
llamada eucromatina, mientras que la mayoría de los segmentos inactivos
de ADN se encuentran en la heterocromatina altamente condensada. La
interconversión de estas formas se llama remodelación de la cromatina. Un
componente importante de la remodelación de la cromatina es la modificación
covalente de las histonas (p. ej., la acetilación de los residuos de lisina en el
extremo amino terminal de las proteínas histonas), como se muestra en la
figura 31.11. La acetilación, mediada por histona acetiltransferasas (HAT),
elimina la carga positiva de la lisina, disminuyendo así la interacción de la
histona con el ADN cargado negativamente. La eliminación del grupo acetilo
por las histonas desacetilasas (HDAC) restaura la carga positiva y fomenta
interacciones más fuertes entre las histonas y el ADN. (Nota: también se
requiere el reposicionamiento de nucleosomas dependiente de ATP para acceder
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GOTA.)
Figura 31.11
Acetilación/desacetilación de un residuo de lisina en una histona. Acetil coenzima A proporciona
el grupo acetilo. HAT = histona acetiltransferasa; HDAC = histona desacetilasa.
Figura 31.12
Elementos reguladores y promotores que actúan en cis del gen eucariótico y sus factores de
transcripción generales y específicos que actúan en trans (GTF y STF, respectivamente). Inr
= iniciador; DPE = elemento promotor aguas abajo.
B. ARN polimerasas nucleares
Hay tres tipos distintos de ARN pol en el núcleo de las células eucariotas. Todas son
enzimas grandes con múltiples subunidades. Cada tipo de ARN pol reconoce genes
particulares. (Nota: las mitocondrias contienen un solo RNA pol que se asemeja a la
enzima bacteriana en su función).
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Figura 31.13
A: Asociación de los factores de transcripción generales (TFII) y la ARN polimerasa II
(ARN pol II) en el promotor central. (Nota: el número romano II indica un TF para RNA
pol II). B: Estimulación potenciadora de la transcripción. CTF = factor de transcripción de
caja CAAT; Sp1 = factor de especificidad-1.
1. ARN polimerasa I: esta enzima sintetiza el precursor del ARNr

28S, 18S y 5.8S en el nucléolo.
2. ARN polimerasa II: esta enzima sintetiza los precursores nucleares

del ARNm que se procesan y luego se traducen en proteínas.
RNA pol II también sintetiza ciertos ncRNA pequeños, como
snoRNA, snRNA y miRNA.
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una. Promotores de la ARN polimerasa II: en algunos genes transcritos

por la ARN pol II, se encuentra una secuencia de nucleótidos
(TATAAA) que es casi idéntica a la de la caja de Pribnow (v. pág.
485) centrada unos 25 nucleótidos aguas arriba del sitio de inicio de
la transcripción . Esta secuencia de consenso del promotor central
se denomina caja TATA o Hogness. En la mayoría de los genes, sin
embargo, no está presente ninguna caja TATA. En cambio, están
presentes diferentes elementos promotores centrales, como el
iniciador (Inr) o el elemento promotor aguas abajo (DPE) (Fig. 31.12).
(Nota: no se encuentra una secuencia de consenso en todos los
promotores centrales). Debido a que estas secuencias están en la
misma molécula de ADN que el gen que se transcribe, actúan en cis.
Las secuencias sirven como sitios de unión para proteínas conocidas
como factores de transcripción generales (GTF), que a su vez
interactúan entre sí y con RNA pol II.
B. Factores de transcripción generales: los GTF son los requisitos

mínimos para el reconocimiento del promotor, el reclutamiento de
RNA pol II en el promotor, la formación del complejo de preiniciación
y el inicio de la transcripción a nivel basal (Fig.
31.13A). Los GTF están codificados por diferentes genes, se
sintetizan en el citosol y se difunden (tránsito) a sus sitios de acción,
por lo que actúan en forma trans. (Nota: a diferencia de la holoenzima
procariótica, la RNA pol II eucariótica no reconoce ni se une al
promotor. En cambio, el factor de transcripción IID [TFIID], un GTF
que contiene proteína de unión a TATA y factores asociados a TATA,
reconoce y se une a la caja TATA [y otros elementos centrales del
promotor]. TFIIF, otro GTF, lleva la polimerasa al promotor. La
actividad helicasa de TFIIH derrite el ADN, y su actividad quinasa
fosforila la polimerasa, lo que le permite eliminar el promotor).
C. Elementos reguladores y activadores de la transcripción: las

secuencias de consenso adicionales se encuentran corriente arriba
del promotor central (v . fig. 31.12). Los que están cerca del promotor
central (dentro de ~200 nucleótidos) son los elementos reguladores
proximales, como las cajas CAAT y GC. Los más alejados son los
elementos reguladores distales, como los potenciadores (ver d. a continuación).
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Las proteínas conocidas como activadores transcripcionales o factores de

transcripción específicos (STF) se unen a estos elementos reguladores.
Los STF se unen a los elementos proximales del promotor para regular la
frecuencia del inicio de la transcripción ya los elementos distales para mediar
la respuesta a señales como las hormonas (v. pág. 522) y regular qué genes
se expresan en un momento dado. Un gen eucariótico típico que codifica
proteínas tiene sitios de unión para muchos de estos factores. Los STF tienen
dos dominios de unión.
Uno es un dominio de unión al ADN, el otro es un dominio de activación de la
transcripción que recluta el GTF para el promotor central, así como proteínas
coactivadoras como las enzimas HAT involucradas en la modificación de la
cromatina. (Nota: el mediador, un coactivador de múltiples subunidades de la
transcripción catalizada por RNA pol II, se une a la polimerasa, el GTF y el
STF y regula el inicio de la transcripción).
Los activadores transcripcionales se unen al ADN a través de una variedad de motivos,

como hélice-bucle-hélice, dedo de zinc y cremallera de leucina (consulte la página 18).
D. Papel de los potenciadores: los potenciadores son secuencias de ADN

especiales que aumentan la tasa de iniciación de la transcripción por parte
de la RNA pol II. Los potenciadores suelen estar en el mismo cromosoma
que el gen cuya transcripción estimulan (fig. 31.13B).
Sin embargo, pueden (1) ubicarse aguas arriba (hacia el lado 5ÿ) o aguas
abajo (hacia el lado 3ÿ) del sitio de inicio de la transcripción, (2) estar cerca o
a miles de pares de bases del promotor (Fig. 31.14), y (3) ocurren en
cualquiera de las cadenas del ADN. Los potenciadores contienen secuencias
de ADN denominadas elementos de respuesta que se unen a los STF. Al
doblar o enlazar el ADN, los STF pueden interactuar con otros TF unidos a
un promotor y con RNA pol II, estimulando así la transcripción (ver Fig.
31.13B). El Mediador también se une a los potenciadores. (Nota: aunque los

silenciadores son similares a los potenciadores en el sentido de que también
pueden actuar a largas distancias, reducen la expresión génica).
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Figura 31.14
Algunas ubicaciones posibles de secuencias potenciadoras.
mi. Inhibidor de la ARN polimerasa II: la ÿ-amanitina, una potente

toxina producida por el hongo venenoso Amanita phalloides (a
veces llamado "tapón de la muerte"), se une fuertemente a la
ARN pol II y ralentiza su movimiento, lo que inhibe la síntesis de ARNm.
3. ARN polimerasa III: esta enzima sintetiza tRNA, 5S rRNA y algo de

snRNA y snoRNA.
V. MODIFICACIÓN POST-TRANSCRIPCIONAL DEL ARN
Una transcripción primaria es la copia inicial, lineal, de ARN de una unidad

de transcripción (el segmento de ADN entre secuencias específicas de
iniciación y terminación). Los transcritos primarios de tRNA y rRNA
procarióticos y eucarióticos se modifican después de la transcripción por la escisión del
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Transcripciones originales por ribonucleasas. Los ARNt se modifican aún más para ayudar
a dar a cada especie su identidad única. Por el contrario, el mRNA procariótico es
generalmente idéntico a su transcrito primario, mientras que el mRNA eucariótico está
ampliamente modificado tanto cotranscripcionalmente como postranscripcionalmente.
Figura 31.15
Procesamiento postranscripcional del ARN ribosómico eucariótico por ribonucleasas
(RNasas). S = unidad de Svedberg.
A. ARN ribosomal
El ARNr de las células procariotas y eucariotas se genera a partir de moléculas

precursoras largas llamadas pre-ARNr. Los rRNA 23S, 16S y 5S de las procariotas se
producen a partir de una sola molécula de pre-RNAr, al igual que los rRNA 28S, 18S y
5.8S de las eucariotas (fig. 31.15).
(Nota: el ARNr eucariótico 5S es sintetizado por ARN pol III y modificado por separado).
El pre-ARNr se escinde mediante ribonucleasas para producir fragmentos de ARNr de
tamaño intermedio, que se procesan más (recortados por exonucleasas y modificados
en algunas bases y ribosas) para producir las especies de ARN requeridas. (Nota: en
los eucariotas, los genes de ARNr se encuentran en conjuntos largos en tándem. La
síntesis de ARNr y
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el procesamiento ocurre en el nucléolo, con modificaciones de bases y azúcares facilitadas

por snoRNA).
Tanto el tRNA eucariótico como el procariótico también se fabrican a partir de moléculas

precursoras más largas que deben modificarse (fig. 31.16). Se eliminan las secuencias en
ambos extremos de la molécula y, si está presente, las nucleasas eliminan del bucle del
anticodón un intrón de secuencia intermedio. Otras modificaciones postranscripcionales
incluyen la adición de una secuencia –CCA por parte de la nucleotidiltransferasa al extremo
terminal 3ÿ del tRNA y la modificación de bases en posiciones específicas para producir las
bases inusuales características del tRNA (v. pág. 324).
C. ARN mensajero eucariótico
La colección de todos los transcritos primarios sintetizados en el núcleo por RNA pol II se
conoce como RNA nuclear heterogéneo (hnRNA). Los componentes de pre-ARNm del hnARN
experimentan amplias modificaciones cotranscripcionales y postranscripcionales en el núcleo
y se convierten en ARNm maduro. Estas modificaciones suelen incluir lo siguiente. (Nota: la
propia Pol II recluta las proteínas necesarias para las modificaciones).
Figura 31.16
A: Transcripción de ARN de transferencia de precursor (pre-tRNA). B: ARNt maduro
(funcional) después de la modificación postranscripcional. Las bases modificadas incluyen
D (dihidrouracilo), ÿ (pseudouracilo) y m, lo que significa que la base ha sido metilada.
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1. Adición de un casquete en 5ÿ: esta es la primera de las reacciones de

procesamiento para el pre-ARNm (fig. 31.17). La tapa es una 7-
metilguanosina unida al extremo terminal 5ÿ del ARNm a través de un
enlace trifosfato inusual de 5ÿ a 5ÿ que es resistente a la mayoría de las nucleasas.
La creación de la tapa requiere la eliminación del grupo ÿ-fosforilo del
trifosfato 5ÿ del pre-ARNm, seguido de la adición de monofosfato de
guanosina (de trifosfato de guanosina) mediante la enzima nuclear
guanililtransferasa. La metilación de este G terminal ocurre en el citosol
y es catalizada por la guanina-7-metiltransferasa. La S-adenosilmetionina
(SAM) es la fuente del grupo metilo (ver pág. 292). Pueden ocurrir pasos
de metilación adicionales. La adición de este casquete de 7-
metilguanosina ayuda a estabilizar el ARNm y permite el inicio eficaz de
la traducción (v. pág. 504).
Figura 31.17
Modificación postranscripcional del ARNm que muestra la tapa de 7-
metilguanosina y la cola de poliadenilato (poli-A).
2. Adición de una cola 3ÿ-poli-A: la mayoría de los ARNm eucarióticos (con

varias excepciones, incluidas las de las histonas) tienen una cadena de
40 a 250 adenilatos (monofosfatos de adenosina) unidos al extremo 3ÿ
(v . fig. 31.17 ). ). Esta cola poli-A no se transcribe a partir del ADN, sino
que se agrega mediante la enzima nuclear, poliadenilato polimerasa,
utilizando ATP como sustrato. El pre-ARNm se escinde aguas abajo de
una secuencia de consenso, denominada secuencia señal de
poliadenilación (AAUAAA), que se encuentra cerca del extremo 3' del
ARN, y la cola poli-A se agrega al nuevo extremo 3'.
La cola poli-A termina la transcripción eucariótica. Además, ayuda a
estabilizar el ARNm, facilita su salida del núcleo y ayuda en la traducción.
Después de que el ARNm ingresa al citosol, el poli-A
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la cola se acorta gradualmente.

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Figura 31.18
Empalme. (Nota: U1 se une al sitio donante 5ÿ y U2 se une a la rama A y al
sitio aceptor 3ÿ. La adición de U4–U6 completa el complejo). snRNP =
partícula de ribonucleoproteína nuclear pequeña.
3. Empalme: la maduración del ARNm eucariótico generalmente

implica la eliminación de la transcripción primaria de secuencias de
ARN (intrones o secuencias intermedias) que no codifican proteínas.
Las secuencias codificantes (expresadas) restantes, los exones, se
unen para formar el ARNm maduro. El proceso de eliminar intrones
y unir exones se llama empalme. El complejo molecular que lleva a
cabo estas tareas se conoce como spliceosoma. Algunos transcritos
primarios eucarióticos no contienen intrones (p. ej., los de los genes
de histonas). Otros contienen unos pocos intrones, mientras que
algunos, como los transcritos primarios de las cadenas ÿ de
colágeno, contienen >50 intrones que deben eliminarse.
una. Rol del RNA nuclear pequeño: en asociación con múltiples
proteínas, el snRNA rico en U forma cinco partículas de
ribonucleoproteína nuclear pequeña (snRNP, o "snurp")
designadas como U1, U2, U4, U5 y U6 que median el empalme.
Facilitan la eliminación de intrones al formar pares de bases con
las secuencias consenso en cada extremo del intrón (fig. 31.18).
(Nota: en el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad
autoinmune, los pacientes producen anticuerpos contra sus
propias proteínas nucleares, como snRNP).
B. Mecanismo: la unión de snRNP lleva las secuencias de los
exones vecinos a la alineación correcta para el empalme, lo que
permite que ocurran dos reacciones de transesterificación
(catalizadas por el ARN de U2, U5 y U6). El grupo 2ÿ-OH de un
nucleótido A (conocido como sitio de ramificación A) en el intrón
ataca el fosfato en el extremo 5ÿ del intrón (sitio donante de
empalme), formando un enlace fosfodiéster 2ÿÿ5ÿ inusual y
creando una estructura de "lariat" (ver Fig. 31.18). El 3ÿ-OH
recién liberado del exón 1 ataca el fosfato 5ÿ en el sitio del
aceptor de empalme, formando un enlace fosfodiéster que une
los exones 1 y 2. El intrón escindido se libera como un lazo, que normalmen
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degradado pero puede ser un precursor de ncRNA como snoRNA. (Nota: las
secuencias GU y AG al principio y al final, respectivamente, de los intrones son
invariantes. Sin embargo, las secuencias adicionales son críticas para el
reconocimiento del sitio de empalme).
Después de eliminar los intrones y unir los exones, las moléculas maduras de
ARNm pasan al citosol a través de los poros de la membrana nuclear. (Nota:
los intrones en el ARNt [ver Fig. 31.16] se eliminan mediante un mecanismo
diferente).
C. Efecto de las mutaciones en el sitio de empalme: las mutaciones en los sitios

de empalme pueden provocar un empalme inadecuado y la producción de
proteínas anómalas. Se estima que al menos el 20% de todas las enfermedades
genéticas son el resultado de mutaciones que afectan el corte y empalme del ARN.
Por ejemplo, las mutaciones que causan el empalme incorrecto del mRNA de
la globina ÿ son responsables de algunos casos de talasemia ÿ, una
enfermedad en la que la producción de la proteína globina ÿ es defectuosa
(vea la pág. 39). Las mutaciones en el sitio de empalme pueden provocar la
omisión (eliminación) de exones o la retención de intrones.
También pueden activar sitios de empalme crípticos, que son sitios que
contienen la secuencia de consenso 5' o 3' pero que normalmente no se usan.
4. Empalme alternativo: las moléculas de pre-ARNm de >90% de los genes humanos

se pueden empalmar de formas alternativas en diferentes tejidos. Debido a que
esto produce múltiples variaciones del ARNm y, por lo tanto, de su producto proteico
(fig. 31.19), es un mecanismo para producir un conjunto amplio y diverso de
proteínas a partir de un conjunto limitado de genes. Por ejemplo, el ARNm de la
tropomiosina (TM), una proteína de unión al filamento de actina del citoesqueleto (y
del aparato contráctil de las células musculares), se somete a un amplio empalme
alternativo específico de tejido con la producción de múltiples isoformas de la
proteína TM.
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Figura 31.19
Patrones de corte y empalme alternativos en el ARN mensajero (ARNm) eucariótico. La
eliminación (omisión) del exón 2 del ARNm en el panel B da como resultado un producto
proteico que es diferente al producido a partir del ARNm en el panel A.
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Tres tipos principales de ARN participan en el proceso de síntesis de proteínas: ARNr, ARNt y
ARNm. El ARN difiere del ADN porque contiene ribosa en lugar de desoxirribosa y U en lugar de
T. El ARNr es un componente de los ribosomas. El tRNA sirve como una molécula adaptadora
que transporta un aminoácido específico al sitio de síntesis de proteínas. El ARNm (ARN
codificante) transporta información genética del ADN para su uso en la síntesis de proteínas.
El proceso de síntesis de ARN se llama transcripción. La enzima que sintetiza el ARN, ARN
pol, utiliza trifosfatos de ribonucleósidos como sustratos para la actividad de la polimerasa
5ÿÿ3ÿ . Tanto en procariotas como en eucariotas, la RNA pol no requiere un cebador.
En las células procarióticas , la enzima central del ARN pol tiene cinco subunidades (2 ÿ, 1 ÿ,
1 ÿÿ y 1 ÿ). La enzima central requiere una subunidad adicional, el factor sigma (ÿ) , para
reconocer la secuencia de nucleótidos (región promotora ) en el ADN. Esta región contiene
secuencias de consenso que están altamente conservadas e incluyen la caja de Pribnow ÿ10 y
la secuencia ÿ35. Se requiere otra proteína, rho (ÿ), para la terminación de la transcripción de
algunos genes.
En el núcleo de la célula eucariota , hay tres tipos distintos de RNA pol. La RNA pol I
sintetiza el precursor del rRNA en el nucléolo. RNA pol II sintetiza los precursores de mRNA
y algunos ncRNA, y RNA pol III sintetiza los precursores de tRNA y 5S rRNA. Los promotores
centrales para genes transcritos por RNA pol II contienen secuencias consenso que actúan en
cis , como la caja TATA (Hogness) , que sirven como sitios de unión para GTF que actúan en
trans. Aguas arriba de estos se encuentran los elementos reguladores proximales , como las
cajas CAAT y GC, y los elementos reguladores distales , como los potenciadores. Los STF
(activadores transcripcionales) y el complejo mediador se unen a estos elementos y regulan la
expresión génica. La transcripción eucariótica requiere que la cromatina se relaje (descondense)
en un proceso conocido como remodelación de la cromatina.
Una transcripción primaria es una copia lineal de una unidad de transcripción, el
segmento de ADN entre secuencias específicas de iniciación y terminación. El mRNA procariótico
es generalmente idéntico a su transcrito primario, mientras que el pre-mRNA eucariótico está
ampliamente modificado co- y postranscripcionalmente. Por ejemplo, una tapa de 7-metilguanosina
se une al extremo 5 'del ARNm a través de un enlace de 5' a 5'. Una cola poli-A larga está unida
por poliadenilato polimerasa al extremo 3 'de la mayoría de los ARNm. La mayoría de los ARNm
eucarióticos también contienen secuencias intermedias (intrones) que deben eliminarse para que
el ARNm sea funcional. Su remoción, así como la unión de secuencias expresadas (exones),
requiere un spliceosome compuesto de “snurps” que median el proceso de splicing.
El mRNA eucariótico es monocistrónico y contiene información de un solo gen, mientras
que el mRNA procariótico es policistrónico (fig. 31.20).
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Figura 31.20
Mapa de conceptos clave para la estructura y síntesis del ARN. ARNr = ARN ribosomal; ARNt = ARN
de transferencia; ARNm = ARN mensajero.
31.1 Un varón de 8 meses con anemia grave tiene talasemia ÿ. El análisis genético muestra que uno de sus genes de
globina ÿ tiene una mutación que crea un nuevo sitio aceptor de empalme
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19 nucleótidos aguas arriba del sitio aceptor de corte y empalme normal del primer intrón. ¿Cuál de los siguientes describe
mejor la nueva molécula de ARN mensajero que se puede producir a partir de este gen mutante?
A. El exón 1 será demasiado corto.

B. El exón 1 será demasiado largo.
C. El exón 2 será demasiado corto.
D. El exón 2 será demasiado largo.
E. Faltará el exón 2.
Respuesta correcta = D. Debido a que la mutación crea un sitio aceptor de corte y empalme adicional (el extremo 3 ') aguas
arriba del sitio aceptor normal del intrón 1, los 19 nucleótidos que generalmente se encuentran en el extremo 3 'del lazo del
intrón 1 extirpado pueden permanecer atrás como parte del exón 2. La presencia de estos nucleótidos adicionales en la
región codificante de la molécula de ARN mensajero (ARNm) mutante evitará que el ribosoma traduzca el mensaje en una
molécula de proteína de globina ÿ normal. Aquellos ARNm para los que se usa el sitio de corte y empalme normal para
eliminar el primer intrón serán normales y su traducción producirá proteína ÿ-globina normal.
31.2 A un niño de 4 años que se cansa con facilidad y tiene problemas para caminar se le diagnostica distrofia muscular de
Duchenne, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. El análisis genético muestra que el gen del paciente para la
proteína muscular distrofina contiene una mutación en su región promotora.
De las opciones enumeradas, ¿cuál de las siguientes sería la más probable que sea defectuosa debido a esta mutación?
A. Inicio de la transcripción de distrofina B.

Terminación de la transcripción de distrofina C.
Recubrimiento del ARN mensajero de distrofina D.
Empalme del ARN mensajero de distrofina E. Cola del
ARN mensajero de distrofina
Respuesta correcta = A. Las mutaciones en el promotor generalmente impiden la formación del complejo de iniciación de la
transcripción de la ARN polimerasa II, lo que da como resultado una disminución en la iniciación de la síntesis del ARN
mensajero (ARNm). Una deficiencia de ARNm de distrofina dará como resultado una deficiencia en la producción de la
proteína distrofina. Los defectos de capping, splicing y tailing no son consecuencia de mutaciones del promotor. Sin embargo,
pueden dar como resultado un ARNm con menor estabilidad (defectos de caping y tailing) o un ARNm en el que se han
omitido (perdido) exones o retenido intrones (defectos de empalme).
31.3 ¿Una mutación en cuál de las siguientes secuencias en el ARN mensajero (ARNm) eucariótico afectaría más probablemente
el proceso por el cual la cola de poliadenilato (poli-A) del extremo 3ÿ se agrega al ARNm?
A. AAUAAA B.
CAAT C. CCA
D. GU… A… AG
E. TATAAA
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Respuesta correcta = A. Una endonucleasa escinde el ARNm justo después de esta señal de poliadenilación,
creando un nuevo extremo 3 'al cual la poliadenilato polimerasa agrega la cola poli-A usando ATP como sustrato
en un proceso independiente de la plantilla. CAAT y TATAAA son secuencias que se encuentran en los
promotores de la ARN polimerasa II. CCA se agrega al extremo 3 'del ARN de pretransferencia por
nucleotidiltransferasa. GU…A…AG denota un intrón en el pre-ARNm eucariótico.
31.4 ¿Cuál de los siguientes factores proteicos identifica al promotor de genes que codifican proteínas en
eucariotas?
A. Caja Pribnow
B. Rho C. Sigma
D. TFIID
UE1
Respuesta correcta = D. El factor de transcripción general TFIID reconoce y se une a elementos promotores
centrales, como la caja similar a TATA en los genes que codifican proteínas eucariotas. Estos genes son
transcritos por la ARN polimerasa II. La caja de Pribnow es un elemento que actúa en cis en los promotores
procarióticos. Rho está involucrado en la terminación de la transcripción procariótica. Sigma es la subunidad de
la ARN polimerasa procariota que reconoce y se une al promotor procariota. U1 es una ribonucleoproteína
implicada en el empalme de pre-ARNm eucariótico.
31.5 ¿Cuál es la secuencia (escrita convencionalmente) del producto de ARN de la plantilla de ADN
secuencia, GATCTAC, también escrita convencionalmente?
Respuesta correcta = 5ÿ-GUAGAUC-3ÿ. Las secuencias de ácidos nucleicos se escriben convencionalmente de 5' a 3'.
La hebra molde (5ÿ-GATCTAC-3ÿ) se usa como 3ÿ-CATCTAG-5ÿ. El producto de ARN es complementario a la
hebra molde (e idéntico a la hebra codificante), con U reemplazando a T.
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Síntesis de proteínas 32
I. VISIÓN GENERAL
La información genética, almacenada en los cromosomas y transmitida a las

células hijas a través de la replicación del ADN, se expresa mediante la
transcripción a ARN y, en el caso del ARN mensajero (ARNm), la posterior
traducción a proteínas (polipéptidos), como se muestra en la figura 32.1. (Nota:
el proteoma es el conjunto completo de proteínas expresadas en una célula). El
proceso de síntesis de proteínas se llama traducción porque el "lenguaje" de la
secuencia de nucleótidos en el ARNm se traduce al lenguaje de una secuencia
de aminoácidos. La traducción requiere un código genético, a través del cual la
información contenida en la secuencia de nucleótidos se expresa para producir
una secuencia de aminoácidos específica. Cualquier alteración en la secuencia
de nucleótidos puede dar como resultado que se inserte un aminoácido
incorrecto en la proteína, lo que podría causar una enfermedad o incluso la
muerte del organismo. Las proteínas inmaduras (nacientes) recién creadas se
someten a una serie de procesos para lograr su forma funcional. Deben plegarse
correctamente, de lo contrario, un mal plegamiento puede resultar en la
agregación o degradación de la proteína. Muchas proteínas se modifican covalentemente par
Por último, las proteínas son dirigidas a sus destinos finales intra o extracelulares
por señales presentes en las propias proteínas.
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Figura 3 2. 1
Síntesis o traducción de proteínas T RNA = RNA de transferencia; r RNA = rib osom al RNA; m ARN
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= ARN mensajero; UTR = región no traducida.
II. EL CÓDIGO GENÉTICO
El código genético es un “diccionario” que identifica la correspondencia entre una

secuencia de bases de nucleótidos y una secuencia de aminoácidos.
Cada "palabra" individual en el código se compone de tres bases de nucleótidos.
Estas palabras genéticas se llaman codones.
A. Codones
Los codones se presentan en el lenguaje de ARNm de adenina (A), guanina

(G), citosina (C) y uracilo (U). Sus secuencias de nucleótidos siempre se
escriben desde el extremo 5' hasta el extremo 3'. Las cuatro bases de
nucleótidos se utilizan para producir los codones de tres bases. Por lo tanto,
existen 64 combinaciones diferentes de bases, tomadas de tres en tres (un
código de triplete), como se muestra en la tabla de la figura 32.2.
1. Cómo traducir un codón: esta tabla se puede usar para traducir cualquier
codón y, por lo tanto, para determinar qué aminoácidos están codificados
por una secuencia de ARNm. Por ejemplo, el codón AUG codifica la
metionina ([Met], véase la figura 32.2). (Nota: AUG es el codón de iniciación
[comienzo] para la traducción.) Sesenta y uno de los 64 codones codifican
los 20 aminoácidos estándar (consulte la página 1).
Figura 32.2
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Uso de la tabla de códigos genéticos para traducir el codón AUG. A = adenina; G

= guanina; C = citosina; U = uracilo. Las abreviaturas de tres letras para muchos
aminoácidos comunes se muestran como ejemplos.
2. Codones de terminación: tres de los codones, UAA, UAG y UGA, no

codifican para aminoácidos, sino que son codones de terminación (también
llamados de parada o sin sentido). Cuando uno de estos codones aparece
en una secuencia de ARNm, se detiene la síntesis del polipéptido
codificado por ese ARNm.
B Características
El uso del código genético es notablemente consistente en todos los

organismos vivos. Se supone que una vez que el código genético estándar
evolucionó en los organismos primitivos, cualquier mutación (un cambio
permanente en la secuencia de ADN) que alteró su significado habría causado
la alteración de la mayoría, si no todas, las secuencias de proteínas, lo que resultaría en leta
Las características del código genético incluyen lo siguiente.
1. Especificidad: El código genético es específico (no ambiguo), porque un

codón en particular siempre codifica para el mismo aminoácido.
2. Universalidad: El código genético es virtualmente universal en la medida

en que su especificidad se ha conservado desde etapas muy tempranas
de la evolución, con ligeras diferencias en la forma en que se traduce el
código. (Nota: se produce una excepción en las mitocondrias, en las que
algunos codones tienen significados diferentes a los que se muestran en
la figura 32.2; por ejemplo, códigos UGA para triptófano [Trp]).
3. Degeneración: El código genético es degenerado (a veces llamado

redundante). Aunque cada codón corresponde a un solo aminoácido, un
aminoácido dado puede tener más de un triplete que lo codifique. Por
ejemplo, la arginina (Arg) se especifica mediante seis codones diferentes
(v . fig. 32.2). Solo Met y Trp tienen solo un triplete de codificación. La
mayoría de los codones que codifican para el mismo aminoácido difieren
solo en la última base del triplete.
4. No superpuesto y sin comas: el código genético no se superpone ni tiene

comas, lo que significa que el código se lee desde un punto de inicio fijo
como una secuencia continua de bases,
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tomados tres a la vez sin ningún tipo de puntuación entre los codones.
Por ejemplo, AGCUGGAUACAU se lee como AGC UGG AUA CAU. El orden
de los codones que produce la secuencia correcta de aminoácidos en una
proteína se denomina marco de lectura.
Figura 32.3
Posibles efectos de cambiar una sola base de nucleótidos en la región codificante
de un ARN mensajero. A = adenina; C = citosina; U = uracilo.
C. Consecuencias de la alteración de la secuencia de nucleótidos
El cambio de una sola base de nucleótido (una mutación puntual) en la región

codificante de un ARNm puede conducir a cualquiera de tres resultados (fig. 32.3).
1. Mutación silenciosa: el codón que contiene la base modificada puede codificar

el mismo aminoácido. Por ejemplo, si el codón UCA de la serina (Ser) se
cambia en la tercera base y se convierte en UCU, aún codifica para Ser. Esto
se denomina mutación silenciosa.
2. Mutación sin sentido: el codón que contiene la base cambiada puede

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codificar para un aminoácido diferente. Por ejemplo, si el codón UCA de Ser se

cambia en la primera base y se convierte en CCA, codificará para un aminoácido
diferente (en este caso, prolina [Pro]). Esto se denomina mutación missense.
3. Mutación sin sentido: el codón que contiene la base cambiada puede convertirse en
un codón de terminación. Por ejemplo, si el codón UCA de Ser se cambia en la
segunda base y se convierte en UAA, el nuevo codón provoca la terminación
prematura de la traducción en ese punto y la producción de una proteína acortada
(truncada). Esto se denomina una mutación sin sentido. (Nota: la vía de degradación
mediada por tonterías puede degradar el ARNm que contiene paradas prematuras).
4. Otras mutaciones: pueden alterar la cantidad o la estructura de la proteína producida

por la traducción.
una. Expansión repetida de trinucleótidos: en ocasiones, una secuencia de tres

bases que se repite en tándem se amplificará en número de modo que se
produzcan demasiadas copias del triplete. Si esto sucede dentro de la región
codificante de un gen, la proteína contendrá muchas copias adicionales de un
aminoácido. Por ejemplo, la expansión del codón CAG en el exón 1 del gen
de la proteína huntingtina conduce a la inserción de muchos residuos de
glutamina adicionales en la proteína, lo que provoca el trastorno
neurodegenerativo enfermedad de Huntington (fig. 32.4).
Las glutaminas adicionales dan como resultado una proteína anormalmente

larga que se escinde, produciendo fragmentos tóxicos que se agregan en las
neuronas. Si la expansión de la repetición del trinucleótido ocurre en una
región no traducida (UTR) de un gen, el resultado puede ser una disminución
en la cantidad de proteína producida, como se ve en el síndrome X frágil y la
distrofia miotónica. Se conocen más de 20 enfermedades de expansión de
tripletes. (Nota: en el síndrome de X frágil, la causa más común de discapacidad
intelectual en los hombres, la expansión da como resultado el silenciamiento
del gen a través de la hipermetilación del ADN [ver pág. 526]).
B. Mutaciones en el sitio de empalme: Las mutaciones en los sitios de empalme

(consulte la pág. 492) pueden alterar la forma en que se eliminan los intrones de
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moléculas de ARNm, que producen proteínas aberrantes. (Nota: en la

distrofia miotónica, un trastorno muscular, el silenciamiento del gen es el
resultado de alteraciones en el empalme debido a la expansión del triplete).
C. Mutaciones de cambio de marco: si uno o dos nucleótidos se eliminan o se

agregan a la región codificante de un ARNm, se produce una mutación de
cambio de marco, lo que altera el marco de lectura. Esto puede dar como
resultado un producto con una secuencia de aminoácidos radicalmente
diferente o un producto truncado debido a la eventual creación de un codón
de terminación (fig. 32.5). Si se agregan o eliminan tres nucleótidos, el efecto
sobre la proteína depende de dónde ocurran los cambios. Si los tres
nucleótidos se agregan dentro de una secuencia de codones existente o se
eliminan de dos codones adyacentes, entonces ocurre un cambio de marco.
Si se agregan tres nucleótidos entre dos codones, se agrega un nuevo
aminoácido a la proteína o se genera una parada que acorta el producto. La
eliminación de un codón provoca la pérdida de un aminoácido. La pérdida o
adición de tres nucleótidos puede mantener el marco de lectura, pero puede
provocar una patología grave. Por ejemplo, la fibrosis quística (FQ), una
enfermedad hereditaria crónica y progresiva que afecta principalmente a los
sistemas pulmonar y digestivo, es causada más comúnmente por la
eliminación de tres nucleótidos de la región codificante de un gen, lo que
resulta en la pérdida de fenilalanina (Phe , o F; consulte la página 5) en la
posición 508 (ÿF508) en la proteína reguladora de la conductancia
transmembrana de la FQ (CFTR) codificada por ese gen. Esta mutación
ÿF508 impide el plegamiento normal de CFTR, lo que conduce a su
destrucción por el proteasoma (v. pág. 273). CFTR normalmente funciona
como un canal de cloruro en las células epiteliales, y su pérdida da como
resultado la producción de secreciones espesas y pegajosas en los pulmones
y el páncreas, lo que provoca daño pulmonar y una deficiencia digestiva
conocida como insuficiencia pancreática (ver pág. 192). La incidencia de FQ
es más alta (1 en 3.300) en los originarios del norte de Europa. En >70% de
las personas con FQ, la mutación ÿF508 es la causa de la enfermedad.
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Figura 32.4
Repeticiones de tripletes en tándem en el ARN mensajero (ARNm) que causan la enfermedad de
Huntington y otras enfermedades de expansión de tripletes. (Nota: en individuos no afectados, el
número de repeticiones en la proteína huntingtina es <27; en la proteína de retraso mental X frágil,
es de 5 a 44; y en la proteína quinasa de la distrofia miotónica, es de 5 a 34). UTR = región no
traducida ; A = adenina; C = citosina; G = guanina; U = uracilo; Q = abreviatura de una sola letra
para glutamina.
tercero COMPONENTES REQUERIDOS PARA LA TRADUCCIÓN
Se requiere una gran cantidad de componentes para la síntesis de una proteína.

Estos incluyen todos los aminoácidos que se encuentran en el producto terminado,
el ARNm a traducir, el ARN de transferencia (ARNt) para cada uno de los
aminoácidos, los ribosomas funcionales, las fuentes de energía y las enzimas, así
como los factores proteicos no catalíticos necesarios para la iniciación. pasos de
elongación y terminación de la síntesis de cadenas polipeptídicas.
A. Aminoácidos
Todos los aminoácidos que finalmente aparecen en la proteína terminada

deben estar presentes en el momento de la síntesis de la proteína. Si falta un
aminoácido, la traducción se detiene en el codón que especifica ese aminoácido.
(Nota: esto demuestra la importancia de tener todos los aminoácidos esenciales
[ver pág. 291] en cantidades suficientes en la dieta para asegurar la síntesis
continua de proteínas).
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Figura 32.5
Las mutaciones de cambio de marco como resultado de la adición o eliminación de una base
pueden causar una alteración en el marco de lectura del ARNm. A = adenina; C = citosina; G = guanina;
U = uracilo.
Se requiere al menos un tipo específico de ARNt para cada aminoácido. En los seres
humanos, hay al menos 50 especies de tRNA, mientras que las bacterias contienen al menos
30 especies. Debido a que solo hay 20 aminoácidos diferentes comúnmente transportados
por tRNA, algunos aminoácidos tienen más de una molécula de tRNA específica. Esto es
particularmente cierto en el caso de los aminoácidos que están codificados por varios codones.
1. Sitio de unión de aminoácidos: cada molécula de tRNA tiene un sitio de unión para un
aminoácido específico (cognado) en su extremo 3ÿ (fig. 32.6). El grupo carboxilo del
aminoácido está en un enlace éster con el hidroxilo 3ÿ de la porción ribosa del nucleótido
A en la secuencia –CCA en el extremo 3ÿ del tRNA.
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(Nota: un ARNt con un aminoácido [activado] unido covalentemente

está cargado. Sin un aminoácido unido, no está cargado).
2. Anticodón: cada molécula de ARNt también contiene una secuencia
de nucleótidos de tres bases, el anticodón, que se empareja con un
codón específico en el ARNm (v . fig. 32.6). Este codón especifica la
inserción en la cadena polipeptídica en crecimiento del aminoácido
transportado por ese ARNt.
C. Aminoacil-tRNA sintetasas
Esta familia de 20 enzimas diferentes es necesaria para la unión de

aminoácidos a su ARNt correspondiente. Cada miembro de esta familia
reconoce un aminoácido específico y todos los tRNA que corresponden a
ese aminoácido (isoaceptantes de tRNA, hasta cinco por aminoácido).
Las aminoacil-tRNA sintetasas catalizan una reacción de dos pasos que
resulta en la unión covalente del grupo ÿ-carboxilo de un aminoácido a la
A en la secuencia –CCA en el extremo 3ÿ de su correspondiente tRNA.
La reacción general requiere ATP, que se escinde en monofosfato de
adenosina y pirofosfato inorgánico (PPi ), como se muestra en la figura
32.7. La extrema especificidad de las sintetasas para reconocer tanto el
aminoácido como su tRNA afín contribuye a la alta fidelidad de la
traducción del mensaje genético. Además de su actividad sintética, las
aminoacil-tRNA sintetasas tienen una actividad de revisión o edición que
puede eliminar un aminoácido incorrecto de la enzima o la molécula de
tRNA.
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Figura 32.6
Unión antiparalela complementaria del anticodón para metionil-tRNA (CAU) al codón
de ARN mensajero (ARNm) para metionina (AUG), el codón de iniciación para la
traducción.
D. ARN mensajero
Debe estar presente el ARNm específico requerido como molde para la

síntesis del polipéptido deseado.
E. Ribosomas funcionalmente competentes
Como se muestra en la figura 32.8, los ribosomas son grandes complejos

de proteína y ARN ribosómico (ARNr), en los que predomina el ARNr.
Consisten en dos subunidades (una grande y otra pequeña) cuyos
tamaños relativos se dan en términos de sus coeficientes de sedimentación, o
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Valores de Svedberg (S). (Nota: debido a que los valores S están

determinados tanto por la forma como por el tamaño, sus valores numéricos
no son estrictamente aditivos; por ejemplo, las subunidades ribosómicas
50S y 30S procarióticas juntas forman un ribosoma 70S. Las subunidades
60S y 40S eucarióticas forman un ribosoma 80S). Los ribosomas procarióticos
y eucarióticos tienen una estructura similar y cumplen la misma función, es
decir, como complejos macromoleculares en los que se produce la síntesis de proteínas.
La subunidad ribosómica pequeña se une al ARNm y determina la precisión de la

traducción al garantizar el emparejamiento de bases correcto entre el codón del ARNm
y el anticodón del ARNt. La subunidad ribosómica grande cataliza la formación de
enlaces peptídicos que unen los residuos de aminoácidos en una proteína.
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Figura 32.7
Unión de un aminoácido específico a su correspondiente ARN de transferencia
(tRNA) por una aminoacil-tRNA sintetasa. PPi = pirofosfato; Pi = fosfato inorgánico;
A = adenina; C = citosina; AMP = monofosfato de adenosina; ÿ = enlace de alta
energía.
1. ARN ribosómico: como se comenta en la pág. 483, los ribosomas procarióticos

contienen especies de ARNr de tres tamaños, mientras que los eucarióticos
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los ribosomas contienen cuatro (ver Fig. 32.8). Los rRNA se generan a partir de
un solo pre-rRNA por acción de ribonucleasas, y se modifican algunas bases y
azúcares de ribosa.
2. Proteínas ribosómicas: las proteínas ribosómicas están presentes en mayor

número en los ribosomas eucariotas que en los ribosomas procariotas.
Estas proteínas juegan una variedad de papeles en la estructura y función del
ribosoma y sus interacciones con otros componentes del sistema de traducción.
3. Sitios A, P y E: el ribosoma tiene tres sitios de unión para las moléculas de ARNt:
los sitios A, P y E, cada uno de los cuales se extiende sobre ambas subunidades.
Juntos, cubren tres codones vecinos. Durante la traducción, el sitio A se une a
un aminoacil-tRNA entrante según lo indique el codón que actualmente ocupa
este sitio. Este codón especifica el siguiente aminoácido que se agregará a la
cadena peptídica en crecimiento. El sitio P está ocupado por peptidil-tRNA. Este
tRNA lleva la cadena de aminoácidos que ya ha sido sintetizada. El sitio E está
ocupado por el tRNA vacío cuando está a punto de salir del ribosoma. (Consulte
la figura 32.13 para ver una ilustración del papel de los sitios A, P y E en la
traducción).
4. Ubicación celular: en las células eucariotas, los ribosomas están libres en el citosol
o están en estrecha asociación con el retículo endoplásmico (que entonces se
conoce como retículo endoplásmico rugoso o RER). Los ribosomas asociados
con RER son responsables de sintetizar proteínas (incluidas las glucoproteínas;
consulte la pág. 182) que se exportarán desde la célula, se incorporarán a las
membranas o se importarán a los lisosomas (consulte la pág. 185 para obtener
una descripción general del último proceso). Los ribosomas citosólicos sintetizan
proteínas requeridas en el propio citosol o destinadas al núcleo, las mitocondrias
o los peroxisomas. (Nota: las mitocondrias contienen sus propios ribosomas
[55S] y su propio ADN circular único. Sin embargo, la mayoría de las proteínas
mitocondriales están codificadas por ADN nuclear, sintetizadas completamente
en el citosol y luego dirigidas a las mitocondrias).
F. Factores proteicos
Los factores de iniciación, elongación y terminación (o liberación) son

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necesarios para la síntesis de polipéptidos. Algunos de estos factores proteicos

realizan una función catalítica, mientras que otros parecen estabilizar la
maquinaria sintética. (Nota: varios de los factores son pequeñas proteínas G
citosólicas y, por lo tanto, están activos cuando se unen al trifosfato de
guanosina [GTP] e inactivos cuando se unen al difosfato de guanosina [GDP].
Consulte la página 104 para una discusión de las proteínas G asociadas a la
membrana .)
G. Fuentes de energía
Se requiere la escisión de cuatro enlaces de alta energía para agregar un

aminoácido a la cadena polipeptídica en crecimiento: dos de ATP en la reacción
de aminoacil-tRNA sintetasa, uno en la eliminación de PPi y uno en la hidrólisis
posterior de PPi , para dos Pi por pirofosfatasa y dos por GTP,aminoacil
uno paratRNA
unir el
al sitio A y otro para el paso de translocación (ver Fig. 32.13).
(Nota: se requieren moléculas adicionales de ATP y GTP para la iniciación en

eucariotas, mientras que se requiere una molécula adicional de GTP para la
terminación tanto en eucariotas como en procariotas). La traducción, entonces,
es un gran consumidor de energía.
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Figura 32.8
Composición ribosomal. (Nota: el número de proteínas en las subunidades ribosómicas
eucarióticas varía algo de una especie a otra). S = unidad de Svedberg.
IV. RECONOCIMIENTO DE CODONES MEDIANTE ARN DE TRANSFERENCIA
El emparejamiento correcto del codón en el mRNA con el anticodón del tRNA es

esencial para una traducción precisa (ver Fig. 32.6). La mayoría de los ARNt (ARNt
isoaceptantes) reconocen más de un codón para un aminoácido dado.
A. Unión antiparalela entre codón y anticodón
La unión del anticodón de ARNt al codón de ARNm sigue las reglas de unión
complementaria y antiparalela, es decir, el codón de ARNm se lee 5ÿÿ3ÿ por
un apareamiento de anticodón en la orientación opuesta (3ÿÿ5ÿ) (Fig. 32.9 ).
(Nota: las secuencias de nucleótidos siempre se escriben en la dirección 5 'a
3' a menos que se indique lo contrario. Dos secuencias de nucleótidos se
orientan de manera antiparalela).
B. Hipótesis del bamboleo
El mecanismo por el cual un ARNt puede reconocer más de un codón para un

aminoácido específico se describe mediante la hipótesis del bamboleo, que
establece que el emparejamiento codón-anticodón sigue las reglas tradicionales
de Watson-Crick (G se empareja con C y A se empareja con U) para las dos
primeras bases del codón pero puede ser menos estricto para la última base.
La base en el extremo 5' del anticodón (la primera base del anticodón) no está
definida espacialmente como las otras dos bases.
El movimiento de esa primera base permite el emparejamiento de bases no
tradicionales con la base 3' del codón (la última base del codón). Este
movimiento se denomina bamboleo y permite que un solo ARNt reconozca
más de un codón. En la figura 32.9 se muestran ejemplos de estos
emparejamientos flexibles . El resultado de la oscilación es que no se requieren
61 especies de ARNt para leer los 61 codones que codifican los aminoácidos.
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Figura 32.9
Oscilación: apareamiento de bases no tradicional entre el nucleótido 5' (primer nucleótido) del
anticodón y el nucleótido 3' (último nucleótido) del codón. La hipoxantina (H) es el producto de
la desaminación de la adenina y la base del nucleótido monofosfato de inosina (IMP). A =
adenina; G = guanina; C = citosina; U = uracilo; ARNt = ARN de transferencia; ARNm = ARN
mensajero.
V. PASOS EN LA TRADUCCIÓN
El proceso de síntesis de proteínas traduce el alfabeto de 3 letras de las secuencias de

nucleótidos del ARNm en el alfabeto de 20 letras de los aminoácidos que constituyen las
proteínas. El mRNA se traduce desde su extremo 5ÿ hasta su extremo 3ÿ, produciendo
una proteína sintetizada desde su extremo amino (N)-terminal hasta su extremo carboxilo
(C)-terminal. El ARNm procariótico a menudo tiene varias regiones codificantes (es decir,
son policistrónicos). Cada región codificante tiene su propio codón de iniciación y
terminación y produce una especie separada de polipéptido. Por el contrario, cada ARNm
eucariótico tiene solo una región codificante (es decir, es monocistrónico). El proceso de
traducción se divide en tres pasos separados: iniciación, elongación y terminación.
La traducción eucariótica se parece a la de los procariotas en la mayoría de los aspectos.

Las diferencias individuales se indican en el texto.
Una diferencia importante es que la traducción y la transcripción están vinculadas

temporalmente en los procariotas, y la traducción comienza antes de que se complete la
transcripción como consecuencia de la falta de una membrana nuclear en los procariotas.
A. Iniciación
El inicio de la síntesis de proteínas implica el ensamblaje de los componentes del

sistema de traducción antes de que se produzca la formación de enlaces peptídicos.
Estos componentes incluyen las dos subunidades ribosómicas, el mRNA a traducir,
el aminoacil-tRNA especificado por el primer codón en el mensaje, GTP y factores
de iniciación (IF) que facilitan el ensamblaje de este complejo de iniciación (ver Fig.
32.13). (Nota: en las procariotas, se conocen tres IF [IF-1, IF-2 e IF-3], mientras que
en las eucariotas hay muchas [designadas como eIF para indicar el origen eucariota].
Las eucariotas también requieren ATP para la iniciación). los siguientes son
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dos mecanismos por los cuales el ribosoma reconoce la secuencia de

nucleótidos (AUG) que inicia la traducción.
1. Secuencia Shine-Dalgarno: en Escherichia coli (E. coli), una secuencia

rica en purina de bases de nucleótidos, conocida como secuencia Shine-
Dalgarno (SD), se encuentra de 6 a 10 bases aguas arriba del codón
AUG de inicio en el ARNm molécula (es decir, cerca de su extremo 5ÿ).
El componente 16S rRNA de la subunidad ribosómica pequeña (30S)
tiene una secuencia de nucleótidos cerca de su extremo 3ÿ que es
complementaria a toda o parte de la secuencia SD. Por lo tanto, el
extremo 5ÿ del mRNA y el extremo 3ÿ del rRNA 16S pueden formar
pares de bases complementarios, lo que facilita el posicionamiento de
la subunidad 30S en el mRNA muy cerca del codón AUG de inicio (fig. 32.10).
2. Cap 5': el ARNm eucariótico no tiene secuencias SD. En eucariotas, la

subunidad ribosómica pequeña (40S) (con la ayuda de miembros de la
familia de proteínas eIF-4) se une cerca de la estructura de la tapa en
el extremo 5 'del ARNm y se mueve 5'ÿ3' a lo largo del ARNm hasta
que encuentra el iniciador AGO. Este proceso de escaneo requiere
ATP. La iniciación independiente de la tapa puede ocurrir si la subunidad
40S se une a un sitio de entrada del ribosoma interno cerca del codón
de inicio. (Nota: las interacciones entre las proteínas eIF-4 que se unen
a la tapa y las proteínas que se unen a la cola poli-A en el ARNm
eucariótico median la circularización del ARNm y probablemente evitan
el uso de ARNm procesado de forma incompleta en la traducción).
Figura 32.10
Unión complementaria entre la secuencia Shine-Dalgarno del mRNA
procariótico y el rRNA 16S. S = unidad de Svedberg.
3. Codón de iniciación: el AUG iniciador es reconocido por un ARNt iniciador

especial (tRNAi ). El reconocimiento es facilitado por IF-2-GTP en
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procariotas y eIF-2-GTP (más eIF adicional) en eucariotas.

El tRNAi cargado es el único tRNA reconocido por (e)IF-2 y el único
tRNA que va directamente al sitio P en la subunidad pequeña.
(Nota: las modificaciones de la base distinguen el tRNAi del tRNA
utilizado para los codones AUG internos). En las bacterias y las
mitocondrias, el tRNAi transporta una metionina N-formilada (fMet),
como se muestra en la figura 32.11. Después
tRNAi
de ,que
el grupo
Met se
formilo
une alse
agrega mediante la enzima transformilasa, que usa N10 -formil
tetrahidrofolato (ver pág. 296) como donante de carbono. En eucariotas,
el tRNAi citosólico transporta una Met que no está formilada. Tanto en
las células procariotas como en las eucariotas, este Met N-terminal
generalmente se elimina antes de que se complete la traducción. La
subunidad ribosómica grande luego se une al complejo y se forma un
ribosoma funcional con el tRNAi cargado en el sitio P. El sitio A está vacío.
(Nota: [e]IF específicos funcionan como factores de antiasociación y
evitan la adición prematura de la subunidad grande). El GTP en (e)IF-2
se hidroliza a GDP. En eucariotas, el factor de intercambio de
nucleótidos G eIF-2B facilita la reactivación de eIF-2-GDP mediante la
sustitución de GDP por GTP.
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Figura 32.11
Generación del ARN de transferencia de N-formilmetionilo iniciador (fMet-tRNAi ).
THF = tetrahidrofolato; C = citosina; A = adenina.
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B. Elongación
La elongación del polipéptido implica la adición de aminoácidos al extremo

carboxilo de la cadena en crecimiento. La entrega del aminoacil tRNA cuyo
codón aparece a continuación en la plantilla de mRNA en el sitio ribosomal A
(un proceso conocido como decodificación) se facilita en E. coli por los
factores de elongación EF-Tu-GTP y EF-Ts y requiere hidrólisis de GTP.
(Nota: en eucariotas, los factores de elongación comparables son EF-1ÿ-GTP
y EF-1ÿ. Tanto EF-T como EF-1ÿ funcionan en el intercambio de nucleótidos
de guanina). Formación de enlaces peptídicos entre el grupo carboxilo ÿ del
aminoácido en el P y el grupo ÿ-amino del aminoácido en el sitio A es
catalizado por la peptidil transferasa, una actividad intrínseca a un ARNr de
la subunidad grande (fig. 32.12). (Nota: debido a que este ARNr cataliza la
reacción, es una ribozima). Después de que se ha formado el enlace
peptídico, el péptido en el ARNt en el sitio P se transfiere al aminoácido en el
ARNt en el sitio A, un proceso conocido como transpeptidación. Luego, el
ribosoma avanza tres nucleótidos hacia el extremo 3 'del ARNm. Este proceso
se conoce como translocación y, en procariotas, requiere la participación de
EF-G GTP (los eucariotas usan EF-2-GTP) y la hidrólisis de GTP. La
translocación provoca el movimiento del tRNA descargado desde el sitio P al
E para la liberación y el movimiento del peptidil-tRNA desde el sitio A al P.
El proceso se repite hasta que se encuentra un codón de terminación.

(Nota: debido a la longitud de la mayoría de los ARNm, más de un ribosoma
a la vez puede traducir un mensaje. Este complejo de un ARNm y varios
ribosomas se denomina polisoma o polirribosoma).
C. Terminación
La terminación ocurre cuando uno de los tres codones de terminación se

mueve hacia el sitio A. Estos codones son reconocidos en E. coli por factores
de liberación: RF-1, que reconoce UAA y UAG, y RF-2, que reconoce UGA y
UAA. La unión de estos factores de liberación da como resultado la hidrólisis
del enlace que une el péptido al tRNA en el sitio P, lo que hace que la
proteína naciente se libere del ribosoma.
Un tercer factor de liberación, RF-3-GTP, provoca la liberación de RF-1 o
RF-2 a medida que se hidroliza GTP (ver Fig. 32.13). (Nota: los eucariotas tienen
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un único factor de liberación, eRF, que reconoce los tres codones de terminación. Un segundo
factor, eRF-3, funciona como el RF-3 procariótico.
Consulte la Figura 32.14 para obtener un resumen de los factores utilizados en la traducción.)
Los pasos en la síntesis de proteínas procarióticas, así como algunos inhibidores antibióticos
del proceso, se resumen en la figura 32.13. El polipéptido recién sintetizado puede sufrir
modificaciones adicionales como se describe a continuación, y las subunidades ribosómicas,
el ARNm, el ARNt y los factores proteicos pueden reciclarse y usarse para sintetizar otro
polipéptido. (Nota: en procariotas, los factores de reciclaje de ribosomas median la separación
de las subunidades. En eucariotas, se requiere hidrólisis de eRF y ATP).
D. Reglamento de traducción
La expresión génica se regula más comúnmente a nivel transcripcional, pero también se

puede regular la traducción. Un mecanismo importante mediante el cual esto se logra en
eucariotas es mediante la modificación covalente de eIF-2: el eIF-2 fosforilado está inactivo
(v. pág. 526). Tanto en eucariotas como en procariotas, la regulación también se puede lograr
a través de proteínas que se unen al ARNm e inhiben su uso bloqueando la traducción.
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Figura 32.12
Formación de un enlace peptídico. La formación de enlaces peptídicos da como resultado la
transferencia del péptido en el ARN de transferencia (ARNt) en el sitio P al aminoácido en el ARNt en
el sitio A (transpeptidación). ARNm = ARN mensajero; Rÿ, Rÿ = diferentes cadenas laterales de
aminoácidos.
E. plegamiento de proteínas
Las proteínas deben plegarse para asumir su estado nativo funcional. El plegamiento puede ser
espontáneo (como resultado de la estructura primaria) o facilitado por proteínas conocidas como
chaperonas (ver pág. 21).
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Figura 32.13
Pasos en la síntesis de proteínas procarióticas (traducción) y su inhibición por antibióticos.
(Nota: EF-Ts es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina. Facilita la
eliminación de guanosina difosfato (GDP) de EF-Tu, lo que permite su sustitución por
guanosina trifosfato [GTP]. El equivalente eucariótico es EF-1ÿÿ.) fMet = formilado
metionina; S = unidad Svedberg; Phe = fenilalanina; Lys = lisina; Arg = arginina; ARNt
= ARN de transferencia; ARNm = ARN mensajero. (Nota: en eucariotas, la toxina
diftérica inactiva EF-2 [el equivalente de EF-G procariótico], lo que inhibe la fase de
translocación de elongación. La ricina, una toxina de las semillas de ricino, elimina una
A específica del ARN ribosomal 28S [ARNr] en la subunidad grande de los ribosomas
eucarióticos, lo que inhibe la función ribosómica).
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F. Orientación a proteínas
Aunque la mayor parte de la síntesis de proteínas en eucariotas se inicia en el

citoplasma, muchas proteínas realizan sus funciones dentro de orgánulos subcelulares
o fuera de la célula. Tales proteínas normalmente contienen secuencias de
aminoácidos que dirigen las proteínas a sus ubicaciones finales.
Por ejemplo, las proteínas secretadas se dirigen durante la síntesis (dirección
cotraduccional) al RER por la presencia de una secuencia de señal hidrofóbica N
terminal. La secuencia es reconocida por la partícula de reconocimiento de señal
(SRP), una ribonucleoproteína que se une al ribosoma, detiene el alargamiento y
entrega el complejo ribosoma-péptido a un canal de membrana RER (el translocón)
a través de la interacción con el receptor SRP. Se reanuda la traducción, la proteína
entra en la luz del RER y su secuencia señal se escinde (Fig.
32.15). La proteína se mueve a través del RER y el aparato de Golgi, se procesa, se

empaqueta en vesículas y se secreta. Las proteínas dirigidas después de la síntesis
(postraduccional) incluyen proteínas nucleares que contienen una señal de
localización nuclear básica, corta e interna; proteínas de la matriz mitocondrial que
contienen una secuencia de entrada mitocondrial ÿ-helicoidal anfipática N-terminal; y
proteínas peroxisomales que contienen una señal de tripéptido C-terminal.
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Figura 32.14
Factores proteicos en las tres etapas de la traducción. Prok = procariotas; Euk =
eucariotas; ARNt = ARN de transferencia; IF = factor de iniciación; FE = factor de elongación;
RF = factor de liberación; GTP = trifosfato de guanosina.
VI. MODIFICACIONES CO- Y POSTTRADUCCIONALES
Muchos polipéptidos se modifican covalentemente, ya sea mientras aún

están unidos al ribosoma (cotraduccional) o después de que se ha completado
su síntesis (postraduccional). Estas modificaciones pueden incluir la
eliminación de parte de la secuencia traducida o la adición covalente de uno
o más grupos químicos necesarios para la actividad de la proteína.
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Figura 32.15
Direccionamiento cotraduccional de proteínas al retículo endoplásmico rugoso (RER). SRP =
partícula de reconocimiento de señal.
A. Recorte
Muchas proteínas destinadas a la secreción se fabrican inicialmente como

moléculas precursoras grandes que no son funcionalmente activas. Las
endoproteasas especializadas deben eliminar porciones de la proteína, lo
que da como resultado la liberación de una molécula activa. El sitio celular
de la reacción de escisión depende de la proteína a modificar. Algunas
proteínas precursoras se escinden en el RER o en el aparato de Golgi; otros
se escinden en vesículas secretoras en desarrollo (p. ej., insulina; véase la
fig. 23.4, pág. 343); y aún otros, como el colágeno (ver pág. 49), se escinden
después de la secreción.
B. Enlaces covalentes
La función de las proteínas puede verse afectada por la unión covalente de

diversos grupos químicos (fig. 32.16). Los ejemplos incluyen lo siguiente.
1. Fosforilación: la fosforilación se produce en los grupos hidroxilo de los

residuos de Ser, treonina o, con menos frecuencia, de tirosina en una
proteína. Es catalizada por una de una familia de proteínas quinasas y
puede ser revertida por la acción de las proteínas fosfatasas. La
fosforilación puede aumentar o disminuir la actividad funcional
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de la proteína Anteriormente se analizaron varios ejemplos de reacciones

de fosforilación (p. ej., véase el Capítulo 11, pág. 144, para la regulación de
la síntesis y degradación del glucógeno).
2. Glicosilación: muchas de las proteínas que están destinadas a formar parte

de una membrana o a ser secretadas por una célula tienen cadenas de
carbohidratos añadidas en bloque al nitrógeno de amida de una asparagina
(ligadas por N) o construidas secuencialmente sobre los grupos hidroxilo
de una Ser, treonina o hidroxilisina (ligado a O). La N-glicosilación ocurre
en el RER y la O-glicosilación en el aparato de Golgi. (El proceso de
producción de tales glicoproteínas se analizó en la pág. 181.) Las N
hidrolasas ácidas glicosiladas se dirigen a la matriz de los lisosomas
mediante la fosforilación de residuos de manosa en el carbono 6 (v. pág.
185).
3. Hidroxilación: los residuos de pro y lisina de las cadenas ÿ del colágeno se

hidroxilan ampliamente por las hidroxilasas dependientes de la vitamina C
en el RER (v. pág. 49).
4. Otras modificaciones covalentes: pueden ser necesarias para la actividad

funcional de una proteína. Por ejemplo, se pueden agregar grupos carboxilo
adicionales a los residuos de glutamato mediante carboxilación dependiente
de vitamina K (ver pág. 440). Los residuos de carboxiglutamato (Gla) ÿ
resultantes son esenciales para la actividad de varias de las proteínas de la
coagulación de la sangre ( capítulo 35). La biotina se une covalentemente
a los grupos ÿ-amino de los residuos de lisina de enzimas dependientes de
biotina que catalizan reacciones de carboxilación como la piruvato
carboxilasa (ver Fig. 10.3 en la pág. 130).
La unión de lípidos, como los grupos farnesilo, puede ayudar a anclar
proteínas a las membranas (v. pág. 221). Muchas proteínas eucariotas se
acetilan cotraduccionalmente en el extremo N. (Nota: la acetilación reversible
de las proteínas histonas influye en la expresión génica [ver pág. 526].)
C. Degradación de proteínas
Las proteínas defectuosas (p. ej., mal plegadas) o destinadas a una renovación
rápida suelen estar marcadas para su destrucción por ubiquitinación, la unión
covalente de cadenas de una proteína pequeña muy conservada.
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llamado ubiquitina (ver Fig. 19.3 en la pág. 273). Las proteínas marcadas de
esta manera son degradadas rápidamente por el proteasoma, que es un
sistema proteolítico macromolecular, dependiente de ATP, ubicado en el
citosol. Por ejemplo, el plegamiento incorrecto de la proteína CFTR (v. pág.
499) da como resultado su degradación proteasómica. (Nota: si se impide el
plegamiento, las proteínas desplegadas se acumulan en el RER provocando
estrés que desencadena la respuesta de la proteína desplegada, en la que
aumenta la expresión de chaperonas; la traducción global disminuye por la
fosforilación de eIF-2; y las proteínas desplegadas se envían al citosol,
ubiquitinado y degradado en el proteasoma mediante un proceso llamado
degradación asociada a ER).
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Figura 3 2. 1 6
C ov ale ntmo dific a ció n de algu nos re sid os de a mino a cido .
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Los codones están compuestos por tres nucleótidos en el ARNm, que contiene las bases A, G, C y
U. Los codones siempre se escriben 5ÿÿ3ÿ.
De las 64 posibles combinaciones de tres bases, 61 codifican los 20 aminoácidos estándar y tres
señalan la terminación de la síntesis de proteínas (traducción). En un organismo, el código
genético es específico (cada codón produce un aminoácido) y degenerado (más de un codón
puede codificar para cada aminoácido).
La alteración de la secuencia de nucleótidos en un codón puede causar mutaciones silenciosas
(el codón alterado codifica el aminoácido original), mutaciones sin sentido (el codón alterado
codifica un aminoácido diferente) o mutaciones sin sentido (el codón alterado es un codón de
terminación). Las mutaciones de cambio de marco que resultan de la adición o eliminación de
una base pueden causar una alteración en el marco de lectura del ARNm.
La traducción de una proteína requiere todos los aminoácidos de la proteína; el tRNA y
aminoacil-tRNA sintetasa para cada aminoácido; el ARNm que codifica la proteína; ribosomas
totalmente competentes (70S en procariotas, 80S en eucariotas); factores proteicos necesarios
para la iniciación, elongación y terminación de la síntesis de proteínas; y ATP y GTP como fuentes
de energía.
Los ribosomas son grandes complejos de proteína y ARNr. Constan de dos subunidades, 30S
y 50S en procariotas y 40S y 60S en eucariotas. Cada ribosoma tiene tres sitios de unión a ARNt:
los sitios A, P y E que cubren tres codones vecinos. El sitio A se une a un aminoacil-tRNA
entrante, el sitio P está ocupado por peptidil-tRNA y el sitio E está ocupado por el tRNA vacío.
Un codón de ARNm es reconocido por un anticodón de ARNt siguiendo las reglas

de complementariedad y unión antiparalela . La hipótesis del bamboleo establece que la primera
base (5 ') del anticodón no está tan limitada espacialmente como las otras dos bases.
El apareamiento de bases no tradicional puede ocurrir entre la primera base del anticodón (5ÿ) y la
última base del codón (3ÿ), lo que permite que un único ARNt reconozca más de un codón para un
aminoácido específico.
Para el inicio de la traducción, un ARNm debe asociarse con la subunidad ribosómica
pequeña. El proceso requiere IF. En procariotas, una región rica en purinas del ARNm (la
secuencia SD) se empareja con una secuencia complementaria en el ARNr 16S, lo que da como
resultado el posicionamiento de la subunidad pequeña en el ARNm. En eucariotas, este
posicionamiento está guiado por la tapa 5 ' del ARNm, que está unida por proteínas de la familia
eIF-4. El codón de iniciación es AUG. N-formilmetionina es el aminoácido iniciador en procariotas,
mientras que Met se usa en eucariotas. El tRNA iniciador cargado (tRNAi ) es llevado al sitio P por
(e)IF-2.
La elongación (alargamiento) de la cadena polipeptídica se produce mediante la adición de
aminoácidos a su extremo carboxilo. Los factores de elongación facilitan la unión del aminoacil-
tRNA al sitio A, así como el movimiento del ribosoma a lo largo del mRNA. La formación del enlace
peptídico es catalizada por la peptidil transferasa, que es una actividad intrínseca al rRNA de la
subunidad grande y, por tanto, es una ribozima. Después de la formación del enlace peptídico, el
ribosoma avanza a lo largo del ARNm en la dirección 5ÿÿ3ÿ hasta el siguiente codón (translocación).
Debido a la longitud de la mayoría de los ARNm, más de un ribosoma a la vez puede traducir un
mensaje, formando un polisoma.
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La terminación comienza cuando un codón de terminación se mueve hacia el sitio A y es reconocido

por los factores de liberación. La proteína recién sintetizada se libera del complejo ribosómico y el
ribosoma se disocia del ARNm.
Numerosos antibióticos interfieren con el proceso de síntesis de proteínas en procariotas.
Las cadenas polipeptídicas pueden modificarse covalentemente durante o después de la
traducción. Dichas modificaciones incluyen la eliminación de aminoácidos ; fosforilación, que
puede activar o desactivar la proteína; glicosilación, que juega un papel en la selección de
proteínas; e hidroxilación, como la que se observa en el colágeno.
La orientación a proteínas puede ser cotraduccional (como con las proteínas secretadas)
o postraduccional (como con las proteínas de la matriz mitocondrial).
Las proteínas deben plegarse para alcanzar su forma funcional. El plegado puede ser espontáneo
o facilitado por acompañantes. Las proteínas defectuosas (p. ej., mal plegadas) o destinadas a una
renovación rápida están marcadas para su destrucción mediante la unión de cadenas de una proteína
pequeña muy conservada llamada ubiquitina. Las proteínas ubiquitinadas se degradan rápidamente
por un complejo citosólico conocido como proteasoma (fig. 32.17).
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Figura 32.17
Mapa conceptual clave para la síntesis de proteínas. ARNm = ARN mensajero; ARNt = ARN de
transferencia; A = adenina; G = guanina; C = citosina; U = uracilo.
32.1 Se descubre que un hombre de 20 años con anemia microcítica tiene una forma anormal de globina ÿ (Hemoglobina
Constant Spring) que tiene 172 aminoácidos de longitud, en lugar de los 141 que se encuentran en la proteína
normal. ¿Cuál de las siguientes mutaciones puntuales es compatible con esta anomalía?
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Use la figura 32.2 para responder la pregunta.

A. CGA ÿ UGA B.
GAU ÿ GAC
C. GCA ÿ GAA
D. SAU ÿ CAA
E. UAA ÿ UAG
Respuesta correcta = D. La mutación del codón de terminación normal (parada) de UAA a CAA en el ARN
mensajero de la globina ÿ hace que el ribosoma inserte una glutamina en ese punto. Continuará extendiendo la
cadena de proteína hasta que llegue al siguiente codón de parada más abajo en el mensaje, lo que dará como
resultado una proteína anormalmente larga. La sustitución de CGA (arginina) por UGA (stop) haría que la proteína
fuera demasiado corta. Tanto GAU como GAC codifican aspartato y no provocarían cambios en la proteína.
Cambiar GCA (alanina) a GAA (glutamato) no cambiaría el tamaño del producto proteico. Un cambio de UAA a
UAG simplemente cambiaría un codón de terminación por otro y no tendría ningún efecto sobre la proteína.
32.2 Una compañía farmacéutica está estudiando un nuevo antibiótico que inhibe la síntesis de proteínas bacterianas.
Cuando este antibiótico se agrega a un sistema de síntesis de proteínas in vitro que traduce la secuencia de
ARNm AUGUUUUUUUAG, el único producto que se forma es el dipéptido fMet-Phe. ¿Qué paso en la síntesis
de proteínas es más probable que sea inhibido por el antibiótico?
A. Inicio B.
Unión del ARNt al sitio A ribosomal C. Actividad de
la peptidil transferasa D. Translocación ribosomal
E. Terminación
Respuesta correcta = D. Debido a que se produce fMet-Phe (metionil-fenilalanina formilada), los ribosomas deben
poder completar la iniciación, unir Phe-tRNA al sitio A y usar la actividad de la peptidil transferasa para formar el
primer enlace peptídico. Debido a que el ribosoma no puede continuar, lo más probable es que el movimiento
ribosómico (translocación) sea el paso inhibido.
Por lo tanto, el ribosoma se detiene antes de llegar al codón de terminación de este mensaje.
32.3 Una molécula de ARNt que se supone que transporta cisteína (tRNA Cys ) está mal cargada, de modo que en
realidad transporta alanina (Ala-tRNA Cys ). Suponiendo que no se produzca ninguna corrección, ¿cuál sería el
destino más probable de este residuo de alanina durante la síntesis de proteínas?
A. La alanina se incorpora a una proteína.
B. La cisteína se incorpora a una proteína.
Ala C. La alanina se transfiere a un ARNt en el sitio E del ribosoma.
D. No se produce síntesis de proteínas porque la alanina permanece unida al ARNt.
E. Las enzimas celulares convierten químicamente la alanina en cisteína.
Respuesta correcta = A. Una vez que un aminoácido se une a una molécula de ARNt, solo el anticodón de ese
ARNt determina la especificidad de la incorporación. Por lo tanto, la alanina incorrectamente activada se incorporará
a la proteína en una posición determinada por un codón de cisteína. Un ARNt mal cargado provocará un cambio
en la proteína que no se debe a una mutación en el ADN.
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32.4 En un paciente con fibrosis quística (FQ) causada por la mutación ÿF508, la proteína mutante del regulador de la
conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) se pliega incorrectamente. Las células del paciente modifican esta
proteína anormal al unirle moléculas de ubiquitina. ¿Cuál es el destino de esta proteína CFTR modificada?
A. Es degradado por el proteasoma.

B. Se coloca en vesículas de almacenamiento.
C. Es reparado por enzimas celulares.
D. Está dirigido al lisosoma.
E. Se secreta de la célula.
Respuesta correcta = A. La ubiquitinación generalmente marca proteínas viejas, dañadas o mal plegadas para que el
proteasoma citosólico las destruya. No existe un mecanismo celular conocido para la reparación de proteínas dañadas.
Las proteínas son dirigidas a la matriz del lisosoma por un residuo de manosa 6-fosfato.
32.5 Muchos antimicrobianos inhiben la traducción. ¿Cuál de los siguientes antimicrobianos se empareja correctamente con su
mecanismo de acción?
A. El cloranfenicol inhibe la transformilasa.
B. La eritromicina se une a la subunidad ribosomal 60S.
C. La puromicina inactiva el factor de elongación-2.
D. La estreptomicina se une a la subunidad ribosomal 30S.
E. Las tetraciclinas inhiben la peptidil transferasa.
Respuesta correcta = D. La estreptomicina se une a la subunidad 30S e inhibe el inicio de la traducción.

El cloranfenicol inhibe la actividad de la peptidil transferasa del ARNr 23S (ribozima) de la subunidad 50S. La eritromicina
se une a la subunidad ribosomal 50S (60S denota un eucariota) y bloquea el túnel a través del cual el péptido sale del
ribosoma. La puromicina tiene una similitud estructural con el ARN de transferencia de aminoacil. Se incorpora a la cadena
en crecimiento, inhibe el alargamiento y da como resultado una terminación prematura tanto en procariotas como en
eucariotas.
Las tetraciclinas se unen a la subunidad ribosomal 30S y bloquean el acceso al sitio A, lo que inhibe la elongación.
32.6 La traducción de un polirribonucleótido sintético que contiene la secuencia repetitiva CAA en un sistema de síntesis de
proteínas sin células produce tres homopolipéptidos: poliglutamina, poliasparagina y politreonina. Si los codones para la
glutamina y la asparagina son CAA y AAC, respectivamente, ¿cuál de los siguientes tripletes es el codón para la treonina?
A. AAC B.
ACA C.
CAA D.
CAC E.
CCA
Respuesta correcta = B. La secuencia de polinucleótidos sintéticos de CAACAACAACAA... podría ser

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leído por el sistema de síntesis de proteínas in vitro comenzando en la primera C, la primera A o la

segunda A (es decir, en cualquiera de los tres marcos de lectura). En el primer caso, el primer codón
triplete sería CAA, que codifica glutamina; en el segundo caso, el primer codón triplete sería AAC,
que codifica para asparagina; en el último caso, el primer codón triplete sería ACA, que codifica para
la treonina.
32.7 ¿Cuál de los siguientes se requiere para la síntesis de proteínas procarióticas y eucarióticas?
A. Unión de la subunidad ribosómica pequeña a la secuencia de Shine-Dalgarno
B. (t)ARN de transferencia de metionilo formilado C. Movimiento del ARN
mensajero fuera del núcleo y hacia el citoplasma D. Reconocimiento del casquete 5ÿ
por factores de iniciación E. Translocación del peptidil-tRNA del sitio A al sitio P
Respuesta correcta = E. Tanto en procariotas como en eucariotas, la traducción continua (elongación)

requiere el movimiento del peptidil-tRNA del sitio A al sitio P para permitir que el siguiente aminoacil
tRNA ingrese al sitio A. Solo los procariotas tienen una secuencia de Shine-Dalgarno y usan metionina
formilada y solo los eucariotas tienen un núcleo y procesan co y postranscripcionalmente su ARNm.
La deficiencia de 32.8 ÿ1-antitripsina (AAT) puede provocar enfisema, una patología pulmonar, porque
no se opone la acción de la elastasa, una serina proteasa. La deficiencia de AAT en los pulmones
es consecuencia de la alteración de la secreción del hígado, el sitio de su síntesis. Las proteínas
como AAT que están destinadas a ser secretadas se caracterizan mejor por cuál de las siguientes
afirmaciones?
A. Su síntesis se inicia en el retículo endoplásmico liso.
B. Contienen una señal dirigida a manosa 6-fosfato.
C. Siempre contienen metionina como aminoácido N-terminal.
D. Se producen a partir de productos de traducción que tienen una señal hidrofóbica N-terminal.
secuencia.
E. No contienen azúcares con enlaces O-glucosídicos porque su síntesis no
implicar el aparato de Golgi.
Respuesta correcta = D. La síntesis de proteínas secretadas comienza en los ribosomas libres

(citosólicos). A medida que la secuencia de señal N-terminal del péptido emerge del ribosoma, se une
a la partícula de reconocimiento de señal, se lleva al retículo endoplásmico rugoso (RER), se enhebra
en la luz y se escinde a medida que continúa la traducción. Las proteínas se mueven a través del
RER y el aparato de Golgi y se someten a procesos como la N-glicosilación (RER) y la O-glicosilación
(Golgi). En el aparato de Golgi, se empaquetan en vesículas secretoras y se liberan de la célula. El
retículo endoplásmico liso está asociado con la síntesis de lípidos, no de proteínas, y no tiene
ribosomas adheridos. La fosforilación en el carbono 6 de los residuos terminales de manosa en las
glicoproteínas dirige estas proteínas (hidrolasas ácidas) a los lisosomas. La metionina N-terminal se
elimina de la mayoría de las proteínas durante el procesamiento.
32.9 ¿Por qué se describe el código genético como degenerado y sin ambigüedades?
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Un aminoácido dado puede estar codificado por más de un codón (código degenerado), pero un
codón dado codifica solo un aminoácido en particular (código inequívoco).
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Regulación de la Expresión Génica 33
I. VISIÓN GENERAL
La expresión génica se refiere al proceso de varios pasos que finalmente da

como resultado la producción de un producto génico funcional, ya sea ácido
ribonucleico (ARN) o proteína. El primer paso en la expresión génica, el uso de
ácido desoxirribonucleico (ADN) para la síntesis de ARN (transcripción), es el
sitio principal de regulación tanto en procariotas como en eucariotas. En los
eucariotas, sin embargo, la expresión génica también implica extensos procesos
postranscripcionales y postraduccionales, así como acciones que influyen en el
acceso a regiones particulares del ADN. Cada uno de estos pasos se puede
regular para proporcionar un control adicional sobre los tipos y cantidades de
productos funcionales que se producen.
No todos los genes están estrictamente regulados. Por ejemplo, los genes
descritos como "constitutivos" codifican productos necesarios para las funciones
celulares básicas y, por lo tanto, se expresan esencialmente a un nivel constante.
También se les conoce como genes de "limpieza". Los genes regulados, sin
embargo, se expresan solo bajo ciertas condiciones. Pueden expresarse en
todas las células del cuerpo o solo en un subconjunto de células, por ejemplo, el
gen de la cadena alfa del fibrinógeno, que se expresa solo en los hepatocitos. La
capacidad para regular la expresión génica (es decir, para determinar si, en qué
medida y cuándo se producirán determinados productos génicos) da a la célula
control sobre la estructura y la función. Es la base para la diferenciación celular,
la morfogénesis y la adaptabilidad de cualquier organismo. El control de la
expresión génica se comprende mejor en procariotas, pero muchos temas se repiten en euca
La figura 33.1 muestra algunos de los sitios donde se puede controlar la
expresión génica.
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Figura 3 3.
1 C ontr ol de la expresión génica. ARNm = ARN mensajero A.
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II. SECUENCIAS REGULADORAS Y MOLÉCULAS
La regulación de la transcripción, el paso inicial en toda expresión génica, está

controlada por secuencias reguladoras de ADN que suelen estar incrustadas en
las regiones no codificantes del genoma. La interacción entre estas secuencias
de ADN y las moléculas reguladoras, como los factores de transcripción, puede
inducir o reprimir la maquinaria transcripcional, lo que influye en los tipos y
cantidades de productos que se producen. Las secuencias de ADN reguladoras
se denominan que actúan en cis porque influyen en la expresión de genes en el
mismo cromosoma que la secuencia reguladora (ver pág.
488). Las moléculas reguladoras se denominan de acción trans porque pueden
difundir (transitar) a través de la célula desde su sitio de síntesis hasta sus sitios
de unión al ADN (fig. 33.2). Por ejemplo, un factor de transcripción de proteína
(una molécula que actúa en trans) que regula un gen en el cromosoma 6 podría
haber sido codificado por un gen en el cromosoma 11. La unión de proteínas al
ADN se realiza a través de motivos estructurales como el dedo de zinc (Fig.
33.3), cremallera de leucina o hélice-giro-hélice en la proteína.
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Figura 3 3 .
2 Cis - elementos que actúan y trans - factores que actúan. m ARN = ARN mensajero; P ol II =
ARN polimerasa II.
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Figura 33.3
El dedo de zinc (Zn) es un motivo común en las proteínas que se unen al ADN. Cys = cisteína;
His = histidina.
tercero REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN PROCARIOTAS
En procariotas como la bacteria Escherichia coli (E. coli), la regulación de la expresión

génica ocurre principalmente a nivel de la transcripción y, en general, está mediada por
la unión de proteínas que actúan en trans a elementos reguladores que actúan en cis en
su ADN único. molécula (cromosoma). (Nota: regular el primer paso en la expresión de
un gen es un enfoque eficiente, en la medida en que no se desperdicie energía en la
producción de productos génicos innecesarios). El control transcripcional en procariotas
puede implicar el inicio o la terminación prematura de la transcripción.
A. Transcripción de ARN mensajero de operones bacterianos
En las bacterias, los genes estructurales que codifican proteínas involucradas en

una vía metabólica particular a menudo se encuentran agrupados secuencialmente
en el cromosoma junto con los elementos que actúan en cis que regulan el metabolismo.
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transcripción de estos genes. El producto de la transcripción es un único ARN

mensajero policistrónico ([ARNm], véase la pág. 483). Los genes están, por
tanto, coordinadamente regulados (es decir, activados o desactivados como una
unidad). Este paquete completo se denomina operón.
B. Operadores en operones bacterianos
Los operones bacterianos contienen un operador, un segmento de ADN que

regula la actividad de los genes estructurales del operón mediante la unión
reversible de una proteína conocida como represor. Si el operador no está unido
por el represor, la ARN polimerasa (RNA pol) se une al promotor, pasa por
encima del operador y llega a los genes codificadores de proteínas que
transcribe a ARNm. Si el represor está unido al operador, la polimerasa se
bloquea y no produce ARNm. Mientras el represor esté unido al operador, no se
produce ARNm (y, por lo tanto, tampoco proteínas). Sin embargo, cuando está
presente una molécula inductora, se une al represor, lo que hace que el represor
cambie de forma y ya no se una al operador. Cuando esto sucede, la RNA pol
puede iniciar la transcripción. Uno de los ejemplos mejor entendidos es el operón
de lactosa inducible (lac) de E. coli que ilustra tanto la regulación positiva como
la negativa (fig. 33.4).
C. Operón de lactosa
El operón lac contiene los genes que codifican tres proteínas implicadas en el
catabolismo del disacárido lactosa: el gen lacZ codifica la ÿ-galactosidasa, que
hidroliza la lactosa a galactosa y glucosa; el gen lacY codifica una permeasa,
que facilita el movimiento de la lactosa hacia el interior de la célula; y el gen
lacA codifica la tiogalactosidotransacetilasa, que acetila la lactosa. (Nota: se
desconoce la función fisiológica de esta acetilación). Todas estas proteínas se
producen al máximo solo cuando la lactosa está disponible para la célula y la
glucosa no. (Nota: las bacterias utilizan la glucosa, si está disponible, como
combustible con preferencia a cualquier otro azúcar). La porción reguladora del
operón está aguas arriba de los tres genes estructurales y consta de la región
promotora donde se une la RNA pol y dos sitios adicionales, el operador (O) y
los sitios de la proteína activadora de catabolitos (CAP), donde se unen las
proteínas reguladoras. Los genes lacZ, lacY y lacA son
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se expresa al máximo solo cuando el sitio O está vacío y el sitio CAP

está unido por un complejo de monofosfato de adenosina cíclico
([cAMP], consulte la pág. 103) y el CAP, a veces llamado proteína
reguladora de cAMP (CRP). Un gen regulador, el gen lacI , codifica la
proteína represora (un factor que actúa en trans) que se une al sitio O
con gran afinidad. (Nota: el gen lacI tiene su propio promotor y no
forma parte del operón lac ).
Figura 33.4
El operón lactosa de Escherichia coli en presencia de (A) solo glucosa, (B)
solo lactosa y (C) ambos azúcares. *(Nota: incluso cuando el operón se ha
apagado, el represor se disocia transitoriamente del operador a un ritmo lento,
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permitiendo un nivel muy bajo de expresión. La síntesis de unas pocas moléculas

de permeasa (y ÿ-galactosidasa) permite que el organismo responda rápidamente en
caso de que la glucosa no esté disponible). CAP = proteína activadora de catabolitos;
AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; ARNm = ARN mensajero.
1. Cuando solo hay glucosa disponible: en este caso, el operón lac

está reprimido (apagado). La represión está mediada por la unión
de la proteína represora a través de un motivo hélice-giro-hélice
(fig. 33.5) al sitio O, que está aguas abajo del promotor (véase la
fig. 33.4A). La unión del represor interfiere con la unión de RNA pol
al promotor, lo que inhibe la transcripción de los genes estructurales.
Este es un ejemplo de regulación negativa.
Figura 33.5
Motivo hélice-giro-hélice de la proteína represora lac .
2. Cuando solo se dispone de lactosa: en este caso, se induce el

operón lac (se expresa al máximo o se activa). Una pequeña
cantidad de lactosa se convierte en un isómero, la alolactosa. Este
compuesto es un inductor que se une a la proteína represora,
cambiando su conformación para que ya no pueda unirse al sitio
O. En ausencia de glucosa, la adenilil ciclasa es activa y se produce
cAMP y se une a la CAP. El complejo que actúa en trans cAMP-
CAP se une al sitio CAP, lo que hace que RNA pol inicie
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transcripción con alta eficiencia en el sitio del promotor (ver Fig.

33.4B). Este es un ejemplo de regulación positiva. La transcripción es
una sola molécula de ARNm policistrónico que contiene tres conjuntos de
codones de inicio y terminación. La traducción del ARNm produce las tres
proteínas que permiten que la célula utilice la lactosa para la producción
de energía. (Nota: a diferencia de los genes inducibles lacZ, lacY y lacA ,
cuya expresión está regulada, el gen lacI es constitutivo. Su producto
génico, la proteína represora, siempre se produce y está activo a menos
que esté presente el inductor).
3. Cuando tanto la glucosa como la lactosa están disponibles: en este caso,

el operón lac no está inducido y la transcripción es insignificante, incluso
si la lactosa está presente en una concentración alta. La adenilil ciclasa
se inhibe en presencia de glucosa (un proceso conocido como represión
catabólica), por lo que no se forma el complejo cAMP-CAP y el sitio CAP
permanece vacío. Por lo tanto, la RNA pol no puede iniciar la transcripción
de manera eficaz, aunque el represor no esté unido al sitio O. En
consecuencia, los tres genes estructurales del operón se expresan solo a
un nivel muy bajo (basal) (v . fig. 33.4C). (Nota: la inducción provoca una
mejora de 50 veces sobre la expresión basal).
D. Operón triptófano
El operón triptófano (trp) contiene cinco genes estructurales que codifican las
enzimas necesarias para la síntesis del aminoácido triptófano (Trp). Al igual
que con el operón lac , el operón trp está sujeto a control negativo. Sin
embargo, para el operón trp reprimible, el control negativo incluye que el
propio Trp se una a una proteína represora y facilite la unión del represor al
operador: Trp es un correpresor.
Debido a que la represión por parte de Trp no siempre es completa, el operón
trp , a diferencia del operón lac , también está regulado por un proceso
conocido como atenuación. Con la atenuación, se inicia la transcripción, pero
se termina mucho antes de que se complete (fig. 33.6). Si Trp es abundante,
el inicio de la transcripción que escapó a la represión por parte de Trp se
atenúa (se detiene) mediante la formación de un atenuador, una estructura de
horquilla (bucle-bucle) en el ARNm similar a la que se observa en la
terminación independiente de rho (ver pág. 486) . (Nota: Debido a que la transcripción y trad
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están vinculados temporalmente en los procariotas [ver pág. 503], la

atenuación también da como resultado la formación de un producto peptídico
no funcional truncado que se degrada rápidamente). Si el Trp se vuelve
escaso, el operón se expresa. El extremo 5' del ARNm contiene dos codones
adyacentes para Trp. La falta de Trp hace que los ribosomas se detengan en
estos codones, cubriendo regiones del ARNm requeridas para la formación
de la horquilla de atenuación. Esto evita la atenuación y permite que continúe
la transcripción.
Figura 33.6
Atenuación de la transcripción del operón trp cuando hay abundancia de triptófano.
ARNm = ARN mensajero.
La atenuación transcripcional puede ocurrir en procariotas porque la traducción de un

ARNm comienza antes de que se complete su síntesis. Esto no ocurre en los
eucariotas porque la presencia de un núcleo delimitado por una membrana separa
espacial y temporalmente la transcripción y la traducción.
E. Coordinación de transcripción y traducción
Aunque la regulación transcripcional de la producción de ARNm es primaria

en las bacterias, la regulación del ARN ribosómico (ARNr) y la síntesis de
proteínas juega un papel importante en la adaptación al estrés ambiental.
1. Respuesta estricta: E. coli tiene siete operones que sintetizan el ARNr

necesario para el ensamblaje de los ribosomas, y cada uno se regula en
respuesta a cambios en las condiciones ambientales. La regulación en
respuesta a la inanición de aminoácidos se conoce como respuesta
estricta. La unión de un ARN de transferencia sin carga (ARNt) al sitio A
de un ribosoma (v. pág. 501) desencadena una serie de eventos
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que conduce a la producción de alarmona, guanosina 5ÿ-difosfato,

3ÿ-difosfato (ppGpp). La síntesis de este derivado inusual de la
guanosina difosfato (GDP) está catalizada por el factor estricto
(RelA), una enzima asociada físicamente con los ribosomas. Los
niveles elevados de ppGpp dan como resultado la inhibición de la
síntesis de ARNr (fig. 33.7). ppGpp se une a RNA pol y altera la
selección de promotores mediante el uso de diferentes factores
sigma para la polimerasa (ver pág. 484). Además de la síntesis de
rRNA, también se inhiben la síntesis de tRNA y algo de síntesis de
mRNA (p. ej., para proteínas ribosómicas [r-proteínas]). Sin embargo,
no se inhibe la síntesis de ARNm para las enzimas requeridas para la biosíntesis
La respuesta estricta evita la producción derrochadora de más
ribosomas y promueve la producción de los aminoácidos necesarios
cuando los aminoácidos son escasos.
Figura 33.7
Regulación de la transcripción por la respuesta estricta a la inanición de
aminoácidos. S = unidad de Svedberg.
2. Proteínas ribosómicas reguladoras: los operones de las proteínas r

pueden inhibirse por un exceso de sus propios productos proteicos.
Para cada operón, una proteína r específica funciona en la represión de
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traducción del ARNm policistrónico de ese operón (Fig.

33.8). La proteína r lo hace uniéndose a la secuencia Shine-Dalgarno (SD)
ubicada en el ARNm justo aguas arriba del primer codón AUG de inicio
(ver pág. 497) y actuando como un impedimento físico para la unión de la
subunidad ribosómica pequeña a la secuencia SD. Así, una proteína r
inhibe la síntesis de todas las proteínas r del operón. Esta misma proteína
r también se une al rRNA y con mayor afinidad que por el mRNA. Si la
concentración de rRNA cae, la proteína r está disponible para unirse a su
propio mRNA e inhibir su traducción. Esta regulación coordinada mantiene
la síntesis de proteínas r en equilibrio con la transcripción de ARNr, de
modo que cada uno esté presente en cantidades adecuadas para la
formación de ribosomas.
IV. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EUCARIOTICA
El mayor grado de complejidad de los genomas eucarióticos, así como la presencia

de una membrana nuclear, requiere una gama más amplia de procesos reguladores.
Al igual que con los procariotas, la transcripción es el sitio principal de regulación.
Nuevamente, se ve el tema de los factores que actúan en trans que se unen a los
elementos que actúan en cis. Los operones, sin embargo, no se encuentran en los
eucariotas, que deben utilizar estrategias alternativas para resolver el problema de
cómo regular coordinadamente todos los genes necesarios para una respuesta
específica. En eucariotas, la expresión génica también está regulada en múltiples
niveles además de la transcripción. Por ejemplo, los principales modos de regulación
postranscripcional a nivel del ARNm son el empalme y la poliadenilación alternativos
del ARNm, el control de la estabilidad del ARNm y el control de la eficiencia de la
traducción. La regulación adicional a nivel de la proteína se produce mediante
mecanismos que modulan la estabilidad, el procesamiento o el direccionamiento
de la proteína.
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Figura 33.8
Regulación de la traducción por un exceso de proteínas ribosómicas. ARNm = ARN
mensajero; ARNr = ARN ribosomal.
A. Regulación de coordenadas
La necesidad de regular coordinadamente un grupo de genes para causar un

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respuesta particular es de importancia clave en organismos con más de

un cromosoma. Un tema subyacente ocurre repetidamente: una proteína
que actúa en trans funciona como un factor de transcripción específico
(STF) que se une a una secuencia de consenso reguladora que actúa en
cis (ver pág. 463) en cada uno de los genes del grupo, incluso si están en
diferentes cromosomas . (Nota: el STF tiene un dominio de unión al ADN
[DBD] y un dominio de activación de la transcripción [TAD]. El TAD recluta
coactivadores, como histona acetiltransferasas [ver pág. 487] y los factores
de transcripción generales [ver pág. 488 ] que, junto con RNA pol, son
necesarios para la formación del complejo de iniciación de la transcripción
en el promotor. Aunque el TAD recluta una variedad de proteínas, el efecto
específico de cualquiera de ellas depende de la composición proteica del
complejo. Esto es conocido como control combinatorio). Los ejemplos de
regulación coordinada en eucariotas incluyen el circuito de galactosa y el
sistema de respuesta hormonal.
1. Circuito de galactosa: este esquema regulatorio permite el uso de
galactosa cuando no se dispone de glucosa. En la levadura, un
organismo unicelular, los genes necesarios para metabolizar la
galactosa se encuentran en cromosomas diferentes. La expresión
coordinada está mediada por la proteína Gal4 (Gal = galactosa), un
STF que se une a una secuencia de ADN reguladora corta cadena
arriba de cada uno de los genes. La secuencia se denomina secuencia
activadora corriente arriba Gal (UASGal ). La unión de Gal4 a UASGal
a través de dedos de zinc en su DBD ocurre tanto en ausencia como en presencia
Cuando el azúcar está ausente, la proteína reguladora Gal80 se une
a Gal4 en su TAD, lo que inhibe la transcripción génica (fig. 33.9A).
Cuando está presente, la galactosa activa la proteína Gal3. Gal3 se
une a Gal80, lo que permite que Gal4 active la transcripción (Fig.
33.9B). (Nota: la glucosa previene el uso de galactosa al inhibir la
expresión de la proteína Gal4).
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Figura 33.9
Regulación del circuito de galactosa en levadura en (A) ausencia y (B)
presencia de galactosa. (Nota: los genes diana, ya sea en el mismo cromosoma
o en uno diferente, cada uno tiene una secuencia activadora aguas arriba de
galactosa [UASGal ].) TAD = dominio de activación de la transcripción; DBD =
dominio de unión al ADN; ARNm = ARN mensajero.
2. Sistema de respuesta hormonal: los elementos de respuesta hormonal

(HRE) son secuencias de ADN que se unen a proteínas que actúan en
trans y regulan la expresión génica en respuesta a señales hormonales
en organismos multicelulares. Las hormonas se unen a receptores
intracelulares (nucleares) (p. ej., hormonas esteroides; véase la figura
18.28) o receptores de la superficie celular (p. ej., la hormona peptídica
glucagón; véase la figura 23.12).
una. Receptores intracelulares: los miembros de la superfamilia de

receptores nucleares, que incluye la hormona esteroide
(glucocorticoides, mineralocorticoides,
vitamina D, ácidoandrógenos
retinoico y yreceptores
estrógenos),
de
hormona tiroidea, funcionan como STF. Además de los dominios para
la unión al ADN y la activación transcripcional, estos receptores
también contienen un dominio de unión al ligando. Por ejemplo, la
hormona esteroide cortisol (un glucocorticoide) se une a
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receptores en el dominio de unión al ligando (fig. 33.10). La unión

provoca un cambio conformacional en el receptor que lo activa. El
complejo receptor-hormona ingresa al núcleo, se dimeriza y se une a
través de un motivo de dedos de zinc al ADN en un elemento
regulador, el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE), que es
un ejemplo de HRE. La unión permite el reclutamiento de coactivadores
al TAD del receptor y da como resultado la expresión de genes
sensibles al cortisol, cada uno de los cuales está bajo el control de su
propio GRE. La unión del complejo receptor-hormona al GRE permite
la expresión coordinada de un grupo de genes diana, aunque estos
genes estén en diferentes cromosomas. El GRE puede ubicarse
aguas arriba o aguas abajo de los genes que regula ya grandes
distancias de ellos. El GRE, entonces, puede funcionar como un
verdadero potenciador (ver p. 489). (Nota: si se asocia con complejos
hormona-receptor, inhibe los represores, la transcripción).
B. Receptores de superficie celular: estos receptores incluyen los de

insulina, epinefrina y glucagón. El glucagón, por ejemplo, es una
hormona peptídica que se une a su receptor de membrana plasmática
acoplado a proteína G en las células sensibles al glucagón. Esta señal
extracelular luego se transduce a AMPc intracelular, un segundo
mensajero (fig. 33.11; véase también la fig. 8.7), que puede afectar la
expresión (y la actividad) de la proteína a través de la fosforilación
mediada por la proteína cinasa A. En respuesta a un aumento del
AMPc, se fosforila y activa un factor que actúa en trans (proteína de
unión al elemento de respuesta al AMPc [CREB]). La proteína CREB
activa se une a través de un motivo de cremallera de leucina a un
elemento regulador que actúa en cis, el elemento de respuesta cAMP
(CRE), lo que da como resultado la transcripción de genes diana con CRE en sus p
(Nota: los genes de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa
6-fosfatasa, enzimas clave
ejemplos
de lade
gluconeogénesis
genes regulados[ver
positivamente
pág. 133], son
por
el sistema cAMP/CRE/CREB).
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Figura 33.10
Regulación transcripcional por receptores de hormonas esteroides intracelulares. GRE =
elemento de respuesta a glucocorticoides; GR = receptor de glucocorticoides.
B. Procesamiento y uso del ARN mensajero
El mRNA eucariótico pasa por varios eventos de procesamiento antes de ser

exportado desde el núcleo al citoplasma para su uso en la síntesis de
proteínas. La protección en el extremo 5' (ver pág. 490), la poliadenilación en
el extremo 3' (ver pág. 491) y el empalme (ver pág. 491) son esenciales para
la producción de un mensajero eucariótico funcional a partir de la mayoría de
los premRNA. Las variaciones en el empalme y la poliadenilación pueden
afectar la expresión génica. Además, la estabilidad del mensajero también
afecta la expresión génica.
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Figura 33.11
Regulación transcripcional por receptores ubicados en la membrana celular. (Nota:
el monofosfato de adenosina cíclico [cAMP] activa la proteína cinasa A que fosforila
la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP [CREB].) CRE = elemento de
respuesta de cAMP.
1. Corte y empalme alternativo: las isoformas de proteínas específicas de tejido

pueden fabricarse a partir del mismo pre-ARNm a través de corte y empalme
alternativo, lo que puede implicar la omisión (pérdida) de exón, la retención
de intrones y el uso de sitios donantes o aceptores de empalme alternativos
(fig. 33.12). Por ejemplo, el pre-ARNm para la tropomiosina (TM) se somete a
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empalme alternativo específico para producir un número de isoformas TM (ver p.

492). (Nota: más del 90% de todos los genes humanos se someten a empalmes
alternativos).
2. Poliadenilación alternativa: algunos transcritos de pre-ARNm tienen más de un sitio

para la escisión y la poliadenilación. La poliadenilación alternativa (APA) genera
ARNm con diferentes extremos 3', alterando la región no traducida (UTR) o la
secuencia codificante (traducida). (Nota: APA participa en la producción de las
formas secretadas y unidas a la membrana de inmunoglobulina M.)
Figura 33.12
El empalme alternativo específico de tejido produce diferentes proteínas, o
isoformas, a partir de un solo gen. ARNm = ARN mensajero.
El uso de sitios alternativos de corte y empalme y poliadenilación, así como sitios

alternativos de inicio de la transcripción explica, al menos en parte, cómo los ~20
000 a 25 000 genes en el genoma humano pueden dar lugar a más de 100 000
proteínas.
3. Edición del ARN mensajero: incluso después de que el ARNm se haya procesado
por completo, puede sufrir una modificación postranscripcional adicional en la que
se altera una base en el ARNm. Esto se conoce como edición de ARN. Un ejemplo
importante en humanos ocurre con la transcripción de la apolipoproteína (apo) B,
un componente esencial de los quilomicrones (v. pág. 254) y las lipoproteínas de
muy baja densidad ([VLDL], véase la pág. 256). El ARNm de Apo B se produce
en el hígado y el intestino delgado. Sin embargo, solo en el intestino, la base de
citosina (C) en el codón CAA para la glutamina se desamina enzimáticamente a
uracilo (U), cambiando el codón con sentido al codón sin sentido o de parada
UAA, como se muestra en la Figura
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33.13. Esto da como resultado una proteína más corta (apo B-48, que
representa el 48 % del mensaje) que se produce en el intestino (y se incorpora
a los quilomicrones) que la que se produce en el hígado (apo B 100, de longitud
completa, incorporada a VLDL).
Figura 33.13
Edición del ARNm de la apolipoproteína (apo) B en el intestino y generación
de la proteína apo B-48 necesaria para la síntesis de quilomicrones. Gln =
glutamina; ARNm = ARN mensajero; A = adenina; C = citosina; G = guanina;
U = uracilo.
4. Estabilidad del ARN mensajero: el tiempo que un ARNm permanece en el citosol

antes de que se degrade influye en la cantidad de producto proteico que se
puede producir a partir de él. La regulación del metabolismo del hierro y el
proceso de silenciamiento génico del ARN de interferencia (ARNi) ilustran la
importancia de la estabilidad del ARNm en la regulación de la expresión génica.
una. Metabolismo del hierro: la transferrina (Tf) es una proteína plasmática que
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transporta hierro. Tf se une a los receptores de la superficie celular

(receptores de transferrina [TfR]) que se internalizan y proporcionan
hierro a las células, como los eritroblastos. El ARNm para el TfR tiene
varios elementos sensibles al hierro (IRE) que actúan en cis en su 3ÿ-
UTR. Los IRE tienen una estructura de bucle de tallo corto que puede
unirse mediante proteínas reguladoras de hierro (IRP) que actúan en
trans, como se muestra en la figura 33.14. Cuando la concentración de
hierro en la célula es baja, los IRP se unen al 3ÿ-IRE y estabilizan el
ARNm para TfR, lo que permite la síntesis de TfR. Cuando los niveles
de hierro intracelular son altos, los IRP se disocian. La falta de IRP unido
al ARNm acelera su destrucción, lo que da como resultado una
disminución de la síntesis de TfR. (Nota: el ARNm de la ferritina, una
proteína intracelular de almacenamiento de hierro, tiene un solo IRE en
su 5ÿ-UTR. Cuando los niveles de hierro en la célula son bajos, los IRP
se unen al 5ÿ-IRE e impiden el uso del ARNm, y se produce menos
ferritina.Cuando el hierro se acumula en la célula, las IRP se disocian, lo
que permite la síntesis de moléculas de ferritina para almacenar el
exceso de hierro.Acido aminolevulínico sintasa 2, la enzima regulada de
la síntesis de hemo [ver pág. 309] en los eritroblastos, también contiene
a 5ÿ-IRE). (Consulte el Capítulo 21 para una discusión sobre la síntesis de hemo).
Figura 33.14
Regulación de la síntesis del receptor de transferrina (TfR). (Nota: los IRE
están ubicados en la 3ÿ-UTR [región no traducida] del ARN mensajero [ARNm]
de TfR). Gppp = capuchón de 7-metilguanosina; p(Ap)nA-OH = cola de
poliadenilato.
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Figura 33.15
Biogénesis y acciones de microRNA (miRNA). (Nota: el grado de
complementariedad entre el ARN mensajero objetivo [ARNm] y el miARN
determina el resultado final, con una complementariedad perfecta que da
como resultado la degradación del ARNm). Pri = primario; RISC = complejo
de silenciamiento inducido por ARN.
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B. Interferencia de ARN: la iARN es un mecanismo de silenciamiento

génico a través de la disminución de la expresión de ARNm, ya
sea por represión de la traducción o por aumento de la degradación.
Desempeña un papel clave en procesos tan fundamentales como
la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis. El ARNi
está mediado por un ARN no codificante corto (~22 nucleótidos)
llamado microARN (miARN). Los miARN surgen de transcritos
nucleares codificados genómicamente mucho más largos, miARN
primarios (pri-miARN) que se procesan parcialmente en el núcleo
a pre-miARN por una endonucleasa (Drosha), luego se transportan
al citoplasma. Allí, otra endonucleasa (Dicer) completa el
procesamiento y genera un miARN corto de doble cadena. Una
sola hebra (la hebra guía o antisentido) del miARN se asocia con
un complejo proteico citosólico conocido como complejo de
silenciamiento inducido por ARN (RISC). La hebra guía se hibrida
con una secuencia complementaria en la 3ÿ-UTR de un ARNm
diana de longitud completa, lo que lleva RISC al ARNm. Esto puede
resultar en la represión de la traducción del ARNm o su degradación
por una endonucleasa (Argonaute/Ago/Slicer) del RISC. El grado
de complementariedad parece ser el factor determinante (Fig.
33.15). El ARNi también puede activarse mediante la introducción
de ARN de interferencia corto (ARNsi) de doble cadena exógeno
en una célula, un proceso que tiene un enorme potencial terapéutico.
1) Terapia basada en ARN de interferencia: en 2018, se aprobó la

primera terapia basada en ARNi para tratar la enfermedad de
los nervios periféricos (polineuropatía) en pacientes con
amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR)
causada por una mutación en el gen que codifica la transtiretina
(TTR) . El fármaco basado en siRNA, patisiran, previene la
producción de proteína TTR anormal y reduce la acumulación
de depósitos amiloides que contienen TTR que se forman en
los nervios periféricos y en el corazón. Varias otras terapias de
ARNi se están sometiendo a ensayos clínicos.
5. Traducción del ARN mensajero: la regulación de la expresión génica

también puede ocurrir al nivel de la traducción del ARNm. Un
mecanismo por el cual se regula la traducción es a través de la fosforilación del
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factor de iniciación de la traducción eucariota, eIF-2 (fig. 33.16).

La fosforilación de eIF-2 inhibe su función y, por tanto, inhibe la
traducción en el paso de iniciación (v. pág. 508). (Nota: la fosforilación
de eIF-2 evita su reactivación al inhibir el intercambio de GDP-GTP). La
fosforilación es catalizada por quinasas que se activan en respuesta a
condiciones ambientales, como la inanición de aminoácidos, la deficiencia
de hemo en los eritroblastos, la presencia de cadenas dobles. ARN
(infección viral de señalización) y la acumulación de proteínas mal
plegadas en el retículo endoplásmico rugoso (v. pág. 509).
Figura 33.16
Regulación del inicio de la traducción en eucariotas mediante la
fosforilación del factor de inicio de la traducción eucariota, eIF-2. RER =
retículo endoplásmico rugoso; ADP = difosfato de adenosina; Pi = fosfato
inorgánico; = fosfato.
C. Regulación a través de variaciones en el ADN
La expresión génica en eucariotas también está influenciada por la

accesibilidad del ADN al aparato transcripcional, el número de copias de los
genes y la disposición del ADN. (Nota: las transiciones localizadas entre las
formas B y Z del ADN [ver pág. 462] también pueden afectar la expresión
génica).
1. Acceso al ADN: en los eucariotas, el ADN forma complejos con proteínas

histonas y no histonas para formar cromatina (v. pág. 473).
La cromatina transcripcionalmente activa y descondensada (eucromatina)
difiere de la forma más condensada e inactiva (heterocromatina)
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de muchas maneras. La cromatina activa contiene proteínas histonas que

han sido modificadas covalentemente en sus extremos aminoterminales por
metilación, acetilación o fosforilación reversibles (consulte la página 487 para
una discusión sobre la acetilación/desacetilación de histonas por histona
acetiltransferasa e histona desacetilasa). Tales modificaciones disminuyen la
carga positiva de estas proteínas básicas, disminuyendo así la fuerza de su
asociación con el ADN cargado negativamente. Esto relaja el nucleosoma
(ver pág. 473), lo que permite que los factores de transcripción accedan a
regiones específicas del ADN. Los nucleosomas también se pueden
reposicionar, un proceso que requiere ATP y que forma parte de la
remodelación de la cromatina. Otra diferencia entre la cromatina
transcripcionalmente activa e inactiva es el grado de metilación de las bases
C en las regiones ricas en CG (islas CpG) en la región promotora de muchos
genes. La metilación se realiza mediante metiltransferasas que utilizan S-
adenosilmetionina como donante de metilo (fig. 33.17). Los genes
transcripcionalmente activos están menos metilados (hipometilados) que sus
homólogos inactivos, lo que sugiere que la hipermetilación del ADN silencia
la expresión génica.
La modificación de las histonas y la metilación del ADN son epigenéticas en
el sentido de que son cambios hereditarios en el ADN que alteran la expresión
génica sin alterar la secuencia de bases.
Figura 33.17
La metilación de la citosina en el ADN eucariótico. SAM
= S adenosilmetionina; SAH = S-adenosilhomocisteína.
2. Número de copias del gen: un cambio hacia arriba o hacia abajo en el número
de copias de un gen puede afectar la cantidad de producto génico producido.
Un aumento en el número de copias (amplificación de genes) ha contribuido
a aumentar la complejidad genómica y sigue siendo un problema normal.
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proceso de desarrollo en ciertas especies no mamíferas. En los

mamíferos, sin embargo, la amplificación de genes está asociada
con algunas enfermedades y está involucrada en el mecanismo por
el cual las células desarrollan resistencia a fármacos
quimioterapéuticos particulares. Un ejemplo es el metotrexato, un
inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), necesaria
para la síntesis de trifosfato de timidina (TTP) en la vía biosintética
de la pirimidina (v. pág. 336 y figura 28.2). TTP es esencial para la
síntesis de ADN. La amplificación del gen DHFR da como resultado
la expresión de más enzima DHFR, lo que permite que las células
expuestas al metotrexato sobrevivan porque la producción de TTP
puede continuar en presencia del fármaco.
Figura 33.18
Reordenamientos del ADN en la generación de inmunoglobulinas. V = variable;
D = diversidad; J = unión.
3. Disposición del ADN: el proceso mediante el cual los linfocitos B

producen inmunoglobulinas (anticuerpos) implica reordenaciones
permanentes del ADN en estas células. Las inmunoglobulinas (p.
ej., IgG) constan de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas, y
cada cadena contiene regiones de secuencia de aminoácidos
variable y constante. La región variable es el resultado de la
recombinación somática de segmentos dentro de los genes de
cadena ligera y pesada. Durante el desarrollo de los linfocitos B, los
segmentos de genes de variable única (V), diversidad (D) y unión
(J) se seleccionan al azar y se unen mediante reordenamiento de
genes para formar una región variable única (fig. 33.18). Este
proceso permite generara10 109 partir
11 inmunoglobulinas
de un solo gen, diferentes
proporcionando
a
la diversidad necesaria para el reconocimiento de una enorme
cantidad de antígenos. (Nota: el reordenamiento patológico del ADN
se observa con la translocación, un proceso por el cual dos
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diferentes cromosomas intercambian segmentos de ADN.)
4. Elementos móviles de ADN: Los transposones (Tns) son segmentos móviles

de ADN que se mueven de manera esencialmente aleatoria de un sitio a
otro en el mismo cromosoma o en uno diferente. El movimiento está
mediado por la transposasa, una enzima codificada por la propia Tn.
El movimiento puede ser directo, en el que la transposasa corta y luego
inserta la Tn en un sitio nuevo, o replicativo, en el que la Tn se copia y la
copia se inserta en otro lugar mientras el original permanece en su lugar.
En los eucariotas, incluidos los seres humanos, la transposición replicativa
implica con frecuencia un intermediario de ARN elaborado por una
transcriptasa inversa (v. pág. 472), en cuyo caso la Tn se denomina
retrotransposón. La transposición ha contribuido a la variación estructural
del genoma, pero también tiene el potencial de alterar la expresión génica
e incluso causar enfermedades. Los Tns comprenden aproximadamente el
50 % del genoma humano y los retrotransposones representan el 90 % de
los Tns. Aunque la gran mayoría de estos retrotransposones han perdido la
capacidad de moverse, algunos todavía están activos. Se cree que su
transposición es la base de algunos casos raros de hemofilia A y distrofia
muscular de Duchenne. (Nota: el creciente problema de las bacterias
resistentes a los antibióticos es una consecuencia, al menos en parte, del
intercambio de plásmidos entre las células bacterianas. Si los plásmidos
contienen genes de resistencia a los antibióticos portadores de Tn, estos
genes pueden pasar del plásmido al cromosoma bacteriano para que la
bacteria sea resistente a uno o más fármacos antimicrobianos incluso si el
plásmido se pierde de la célula).
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La expresión génica produce un producto génico funcional (ya sea ARN o proteína).
Los genes pueden ser constitutivos (siempre expresados) o regulados (expresados solo bajo ciertas
condiciones).
La regulación de la expresión génica ocurre principalmente en la transcripción tanto en procariotas como en
eucariotas y está mediada por proteínas que actúan en trans que se unen a elementos de ADN reguladores
que actúan en cis (fig. 33.19).
En eucariotas, la regulación también se produce a través de modificaciones del ADN y del
procesamiento postranscripcional y postraduccional.
En procariotas, la regulación coordinada de genes cuyos productos proteicos son requeridos para un proceso
particular se logra a través de operones (grupos de genes relacionados funcionalmente dispuestos
secuencialmente en el cromosoma junto con los elementos reguladores que determinan su transcripción).
Ejemplos de E. coli son el operón lac que contiene los genes estructurales Z, Y y A implicados en el catabolismo
de la lactosa, y el operón trp , que contiene los genes necesarios para la síntesis de Trp. El operón trp también
está regulado por atenuación, en la que la síntesis de mRNA que escapó a la represión por parte de Trp finaliza
antes de completarse.
En procariotas, la transcripción de rRNA y tRNA se inhibe selectivamente por la respuesta estricta a la inanición
de aminoácidos. La traducción también es un sitio de regulación de genes procarióticos: el exceso de proteínas
r se une a la secuencia SD en su propio ARNm policistrónico, evitando que los ribosomas se unan.
En los eucariotas, las hormonas coordinan la expresión de grupos de genes uniéndose a un receptor intracelular
que actúa como una proteína que actúa en trans (como ocurre con las hormonas esteroides) o a un receptor de
la superficie celular que inicia la señalización del segundo mensajero para activar una proteína que actúa en
trans (como ocurre con las hormonas esteroides). con hormonas peptídicas). En cada caso, la proteína reconoce
un elemento de respuesta específico y se une a la secuencia de ADN usando motivos estructurales como un
dedo de zinc o una cremallera de leucina.
La regulación cotranscripcional y postranscripcional también se observa en eucariotas e incluye
empalme y poliadenilación de ARNm alternativos, edición de ARNm y variaciones en la estabilidad del
ARNm. La síntesis del receptor de transferrina se ve reforzada por la estabilidad del ARNm cuando las
concentraciones de hierro son bajas. La interferencia de ARN se utiliza para controlar la traducción y la
estabilidad del ARNm y es la base de una nueva clase de agentes terapéuticos.
La regulación a nivel de traducción puede ser causada por la fosforilación e inhibición del factor de
iniciación eucariótico-2. La expresión génica en eucariotas también está influenciada por la accesibilidad
del ADN al aparato transcripcional (como se ve con los cambios epigenéticos en las proteínas histonas),
el número de copias del gen y la disposición del ADN.
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Figura 33.19
Resumen de conceptos clave para la regulación de la expresión génica. Trp = triptófano; ARNr,
ARNt, ARNm = ARN ribosómico, de transferencia y mensajero, respectivamente; ppGpp = tetrafosfato
de guanosina; proteína r = proteína ribosómica; SD = brillo-Dalgarno; Gal = galactosa; UAS = secuencia
de activación aguas arriba; GRE = elemento de respuesta a glucocorticoides; ARNi = ARN de interferencia;
eIF = factor de iniciación eucariótico; ds = doble cadena; RE = retículo endoplásmico.

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33.1 ¿Cuál de las siguientes mutaciones es más probable que resulte en una expresión reducida de lac
operón?
A. cya - (no se produce adenilil ciclasa)

B. i ÿ (no se produce proteína represora)
C. O C
(el operador no puede unirse a la proteína represora)
D. Uno que resulta en un deterioro de la captación de
glucosa E. relA ÿ (no se produce una respuesta estricta)
Respuesta correcta = A. En ausencia de glucosa, la adenilil ciclasa produce monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que
forma un complejo con la proteína activadora de catabolitos (CAP).
El complejo cAMP-CAP se une al sitio CAP en el ADN, lo que hace que la ARN polimerasa se una de manera más eficiente
al promotor del operón lac , lo que aumenta la expresión del operón. Con las mutaciones ÿ , no se produce adenilil ciclasa y,
ausencia
por lode
tanto,
una proteína
el operónrepresora
no puedeoexpresarse
la disminución
al máximo
de la capacidad
cya incluso
delcuando
represor
nopara
hay glucosa
unirse alyoperador
hay lactosa
da como
presente.
resultado
La
una expresión constitutiva (esencialmente constante) del operón lac .
33.2 ¿Cuál de los siguientes se describe mejor como acción cis?

A. Proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico B.
Operador C. Proteína represora D. Receptor nuclear de hormona tiroidea E. Modificación de
histonas
Respuesta correcta = B. El operador es parte del propio ADN, y también actúa en cis. La proteína de unión al elemento de
respuesta del monofosfato de adenosina cíclico, la proteína represora y la proteína del receptor nuclear de la hormona
tiroidea son moléculas que difunden (tránsito) al ADN, se unen y afectan la expresión de ese ADN y, por lo tanto, actúan en
forma trans.
33.3 ¿Cuál de las siguientes es la base para la expresión específica del intestino de la apolipoproteína B
48?
A. Reordenamiento y pérdida de ADN B.

Transposición de ADN C. Empalme
alternativo de ARN D. Edición de ARN E.
Interferencia de ARN
Respuesta correcta = D. La producción de apolipoproteína (apo) B-48 en el intestino y apo B 100 en el hígado es el resultado
de la edición del ARN en el intestino, donde un codón con sentido se cambia a un codón sin sentido por desaminación
postranscripcional de citosina a uracilo El reordenamiento y la transposición del ADN, así como la interferencia del ARN y el
corte y empalme alternativo alteran la expresión génica pero no son la base de la producción específica de tejido de apo B-48.
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33.4 ¿Cuál de las siguientes es una consecuencia probable del aumento de la acumulación de hierro observado en pacientes
con hemocromatosis?
A. El ARN mensajero del receptor de transferrina se estabiliza mediante la unión de hierro.
proteínas reguladoras a sus elementos sensibles al hierro 3ÿ.
B. El ARN mensajero del receptor de transferrina no se une a las proteínas reguladoras del hierro.
y se degrada.
C. El ARN mensajero de la ferritina no se une a las proteínas reguladoras del hierro en su elemento sensible al hierro
5ÿ y se traduce.
D. El ARN mensajero de la ferritina se une a las proteínas reguladoras del hierro y no se traduce.
E. Tanto B como C son correctos.
Respuesta correcta = E. Cuando los niveles de hierro en el cuerpo son altos, como se observa en la hemocromatosis,
aumenta la síntesis de la molécula de almacenamiento de hierro, la ferritina, y disminuye la síntesis del receptor de
transferrina (TfR) que media en la absorción de hierro por las células. Estos efectos son el resultado de que los elementos
sensibles al hierro que actúan en cis no se unen a las proteínas reguladoras del hierro que actúan en trans, lo que da
como resultado la degradación del ARN mensajero (ARNm) para TfR y una mayor traducción del ARNm para ferritina.
33.5 Los pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (que responde a las hormonas) pueden tratarse
con el fármaco tamoxifeno, que se une al receptor nuclear de estrógeno sin activarlo. ¿Cuál de los siguientes es el
resultado más lógico del uso de tamoxifeno?
A. Aumento de la acetilación de los genes que responden a los
estrógenos B. Aumento del crecimiento de las células de cáncer de mama con receptores
de estrógeno positivos C. Aumento de la producción de monofosfato de adenosina cíclico
D. Inhibición del operón de estrógenos E. Inhibición de la transcripción de los genes que
responden a los estrógenos
Respuesta correcta = E. El tamoxifeno compite con el estrógeno por unirse al receptor nuclear de estrógeno. El tamoxifeno
no activa el receptor, lo que impide que se una a las secuencias de ADN que regulan al alza la expresión de los genes
que responden a los estrógenos. El tamoxifeno, entonces, bloquea los efectos de promoción del crecimiento de estos
genes y da como resultado la inhibición del crecimiento de las células de cáncer de mama dependientes de estrógenos.
La acetilación aumenta la transcripción al relajar el nucleosoma. El monofosfato de adenosina cíclico es una señal
reguladora mediada por la superficie celular en lugar de receptores nucleares.
Las células de mamíferos no tienen operones.
33.6 La región ZYA del operón lac se expresará al máximo si: A. los niveles de
monofosfato de adenosina cíclico son bajos.
B. tanto la glucosa como la lactosa están disponibles.
C. el bucle de atenuación puede formarse.
D. el sitio del CAP está ocupado.
E. la secuencia Shine-Dalgarno no es accesible.
Respuesta correcta = D. Solo cuando se agota la glucosa, aumentan los niveles de monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP), el complejo cAMP-proteína activadora de catabolitos (CAP) se une al sitio CAP y la lactosa está disponible que
el operón se expresa al máximo (inducido). Si
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la glucosa está presente, el operón está apagado como resultado de la represión catabólica. El operón lac
no está regulado por la atenuación, un mecanismo para detener la transcripción en algunos operones como
el operón trp .
33.7 La inactivación del cromosoma X es un proceso mediante el cual uno de los dos cromosomas X en las
hembras de los mamíferos se condensa y se inactiva para evitar la sobreexpresión de genes ligados al
cromosoma X. ¿Qué es lo más probable que sea cierto sobre el grado de metilación del ADN y acetilación
de histonas en el cromosoma X inactivado?
Las citosinas en las islas CpG estarían hipermetiladas y las proteínas histonas estarían desacetiladas.
Ambas condiciones están asociadas con una disminución de la expresión génica y ambas son importantes
para mantener la inactivación de X.
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Biotecnología y Humano
Enfermedad 34
I. VISIÓN GENERAL
En el pasado, los esfuerzos por comprender los genes y su expresión se han visto
frustrados por el inmenso tamaño y la complejidad del ácido desoxirribonucleico (ADN)
humano. El genoma humano contiene ~3 mil millones (10 genes ubicados en 23
9) pares de
cromosomas enbases
el genoma
(bps) haploide. Ahora
que codifican dees
20posible determinar
000 a 25 la secuencia
000 codificadores de
de proteínas
nucleótidos de largos tramos de ADN, y se ha secuenciado todo el genoma humano.
Este esfuerzo (llamado Genoma Humano Project y completado en 2003) fue posible
gracias a varias herramientas que ya han contribuido a nuestra comprensión de muchas
enfermedades genéticas (Fig. 34.1). Estas herramientas incluyen (1) endonucleasas de
restricción que permiten la escisión de enormes moléculas de ADN en fragmentos
definidos, ( 2) técnicas de clonación que proporcionan un mecanismo para la amplificación
de secuencias de nucleótidos específicas, y (3) la capacidad de sintetizar sondas
específicas, lo que ha permitido la identificación y manipulación de secuencias de
nucleótidos de interés Estos y otros enfoques experimentales han permitido la
identificación de ambos secuencias de nucleótidos normales y mutantes en el ADN Este
conocimiento ha llevado al desarrollo de métodos para el diagnóstico de enfermedades
genéticas y algunos éxitos en el tratamiento de pacientes mediante terapia génica. (Nota:
también se han secuenciado los genomas de varios virus, procariotas y eucariotas no
humanos).
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Figura 34.1
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Tres herramientas que facilitan el análisis del ADN humano. dsDNA = ADN de doble cadena.
II. ENDONUCLEAS DE RESTRICCIÓN
Uno de los principales obstáculos para el análisis molecular del ADN genómico es
el inmenso tamaño de las moléculas involucradas. El descubrimiento de un grupo
especial de enzimas bacterianas, llamadas endonucleasas de restricción (enzimas
de restricción), que escinden el ADN de doble cadena (dsDNA) en fragmentos más
pequeños y manejables, abrió el camino para el análisis del ADN. Debido a que
cada enzima escinde el dsDNA en una secuencia de nucleótidos específica (sitio
de restricción), las enzimas de restricción se usan experimentalmente para obtener
segmentos de ADN definidos con precisión llamados fragmentos de restricción.
A. Especificidad
Las endonucleasas de restricción reconocen sitios de restricción, que son

tramos cortos de dsDNA (4 a 8 pb) que contienen secuencias de nucleótidos
específicas. Estas secuencias, que difieren para cada enzima de restricción,
son palíndromos, es decir, exhiben simetría rotacional doble (fig. 34.2). Esto
significa que, dentro del sitio de restricción, la secuencia de nucleótidos en las
dos cadenas de ADN es idéntica si cada una se lee en la dirección 5ÿÿ3ÿ. Por
lo tanto, si volteas la página al revés (es decir, la giras 180 grados alrededor de
su eje de simetría), la secuencia sigue siendo la misma.
En las bacterias, las endonucleasas de restricción limitan (restringen) la expresión de ADN no

bacteriano (extraño) a través de la escisión. El ADN bacteriano se metila en las bases de
adenina, lo que evita que las endonucleasas reconozcan y escindan el ADN en las secuencias
de sus sitios de restricción.
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Figura 34.2
La secuencia de reconocimiento de la endonucleasa de restricción EcoRI muestra una
doble simetría rotacional. dsDNA = ADN de doble cadena; A = adenina; C = citosina; G =
guanina; T = timina.
B. Nomenclatura
Una enzima de restricción se nombra según el organismo del que se aisló. La

primera letra del nombre es del género de la bacteria. Las siguientes dos letras
son del nombre de la especie. Una letra adicional indica el tipo o cepa (según sea
necesario) y se agrega un número (número romano) para indicar el orden en que
se descubrió la enzima en ese organismo en particular. Por ejemplo, HaeIII es la
tercera endonucleasa de restricción aislada de la bacteria Haemophilus aegyptius.
C. Extremos pegajosos y romos
Las enzimas de restricción escinden el dsDNA para producir un grupo 3'-hidroxilo

en un extremo y un grupo 5'-fosfato en el otro. Algunas endonucleasas de
restricción, como TaqI, forman cortes escalonados que producen extremos
pegajosos o cohesivos (es decir, los fragmentos de ADN resultantes tienen
regiones monocatenarias que son complementarias entre sí), como se muestra
en la figura 34.3. Otras endonucleasas de restricción, como HaeIII, producen
fragmentos que tienen extremos romos que son completamente
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doble cadena y, por lo tanto, no forman enlaces de hidrógeno entre sí. Usando
la enzima ADN ligasa (v. pág. 466), los extremos cohesivos de un fragmento
de ADN de interés se pueden unir covalentemente con otros fragmentos de
ADN que tienen extremos cohesivos producidos por escisión con la misma
endonucleasa de restricción (fig. 34.4). (Nota: una ligasa codificada por el
bacteriófago T4 puede unirse covalentemente a fragmentos de extremos romos).
Figura 34.3
Especificidad de las endonucleasas de restricción TaqI y HaeIII. A = adenina; C = citosina;
G = guanina; T = timina.
D. Fragmentos de restricción
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Las endonucleasas de restricción escinden el dsDNA en fragmentos de

diferentes tamaños (fragmentos de restricción) según el tamaño de la
secuencia del sitio de restricción. Por ejemplo, una enzima que reconoce
una secuencia específica de 4 pb produce muchos cortes en la molécula de
4 ADN, pb.
único cada 4 secuencias dePor
6 bps
el contrario,
hace menosunacortes
enzima(uno
quecada
requiere
4 6 bps)
uno y,
por lo tanto, produce fragmentos de ADN más largos. Cientos de enzimas,
estas
cada una con diferentes especificidades de escisión (que varían tanto en las
secuencias de nucleótidos como en la longitud de los sitios de reconocimiento)
están disponibles comercialmente.
tercero CLONACIÓN DE ADN
La introducción de una molécula de ADN extraña en una célula en replicación

permite la clonación o amplificación (la producción de muchas copias idénticas)
de ese ADN. En algunos casos, se puede aislar y purificar un solo fragmento de
ADN antes de la clonación. Más comúnmente, para clonar una secuencia de
nucleótidos de interés, primero se escinde el ADN celular total con una enzima
de restricción específica, creando cientos de miles de fragmentos. Cada uno de
los fragmentos de ADN resultantes se une a una molécula de vector de ADN
(denominada vector de clonación) para formar una molécula de ADN híbrida o recombinante.
Cada molécula recombinante se introduce en una sola célula huésped (p. ej.,
una bacteria), donde se replica. (Nota: el proceso de introducir ADN extraño en
una célula se denomina transformación para bacterias y levaduras y transfección
para eucariotas superiores). A medida que la célula huésped se multiplica, crea
una colonia de células en la que cada bacteria contiene copias del mismo
fragmento de ADN insertado. y es un “clon” de la célula original. Las moléculas
recombinantes pueden liberarse de las células huésped mediante la ruptura de
las membranas celulares. Los fragmentos de ADN clonados se pueden escindir
de sus vectores utilizando la endonucleasa de restricción adecuada y luego
aislarse mediante técnicas de purificación. Mediante este mecanismo, se pueden
producir muchas copias idénticas del ADN de interés. Una alternativa a la
amplificación por clonación biológica, la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR), se describe en la Sección VII. La PCR es la técnica de amplificación
preferida en medicina cuando se necesita un análisis genético para detectar un
trastorno prenatal o para diagnosticar a un paciente con una enfermedad hereditaria. ADN hum
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La clonación o la amplificación por PCR se pueden obtener a partir de sangre, saliva

y tejido sólido.
Figura 34.4
Formación de ADN recombinante a partir de fragmentos de restricción con extremos
cohesivos. A = adenina; C = citosina; G = guanina; T = timina.
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A. Vectores
Un vector es una molécula de ADN a la que se une el fragmento de ADN a

clonar. Las propiedades esenciales de un vector incluyen (1) la capacidad de
replicación autónoma dentro de una célula huésped, (2) la presencia de al
menos una secuencia de nucleótidos específica reconocida por una
endonucleasa de restricción y (3) la presencia de al menos un gen (como un
gen de resistencia a antibióticos) que confiere supervivencia a las células
huésped y permite la selección de células huésped. Los vectores usados
comúnmente incluyen plásmidos y virus. Si se usa un vector viral para
entregar ADN en células humanas, el proceso de introducir el ADN en las
células se denomina transducción.
Figura 34.5
Un mapa parcial de pBR322 que indica las posiciones de sus genes de resistencia a
antibióticos y 6 de los >40 sitios únicos reconocidos por endonucleasas de restricción
específicas. p = plásmido.
1. Plásmidos procarióticos: los organismos procarióticos suelen contener

cromosomas circulares grandes y únicos. Además, la mayoría de las
especies de bacterias también contienen normalmente moléculas de
ADN extracromosómicas pequeñas y circulares llamadas plásmidos (fig.
34.5). El ADN del plásmido experimenta una replicación que puede o no
estar sincronizada con la división cromosómica. Los plásmidos pueden
portar genes que transmiten resistencia a los antibióticos a la bacteria
huésped y pueden facilitar la transferencia de información genética de una bacteria a o
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Se pueden aislar fácilmente de las células bacterianas y se pueden

dividir en sitios específicos mediante endonucleasas de restricción para
permitir la inserción de hasta 15 kilobases (kb) de ADN extraño (cortado
con la misma enzima de restricción). La molécula de ADN recombinante
(plásmido híbrido) se puede introducir en una bacteria, que puede
sobrevivir a desafíos de crecimiento, multiplicarse y producir numerosas
copias del plásmido. Si el vector plásmido proporciona resistencia a los
antibióticos, las bacterias crecerán en presencia de antibióticos,
seleccionando así las células que contienen los plásmidos híbridos (Fig. 34.6).
Los plásmidos artificiales se construyen rutinariamente. Un ejemplo es
el pBR322 clásico (v . fig. 34.5), que contiene un origen de replicación,
dos genes de resistencia a antibióticos y >40 sitios de restricción
únicos. El uso de plásmidos está limitado por el tamaño del ADN que
se puede insertar.
Figura 34.6
Resumen de la clonación de genes biológicos. (Nota: la transformación es
ineficiente porque solo un pequeño porcentaje de las células contendrá el
plásmido recombinante). dsDNA = ADN de doble cadena.
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2. Otros vectores: el desarrollo de vectores mejorados que pueden acomodar de

manera más eficiente segmentos de ADN más grandes, o que pueden expresar
genes de secuencias de ADN insertadas en diferentes tipos de células (vectores
de expresión), ha ayudado a la investigación y la terapéutica de la genética
molecular. Además de los plásmidos procarióticos descritos anteriormente, los
virus naturales que infectan bacterias (bacteriófago ÿ, por ejemplo) o células de
mamíferos (retrovirus, por ejemplo), así como construcciones artificiales como
cósmidos y cromosomas artificiales bacterianos o de levadura (BAC o YAC ,
respectivamente), se utilizan actualmente como vectores de clonación. (Nota:
BAC y YAC pueden aceptar insertos de ADN de 100 a 300 kb y de 250 a 1000
kb, respectivamente).
B. Bibliotecas de ADN
Una biblioteca de ADN es una colección de fragmentos de restricción clonados del

ADN de un organismo. Normalmente se utilizan dos tipos de bibliotecas: bibliotecas
genómicas y bibliotecas de ADN complementario (ADNc).
Idealmente, las bibliotecas genómicas contienen una copia de cada secuencia de
nucleótidos de ADN en el genoma. Por el contrario, las bibliotecas de ADNc contienen
secuencias de ADN que solo aparecen como moléculas de ARN mensajero (ARNm)
procesadas, y difieren según el tipo de célula y las condiciones ambientales. Esto
significa que el ADNc carece de intrones y de las regiones de control de los genes,
que están presentes en el ADN genómico.
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Figura 34.7
Síntesis de ADN complementario (ADNc) a partir de ARN mensajero (ARNm) usando
transcriptasa inversa. La ligadura de secuencias de ADN de doble cadena (ds) que
contienen un sitio de restricción en cada extremo permite la clonación biológica de
ADNc. (Nota: el ADN es resistente a la hidrólisis alcalina). dATP, dCTP, dGTP, dTTP
= trifosfatos de desoxiadenosina, desoxicitidina, desoxiguanosina y desoxitimidina.
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1. Bibliotecas de ADN genómico: se crea una biblioteca genómica

mediante la digestión del ADN total de un organismo con una
endonucleasa de restricción y la ligación posterior de los fragmentos
de restricción en un vector apropiado. Las moléculas de ADN
recombinante son replicadas por la bacteria huésped. Por lo tanto, los
fragmentos de ADN amplificados representan colectivamente el
genoma completo del organismo y se denominan biblioteca genómica.
Independientemente de la enzima de restricción utilizada, es muy
probable que el gen de interés contenga más de un sitio de restricción
reconocido por esa enzima. Si este es el caso, y si se permite que la
digestión se complete, el gen de interés se fragmenta (es decir, no está
contenido en ningún clon de la biblioteca). Para evitar este resultado
generalmente indeseable, se realiza una digestión parcial en la que se
limita la cantidad o el tiempo de acción de la enzima. Esto da como
resultado que la escisión ocurra solo en una fracción de los sitios de
restricción en cualquier molécula de ADN, produciendo así fragmentos
de ~20 kb. Las enzimas que cortan con mucha frecuencia (es decir,
las que reconocen secuencias de 4 pb) se utilizan generalmente para
este propósito, de modo que el resultado es una colección de fragmentos casi aleat
Esto asegura un alto grado de probabilidad de que el gen de interés
esté contenido, intacto, en algún fragmento.
2. Bibliotecas de ADN complementarias: si un gen de interés que codifica

una proteína se expresa en un alto nivel en un tejido en particular, es
probable que el ARNm transcrito a partir de ese gen también esté
presente en altas concentraciones en las células de ese tejido. Por
ejemplo, el ARNm de los reticulocitos se compone en gran parte de
moléculas que codifican las cadenas de globina ÿ y globina ÿ de la
hemoglobina A (HbA). Este ARNm se puede usar como molde para
hacer una molécula de ADNc usando la enzima transcriptasa inversa
(Fig. 34.7). Por lo tanto, el ADNc resultante es una copia de ARNm de
doble cadena. (Nota: el mRNA molde se aísla del RNA de transferencia
y del RNA ribosómico por la presencia de su cola poli-A). El cDNA se
puede amplificar mediante clonación biológica o mediante PCR. Puede
utilizarse como sonda para localizar el gen que codifica el ARNm
original (o fragmentos del gen) en mezclas que contienen muchos
fragmentos de ADN no relacionados. Si el ARNm utilizado como molde es una mezc
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especies, el ADNc resultante es heterogéneo. Estas mezclas se

pueden clonar para formar una biblioteca de ADNc. Debido a que el
cDNA carece de intrones, puede clonarse en un vector de expresión
para la síntesis de proteínas eucarióticas por bacterias (fig. 34.8).
Estos plásmidos especiales contienen un promotor bacteriano para la
transcripción del ADNc y una secuencia Shine-Dalgarno (SD) (v. pág.
503) que permite que el ribosoma bacteriano inicie la traducción de la
molécula de ARNm resultante. El ADNc se inserta aguas abajo del
promotor y dentro de un gen para una proteína que se expresa en la
bacteria (p. ej., lacZ; véase la pág. 516), de modo que el ARNm
producido contiene una secuencia SD, algunos codones para la
proteína bacteriana, y todos los codones para la proteína eucariótica.
Esto permite una expresión más eficiente y da como resultado la
producción de una proteína de fusión. (Nota: la insulina humana
terapéutica se produce en bacterias a través de esta tecnología. Sin
embargo, las extensas modificaciones co- y postraduccionales
requeridas para la mayoría de las otras proteínas humanas [p. ej.,
factores de coagulación de la sangre] requieren el uso de huéspedes eucariotas, inc
Figura 34.8
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Un vector de expresión. El producto es una proteína de fusión que contiene algunos aminoácidos
de la proteína bacterianaÿy todos los aminoácidos del ADN complementario (ADNc)-
proteína codificada. (Nota: las proteínas se escriben desde el extremo amino [N] hasta el
extremo carboxi [C]).
C. Secuenciación de fragmentos de ADN clonados
Se puede determinar la secuencia de bases de los fragmentos de ADN que se han

clonado. El procedimiento original para este propósito fue el método de terminación
de cadena de didesoxinucleótidos de Sanger ilustrado en la figura 34.9.
En este método, el ADN monocatenario (ssDNA) que se va a secuenciar se utiliza
como molde para la síntesis de ADN mediante la ADN polimerasa (DNA pol). Se
añade a la muestra un cebador radiomarcado complementario al extremo 3' del ADN
diana, junto con los cuatro desoxirribonucleósidos trifosfatos (dNTP). La muestra se
divide en cuatro tubos de reacción y se agrega una pequeña cantidad de uno de los
cuatro didesoxirribonucleósidos trifosfatos (ddNTP) a cada tubo. Debido a que no
contiene un grupo 3'-hidroxilo, la incorporación de una ddNMP termina el alargamiento
en ese punto. Los productos de esta reacción, entonces, consisten en una mezcla de
hebras de ADN de diferentes longitudes, cada una de las cuales termina en una base
específica. La separación de los diversos productos de ADN por tamaño en un campo
eléctrico utilizando electroforesis en gel de poliacrilamida, seguida de autorradiografía,
produce un patrón de bandas a partir del cual se puede leer la secuencia de bases
de ADN. Cuanto más corto es el fragmento, más lejos viaja en el gel, representando
el fragmento más corto el que se hizo primero (es decir, el extremo 5'). En un enfoque
más moderno del método Sanger, los cuatro ddNTP, cada uno vinculado a un tinte
fluorescente diferente, se mezclan con el ssDNA en un solo tubo de reacción. La
muestra se separa mediante electroforesis capilar, se detectan los marcadores
fluorescentes y se genera una lectura en color de la secuencia (Fig.
34.10). El Proyecto Genoma Humano, que requirió casi 13 años y finalizó en 2003,
usó variaciones de esta técnica para secuenciar el genoma humano. Los avances en
la tecnología de secuenciación, denominada próxima generación o secuenciación de
alto rendimiento, ahora permiten la secuenciación rápida de un genoma completo
con mayor fidelidad y menor costo a través de la secuenciación simultánea (en
paralelo) de muchas piezas de ADN. Hoy, la secuenciación selectiva del exoma, que
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parte de un genoma que codifica proteínas, es posible.
IV. SONDAS
La escisión de grandes moléculas de ADN por enzimas de restricción produce

una enorme variedad de fragmentos. ¿Cómo se puede seleccionar la
secuencia de ADN de interés de tal mezcla? La respuesta está en el uso de
una sonda, una pieza corta de ssDNA o RNA, marcada con un radioisótopo,
como 32P, o con una molécula no radioactiva, como biotina o un tinte
fluorescente. La secuencia de una sonda es complementaria a una secuencia
en el ADN de interés, denominada ADN diana. Las sondas se utilizan en un
proceso llamado selección para identificar qué banda en un gel o qué clon en
una biblioteca contiene el ADN objetivo.
A. Hibridación con ADN
La utilidad de las sondas depende del proceso de hibridación (o

hibridación) en el que una sonda que contiene una secuencia
complementaria se une a una secuencia monocatenaria de un ADN
diana. El ssDNA, producido por desnaturalización alcalina del dsDNA, se
une primero a un soporte sólido, como una membrana de nitrocelulosa.
Se evita que las hebras de ADN inmovilizadas se autorreparen, pero
están disponibles para la hibridación con la sonda monocatenaria
radiomarcada exógena. El grado de hibridación se mide por la retención
de radiactividad en la membrana. El exceso de moléculas de sonda que
no hibridan se elimina lavando la membrana.
B. Sondas de oligonucleótidos sintéticos
Si se conoce la secuencia de todo o parte del ADN diana, se pueden

sintetizar sondas de oligonucleótidos monocatenarios cortos que sean
complementarios a una pequeña región del gen de interés. Si se
desconoce la secuencia del gen, la secuencia de aminoácidos de la
proteína, el producto génico final, puede usarse para construir una sonda
de ácido nucleico usando el código genético como guía. Debido a la
degeneración del código genético (ver pág. 498), es necesario sintetizar
varios oligonucleótidos. Por el contrario, las sondas de ADNc
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contienen muchos miles de bases, y su unión a un ADN diana con un cambio

de una sola base no se ve afectada.
1. Detección de la mutación de la globina ÿS: los oligonucleótidos se pueden

usar para detectar cambios de una sola base en la secuencia a la que
son complementarios. Por ejemplo, se puede usar una sonda sintética
de oligonucleótido específico de alelo (ASO) para detectar la presencia
de la mutación de células falciformes en el gen de la globina ÿ (fig.
34.11). El ADN, aislado de los glóbulos blancos (WBC) y amplificado,
se desnaturaliza y se aplica a una membrana. Se aplica a la membrana
una sonda de oligonucleótidos radiomarcada, complementaria a la
mutación puntual (GAG ÿ GTG) en S el codón 6 en pacientes con el gen ÿ.
El ADN aislado de un individuo heterocigoto (rasgo de células

falciformes) o de un paciente homocigoto (anemia de células falciformes)
contiene una secuencia que es complementaria a la sonda y se puede
detectar una forma híbrida de doble cadena. Por el contrario, el ADN
obtenido de individuos no afectados por células falciformes no es
complementario en esta posición y, por lo tanto, no forma un híbrido con la sonda (ve
34.11). El uso de un par de estas sondas ASO (una específica para el
alelo normal y otra específica para el alelo mutante) permite distinguir
los tres genotipos posibles (homocigoto normal, heterocigoto y
homocigoto mutante) (fig. 34.12). (Nota: las sondas ASO son útiles solo
si se conocen la mutación y su ubicación).
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Figura 34.9
Secuenciación de ADN por el método didesoxinucleótido de Sanger. (Nota: el método
original utilizaba un cebador radiomarcado. Ahora se usan comúnmente trifosfatos de
didesoxirribonucleósido marcados con tinte fluorescente). A = adenina; C = citosina; G =
guanina; T = timina; d = desoxi; dd = didesoxi.
C. Sondas biotiniladas
Debido a que la eliminación de desechos radiactivos es cada vez
más costosa, se han desarrollado sondas no radiomarcadas. Uno de los
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el más exitoso se basa en la vitamina biotina (ver pág. 431), que puede unirse
químicamente a los nucleótidos utilizados para sintetizar la sonda. Se eligió la biotina
porque se une muy tenazmente a la avidina, una proteína fácilmente disponible que
se encuentra en las claras de huevo de gallina. La avidina se puede unir a un tinte
fluorescente que es detectable ópticamente con gran sensibilidad. Por lo tanto, un
fragmento de ADN (mostrado, por ejemplo, mediante electroforesis en gel) que se
hibrida con la sonda biotinilada puede hacerse visible sumergiendo el gel en una
solución de avidina acoplada con colorante.
Después de lavar el exceso de avidina, el fragmento de ADN que unía la sonda es
fluorescente. (Nota: las sondas marcadas pueden permitir la detección y localización
de secuencias de ADN o ARN en preparaciones de células o tejidos, un proceso
denominado hibridación in situ [ISH]. Si la sonda es fluorescente [F], la técnica se
denomina FISH).
D. Anticuerpos
Si no se dispone de información sobre la secuencia de aminoácidos para guiar la

síntesis de una sonda para la detección directa del ADN de interés, se puede
identificar un gen indirectamente mediante la clonación del ADNc en un vector de
expresión que permite transcribir y traducir el ADNc clonado.
Se usa un anticuerpo marcado (Ab) para identificar qué colonia bacteriana produce la
proteína y, por lo tanto, contiene el ADNc de interés.
Figura 34.10
Lectura en color de una secuencia de ADN.
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Figura 34.11
La sonda de oligonucleótidos específica de alelo detecta el alelo S de hemoglobina (Hb). (Nota:
el * indica radioetiqueta 32P ).
V. TRANSFERENCIA DEL SUR
La transferencia Southern es una técnica que combina el uso de enzimas de restricción,

electroforesis y sondas de ADN para generar, separar y detectar fragmentos de ADN.
Un procedimiento
Este método, que lleva el nombre de su inventor, Edward Southern, consta de los
siguientes pasos (fig. 34.13). Primero, el ADN se extrae de las células, por ejemplo,
el WBC de un paciente. En segundo lugar, el ADN se divide en muchos fragmentos
utilizando una enzima de restricción. En tercer lugar, los fragmentos resultantes (todos
los cuales tienen carga negativa) se separan en función del tamaño mediante
electroforesis. (Nota: debido a que los fragmentos grandes se mueven más lentamente
que los más pequeños, las longitudes de los fragmentos, generalmente expresadas
como el número de bps, se pueden calcular a partir de la comparación de las
posiciones de los fragmentos en relación con los fragmentos estándar de tamaño
conocido en un ADN). escalera.) Los fragmentos de ADN en el gel se desnaturalizan
y se transfieren (transfieren) a una membrana de nitrocelulosa para su análisis. Si el
ADN original consta del genoma completo del individuo, la digestión enzimática
contiene ÿ10 6 fragmentos. El gen de interés está solo en uno (o en enalgunos
sí estaba
si el gen
fragmentado) de estas piezas de ADN. Si todos los fragmentos de ADN se visualizaran
mediante una técnica no específica, aparecerían como una mancha sin resolver de
bandas superpuestas. Para evitar esto, el último paso de la transferencia de Southern
utiliza una sonda para identificar los fragmentos de ADN de interés. Los patrones
observados en el análisis de transferencia Southern dependen tanto de la
endonucleasa de restricción específica como de la sonda utilizada para visualizar los
fragmentos de restricción. (Nota: las variantes de la transferencia Southern han sido
nombradas en broma Northern si se está estudiando el ARN [consulte la página 550]
y Western si se está estudiando la proteína [consulte la página 551], ninguna de las
cuales se relaciona con el nombre de nadie o con puntos de la Brújula.)
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B. Detección de mutaciones
La transferencia Southern puede detectar mutaciones de ADN, como grandes

inserciones o deleciones, expansiones repetidas de trinucleótidos y reordenamientos
de nucleótidos. También puede detectar mutaciones puntuales (reemplazo de un
nucleótido por otro; ver pág. 498) que causan la pérdida o ganancia de sitios de
restricción. Estas mutaciones hacen que el patrón de bandas difiera de las que se
observan con un gen normal. Se generan fragmentos más largos si se pierde un
sitio de restricción. Por ejemplo, en la figura 34.13, la persona 2 carece de un sitio
de restricción presente en la persona 1. Alternativamente, la mutación puntual
puede crear un nuevo sitio de escisión con la producción de fragmentos más
cortos. (Nota: la mayoría de las diferencias de secuencia en los sitios de restricción
son variaciones inofensivas en el ADN).
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Figura 34.12
Sondas de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO) utilizadas para detectar la mutación de células
falciformes y diferenciar entre el rasgo de células falciformes y la enfermedad.
VI. POLIMORFISMO DE LONGITUD DE FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN
Se ha estimado que los genomas de dos personas no emparentadas son

idénticos en un 99,5 %. Con 6 mil millones de bps en el genoma humano diploide, ese
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representa una variación de ~30 millones de bps. Estas variaciones del genoma son
el resultado de mutaciones que conducen a polimorfismos. Un polimorfismo se define
tradicionalmente como una variación de secuencia en un locus dado (alelo) en >1%
de una población. El cambio en el genotipo no produce ningún cambio en el fenotipo
o produce un cambio inofensivo en el fenotipo, provoca una mayor susceptibilidad a
una enfermedad o, en raras ocasiones, provoca una enfermedad. Los polimorfismos
ocurren principalmente en el 98% del genoma que no codifica proteínas (es decir, en
intrones y regiones intergénicas). Un polimorfismo de longitud de fragmentos de
restricción (RFLP) es una variante genética que se puede observar cortando el ADN
en fragmentos (fragmentos de restricción) con una endonucleasa de restricción. La
longitud de los fragmentos de restricción se altera si la variante altera la secuencia de
ADN para crear o suprimir un sitio de restricción. RFLP se puede utilizar para detectar
variaciones genéticas humanas, por ejemplo, en futuros padres o en tejido fetal.
A. Variaciones de ADN que resultan en RFLP
Dos tipos de variaciones de ADN comúnmente dan como resultado RFLP:

cambios de una sola base en la secuencia de ADN y repeticiones en tándem de
secuencias de ADN.
1. Cambios de una sola base: alrededor del 90 % de la variación del genoma

humano se presenta en forma de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP,
pronunciado “snips”), es decir, variaciones que involucran una sola base (fig.
34.14). La sustitución de un nucleótido en un sitio de restricción puede hacer
que el sitio sea irreconocible por una endonucleasa de restricción particular.
También se puede crear un nuevo sitio de restricción mediante el mismo
mecanismo. En cualquier caso, la escisión con una endonucleasa da como
resultado fragmentos de longitudes que difieren de las normales y pueden
detectarse mediante hibridación de ADN (v . fig. 34.13). El sitio de restricción
alterado puede estar en el sitio de una mutación que causa la enfermedad
(raro) o en un sitio a cierta distancia de la mutación.
(Nota: El HapMap, desarrollado por The International Haplotype Map Project,
es un catálogo de SNP comunes en el genoma humano.
Los datos se están utilizando en estudios de asociación del genoma completo
[GWAS] para identificar los alelos que afectan la salud y la enfermedad).
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Figura 34.13
Procedimiento de transferencia de Southern. (Nota: ahora se usan comúnmente
sondas no radiomarcadas).
2. Repeticiones en tándem: los polimorfismos en el ADN cromosómico

también pueden surgir de la presencia de un número variable de
repeticiones en tándem (VNTR), como se muestra en la figura 34.14.
Estas son secuencias cortas de ADN en ubicaciones dispersas en el
genoma, repetidas en tándem (una tras otra). El número de estas
unidades repetidas varía de una persona a otra, pero es único para
cada individuo y, por lo tanto, sirve como una "huella digital" molecular.
La escisión por enzimas de restricción produce fragmentos que varían
en longitud dependiendo de cuántos segmentos repetidos estén contenidos en el
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fragmento (ver Fig. 34.15). Se han identificado muchos loci VNTR

diferentes y son extremadamente útiles para el análisis de huellas
dactilares de ADN, como en casos forenses y de paternidad. Es
importante enfatizar que estos polimorfismos, ya sean SNP o VNTR,
son simplemente marcadores que, en la mayoría de los casos, no tienen
efecto conocido sobre la estructura, función o tasa de producción de
ninguna proteína en particular.
B. Rastreo de cromosomas de padres a hijos
Si el ADN de un individuo ha ganado un sitio de restricción por sustitución

de bases, la escisión enzimática produce al menos un fragmento adicional.
Por el contrario, si una mutación da como resultado la pérdida de un sitio de
restricción, se producen menos fragmentos por escisión enzimática. Un
individuo que es heterocigoto para un polimorfismo tiene una variación de
secuencia en el ADN de un cromosoma y no en el cromosoma homólogo
(es decir, en el cromosoma de la madre y no en el del padre, o viceversa).
En tales individuos, cada cromosoma se puede rastrear de padres a hijos
determinando la presencia o ausencia del polimorfismo.
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Figura 34.14
Formas comunes de polimorfismo genético. SNP = polimorfismo de un solo nucleótido;
A = adenina; C = citosina; G = guanina; T = timina.
C. Diagnóstico prenatal
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Las familias con antecedentes de enfermedades genéticas graves, como un

hijo anterior afectado o un pariente cercano, pueden desear determinar la
presencia del trastorno en un feto en desarrollo. Las pruebas genéticas de un
feto son comunes cuando la madre tiene más de 35 años, porque la posibilidad
de anomalías cromosómicas específicas aumenta con la edad de la madre.
El diagnóstico prenatal, en asociación con el asesoramiento genético, permite
tomar una decisión reproductiva informada si el feto está afectado.
1. Métodos de diagnóstico: Los métodos de diagnóstico prenatal disponibles

varían en sensibilidad y especificidad. La visualización del feto, por ejemplo,
mediante ultrasonido o dispositivos de fibra óptica (fetoscopia), es útil sólo
si la anomalía genética produce defectos anatómicos graves (p. ej., defectos
del tubo neural [DTN]). La composición química del líquido amniótico
también puede proporcionar pistas de diagnóstico. Por ejemplo, la presencia
de altos niveles de ÿ-fetoproteína se asocia con NTD. El ADN fetal en la
sangre de la madre se puede aislar y usar para detectar problemas
cromosómicos fetales específicos, como la trisomía 21 (síndrome de Down).
Las células fetales obtenidas del líquido amniótico o de la biopsia de las
vellosidades coriónicas se pueden utilizar para el cariotipo, que evalúa la
morfología de los cromosomas en metafase.
Las técnicas de tinción y clasificación de células permiten la identificación
rápida de trisomías y translocaciones que producen un cromosoma adicional
o cromosomas de longitud anormal. Sin embargo, el análisis molecular del
ADN fetal proporciona la imagen genética más detallada.
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Figura 34.15
Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción de repeticiones en tándem
de número variable (VNTR). Para cada persona, se muestra un par de cromosomas
homólogos.
2. Fuentes de ADN: durante el embarazo, el ADN fetal se puede obtener de la

sangre materna (ADN fetal libre de células), células sanguíneas fetales o
células fetales en el líquido amniótico o de las vellosidades coriónicas de la placenta (Fig.
34.16). Para el líquido amniótico, antes era necesario cultivar células durante 2
a 3 semanas para tener suficiente ADN para el análisis. La capacidad de
amplificar el ADN por PCR ha acortado drásticamente el tiempo necesario para
un análisis de ADN.
3. Diagnóstico directo de la anemia de células falciformes mediante RFLP: Los

trastornos genéticos de la Hb son las enfermedades genéticas más comunes
en humanos. En el caso de la anemia falciforme (fig. 34.17), el punto
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La mutación que da lugar a la enfermedad (ver pág. 36) es en realidad la misma

mutación que da lugar al polimorfismo.
Sin embargo, la detección directa por RFLP de enfermedades que resultan de
mutaciones puntuales se limita a solo unas pocas enfermedades genéticas.
una. Esfuerzos de diagnóstico temprano: En el pasado, el diagnóstico prenatal de

la anemia de células falciformes implicaba la determinación de la cantidad y el
tipo de Hb sintetizada en los glóbulos rojos nucleados obtenidos de la sangre
fetal. Sin embargo, los procedimientos invasivos para obtener sangre fetal
tienen una alta tasa de mortalidad (ÿ5%) y el análisis no puede llevarse a cabo
hasta finales del segundo trimestre del embarazo cuando comienza a
producirse HbA (y su variante HbS).
B. Análisis de RFLP: en la anemia de células falciformes, la alteración de la

secuencia provocada por la mutación puntual suprime el sitio de reconocimiento
de la endonucleasa de restricción MstII: CCTNAGG (donde N es cualquier
nucleótido; véase la fig. 34.17). Por lo tanto, la mutación de A a T en el codón
6 del gen de la globina S ÿ elimina un sitio de escisión para la enzima. El ADN
normal digerido con MstII produce un fragmento de 1,15 kb, mientras que se
genera un fragmento de 1,35 kb a partir del gen ÿ como resultado de la pérdida
deS un sitio de escisión de MstII.
Las técnicas de diagnóstico que permiten el análisis del ADN fetal a partir de
células amnióticas o muestras de vellosidades coriónicas en lugar de sangre
fetal han resultado valiosas porque proporcionan una detección segura y
temprana de la anemia de células falciformes, así como de otras enfermedades
genéticas. (Nota: los trastornos genéticos causados por inserciones o
eliminaciones entre dos sitios de restricción, en lugar de por la creación o
pérdida de sitios de escisión, también mostrarán RFLP).
4. Diagnóstico indirecto de fenilcetonuria mediante RFLP: el gen de la fenilalanina

hidroxilasa (PAH), la enzima deficiente en la fenilcetonuria ([PKU], consulte la pág.
298), está ubicado en el cromosoma 12. Abarca ~90 kb de ADN genómico y
contiene 13 exones separados por intrones (fig. 34.18; véase la página 492 para
una descripción de exones e intrones). Las mutaciones en el gen PAH no suelen
afectar directamente a ningún sitio de reconocimiento de endonucleasas de
restricción. Establecer un protocolo de diagnóstico para PKU, ADN de familia
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los miembros del individuo afectado deben ser analizados. El objetivo es identificar
marcadores genéticos (RFLP) que estén estrechamente relacionados con el rasgo
de la enfermedad. Una vez que se identifican estos marcadores, el análisis de
RFLP se puede utilizar para realizar el diagnóstico prenatal.
una. Identificación de genes mutantes: se puede determinar la presencia del gen

mutante mediante la identificación del marcador de polimorfismo si se cumplen
dos condiciones. En primer lugar, si el polimorfismo está estrechamente
relacionado con una mutación que produce la enfermedad, el gen defectuoso
puede rastrearse mediante la detección del RFLP. Por ejemplo, si el ADN de
una familia portadora de un gen causante de una enfermedad se examina
mediante la escisión de enzimas de restricción y la transferencia de Southern,
a veces es posible encontrar un RFLP que esté consistentemente asociado
con ese gen (es decir, muestran un vínculo estrecho y se heredan
conjuntamente) . Entonces es posible rastrear la herencia del gen dentro de
una familia sin conocer la naturaleza del defecto genético o su ubicación
precisa en el genoma. (Nota: el polimorfismo puede conocerse a partir del
estudio de otras familias con el trastorno o puede descubrirse como único en
la familia bajo investigación). En segundo lugar, para los trastornos autosómicos
recesivos, como la PKU, la presencia de un individuo afectado en el la familia
ayudaría en el diagnóstico.
Este individuo tendría la mutación presente en ambos cromosomas, lo que

permitiría identificar el RFLP asociado con el trastorno genético.
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Figura 34.16
Muestreo de células fetales. R: Líquido amniótico. B: vellosidades coriónicas.
B. Análisis de RFLP: la presencia de genes anormales para PAH se

puede mostrar usando polimorfismos de ADN como marcadores
para distinguir entre genes normales y mutantes. Por ejemplo, la
figura 34.19 muestra un patrón típico que se obtiene cuando el
ADN de los miembros de una familia afectada se escinde con
una enzima de restricción adecuada y se somete a electroforesis.
Las flechas verticales representan los sitios de escisión de la
enzima de restricción utilizada. La presencia de un sitio
polimórfico crea el fragmento "b" en el autorradiograma (después
de la hibridación con una sonda de ADNc de PAH marcada),
mientras que la ausencia de este sitio produce solo el fragmento
"a". Tenga en cuenta que el sujeto II-2 demuestra que el
polimorfismo, como lo muestra la presencia del fragmento "b",
está asociado con el gen mutante. Por lo tanto, en esta familia
en particular, la aparición del fragmento “b” corresponde a la
presencia de un sitio polimórfico que marca el gen anormal para
PAH. La ausencia del fragmento “b” corresponde a tener solo el
gen normal. En la figura 34.19, el examen del ADN fetal muestra
que el feto (sujeto II-4) heredó dos genes anormales de los padres y, por lo ta
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Figura 34.17
Detección de mutación de ÿ S-globina. kb = kilobase (1 kb = 1000 pb
en ADN de doble cadena); Hb = hemoglobina.
C. Valor de las pruebas de ADN: las pruebas basadas en el ADN son útiles
no solo para determinar si un feto nonato está afectado por PKU, sino
también para detectar portadores no afectados del gen mutado para
ayudar en la planificación familiar. (Nota: la PKU se puede tratar mediante
la restricción dietética de fenilalanina. El diagnóstico y el tratamiento
tempranos son esenciales para prevenir el daño neurológico grave en
las personas afectadas).
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Figura 34.18
El gen de la fenilalanina hidroxilasa que muestra 13 exones, sitios de restricción y
algunas de las >500 mutaciones que causan fenilcetonuria.
VIII. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA
La PCR es un método in vitro para amplificar una secuencia de ADN seleccionada que no
se basa en el método de clonación biológica (in vivo) descrito en la pág.
534. La PCR permite la síntesis de millones de copias de una secuencia de nucleótidos
específica en unas pocas horas. Puede amplificar la secuencia, incluso cuando la
secuencia objetivo representa menos de una parte en un millón de la muestra inicial total.
El método se puede utilizar para amplificar secuencias de ADN de cualquier origen,
incluidos virus, bacterias, plantas o animales.
Los pasos de la PCR se resumen en las Figuras 34.20 y 34.21.
Un procedimiento
PCR utiliza DNA pol para amplificar repetidamente porciones específicas de genómico
o cDNA. Cada ciclo de amplificación duplica la cantidad de donde n =
norte
ADN en la muestra, lo que lleva a un aumento exponencial (número ,

de 2 ciclos) en el ADN con ciclos repetidos de amplificación. A continuación, los
productos de ADN amplificados pueden separarse mediante electroforesis en gel,
detectarse mediante transferencia Southern e hibridación y secuenciarse.
1. Construcción del cebador: no es necesario conocer la secuencia de nucleótidos

del ADN diana en el método de PCR. Sin embargo, es necesario conocer la
secuencia de nucleótidos de los segmentos cortos a cada lado del ADN diana.
Estos tramos, llamados secuencias flanqueantes, ponen entre paréntesis la
secuencia de ADN de interés. Las secuencias de nucleótidos de las regiones
flanqueantes se usan para construir dos oligonucleótidos monocatenarios,
normalmente de 20 a 35 nucleótidos de largo, que son complementarios a las
respectivas secuencias flanqueantes. El extremo 3'-hidroxilo de cada
oligonucleótido apunta hacia la secuencia diana (v . fig. 34.20). Estos
oligonucleótidos sintéticos funcionan como cebadores en PCR.
2. Preparación de la muestra: Se prepara una muestra para análisis agregando

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el ADN (ya sea ADN genómico o ADNc), los cebadores, un exceso de

dNTP y un ADN termoestable pol a una solución tampón adecuada.
3. Desnaturalización del ADN: la muestra se calienta a ~95 °C para separar el

ADN en cadenas sencillas (ssDNAs).
Figura 34.19
Análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción en una
familia con un niño afectado por fenilcetonuria (PKU), una enfermedad
autosómica recesiva. Se desconoce el defecto molecular en el gen de la
fenilalanina hidroxilasa (PAH) en la familia. La familia quería saber si el
embarazo actual estaría afectado por PKU.
4. Cebadores de hibridación: la muestra se enfría a ~50 °C y los dos

cebadores (uno para cada hebra) se hibridan en una secuencia
complementaria en el ssDNA.
5. Cebadores de extensión: la temperatura de la muestra se eleva a ~72 °C

para iniciar la síntesis de dos nuevas cadenas complementarias a las
cadenas de ADN originales. DNA pol agrega nucleótidos al 3ÿ-hidroxilo
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extremo del cebador, y el crecimiento de la hebra se extiende en la

dirección 5ÿÿ3ÿ a través del ADN diana, formando copias
complementarias de la diana. Los productos de PCR de esta extensión
pueden tener una longitud de varios miles de bps. Al completar un
ciclo de replicación, la mezcla de reacción se vuelve a calentar para
separar las hebras (de las cuales ahora hay cuatro). Cada hebra se
hibrida con el cebador complementario y se repite el paso de extensión
del cebador. Mediante el uso de un pol de ADN estable al calor (p. ej.,
Taq de la bacteria Thermus aquaticus que normalmente vive a altas
temperaturas), la polimerasa no se desnaturaliza y, por lo tanto, no es
necesario agregarla en cada ciclo sucesivo. Sin embargo, Taq carece
de actividad de revisión. Por lo general, se ejecutan de 20 a 30 ciclos
durante este proceso, amplificando el ADN un millón de veces (2 20) a un
30
mil millones de veces (2 ). (Nota: cada producto de extensión incluye una
secuencia en su extremo 5' que es complementaria al cebador [ver

Fig. 34.20]. Por lo tanto, cada hebra recién sintetizada puede actuar
como molde para los ciclos sucesivos [ver Fig. 34.21]. conduce a un
aumento exponencial en la cantidad de ADN objetivo con cada ciclo,
de ahí el nombre de “reacción en cadena de la polimerasa”). Las
sondas se pueden hacer durante la PCR agregando nucleótidos
marcados a las muestras antes de los últimos ciclos.
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Figura 34.20
Pasos (desnaturalización, hibridación, extensión) en un ciclo de la reacción en cadena de la polimerasa.
B. Ventajas
Las principales ventajas de la PCR sobre la clonación biológica como mecanismo

para amplificar una secuencia de ADN específica son la sensibilidad y la velocidad.
Las secuencias de ADN presentes solo en cantidades mínimas pueden amplificarse
para convertirse en la secuencia predominante. La PCR es tan sensible que las
secuencias de ADN presentes en una célula individual pueden amplificarse y estudiarse.
Aislar y amplificar una secuencia de ADN específica mediante PCR es más rápido y
técnicamente menos difícil que los métodos de clonación tradicionales que utilizan
técnicas de ADN recombinante.
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Figura 34.21
Múltiples ciclos de la reacción en cadena de la polimerasa.
C. Aplicaciones
La PCR se ha convertido en una herramienta muy común en la investigación, la ciencia

forense y el diagnóstico clínico.
1. Comparación de un gen normal con su forma mutante: la PCR permite la síntesis de ADN
mutante en cantidades suficientes para un protocolo de secuenciación sin la laboriosa
clonación biológica del ADN.
2. Análisis forense de muestras de ADN: la toma de huellas dactilares de ADN mediante

PCR ha revolucionado el análisis de pruebas de la escena del crimen. El ADN aislado
de un solo cabello humano, una pequeña mancha de sangre o una muestra de semen
es suficiente para determinar si la muestra proviene de un individuo específico. Los
marcadores de ADN analizados para tales huellas dactilares son más comúnmente un
tipo de polimorfismo conocido como repeticiones cortas en tándem. Son muy similares
a los VNTR descritos anteriormente (v. pág. 541), pero son de menor tamaño. (Nota: las
pruebas de paternidad utilizan las mismas técnicas).
3. Detección de secuencias de ácido nucleico de baja abundancia: los virus que tienen un
período de latencia prolongado, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
son difíciles de detectar en la etapa temprana de la infección utilizando métodos
convencionales. La PCR ofrece un método rápido y sensible para detectar secuencias
de ADN viral incluso cuando solo una pequeña proporción de células alberga el virus.
(Nota: la PCR cuantitativa [qPCR], también conocida como PCR en tiempo real, permite
la cuantificación de la cantidad [número de copias] del ácido nucleico objetivo después
de cada ciclo de amplificación [es decir, en tiempo real] en lugar de al final y es útil para
determinar la carga viral [la cantidad de virus].)
4. Diagnóstico prenatal y detección de portadores de fibrosis quística: la fibrosis quística es

una enfermedad genética autosómica recesiva que resulta de mutaciones en el gen de
la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
La mutación más común es una deleción de tres bases que resulta en la pérdida de una
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residuo de fenilalanina de la proteína CFTR (ver pág. 499).

Debido a que el alelo mutante es tres bases más corto que el alelo normal, es
posible distinguirlos entre sí por el tamaño de los productos de PCR obtenidos al
amplificar esa porción del ADN. La figura 34.22 ilustra cómo los resultados de una
prueba PCR de este tipo pueden distinguir entre individuos homocigotos normales,
heterocigotos (portadores) y homocigotos mutantes (afectados).
La amplificación simultánea de múltiples regiones de un ADN diana utilizando múltiples

pares de cebadores se conoce como PCR multiplex. Permite detectar la pérdida de ÿ1
exones en un gen con muchos exones como el gen de CFTR, que tiene 27 exones.
VIII. ANÁLISIS DE EXPRESIÓN GÉNICA
Las herramientas de la biotecnología no solo permiten el estudio de la estructura génica,

sino que también proporcionan formas de analizar el ARNm y los productos proteicos de la
expresión génica.
A. Determinación de los niveles de ARN mensajero
Los niveles de ARNm generalmente se determinan mediante la hibridación de sondas

marcadas con el propio ARNm o con el ADNc producido a partir del ARNm.
(Nota: la amplificación por PCR de ADNc elaborado a partir de ARNm por transcriptasa
inversa retroviral [RT] se denomina RT-PCR).
1. Transferencias Northern: las transferencias Northern son similares a las

transferencias Southern (ver Fig. 34.13), excepto que la muestra contiene una
mezcla de moléculas de ARNm que se separan por electroforesis, luego se
transfieren a una membrana y se hibridan con una sonda marcada radiactivamente.
Las bandas obtenidas por autorradiografía dan una medida de la cantidad y el
tamaño de las moléculas de ARNm en la muestra.
2. Micromatrices: las micromatrices de ADN contienen miles de secuencias de ssDNA

inmovilizadas organizadas en un área no mayor que un portaobjetos de
microscopio. Estos microarreglos se utilizan para analizar una muestra en busca
de variaciones o mutaciones genéticas (genotipado) o para determinar los patrones
de producción de ARNm.
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(análisis de expresión génica), analizando miles de genes al mismo

tiempo. Para el análisis de genotipado, la muestra es de ADN genómico.
Para el análisis de la expresión, la población de moléculas de mRNA de
un tipo de célula particular se convierte en cDNA y se marca con una
etiqueta fluorescente (fig. 34.23). Luego, esta mezcla se expone a un
chip de gen (o ADN), que es un portaobjetos de vidrio o una membrana
que contiene miles de puntos diminutos de ADN, cada uno correspondiente
a un gen diferente. La cantidad de fluorescencia unida a cada mancha
es una medida de la cantidad de ese ARNm en particular en la muestra.
Las micromatrices de ADN se utilizan para determinar los diferentes
patrones de expresión génica en dos tipos diferentes de células (p. ej.,
células normales y cancerosas; véase la figura 34.23). También se
pueden utilizar para subclasificar cánceres, como el cáncer de mama,
para optimizar el tratamiento. (Nota: Los microarreglos que involucran
proteínas y Ab u otras proteínas que los reconocen se están utilizando
para identificar biomarcadores que ayuden en el diagnóstico, pronóstico
y tratamiento de enfermedades en función del perfil de expresión de
proteínas del paciente. Los microarreglos de proteínas [y ADN] son
herramientas importantes en el desarrollo de medicina personalizada [de
precisión] en la que las estrategias de tratamiento y/o prevención
consideran las variaciones genéticas, ambientales y de estilo de vida entre los individu
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Figura 34.22
Pruebas genéticas para fibrosis quística (FQ) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
(Nota: la FQ también se diagnostica mediante el análisis de oligonucleótidos específicos de alelos [consulte la pág.
539].) CFTR = regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística; bps = pares de bases.
B. Análisis de proteínas
Los tipos y cantidades de proteínas en las células no siempre se corresponden

directamente con las cantidades de ARNm presentes. Algunos ARNm se traducen
con más eficacia que otros y algunas proteínas sufren modificaciones posteriores
a la traducción. Al analizar la abundancia y las interacciones de una gran cantidad
de proteínas, se utilizan métodos automatizados que involucran una variedad de
técnicas, como la espectrometría de masas y la electroforesis bidimensional.
Cuando se investiga una proteína o un número limitado de proteínas, se utilizan
Ab marcados para detectar y cuantificar proteínas específicas y para determinar
las modificaciones postraduccionales.
1. Ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas: estos ensayos (conocidos

como ELISA) se realizan en los pocillos de una placa de microtitulación. El
antígeno (proteína) se une al plástico de la placa. La sonda utilizada consta
de un Ab específico para la proteína (como la troponina, consulte la página
71) que se va a medir. El Ab está unido covalentemente a una enzima, que
producirá un producto coloreado cuando se exponga a su sustrato. La
cantidad de color producido es proporcional a la cantidad de Ab presente e,
indirectamente, a la cantidad de proteína en una muestra de prueba.
2. Transferencias Western: las transferencias Western (también llamadas

inmunotransferencias) son similares a las transferencias Southern, excepto
que las proteínas, en lugar de las moléculas de ácido nucleico, se separan
mediante electroforesis y se transfieren a una membrana. La sonda es un
Ab marcado, que produce una banda en la membrana en la ubicación de su antígeno.
3. Detección de la exposición al virus de la inmunodeficiencia humana: los ELISA

y los western blot se utilizan comúnmente para detectar la exposición al VIH
midiendo la cantidad de Ab anti-VIH presente en la muestra de sangre de un
paciente. Los ELISA se utilizan como la principal herramienta de detección.
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porque son muy sensibles. Sin embargo, debido a que estos ensayos a veces
dan falsos positivos, las transferencias de Western, que son más específicas,
a menudo se usan como prueba de confirmación (Fig.
34.24). (Nota: ELISA y los western blot solo pueden detectar la exposición al
VIH después de que aparezcan anticuerpos anti-VIH en el torrente sanguíneo
luego de su producción por parte del sistema inmunitario. Las pruebas basadas
en PCR para el VIH son más útiles en los primeros meses después de la
exposición, porque detectan directamente el ácido nucleico viral).
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Figura 34.23
Análisis de micromatrices de la expresión génica utilizando chips de ADN (gen). (Nota: también
se utilizan chips de proteínas). ARNm = ARN mensajero; ADNc = ADN complementario.
C. Proteómica
El estudio del proteoma, o de todas las proteínas expresadas por un genoma,

incluyendo su abundancia relativa, distribución, modificaciones postraduccionales,
funciones e interacciones con otras macromoléculas, se conoce como
proteómica. Los 20 000 a 25 000 genes que codifican proteínas del genoma
humano se traducen en más de 100 000 proteínas cuando se consideran las
modificaciones postranscripcionales y postraduccionales. Aunque un genoma
permanece esencialmente sin cambios, las cantidades y los tipos de proteínas
en cualquier célula en particular cambian drásticamente a medida que los genes
se activan y desactivan. (Nota: la proteómica [y la genómica] requirieron el
desarrollo paralelo de la bioinformática, la organización, el almacenamiento y el
análisis de datos biológicos basados en computadoras). La figura 34.25 compara
algunas de las técnicas analíticas discutidas en este capítulo.
IX. TERAPIA DE GENES
El objetivo de la terapia génica es tratar la enfermedad mediante la administración

de un gen funcional (por lo general, un clon de la secuencia de ADN normal para el
gen) en las células somáticas de un paciente que tiene un defecto en ese gen como
resultado de un trastorno que causa la enfermedad. mutación. Debido a que la
terapia génica somática cambia solo las células somáticas específicas, el cambio no
se transmite a la siguiente generación. (Nota: en la terapia génica de línea germinal,
las células germinales se modifican y, por lo tanto, el cambio se transmite. Una
moratoria de larga data sobre la terapia génica de línea germinal está vigente en
todo el mundo). Hay dos tipos de transferencia de genes: (1) ex vivo , en el que se
extraen, transducen y devuelven células del paciente, y (2) in vivo, en el que las
células se transducen directamente. Ambos tipos requieren el uso de un vector viral para entregar
Los desafíos de la terapia génica incluyen el desarrollo de vectores, el logro de una
expresión de larga duración y la prevención de efectos secundarios, como una
respuesta inmunitaria. La primera terapia génica exitosa involucró a dos pacientes
con enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) causada
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por mutaciones en el gen de la adenosina desaminasa (ADA, vea la pág. 334). Utilizó linfocitos
T maduros transducidos ex vivo con un vector retroviral (fig. 34.26). (Nota: ahora se usa cDNA
humano de ADA ). Desde 1990, solo una pequeña cantidad de pacientes (con una variedad de
trastornos, como hemofilia, cáncer y ciertos tipos de ceguera) han sido tratados con terapia
génica, con diversos grados de éxito.
Figura 34.24
Pruebas de exposición al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) mediante ensayos
inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) y transferencias Western.
La edición de genes, a diferencia de la transferencia de genes, permite que un gen mutado sea
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reparado Se utilizan combinaciones de moléculas de unión a ADN (proteínas o ARN) y

endonucleasas para identificar y escindir la secuencia mutada.
La escisión activa la reparación por recombinación homóloga de las roturas del dsDNA (ver
pág. 477) que integra el ADN que contiene la secuencia correcta en el gen. Una
endonucleasa guiada a una secuencia de ADN específica por un ARN diseñado a medida
se ha utilizado en la edición de genes en células humanas. La técnica se basa en (y recibe
su nombre) del sistema procariótico CRISPR-Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas
agrupadas regularmente interespaciadas [CRISPR]- proteína asociada) que identifica y
escinde el ADN extraño en las células bacterianas. La tecnología CRISPR-Cas9 para la
edición de genes en células humanas (representada en la figura 34.27) se encuentra
actualmente en ensayos clínicos para modificar la expresión de genes de globina en células
madre hematopoyéticas para tratar pacientes con anemia de células falciformes.
Figura 34.25
Técnicas utilizadas para analizar ADN, ARN y proteínas. (Nota: las tres técnicas de
transferencia implican el uso de un gel). ASO = oligonucleótido específico de alelo. ELISA
= ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; ADNc = ADN complementario.
X. ANIMALES TRANSGÉNICOS
Se pueden producir animales transgénicos mediante la inyección de un gen extraño clonado

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(un transgén) en un óvulo fertilizado. Si el gen se integra aleatoria y

establemente en un cromosoma, estará presente en la línea germinal del
animal resultante y puede transmitirse de generación en generación. Un ratón
gigante llamado "Supermouse" fue producido de esta manera al inyectar el
gen de la hormona de crecimiento de rata en un óvulo de ratón fertilizado. Se
han diseñado animales transgénicos que producen proteínas humanas
terapéuticas en su leche, un proceso llamado “pharming”. La antitrombina, una
proteína anticoagulante, fue producida por cabras transgénicas y aprobada
para uso clínico en 2009. Si el transgén funcional se somete a una inserción
dirigida (no al azar), se crea un animal knockin (KI) que expresa el gen.
La inserción dirigida de una versión no funcional del transgén crea un animal
knockout (KO) que no expresa el gen. Dichos animales modificados
genéticamente pueden servir como modelos para el estudio de una enfermedad
humana correspondiente.
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Figura 34.26
Terapia génica para la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave causada por
deficiencia de adenosina desaminasa. (Nota: ahora se utilizan células madre de médula ósea y un
vector retroviral modificado).
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XI. Resumen del capítulo
Las endonucleasas de restricción escinden el dsDNA en secuencias palindrómicas específicas (sitios

de restricción). Los fragmentos de ADN producidos por cortes en el mismo sitio de restricción pueden ligarse
para formar una molécula de ADN recombinante.
La clonación de ADN, que es la amplificación (producción de muchas copias) de ADN, requiere una molécula de
ADN recombinante producida a partir de un vector y un fragmento de ADN de interés más pequeño.
Los vectores son capaces de replicación autónoma dentro de la célula huésped, contienen al menos un sitio
de restricción específico y portan al menos un gen, como un gen de resistencia a antibióticos, que confiere la
capacidad de seleccionar células huésped que contienen el vector.
Los plásmidos procarióticos pueden servir como vectores.
Una biblioteca de ADN genómico contiene el ADN total de un organismo e idealmente incluye una copia de
cada secuencia de nucleótidos en el genoma del organismo. Por el contrario, una biblioteca de ADNc contiene
solo aquellas secuencias de ADN que se han producido a partir de las moléculas de ARNm presentes en una
célula. El ADNc para genes humanos se puede clonar en un vector de expresión para la síntesis de proteínas
por bacterias o eucariotas.
La transferencia de Southern se puede utilizar para detectar secuencias específicas en el ADN. El ADN se
escinde utilizando una endonucleasa de restricción, después de lo cual los fragmentos se separan mediante
electroforesis en gel, se desnaturalizan dentro del gel y se transfieren (transfieren) a una membrana de
nitrocelulosa para su análisis. El fragmento de interés se detecta utilizando sondas específicas de ssDNA o
RNA.
Los polimorfismos (variaciones de secuencia de ADN) en el genoma humano pueden surgir de cambios de
una sola base o de repeticiones en tándem. Un polimorfismo puede servir como marcador genético que puede
seguirse a lo largo de las familias.
Un RFLP es una variante genética que se puede observar cortando el ADN de los cromosomas
con endonucleasas de restricción y separando los fragmentos mediante electroforesis en gel. Una sustitución
de base en uno o más nucleótidos en un sitio de restricción puede hacer que el sitio sea irreconocible por una
endonucleasa de restricción particular o puede crear un nuevo sitio de restricción para producir fragmentos de
ADN de longitudes diferentes de los fragmentos esperados. El análisis RFLP se puede utilizar para diagnosticar
enfermedades genéticas.
La PCR es un método rápido para amplificar una secuencia de ADN seleccionada mediante el uso de
cebadores de ADN específicos que se emparejan con secuencias flanqueantes. Algunas aplicaciones de la
técnica PCR incluyen (1) comparación de un gen normal con una forma mutante del gen, (2) análisis forense de
muestras de ADN, (3) detección de secuencias de ácido nucleico de baja abundancia y (4) diagnóstico prenatal y
detección de portadores de trastornos genéticos.
Los productos de ARNm de la expresión génica se pueden medir mediante transferencias Northern y
micromatrices. En el análisis de transferencia Northern, una muestra que contiene una mezcla de moléculas
de ARNm se separa mediante electroforesis, se transfiere a una membrana y luego se hibrida con una
sonda radiomarcada para su detección. En una micromatriz, se pueden analizar los diferentes patrones de
expresión génica entre dos tipos de células (p. ej., células normales y cancerosas).
Se utilizan ELISA y transferencias Western (inmunotransferencias) para detectar proteínas específicas

utilizando Ab.
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La proteómica es el estudio de todas las proteínas expresadas por un genoma.

El objetivo de la terapia génica es reemplazar un gen defectuoso en una célula somática con un gen clonado
normal, mientras que el objetivo de la edición de genes es reparar un gen mutado o modificar la expresión
génica. La tecnología CRISPR-Cas9 para la edición de genes se encuentra actualmente en ensayos clínicos
para modificar la expresión del gen de la globina en células madre hematopoyéticas para tratar a pacientes con
anemia de células falciformes.
La inserción de un gen extraño (transgén) en la línea germinal de un animal crea un animal

transgénico que puede producir proteínas terapéuticas o servir como modelos de genes KI o KO para
enfermedades humanas.
Figura 34.27
Mecanismo de edición del gen CRISPR-Cas9 en células humanas transfectadas.
34.1 HindIII es una endonucleasa de restricción. ¿Cuál de las siguientes es más probable que sea la secuencia de
reconocimiento de esta enzima?
A. AAGAAG B.
AAGAGA C.
AAGCTT
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D. AAGGAA E.
AAGTTC
Respuesta correcta = C. La gran mayoría de las endonucleasas de restricción reconocen palíndromos en ADN de doble
cadena, y AAGCTT es el único palíndromo entre las opciones. Debido a que se da la secuencia de una sola cadena de
ADN, se debe determinar la secuencia de bases de la cadena complementaria. Para ser un palíndromo, ambas hebras
deben tener la misma secuencia cuando se leen en la dirección 5ÿÿ3ÿ. Así, el complemento de 5ÿ-AAGCTT-3ÿ también
es 5ÿ-AAGCTT-3ÿ.
34.2 Una pareja judía Ashkenazi hace que su hijo de 6 meses sea evaluado por apatía, control deficiente de la cabeza y
mirada fija. Se diagnostica la enfermedad de Tay-Sachs, una enfermedad autosómica recesiva de degradación de
lípidos. La pareja también tiene una hija. El pedigrí de la familia se muestra a continuación, junto con transferencias
de Southern de un polimorfismo de longitud de fragmento de restricción muy relacionado con el gen de la
hexosaminidasa A, que es defectuoso en la enfermedad de Tay-Sachs. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es más
precisa con respecto a la hija?
A. Tiene un 25 % de posibilidades de tener la enfermedad de Tay-Sachs.

B. Tiene un 50 % de posibilidades de tener la enfermedad de Tay-Sachs.
C. Tiene la enfermedad de Tay-Sachs.
D. Es portadora de la enfermedad de Tay-Sachs.
E. Ella es homocigota normal.
Respuesta correcta = E. Por tener un hijo afectado, tanto el padre biológico como la madre deben ser portadores de esta
enfermedad. El hijo afectado debe haber heredado un alelo mutante de cada padre. Debido a que muestra solo la banda
de 3 kilobases (kb) en la transferencia de Southern, el alelo mutante para esta enfermedad debe estar vinculado a la
banda de 3 kb. El alelo normal debe estar ligado a la banda de 4 kb, y debido a que la hija heredó solo la banda de 4 kb,
debe ser homocigota normal para el gen de la hexosaminidasa A.
34.3 A un médico le gustaría determinar los patrones globales de expresión génica en dos tipos diferentes de células
tumorales para desarrollar la forma de quimioterapia más adecuada para cada uno.
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paciente. ¿Cuál de las siguientes técnicas sería la más apropiada para este propósito?
A. Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas B.

Microarray C. Northern blot D. Southern blot E. Western
blot
Respuesta correcta = B. El análisis de micromatrices permite determinar la producción (expresión génica) de ARN mensajero
(ARNm) de miles de genes a la vez. Una transferencia Northern solo mide la producción de ARNm de un gen a la vez. Las
transferencias Western y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas miden la producción de proteínas (también la expresión
génica), pero solo de un gen a la vez.
Las transferencias de Southern se utilizan para analizar el ADN, no los productos de la expresión del ADN.
34.4 A un lactante de 2 semanas se le diagnostica un defecto del ciclo de la urea. El análisis enzimático no mostró actividad para la
ornitina transcarbamoilasa (OTC), una enzima del ciclo. El análisis molecular reveló que el producto de ARN mensajero
(ARNm) del gen para OTC era idéntico en longitud al de un control. ¿Cuál de las técnicas enumeradas a continuación se usó
con mayor probabilidad para analizar el ARNm?
A. Terminación de la cadena dideoxi B.

Transferencia Northern C. Reacción en
cadena de la polimerasa D. Transferencia

Southern E. Transferencia Western
Respuesta correcta = B. La transferencia Northern permite el análisis del ARN mensajero presente (expresado) en una célula o
tejido en particular. La transferencia Southern se usa para el análisis de ADN, mientras que la transferencia Western se usa para
el análisis de proteínas. La terminación de la cadena didesoxi se usa para secuenciar el ADN. La reacción en cadena de la
polimerasa se utiliza para generar múltiples copias idénticas de una secuencia de ADN in vitro.
34.5 Para el paciente anterior, ¿qué fase del dogma central fue más probablemente afectada?
Respuesta correcta = Traducción. El gen está presente y puede expresarse como lo demuestra la producción normal de ARN
mensajero. La falta de actividad enzimática significa que se ve afectado algún aspecto de la síntesis de proteínas.
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Coagulación de sangre 35
I. VISIÓN GENERAL
La coagulación de la sangre (coagulación) está diseñada para detener rápidamente

el sangrado de un vaso sanguíneo dañado a fin de mantener un volumen de sangre
constante (hemostasia). La coagulación se logra a través de la vasoconstricción y
la formación de un coágulo (trombo) que consta de un tapón de plaquetas
(hemostasia primaria) y una malla de proteína fibrina (hemostasia secundaria) que
estabiliza el tapón de plaquetas. La coagulación se produce en asociación con las
membranas en la superficie de las plaquetas y los vasos sanguíneos dañados (fig.
35.1). (Nota: si se produce una coagulación dentro de un vaso intacto de manera
que la luz se ocluye y se impide el flujo sanguíneo, puede ocurrir una afección
conocida como trombosis, daño tisular grave e incluso la muerte.
Esto es lo que sucede, por ejemplo, durante un infarto de miocardio [IM]).
Los procesos para limitar la formación de coágulos al área de daño y eliminar el
coágulo una vez que la reparación del vaso está en marcha también juegan un
papel esencial en la hemostasia. (Nota: las discusiones separadas sobre la
formación del tapón de plaquetas y la red de fibrina facilitan la presentación de estos
procesos de múltiples pasos y componentes. Sin embargo, los dos trabajan juntos
para mantener la hemostasia).
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Figura 35.1
Un coágulo de sangre formado por un tapón de plaquetas activadas y una red de fibrina en el
sitio de la lesión del vaso.
II. HEMOSTASIS SECUNDARIA: MALLA DE FIBRINA

FORMACIÓN
La formación de la red de fibrina requiere la participación de las plaquetas

e implica dos vías únicas, las vías extrínseca e intrínseca que convergen
para formar una vía común (fig. 35.2). En cada vía, los componentes
principales son proteínas (llamadas factores [F]) designadas con números
romanos. Algunos factores tienen nombres adicionales. Por ejemplo, el
factor I (FI) es fibrinógeno y el factor II (FII) es protrombina. Los factores
son glicoproteínas que son sintetizadas y secretadas principalmente por el hígado.
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Figura 35.2
Tres vías implicadas en la formación de la malla de fibrina. F = factor; a = activo.
A. Cascada proteolítica
En respuesta a una lesión vascular, los factores, que son proteasas de

zimógeno inactivas, se convierten secuencialmente en una forma activa
mediante escisión proteolítica. El producto proteico de una reacción de
activación inicia el siguiente evento de escisión en una cascada. La forma
activa de una F se denota con una "a" minúscula después del número. Las
proteínas activas FIIa (también llamada trombina), FVIIa, FIXa, FXa y FXIa,
son enzimas de la familia de las serina proteasas y escinden un enlace
peptídico en el lado carboxilo de un residuo de arginina o lisina en un
polipéptido. Por ejemplo, el FIX se activa mediante la escisión en la arginina
145 y la arginina 180 por FXIa (fig. 35.3). La cascada proteolítica da como
resultado una enorme aceleración de la velocidad, porque una proteasa
activa puede producir muchas moléculas de producto activo, cada una de
las cuales, a su vez, puede activar muchas moléculas de la siguiente
proteína en la cascada. En algunos casos, la activación puede ser causada
por un cambio conformacional en la proteína en ausencia de proteólisis.
Las proteínas no proteolíticas también juegan un papel como proteínas
accesorias (cofactores) en las vías. FIII (también llamado factor tisular
[TF]), FV y FVIII son las proteínas accesorias.
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Figura 35.3
Activación de FIX mediante proteólisis por la serina proteasa FXIa. (Nota: la activación
puede ocurrir por cambio conformacional para algunos de los factores). F = factor; a =
activo; R = arginina.
B. Papel de la fosfatidilserina y el calcio
La presencia del fosfolípido cargado negativamente

2+
la fosfatidilserina (PS) y los iones de calcio cargados positivamente (Ca) )
aceleran la velocidad de algunos pasos en la cascada de la coagulación.
1. Fosfatidilserina: PS se encuentra principalmente en la cara intracelular

(citosólica) de la membrana plasmática. Su exposición indica daño a las
células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. PS también está
expuesto en la superficie de las plaquetas activadas.
2. Iones de calcio: Ca 2+ se une a los residuos de carboxiglutamato (Gla)

ÿ con carga negativa presentes en cuatro de las serina proteasas de la
coagulación (FII, FVII, FIX y FX), lo que facilita la unión de estas proteínas
a los fosfolípidos expuestos (fig. 35.4). 2+ debido a sus dos Los residuos
de los grupos carboxilato cargados negativamenteGla son buenos
adyacentes de quelantes
Ca (fig.
35.5).
(Nota: el uso de agentes quelantes, como el citrato de sodio a 2+ en tubos
se unen al o bolsas de recolección de sangre, evita que la sangre
Ca de la coagulación.)
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Figura 35.4
2+ facilita la unión de factores que contienen ÿ-carboxiglutamato (Gla) a
Ca fosfolípidos de membrana. F = factor.
C. Formación de residuos de ÿ-carboxiglutamato
La carboxilación ÿ es una modificación postraduccional en la que de 9 a

12 residuos de glutamato (en el extremo amino [N] de la proteína diana)
se carboxilan en el carbono ÿ, formando así residuos Gla.
El proceso ocurre dentro del retículo endoplásmico rugoso (RER) de los
hepatocitos.
1. ÿ-Carboxilación: esta reacción de carboxilación requiere un sustrato

proteico, oxígeno (O2 ), dióxido de carbono (CO2 ), ÿ-glutamil
carboxilasa y la forma hidroquinona de la vitamina K como coenzima
(fig. 35.6). En la reacción, la forma de hidroquinona de la vitamina K
se oxida a su forma de epóxido cuando el O2 se reduce a agua.
(Nota: la vitamina K de la dieta, una vitamina liposoluble [ver pág.
424], se reduce de la forma de quinona a la forma de coenzima de
hidroquinona mediante la vitamina K reductasa [fig. 35.7]).
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Figura 35.5
Residuo de Gla.
2. Inhibición por warfarina: La formación de residuos de Gla es sensible a la

inhibición por warfarina, un análogo sintético de la vitamina K que inhibe la
enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR). La reductasa, una proteína
integral de la membrana RER, es necesaria para regenerar la forma
hidroquinona funcional de la vitamina K a partir de la forma epóxido generada
en la reacción de carboxilación ÿ. Por tanto, la warfarina y los fármacos
relacionados actúan como anticoagulantes que inhiben la coagulación al
funcionar como antagonistas de la vitamina K. Las sales de warfarina se
usan terapéuticamente para limitar la formación de coágulos. (Nota: la
warfarina también se usa comercialmente en veneno para ratas. Fue
desarrollada por la Fundación de Investigación de Antiguos Alumnos de Wisconsin, de ah
Figura 35.6 ÿ-
Carboxilación de un residuo de glutamato (Glu) a ÿ-carboxiglutamato (Gla) por la ÿ-glutamil
carboxilasa que requiere vitamina K. El carbono ÿ se muestra en azul. O2 = oxígeno; CO2 = dióxido de
carbono.
D. Caminos
Dos vías pueden iniciar la formación de la red de fibrina: la
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la vía extrínseca y la vía intrínseca, que convergen en la vía común

para crear el coágulo de fibrina. La producción de FXa tanto por la vía
extrínseca como por la intrínseca desencadena la vía común (v . fig.
35.2).
1. Vía extrínseca: esta vía implica una proteína, TF, que normalmente
no está en la sangre pero queda expuesta cuando se lesionan los
vasos sanguíneos. TF (o FIII) es una glicoproteína transmembrana
abundante en el subendotelio vascular. Es una proteína accesoria
extravascular y no una proteasa. Cualquier lesión que expone TF a
la sangre rápidamente (en cuestión de segundos) inicia la vía
extrínseca o TF. Una vez expuesto, el TF se une a una proteína
circulante que contiene Gla, FVII, y la activa mediante un cambio
conformacional. (Nota: el FVII también puede ser activado
proteolíticamente por la trombina [ver 3. a continuación], o por
serina.) Complejo 2+ de FVII-TF y fosfolípidos.
varias otras
La activación
proteasas de
requiere la presencia del complejo Ca TF-FVIIa que luego se une y
activa FX por proteólisis (fig. 35.8). Por lo tanto, la activación de FX
por la vía extrínseca ocurre en asociación con la membrana celular.
FXa continúa promoviendo la activación de la vía común de FII
(protrombina) para generar FIIa (trombina). La vía extrínseca se
inactiva rápidamente por el inhibidor de la vía TF (TFPI) que, en un
proceso dependiente de FXa, se une al complejo TF-FVIIa e impide
la producción adicional de FXa.
Aplicación clínica 35.1: Respuesta a la warfarina
Las diferencias genéticas (genotipos) en el gen de la subunidad catalítica 1 de VKOR (VKORC1)

influyen en la respuesta del paciente a la warfarina. Por ejemplo, un polimorfismo (ver pág. 541) en la
región promotora del gen disminuye la expresión del gen, lo que da como resultado que se produzca
menos VKOR, lo que requiere una dosis más baja de warfarina para lograr un nivel terapéutico.
También se conocen polimorfismos en la enzima citocromo P450 (CYP2C9) que metaboliza la
warfarina. En 2010, EE.UU.
La Administración de Alimentos y Medicamentos agregó una tabla de dosis basada en el genotipo a
la etiqueta de warfarina. La influencia de la genética en la respuesta de un individuo a los
medicamentos se conoce como farmacogenética.
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Figura 35.7
El ciclo de la vitamina K. VKOR = vitamina K epóxido reductasa.
2. Vía intrínseca: Todos los factores proteicos implicados en la vía

intrínseca están presentes en la sangre y, por tanto, son
intravasculares. La secuencia de eventos que llevan a la activación
de FX a FXa por la vía intrínseca es iniciada por la trombina.
La trombina convierte FXI en FXIa, que a su vez activa FIX, un
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Serina proteasa que contiene Gla. FIXa se combina con FVIIIa (una
proteína accesoria transmitida por la sangre), y este complejo activa
FX, otra serina proteasa que contiene Gla (fig. 35.9). (Nota: el
complejo que contiene FIXa, FVIIIa y FX se forma en las regiones
de la membrana cargadas negativamente expuestas, donde el FX
se activa a FXa. Este complejo a veces se denomina Xasa. La
2+
.)
unión del complejo a los fosfolípidos de la membrana requiere Ca
Figura 35.8
La vía extrínseca o del factor tisular (FT). La unión de FVII a TF expuesto
(FIII) activa FVII. (Nota: el inhibidor de la vía del factor tisular [TFPI] inhibe
2+ =
rápidamente la vía). F = factor; Gla = ÿ-carboxiglutamato; Ca calcio; PL =
fosfolípido; a = activo.
La inactivación de la vía extrínseca por TFPI da como resultado la

dependencia de la vía intrínseca para la producción continua de FXa. Esto
explica por qué las personas con hemofilia sangran a pesar de que tienen
una vía extrínseca intacta.
3. Vía común: el FXa producido por las vías intrínseca y extrínseca

inicia la vía común, una secuencia de reacciones que da como
resultado la generación de fibrina (FIa), como se muestra en
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Figura 35.11. FXa se asocia con FVa (un accesorio transportado por la sangre
y, en presencia de un complejo unido a la membrana
2+ y fosfolípidos,
de Ca denominado
forma una proteína)
protrombinasa. El complejo escinde la protrombina (FII) en trombina (FIIa).
(Nota: FVa potencia la actividad proteolítica de FXa). La unión de Ca a los
2+ a
residuos de Gla en FII facilita la unión de FII a la membrana y al complejo de
protrombinasa, con la subsiguiente escisión a FIIa. La escisión escinde la región
que contiene Gla, liberando FIIa de la membrana y, por lo tanto, liberándolo para
activar el fibrinógeno (FI) en la sangre. (Nota: este es el único ejemplo de
escisión de una proteína Gla que da como resultado la liberación de un péptido
que contiene Gla. El péptido viaja al hígado donde se cree que actúa como una
señal para una mayor producción de proteínas de coagulación). Oral , los
inhibidores directos de FXa han sido aprobados para uso clínico como
anticoagulantes. A diferencia de la warfarina, tienen un inicio de acción más
rápido y una vida media más corta y no requieren un control de rutina.
Aplicación Clínica 35.2: Hemofilia

La hemofilia es una coagulopatía, un defecto en la capacidad de coagulación. La hemofilia A,
que representa el 80 % de todas las hemofilias, se debe a la deficiencia de FVIII, mientras que
la deficiencia de FIX causa la hemofilia B. Cada deficiencia se caracteriza por una disminución
y un retraso en la capacidad de coagulación y/o la formación de coágulos anormalmente
friables (que se rompen fácilmente). Esto puede manifestarse, por ejemplo, por sangrado en
las articulaciones (Fig. 35.10). La extensión de la deficiencia del factor determina la gravedad
de la enfermedad. El tratamiento actual para la hemofilia es la terapia de reemplazo de factor
usando FVIII o FIX obtenidos de sangre humana mezclada o de tecnología de ADN
recombinante. Sin embargo, pueden desarrollarse anticuerpos contra los factores. La terapia
génica es un objetivo. Debido a que los genes de ambas proteínas se encuentran en el
cromosoma X, la hemofilia es un trastorno ligado al cromosoma X. (Nota: la deficiencia de FXI
da como resultado un trastorno hemorrágico que a veces se denomina hemofilia C).
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Figura 35.9
Fase de activación de FX de la vía intrínseca. (Nota: el factor von Willebrand
[VWF] estabiliza el FVIII en la circulación). Gla = ÿ-carboxiglutamato; PL =
fosfolípido; a = activo; F = factor; California 2+ = calcio.
Una mutación puntual común (G20210A) en la que una adenina (A) reemplaza a
una guanina (G) en el nucleótido 20210 en la región no traducida 3ÿ del gen para
FII conduce a niveles elevados de FII en la sangre. Esto da como resultado un
tipo de trombofilia, una condición caracterizada por una mayor tendencia a que la
sangre se coagule.
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Figura 35.10
Sangrado agudo en los espacios articulares (hemartrosis) en un individuo
con hemofilia.
una. Escisión del fibrinógeno a fibrina: el fibrinógeno (a veces denominado

FI) es una glicoproteína soluble producida por el hígado. Consiste en
dímeros de tres cadenas polipeptídicas diferentes ([ÿÿÿ]2 ) que se
mantienen unidas en los extremos N mediante enlaces disulfuro. Los
extremos N de las cadenas ÿ y ÿ forman “mechones” en el centro de
tres dominios globulares (fig. 35.12). Los mechones están cargados
negativamente y dan como resultado una repulsión entre las moléculas
de fibrinógeno. La trombina (FIIa) escinde los mechones cargados
(liberando fibrinopéptidos A y B), y FI se convierte en FIa (fibrina). Como
resultado de la pérdida de carga, los monómeros de fibrina pueden
asociarse de forma no covalente en una matriz escalonada y se forma
un coágulo de fibrina blando (soluble).
B. Entrecruzamiento de fibrina: las moléculas de fibrina asociadas se

entrecruzan covalentemente, convirtiendo el coágulo blando en un
coágulo duro (insoluble). FXIIIa, una transglutaminasa, une
covalentemente la ÿ-carboxamida de un residuo de glutamina en una
molécula de fibrina con la ÿ-amino de un residuo de lisina en otra
mediante la formación de un enlace isopeptídico y la liberación de amoníaco (Fig.
35.13). (Nota: el FXIII también se activa con la trombina).
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Figura 35.11
Generación de fibrina por FXa y la vía común. F = factor; Gla = ÿ-
carboxiglutamato; PL = fosfolípido; a = activo; California 2+ = calcio.
C. Importancia de la trombina: la activación de FX por la vía extrínseca

proporciona la "chispa" de FXa que da como resultado la activación
inicial de trombina. La trombina (FIIa) luego activa factores de las vías
común (FV, FI, FXIII), intrínseca (FXI, FVIII) y extrínseca (FVII) (fig.
35.14). Entonces, la vía extrínseca inicia la coagulación mediante la
generación de FXa, y la vía intrínseca amplifica y mantiene la
coagulación después de que el TFPI inhibe la vía extrínseca. (Nota:
la hirudina, un péptido secretado por la glándula salival de las
sanguijuelas medicinales, es un potente inhibidor directo de la
trombina [DTI]. La hirudina recombinante inyectable ha sido aprobada
para uso clínico.
El dabigatrán es un DTI oral). Se logra una comunicación cruzada
adicional entre las vías de la coagulación mediante la activación de la
vía intrínseca mediada por FVIIa-TF y la activación de la vía extrínseca
mediada por FXIIa. La imagen completa de la coagulación sanguínea
fisiológica a través de la formación de un coágulo de fibrina duro se
muestra en la figura 35.15. Los factores de la cascada de la
coagulación se muestran organizados por función en la figura 35.16.
Se dispone de pruebas de laboratorio clínico para evaluar la función

de la extrínseca por vías comunes (tiempo de protrombina [PT]
usando tromboplastina y expresado como el índice internacional
normalizado [INR]) y la intrínseca por vías comunes (tiempo de
tromboplastina parcial activada [aPTT]). La tromboplastina es una
combinación de fosfolípidos + FIII. Un derivado, la tromboplastina
parcial, contiene solo la porción de fosfolípidos porque no se necesita
FIII para activar la vía intrínseca.
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Figura 35.12
Conversión de fibrinógeno en fibrina y formación del coágulo de fibrina blanda. (Nota: D y E
se refieren a dominios nodulares en la proteína).
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Figura 35.13
Entrecruzamiento de fibrina. FXIIIa forma un enlace isopeptídico covalente entre los
residuos de lisina y glutamina. F = factor; NH3 = amoníaco.
Figura 35.14
La importancia de la trombina en la formación del coágulo de fibrina. a = activo; F = factor.
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Figura 35.15
Imagen completa de la coagulación sanguínea fisiológica a través de la formación de un
coágulo de fibrina reticulado (duro). a = activo; F = factor; TF = factor tisular; TFPI = inhibidor
de la vía del factor tisular 2+ ; PL = fosfolípido;
Ca = calcio; Gla = ÿ-carboxiglutamato.
Figura 35.16
Factores proteicos de la cascada de la coagulación organizados por función. La forma
activada se denotaría con una "a" después del número. (Nota: el calcio es IV. No hay VI. I
(fibrina) no es ni una proteasa ni una proteína accesoria. XIII es una transglutaminasa.) Gla =
ÿ-carboxiglutamato.
tercero LIMITACIÓN DE LA COAGULACIÓN
La capacidad de limitar la coagulación a las áreas dañadas (anticoagulación) y

eliminar los coágulos una vez que los procesos de reparación están en marcha
(fibrinólisis) son aspectos sumamente importantes de la hemostasia. Estas acciones
son realizadas por proteínas que inactivan los factores de coagulación ya sea uniéndose a
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y eliminándolos de la sangre o degradándolos y también por proteínas que

degradan la red de fibrina.
A. Inactivación de proteínas
Las proteínas sintetizadas por el hígado y por los propios vasos sanguíneos
equilibran la necesidad de formar coágulos en los sitios de lesión del vaso
con la necesidad de limitar su formación más allá del área lesionada.
1. Antitrombina: La antitrombina III (ATIII; también conocida como

antitrombina, AT) es una proteína hepática que circula en la sangre.
Inactiva la trombina libre uniéndose a ella y llevándola al hígado (fig.
35.17), evitando que participe en la coagulación.
(Nota: la ATIII es un inhibidor de la serina proteasa o "serpina". Una
serpina contiene un bucle reactivo al que se une una proteasa específica.
Una vez unida, la proteasa rompe un enlace peptídico en la serpina, lo
que provoca un cambio conformacional que atrapa a la enzima en un
enlace covalente. La afinidad de la ATIII por la trombina aumenta
considerablemente cuando la ATIII se une a heparán sulfato, un
glicosaminoglicano intracelular (vea la pág. 173) liberado en respuesta
a una lesión por mast células asociadas a los vasos sanguíneos. La
heparina, un anticoagulante, se usa terapéuticamente para limitar la
formación de coágulos. (Nota: en contraste con el anticoagulante
warfarina, que tiene un inicio lento y una vida media larga y se administra
por vía oral, la heparina tiene un inicio rápido y una vida media corta y
requiere administración intravenosa. Los dos medicamentos se usan
comúnmente en un forma superpuesta en el tratamiento [y prevención]
de la trombosis.) La ATIII también inactiva FXa y las otras serina
proteasas de la coagulación, FIXa, FXIa, FXIIa y el complejo FVIIa-TF.
(Nota: ATIII se une a un pentasacárido específico dentro de la forma de
oligosacárido de heparina. La inhibición de FIIa requiere la forma de
oligosacárido, mientras que la inhibición de FXa requiere solo la forma
de pentasacárido. Fondaparinux, una versión sintética del pentasacárido,
se usa clínicamente para inhibir FXa. )
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Figura 35.17
Inactivación de FIIa (trombina) por unión de antitrombina III (ATIII) y
transporte al hígado. (Nota: la heparina aumenta la afinidad de ATIII por
FIIa). a = activo; F = factor.
2. Complejo proteína C-proteína S: la proteína C, una proteína circulante

que contiene Gla producida en el hígado, es activada por la trombina
en complejo con la trombomodulina. La trombomodulina, una
glicoproteína de membrana integral de las células endoteliales, se
une a la trombina, lo que reduce la afinidad de la trombina por el
fibrinógeno y aumenta su afinidad por la proteína C. La proteína C en
complejo con la proteína S, también una proteína que contiene Gla,
forma la proteína C activada (APC) complejo que escinde las proteínas
accesorias FVa y FVIIIa, que son necesarias para la actividad máxima de FXa (Fig
35.18). La proteína S ayuda a anclar APC al coágulo. La
trombomodulina, entonces, modula la actividad de la trombina,
convirtiéndola de una proteína de coagulación a una proteína de
anticoagulación, limitando así la extensión de la coagulación. El factor
V Leiden es una forma mutante de FV con una glutamina sustituida
por arginina en la posición 506 y una resistencia a APC. Es la causa
hereditaria más común de trombofilia en los Estados Unidos, con
mayor frecuencia en la población caucásica. Se estima que los
heterocigotos tienen un aumento de 7 veces en el riesgo de trombosis
venosa, y los homocigotos tienen un aumento de hasta 50 veces.
(Nota: las mujeres con FV Leiden tienen un riesgo aún mayor de
trombosis durante el embarazo o cuando toman estrógeno).
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Figura 35.18
Formación y acción del complejo APC. Gla = ÿ-carboxiglutamato; a = activo; F =
factor.
Aplicación clínica 35.3: Trombofilia

La trombofilia (hipercoagulabilidad) también puede deberse a deficiencias de las
proteínas C, S y ATIII; así como por la presencia de FV Leiden y por exceso de
producción de trombina (mutación G20210A). Otra forma de trombofilia es causada por
anticuerpos antifosfolípidos, que pueden estar presentes en personas con trastornos
autoinmunitarios, como el lupus. (Nota: un trombo que se forma en las venas profundas
de la pierna [trombosis venosa profunda o TVP] puede causar una embolia pulmonar
[EP] si el coágulo [o una parte] se rompe, viaja a los pulmones y bloquea circulación.)
B. Fibrinólisis
Los coágulos son parches temporales que deben eliminarse una vez que ha
comenzado la reparación de la herida. El coágulo de fibrina es fragmentado por la
proteasa plasmina en productos de degradación de fibrina (fig. 35.19). (Nota:
medición del dímero D , un producto de degradación de fibrina que contiene dos D reticulados
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dominios liberados por la acción de la plasmina, se pueden utilizar para evaluar

el grado de coagulación). La plasmina es una serina proteasa que se genera a
partir del plasminógeno mediante activadores del plasminógeno. El plasminógeno,
secretado por el hígado a la circulación, se une a la fibrina y se incorpora a los
coágulos a medida que se forman. El activador tisular del plasminógeno (TPA, t-
PA), elaborado por las células endoteliales vasculares y secretado en forma
inactiva en respuesta a la trombina, se vuelve activo cuando se une a la fibrina-
plasminógeno. La plasmina unida y el TPAa están protegidos de sus inhibidores,
los inhibidores del activador del plasminógeno y la antiplasmina ÿ2 ,
respectivamente. Una vez que se disuelve el coágulo de fibrina, la plasmina y el
TPAa quedan disponibles para sus inhibidores. La fibrinólisis terapéutica a veces
se puede lograr mediante el tratamiento con TPA disponible en el mercado
elaborado mediante técnicas de ADN recombinante. Su uso ahora es
principalmente para el accidente cerebrovascular isquémico. La extracción
mecánica de coágulos (trombectomía) se usa más comúnmente para el
tratamiento del infarto de miocardio. (Nota: la uroquinasa es un activador del
plasminógeno [u-PA] producido en una variedad de tejidos y originalmente aislado
de la orina. La estreptoquinasa [de bacterias] activa tanto el plasminógeno libre como el unido
El plasminógeno contiene motivos estructurales conocidos como "dominios kringle" que

median en las interacciones proteína-proteína. Debido a que la lipoproteína (a) (Lp[a])
también contiene dominios kringle, compite con el plasminógeno por unirse a FIa. El
potencial para inhibir la fibrinólisis puede ser la base de la asociación de Lp(a) elevada con
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ver pág. 253).
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Figura 35.19
Fibrinólisis. La plasmina escinde la fibrina reticulada en productos de degradación de fibrina.
La plasmina y el TPA se liberan del coágulo. TPA = activador tisular del plasminógeno; i =
inactivo; a = activo; PAI = inhibidor del activador del plasminógeno.
IV. HEMOSTASIS PRIMARIA: FORMACIÓN DE TAPÓN DE PLAQUETAS

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Las plaquetas (trombocitos) son pequeños fragmentos anucleados de megacariocitos

que se adhieren al colágeno expuesto del endotelio dañado, se activan y se agregan
para formar un tapón plaquetario (fig. 35.20; véase también la fig. 35.1). La formación del
tapón de plaquetas se conoce como hemostasia primaria porque es la primera respuesta
al sangrado. En un adulto sano, hay de 150 000 a 450 000 plaquetas por ÿL de sangre.
Tienen una vida útil de hasta 10 días, después de lo cual son absorbidos por el hígado y
el bazo y destruidos. Hay disponibles pruebas de laboratorio clínico para medir el número
y la actividad de las plaquetas.
Figura 35.20
Comparación del tamaño de plaquetas, eritrocitos y un leucocito.
A. Adhesión
La adhesión de las plaquetas al colágeno expuesto en el sitio de la lesión del vaso

está mediada por la proteína factor de von Willebrand (VWF). El VWF se une al
colágeno y las plaquetas se unen al VWF a través de la glucoproteína Ib (GPIb), un
componente de un complejo receptor de membrana (GPIb-V-IX) en la superficie de
las plaquetas (fig. 35.21). La unión al VWF detiene el avance de las plaquetas.
(Nota: la deficiencia en el receptor del FvW da como resultado el síndrome de
Bernard-Soulier, un trastorno de disminución de la adhesión plaquetaria). El FvW es
una glicoproteína que se libera de las plaquetas. También es elaborado y secretado
por las células endoteliales. Además de mediar en la unión de las plaquetas al
colágeno, el VWF también se une y estabiliza el FVIII en la sangre. La deficiencia
de VWF da como resultado la enfermedad de von Willebrand (VWD), la coagulopatía
hereditaria más común.
La EVW se debe a la disminución de la unión de las plaquetas al colágeno y una
deficiencia de FVIII (debido a una mayor degradación). Las plaquetas también
pueden unirse directamente al colágeno a través del receptor de membrana glicoproteína VI.
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(GPVI). Una vez adheridas, las plaquetas se activan. (Nota: el daño al endotelio
también expone TF, iniciando la vía extrínseca de coagulación sanguínea y
activación de FX [ver Fig. 35.8].)
Figura 35.21
Unión de plaquetas a través del receptor de glicoproteína Ib (GPIb) al factor de von
Willebrand (VWF). El VWF se une al colágeno expuesto en el sitio de la lesión.
B. Activación
Una vez adheridas a las áreas lesionadas, las plaquetas se activan. La

activación plaquetaria implica cambios morfológicos (forma) y desgranulación,
el proceso mediante el cual las plaquetas secretan el contenido de sus gránulos
de almacenamiento ÿ y ÿ (o densos). Las plaquetas activadas también exponen PS en
2+ -
su superficie. La externalización de PS está mediada por una enzima
activada por Ca conocida como scramblasa que interrumpe la asimetría de la
membrana creada por las flipasas (v. pág. 227). La trombina es el activador
plaquetario más potente. La trombina se une y activa los receptores activados
por proteasa, un tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR), en la superficie
de las plaquetas (fig. 35.22). La trombina se asocia principalmente con las
proteínas Gq (v. pág. 227), lo que provoca la activación de la fosfolipasa C y un
aumento del diacilglicerol (DAG) y el trifosfato de inositol (IP3 ).
(Nota: la trombomodulina, a través de su unión a la trombina, reduce la
disponibilidad de la trombina para la activación plaquetaria [v . fig. 35.18]).
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Figura 35.22
Activación plaquetaria por trombina. (Nota: los receptores activados por proteasa son un
tipo de receptor acoplado a proteína G). PIP2 = bisfosfato de fosfoinositol; DAG =
2+
diacilglicerol; IP3 = trifosfato de inositol; CaA2 ; _ ADP==calcio; TXA2
difosfato de = tromboxano
adenosina; PDGF
= factor de crecimiento derivado de plaquetas; VWF = factor de von Willebrand; F =
factor.
1. Desgranulación: DAG activa la proteína quinasa C, un evento clave para

2+
degranulación IP3 provoca la liberación de Ca 2+ activa (denso
fosfolípidos de la membrana
la fosfolipasa
Ca liberan
A2 , ácido
gránulos).
araquidónico,
Los que parte
el sustrato para la síntesis de tromboxano A2 (TXA2 ) en plaquetas activadas
por la ciclooxigenasa-1 (COX-1) (ver pág. 236). TXA2 causa vasoconstricción,
aumenta la desgranulación y se une al GPCR plaquetario, lo que provoca la
activación de plaquetas adicionales. Recuerdo
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que la aspirina inhibe irreversiblemente la COX y, en consecuencia, la síntesis de

TXA2 y se la denomina antiagregante plaquetario. La desgranulación también da
como resultado la liberación de serotonina y difosfato de adenosina (ADP) a partir
de gránulos densos. La serotonina provoca vasoconstricción.
ADP se une a GPCR en la superficie de las plaquetas, activando plaquetas
adicionales. (Nota: algunos medicamentos antiplaquetarios, como el clopidogrel, son
antagonistas del receptor de ADP). El factor de crecimiento derivado de plaquetas
(que interviene en la cicatrización de heridas), VWF, FV, FXIII y fibrinógeno se
encuentran entre otras proteínas liberadas de los gránulos ÿ.
(Nota: el factor activador de plaquetas [PAF], un fosfolípido de éter [vea la pág. 225]
sintetizado por una variedad de tipos de células, incluidas las células endoteliales y
las plaquetas, se une a los receptores de PAF [GPCR] en la superficie de las
plaquetas y los activa).
2. Cambio morfológico: el cambio en la forma de las plaquetas activadas de discoidales

a esféricas con procesos similares a seudópodos que facilitan las interacciones
plaqueta-plaqueta y plaqueta-superficie (Fig. 2+ de gránulos densos. 35.23) se inicia
a la calmodulina (v. pág. 144) interviene en la activación
con de
la liberación
la cinasa de cadena
Ca 2 + unido
Eseligera de miosina que fosforila la cadena ligera de miosina, lo que provoca una
importante reorganización del citoesqueleto plaquetario.
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Figura 35.23 2+
Las plaquetas activadas experimentan
un cambio de forma iniciado por el calcio (Ca ).
C. Agregación
La activación provoca cambios dramáticos en las plaquetas que conducen a

su agregación. Los cambios estructurales en un receptor de superficie (GPIIb/
IIIa) exponen los sitios de unión para el fibrinógeno. Las moléculas de
fibrinógeno unidas unen las plaquetas activadas entre sí (fig. 35.24), con un
solo fibrinógeno capaz de unir dos plaquetas. El fibrinógeno se convierte en
fibrina por la trombina y luego se entrecruza covalentemente con el FXIIIa
proveniente tanto de la sangre como de las plaquetas. (Nota: la exposición
de PS en la superficie de las plaquetas activadas permite la formación del
complejo Xasa [VIIIa, IXa, 2+X ]ycon
Ca la subsiguiente formación de FXa y
generación de FIIa.) La formación de fibrina (hemostasia secundaria)
fortalece el tapón plaquetario. (Nota: los defectos raros en el receptor de
plaquetas para fibrinógeno dan como resultado trombastenia de Glanzmann
[disminución de la función plaquetaria], mientras que los autoanticuerpos
contra este receptor son una causa de trombocitopenia inmunitaria
[disminución del número de plaquetas]).
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Figura 35.24
Enlace de plaquetas por fibrinógeno a través del receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa. (Nota:
las formas en la molécula de fibrinógeno representan los dos dominios D y uno E). GPIb =
receptor de glicoproteína Ib; VWF = factor de von Willebrand.
La activación innecesaria de las plaquetas se evita porque (1) una pared vascular intacta está
separada de la sangre por una monocapa de células endoteliales, lo que impide el contacto
de las plaquetas con el colágeno; (2) las células endoteliales sintetizan prostaglandina I2
(PGI2 o células
prostaciclina)
endoteliales
y óxido
tienen
nítrico,
unacada
ADPasa
uno de
enlos
la superficie
cuales provoca
celularvasodilatación;
que convierte yel(3)
ADPlas
en monofosfato de adenosina.
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La coagulación de la sangre detiene rápidamente el sangrado de un vaso sanguíneo dañado para mantener
un volumen de sangre constante (hemostasia). La coagulación se logra mediante la formación de un coágulo
(trombo) que consta de un tapón de plaquetas y una red de proteína fibrina (fig. 35.25).
La formación de la red de fibrina por la cascada de la coagulación involucra las vías extrínseca e intrínseca,
que incluyen factores proteicos (F) que convergen en FXa para formar la vía común. Muchos de los factores
proteicos son serina proteasas. La ÿ-glutamil carboxilasa y su coenzima, la forma de hidroquinona de la
vitamina K, son necesarias para la formación de residuos de ÿ-carboxiglutamato (Gla) en las proteasas de
coagulación FII, FVII, FIX y FX. Los residuos de calcio y Gla facilitan la unión de estas proteínas a PS con carga
negativa en el sitio del daño vascular y en la superficie de las plaquetas.
En la reacción de carboxilasa, la vitamina K se oxida a la forma de epóxido no funcional.

La warfarina, un análogo sintético de la vitamina K que se usa clínicamente para reducir la coagulación, inhibe
la enzima VKOR que regenera la vitamina K funcional reducida.
La vía extrínseca se inicia por la exposición de FIII (TF), una proteína accesoria en el subendotelio vascular.
El FVII circulante se une y es activado por TF formando TF-FVIIa, un complejo que a su vez activa FX por
proteólisis. FXa permite la producción de trombina (FIIa) por la vía común. Luego, la trombina activa
componentes de la vía intrínseca. El TFPI inhibe rápidamente la vía extrínseca .
La vía intrínseca es iniciada por la trombina que activa FXI a FXIa. FXIa activa FIX a FIXa. FIXa luego
se combina con FVIIIa y el complejo activa FX.
La deficiencia de FVIII da como resultado la hemofilia A, mientras que la deficiencia de FIX da como
resultado la hemofilia B menos común.
En la vía común, FXa se asocia con FVa (una proteína accesoria), formando protrombinasa que escinde
la protrombina (FII) en trombina (FIIa). Luego, la trombina escinde el fibrinógeno (FI) en fibrina (FIa).
Los monómeros de fibrina se asocian, formando un coágulo de fibrina soluble (blando) , y luego se
entrecruzan con FXIIIa, formando un coágulo de fibrina insoluble (duro) . El coágulo de fibrina se escinde
(fibrinólisis) por la proteína plasmina, una serina proteasa que se genera a partir del plasminógeno
mediante activadores del plasminógeno como TPA (o t-PA). El TPA recombinante se usa terapéuticamente en
el accidente cerebrovascular isquémico.
El hígado y los vasos sanguíneos producen proteínas anticoagulantes que limitan la coagulación. AT, un inhibidor
de la serina proteasa o serpina, es activado por el sulfato de heparán (o el fármaco anticoagulante heparina) y se
une a la trombina y al FXa de la sangre y los elimina. La proteína C es activada por el complejo trombina-
trombomodulina y luego forma un complejo con la proteína S, produciendo APC. El complejo APC escinde las
proteínas accesorias FVa y FVIIIa. FV Leiden es resistente a APC y causa la enfermedad trombofílica hereditaria
más común en los Estados Unidos.
La formación del tapón de plaquetas se inicia cuando una herida en un tejido daña los vasos sanguíneos y
expone el colágeno en el subendotelio del vaso a la luz del vaso. Las plaquetas (trombocitos) se adhieren al
colágeno expuesto a través de una interacción entre GPIb en su superficie y VWF que se une al colágeno en el
subendotelio. Deficiencia de
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El VWF da como resultado VWD, la coagulopatía hereditaria más común.
Una vez adheridas, las plaquetas se activan y luego se agregan en el sitio dañado.
La activación implica cambios de forma y desgranulación, el proceso por el cual las plaquetas liberan el contenido de
sus gránulos de almacenamiento. La trombina es el activador más potente de las plaquetas.
Las plaquetas activadas liberan sustancias que causan vasoconstricción, reclutan y activan otras plaquetas y apoyan
la formación de un coágulo de fibrina. Los cambios estructurales en el receptor de superficie GPIIb/IIIa exponen los
sitios de unión para el fibrinógeno que une las plaquetas activadas para formar el tapón suelto inicial de plaquetas
(hemostasia primaria).
El fibrinógeno se convierte en fibrina por la trombina. La fibrina se entrecruza con el FXIIIa procedente tanto de la
sangre como de las plaquetas. Esto fortalece la red de fibrina y estabiliza el tapón plaquetario (hemostasia
secundaria).
Los trastornos de las plaquetas y las proteínas de la coagulación pueden afectar la capacidad de coagulación. PT
y aPTT son pruebas de laboratorio clínico que se utilizan para evaluar la cascada de coagulación.
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Figura 35.25
2+ = calcio.
Mapa conceptual clave para la coagulación de la sangre. a = activo; F = factor; California
Para las Preguntas 35.1–35.5, empareje los factores proteicos (F) de coagulación más apropiados con la
descripción.
A. FI
B. FII
C. FIII
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D. FV
E. FVII
F. FVIII
G.
FIJAR H. FX
I. FXI
J. FXIII
35.1 Este factor activa componentes de las vías intrínseca, extrínseca y común.
35.2 Este factor convierte el coágulo soluble en un coágulo insoluble.
35.3 Este factor inicia el camino común.
35.4 Este factor es una proteína accesoria que potencia la actividad del factor Xa.
35.5 Este factor es una serina proteasa de la vía extrínseca que contiene ÿ-carboxiglutamato.
Respuestas correctas = B, J, H, D, E. La trombina (FII) se forma en la vía común y activa componentes en

cada una de las tres vías de la cascada de la coagulación. El FXIII, una transglutaminasa, entrecruza
covalentemente los monómeros de fibrina asociados, convirtiendo así un coágulo soluble en uno insoluble. La
generación de FXa por las vías intrínseca y extrínseca inicia la vía común. FV aumenta la actividad de FXa. Es
una de las tres proteínas accesorias (no proteasas). Los otros son FIII (factor tisular) y FVIII (complejos con
FIX para activar FX). El FVII es una serina proteasa que contiene ÿ-carboxiglutamato que forma complejos con
el FIII en la vía extrínseca.
35.6 ¿En qué paciente el tiempo de protrombina (PT) no se vería afectado y el tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPa) se prolongaría?
A. Un paciente en tratamiento con
aspirina B. Un paciente con enfermedad
hepática terminal C. Un paciente con hemofilia
D. Un paciente con trombocitopenia
Respuesta correcta = C. El PT mide la actividad del extrínseco a través de las vías comunes y el aPTT mide la
actividad del intrínseco a través de las vías comunes. Los pacientes con hemofilia tienen deficiencia de FVIII
(hemofilia A) o FIX (hemofilia B), componentes de la vía común. Tienen una vía extrínseca intacta. Por lo tanto,
el PT no se ve afectado y el aPTT se prolonga. Los pacientes en terapia con aspirina y aquellos con
trombocitopenia tienen alteraciones en la función y el número de plaquetas, respectivamente, y no en las
proteínas de la cascada de la coagulación. Por lo tanto, tanto el PT como el aPTT no se ven afectados. Los
pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal tienen menor capacidad para sintetizar proteínas de
coagulación. Muestran PT y aPTT prolongados.
35.7 ¿Cuál de los siguientes se puede descartar en un paciente con trombofilia?

A. Una deficiencia de antitrombina
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B. Deficiencia de FIX C.
Deficiencia de proteína C D.
Exceso de protrombina E. Expresión
de FV Leiden
Respuesta correcta = B. Las deficiencias sintomáticas en los factores de coagulación se presentarán con una
disminución de la capacidad de coagulación (coagulopatía). La trombofilia, sin embargo, se caracteriza por una mayor
tendencia a la coagulación. Las opciones A, C, D y E dan como resultado trombofilia.
35.8 Las pautas actuales para el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (un accidente
cerebrovascular causado por un coágulo de sangre que obstruye un vaso que suministra sangre al cerebro)
incluyen la recomendación de que el activador tisular del plasminógeno (TPA) se use poco después del inicio de
los síntomas. La base de la recomendación de TPA es que activa: A. antitrombina.
B. el complejo de proteína C activada.

C. el receptor del factor von Willebrand.
D. la serina proteasa que degrada la fibrina.
E. trombomodulina.
Respuesta correcta = D. TPA convierte el plasminógeno en plasmina. La plasmina (una proteasa de serina) degrada
la red de fibrina y elimina la obstrucción del flujo sanguíneo. La antitrombina III en asociación con la heparina se une
a la trombina y la transporta al hígado, lo que reduce la disponibilidad de trombina en la sangre. El complejo de
proteína C activada degrada las proteínas accesorias FV y FVIII. El receptor plaquetario del factor de von Willebrand
no se ve afectado por el TPA.
La trombomodulina se une a la trombina y la convierte de una proteína de coagulación a una de anticoagulación al
disminuir su activación de fibrinógeno y aumentar su activación de proteína C.
35.9 La adhesión, activación y agregación de plaquetas proporcionan el tapón inicial en el sitio de la lesión del vaso.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la formación de este tapón plaquetario es correcta?
A. Las plaquetas activadas experimentan un cambio de forma que disminuye su área de superficie.
B. La formación de un tapón de plaquetas se evita en vasos intactos mediante la producción de tromboxano A2
por parte de las células endoteliales.
C. La fase de activación requiere la producción de monofosfato de adenosina cíclico.
D. La fase de adhesión está mediada por la unión de las plaquetas al factor de von Willebrand a través de
glicoproteína Ib.
E. La trombina activa las plaquetas al unirse a una proteína G activada por proteasa.
receptor y provocando la activación de la proteína quinasa A.
Respuesta correcta = D. La fase de adhesión de la formación del tapón plaquetario se inicia con la unión del factor
de von Willebrand a un receptor (glucoproteína Ib) en la superficie de las plaquetas. El cambio de forma de discoidal
a esférica con seudópodos aumenta el área superficial de las plaquetas.
El tromboxano A2 es producido por plaquetas. Provoca activación plaquetaria y vasoconstricción.
El difosfato de adenosina se libera de las plaquetas activadas y él mismo activa las plaquetas.
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La trombina funciona principalmente a través de receptores acoplados a proteínas Gq que provocan la activación
de la fosfolipasa C.
35.10 El síndrome nefrótico es una enfermedad renal caracterizada por la pérdida de proteínas en la orina (ÿ3 g/día)
que se acompaña de edema. La pérdida de proteínas da como resultado un estado de hipercoagulabilidad. ¿La
excreción de cuál de las siguientes proteínas explicaría la trombofilia observada en el síndrome?
A. Antitrombina B.
FV
C. FVIII
D. Protrombina
Respuesta correcta = A. La antitrombina III (ATIII) inhibe la acción de la trombina (FIIa), una proteína de
coagulación que contiene Gla y activa las vías extrínseca, intrínseca y común.
La excreción de ATIII en el síndrome nefrótico permite que continúen las acciones de FIIa, lo que da como resultado
un estado de hipercoagulabilidad. Las otras opciones son las proteínas necesarias para la coagulación. Su excreción
en la orina disminuiría la coagulación.
35.11 El bloqueo de la acción de cuál de las siguientes proteínas sería una terapia racional para
hemofilia B?
UN ARREGLO
B. FXIII
C. Proteína C
D. Inhibidor de la vía del factor tisular
Respuesta correcta = D. La hemofilia B es una coagulopatía causada por la disminución de la producción de

trombina por la vía común como resultado de una deficiencia en el FIX de la vía intrínseca.
Debido a que la vía extrínseca también puede resultar en la producción de trombina, el bloqueo del inhibidor de
esta vía (inhibidor de la vía del factor tisular) debería, en principio, aumentar la producción de trombina.
35.12 Los padres de un recién nacido no están seguros si permitir que el bebé reciba la inyección de vitamina K que se
recomienda poco después del nacimiento para prevenir el sangrado por deficiencia de vitamina K, que es
causado por los bajos niveles de vitamina K en los recién nacidos. ¿La actividad de cuál de los siguientes
factores proteicos involucrados en la coagulación estaría disminuida en esta paciente si no recibe la inyección?
A. FV
B. FVII
C. FXI
D. FXIII
Respuesta correcta = B. El FVII es una proteína de coagulación que contiene ÿ-carboxiglutamato (Gla). La creación
de residuos Gla por ÿ-glutamil carboxilasa requiere vitamina K como coenzima. FII, FIX y FX, así como las proteínas
C y S que limitan la coagulación, también contienen residuos de Gla. El
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otras opciones no contienen residuos de Gla.
35.13 La trombina, producida en la vía común de la coagulación, tiene actividades tanto procoagulantes como anticoagulantes.
¿Cuál de las siguientes es una actividad anticoagulante de la trombina?
A. Activación de FXIII B.
Unión a trombomodulina C. Aumento
de la producción de óxido nítrico D. Inhibición
de FV y FVIII E. Inhibición de la activación
plaquetaria
Respuesta correcta = B. La trombina unida a la trombomodulina activa la proteína C que degrada las proteínas accesorias
FV y FVIII, inhibiendo así la coagulación. La activación de FXIII por la trombina fortalece el coágulo de fibrina. El óxido
nítrico, un vasodilatador producido por las células endoteliales, disminuye la formación de coágulos. No se ve afectado por
la trombina. La trombina es un potente activador de plaquetas.
35.14 ¿Cuál de los siguientes patrones de resultados se esperaría para un paciente con una deficiencia en
¿FXIII?
A. Disminuyen tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada.

B. Tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada aumentan.
C. Tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada no cambian.
D. Solo se ve afectado el tiempo de protrombina.
E. Solo se ve afectado el tiempo de tromboplastina parcial activada.
Respuesta correcta = C. FXIII es una transglutaminasa que entrecruza moléculas de fibrina en un coágulo blando para
formar un coágulo duro. Su deficiencia no afecta las pruebas de PT o aPTT. (Nota: se evalúa mediante una prueba de
solubilidad de coágulos).
35.15 ¿Por qué las personas con síndrome de Scott, un trastorno raro causado por mutaciones en
scramblase en plaquetas, tiene tendencia a sangrar?
Scramblase mueve la fosfatidilserina (PS) de la valva citosólica a la valva extracelular en la membrana plasmática de las
plaquetas. Esto interrumpe la localización asimétrica de los fosfolípidos de membrana creados por flippasas dependientes
de ATP (mueven PS de la hoja extracelular a la citosólica) y floppasas (mueven fosfatidilcolina [PC] en la dirección opuesta).
Tener PS en la cara externa de las membranas plaquetarias proporciona un sitio para que los factores de coagulación de
proteínas interactúen y activen la trombina. Si la scramblase está inactiva, la PS no está disponible para estos factores y se
produce una hemorragia.
35.16 Varios días después de haber tratado su hogar por una infestación de ratas, los padres de una niña de 3 años se
preocupan de que pueda estar ingiriendo los gránulos que contienen veneno. Después de llamar a la línea directa de
envenenamiento, la llevan al departamento de emergencias. Los estudios de sangre revelan un tiempo prolongado de
protrombina y tromboplastina parcial activada y una disminución de la concentración de trombina, FVII, FIX y FX. ¿Por
qué la administración de vitamina K podría ser un enfoque racional para el tratamiento de este paciente?
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Muchos venenos para roedores son súper warfarinas, medicamentos que tienen una vida media larga en el
cuerpo. La warfarina inhibe la ÿ-carboxilación (producción de residuos de ÿ-carboxiglutamato, o Gla), y las
proteínas de la coagulación reportadas como disminuidas son las proteasas que contienen Gla de la cascada de la coagulación.
(Nota: las proteínas C y S de los anticoagulantes también son proteínas que contienen Gla). Debido a que la
warfarina funciona como un antagonista de la vitamina K, la administración de vitamina K es un método racional
de tratamiento.
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APÉNDICE
Casos Clínicos
I. CASOS INTEGRATIVOS
Las vías metabólicas, inicialmente presentadas de forma aislada, están, de hecho, vinculadas para
formar una red interconectada. Los siguientes cuatro estudios de casos integradores ilustran cómo
una perturbación en un proceso puede resultar en perturbaciones en otros procesos de la red.
CASO 1: DOLOR DE PECHO

Presentación del paciente: un hombre de 35 años con dolor torácico retroesternal intenso de ~2
horas de duración es llevado en ambulancia a su hospital local a las 5 a.m. El dolor se acompaña
de disnea (dificultad para respirar), diaforesis (sudoración) y náuseas.
Historia enfocada: el paciente informa episodios de dolor torácico por esfuerzo en los últimos
meses, pero fueron menos graves y de corta duración. Fuma (2 a 3 paquetes por día), bebe alcohol
raramente, sigue una dieta “típica” y camina con su esposa la mayoría de los fines de semana. Su
presión arterial ha sido normal. Los antecedentes familiares revelan que su padre y su tía paterna
murieron de una enfermedad cardíaca a los 45 y 39 años, respectivamente. Se dice que su madre
y su hermano menor (31 años) gozan de buena salud.
Examen físico (hallazgos pertinentes): está pálido y sudoroso y angustiado debido al dolor en el
pecho. La presión arterial y la frecuencia respiratoria están elevadas. Se observan depósitos de
lípidos en la periferia de sus córneas (arco corneal; vea la imagen de la izquierda) y debajo de la
piel sobre y alrededor de sus párpados (xantelasmas; vea la imagen de la derecha). No se detectan
depósitos en sus tendones (xantomas).
arco corneal
xantelasmas
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Resultados de las pruebas pertinentes: El electrocardiograma del paciente es consistente con un

infarto de miocardio (IM). La angiografía revela áreas de estenosis severa (estrechamiento) de
varias arterias coronarias. Los resultados iniciales del laboratorio clínico incluyen lo siguiente:
Paciente Rango de referencia
troponina 0,5 ng/mL Por debajo de 0,04 ng/mL
Colesterol total 365 mg/dL (H) <200
Lipoproteína de baja densidad (LDL)

304 mg/dL (H) <130
colesterol
Lipoproteína de alta densidad (HDL)

38 mg/dL (L) >45
colesterol
Triglicéridos (triacilgliceroles) 115 mg/dL <150
H = Alto; L = Bajo. [Nota: el paciente no había comido durante aproximadamente 8 horas antes de la extracción de sangre
dibujar.]
Diagnóstico: Infarto agudo de miocardio (MI), la necrosis irreversible (muerte) del corazón
músculo secundario a la isquemia (disminución del suministro de sangre), es causado por la oclusión
(bloqueo) de un vaso sanguíneo más comúnmente por un coágulo de sangre (trombo). El paciente
posteriormente se determina que tiene hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH),
también conocida como hiperlipidemia tipo IIa.
Tratamiento Inmediato: Se le administra O2 , un vasodilatador y analgésicos, y
se somete a un procedimiento para colocar stents para restablecer la perfusión (restaurar el flujo de sangre al
corazón).
Tratamiento a largo plazo: Medicamentos para reducir los lípidos, como estatinas, aspirina diaria y
el asesoramiento sobre nutrición, ejercicio y abandono del hábito de fumar sería probablemente parte del
plan de tratamiento a largo plazo.
Pronóstico: los pacientes con FH heterocigota tienen ~50% del número normal de
receptores de LDL funcionales e hipercolesterolemia (dos a tres veces lo normal) que pone
ellos en alto riesgo (>50% de riesgo) de enfermedad cardiaca coronaria prematura (CHD). Sin embargo,
menos del 5% de los pacientes con hipercolesterolemia en realidad tienen HF.
Nutrición Nugget: Dietético Joya genética: la HF es causada por

recomendaciones para personas con cientos de mutaciones diferentes en el
heterocigotos FH incluyen limitación gen para el receptor de LDL (en
grasas saturadas a <7% de las calorías totales y cromosoma 19) que afectan al receptor
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colesterol a < 200 mg/día, sustituyendo las grasas cantidad y/o función. La HF es una enfermedad
saturadas por grasas insaturadas, y añadiendo fibra autosómica dominante en la que los homocigotos se
soluble (10 a 20 g/día) y esteroles vegetales (2 g/ ven más afectados que los heterocigotos. La FH
día) por su efecto hipocolesterolémico. heterocigota tiene una incidencia de ~1:500 en la
La población general. Se asocia con un mayor riesgo
fibra aumenta la excreción de ácidos biliares (BA). de enfermedad cardiovascular. El examen genético
Esto da como resultado una mayor captación de los familiares de primer grado de este paciente
hepática de LDL rica en colesterol para suministrar identificaría a las personas afectadas para el
el sustrato para la síntesis de BA. Los esteroles tratamiento.
vegetales disminuyen la absorción de colesterol en
el intestino.
PREGUNTAS DE REVISIÓN: Elija la mejor respuesta

RQ1. Los triacilgliceroles son lípidos a base de glicerol. ¿Cuál de los siguientes es también un glicerol?
a base de lipidos?
A. Gangliósido GM2 B.
Fosfatidilcolina C.
Prostaglandina PGI2 D.
Esfingomielina E. Vitamina
D
RQ2. Las estatinas son beneficiosas para los pacientes con hipercolesterolemia porque:
A. disminuir un paso limitador y regulado del colesterol de novo

biosíntesis.
B. disminuir la expresión del gen del receptor de LDL.
C. aumentar la oxidación del colesterol a CO2 + H2O.
D. interferir con la absorción de sales biliares en la circulación enterohepática.
E. reducir el colesterol aumentando la hormona esteroide y la síntesis de vitamina D.
RQ3. Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG CoA reductasa. Cuál de los siguientes
afirmaciones sobre el mecanismo de acción de las estatinas es por lo tanto correcta?
A. Las estatinas funcionan como inhibidores irreversibles.
B. Las estatinas provocan un aumento tanto de la Km aparente como de la Vmax .
C. Las estatinas aumentan la Km aparente y no tienen efecto sobre la Vmax .
D. Las estatinas disminuyen tanto la Km aparente como la Vmax aparente .
E. Las estatinas no tienen efecto sobre la Km y disminuyen la Vmax aparente .
RQ4. La perfusión tisular disminuida da como resultado hipoxia (disponibilidad reducida de O2 ). Relativo
a la normoxia, en la hipoxia: A. el
transporte de electrones estará regulado al alza para proporcionar protones para la síntesis de ATP.
B. proporción de + a NADH aumentará.
NAD C. el complejo de piruvato deshidrogenasa estará activo.
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D. El proceso de fosforilación a nivel de sustrato aumentará en el citosol.

E. el ciclo del ácido tricarboxílico estará regulado al alza.
PREGUNTAS DE REFLEXIÓN
TQ1. En relación con un individuo con receptores de LDL defectuosos familiares, ¿cuál sería el
fenotipo esperado en un individuo con apolipoproteína B-100 defectuosa familiar?
¿Con la apolipoproteína E4, la isoforma que sólo se une mal a su receptor?
TQ2. ¿Por qué se recetó aspirina? Pista: ¿Qué producto del metabolismo del ácido araquidónico
se inhibe con la aspirina?
TQ3. El músculo cardíaco normalmente utiliza el metabolismo aeróbico para satisfacer sus necesidades energéticas.
Sin embargo, en la hipoxia, la glucólisis anaeróbica aumenta. ¿Qué activador alostérico de
¿Es la glucólisis la responsable de este efecto? Con hipoxia, ¿cuál será el producto final?
de la glucólisis?
TQ4. Una de las razones para fomentar el abandono del hábito tabáquico y el ejercicio para esta
paciente es que estos cambios elevan el nivel de HDL, y el HDL elevado reduce
el riesgo de cardiopatía coronaria. ¿Cómo un aumento en HDL reduce el riesgo de cardiopatía coronaria?
CASO 2: HIPOGLUCEMIA SEVERA EN AYUNO

Presentación del paciente: El paciente es un varón de 4 meses de edad cuya madre está preocupada
sobre los movimientos de "espasmos" que hace justo antes de las tomas. ella le dice a la
pediatra que los movimientos comenzaron hace ÿ 1 semana, son más evidentes en el
mañana y desaparecen poco después de comer.
Historia enfocada: el niño nació a término después de un embarazo normal y

entrega. Parecía normal al nacer. Ha estado en el percentil 30 tanto para el peso
y longitud desde el nacimiento. Sus vacunas están al día. La última vez que comió fue hace unas horas.
Examen físico (hallazgos pertinentes): el niño parece somnoliento y se siente
húmedo al tacto. Su frecuencia respiratoria está elevada. Su temperatura es normal. Él tiene
un abdomen protuberante y firme que parece no ser sensible. Su hígado es palpable 4 cm
por debajo del margen costal derecho y es suave.
Resultados de las pruebas pertinentes:
Referencia pediátrica
Paciente
Rango
Glucosa 50 mg/dL (L) 60–105
lactato 3,4 mmol/L (H) 5,6 0,6–3,2
Ácido úrico mg/dL (H) 220 mg/ 2.4–5.4
Colesterol total dL (H) 280 mg/dL <170
Triglicéridos (triacilgliceroles) pH (H) <90
7.30 (L) 7.35–7.45
HCO3 ÿ 12 mEq/L (L) 19–25

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H = Alto; L = Bajo.
El niño es enviado al hospital infantil regional para una evaluación adicional. Los estudios de ultrasonido
confirman hepatomegalia y riñones agrandados y simétricos, pero no hay evidencia de tumores. Se realiza
una biopsia hepática. Los hepatocitos están agrandados. La tinción revela grandes cantidades de lípidos
(principalmente triacilglicerol) y carbohidratos. El glucógeno hepático es elevado en cantidad y de estructura
normal. El ensayo enzimático que usa homogeneizado de hígado tratado con detergente revela <10 % de la
actividad normal de la glucosa 6-fosfatasa, una enzima de la membrana reticular endoplásmica (RE) en el
hígado y los riñones.
Diagnóstico: este niño tiene deficiencia de glucosa 6-fosfatasa (enfermedad de almacenamiento de
glucógeno [GSD] tipo Ia, enfermedad de von Gierke).
Tratamiento (inmediato): se le administró glucosa por vía intravenosa y su nivel de glucosa en sangre
aumentó al rango normal. Sin embargo, a medida que avanzaba el día, cayó muy por debajo de lo normal.
La administración de glucagón no tuvo efecto sobre los niveles de glucosa en sangre, pero aumentó el lactato
en sangre. Sus niveles de glucosa en sangre solo pudieron mantenerse mediante una infusión constante de
glucosa.
Pronóstico: las personas con deficiencia de glucosa 6-fosfatasa desarrollan adenomas hepáticos a partir de
la segunda década de vida y tienen un mayor riesgo de carcinoma hepático. La afectación renal puede causar
una función tubular deteriorada que da como resultado acidosis, y la función glomerular también puede verse
afectada y puede resultar en una enfermedad renal crónica. Los pacientes tienen un mayor riesgo de
desarrollar gota, pero esto rara vez ocurre antes de la pubertad.
Nutrición Nugget: La terapia de nutrición médica Gema genética: GSD Ia es un trastorno autosómico
a largo plazo para este niño está diseñada para recesivo causado por >100 mutaciones conocidas
mantener sus niveles de glucosa en la sangre en el gen de la glucosa 6-fosfatasa ubicado en el
dentro del rango normal. Se recomiendan tomas cromosoma 17. Tiene una incidencia de 1:100,000
diurnas frecuentes (cada 2 a 3 horas) que sean y representa ~25% de todos los casos de GSD en
ricas en carbohidratos (proporcionadas por almidón el Estados Unidos. Es una de las pocas causas
de maíz crudo que se hidroliza lentamente) y una genéticas de hipoglucemia en los recién nacidos.
infusión nasogástrica de glucosa durante la noche. GSD Ia no se examina de forma rutinaria en los
Se recomienda evitar la fructosa y la galactosa recién nacidos. [Nota: la deficiencia de la translocasa
porque metabolizan los intermediarios glicolíticos y que mueve la glucosa 6-fosfato al RE es la causa
son el lactato, lo que puede
a exacerbar los
problemas de la GSD Ib. Se observa hipoglucemia y
metabólicos. neutropenia.]
Se prescriben suplementos de calcio y vitamina D.

RQ1. Este paciente tiene hipoglucemia porque:
A. la glucosa no fosforilada no se puede producir por glucogenólisis o

gluconeogénesis.
B. la glucógeno fosforilasa está desfosforilada e inactiva; el glucógeno no puede
ser degradado.
C. la lipasa sensible a hormonas está inactiva; sustratos para la gluconeogénesis no pueden
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ser generado.
D. su relación insulina/glucagón disminuida aumenta los transportadores de glucosa en el hígado
y riñones.
RQ2. Al paciente se le recetaron suplementos de calcio porque la acidosis crónica puede causar
desmineralización ósea, lo que resulta en osteopenia. También se recetó vitamina D (1,25-diOH-
D3 ) porque la vitamina D: A. se une a los receptores de membrana acoplados a proteínas Gq y
provoca un aumento del inositol

trifosfato.
B. no puede ser sintetizado por humanos y, por lo tanto, debe ser suministrado en el
dieta.
C. es una vitamina liposoluble que aumenta la absorción intestinal de calcio.

D. actúa como grupo prostético de coenzima para la calbindina, un transportador de calcio en
el intestino
RQ3. La hepatomegalia y la renomegalia que se observan en este niño son principalmente el resultado
de un aumento en la cantidad de glucógeno almacenado en estos órganos. ¿Cuál es la base para
la acumulación de glucógeno en estos órganos?
A. La glucólisis está regulada a la baja, lo que empuja a la glucosa a la glucogénesis.
B. El aumento de la oxidación de ácidos grasos ahorra glucosa para la glucogénesis.
C. La glucosa 6-fosfato es un activador alostérico de la glucógeno sintasa b.
D. El aumento del cociente insulina/glucagón favorece la glucogénesis.
RQ4. La glucosa 6-fosfatasa es una proteína integral de la membrana del RE. ¿Cuál de las siguientes
afirmaciones sobre tales proteínas es correcta?
A. Si está glicosilada, la porción de carbohidratos de la proteína que se extiende hacia el
citosol.
B. Se sintetizan en ribosomas que están libres en el citosol.
C. El dominio que atraviesa la membrana consta de aminoácidos hidrofílicos.
D. La señal de orientación inicial es una señal hidrofóbica amino terminal
secuencia.
TQ1. ¿Cuál es la razón probable de los movimientos de espasmos del paciente?
TQ2. ¿Por qué se trató el homogeneizado de hígado con detergente? Pista: piensa en dónde se
encuentra la enzima.
TQ3. ¿Por qué el nivel de glucosa en sangre de este paciente no se ve afectado por el glucagón? Pista:
¿Cuál es el papel del glucagón en individuos normales que experimentan una caída en la glucosa
en sangre?
TQ4. ¿Por qué están elevados el urato y el lactato en un trastorno del metabolismo del glucógeno? Pista:
es el resultado de una disminución en el fosfato inorgánico (Pi ), pero ¿por qué disminuye Pi ?
TQ5. ¿Por qué están elevados los triacilgliceroles y el colesterol? Sugerencia: la glucosa es la principal
fuente de carbono para su síntesis.
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¿Por qué los cuerpos cetónicos no están elevados?
CASO 3: HIPERGLUCEMIA E HIPERCETONEMIA

Presentación del paciente: una mujer de 40 años fue traída al Departamento de Emergencias
en un estado desorientado y confuso por su marido.
Historia enfocada: Su esposo revela que la paciente ha tenido diabetes tipo 1 (T1D)
durante los últimos 24 años y esta es su primera emergencia médica en 2 años.
Examen físico (hallazgos pertinentes): el paciente mostró signos de
deshidratación que incluye piel y membranas mucosas secas, poca turgencia de la piel y niveles bajos de sangre
presión. También tenía signos de acidosis, como respiración rápida y profunda (Kussmaul
respiración). Su aliento tenía un olor ligeramente afrutado. Su temperatura era normal.
Resultados de las pruebas pertinentes: Los resultados de los análisis de sangre realizados por el laboratorio clínico son
mostrado a continuación:
414 mg/dL (23 mmol/L)

Glucosa 70–99 (3,9–5,5)
(H)
Nitrógeno ureico en sangre 8 mmol/L (H) 2,5–6,4
3-hidroxibutirato 350 mg/dL (H) 0–3
HCO3 ÿ 12 mmol/L (L) 22–28
Sobre
+ 136mmol/L 138–150
A+ 5,3 mmol/L 3,5–5,0
Cl - 102mmol/L 95–105
pH 7.1 (L) 7.35–7.45
H = Alto; L = Bajo.
El examen microscópico de su orina reveló glóbulos blancos, sospechosos de orina.

infección del tracto urinario (ITU), que luego fue confirmada por cultivo de orina.
Diagnóstico: este paciente tiene cetoacidosis diabética (CAD) precipitada por una ITU. [Nota:
La diabetes aumenta el riesgo de infecciones como la UTI.]
Tratamiento inmediato: Se le administró insulina. Se inició la rehidratación con
solución salina normal administrada por vía intravenosa (IV). Glucosa en sangre, cuerpos cetónicos y electrolitos
se midieron periódicamente. Se inició tratamiento antibiótico para su ITU.
Tratamiento a largo plazo: la diabetes aumenta el riesgo de complicaciones macrovasculares
incluyendo enfermedad arterial coronaria y accidente cerebrovascular y complicaciones microvasculares como
retinopatía, nefropatía y neuropatía. Monitoreo continuo para estas complicaciones.
Continuará.
Pronóstico: La diabetes es la séptima causa principal de muerte por enfermedad en los Estados Unidos
estados Las personas con diabetes tienen una esperanza de vida reducida en relación con las
sin diabetes
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Nugget de nutrición: El control de la ingesta total Gema genética: la destrucción autoinmune de las
de carbohidratos es primordial en el control de la células ÿ pancreáticas es característica de la DT1.
glucosa en sangre. Los carbohidratos deben provenir De los loci genéticos que confieren riesgo de DT1, la
de cereales integrales, verduras, legumbres y frutas. región del antígeno leucocitario humano (HLA) en el
Se recomiendan los productos lácteos bajos en cromosoma 6 tiene la asociación más fuerte. La
grasa y las nueces y el pescado rico en ácidos mayoría de los genes de la región HLA están
grasos ÿ-3. Se debe minimizar la ingesta de grasas implicados en la respuesta inmunitaria.
saturadas y trans.

RQ1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la DT1 es correcta?
R. El diagnóstico se puede hacer midiendo el nivel de glucosa o hemoglobina glicosilada (HbA1c ).
B. Durante períodos de estrés, es probable que la orina de un paciente sea negativa para reducir
azúcares
C. La DT1 está asociada con la obesidad y un estilo de vida sedentario.
D. Las anomalías metabólicas características de la diabetes Tipo 1 se deben a la insensibilidad a
insulina.
E. El tratamiento con insulina exógena permite la normalización de la glucosa en sangre.
RQ2. Cuerpos cetónicos:
A. están hechos de acetil coenzima A (CoA) producido principalmente por la oxidación

de glucosa
B. son utilizados por muchos tejidos, particularmente el hígado, después de la conversión a acetilo
Con el.
C. incluyen acetoacetato, que puede impartir un olor afrutado al aliento.

D. requiere albúmina para el transporte a través de la sangre.
E. utilizados en el metabolismo energético son ácidos orgánicos que pueden aumentar la carga de
protones del cuerpo.
RQ3. La lipólisis adiposa seguida de la ÿ-oxidación de los productos de ácidos grasos (AG) es necesaria para
la generación de cuerpos cetónicos. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la generación y el uso
de AF es correcta?
A. El malonil CoA inhibe la ÿ-oxidación mitocondrial de FA.

B. La insulina regula positivamente la producción de FA a partir de la lipólisis adiposa.
C. El producto acetil CoA de la ÿ-oxidación de FA inhibe el uso de piruvato para
gluconeogénesis.
D. La ÿ-oxidación de FA utiliza equivalentes reductores generados por
gluconeogénesis.
E. Los ácidos grasos producidos por la lipólisis son captados por el cerebro y oxidados durante
energía.
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TQ1. Al ingreso, la paciente estaba hipoinsulinémica y se le administró insulina. ¿Por qué su
hipoinsulinemia resultó en hiperglucemia? Pista: ¿Cuál es el papel de la insulina en el
metabolismo de la glucosa?
TQ2. ¿Por qué hay glucosa en su orina (glucosuria)? ¿Cómo se relaciona la glucosuria con su estado
de deshidratación?
TQ3. ¿Por qué la mayoría del acetil CoA de la oxidación ÿ de FA se usa para la cetogénesis en lugar
de oxidarse en el ciclo del ácido tricarboxílico?
TQ4. ¿Tenía un balance de nitrógeno positivo o negativo cuando la llevaron al
¿hospital?
TQ5. ¿Qué respuesta a la CAD es aparente en este paciente? ¿Qué respuesta es probable que
ocurra en el riñón? Pista: además de la conversión a urea, ¿cómo se elimina el amoníaco
tóxico del cuerpo?
TQ6. ¿Qué sería cierto acerca de los niveles de cuerpos cetónicos y glucosa durante períodos de
estrés fisiológico en individuos con alteración de la oxidación de AG?
CASO 4: HIPOGLUCEMIA, HIPERCETONEMIA Y

DISFUNCIÓN DEL HÍGADO
Presentación del paciente: un hombre de 59 años con dificultad para hablar, ataxia (pérdida de la
coordinación del músculo esquelético) y dolor abdominal fue llevado al Departamento de Emergencias
(ED).
Historia enfocada: Este paciente es conocido por el personal del Departamento de Emergencias de
visitas anteriores. Tiene una historia de 6 años de consumo crónico y excesivo de alcohol. No se
sabe que consuma drogas ilícitas. En esta visita al servicio de urgencias, el paciente informa que ha
estado bebiendo mucho en el último día más o menos. No recuerda haber comido nada en ese
tiempo, pero admite haber vomitado, sin evidencia de sangrado reciente.
Examen físico (hallazgos pertinentes): El examen físico fue notable por la apariencia demacrada
del paciente. (Más tarde se determinó que su índice de masa corporal era de 17,5, lo que lo ubicaba
en la categoría de bajo peso). Sus mejillas faciales estaban eritematosas (de color rojo) debido a los
vasos sanguíneos dilatados en la piel (telangiectasia). El movimiento de los ojos era normal. No se
observaron ictericia (ictericia) ni edema (hinchazón por retención de líquidos). El hígado estaba
ligeramente agrandado. Las pruebas de cabecera revelaron hipoglucemia e hipercetonemia (como
acetoacetato). Se extrajo sangre y se envió al laboratorio clínico.
Resultados de las pruebas pertinentes:
Paciente Rango de Referencia
Etanol (>80 considerado positivo

180 mg/dL (H)
por DUI)
Glucosa 58 mg/dL (L) 70–99
lactato 23 mg/dL (H) 5–15
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Ácido úrico 7,0 mg/dL 2,5–8,0
3-hidroxibutirato 50 mg/dL (H) 0–3.0
Bilirrubina total 1,5 mg/dL (H) 0,3–1,0
Bilirrubina directa (conjugada) 0,5 mg/dL (H) 0,1–0,3
Albúmina 3,0 g/dL (L) 3,5–5,8
Aspartato transaminasa (AST) 130 U/L (H) 0–35
Alanina transaminasa (ALT) 75 U/L (H) 0–35
Tiempo de protrombina 15,5 s (H) 11,0–13,2
DUI = conducir bajo la influencia; H = Alto; L = Bajo.
Pruebas adicionales: el conteo sanguíneo completo (CBC) y el frotis de sangre revelaron un macrocito
anemia (ver imagen de la derecha). Se ordenaron niveles de folato y B12 .
Diagnóstico: El paciente tiene trastorno por consumo de alcohol y cetoacidosis alcohólica.
Tratamiento (inmediato): se administraron tiamina y glucosa por vía intravenosa.
Pronóstico: La dependencia del alcohol es la tercera causa más común de muerte prevenible
en los Estados Unidos. Las personas con trastorno por consumo de alcohol tienen un mayor riesgo de vitamina
deficiencias, cirrosis hepática, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal y algunos tipos de cáncer.
Nugget de nutrición: aquellos con alcohol Gema genética: Acetaldehído, el

trastorno por uso están en riesgo de vitamina producto de la oxidación del etanol por la
deficiencias como resultado de la disminución hepático, citosólico, nicotinamida adenina
ingesta y absorción. Tiamina (vitamina +
dinucleótido (NAD )-enzima que requiere
La deficiencia de B1 ) es común y puede tener la alcohol deshidrogenasa (ADH), se oxida
graves consecuencias como +-
al acetato por el NAD mitocondrial
Síndrome de Wernicke-Korsakoff con su requiere aldehído deshidrogenasa
efectos neurológicos. tiamina (ALDH2). Individuos de Asia Oriental
pirofosfato (TPP), la coenzima
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se requiere para la oxidación mediada por herencia a menudo tienen un polimorfismo de un solo
deshidrogenasa de ÿ-cetoácidos (como el piruvato), nucleótido (SNP) que hace que ALDH2 sea
así como para la transferencia de grupos cetol de dos esencialmente inactivo. Esto da como resultado
carbonos por transcetolasa en las interconversiones enrojecimiento facial inducido por aldehído e
de azúcar reversibles en la ruta de las pentosas fosfato. cantidades
intoxicación
de etanol.leve moderada
consumodespués
de pequeñas
del

RQ1. Muchas de las consecuencias metabólicas del consumo crónico excesivo de alcohol que se observan en
este paciente son el resultado de un aumento en la proporción de reducción) tanto en el
+
dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) a su forma oxidada (citoplasma de NAD
y mitocondrias). ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los efectos del aumento del NADH mitocondrial
es correcta?
A. La oxidación de ácidos grasos aumenta.
B. La gluconeogénesis aumenta.
C. Se inhibe la lipólisis.
D. Se inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico.
E. La reducción de malato a oxaloacetato en la lanzadera malato-aspartato es

aumentado.
RQ2. El etanol también puede ser oxidado por las enzimas del citocromo P450 (CYP), y CYP2E1 es un ejemplo
importante. CYP2E1, que es inducible por etanol, genera especies reactivas de oxígeno (ROS) en su
metabolismo de etanol. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las proteínas CYP es correcta?
A. Las proteínas CYP son dioxigenasas que contienen hemo.
B. Las proteínas CYP de la membrana mitocondrial interna están involucradas en

reacciones de desintoxicación.
C. Las proteínas CYP de la membrana reticular endoplásmica lisa participan en la síntesis de hormonas
esteroides, ácidos biliares y calcitriol.
D. Las ROS, como el peróxido de hidrógeno generado por CYP2E1, pueden oxidarse mediante
peróxido de glutation.
E. La vía de las pentosas fosfato es una fuente importante de NADPH que proporciona
los equivalentes reductores necesarios para la regeneración del glutatión funcional.
RQ3. Se sabe que el alcohol modula los niveles de serotonina en el sistema nervioso central, donde la monoamina
funciona como neurotransmisor. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la serotonina es correcta? La
serotonina es:
A. asociado con ansiedad y depresión.

B. degradado mediante metilación por monoamino oxidasa.
C. liberado por plaquetas activadas.
D. sintetizado a partir de tirosina.
RQ4. El consumo crónico y excesivo de alcohol es una de las principales causas de
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pancreatitis, una condición inflamatoria dolorosa que resulta de la autodigestión de la glándula por la
activación prematura de las enzimas pancreáticas. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el
páncreas es correcta?
A. Se esperaría que la autodigestión del páncreas diera como resultado una disminución de las
proteínas pancreáticas en la sangre.
B. En individuos que progresan de pancreatitis aguda a crónica, se esperan hallazgos de
diabetes y esteatorrea.
C. En respuesta a la secretina, el páncreas exocrino secreta protones para reducir la
pH en la luz intestinal.
D. La pancreatitis también se puede observar en personas con hipercolesterolemia.
TQ1. A. ¿Qué efecto tiene sobre la glucólisis el aumento del NADH citosólico observado con el metabolismo del
etanol? Pista: ¿Qué coenzima se requiere en la glucólisis?
B. ¿Cómo se relaciona esto con el hígado graso (esteatosis hepática) que se observa comúnmente en
personas dependientes del alcohol?
TQ2. ¿Por qué se podría aconsejar a las personas con antecedentes de ataques de gota que reduzcan su
consumo de etanol?
TQ3. ¿Por qué podría verse afectado el tiempo de protrombina en personas dependientes del alcohol?
TQ4. Las deficiencias de folato y vitamina B12 provocan una anemia macrocítica que se puede observar en
personas con alcoholismo. ¿Por qué es recomendable medir los niveles de vitamina B12 antes de
suplementar con folato en un individuo con anemia macrocítica?
II. RESPUESTAS DE CASOS INTEGRATIVOS
CASO 1: Respuestas a las preguntas de revisión

RQ1. Respuesta = B. La fosfatidilcolina es un fosfolípido a base de glicerol derivado del fosfato de diacilglicerol
(ácido fosfatídico) y la citidina difosfato-colina.
Los gangliósidos se derivan de las ceramidas, lípidos con un esqueleto de esfingosina.
Las prostaglandinas de la serie 2 (como PGI2 ) se derivan del ácido araquidónico de ácidos grasos
poliinsaturados de 20 carbonos. La esfingomielina es un esfingofosfolípido derivado de la ceramida. La
vitamina D se deriva de un intermediario en la vía biosintética del colesterol esterol.
RQ2. Respuesta = A. Las estatinas inhiben la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, evitando
así la reducción dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) de HMG CoA a
mevalonato y disminuyendo la biosíntesis de colesterol (consulte la figura a continuación). La disminución
en el contenido de colesterol causada por las estatinas da como resultado el movimiento de la proteína 2
de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-2) en complejo con la proteína activadora de la
escisión de SREBP (SCAP) desde la membrana reticular endoplásmica hasta la membrana de Golgi.
SREBP-2 se escinde, generando un factor de transcripción que se mueve al núcleo y se une a
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el elemento regulador de esteroles aguas arriba de los genes de la HMG CoA reductasa
y del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumentando su expresión. Los
humanos no pueden degradar el núcleo de esteroides a CO2 + H2O. Los secuestrantes
de ácidos biliares (AB), como la colestiramina, impiden la absorción de sales biliares por
el hígado, aumentando así su excreción. Luego, el hígado absorbe el colesterol a través
del receptor de LDL y lo usa para producir BA, lo que reduce los niveles de colesterol en la sangre.
Las hormonas esteroides se sintetizan a partir del colesterol y la vitamina D se sintetiza
en la piel a partir de un intermediario (7-dehidrocolesterol) en la vía biosintética del
colesterol. Por lo tanto, se esperaría que la inhibición de la síntesis de colesterol también
disminuya su producción.
RQ3. Respuesta = C. Los inhibidores competitivos se unen al mismo sitio que el sustrato (S) y
evitan que S se una. Esto da como resultado un aumento en la Km aparente (constante
de Michaelis, o esa concentración de S que da la mitad de la velocidad máxima [Vmax ]).
Sin embargo, debido a que la inhibición se puede revertir agregando sustrato adicional, la
Vmax no cambia (vea la figura a la derecha). Son los inhibidores no competitivos los que
disminuyen la Vmax aparente y no tienen efecto sobre
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RQ4. Respuesta = D. En hipoxia, la fosforilación a nivel de sustrato en la glucólisis proporciona ATP. La

fosforilación oxidativa es inhibida por la falta de O2 . Debido a que la tasa de síntesis de ATP por
fosforilación oxidativa controla la tasa de respiración celular, se inhibe el transporte de electrones.
El aumento resultante en la proporción de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido
(NADH) a la forma oxidada (complejo NAD.
) inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico y la piruvato deshidrogenasa
CASO 1: Respuestas a Preguntas de Pensamiento

TQ1. El fenotipo sería el mismo. En la apolipoproteína (apo) B 100 defectuosa familiar, los receptores de
LDL son normales en número y función, pero el ligando del receptor está alterado de tal manera
que disminuye la unión al receptor. La disminución de la unión ligando-receptor da como resultado
un aumento de los niveles de LDL en la sangre con hipercolesterolemia. [Nota: el fenotipo sería el
mismo en individuos con una mutación de ganancia de función en PCSK9, la proteasa que disminuye
el reciclaje del receptor de LDL, lo que aumenta su degradación]. Con la isoforma apo E4, restos de
quilomicrones ricos en colesterol y las lipoproteínas de densidad intermedia se acumularían en la
sangre.
TQ2. La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa (COX) y, por tanto, la síntesis de
prostaglandinas (PG), como la PGI2 en las células del endotelio vascular, y de tromboxanos (TX),
como la TXA2 en las plaquetas activadas. TXA2 promueve la vasoconstricción y la formación de un
tapón plaquetario, mientras que PGI2 inhibe estos eventos. Debido a que las plaquetas son
anucleadas, no pueden superar esta inhibición sintetizando más COX. Sin embargo, las células
endoteliales tienen un núcleo. La aspirina, entonces, inhibe la formación de coágulos de sangre al
prevenir la producción de TXA2 durante la vida de la plaqueta.
TQ3. La disminución de ATP (como resultado de una disminución de O2 y, por lo tanto, una disminución de
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fosforilación oxidativa) provoca un aumento en el monofosfato de adenosina (AMP). El

AMP activa alostéricamente la fosfofructocinasa-1, la enzima clave regulada de la
glucólisis. El aumento de la glucólisis aumenta la producción de ATP por fosforilación a
nivel de sustrato. También aumenta la proporción de formas reducidas a oxidadas de
NAD. En condiciones anaeróbicas, el piruvato producido en la glucólisis se reduce a
lactato por la lactato deshidrogenasa a medida que el NADH se oxida a NAD, que es
+ . ENCIMA
necesario + continuar con la glucólisis. Debido a que se producen menos moléculas
para de ATP por molécula de sustrato en la fosforilación a nivel de sustrato
en relación con la fosforilación oxidativa, existe un aumento compensatorio en la tasa
de glucólisis en condiciones anaeróbicas.
TQ4. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) funcionan en el transporte inverso del colesterol.
Toma el colesterol de los tejidos no hepáticos (periféricos) (p. ej., la capa endotelial de
las arterias) y lo lleva al hígado (vea la figura en la página siguiente). El transportador
ABCA1 media la salida de colesterol a HDL. El colesterol es esterificado por la lecitina-
colesterol aciltransferasa extracelular (LCAT) que requiere apo A-1 como coenzima.
Parte del éster de colesterilo se transfiere a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
mediante la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) a cambio de
triacilglicerol. El resto es absorbido por un receptor eliminador (SR-B1) en la superficie
de los hepatocitos. El hígado puede utilizar el colesterol de HDL en la síntesis de ácidos
biliares. La eliminación del colesterol de las células endoteliales evita su acumulación
(como colesterol o éster de colesterilo), lo que reduce el riesgo de enfermedades
cardíacas. [Nota: por el contrario, las LDL transportan el colesterol a los tejidos
periféricos o lo devuelven al hígado.]

RQ1. Respuesta = A. La deficiencia de glucosa 6-fosfatasa impide que la glucosa 6-fosfato
generada por la glucogenólisis y la gluconeogénesis sea desfosforilada y liberada en la
sangre (ver la figura a continuación). Los niveles de glucosa en sangre caen y se
produce una hipoglucemia grave en ayunas. [Nota: los síntomas de este paciente
aparecieron recientemente porque, a la edad de 4 meses, sus tomas son menos
frecuentes.] La hipoglucemia estimula la liberación de glucagón, lo que conduce a la
fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa cinasa que fosforila y activa la
glucógeno fosforilasa. La epinefrina también es
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liberado y conduce a la fosforilación y activación de la lipasa sensible a hormonas.

Sin embargo, los ácidos grasos típicos (FA) no pueden servir como sustratos para la
gluconeogénesis. Los transportadores de glucosa en el hígado y los riñones son
insensibles a la insulina.
RQ2. Respuesta = C. La vitamina D es una vitamina liposoluble que funciona como una
hormona esteroide. En combinación con su receptor nuclear intracelular, aumenta la
transcripción del gen de la calbindina, un calcio (Ca 2+proteína transportadora en
el intestino (ver figura a la derecha). La vitamina D no se une a un receptor de membrana

y no produce segundos mensajeros. Puede sintetizarse en la piel por la acción de la luz
ultravioleta sobre un intermediario de la síntesis del colesterol, el 7-dehidrocolesterol. De
las vitaminas liposolubles (A, D, E y K), solo la K funciona como coenzima.
RQ3. Respuesta = C. La glucosa 6-fosfato es un efector alostérico positivo de la glucógeno

sintasa covalentemente inhibida (fosforilada) b. Con el aumento de la glucosa 6-fosfato,
se activa la síntesis de glucógeno y aumentan las reservas de glucógeno tanto en el
hígado como en los riñones. La mayor disponibilidad de glucosa 6-fosfato también
impulsa la glucólisis. El aumento de la glucólisis proporciona sustratos.
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para la lipogénesis, aumentando así la síntesis de FA y triacilgliceroles (TAG). En la

hipoglucemia, la relación insulina/glucagón es baja, no alta.
RQ4. Respuesta = D. Las proteínas de membrana se dirigen inicialmente al retículo endoplásmico

(ER) mediante una secuencia de señal hidrofóbica amino terminal. La glicosilación es la
modificación postraduccional más común que se encuentra en las proteínas. La porción
glicosilada de las proteínas de membrana se encuentra en la cara extracelular de la membrana.
El dominio que atraviesa la membrana consta de ~22 aminoácidos hidrofóbicos. Las proteínas
destinadas a la secreción oa las membranas, la luz del RE, Golgi o los lisosomas se sintetizan
en los ribosomas asociados con el RE.

TQ1. La contracción es el resultado de la respuesta adrenérgica a la hipoglucemia y está mediada
por el aumento de la epinefrina. La respuesta adrenérgica incluye temblor y sudoración. La
neuroglucopenia (insuficiencia en el suministro de glucosa al cerebro) da como resultado un
deterioro de la función cerebral que puede provocar convulsiones, coma y muerte.
Los síntomas neuroglucopénicos se desarrollan si la hipoglucemia persiste.
TQ2. Los detergentes son moléculas anfipáticas (es decir, tienen regiones hidrofílicas [polares] e
hidrofóbicas [no polares]). Los detergentes solubilizan las membranas, alterando así la
estructura de la membrana. Si el problema fuera la translocasa necesaria para mover el
sustrato de glucosa 6-fosfato al RE, en lugar de la fosfatasa, la ruptura de la membrana del RE
permitiría el acceso del sustrato a la fosfatasa.
TQ3. El glucagón, una hormona peptídica liberada por las células ÿ pancreáticas en la hipoglucemia,
se une a su receptor acoplado a la proteína G de la membrana plasmática en los hepatocitos.
La subunidad ÿs de la proteína G trimérica asociada se activa (el difosfato de guanosina se
reemplaza por trifosfato de guanosina), se separa de las subunidades ÿ y ÿ y activa la adenilil
ciclasa que genera monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a partir de ATP. El AMPc activa
la proteína cinasa A (PKA) que fosforila y activa la glucógeno fosforilasa cinasa, que fosforila
y activa la glucógeno fosforilasa. La fosforilasa degrada el glucógeno, generando glucosa 1-
fosfato que se convierte en glucosa 6-fosfato. Con la deficiencia de glucosa 6-fosfatasa, el
proceso de degradación se detiene aquí (ver la figura a continuación). En consecuencia, la
administración de glucagón no puede provocar un aumento de la glucosa en sangre. [Nota: la
epinefrina sería igualmente ineficaz.]
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TQ4. La disponibilidad de fosfato inorgánico (Pi ) disminuye porque queda atrapado como
intermediarios glucolíticos fosforilados como resultado de la regulación al alza de la
glucólisis por el aumento de la glucosa 6-fosfato. El urato está elevado porque la
captura de Pi disminuye la capacidad de fosforilar el difosfato de adenosina (ADP) a
ATP, y la caída de ATP provoca un aumento del monofosfato de adenosina (AMP).
El AMP se degrada a urato. Además, la disponibilidad de glucosa 6-fosfato impulsa
la ruta de las pentosas fosfato, lo que da como resultado un aumento de la ribosa 5-
fosfato (a partir de la ribulosa 5-fosfato) y, en consecuencia, un aumento de la síntesis
de purinas. El fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) también aumenta.
Las purinas que se producen más allá de la necesidad se degradan a urato (vea la figura en la página siguiente).
[Nota: la disminución de Pi reduce la actividad de la glucógeno fosforilasa, lo que da como
resultado un mayor almacenamiento de glucógeno con una estructura normal.] El lactato
está elevado porque la disminución de la fosforilación de ADP a ATP da como resultado una
disminución de la respiración celular (control respiratorio) como como resultado del
acoplamiento de estos procesos. Como consecuencia, el dinucleótido de nicotinamida y
adenina reducido (NADH) de la glucólisis no puede ser oxidado por el complejo I de la
cadena de transporte de electrones. En cambio, es oxidado por la lactato deshidrogenasa
citosólica con su coenzima NADH a medida que el piruvato se reduce a lactato. [Nota: el
+
)y
piruvato aumenta como resultado del aumento de la glucólisis.] El lactato se ioniza, liberando
protones (H que conduce a una acidosis metabólica (pH bajo causado aquí por una mayor
producción de ácido). La compensación respiratoria provoca un aumento de la frecuencia respiratoria.
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TQ5. El aumento de la glucólisis da como resultado una mayor disponibilidad de glicerol 3-fosfato
para la síntesis hepática de TAG. Además, parte del piruvato generado en la glucólisis se
descarboxilará oxidativamente a acetil coenzima A (CoA). Sin embargo, el ciclo del ácido
tricarboxílico es inhibido por el aumento de NADH y el acetil CoA es transportado al citosol
como citrato. El aumento de acetil CoA en el citosol da como resultado un aumento de la
síntesis de ácidos grasos (FA). Recuerde que el citrato es un activador alostérico de la
acetil CoA carboxilasa (ACC). El producto de malonilo de ACC inhibe la oxidación de FA
en el paso de carnitina palmitoiltransferasa I. Debido a que la oxidación de FA mitocondrial
genera el sustrato de acetil CoA para la cetogénesis hepática, los niveles de cuerpos
cetónicos no aumentan. El FA se esterifica en el esqueleto de glicerol, lo que resulta en un
aumento de TAG que se envía fuera del hígado como componentes de las lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL). [Nota: la hipoglucemia da como resultado la liberación de
epinefrina y la activación de la lipólisis de TAG con liberación de FA libre a la sangre. Los
FA se oxidan y el exceso se usa en la síntesis hepática de TAG.] El acetil CoA también es
un sustrato para la síntesis de colesterol. Por lo tanto, el aumento de la glucólisis da como
resultado la hiperlipidemia (ver la figura a continuación).

RQ1. Respuesta correcta = A. La diabetes se caracteriza por hiperglucemia. La hiperglucemia
crónica puede resultar en la glicosilación no enzimática (glicación) de la hemoglobina (Hb),
produciendo HbA1c . Por lo tanto, la medición de glucosa o HbA1c en la sangre se usa
para diagnosticar diabetes. En respuesta al estrés fisiológico (p. ej., una infección de las
vías urinarias), la secreción de hormonas contrarreguladoras (como las catecolaminas)
provoca un aumento de la glucosa en sangre. La glucosa es un azúcar reductor. Es la
diabetes tipo 2 (T2D) que está asociada con la obesidad y el sedentarismo y es causada
por la insensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina). La DT1 es causada por la falta
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de insulina como resultado de la destrucción autoinmune de las células ÿ pancreáticas. Incluso las
personas que siguen un programa de control estricto de la glucemia no alcanzan la euglucemia.
RQ2. Respuesta correcta = E. Los cuerpos cetónicos 3-hidroxibutirato y acetoacetato son ácidos orgánicos
y su ionización contribuye a la carga de protones del cuerpo.
Los cuerpos cetónicos se fabrican en las mitocondrias de las células hepáticas utilizando acetil
coenzima A (CoA) generada principalmente a partir de la ÿ-oxidación de ácidos grasos ([FA]; consulte
la figura en la página siguiente). Debido a que son solubles en agua, no requieren un transportador.
El hígado no puede usarlos porque carece de la enzima tioforasa, que mueve la CoA de succinil CoA
a acetoacetato para convertirla en dos moléculas de acetil CoA. Es la acetona liberada en el aliento
la que puede impartir un olor afrutado.
RQ3. Respuesta correcta = A. Malonyl CoA, un intermediario de la síntesis de FA, inhibe la oxidación de
FA ÿ a través de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa I. La lipólisis se produce cuando
disminuye la relación insulina/hormona contrarreguladora. Acetil CoA, el producto de la ÿ-oxidación
de FA, inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) a través de la activación de la PDH cinasa
y activa la piruvato carboxilasa. Acetil CoA, entonces, empuja al piruvato a la gluconeogénesis. La ÿ-
oxidación genera dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH), el equivalente reductor
requerido para la gluconeogénesis. El cerebro no cataboliza fácilmente los ácidos grasos para
obtener energía.

TQ1. La hipoinsulinemia produce hiperglucemia porque se requiere insulina para la captación de glucosa
en sangre por el músculo y el tejido adiposo. Su transportador de glucosa (GLUT-4) depende de la
insulina en el sentido de que se requiere insulina para el movimiento del transportador a la superficie
celular desde los sitios de almacenamiento intracelular. También se requiere insulina para suprimir
la gluconeogénesis hepática. La insulina suprime la liberación de glucagón de las células ÿ
pancreáticas. El aumento resultante en la relación insulina/glucagón da como resultado la
desfosforilación y activación del dominio quinasa de la fosfofructoquinasa-2 bifuncional (PFK-2). La
fructosa 2,6-bisfosfato producida por PFK-2 activa la fosfofructoquinasa-1 de la glucólisis (ver la
figura a continuación). También inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBP-2), lo que inhibe la
gluconeogénesis. Con hipoinsulinemia, la falta de absorción de glucosa de la
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sangre mientras que simultáneamente lo envía a la sangre resulta en hiperglucemia.
TQ2. El nivel de glucosa en sangre ha excedido la capacidad del riñón para reabsorber glucosa (a
través de un transportador de glucosa dependiente de sodio [SGLT]). La alta concentración
de glucosa en la orina extrae osmóticamente agua del cuerpo. Esto provoca un aumento de
la micción (poliuria) con pérdida de agua que provoca deshidratación.
TQ3. El NADH generado en la ÿ-oxidación de FA inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) en los
tres pasos de la deshidrogenasa productora de NADH. Esto aleja a la acetil CoA de la
oxidación en el ciclo TCA y la utiliza como sustrato en la cetogénesis hepática.
TQ4. Tenía un balance de nitrógeno negativo: salía más nitrógeno del que entraba. Esto se refleja
en el nivel elevado de nitrógeno ureico en sangre (BUN) observado en la paciente (consulte
la figura en la parte superior derecha). [Nota: el valor de BUN también refleja la deshidratación.]
La proteólisis muscular y el catabolismo de aminoácidos se producen como resultado de la
caída de la insulina. (Recuerde que el músculo esquelético no expresa el receptor de glucagón).
El catabolismo de los aminoácidos produce amoníaco (NH3 ), que se convierte en urea
mediante el ciclo hepático de la urea y se envía a la sangre. [Nota: la urea en la orina se
informa como nitrógeno ureico urinario.]
TQ5. La respiración de Kussmaul que se observa en este paciente es una respuesta respiratoria a
la acidosis metabólica. La hiperventilación expulsa CO2 y agua, reduciendo la concentración
de protones (H siguiente ecuación:+) y bicarbonato (HCO3 ÿ ) como se refleja en la
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+ +
La respuesta renal incluye, en parte, la excreción de H. La como amonio (NH4 ).
degradación de los aminoácidos de cadena ramificada en el músculo esquelético da como
resultado la liberación de grandes cantidades de glutamina (Gln) en la sangre. Los riñones
toman y catabolizan el Gln, generando NH3 en el proceso. El NH3 se convierte en
+ +
por Hcetónicos
los cuerpos secretadoNH4
y seson
excreta (ver figura
abundantes, losen el centro apasan
enterocitos la derecha). [Nota:
a usarlos como cuando
combustible en lugar de Gln. Esto aumenta la cantidad de Gln que va al riñón.]
TQ6. Debido a que la ÿ-oxidación de FA proporciona el sustrato de acetil CoA para la cetogénesis,
la ÿ-oxidación alterada disminuye la capacidad de producir cuerpos cetónicos. Los cuerpos
cetónicos son una alternativa al uso de la glucosa, por lo que aumenta la dependencia de
la glucosa. Debido a que la ÿ-oxidación de FA suministra el NADH y los nucleósidos
trifosfato necesarios para la gluconeogénesis, la producción de glucosa disminuye. El
resultado es una hipoglucemia hipocetósica. Recuerde que esto se observó con la
deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD).

RQ1. Respuesta = D. El aumento del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH) en
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la mitocondria disminuye el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la oxidación de ácidos

grasos (FA) y la gluconeogénesis. NADH inhibe la reacción de isocitrato deshidrogenasa,
el paso clave regulado del ciclo TCA, y la reacción de ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa (ver
figura en la parte inferior derecha). También favorece la reducción de oxaloacetato (OAA)
a malato (no de malato a OAA), disminuyendo la disponibilidad de OAA para la
condensación con acetil coenzima A (CoA) en el ciclo TCA y para la gluconeogénesis. La
oxidación de FA requiere la forma oxidada de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD
+
inhibida por el aumento de NADH.
) para el pasoLa
dedisminución
3-hidroxiacilen la oxidación
CoA de FA disminuye
deshidrogenasa la es
y, por lo tanto,
producción de ATP y acetil CoA (el activador alostérico de la piruvato carboxilasa)
necesarios para la gluconeogénesis. La lipólisis se activa en ayunas como una
consecuencia de la caída de la insulina y el aumento de las catecolaminas que resultan en
la activación de la lipasa sensible a hormonas.
RQ2. Respuesta = E. La porción oxidativa irreversible de la vía de las pentosas fosfato

proporciona el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) que proporciona
los equivalentes reductores necesarios para la actividad de las proteínas del citocromo
P450 (CYP) y para la regeneración del glutatión funcional (reducido). También es una
fuente importante de NADPH para los procesos biosintéticos reductores en el citosol, como
la síntesis de ácidos grasos y colesterol. [Nota: la enzima málica es otra fuente.] Las
proteínas CYP son monooxigenasas (oxidasas de función mixta). Incorporan un átomo de
O del O2 al sustrato mientras el otro se reduce a agua. Son las proteínas CYP de la
membrana reticular endoplásmica lisa las que participan en las reacciones de
desintoxicación. Los de la membrana mitocondrial interna participan en la síntesis de
hormonas esteroides, ácidos biliares y vitamina D. Especies reactivas de oxígeno
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son reducidos por la glutatión peroxidasa a medida que se oxida el glutatión.
RQ3. Respuesta = C. La serotonina es liberada por las plaquetas activadas y provoca vasoconstricción
y agregación plaquetaria. [Nota: las plaquetas no sintetizan serotonina, pero toman la que se
produce en el intestino y se secreta en la sangre.] La serotonina está asociada con una sensación
de bienestar. Se degrada a ácido 5-hidroxiindolacético por la monoaminooxidasa que cataliza la
desaminación oxidativa. Es la catecol-O-metiltransferasa la que cataliza el paso de metilación en
la degradación de las catecolaminas. La serotonina se sintetiza a partir del triptófano en un
proceso de dos pasos que utiliza tetrahidrobiopterina (BH4 ) que requiere triptófano hidroxilasa
y una descarboxilasa que requiere piridoxal fosfato (PLP) (ver figura a la derecha).
RQ4. Respuesta = B. El páncreas exocrino secreta las enzimas necesarias para la digestión de los
carbohidratos, las proteínas y las grasas de la dieta. El páncreas endocrino secreta las hormonas
peptídicas insulina y glucagón. El daño que afecta las funciones del páncreas conduciría a la
diabetes (disminución de la insulina) y esteatorrea (heces grasas), siendo esta última
consecuencia de una mala digestión de la grasa de la dieta. Como se observó con el aumento
de las troponinas en un infarto de miocardio y de las transaminasas en el daño hepático, la
pérdida de integridad celular (como se observaría en la autodigestión del páncreas) hace que
las proteínas que normalmente son intracelulares se encuentren en concentraciones más altas
de lo normal en la sangre. La secretina hace que el páncreas libere bicarbonato para elevar el
pH del quimo que llega al intestino desde el estómago. Las enzimas pancreáticas funcionan
mejor con un pH neutro o ligeramente alcalino. La pancreatitis se observa en individuos con
hipertrigliceridemia como resultado de una deficiencia en la lipoproteína lipasa o su coenzima, la
apolipoproteína C-II.
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TQ1. A. El aumento del NADH citosólico observado con el metabolismo del etanol inhibe la glucólisis.
+
El paso de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa requiere NAD, que se reduce a, medida que
se oxida el gliceraldehído 3-fosfato. Con el aumento de NADH, se acumula gliceraldehído 3-
fosfato.
B. El gliceraldehído 3-fosfato de la glucólisis se convierte en glicerol 3-fosfato, el aceptor inicial
de FA en la síntesis de triacilglicerol (TAG) (ver figura a la derecha). Los AG están disponibles
debido a una mayor síntesis (a partir de acetil CoA, que aumenta como resultado de una mayor
producción a partir del producto acetato de la oxidación del acetaldehído y una menor utilización
en el ciclo TCA), una mayor disponibilidad a partir de la lipólisis en el tejido adiposo y una menor
degradación.
Los TAG producidos en el hígado se acumulan (debido, en parte, a la disminución de la
producción de lipoproteínas de muy baja densidad) y causan hígado graso (esteatosis). La
esteatosis hepática es una etapa temprana (y reversible) de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol.
Las etapas posteriores son la hepatitis relacionada con el alcohol (a veces reversible) y la cirrosis
(irreversible).
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TQ2. El aumento de NADH favorece la reducción de piruvato a lactato por lactato deshidrogenasa.
El lactato disminuye la excreción renal de ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia, un paso
necesario en un ataque agudo de gota. [Nota: el cambio de piruvato a lactato disminuye la
disponibilidad de piruvato, un sustrato para la gluconeogénesis. Esto contribuye a la
hipoglucemia que se observa en la QA.]
TQ3. El tiempo de protrombina (TP) mide el tiempo que tarda el plasma en coagularse después de
la adición del factor tisular, lo que permite la evaluación de las vías extrínsecas (y comunes)
de la coagulación. En la vía extrínseca, Tissue Factor forma un complejo
con Factor VII y el complejo se activa en un calcio (Ca 2+)- y proceso
dependiente de fosfolípidos (PL) (ver figura abajo a la derecha). El factor VII, como la mayoría
de las proteínas de la coagulación, lo produce el hígado. El daño hepático inducido por el
alcohol puede disminuir su síntesis. Además, el factor VII tiene una vida media corta y, como
proteína que contiene carboxiglutamato (Gla) ÿ, su síntesis requiere vitamina K. Una nutrición
deficiente puede resultar en una menor disponibilidad de vitamina K y, por lo tanto, una menor
capacidad de coagulación. [Nota: la enfermedad hepática grave produce un PT prolongado y
un tiempo de tromboplastina parcial activado, o aPPt.]
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TQ4. La administración de folato puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12 al revertir la
manifestación hematológica (anemia macrocítica) de la deficiencia. Sin embargo, el folato
no tiene efecto sobre el daño neurológico causado por la deficiencia de B12 . Tiempo extraordinario,
entonces, los efectos neurológicos pueden volverse severos e irreversibles. Por lo tanto, el folato puede
enmascarar una deficiencia de B12 y prevenir el tratamiento hasta que la neuropatía sea evidente.
tercero CASOS ENFOCADOS
CASO 1: ANEMIA MICROCITICA

Presentación del paciente: un hombre de 24 años está siendo evaluado como seguimiento de una evaluación
médica previa al empleo.
Historial enfocado: No tiene problemas médicos significativos. Su historia familiar es
insignificante
Hallazgos pertinentes: El examen físico fue normal. Análisis de rutina de su

sangre incluyó los siguientes resultados:

las células rojas de la sangre 4,8 × 10 6 /mm3 4.3–5.9
Hemoglobina 9,6 g/dL (L) 13,5–7,5 (hombres)
Volumen corpuscular medio 70 ÿm3 (L) 80–100
Hierro sérico 150 ÿg/dL 50–170
En base a los datos, se realizó una electroforesis de hemoglobina (Hb). Los resultados son como
sigue:

HbA 90% (L) 96–98
HbA2 6% (H) <3
HbF 4% (H) <2
H = Alto; L = Bajo. [Nota: HbA incluye HbA1c .]

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Diagnóstico: este paciente tiene el rasgo de ÿ-talasemia (ÿ-talasemia menor) que está causando una
anemia microcítica (ver imagen a la derecha).
Tratamiento: No se requiere ninguno en este momento. Se advierte a los pacientes que los suplementos
de hierro no previenen la anemia.
Pronóstico: el rasgo de ÿ-talasemia no causa mortalidad ni morbilidad significativa.
Los pacientes deben ser informados de la naturaleza genética de su condición autosómica recesiva por
consideraciones de planificación familiar porque la ÿ-talasemia homocigota (anemia de Cooley) es un
trastorno grave.
PREGUNTAS RELACIONADAS CON EL CASO: Elija UNO mejor

respuesta
Q1. Las mutaciones en el gen de la globina ÿ que provocan una disminución de la producción de la proteína
son la causa de la talasemia ÿ. Las mutaciones afectan principalmente a la transcripción génica o al
procesamiento postranscripcional del producto del ARN mensajero (ARNm). ¿Cuál de las siguientes
afirmaciones sobre el ARNm es correcta?
A. El mRNA eucariótico es policistrónico.

B. La síntesis de ARNm implica la unión de factores que actúan en trans a elementos que actúan en cis.
C. La síntesis de ARNm se termina en la secuencia de bases de ADN timina adenina guanina (TAG).
D. La poliadenilación del extremo 5ÿ del ARNm eucariótico requiere un donante de metilo.

E. El empalme de ARNm eucariótico implica la eliminación de exones y la unión de intrones.
Q2. La HbA, un tetrámero de cadenas de globina 2ÿ y 2ÿ, transporta O2 desde los pulmones a los tejidos y
protones y CO2 desde los tejidos a los pulmones. ¿El aumento de la concentración de cuál de los
siguientes resultará en una disminución del suministro de O2 por HbA?
A. 2,3-bisfosfoglicerato B. Dióxido de
carbono C. Monóxido de carbono D.
Protones
Q3. ¿Cuál es la base del aumento de HbA2 y HbF (Hb fetal) en el ÿ-

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talasemias?
Q4. ¿Por qué la técnica de hibridación de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO) es útil en el diagnóstico
de todos los casos de anemia de células falciformes pero no en todos los casos de ÿ-talasemia?
CASO 2: ERUPCIÓN CUTÁNEA
Presentación del paciente: una mujer de 34 años presenta un sarpullido rojo que no pica en el muslo izquierdo
junto con síntomas similares a los de la gripe.
Historial enfocado: Ella informa que la erupción apareció por primera vez hace poco más de 2 semanas.
Comenzó siendo pequeño pero se ha hecho más grande. También cree que está enferma de gripe porque le
duelen los músculos y las articulaciones (mialgia y artralgia, respectivamente) y ha tenido dolor de cabeza
durante los últimos días. Ella informa que ella y su esposo hicieron un viaje de campamento el mes pasado.
Hallazgos pertinentes: El examen físico es notable por la presencia de una lesión plana, circular y roja de
~11 cm de tamaño que se asemeja a una diana (eritema migrans) (ver imagen a la derecha). Ella también tiene
fiebre baja.
Diagnóstico: El paciente tiene la enfermedad de Lyme causada por la bacteria Borrelia burgdorferi, que se
transmite por la picadura de una garrapata del género Ixodes. Las garrapatas infectadas son endémicas en
varias regiones de los Estados Unidos.
Tratamiento: Le recetan doxiciclina, un antibiótico de la familia de las tetraciclinas.

El seguimiento del paciente continuará hasta que todos los síntomas se hayan resuelto por completo.
Se extrae sangre para pruebas de laboratorio clínico.
Pronóstico: los pacientes tratados con el antibiótico apropiado en las primeras etapas de la enfermedad de
Lyme generalmente se recuperan rápida y completamente.

respuesta
Q1. Los antibióticos de la clase de las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas (traducción) del ARNm
procariótico en el paso de iniciación. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la traducción es correcta?
A. En la traducción eucariótica, el aminoácido iniciador es metionina formilada.

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B. Solo el ARN de transferencia iniciador cargado va directamente al sitio ribosomal A.

C. La peptidiltransferasa es una ribozima que forma el enlace peptídico entre dos
aminoácidos.
D. La traducción procariótica puede ser inhibida por la fosforilación de iniciación .
factor 2
E. La terminación de la traducción es independiente del trifosfato de guanosina
hidrólisis.
F. La secuencia de Shine-Dalgarno facilita la unión del ribosoma grande
subunidad al ARNm.
Q2. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan un procedimiento de

prueba de dos niveles para la enfermedad de Lyme que implica un ensayo inmunoabsorbente
ligado a enzimas (ELISA) seguido de un análisis de transferencia Western confirmatorio en
cualquier muestra con un resultado ELISA positivo o equívoco. ¿Cuál de las siguientes
afirmaciones sobre estos procedimientos de prueba es correcta?
A. Ambas técnicas se utilizan para detectar ARNm específico.
B. Ambas técnicas implican el uso de anticuerpos para detectar proteínas.
C. ELISA requiere el uso de electroforesis.
D. Las transferencias Western requieren el uso de la reacción en cadena de la polimerasa.
Q3. ¿Por qué las células eucariotas no se ven afectadas por los antibióticos de la clase de las tetraciclinas?
CASO 3: SANGRE EN EL CEPILLO DE DIENTES

Presentación del paciente: un hombre de 84 años se presenta para una evaluación de hematomas y
encías sangrantes.
Historia enfocada: El paciente ha vivido solo desde la muerte de su esposa hace 11 meses. Ha
estado aislado y le cuesta salir de casa. Su apetito ha cambiado y se contenta con cereales, café y
bocadillos envasados. Masticar es difícil.
Hallazgos pertinentes: El examen físico fue notable por la presencia de encías inflamadas de color
oscuro (ver imagen a la derecha). Varios de sus dientes estaban sueltos, incluido uno que ancla su
puente dental. Varias marcas negras y azules.
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(equimosis) se observaron en las piernas, y una llaga no curada estaba presente en la derecha
muñeca. La inspección de su cuero cabelludo reveló pequeñas manchas rojas (petequias) alrededor de parte del cabello.
folículos Se extrajo sangre para la prueba.
Los resultados de los análisis de sangre son los siguientes:
las células rojas de la sangre 4.0 × 10 6 /mm3 (L) 4.3–5.9
Hemoglobina 10 g/dL (L) 78 13,5–17,5 (hombres)
Volumen corpuscular medio ÿm3 (L) 40 ÿg/ 80–100
Hierro sérico dL (L) 23 ÿg/L 50–170
ferritina sérica (L) 375 ÿg/dL 40–160 ÿg/L
Capacidad total de fijación de hierro (H) 300–360 ÿg/dL
plaquetas 250 × 10 9/L 150–350 × 10 9
La prueba de sangre en sus heces (prueba de sangre oculta) fue negativa.
Los resultados de las pruebas de seguimiento (obtenidas varios días después de la cita) incluyeron la
siguiente:
Vitamina C (plasma) 0,16 mg/dL (L) 0.2–2
H = Alto; L = Bajo.
Diagnóstico: Tiene deficiencia de vitamina C con anemia hipocrómica microcítica.

secundario a deficiencia de hierro.
Tratamiento: Le recetaron vitamina C (como ácido ascórbico oral) y hierro (como

sulfato ferroso) suplementos. También será derivado a los servicios sociales.
Pronóstico: El pronóstico de recuperación es bueno.

respuesta
Q1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la vitamina C es correcta? La vitamina C es:
A. un inhibidor competitivo de la absorción de hierro en el intestino.
B. una vitamina soluble en grasa con un suministro para 3 meses que normalmente se almacena en el tejido adiposo.
C. una coenzima requerida para la hidroxilación de residuos de prolilo y lisilo en

colágeno
D. requerida para el entrecruzamiento del colágeno.
Q2. En contraste con la anemia microcítica característica de la deficiencia de hierro (común en

adultos mayores), se observa una anemia macrocítica con deficiencias de vitamina B12 y/o
ácido fólico. Estas deficiencias vitamínicas también son comunes en los adultos mayores. De los cuales
siguientes afirmaciones acerca de estas vitaminas es correcta?
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A. La incapacidad para absorber B12 produce anemia perniciosa.
B. Ambas vitaminas provocan cambios en la expresión génica.
C. El ácido fólico juega un papel clave en el metabolismo energético de la mayoría de las células.
D. El tratamiento con metotrexato puede resultar en niveles tóxicos de la forma de coenzima

de ácido fólico.
E. La vitamina B12 es la coenzima para las desaminaciones, descarboxilaciones y

y transaminaciones.
Q3. ¿En qué se diferencian las anemias hemolíticas de las anemias nutricionales?
CASO 4: FRECUENCIA CARDÍACA RÁPIDA, DOLOR DE CABEZA Y

TRANSPIRACIÓN
Presentación del paciente: una mujer de 45 años de edad se presenta preocupada por episodios repentinos
(paroxísticos), intensos y breves de dolor de cabeza, sudoración (diaforesis) y latidos cardíacos acelerados
(palpitaciones).
Historial enfocado: informa que los ataques comenzaron hace aproximadamente 3 semanas. Duran de 2 a 10
minutos, tiempo durante el cual se siente bastante ansiosa. Durante los ataques, se siente como si su corazón se
saltara los latidos (arritmia). Al principio, pensó que los ataques estaban relacionados con el estrés reciente en el
trabajo y tal vez incluso con la menopausia. La última vez que sucedió, estaba en una farmacia y le tomaron la
presión arterial. Le dijeron que era 165/110 mm Hg. La paciente nota que ha perdido peso (ÿ8 lb) en este período
a pesar de que su apetito ha sido bueno.
Hallazgos pertinentes: El examen físico fue notable por su apariencia delgada y pálida. La presión arterial estaba
elevada (150/100 mm Hg), al igual que la frecuencia cardíaca (110 a 120 latidos/min). Con base en su historial, se
ordenaron los niveles sanguíneos de normetanefrina y metanefrina. Se encontraron elevados.
Diagnóstico: Tiene un feocromocitoma, un raro tumor secretor de catecolaminas de la médula suprarrenal.
Tratamiento: Los estudios de imagen del abdomen localizan el tumor en la glándula suprarrenal derecha y se
realizó la extirpación quirúrgica laparoscópica del tumor. Se encontró que el tumor no era maligno. Después de la
cirugía, su presión arterial volvió a la normalidad. La medición de seguimiento de las metanefrinas plasmáticas se
realizó 2 semanas después y estuvo en el rango normal.
Pronóstico: la tasa de supervivencia a cinco años para los feocromocitomas no malignos es >95%.

respuesta
Q1. Los feocromocitomas secretan norepinefrina (NE) y epinefrina. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la
síntesis y degradación de estas dos aminas biogénicas es correcta?
A. El sustrato para su síntesis es el triptófano, que se hidroxila a 3,4-

dihidroxifenilalanina (DOPA) por el triptófano que requiere tetrahidrobiopterina.
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hidroxilasa.
B. La conversión de DOPA a dopamina utiliza una carboxilasa que requiere fosfato de piridoxal.
C. La conversión de noradrenalina en adrenalina requiere vitamina C.

D. La degradación involucra la metilación por catecol-O-metiltransferasa y produce
normetanefrina a partir de norepinefrina y metanefrina a partir de epinefrina.
E. La normetanefrina y la metanefrina se desaminan oxidativamente a

ácido homovanílico por la monoamino oxidasa.
Q2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre las acciones de la epinefrina y/o NE
son correctos?
A. NE funciona como un neurotransmisor y una hormona.

B. Se inician por autofosforilación de residuos de tirosina selectos en su
receptores
C. Están mediados por la unión a receptores adrenérgicos, una clase de receptores nucleares.
receptores
D. Resultan en la activación de la síntesis de glucógeno y triacilglicerol.
Q3. La NE unida a ciertos receptores provoca vasoconstricción y aumento de la presión arterial. ¿Por qué
se podría utilizar la NE clínicamente en el tratamiento del shock séptico?
CASO 5: SENSIBILIDAD SOLAR

Presentación del paciente: un niño de 6 años de edad es evaluado por áreas de hiperpigmentación
similares a pecas en la cara, el cuello, los antebrazos y la parte inferior de las piernas.
Historia enfocada: Su padre informa que el niño siempre ha sido bastante sensible al sol. Su piel se
enrojece (eritema) y le duelen los ojos (fotofobia) si se expone al sol durante algún tiempo.
Hallazgos pertinentes: El examen físico fue notable por la presencia de áreas engrosadas y escamosas
(queratosis actínica) y áreas hiperpigmentadas en la piel expuesta a la radiación ultravioleta (UV) del sol.
También se observaron pequeños vasos sanguíneos dilatados (telangiectasia). Se realizó una biopsia de
tejido de varios sitios en sus brazos y piernas, y más tarde se determinó que dos eran carcinomas de células
escamosas.
Diagnóstico: tiene xeroderma pigmentoso, un defecto raro en la reparación por escisión de nucleótidos del
ADN.
Tratamiento: Es esencial protegerse de la luz solar mediante el uso de filtros solares, como ropa protectora
que refleje la radiación UV y los productos químicos que la absorben. Se recomiendan exámenes frecuentes
de la piel y los ojos.
Pronóstico: la mayoría de los pacientes con xeroderma pigmentoso mueren a una edad temprana a causa de cánceres
de piel. Sin embargo, la supervivencia más allá de la mediana edad es posible.

respuesta
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Q1. reparación del ADN:
A. es realizado solo por eucariotas.

B. de roturas de doble cadena está libre de errores.
C. de bases desapareadas implica la reparación de la hebra parental.

D. de dímeros de pirimidina inducidos por radiación UV implica la eliminación de un oligonucleótido
corto que contiene el dímero.
E. de uracilo producido por la desaminación de citosina requiere las acciones de
endo y exonucleasas para eliminar la base de uracilo.
Q2. Con respecto a la síntesis o replicación del ADN:
A. tanto en eucariotas como en procariotas requiere un cebador de ARN.

B. en eucariotas requiere condensación de cromatina.
C. en procariotas se logra mediante una sola ADN polimerasa.
D. se inicia en sitios aleatorios del genoma.
E. produce un polímero de monofosfatos de desoxirribonucleósido unidos por
Enlaces 5ÿÿ3ÿ-fosfodiéster.
Q3. ¿Cuál es la diferencia entre corrección y reparación de ADN?
CASO 6: ORINA OSCURA Y ESCLERAS AMARILLAS

Presentación del paciente: un paciente masculino de 63 años se presenta con fatiga e ictericia escleral.
Historia enfocada: Comenzó tratamiento hace ~4 días con un antibiótico de sulfonamida y un analgésico
urinario para una infección del tracto urinario. Le habían dicho que su orina cambiaría de color (se volvería
rojiza) con el analgésico, pero informa que se ha vuelto más oscura (más marrón) en los últimos 2 días.
Anoche, su esposa notó que sus ojos tenían un tinte amarillo. Dice que se siente como si no tuviera energía.
Hallazgos pertinentes: El examen físico fue notable por la apariencia pálida del paciente, ictericia escleral
leve (ictericia), esplenomegalia leve y aumento de la frecuencia cardíaca (taquicardia). Su orina dio positivo
para hemoglobina (hemoglobinuria). Un frotis de sangre periférica revela una cantidad de glóbulos rojos
(RBC) inferior a la normal, y algunos contienen hemoglobina precipitada (cuerpos de Heinz; vea la imagen a
la derecha) y una cantidad de reticulocitos superior a la normal (RBC inmaduros). Los resultados del conteo
sanguíneo completo (CBC) y las pruebas de química sanguínea están pendientes.
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Diagnóstico: este paciente tiene deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), un trastorno
ligado al cromosoma X que causa hemólisis (lisis de glóbulos rojos).
Tratamiento: la deficiencia de G6PD puede provocar una anemia hemolítica en las personas afectadas
expuestas a agentes oxidantes, incluidas infecciones, ciertos medicamentos y habas. Se le cambiará a
un antibiótico diferente y se le aconsejará que evite ciertos agentes y que siempre informe su condición
a los proveedores médicos. Probablemente no estuvo expuesto previamente a un estresor oxidante
fuerte y no sabía que tenía este defecto genético.
Pronóstico: en ausencia de exposición a agentes oxidantes, la deficiencia de G6PD no causa mortalidad
ni morbilidad significativa.

respuesta
Q1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre G6PD y las pentosas fosfato
la ruta es correcta?
A. La deficiencia de G6PD ocurre solo en RBC.

B. La deficiencia de G6PD da como resultado una incapacidad para mantener el glutatión en su nivel reducido .
formulario.
C. La vía de las pentosas fosfato comienza con una reacción reductora reversible
seguida de una serie de interconversiones de azúcares fosforilados.
D. El NADPH producido en la vía de las pentosas fosfato se utiliza en
procesos como la oxidación de ácidos grasos.
Q2. Los resultados de su CBC fueron consistentes con una anemia hemolítica. Las pruebas de química
sanguínea revelaron una elevación en el nivel de bilirrubina. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones
sobre la bilirrubina es correcta?
A. La hiperbilirrubinemia provoca el depósito de bilirrubina en la piel y la esclerótica, lo

que produce ictericia.
B. La solubilidad de la bilirrubina aumenta al agregar dos moléculas de ácido ascórbico
en el hígado.
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C. La forma conjugada de bilirrubina aumenta en la sangre con un hemolítico

anemia.
D. La fototerapia puede aumentar la solubilidad del exceso de bilirrubina generado
en las porfirias.
Q3. ¿Por qué aumenta el urobilinógeno urinario en relación con lo normal en la ictericia hemolítica y
ausente en la ictericia obstructiva?
CASO 7: DOLOR ARTICULAR

Presentación del paciente: un hombre de 22 años se presenta para seguimiento 10 días después
de haber sido tratado en el Departamento de Emergencias (SU) por una inflamación severa en la
base del pulgar.
Historia enfocada: Esta fue su primera aparición de dolor articular severo. En el servicio de
urgencias, le dieron un medicamento antiinflamatorio. El líquido aspirado de la articulación
carpometacarpiana del pulgar fue negativo para organismos pero positivo para cristales de urato
monosódico (MSU) en forma de aguja (ver imagen a la derecha). Los síntomas inflamatorios se han
resuelto desde entonces. Informa que, por lo demás, goza de buena salud, sin antecedentes médicos
significativos. Su índice de masa corporal (IMC) es de 31. En el examen físico no se detectaron tofos
(depósitos de cristales de MSU debajo de la piel).
Hallazgos pertinentes: Los resultados de una muestra de orina de 24 horas y los análisis de
sangre solicitados antes de esta visita revelaron una función renal y una sección de ácido úrico
normales. Su urato en sangre era de 8,5 mg/dL (referencia = 2,5–8,0). La edad inusualmente joven
de presentación sugiere una enzimopatía del metabolismo de las purinas, y se ordenan análisis de
sangre adicionales.
Diagnóstico: el paciente tiene gota (enfermedad de depósito de cristales de MSU), un tipo de artritis
inflamatoria.
Tratamiento: Le recetaron analgésicos y alopurinol y colchicina. Los objetivos del tratamiento son
reducir sus niveles de urato en sangre a <6,0 mg/dL y prevenir ataques adicionales. Le aconsejaron
que perdiera peso porque el sobrepeso o la obesidad es un factor de riesgo para la gota. Su IMC de
31 lo coloca en la categoría de obeso. También se le dio información escrita sobre la asociación
entre la dieta y la gota.
Pronóstico: La gota aumenta el riesgo de desarrollar cálculos renales. También se asocia con
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hipertensión, diabetes y enfermedades del corazón.

respuesta
Q1. El alopurinol se convierte en el cuerpo en oxipurinol, que funciona como un inhibidor no competitivo de
una enzima en el metabolismo de las purinas. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el metabolismo
de las purinas y su regulación es correcta?
A. Como inhibidor no competitivo, el oxipurinol aumenta la Km aparente de la

enzima diana.
B. La colchicina inhibe la xantina oxidasa, una enzima de la degradación de las purinas.
C. El glutamato proporciona dos de los átomos de nitrógeno del anillo de purina.
D. En la síntesis de nucleótidos de purina, primero se construye el sistema de anillos y luego se
une a la ribosa 5-fosfato.
E. El oxipurinol inhibe la amidotransferasa que inicia la degradación del
sistema de anillo de purina.
F. Las deficiencias enzimáticas parciales o completas en la recuperación de las bases de purina
se caracterizan por hiperuricemia.
Q2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta acerca de las pirimidinas?
A. La carbamoil fosfato sintetasa I es la actividad enzimática regulada en

Síntesis del anillo de pirimidina.
B. El metotrexato disminuye la síntesis del monofosfato de timidina, nucleótido de pirimidina.
C. La aciduria orótica es una patología de la degradación de pirimidinas.

D. La síntesis de nucleótidos de pirimidina es independiente de 5-fosforribosil-1-
pirofosfato (PRPP).
Q3. Posteriormente se muestra que el paciente tiene una forma de PRPP sintetasa que muestra una mayor
actividad enzimática. ¿Por qué esto resulta en hiperuricemia?
CASO 8: SIN MOVIMIENTO INTESTINAL

Presentación del paciente: una hembra de 2 días de edad aún no ha defecado.
Historia enfocada: el bebé nació a término después de un embarazo y parto normales. Parecía normal al
nacer. Ella es la primera hija de padres que gozan de buena salud, con antecedentes familiares sin
complicaciones.
Hallazgos pertinentes: El niño tiene un abdomen distendido. Recientemente vomitó pequeñas cantidades
de material bilioso (de color verde).
Diagnóstico: El íleo meconial (obstrucción del íleon por meconio, la primera materia fecal producida por los
recién nacidos) se confirmó mediante radiografías abdominales. Alrededor del 98% de los recién nacidos a
término con íleo meconial tienen fibrosis quística (FQ). El diagnóstico de fibrosis quística se confirmó
posteriormente con una prueba de sudor de cloruro y un análisis genético.
Tratamiento: El íleo se trató con éxito sin cirugía. La familia fue remitida al centro de FQ del hospital infantil
regional.
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Pronóstico: la FQ es la enfermedad autosómica recesiva que limita la vida más común en los caucásicos y
se observa en aproximadamente 1/3300 nacidos vivos en los Estados Unidos.

respuesta
Q1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la FQ es correcta?
R. Las manifestaciones clínicas de la FQ son consecuencia de la retención de cloruro con una

mayor reabsorción de agua que hace que la mucosidad de la superficie epitelial sea
excesivamente espesa y pegajosa.
B. La secreción pancreática excesiva de insulina en la FQ por lo general produce hipoglucemia.
C. Algunas mutaciones provocan la degradación prematura de la proteína CFTR a través de

marcado con ubiquinona seguido de proteólisis mediada por proteasoma.
D. La mutación más común, ÿF508, provoca la pérdida de un codón para la fenilalanina (F) y se
clasifica como una mutación de desplazamiento del marco de lectura.
Q2. La proteína CFTR es una glicoproteína intrínseca de la membrana plasmática. Selección de proteínas
destinadas a funcionar como componentes de las membranas: A. incluye transporte hacia ya través
del aparato de Golgi.

B. involucra una secuencia de señal amino-terminal que se retiene en el funcional
proteína.
C. ocurre después de que la proteína ha sido completamente sintetizada (es decir,
postraduccionalmente).
D. requiere la presencia de residuos de manosa 6-fosfato en la proteína.
Q3. ¿Por qué se puede ver esteatorrea con la FQ?
CASO 9: AMONIACO ELEVADO

Presentación del paciente: Varón de 40 horas con signos de edema cerebral.
Historia enfocada: el niño nació a término completo después de un embarazo y parto normales.
Parecía normal al nacer. A la edad de 36 horas, se volvió irritable, letárgico e hipotérmico. Se alimentó mal
y vomitó. También mostró respiración taquipneica (rápida) y posturas neurológicas. A las 38 horas tuvo una
convulsión.
Hallazgos pertinentes: Se encontraron alcalosis respiratoria (aumento del pH, disminución del CO2
[hipocapnia]), aumento del amoníaco y disminución del nitrógeno ureico en sangre. Una pantalla de
aminoácidos reveló que el argininosuccinato se incrementó > 60 veces con respecto al valor inicial, y la
citrulina se incrementó 4 veces. La glutamina estaba elevada y la arginina (Arg) disminuía en relación con lo
normal.
Diagnóstico: El paciente tiene un defecto enzimático del ciclo de la urea de aparición neonatal.
Tratamiento: Se realizó hemodiálisis para eliminar el amoníaco. Se administraron fenilacetato de sodio y
benzoato de sodio para ayudar en la excreción de nitrógeno residual, al igual que Arg. El tratamiento a largo
plazo incluirá la limitación de por vida de la proteína dietética; suplementación con aminoácidos esenciales;
y administración de Arg, sodio
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fenilacetato y fenilbutirato de sodio.

Pronóstico: la supervivencia hasta la edad adulta es posible. El grado de deterioro neurológico está
relacionado con el grado y extensión de la hiperamonemia.

respuesta
Q1. Con base en los hallazgos, qué enzima del ciclo de la urea es más probable que sea deficiente
en este paciente?
A. Arginasa
B. Argininosuccinato liasa
C. Argininosuccinato sintetasa
D. Carbamoil fosfato sintetasa I E.
Ornitina transcarbamoilasa
Q2. ¿Por qué es útil la suplementación con Arg en este caso?
Q3. En individuos con deficiencia parcial (más leve) de las enzimas del ciclo de la urea, ¿cuál de los
siguientes niveles se esperaría que disminuya durante los períodos de estrés fisiológico?
A. Alanina
B. Amoníaco
C. Glutamina
D. Insulina E.
pH
CASO 10: DOLOR EN LA PANTORRILLA
Presentación del paciente: una mujer de 19 años está siendo evaluada por dolor e hinchazón en la
pantorrilla derecha.
Historia enfocada: Hace diez días, a la paciente le extirparon el bazo después de un accidente de bicicleta
en el que se fracturó la eminencia tibial, lo que requirió la inmovilización de la rodilla derecha. Ha tenido una
buena recuperación de la cirugía. Ya no toma analgésicos, pero continúa con los anticonceptivos orales
(OCP).
Hallazgos pertinentes: Su pantorrilla derecha está rojiza (eritematosa) y caliente al tacto. Está visiblemente
hinchado. La pantorrilla izquierda es de apariencia normal y no presenta dolor. Se ordena una ecografía.
Diagnóstico: Tiene una trombosis venosa profunda (TVP). Los OCP son un factor de riesgo para la TVP,
al igual que la cirugía y la inmovilización.
Tratamiento (Inmediato): Se administra heparina para la anticoagulación.
Pronóstico: En los 10 años posteriores a una TVP, alrededor de un tercio de las personas tienen una
reaparición.
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respuesta
Q1. ¿Cuál de los siguientes aumentaría el riesgo de trombosis?

A. Producción excesiva de antitrombina
B. Producción excesiva de proteína S
C. Expresión de FV Leiden D.
Hipoprotrombinemia E. Enfermedad de
von Willebrand
Q2. Compare y contraste las acciones de la heparina y la warfarina.
IV. CASOS ENFOCADOS: RESPUESTAS A PREGUNTAS

BASADAS EN CASOS
CASO 1: Anemia con ÿ-Talasemia Minor

Q1. Respuesta = B. La transcripción (síntesis de ARN monocatenario a partir de la cadena
molde de ADN bicatenario) requiere la unión de proteínas (factores que actúan en trans)
a secuencias en el ADN (elementos que actúan en cis). El ARN mensajero eucariótico
(ARNm) es monocistrónico porque contiene información de un solo gen (cistrón). La
secuencia de bases TAG (timina adenina guanina) en la hebra codificante del ADN es
U(uracilo)AG en el ARNm. UAG es una señal que termina la traducción (síntesis de
proteínas), no la transcripción. Es la formación de la tapa 5ÿ del ARNm eucariótico lo que
requiere metilación (usando S-adenosilmetionina), no la poliadenilación del extremo 3ÿ.
El empalme es el proceso mediado por el empalmeosoma mediante el cual se eliminan
los intrones del ARNm eucariótico y se unen los exones.
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Q2. Respuesta = C. El monóxido de carbono (CO) aumenta la afinidad de la hemoglobina (Hb)A por el
O2 , lo que reduce la capacidad de la HbA para descargar O2 en los tejidos. El CO estabiliza la forma
R (relajada) u oxigenada y desplaza la curva de disociación de O2 hacia la izquierda, disminuyendo
el suministro de O2 (ver figura en la parte superior derecha). Las otras opciones disminuyen la
afinidad por el O2derecha
, estabilizan
de lalacurva.
forma T (tensa) o desoxigenada y provocan un desplazamiento a la
Q3. La HbA2 y la Hb fetal (HbF) no contienen ÿ-globina. Como producción de ÿ-globina

disminuye, aumenta la síntesis de HbA2 (ÿ2ÿ2 ) y HbF (ÿ2ÿ2 ).
Q4. La anemia de células falciformes es causada por una mutación de un solo punto (AÿT) en el gen de
la globina ÿ que da como resultado el reemplazo del glutamato por valina en la posición del sexto
aminoácido en la proteína. El análisis mutacional que utiliza sondas de oligonucleótidos específicos
de alelo (ASO) para esa mutación (ÿ S) y para la secuencia normal (ÿ A) se usa en el diagnóstico
(consulte la figura en la parte inferior derecha). La ÿ-talasemia, por el contrario, es causada por
cientos de mutaciones diferentes. El análisis mutacional con sondas ASO puede evaluar mutaciones
comunes, incluidas mutaciones puntuales, en poblaciones en riesgo (p. ej., aquellas de ascendencia
mediterránea). La ÿ-talasemia también se conoce como anemia mediterránea.
Sin embargo, las mutaciones menos comunes a menudo no se incluyen en el panel y solo pueden
detectarse mediante secuenciación de ADN.
CASO 2: Erupción cutánea con enfermedad de Lyme

Q1. Respuesta = C. La formación de enlaces peptídicos entre el aminoácido en el sitio A del ribosoma y
el último aminoácido agregado al péptido en crecimiento en el sitio P es
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catalizada por un ARN de la subunidad ribosómica grande. Cualquier ARN con actividad
catalítica se denomina ribozima (consulte la figura en la página siguiente). La metionina
formilada se usa para iniciar la traducción procariótica. El ARN de transferencia iniciador
cargado (tRNAi ) es el único ARNt que va directamente al sitio P, dejando el sitio A disponible
para el ARNt que transporta el siguiente aminoácido de la proteína que se está produciendo.
La traducción eucariótica es inhibida por la fosforilación del factor de iniciación 2 (eIF-2). La
secuencia Shine-Dalgarno se encuentra en el ARN mensajero (ARNm) procariótico y facilita
la interacción del ARNm con la subunidad ribosómica pequeña. En los eucariotas, las
proteínas de unión a caperuza realizan esa tarea.
Q2. Respuesta = B. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y el western blot se

utilizan para analizar proteínas. Cada uno hace uso de anticuerpos para detectar y cuantificar
la proteína de interés. Son los western blots los que utilizan la electroforesis. La reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) se utiliza para amplificar el ADN.
Q3. Los antibióticos de la familia de las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas al unirse y
bloquear el sitio A de la subunidad ribosómica pequeña (30S) en procariotas. La tetraciclina
interactúa específicamente con el componente de ARN ribosómico (ARNr) 16S de la
subunidad 30S, lo que inhibe el inicio de la traducción. Los eucariotas no contienen ARNr
16S. Su subunidad pequeña (40S) contiene ARNr 18S, que no se une a la tetraciclina.
CASO 3: Sangre en el cepillo de dientes con vitamina C

Deficiencia
Q1. Respuesta = C. La vitamina C (ácido ascórbico) funciona como coenzima en la hidroxilación
de prolina y lisina en la síntesis de colágeno, una proteína fibrosa de la matriz extracelular.
La vitamina C también es la coenzima del citocromo b duodenal (Dcytb) que reduce el hierro
de la dieta férrico (Fe 3+) al ferroso (Fe 2+) que
se requiere para la absorción a través del transportador de metal divalente (DMT) de los
enterocitos (ver la figura a continuación). Con una deficiencia de vitamina C, se altera la
absorción de hierro de la dieta y se produce una anemia hipocrómica microcítica. como agua-
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vitamina soluble, la vitamina C no se almacena. El entrecruzamiento del colágeno por la lisil oxidasa
requiere cobre, no vitamina C.
Q2. Respuesta = A. La incapacidad para absorber la vitamina B12 conduce a la anemia perniciosa y es
más comúnmente causada por la disminución de la producción de factor intrínseco (FI) por parte de
las células parietales del estómago (vea la figura a la derecha). Las vitaminas D y A, en complejo con
sus receptores, se unen al ADN y alteran la expresión génica. La tiamina (vitamina B1 ) es una
coenzima en la descarboxilación oxidativa del piruvato y el ÿ-cetoglutarato y, por lo tanto, es importante
en el metabolismo energético de la mayoría de las células. El metotrexato inhibe la dihidrofolato
reductasa, la enzima que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato (THF), la forma de coenzima
funcional del folato. Esto da como resultado una menor disponibilidad de THF. Es la piridoxina
(vitamina B6 ) como fosfato de piridoxal la coenzima para la mayoría de las reacciones que involucran
aminoácidos. [Nota: las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos y las sintasas de óxido nítrico
requieren tetrahidrobiopterina.]
Q3. Las anemias nutricionales se caracterizan por un aumento del tamaño de los glóbulos rojos (RBC)
(deficiencias de folato y B12 ) o una disminución del tamaño de los RBC (deficiencias de hierro y
vitamina C). En las anemias hemolíticas, como las que se observan en las deficiencias de glucosa 6-
fosfato deshidrogenasa y piruvato cinasa y en la anemia de células falciformes, el tamaño de los
glóbulos rojos suele ser normal, pero el número de glóbulos rojos está disminuido.
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CASO 4: Frecuencia cardíaca rápida, dolor de cabeza y

sudoración con un feocromocitoma
Q1. Respuesta = D. La degradación tanto de la epinefrina como de la norepinefrina (NE)
implica la metilación por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que produce
normetanefrina a partir de la NE y metanefrina a partir de la epinefrina (consulte la figura de la derecha).
Ambos productos son desaminados a ácido vanililmandélico por la monoaminooxidasa
(MAO). El sustrato para la síntesis de las catecolaminas es la tirosina, que se hidroxila
a 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosina hidroxilasa que requiere
tetrahidrobiopterina. La DOPA se convierte en dopamina mediante una descarboxilasa
que requiere fosfato de piridoxal. [Nota: la mayoría de las carboxilasas requieren biotina.]
La NE se convierte en epinefrina por metilación, y la S-
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la adenosilmetionina proporciona el grupo metilo.
Q2. Respuesta = A. La NE liberada por el sistema nervioso simpático funciona como un

neurotransmisor que actúa sobre las neuronas postsinápticas y provoca, por ejemplo, un aumento
de la frecuencia cardíaca. También se libera de la médula suprarrenal y, junto con la epinefrina,
funciona como una hormona contrarreguladora que da como resultado la movilización de los
combustibles almacenados (p. ej., glucosa y triacilgliceroles). Estas acciones están mediadas
por la unión de la NE a los receptores adrenérgicos, que son receptores acoplados a proteína G
de la membrana plasmática, y no a receptores nucleares como los de las hormonas esteroides o
receptores de membrana tirosina cinasa como el de la insulina.
Q3. El shock séptico es hipotensión vasodilatadora (presión arterial baja provocada por la dilatación
de los vasos sanguíneos) que resulta de la producción de grandes cantidades de óxido nítrico
por la óxido nítrico sintasa inducible en respuesta a una infección. La NE unida a los receptores
de las células del músculo liso provoca vasoconstricción y, por lo tanto, eleva la presión arterial.
CASO 5: Sensibilidad solar con Xerodermia

pigmentoso
Q1. Respuesta = D. Los dímeros de pirimidina son las lesiones características del ADN causadas por
la radiación ultravioleta (UV). Su reparación implica la escisión de un oligonucleótido que contiene
el dímero y el reemplazo de ese oligonucleótido, un proceso conocido como reparación por
escisión de nucleótidos (NER). (Consulte la figura de la derecha para ver una representación del
proceso en procariotas). Los sistemas de reparación del ADN se encuentran en procariotas y
eucariotas. Nada está libre de errores, pero el método de recombinación homóloga (HR) de
reparación de roturas de doble cadena es mucho menos propenso a errores que el método de
unión de extremos no homólogos (NHEJ) porque se reemplaza cualquier ADN que se haya
perdido. La reparación de base desadaptada (MMR) implica la identificación y reparación de la
hebra (hija) recién sintetizada. En procariotas, el grado de metilación de las hebras se usa para
discriminar entre las hebras. La reparación por escisión de base (BER), el mecanismo por el cual
se elimina el uracilo del ADN, utiliza una glicosilasa
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para eliminar la base, creando un sitio apirimidínico o apurínico (AP). Luego, el fosfato de
azúcar se elimina mediante la acción de una endonucleasa y una exonucleasa.
Q2. Respuesta = A. Toda replicación requiere un cebador de ARN porque las polimerasas de
ADN (pol) no pueden iniciar la síntesis de ADN. La cromatina de los eucariotas se
descondensa (se relaja) para la replicación. La relajación se puede lograr, por ejemplo,
mediante acetilación a través de histona acetiltransferasas. Los procariotas tienen más de
un ADN pol. Por ejemplo, la pol III extiende el cebador de ARN con ADN y la pol I elimina
el cebador y lo reemplaza con ADN. La replicación se inicia en lugares específicos (uno en
procariotas, muchos en eucariotas) que son reconocidos por proteínas (p. ej., DnaA en
procariotas). Los desoxinucleósidos monofosfatos (dNMP) están unidos por un enlace
fosfodiéster que une el grupo 3ÿ-hidroxilo del último dNMP (desoxirribonucleósido
monofosfato) agregado con el grupo 5ÿ-fosfato del nucleótido entrante, formando así un
3ÿÿ5ÿ-fosfodiéster enlace a medida que se libera el pirofosfato.
Q3. La revisión ocurre durante la replicación en la fase S (síntesis de ADN) de la célula

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ciclo e involucra la actividad de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ poseída por algunos pol de ADN (ver la
figura a continuación). Debido a que la reparación puede ocurrir independientemente de la
replicación, puede realizarse fuera de la fase S.
CASO 6: Orina oscura y esclerótica amarilla con glucosa

Deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa
Q1. Respuesta = B. El glutatión en su forma reducida (G-SH) es un importante antioxidante.
La enzima glutatión peroxidasa que contiene selenio reduce el peróxido de hidrógeno (H2O2 ,
una especie de oxígeno
de dinucleótido
reactivo) a de
agua
nicotinamida
a medida que
y adenina
se oxida
reducido
la glutatión
(NADPH),
(GSSG).
queElrequiere
fosfato
glutatión reductasa, regenera el G-SH a partir del GSSG (consulte la Figura A).
El NADPH es suministrado por las reacciones oxidativas de la vía de las pentosas fosfato (ver
Figura B), que está regulada por la disponibilidad de NADPH en el paso catalizado por la
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (el primer paso).
La deficiencia de G6PD se produce en todas las células, pero los efectos se observan en los
glóbulos rojos, donde la vía de las pentosas fosfato es la única fuente de NADPH. La vía
involucra dos reacciones oxidativas irreversibles, cada una de las cuales genera NADPH. El
NADPH se utiliza en procesos reductores como la síntesis de ácidos grasos (no oxidación) así
como la síntesis de hormonas esteroides y colesterol.
UNA.
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B.
Q2. Respuesta = A. La ictericia (ictericia) se refiere al color amarillo de la piel, lecho ungueal
y esclerótica que resulta del depósito de bilirrubina cuando el nivel de bilirrubina en la
sangre es elevado (hiperbilirrubinemia; vea la Imagen C). La bilirrubina tiene baja
solubilidad en soluciones acuosas y su solubilidad aumenta por la conjugación con
difosfato de uridina-ácido glucurónico en el hígado, formando diglucurónido de bilirrubina
o bilirrubina conjugada (CB). En condiciones hemolíticas, como la deficiencia de G6PD,
tanto la CB como la bilirrubina no conjugada (UCB) aumentan, pero es la UCB la que se
encuentra en la sangre. CB se envía al intestino. La fototerapia se usa para tratar la
hiperbilirrubinemia no conjugada porque convierte la bilirrubina en formas isoméricas que
son más solubles en agua. La bilirrubina es el producto de la degradación del hemo en las
células del sistema de fagocitos mononucleares, particularmente en el hígado y el bazo.
Las porfirias son patologías de la síntesis del hemo y, por tanto, no se caracterizan por hiperbilirrubinemia.
C.
Q3. Con la hemólisis, se produce y conjuga más bilirrubina. La bilirrubina conjugada se envía
al intestino donde se convierte en urobilinógeno, parte del cual se reabsorbe, ingresa a la
sangre portal y viaja al riñón. Debido a que la fuente de urobilinógeno urinario es el
urobilinógeno intestinal, el urobilinógeno urinario será bajo en la ictericia obstructiva
porque el urobilinógeno intestinal será bajo como resultado de la obstrucción del colédoco
(ver Figura D).
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D.
CASO 7: Dolor Articular con Gota

Q1. Respuesta = F. La recuperación de las bases de purina hipoxantina y guanina en los nucleótidos de
purina monofosfato de inosina (IMP) y monofosfato de guanosina (GMP) mediante la hipoxantina-
guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) requiere 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) como fuente
de la ribosa 1-fosfato.
El rescate disminuye la cantidad de sustrato disponible para la degradación a ácido úrico.
Por lo tanto, una deficiencia en el rescate da como resultado hiperuricemia (ver figura a la derecha).
Los inhibidores no competitivos como el oxipurinol no tienen efecto sobre la constante de Michaelis
(Km) , pero disminuyen la velocidad máxima aparente (Vmax ). La colchicina es un fármaco
antiinflamatorio. No tiene efecto sobre las enzimas de síntesis o degradación de purinas. La
glutamina (no el glutamato) es una fuente de nitrógeno para la síntesis del anillo de purina. En la
síntesis de nucleótidos de purina, el sistema de anillo de purina se construye sobre la ribosa 5-
fosfato proporcionada por PRPP. El alopurinol y su metabolito, el oxipurinol, inhiben la xantina
oxidasa de la degradación de las purinas. La amidotransferasa es la enzima regulada de la síntesis
de purinas. Su actividad es disminuida por los nucleótidos de purina y aumentada por el PRPP.
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Q2. Respuesta = B. El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, disminuyendo el -metileno

5 10
disponibilidad de tetrahidrofolato necesario para la síntesis de
,NORTE
monofosfato de N desoxitimidina (dTMP) a partir de monofosfato de desoxiuridina (dUMP) por la

timidilato sintasa (ver figura a la derecha). La carbamoil fosfato sintetasa (CPS) II es la actividad
enzimática regulada de la biosíntesis de pirimidina en humanos. CPS I es una enzima del ciclo de
la urea. La aciduria orótica es una patología rara de la síntesis de pirimidina causada por una
deficiencia en una o ambas actividades enzimáticas de la uridina monofosfato sintasa bifuncional.
La síntesis de nucleótidos de pirimidina, al igual que la síntesis y recuperación de purinas, requiere
PRPP.
Q3. El aumento de la actividad de la PRPP sintetasa da como resultado una mayor síntesis de PRPP.
Esto da como resultado un aumento en la síntesis de nucleótidos de purina más allá de lo necesario.
El exceso de nucleótidos de purina se degrada a ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia.
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CASO 8: Ausencia de evacuación intestinal con fibrosis quística

Q1. Respuesta = A. Las manifestaciones clínicas de la fibrosis quística (FQ) son la consecuencia
de la retención de cloruro con una mayor absorción de agua que hace que la mucosidad en
una superficie epitelial sea excesivamente espesa y pegajosa. El resultado son problemas
pulmonares y gastrointestinales, como infección respiratoria y deterioro de las funciones
pancreáticas exocrinas y endocrinas (insuficiencia pancreática). La función pancreática
endocrina deteriorada puede resultar en diabetes con hiperglucemia asociada. Algunas
mutaciones dan como resultado una mayor degradación de la proteína reguladora de la
conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), pero la degradación se inicia marcando la
proteína con ubiquitina. Las mutaciones de cambio de marco alteran el marco de lectura
mediante la adición o eliminación de nucleótidos por un número no divisible por tres.
Debido a que la mutación ÿF509 es causada por la pérdida de tres nucleótidos que codifican
para fenilalanina (F) en la posición 509 en la proteína CFTR, no es una mutación de cambio
de marco.
Q2. Respuesta = A. La selección de proteínas destinadas a funcionar como componentes de la

membrana plasmática es un ejemplo de selección cotraduccional. Implica el inicio de la
traducción en los ribosomas citosólicos; reconocimiento del amino (N)-terminal
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secuencia señal en la proteína por la partícula de reconocimiento de señal; movimiento del complejo
sintetizador de proteínas hacia la cara externa de la membrana del retículo endoplásmico (RE); y la
continuación de la síntesis de proteínas, de modo que la proteína se introduce en la luz del RE y se
empaqueta en vesículas que viajan hacia y a través del aparato de Golgi y finalmente se fusionan
con la membrana plasmática. La secuencia señal N terminal es eliminada por una peptidasa en la
luz del RE.
La manosa 6-fosfato es la señal que cotraduccionalmente dirige las proteínas a la matriz del lisosoma
donde funcionan como hidrolasas ácidas.
Q3. La insuficiencia pancreática que se observa en algunos pacientes con FQ da como resultado una
disminución de la capacidad para digerir los alimentos y se requiere la digestión para su absorción.
Las grasas de la dieta se mueven a través del intestino y se excretan en las heces (vea la figura de
la derecha), que tienen mal olor y son voluminosas y pueden flotar. Los pacientes corren el riesgo
de desnutrición y deficiencias de vitaminas liposolubles. La suplementación oral de enzimas
pancreáticas es el tratamiento.
CASO 9: Hiperamonemia con defecto del ciclo de la urea

Q1. Respuesta = B. La argininosuccinato liasa (ASL) escinde el argininosuccinato en arginina (Arg) y
fumarato. El aumento de argininosuccinato y citrulina y la disminución de Arg indican una deficiencia
en ASL (ver figura a continuación). Con la deficiencia de arginasa, Arg aumentaría, no disminuiría.
Además, con arginasa
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deficiencia, la hiperamonemia sería menos grave porque se excretan dos nitrógenos. La

deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS) también causaría un aumento en la
citrulina, pero el argininosuccinato estaría bajo o ausente. La deficiencia de carbamoil
fosfato sintetasa (CPS) I se caracteriza por niveles bajos de Arg y citrulina. La deficiencia
de ornitina transcarbamoilasa (OTC), la única enzima ligada al cromosoma X del ciclo
de la urea, daría como resultado niveles bajos de Arg y citrulina y niveles elevados de
ácido orótico urinario. [Nota: el ácido orótico está elevado porque el sustrato de fosfato
de carbamoilo (CP) de OTC se usa en el citosol como sustrato para la síntesis de
pirimidina].
Q2. La suplementación con Arg es útil porque Arg se hidrolizará a urea + ornitina por la
arginasa. La ornitina se combinará con CP para formar citrulina (ver figura arriba). Con
la deficiencia de ASL (y ASS), la citrulina se acumula y se excreta, lo que lleva el
nitrógeno de desecho fuera del cuerpo.
Q3. Respuesta = D. En individuos con deficiencias más leves (parciales) en las enzimas del
ciclo de la urea, la hiperamonemia puede desencadenarse por estrés fisiológico (p. ej.,
una enfermedad o ayuno prolongado) que disminuye la relación insulina/hormona
contrarreguladora. [Nota: el grado de hiperamonemia suele ser menos grave que el que
se observa en las formas de inicio neonatal.] El cambio en la relación da como resultado,
en parte, la proteólisis del músculo esquelético, y los aminoácidos que se liberan se degradan.
La degradación implica la transaminación por aminotransferasas que requieren piridoxal
fosfato que generan el derivado ÿ-cetoácido del aminoácido + glutamato. El glutamato
sufre desaminación oxidativa a ÿ-cetoglutarato y amoniaco (NH3 ) por la glutamato
deshidrogenasa (GDH; véase la figura de la derecha). [Nota: la GDH es inusual porque
utiliza tanto el dinucleótido de nicotinamida y adenina [NAD] como
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nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADP] como coenzimas.]

El NH3 , que es tóxico, puede transportarse al hígado en forma de glutamina (Gln) y alanina
(Ala). La Gln se genera por la aminación del glutamato por la glutamina sintetasa que
requiere ATP. En el hígado, la enzima glutaminasa elimina el NH3 , que puede convertirse
en urea mediante el ciclo de la urea o excretarse como amonio) (ver figura a la derecha).
+
(NH4 Gln, entonces, es un vehículo no tóxico de transporte de NH3 en el
en sangre. Ala se genera en el músculo esquelético a partir del catabolismo de los
aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). En el hígado, Ala es transaminada por la
alanina transaminasa (ALT) a piruvato (utilizado en la gluconeogénesis) y glutamato. Por lo
tanto, Ala transporta nitrógeno al hígado para convertirlo en urea (ver la figura a
continuación). Por lo tanto, los defectos en el ciclo de la urea darían como resultado una
elevación en NH3 , Gln y Ala. El NH3 elevado impulsa la respiración y la hiperventilación
provoca un aumento en el pH (retorno respiratorio). alcalosis) [Nota: la hiperamonemia es tóxica para el sistema n
Aunque los mecanismos exactos no se entienden completamente, se sabe que el
metabolismo de grandes cantidades de NH3 a Gln [en los astrocitos del cerebro] da como
resultado efectos osmóticos que hacen que el cerebro se hinche. Además, el aumento de
Gln disminuye la disponibilidad de glutamato, un neurotransmisor excitatorio.]
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CASO 10: Pantorrilla hinchada y dolorosa con venas profundas

Trombosis
Q1. Respuesta = C. El Factor V Leiden es una forma mutante del Factor V que es resistente a la
proteólisis por el complejo de proteína C activado. La capacidad reducida para degradar el
Factor V permite la producción continua de trombina activada y conduce a un mayor riesgo de
formación de coágulos o trombofilia. La antitrombina (ATIII) y la proteína S son proteínas de
anticoagulación. El aumento, no la disminución, de la producción de protrombina daría lugar a
trombofilia. La deficiencia del factor von Willebrand provoca una coagulopatía o una deficiencia
en la coagulación a través de los efectos como transportador del factor VIII y también sobre la
agregación plaquetaria.
Q2. La heparina, un glicosaminoglicano, funciona como anticoagulante. Activa la antitrombina (a

veces llamada ATIII), lo que permite que la antitrombina inhiba la trombina y el factor Xa. La
antitrombina funciona escindiendo la trombina y el Factor Xa, dejándolos inactivos. La
warfarina, un análogo sintético de la vitamina K, inhibe la vitamina K, la coenzima necesaria
para la ÿ-carboxilación de los residuos de glutamato a ÿ carboxiglutamato (Gla) en los factores
II, VII, IX y X (véanse las figuras a continuación).
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Índice
Nota: Los números de página seguidos de f indican cifras; los seguidos de t indican
tablas. También las designaciones posicionales y configuracionales en nombres
químicos (por ejemplo, "3-", "ÿ", "N-", "D-") se ignoran en la alfabetización.
A
Obesidad abdominal, 394–395. Véase también
Obesidad Abetalipoproteinemia, 256–257, 442 Grupo
sanguíneo ABO, 182 Estado de absorción, 357, 372f
tejido adiposo en, vías metabólicas en, 361–362, 362f metabolismo

de los carbohidratos, 361–362, 362f metabolismo de las
grasas, 362, 362f cerebro en, vías metabólicas en, 363–364,
364f glucosa en, 357–358 hígado en, vías metabólicas en, 358–
361, 359f metabolismo de aminoácidos, 359f, 361 metabolismo
de carbohidratos, 359–360, 359f, 360f metabolismo de grasas,
359f, 360–361 descripción general de, 357 mecanismos
reguladores en, 357, 357f efectores alostéricos, 358
disponibilidad de sustratos , 357–358 modificación covalente,
358, 358f inducción y represión de la síntesis de enzimas, 358
músculo esquelético en, vías metabólicas en, 362–363, 363f
metabolismo de aminoácidos, 363, 363f metabolismo de
carbohidratos, 363, 363f metabolismo de grasas, 363 ACC.
Ver Acetil coenzima A carboxilasa (ACC)
Rangos aceptables de distribución de macronutrientes (AMDR)

para adultos, 405, 405f definido, 405
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AS. Ver Enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Ácido acético, 202f
Ecuación de Henderson-Hasselbalch, 7
curva de titulación de, 7, 7f Acetoacetato,
216, 291, 295 formación de, 217, 217f uso en
tejidos periféricos, 218, 218f Acetoacetil
CoA, 295 Acetona, 216 producción de,
217, 217f Acetil coenzima A (CoA), 129
catabolismo de aminoácidos y, 291, 295
carboxilación, a malonil CoA, 203–204 y
síntesis de colesterol, 244, 244f producción
citosólica de, 203, 203f en síntesis de ácidos
grasos, 203 y gluconeogénesis, 134, 134f
mitocondrial, producción de, 203 Acetil coenzima
A carboxilasa (ACC), 358 Acetil CoA–ACP
transacilasa, 204 Acetil CoA carboxilasa (ACC),
130, 203–204, 204f ACC2, 211 regulación de
largo plazo, 204 corto plazo , 203–204 N-
acetilgalactosamina, 176, 177f, 232
en oligosacáridos complejos, 182, 182f

N-acetilglucosamina-6-sulfatasa, deficiencia de, 180f
N-acetilglucosaminidasa, deficiencia de, 180f
N-acetilglutamato (NAG), 280f, 281, 282
N-acetilglutamato sintasa (NAGS), 282 deficiencia,
285
Ácido N-acetilneuramínico (NANA), 177, 177f, 232, 233f
Ácido(s)
definición de, 6
débil, 6,
Equilibrio ácido-base, alteraciones en, 10t
Constante de disociación ácida (Ka ), 6
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Deficiencia de
hidrolasa(s) ácida(s), 186,
185f en la degradación de
glicoproteína, 186 Lipasa (s) ácida(s),
191–192 Glicoesfingolípidos ácidos ,
232, 233f Azúcar(es) ácido(s), de glucosaminoglucanos,
173, 173f Aconitasa, 123f, 124 inhibición de , 124
Acrodermatitis enteropática, 452 ACTH. Ver
Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa),

563 Complejo de proteína C activada (APC), 565,
565f Energía de activación (Ea ), 59, 59f Porfiria
aguda intermitente (AIP), 310, 310f, 312, 313f Aciclovir,
337 Acil CoA:colesterol ADA _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ Ver Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
Termogénesis adaptativa,
405 Enfermedad de Addison,
263 Adenina arabinósido (vidarabina),
473 Adenina fosforribosiltransferasa (APRT), 329
Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA), 331, 334–
335 Adenosina difosfato (ADP), 80–81, 567–568 y
complejo PDH actividad, 122, 122f fosforilación de
ATP, 85–87 Monofosfato de adenosina (AMP), 80
y gluconeogénesis, 132–133 Activación de glucogenólisis,
144f, 146 en músculo, 144f y regulación de PFK-1,
109 Monofosfato de adenosina (AMP) –proteína
quinasa activada (AMPK), 203, 203f, 248 Trifosfato
de adenosina (ATP), 80, 80f
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para escualeno poliisoprenoide, 245

para síntesis de proteínas, 502 en
catabolismo, 102, 102f consumo,
glucólisis aeróbica, 114 y gluconeogénesis,
132–133 en glucogénesis, 138–140 en vía
glucolítica, 105–106, 106f y actividad del
complejo PDH, 122, 122f y regulación de
PFK-1, 109 cambio de energía libre
estándar (ÿG0 ) de, 85 síntesis de, 81 en
glucólisis aeróbica, 114 en glucólisis anaeróbica,
114, 114f hipótesis quimiosmótica, 85–87 en
glucólisis, 114, 114f en ciclo TCA , 120, 124,
124f
Adenosina trifosfato (ATP) sintasa, 85–86, 86f

S-adenosilhomocisteína (SAH), 293, 293f
S-adenosilmetionina (SAM), 293, 293f, 318, 318f, 491
Adenilato quinasa, 329
Adenilil ciclasa (AC), 57, 103–105, 210, 211f, 518 activación
de, 143
Proteínas reguladoras dependientes de GTP y, 104, 104f
inhibición de, 104 estimulación de, 104, 104f
Ingesta adecuada (AI), 402, 402f

Adipocitos
en obesos, 392
Adipoquinas, 391
Adiponectina, 382, 391
Estado de
absorción del tejido adiposo en, vías metabólicas en, 361–362, 362f
metabolismo de carbohidratos, 361–362, 362f metabolismo de
grasas, 362, 362f en ayuno metabolismo de carbohidratos, 368
metabolismo de grasas, 368, 368f
síntesis de glicerol 3-fosfato en, 208–209, 208f y resistencia

a la insulina, 381–382, 382f
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vía de pentosa fosfato y, 160 blanco,

almacenamiento de TAG en, 201 Lipasa
de triglicéridos adiposos (ATGL), 209 ADP.
Ver Difosfato de adenosina (ADP)
ADPasa, 569
Corteza suprarrenal, vía de las pentosas fosfato y, 160
Hormonas esteroides corticales suprarrenales, 263–264
Aldosterona, 265 Andrógenos, 265 Cortisol, 264–265
Adrenalina, 317. Ver también Epinefrina Hormona
adrenocorticotrópica (ACTH), 264–265
Adrenoleucodistrofia, X -vinculados, 216 productos finales
de glicación avanzada (AGE), 385 AGE. Ver productos
finales de glicación avanzada (AGE)
Familia agrecan de proteoglicanos, 174

AI. Ver Ingesta adecuada (IA)
AIP. Ver Porfiria intermitente aguda (AIP)
ALA. Ver ácido ÿ-aminolevulínico (ALA)
Alanina, 2f, 4f, 8–9, 279
grupo amino de, disociación de, 8
grupo carboxilo de, disociación de, 7–7
formas D y L de, 6f disociación del grupo
carboxilo de, 7–8f formas iónicas de, 8f forma
isoeléctrica de, 7, 7f pKs de, 7f, 8 curva de
titulación de, 8, 8f transaminación de, 292,
292f Alanina aminotransferasa (ALT), 276–
277, 276f ALAS. Ver ácido ÿ-aminolevulínico
sintasa (ALAS)
Albinismo, 292, 302–303, 303f

Albúmina, 4, 416 suero, 196
Consumo de alcohol e
hígado graso alcohólico, 353 e
hipoglucemia, 352–353, 353f
Alcohol deshidrogenasa, 452
Alcoholismo y deficiencia de tiamina, 429
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Aldehído deshidrogenasa (ALDH), 352

ALDH. Ver Aldehído deshidrogenasa (ALDH)
Aldolasa , 110f, 111
Aldolasa A, 152, 152f
Aldolasa B, 111, 152
deficiencia de, 152, 153f
Aldolasa C, 152, 152f
Aldosa(s), 92, 92f Aldosa
reductasa, 153–154, 154f–155f, 156 Aldosterona ,
262, 263f, 265 Fosfatasa alcalina, pH óptimo
de, 62f Alcaptonuria, 292, 303, 304f Alantoína,
332 Sonda de oligonucleótido específico de
alelo (ASO), 538–539, 541f Alolactosa, 518
Alopurinol, 334 Reguladores alostéricos, 278 Allisina, 50, 50f
ALT. Ver Alanina aminotransferasa (ALT)
Poliadenilación alternativa (APA), 523

Empalme alternativo, 523, 523f en ARN
mensajero eucariótico, 493, 493f Alveolus
(pl., alveoli), pulmón, destrucción por elastasa de neutrófilos, 53, 53f
Enfermedad de Alzheimer, 22, 22f , 257 AMDR. Ver Rangos aceptables de
distribución de macronutrientes (AMDR)
Aminas
amoníaco de, 283
Aminoácido(s) amoníaco
de, 282 (ver también Amoníaco) cadena
ramificada, 275 catabolismo, 271 catabolismo
y productos intermedios, 290, 290f, 291
acetil CoA o acetoacetil CoA, 295 Degradación de BCAA,
295–296 , 296f fumarato, 292, 292f ÿ-cetoglutarato,
291–292, 292f oxaloacetato, 291 piruvato, 292, 292f
succinil CoA, 293–295, 293f
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degradación, 290
digestión de proteínas dietéticas, 273–275,
274f anomalías en, 275 y absorción de
aminoácidos, 275–276, 275f esencial, 290, 291f,
411 libre, 271, 275 glucogénico, 290, 291f glucogénico
y cetogénico, 291f e insulina secreción, 344
cetogénico, 291, 291f metabolismo, 290, 290f
trastornos, 298–304, 298f, 299f ácido fólico y, 296,
296f metabolismo del nitrógeno, 271–272, 272f grupo
de aminoácidos, 271–272, 272f mapa conceptual
para, 287f recambio de proteínas, 272–273 eliminación
de nitrógeno de, 276–279 desaminación oxidativa,
278–279, 278f transaminación, 276–278, 276f,
277f transporte de amoníaco al hígado, 279 no
esencial, 290, 291f biosíntesis de, 297–298
descripción general , 271 en grupo, 271–272,
272f como precursores de compuestos que
contienen N, 308, 308f
catecolaminas, 317–319
creatina, 319–320 histamina,
319 melanina, 320 porfirinas,
308–317 serotonina, 319
fuentes y destinos de, 272f
en el momento de la síntesis
de proteínas, 500 ciclo de la urea
y, 271, 271f (ver también ciclo de la
urea)
Aminoacil-tRNA sintetasas, 500, 501f Efectos
de los fármacos del ácido ÿ-aminolevulínico
(ALA), 310 formación de, 309–310
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efectos de la hemina,
310 Ácido ÿ-aminolevulínico sintasa (ALAS), 309
ALAS1, 309 ALAS2, 309–310 mutaciones con
pérdida de función en, 310 Aminoácidos, 129,
282 Envenenamiento por arsénico, 122–
123 Analizador de aminoácidos, 15, 15f Grupo amino,
1, 1f Disociación del grupo amino, 8 Enfermedades
amiloides, 22 Aminopeptidasa, 5, 275
Aminotransferasa(s), 276, 276f. Ver también
transaminación alanina, 276–277, 276f aspartato,
276f, 277 valor diagnóstico, 277–278, 277f
enfermedades hepáticas, 277 enfermedades no
hepáticas , 277–278 amoníaco, 282 niveles sanguíneos de, 282, 283
hiperamonemia, 283–286 adquirida, 284 congénita, 284–285
síntomas de intoxicación, 284 metabolismo, 282–286, 284f
desaminación oxidativa y, 278–279, 278f fuentes de, 282
aminas, 283 aminoácidos, 282 glutamina, 282–283, 283f
bacterias intestinales, 283 purinas y pirimidinas, 283
transporte en circulación, 283

glutamina, 283, 283f urea,
283 transporte de, al hígado,
279, 279f anfipático, 18 AMPK. Ver
proteína quinasa activada por monofosfato
de adenosina (AMPK)
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ÿ-amilasa
pancreática, 95
salival, 95, 96f
Enfermedades amiloides,
22, 22f Placas amiloides, 22,
22f Amilosa, 140 Anabolismo,
102, 102f Enfermedad de
Andersen, 141f Andrógenos,
265 Anemia, 424 Deficiencia
de cobalamina y, 427 Folato
y, 425 deficiencia de hierro y, 451
nutricional, 424–425, 424f
pernicioso, 427 Anencefalia, 425
Enzima convertidora de
angiotensina (ECA), 265
Angiotensina I (Ang-I), 265
Angiotensina II (Ang-II), 265 Proteínas animales,
412. Ver también Proteína(s)
Anómeros, de azúcares, 93,

94f mutarotación de, 93,
94f Medidas antropométricas, 416
Anticodon, 500, 500f Agentes
antihiperglucémicos en diabetes
tipo 2, 383–384, 385f Enzimas
antioxidantes, actividad de, 164, 164f Antiporter,
87 Antitrombina (AT), 554. Ver también
Antitrombina III (ATIII)
Antitrombina III (ATIII), 564–565, 565f
APA. Ver Poliadenilación alternativa (APA)
complejo APC. Ver Complejo de proteína C activada (APC)
Apo A-1, 260 Apo B-48, 253–254 Apo B-100, 254, 257 Apo
E, 257 Apolipoproteína (apo) B, 524 Apo C-II, 196 Apo E,
196
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Apoptosis, mitocondrias y, 87 aPTT.

Ver Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)
Arabinosa, 473
Ácido araquidónico, 202, 202f–203f, 236–237, 237f, 238f. Ver también
Eicosanoides Arginasa, 291 Arginasa-I, 281 deficiencia, 285 Arginasa-II, 281
Arginina, 5, 9, 281 degradación de, 291 Argininemia, 285 Escisión de
argininosuccinato de, 280f, 281 a ornitina y urea, 281 formación de, 280f , 281
Argininosuccinato liasa, 280f, 281 deficiencia, 285 Argininosuccinato
sintetasa, 280f, 281 deficiencia, 285 Aciduria argininosuccínico, 285 Inhibidores
de la aromatasa, 265 Arseniato, 111, 122 Envenenamiento por arsénico, 111,
122–123 Toxicidad por arsénico, mecanismo de, 111 Arsenito, 111, 122
Arilsulfatasa B, 180f Ácido ascórbico (vitamina C), 427–428
en la prevención de enfermedades
crónicas, 428 deficiencia, 428, 428f
función de, 427–428 estructura de, 427,
427f síntesis de, 177, 177f sonda ASO.
Ver sonda de oligonucleótidos específicos
de alelo (ASO) Asparaginasa, 3f, 4, 291, 291f Asparagina, 4 metabolismo
de, 291, 291f cadenas laterales como sitio de unión para otros
compuestos, 4 síntesis de, 297
Elite Books
Asparagina sintetasa, 297

Aspartato, 5, 9 metabolismo de,
291, 291f síntesis de, 297,
297f Aspartato aminotransferasa
(AST), 276f, 277 Ácido aspártico, 5 Aspirina, 567
Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, 237
Asma, 237 AT. Ver Antitrombina (AT)
Aterosclerosis, 243, 258

prematura, 257
Atorvastatina, 249 ATPasa,
+ +
sodio (hidrólisis de Na ATP,
)-potasio (K ), 96, 96f, 105
21 ATP citrato liasa, 206
ATP7B, 449 ATP-binding
casete (ABC) proteína
(ABCA1), 261, 262, 262f ATP. Ver Adeosie trifosfato (ATP)
Atenuación, transcripcional, 519, 519f

Enfermedad de Austin, 179 Autofagia, 272
Hipercolesterolemia autosómica dominante,
257–258 Avidina, 540 3ÿ-Azido-3ÿ-desoxitimidina, 337
Azidotimidina (AZT), 473
B
Cromosomas artificiales bacterianos (BAC), 536
ADN girasa bacteriana, 465 operones bacterianos,
516, 517f BAR. Ver receptor de ácidos biliares (BAR)
Síndrome de Barth, 230

Tasa metabólica basal (BMR), 404
Definición de base(s), 6 débil, 6
Reparación de escisión de base
(BER), 477, 477f
Elite Books
Membrana(s) basal(es), 46 pares

de bases (bps), ADN, 461, 461f, 462f BCAA.
Ver curvas ÿ de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA),
18 BER. Ver Reparación de escisión de base (BER)
Beriberi, 429
Síndrome de Bernard-Soulier, 567
Bicarbonato, 31 como tampón, 9, 9f
Bifidobacterium infantis, 417 Bilis,
249 Receptor de ácido biliar (BAR),
250 Ácido(s) biliar(es), 249–252
primario, 250 secundario, 251
estructura de , 249, 250f síntesis de,
164, 250, 250f en hígado, 250
paso limitante de la velocidad,
250 Secuestradores de ácidos
biliares, 251 Sales biliares, 249–
252 absorción de, 194 acción
bacteriana sobre, 251 y
excreción de colesterol, 251 conjugado,
193, 193f, 250–251, 251f deficiencia,
252 circulación enterohepática,
251, 252f excreción de, 251
microbiota intestinal y, 251 en
emulsificación de lípidos, 194f, 193 bomba
de exportación de sales biliares, 251
bilirrubina. Véase también Ictericia como
antioxidante, 314 unión con albúmina, 314
conjugada, 314 formación, 314 medición de,
317 metabolismo de, 315f secreción en la
bilis, 314
Elite Books
no conjugado, 314
absorción por el hígado, 314
Bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa (bilirrubina UGT), 314
Biliverdina, 314
Bioenergética, definición de, 77
Biotina, 431–432, 509, 540
como coenzima, 121
deficiencia, 431–432
estructura de, 431, 432f
suplementación, 432
1,3-bisfosfoglicerato, síntesis de, 111, 111f
Efecto alostérico del 2,3-bisfosfoglicerato
(2,3-BPG) de, 33, 33f unión a la
desoxihemoglobina, 32, 32f unión a la HbF,
35 niveles en la síntesis de glóbulos rojos de,
32, 32f en sangre transfundida, 33
Bisfosfoglicerato mutasa, 111, 111f

Sondas biotiniladas, 539–540
Bifosfonatos, 247
Ceguera, deficiencia de vitamina A y, 435
Coagulación sanguínea, 558, 558f,
564f mapa conceptual para, 570f
formación de malla de fibrina, 558, 564f iones
de calcio, papel de, 559, 559f ÿ-
carboxilación, 559–560, 560f vía común,
561–563, 562f, 563f vía extrínseca , 558, 558f,
560–561, 561f
Gla formación de residuos, 559, 559f vía
intrínseca, 558, 558f, 561, 561f vías en, 558,
558f, 560–563 fosfatidilserina, papel de, 559
cascada proteolítica, 558–559, 559f, 564f
limitante, 564–566 fibrinólisis, 566, 566f inactivando
proteínas, 564–566, 565f
hemostasia primaria, 558, 566–569

adhesión de plaquetas, 566–567, 567f
Elite Books
agregación, 568, 568f cambio

en la forma de las plaquetas activadas, 568, 568f activación
plaquetaria, 567–568, 567f factores proteicos de la cascada de
coagulación, 564f Presión arterial (PA), 66, 166 Nitrógeno ureico en
sangre, 279 Esclerótica azul, 51 IMC. Ver índice de masa corporal (IMC)
BMR. Ver Tasa metabólica basal (TMB)

Índice de masa corporal (IMC), 390, 390f. Ver también rango saludable
de obesidad para, 390 obeso, 390, 390f sobrepeso, 390 efecto
Bohr, 31–32 encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de
las vacas locas), 22 cerebro, 363 estado de absorción en, vías
metabólicas en, 363–364, 364f en ayunas , 369, 369f
Aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), 275

degradación de, 295–296, 296f deshidrogenaciones,
296 productos finales, 296 descarboxilación
oxidativa, 295–296 transaminación, 295
Deshidrogenasa de ácido ÿ-ceto de cadena ramificada (BCKD)

envenenamiento por arsénico y, 122
Enzima de ramificación, defectos, 141f
Enfermedad beta ancha, 257
diabetes de bronce, 451
Grasa marrón, producción de calor en, 86
Búfer(es), 6, 7–9
capacidad máxima de búfer, 7
Ácido butírico, 202f
C
Caquexia, 414
CAH. Ver Hiperplasia suprarrenal congénita (CAH)
Calbindin, 446
Elite Books
Calcidiol, 437
Calcitriol, 437, 447, 447f. Véase también Vitamina D
2+
Calcio (Ca ), 446–447
activación de la glucogenólisis, 143–145
activación de la fosforilasa quinasa muscular, 144f, 146 en la
coagulación sanguínea, 559, 559f en huesos, 446–447 unión a
calmodulina, 145–146, 146f
suero
calcitriol en, efecto de, 447f
elevado, 447 bajo, 447 en
músculo, 144f hormona
paratiroidea en, efecto de, 447f
y actividad del complejo PDH, 122, 122f

Calmodulina, 446 cAMP. Ver Monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc) Proteína reguladora de AMPc (CRP),
518 Elemento de respuesta de AMPc (CRE), 523, 523f Proteína
de unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB), 523, 523f
Camptotecinas , 465 Ácido cáprico, 202f Ácido carglúmico, 285
Carbaminohemoglobina , 31, 31f , 34 Carbamoil fosfato sintetasa I (CPS
I), 280f , 281 , 282 Carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II), 335 Carbidopa ,
318 Carbohidrato (s) ), 92–98 clasificación de, 409–410 anómeros de,
93 clasificación de, 92, 92f dieta, 408–411 y glucosa en sangre, 410–
411, 411f disacáridos, 410 y enfermedad, 411 fibra, 410 respuesta
glucémica, 411, 411f
Elite Books
monosacáridos, 409
polisacáridos, 410 función
principal de, 408
requisitos, 411 digestión
de, 95–97, 96f mapa
conceptual para, 98f
epímeros, 92–93, 93f
funciones de, 92 isómeros,
92, 93f enlace con no
carbohidratos, 95, 95f metabolismo (ver
también estado de absorción; ayuno) insulina y, 345
intermediarios, 101f y obesidad, 408–409 efecto
ahorrador de proteínas de, 413 cociente respiratorio
para, 404, 404f síntesis, 178
Producción de dióxido
de carbono (CO2 )
de la ruta de las pentosas fosfato, 160f, 161, 161f
en el ciclo TCA, 122f, 123–124, 125f Transporte, por
hemoglobina, 31, 31f, 33
ácido carbónico, 31
anhidrasa carbónica, 31, 452
Unión de monóxido de
carbono (CO) a hemoglobina, 33,
33f toxicidad, 33 ÿ-carboxiglutamato,
440, 440f
Carboxihemoglobina, 33
Carboxilación, 509, 510f ÿ-
Carboxilación, 559–560, 560f
Ion carboxilato, 1
Carboxilación-descarboxilación, en gluconeogénesis, 131
Carboxipeptidasas, 16
Cardiolipina, 224, 224f, 229
Enfermedad cardiovascular (ECV), homocisteína plasmática total y, 294,
294f
Carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT-I), 211, 211f
Elite Books
deficiencia de, 212

Carnitina palmitoiltransferasa-II (CPT-II), 211, 211f deficiencia
de, 212
Lanzadera de carnitina, 211,
211f inhibidor de, 211 ÿ-
caroteno (provitamina A), 432–433 como
antioxidante, 164
Catabolismo, 100, 100f
etapas de, 100, 100f
Catarata(s)
galactosemia clásica y, 155, 155f galactitol
y, 155f deficiencia de galactoquinasa y,
155f, 156
Catecolaminas, 317
degradación de, 318–319, 318f
reacciones de lucha o huida, 317
función de, 317 síntesis de, 318, 318f
Catecol-O-metiltransferasa (COMT), 318, 318f CB. Ver

bilirrubina conjugada (CB)
CDP. Ver difosfato de citidina (CDP)
Enfermedad celíaca (esprúe celíaco),
275 Comunicación célula-célula, en la regulación metabólica, 102–103, 103f
Dogma central de biología molecular, 459, 459f. Véase también Ácido
desoxirribonucleico (ADN); Ácido ribonucleico (ARN)
Celulosa
no digerible, 96f
sin ramificar, 94
CEP. Ver Porfiria eritropoyética congénita (CEP)
Ceramides, 229, 230–231
Cerebrosides, 232. Ver también Glycosphingolipids
Ceruloplasmin, 50, 449, 451 CETP. Ver Proteína de
transferencia de éster de colesterilo (CETP)
CF. Ver Fibrosis quística (FQ)
Proteína reguladora de la conductancia transmembrana CF (CFTR), proteína
499 CFTR. Ver Proteína reguladora de la conductancia transmembrana de
la fibrosis quística (CFTR) Chaperonas, 21 Chaperoninas, 21
Elite Books
Regla de Chargaff,
461 CHD. Ver Enfermedad coronaria (CHD)
Agentes quelantes, para prevenir la coagulación, 559
Reacción(es) química(s) con intermediarios comunes,
80 acoplados, 80 Hipótesis quimiosmótica, 85–87
Ácido quenodesoxicólico, 250, 250f, 252. Ver
también Ácido(s) biliar(es)
Cloruro (Cl - ), 165, 192, 446f, 448

Colecalciferol (vitamina D3 ), 437
Colecistoquinina, 274 Colelitiasis, 252,
252f Cólera, 105 Colesterol, 194, 243,
262 en membranas celulares, 243
deposición y formación de placas, 243
dieta, 244, 408 digestión de, 191,
192f ésteres, 244, 244f funciones de, 243
homeostasis, hígado en, 243 captación
intestinal de, 244 eliminación hepática de,
243, 243f fuentes de, 243, 243f plasma y
cardiopatía coronaria , 405–406, 406f núcleo
esteroide, 243 esteroles, 243–244 planta,
244 estructura, 192f, 243–244, 243f síntesis,
244–249 acetil coenzima A (CoA) en, 244
reacciones de punto de ramificación en,
246–247 , 247f mapa conceptual para,
268f vía endergónica, 244 producción de 3-hidroxi-3-metilglutaril
CoA, 244–245, 244f a partir de mevalonato, 245–246, 246f
regulación de, 247–249, 248f
Elite Books
síntesis de mevalonato, 245, 245f

Colesterol esterasa, 192f, 193 Éster(es) de
colesterol, 201 en quilomicrones, 195f degradación
por enzimas pancreáticas, 192f, 193 digestión
de, 191, 192f estructura de, 192f Colesterol-7-alfa
hidroxilasa, 250 , 250f Enfermedad de cálculos biliares
de colesterol, 252, 252f Cálculos de colesterol, 252
Ésteres de colesterol, 244, 244f Proteína de transferencia de
éster de colesterol (CETP), 257, 257f Colestiramina, 251
Ácido cólico, 250, 250f. Ver también Ácido(s) biliar(es)
Deficiencia de colina,
226 fosforilación de, 226
reutilización de, 226 Sulfato
de condroitina, 174 Distribución
de condroitina 4-sulfato en el
cuerpo, 175f estructura de,
175f Distribución de
condroitina 6-sulfato en el cuerpo,
175f estructura de, 175f
Cromatina, 462, 473, 526
eucromatina , 487, 526
heterocromatina, 487, 526
remodelación, 487, 487f cromo
(Cr), 452 enfermedad
granulomatosa crónica (CGD), 165
quilo, 196 quilomicrones, 209, 252, 262. Véase
también ensamblaje de lipoproteínas plasmáticas,
195–196, 195f, 228 componentes de, 195–196, 195f, 227 metabolismo
de, 253–256 , 255f síntesis de apolipoproteína, 253–254 ensamblaje
de quilomicrones, 254 formación de restos de quilomicrones, 255–
256
Elite Books
expresión de lipoproteína lipasa, 254–255

modificación de quilomicrones nacientes, 254
degradación de triacilglicerol, 254 naciente,
254 secreción de, por células de la mucosa intestinal,
195–196, 195f tamaño y densidad, 253 restos de quilomicrones,
196 quimo, 196 mecanismo de acción de quimotripsina, 60 Cirrosis
hepática, 284 Citrato citosólico, 203 y regulación de PFK-1, 109 síntesis
de, 123, 123f isomerización, 123 Citrato sintasa, 123–125, 123f, 125f,
203, 203f, 324 Citrulina, 280f, 281 Citrulinemia tipo 1, 285 Clonación de
ADN, 534–538 de sangre, saliva y tejido sólido, 534 bibliotecas de
ADN, 536–537, 536f, 537f secuenciación de fragmentos de ADN
clonados, 537–538 vectores, 534–536 de uso común, 534 otros vectores,
535–536 plásmidos procarióticos , 534–535 , 534f, 535f propiedades
de, 534 transducción, 534 clopidogrel, 568 CMP. Ver monofosfato
de citidina (CMP)
Coagulación. Véase Cobalamina

(vitamina B12 ) para la coagulación
sanguínea , 425–427 Absorción de,
427, 427f Indicaciones clínicas para,
426–427 Formas de coenzimas, 426,
426f Deficiencia, 425, 427 Efectos en
el SNC, 427
Elite Books
fuentes dietéticas de, 426

distribución, 426 reacciones
enzimáticas que requieren, 425, 425f e hipótesis
de trampa de folato, 426 malabsorción de, 427
y anemia megaloblástica, 426 y anemia
perniciosa, 427
Prueba de Schilling
para, 427 estructura y formas de coenzimas, 425–426, 426f
Complejo cobalamina-factor intrínseco (IF), 427
Coenzima A en el complejo ÿ-cetoglutarato
deshidrogenasa, 123, 123f Coenzima Q, 81–82, 82f Colchicina,
334 Colipasa, 193 Colágeno, 45–54 Secuencia de aminoácidos, 47,
47f mapa conceptual para, enlaces cruzados 53f , formación de, 49f,
50, 50f degradación de, 50 fibrillas asociadas a fibrillas, 46, 46f
fibrillas, formación de, 46, 46f, 49f, 50 formación de redes, 46, 47f
pro-pro cadenas, formación de, 47, 48f estructura de, 45, 45f,
47, 47f, 181 síntesis de, 47–50, 48f–49f estructura de triple
hélice de, 45, 45f tipo I, 45–46, 46f tipo II, 45– 46, 46f tipo III,
46, 46f tipo IV, 46, 46f tipo IX, 46, 46f tipo VIII, 46, 46f tipo XII,
46, 46f Colagenasa(s), 50 Colagenopatía(s), 50–51 Control
combinatorio, 521 Bibliotecas de ADN complementarias, 536–
537, 536f COMT. Ver Catecol-O-metiltransferasa (COMT)
Elite Books
Hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), 263, 264f

Porfiria eritropoyética congénita (CEP), 310, 310f, 313f
Acidosis láctica congénita, 122
Hipotiroidismo congénito, 453
Bilirrubina conjugada (CB), 314
Conjugación, 314
Regulación de coordenadas, en eucariotas, 520–521 circuito
de galactosa, 521, 521f sistema de respuesta hormonal,
522–523
Cobre (Cu), 449, deficiencia
de 449f , 449 fuentes
dietéticas de, 449 enzimas
que requieren, 449, 449f
síndrome de Menkes, 449, 449f
enfermedad de Wilson, 449, 449f
Coproporfirinógeno III, 310, 310f
Síntesis de proteínas centrales, 178
Ulceración corneal, 435
Enfermedad coronaria (CHD)
grasas dietéticas y, 405–406, 406f
consumo moderado de alcohol y, 408 Globulina
transportadora de corticosteroides, 263 Corticosteroides,
263. Ver también Hormonas esteroides Hormona liberadora de
corticotropina (CRH), 264 Cortisol, 237, 262, 263f, 264–265
Contrarregulación hormonas, 351 CRE. Ver elemento de
respuesta cAMP (CRE)
Creatina, 319–320
degradación, 320
síntesis, 320, 320f fosfato
de creatina, 319–320 proteína CREB.
Véase la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, 22 CRH. Ver Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Crigler–Najjar I y II, 314 Tecnología

CRISPR-Cas9, para edición de genes, 553, 555f CTP. Ver trifosfato
de citidina (CTP)
Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), 523, 523f Ciclooxigenasa
(COX)-1, 237
Elite Books
inhibición de, 237

acetilación irreversible de, por aspirina, 239f
Ciclooxigenasa (COX)-2, 237
inhibición de, 237 acetilación
irreversible de, por aspirina, 239f
Cistationina ÿ-sintasa, 303, 303f
Degradación
de cisteína de, 292
síntesis de, 294, 298
Fibrosis quística (FQ), 499
pruebas genéticas para, 550, 551f
Proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR), 550
Cistinuria, 275–276, 275f
Difosfato de citidina (CDP), 225, 226f
Monofosfato de citidina (CMP), 225
Trifosfato de citidina (CTP), 336, 336f
Enzima del citocromo P450 (CYP2C9), 560
Citocinas, en la obesidad, 392
Arabinósido de citosina (citarabina), 473
Proteínas G citosólicas, 502
D
Dabigatrán, 563
DÍA. Ver Diacilglicerol (DAG)
D-aminoácidos, 6
DAM. Ver ADN adenina metilasa (DAM)
D-aminoácido oxidasa (DAO), 279, 292 D-
aminoácidos, 279 Trombosis venosa profunda
(TVP), 565 Enzima(s) desramificante(s),
defectos, 141f Desgranulación, 567–568 7-
Deshidrocolesterol, 437 7-Deshidrocolesterol-7
-reductasa, 245 Desyodasas, 454
Deshidrogenasa(s), 58 mitocondrial, 81–82, 82f
Caries dental, 452, 452f
Elite Books
Desnaturalización, de proteínas, 21
Proteínas desnaturalizadas, 20–21
Nuevamente Síntesis, 203
Dentinogénesis imperfecta, 51
Desoxiadenosilcobalamina, 215
Trifosfato de desoxiadenosina (dATP), 468
5ÿ-desoxiadenosilcobalamina, 426
estructura de, 426
Trifosfato de desoxicitidina (dCTP), 468
Trifosfato de desoxiguanosina (dGTP), 468
Desoxihemoglobina
efecto Bohr y, 31–32
Unión de 2,3-BPG a, 32, 32f
estructura de (T, estructura tensa), 29f
Ácido desoxirribonucleico (ADN), 459, 532. Véase también Replicación de ADN
eucariótico; Apareamiento de bases de replicación de ADN procariótico en, 461,
461f, 462f forma B, 462, 463f cromosómico, 462 circular, 462 clonación de,
534–538, 535f bibliotecas de ADN, 536–537 secuenciación de fragmentos de
ADN clonados, 537–537 vectores, 534– 536 ADN complementario (ADNc),
536–537, 536f daño a, 475 desnaturalización, 461–462 doble hélice, 460, 461,
461f surco mayor (ancho), 461, 461f surco menor (estrecho), 461, 461f de
doble hebra molécula (dsDNA), 460, 532 regla de Chargaff, 461 células
eucariotas, 460 organización en, 473–475, 474f replicación en, 471–473
fetal, 543–544 forma A, 462 formación de histonas y nucleosomas , 473–
474 , 474f humano ADN, herramientas para análisis de, 532, 532f
Elite Books
clonación de ADN, 534–538

sondas, 538–540
endonucleasas de restricción, 532–533
híbrido/recombinante, 534 enlaces de
hidrógeno de bps, 461, 462f hipermetilación,
526 lineal, 462 enlazador, 474, 474f
temperatura de fusión, 461, 462f metilación
de , 526 ADN bacteriano, 533 micromatrices,
551 nucleótidos en, 460 plásmido, 462, 534
estructura primaria, 460 en procariotas, 460
replicación de, 462–471 renaturalización,
462 reparación, 475–477 reparación por
escisión de base, 477, 477f mapa conceptual
para , 480f reparación de rotura de doble
cadena, 477 reparación de desajustes, 475–
476, 475f reparación por escisión de
nucleótidos, 476, 476f replicación de, 459
mapa conceptual para, 479f en células
eucariotas, 471–473 en procariotas, 462–471
semiconservadora, 462– 463, 463f
estructura secundaria, 460 ADN
monocatenario (ssDNA), 460, 537, 538
separación de cadenas, 461–462, 462f
estructura de, 460–462 mapa conceptual
para, 479f telomérico, 472 fosfodiéster de 3ÿ a
5ÿ enlaces de, 460–461, 460f en la
transcripción, 515 (ver también Expresión
génica)
De formularios, 462
Monofosfatos de desoxirribonucleósido (dNMP), 460

Elite Books
Trifosfatos de 5ÿ-desoxirribonucleósido, 467, 468

Síntesis de desoxirribonucleótidos, 330, 330f
regulación de la síntesis de desoxirribonucleótidos, 330,
331f ribonucleótido reductasa, 330
Monofosfato de desoxitimidina (dTMP), 336–337, 337f Trifosfato
de desoxitimidina (dTTP), 468 Distribución de sulfato de dermatán
en el cuerpo, 175f Degradación lisosomal de, 180f Estructura
de, 175f Desaturasa(s), 207 Enlaces cruzados de desmosina,
en elastina, 52, 52f Dextrina(s), digestión de, 96f DHFR. Ver
Dihidrofolato reductasa (DHFR)
Diabetes mellitus (DM)

efectos crónicos de, 384–385
mapa conceptual para, 387f
Niveles de HbA1c en, 35
deficiencia de insulina en, 375
obesidad y, 395 descripción
general, 375–376 prevención
de, 385, 386f metabolismo del
sorbitol en, 154 tipo 1, 375–
376, 375f edad de inicio de,
375f, 376 destrucción de
células ÿ en, 376, 376f mapa
conceptual para, 387f diagnóstico
de, 376–377 predisposición
genética, 375f, 376 hiperglucemia
en, 377, 378f hipertriacilglicerolemia
en, 377– 378, 378f incidencia de, 376 capacidad
secretora de insulina durante el inicio de, 376,
376f terapia con insulina para, 378–380, 379f relaciones
entre tejidos en, 378f cetonemia en, 377, 378f cambios
metabólicos en, 377–378, 378f fisiopatología de, 376 , 376f
prevalencia de, 375f, 376
Elite Books
signos y síntomas de, 376

tratamiento de, 375f, 378–380, 379f
tipo 2, 375f, 376, 380 edad de inicio, 375f
agentes antihiperglucémicos en, 383–
384, 385f niveles de glucosa e insulina en sangre
en, 382f índice de masa corporal y ejercicio
sobre, efecto sobre, 385, 386f mapa conceptual para, 387f
diagnóstico de, 380 células ÿ disfuncionales en, 380, 380f,
382–383, 383f predisposición genética, 375f hiperglucemia
en, 380, 380f, 383 hipertriacilglicerolemia en, 383, 383f
resistencia a la insulina en, 380, 380f, 381, 382f relaciones
entre tejidos en, 383, 384f cambios metabólicos en, 383,
384f prevalencia de, 375f, 380 progresión de, 383f síntomas
en, 380 tratamiento de, 375f, 383–384
cetoacidosis diabética (CAD), 218, 218f

tratamiento de, 377 en diabetes tipo 1,
377
Retinopatía diabética, 385
control glucémico y, 385, 385f
Diacilglicerol (DAG), 223, 567. Ver también Fosfolípido(s) en la
síntesis de glicerofosfolípidos, 225 papel en la señalización
celular, 228f Diazóxidos, 344 Didanosina, 473 2,4-Dienoil
CoA reductasa , 215 Dieta restringida en calorías, 395–396
Carbohidratos en, 413 Libre de folato, 425 Mediterránea, 407
Huevos crudos en, 432 Historial dietético, 415–416 Ingesta
dietética de referencia (DRI), 401
Elite Books
componentes de, 401, 401f, 402f

ingesta adecuada, 402, 402f
requerimiento promedio estimado, 402, 402f
cantidad diaria recomendada, 402, 402f nivel
máximo de ingesta tolerable, 402, 402f
definición de, 401 para minerales, 403f usando,
403, 403f para vitaminas, 403f
Termogénesis inducida por dieta, 404,

404f Dihidrofolato reductasa (DHFR), 424f, 425, 526–
527 Dihidrolipoil deshidrogenasa, 121, 121f Dihidrolipoil
transacetilasa, 121, 121f Dihidroxiacetona, 92, 92f
Dihidroxiacetona fosfato (DHAP), 197 formación de,
110, 110f isomerización de, 110f, 111 metabolismo
de, 141f 2,4-Dinitrofenol (2,4-DNP), 87, 87f L-3,4-
Dihidroxifenilalanina (DOPA), 318, 318f
Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 226 Inhibidor
directo de trombina (DTI), 563 Disacáridos (s), 95, 410
intestinal, 95–96, 96f anormal, 96–97 deficiencia de,
96 digestión de, 96, 96f Constantes de disociación, 7
Formación de enlaces disulfuro, 4 Enlaces disulfuro,
19–20 , 19f Disulfiram, 352 CAD. Ver Cetoacidosis
diabética (CAD)
MD. Ver Diabetes mellitus (DM)

ADN. Ver ácido desoxirribonucleico (ADN)
ADN adenina metilasa ( DAM ) _ _
____
Elite Books
genómico, 536
DNA ligase, 470, 470f, 533
DNA pulso. See DNA polymerases (DNA polvo)
ADN polimerasas (DNA pols), 466 DNA
pol I, 469 DNA pol III, 467–468 pol
ÿ, 471, 471f pol ÿ, 471f, 472 pol ÿ,
471, 471f pol ÿ, 471, 471f pol ÿ,
471f, 472 función de revisión, 468,
469f reparación de ADN reparación
de escisión de base, 477, 477f
reparación de ruptura de doble
cadena, 477
recombinación homóloga, 477 unión

de extremos no homólogos, 477
reparación de desajustes, 475–476,
475f identificación de cadenas no coincidentes,
475–476 procedimiento, 476 reparación de
escisión de nucleótidos, 476, 476f reparación
genómica global, 476 reparación acoplada a la
transcripción, 476 dímeros inducidos por UV,
reconocimiento y escisión de, 476 radiación UV y cáncer,
476, 476f radiación ultravioleta, exposición de, 476
secuenciación de ADN, 16 secuenciación de ADN, por el
método didesoxinucleótido de Sanger, 537, 539f topoisomerasas de
ADN, 465 tipo I, 465, 465f tipo II, 465, 465f pirofosfato de dolicol, en la
síntesis de oligosacáridos, 184, 185f Efecto negativo dominante, 51 Dopamina
hidroxilasa, 50 Dopamina, 317. Ver también Catecolaminas Reparación
de ruptura de doble cadena, 477 Elemento promotor aguas abajo (DPE),
488, 488f DPE. Ver Elemento promotor aguas abajo (DPE)
Elite Books
DPPC. Ver Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)

DRI. Ver Ingestas dietéticas de referencia (DRI)
Fármaco(s) metabolismo de, hígado, sistema monooxigenasa citocromo

P450 y, 164 oxidante, y deficiencia de G6PD, 168 interacciones
fármaco-nutriente, 418 DTI. Ver Inhibidor directo de trombina (DTI)
Síndrome de Dubin-Johnson, 314

Disbetalipoproteinemia, familiar, 196
Dislipidemia en diabetes tipo 2, 383, 383f
Y
OREJA. Ver requerimiento promedio estimado (EAR)
Equimosis, 49
degradación de Edman, 16, 16f
reactivo de Edman, 16 EER. Ver
Requerimiento energético estimado (EER)
EFA. Ver Ácidos grasos esenciales (AGE)
Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), 50–51, 50f, 54f
Eicosanoides, 236–238, 408. Ver también Leucotrienos (LT);
prostaglandinas (PG); Tromboxanos (TX)
mapa conceptual para,
240f síntesis de leucotrienos, 237,
238f acción local, 236 en homeostasis
plaquetaria, 237 síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos, 236–237, 238f respuestas, 236 vida
media corta, 236 estructuras, ejemplos de, 236, 236f
Elastasa
de neutrófilos, AAT y, 52
Elastina, 45, 52–54
53f conformación de
relajado, 51, 51f
estirado, 51, 51f
Elite Books
degradación de, AAT y, 52, 52f estructura

de, 51–52, 51f
Cadena de transporte de electrones (ETC), 80–85, 124
Complejo V, 85, 86f
Complejos I–IV, 81, 83f, 84, 85, 86f centros
de hierro-azufre en, 82, 83f organización de,
82, 83f y bomba de protones, 85, 86f
reacciones de, 82–84 sitio- inhibidores
específicos de, 84, 84f Electroforesis, 37, 37f
ELISA. Ver Ensayos inmunoabsorbentes
ligados a enzimas (ELISA)
Enfisema, en deficiencia de ÿ1 -antitripsina, 52, 52f–53f

Emulsificación, de lípidos dietéticos, 193 Enantiómeros (D, L), 6,
93, 94f Endoglicosidasa (s), 95 deficiencia de, 181 en degradación
de glicosaminoglicanos, 181, 182f Endopeptidasa (s), 16
Endosomas, 258 Endotelio, óxido nítrico y, 166, 166f Energía
en anabolismo, 102 en vía glicolítica, 105 niveles intracelulares
y regulación de la gluconeogénesis, 131 producción de en
catabolismo, 100, 100f en ciclo TCA, 124, 124f Acoplamiento de
energía, 80, 80f Necesidad de energía, en humanos, 403–405
contenido energético de los alimentos, 403, 403f procesos
corporales que requieren energía, 404–405, 404f adultos
moderadamente activos, 403 adultos sedentarios, 403 adultos
muy activos, 403 Potenciadores, 489, 489f Enolasa , 111f, 112 inhibición
por fluoruro, 112
Elite Books
Enoil CoA hidratasa, 215

3,2-Enoil CoA isomerasa, 215
Enoil-ACP reductasa, 206
Enterocitos, absorción de lípidos, 194, 195f
Circulación enterohepática, de sales biliares, 251,
252f Enteroquinasa. Ver Enteropeptidasa
Enteropeptidasa, 275 Entalpía (H), 77 cambio en
(ÿH), 77, 77f Entropía (S), 77 cambio en (ÿS), 77,
77f Enzima(s), 57–74 sitio activo de, 58, 58f
química de, 60 ionización de, pH y, 62 efectores
heterotrópicos alostéricos, 67, 67f efectores
homotrópicos, 67 efectores negativos, 67 efectores
positivos, 67 regulación de, 66, 67f unión de
sustrato, cooperatividad de, 67 grupos
catalíticos, 60 clases de, 57, 57f números
de clasificación de, 57 mapa conceptual para,
73f cobre, 50, modificación covalente de,
67, 67f desnaturalización pH y, 62
temperatura y, 62 desfosforilación de, 67,
67f digestivo, deficiencias de, 96–97
eficiencia , 58 funciones de, 62 inhibidores
de, 64–66 competitivo, 64–65, 64f
definición de, 64f irreversible, 64
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no competitivo, 65–66, 65f–66f

reversible, 64 suicidio, 64 análogos
del estado de transición como, 65
ubicación dentro de la célula, 58f, 59
mecanismo de acción, 59–61 nomenclatura
para, 57 pH óptimo de, 62 fosforilación
de, 67, 67f niveles plasmáticos de, 68, 68f
como herramientas de
diagnóstico, 69 en
enfermedades, 69 propiedades
de, 58–59 nombres recomendados
de, 57 regulación de, 59, 66–68,
68f especificidad de, 58 unión de
sustrato por, 58, 58f sustratos
para, 57 síntesis de inducción
de, 67 represión de, 67–68
nombres sistemáticos de,
57, 57f temperatura óptima
de, 61 y estabilización del estado
de transición, 59f, 60
Ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA), 552

Energía de activación
de reacciones enzimáticas (Ea ),
59, 59f vías alternativas para, 59–60,
59f cambios de energía durante, 59–60,
60f primer orden, 63, 63f curva cinética,
forma de, 61 (ver también Michaelis -Menten cinética) velocidad máxima
de, 61, 61f
Modelo de Michaelis-Menten para,
62 tasa/velocidad de, 60
concentración de enzima y, 63
factores que afectan, 60–62 inicial
(vo ), 62f–63f, 63 concentración de
sustrato y, 61, 61f, 62–63, 62f–63f
Elite Books
temperatura y, 61, 61f

temperatura y, 61, 61f estado
de transición , 59f , 60, 60f orden
cero, 64, 64f
Terapia de reemplazo enzimático (ERT), 141f
Complejo enzima-producto (EP), 58, 60, 60f
Complejo enzima-sustrato (ES), 58, 60, 60f Suposición
de estado estacionario para, 62 Epinefrina, 317,
345. Ver también Catecolaminas hipoglucemia, papel en,
351 EPP. Ver Protoporfiria eritropoyética (EPP)
Ergocalciferol (vitamina D2 ), 437

Porfirias eritropoyéticas, 311, 312, 313f. Véase también Porfirias
Protoporfiria eritropoyética (EPP), 310, 313f Escherichia coli (E. coli), 463.
Véase también Replicación del ADN procariótico Reparación de desajustes
dirigidos por metilo en, 475, 475f Reparación por escisión de nucleótidos en,
476, 476f Regulación de la expresión génica en , 516–520, 517f (ver también
Expresión génica)
Aminoácidos esenciales (EAA) de

proteínas dietéticas, 411
Ácidos grasos esenciales (AGE), 408
deficiencia, 408 Requerimiento
promedio estimado (EAR), 402, 402f Requerimiento de
energía estimado (EER), 403 Estradiol, 263f Metabolismo
del etanol y concentración de NADH, 352, 353f Etopósido,
465 Ciclo celular eucariótico, 471, 471f Entrada de ADN, 459 Entrada
de nucleoproteína, 460
ADN polimerasas eucarióticas, 471–472, 471f pol ÿ,

471, 471f pol ÿ, 471f, 472 pol ÿ, 471, 471f pol ÿ,
471, 471f pol ÿ, 471f, 472
Elite Books
Replicación del ADN eucariótico, 471–473. Véase también Ciclo celular de

replicación del ADN procariótico y, 471, 471f DNA pols, 471–472, 471f
inhibición por análogos de nucleósidos, 473 proteínas y función en, 471,
471f transcriptasas inversas, 472–473 telómeros, 472 Exopeptidasas, 16
Vía extrínseca, 558 , 558f, 560–561, 561f Ezetimiba, 244
F
Enfermedad de Fabry, 234,
235f Factor I (FI), 558 Factor
II (FII), 558 Terapia de
reemplazo de factor, para hemofilia, 561 Factor V Leiden,
565 FAD. Ver dinucleótido de flavina y adenina (FAD)
Disbetalipoproteinemia familiar, 257

Hipercolesterolemia familiar (FH), 257
Enfermedad de Farber, 235f Receptor farnesoide
X (FXR). Ver receptor de ácidos biliares (BAR)
Proteína farnesilada, 510f
Farnesilación , 247 Pirofosfato
de farnesilo (FPP), 245, 246f Movilización de
grasas, desaturación de cadena, 207 Ácidos
grasos, 201 desaturación de cadena, 207 Síntesis
de novo, 203 fuentes reductoras, 206
estructura, 201–202 ÿ-oxidación de ácidos
grasos rendimiento energético de oxidación
ÿ, 213 reacciones de oxidación ÿ, 212
deficiencias de carnitina, 212 inhibidor de
transporte de carnitina, 211 fuentes de
carnitina, 211
Elite Books
transporte de ácidos grasos de cadena larga al citosol y las mitocondrias, 210

deficiencia de acil CoA graso de cadena media deshidrogenasa, 214 oxidación de
ácidos grasos con un número impar de carbonos, 214 síntesis de succinil CoA, 215
pasos de translocación, 211
Tejido
adiposo en ayunas
en el metabolismo de los carbohidratos,
368 metabolismo de las grasas, 368,
368f cerebro en, 369, 369f mapa conceptual
para, 372f cambios enzimáticos en, 364–
365 reservas de combustible al comienzo
de, 364, 365f riñón en, 371, 371f hígado en,
365 metabolismo de carbohidratos, 366–367,
366f metabolismo de grasas, 366f, 367
descripción general de, 364 músculo esquelético en,
368–369 metabolismo de carbohidratos, 369
metabolismo de lípidos, 368f, 369 metabolismo de
proteínas, 369
respuesta de los tejidos en el metabolismo energético durante, 370f

Glucosa en sangre en ayunas (FBG), en diabetes, 376
Hipoglucemia en ayunas, 352
Grasas
dietéticas, 405–408
y enfermedad coronaria, 405–406, 406f efectos de, 409f
y lípidos plasmáticos, 406–408 monoinsaturados, 406
cociente respiratorio de, 404, 404f saturados, 406 ácidos
grasos ÿ-6, 407
Absorción de ácidos
grasos (AG) en el intestino, 194
átomos de carbono en, numeración de, 202
catabolismo, 210–216 y gluconeogénesis, 133
Elite Books
alargamiento de cadena,
202 longitudes de cadena de,
202, 202f cis, 202, 202f
desaturación de, 207 dobles
enlaces en, 202, 202f
posiciones de, 202 como
fuente de energía, 209
esencial (EFA), 202 deficiencia
de, 203 esterificado, 201
( ver también triacilglicerol(es) (TAG)) destino de, 210
funciones de, 201 porción hidrofílica, 201, 202f porción
hidrofóbica, 201, 202f cadena larga, 206 degradación
de, 214f desaturación de, 207 metabolismo, en
enterocitos, 201 síntesis de, 214f transporte a la
mitocondria, 210 cadena media, 202f entrada a la
mitocondria, 212 captación intestinal de, 194
metabolismo, 201 mapa conceptual de, 220f no
esterificado, 201 activación de, 209 plasma, 201
con número impar de carbonos, oxidación de, 214–
215 omega-3, 202 omega-6, 202 oxidación de
trastornos de, 216 y gluconeogénesis, 213 ÿ-oxidación
de, 210–216 rendimiento energético de, 212, 213f–
214f enzimas involucradas en, 212, 212f en
peroxisoma, 215 reacciones de, 212, 212f
Elite Books
regulación de, 213

peroxisomal ÿ-oxidación, 216
plasma, 201 liberación de grasa,
209 saturada, 202 cadena corta,
202f entrada en mitocondrias,
212 absorción intestinal de, 197
almacenamiento, como
componentes de triacilglicerol,
186 estructura de, 201–203
síntesis de, 203–206
Dependiente de NADPH, 160

reductor para, fuentes de, 206
transporte de, 201 digestión no
esterificada (libre) de, 191 uso de, por
tejidos, 196
insaturado, 202, 202f

oxidación de, 216
cadena muy larga, 206
oxidación de, 216
producción de, en el cerebro, 206
Éster(es) de ácido graso,
201 Ácido graso (FA) sintasa, 204
Acil graso CoA deshidrogenasa(s), 214 Acil
graso CoA, en la síntesis de triacilglicerol, 202f Acil graso
CoA transferasa, 209 Acil graso coenzima A (CoA)
sintetasa, 195 Favismo, 168 Febuxostat, 334 Quelantes
de Fe, 451 Ciclo de alimentación rápida. Ver estado de
absorción; FEN1 en ayunas. Ver Flap endonucleasa 1
(FEN1)
Ferrireductasa, 450
Ferroquelatasa, 310
Ferroportina, 451 ADN
fetal, análisis molecular de, 543–544 Madurez
pulmonar fetal, 226
Elite Books
Fetoscopia, 543
FFA. Ver Ácidos grasos libres (FFA)
FH. Ver Hipercolesterolemia familiar (HF)
Fibra, dietética, 410 AI
para, 410 efectos
beneficiosos, 410, 411f Fibrina
(FIa). Ver también coagulación de la sangre
conversión de fibrinógeno en, 562, 563f
reticulación, 562–563, 563f generación de, 561–
562, 562f fibrinógeno, 4, 562 escisión en fibrina,
562, 563f fibrinólisis, 566, 566f prueba de excreción
FIGlU, 291–292 FISH . Ver Hibridación
fluorescente in situ (FISH)
Flap endonucleasa 1 (FEN1), 471, 471f Dinucleótido

de flavina y adenina (FAD), 431, 431f Mononucleótido de
flavina (FMN), 431, 431f Hibridación fluorescente in situ
(FISH), 540 Flúor (F), 452 Monofosfato de 5-
fluorodesoxiuridina (5 -FdUMP), 337 fluoroquinolonas,
465 5-fluorouracilo, 337 fluvastatina, 249 FMN. Ver mononucleótido
de flavina (FMN)
Deficiencia de folato, 296

Hipótesis de la trampa de folato,
426 Ácido fólico (vitamina B9 ), 424–425, 424f y
anemia, 424–425, 425f deficiencia, 424
histología de médula ósea en, 425, 425f en
embarazo, 425 función de, 424 y neural
defectos del tubo, 425 y metabolismo de un
carbono, 296, 296f fuentes de, 424 suplementos,
425, 427 hormona estimulante del folículo (FSH),
265
Elite Books
Fondaparinux, 565
Etiqueta de alimentos, 415, 415f,
416f cambia a, 415, 416f
valor porcentual diario (%DV), 415
Alimentos con IG bajo, 411, 411f N-
formimiminoglutamato (FIGlu), 291 FPP.
Ver pirofosfato de farnesilo (FPP)
Síndrome de X frágil, 499
mutaciones Frameshift, 499, 500f
Energía libre (G), 77 cambio en (ÿG),
78 en rutas bioquímicas, 80 y
concentración de reactivos y
productos, 78 de reacciones directas e inversas, 78
negativas, 78 positivas, 78 en cero (equilibrio), 78
liberación, durante el transporte de electrones, 77 cambio
estándar en (ÿGo ), 79 de ATP, 84 y dirección de reacción,
79 y Keq , 79 relación con ÿEo , 79 de dos reacciones
consecutivas, 79 grasa libre ácidos (FFA) resistencia a la
insulina y producción de, 382 en individuos obesos, 391, 392
ecuación de Friedewald, 253 fructoquinasa, 151, 152f
deficiencia de, 152f fructosa, 409 fuentes dietéticas de,
154 digestión
153–154
de, 96Absorción
conversiónintestinal
de glucosa
de, a,
96vía sorbitol,
Metabolismo de, 151–154

158f trastornos de, 152
Elite Books
cinética de, 152

fosforilación de, 151–152
azúcar reductor, 93 transporte
de, GLUT-5 y, 107
Fructosa 1,6-bisfosfatasa, 131
inhibidor alostérico de, 145
regulación de niveles de energía
en la célula, 131 por fructosa
2,6-bisfosfato, 131, 132
Fructosa 1,6-bisfosfato, 131
escisión de, 111 desfosforilación
de, 131–132 formación de, en
gluconeogénesis, 131
Fructosa 2,6-bisfosfato, 110 y
gluconeogénesis, 132f en
ayunas, 110
y glucólisis, en estado de buena alimentación,
110, 110f regulación de PFK-1, 109 Fructosa
1-fosfato, escisión de, 152, 153f Formación de
fructosa 6-fosfato de, 152 inhibición de glucocinasa,
108 fosforilación de, 108 en síntesis de
aminoazúcares, 176 FSH. Ver Hormona
foliculoestimulante (FSH)
Trastornos del
metabolismo de la
fructosa, 152 conversión de glucosa en fructosa a
través del sorbitol, 153 hiperglucemia y metabolismo
del sorbitol, 154 cinética, 152 conversión de manosa
en fructosa 6-fosfato, 153 fosforilación, 151–152
síntesis de sorbitol, 154 fumarato, 281 hidratación de
fumarato, 124 fumarasa, 124 Fumarilacetoacetato
hidrolasa, 303 Fibra funcional, 410 Proteína de fusión, 537,
537f
Elite Books
FXIIIa (transglutaminasa), 562, 563f
GRAMO
Galactocerebrósido, 232, 232f. Ver también Glicoesfingolípidos

Galactoquinasa, 154 deficiencia de, 155f Galactosamina 6-sulfatasa,
180f Galactosa, 154 fuente dietética de, 154 digestión de, 96,
96f absorción intestinal de, 96, 96f metabolismo de, 151, 151f mapa
conceptual para, 158f trastornos de , 155f fosforilación de, 154
Circuito de galactosa, 521, 521f Trastornos del metabolismo
de galactosa, 156 fosforilación, 154 UDP-galactosa, 155
Conversión de UDP-galactosa, 155 uridina difosfato (UDP)-
galactosa, 154–155 Cálculos biliares, 252, 252f Gangliósidos,
232 , 233f Polipéptido inhibidor gástrico (GIP), 344 Jugo
gástrico, 273 Hormonas peptídicas gastrointestinales, 344
Enfermedad de Gaucher, 234, 235f GDH. Ver Glutamato
deshidrogenasa (GDH)
Gelatina, 412
Edición de genes,
553 Expresión de genes,
515 análisis, 551–
553 niveles de ARNm, determinación de, 551,
552f análisis de proteínas, 552 proteómica,
552–553 control de, 515, 515f en eucariotas,
515, 515f, 520
Elite Books
accesibilidad del ADN al aparato transcripcional, 526 arreglos

de ADN, 527, 527f regulación coordinada, 520–523 número de
copias de genes, 526–527 elementos móviles de ADN, 527–
528 procesamiento y uso de ARNm, 523–526 en procariotas,
515f, 516– 520
operón lactosa, 516–518, 517f

transcripción de ARNm del operón, 516
operadores en operones bacterianos, 516, 517f
coordinación de transcripción y traducción, 519–520, 520f operón
triptófano, 518–519, 519f secuencias y moléculas reguladoras, 515–
516, 516f cis-actuando, 515, 516f trans-actuando, 515, 516f
Dedo de zinc (Zn) para proteínas que se unen al ADN, 516, 516f
Factores de transcripción generales (GTF), 488–489, 488f
Gene(s). Véase también Amplificación de la expresión génica,
526–527 expresión constitutiva, 515 , 515, 515f
mantenimiento, 515 regulado, 515 Terapia génica, 553
Código genético, 496. Véase también Características de
traducción de, 497 Degeneración, 498 Sin superposición
y sin comas, 498 Marco de lectura, 498 especificidad,
497 universalidad, 497–498 codones, 496, 497f tabla para
traducir codón, uso de, 496–497, 497f codones de terminación,
497 codones de tres bases, 496 alteración de la secuencia
de nucleótidos, consecuencias de, 498, 498f
mutaciones de cambio de marco,

499, mutación sin sentido 500f , 498,
mutación sin sentido 498f , 498, 498f
Elite Books
mutación silenciosa, 498, 498f

mutaciones en el sitio de
empalme, 499 Expansión de repetición de
trinucleótidos, 498–499 Transferencia de genes, 553
Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), 543
Bibliotecas de ADN genómico, 536 Geranilgeranilación, 247
Terapia génica de línea germinal, 553 Diabetes gestacional,
381 GI . Ver índice glucémico (GI)
Síndrome de Gilbert, 314

GIP. Ver Polipéptido inhibidor gástrico (GIP)
Trombastenia de Glanzmann, 568
Cadenas de globina, síntesis de, 36
Expresión de genes de globina, 36 Gen
ÿ, 36 Gen ÿ, 36 Gen ÿ, 36 Familia
de genes de globina ÿ, 36 Familia
de genes de globina ÿ, 36
Organización de, 36 pseudogenes,
36 Proteína ÿ-globina, 493
Leucodistrofia de células globoides ,
235f Proteínas globulares, 19
GLP-1. Ver péptido similar al
glucagón-1 (GLP-1)
Glucagón , 347, 349f, 522–523 mapa

conceptual de, 354f y
gluconeogénesis, 349 prevención
de la hipoglucemia por, 348, 351 e insulina,
347 mecanismo de acción de, 349–350, 350f
efectos metabólicos, 349 sobre el metabolismo
de los carbohidratos, 349 sobre los lípidos
metabolismo, 349 sobre metabolismo de
proteínas, 349 secreción de aminoácidos y,
348
Elite Books
catecolaminas y, 348
disminución, 348–349
aumento, 348 glucosa en
sangre baja y, 348 regulación
de, 348–349, 349f síntesis de,
347 péptido similar al glucagón-1
(GLP-1), 344 glucocerebrósidos, 232. Ver
también glicoesfingolípidos Elemento de respuesta a
glucocorticoides (GRE), 522 Reacciones de gluconeogénesis,
128–136 Desfosforilación de oxalacetato citosólico, 131
Desfosforilación de 1,6-bisfosfato de fructosa, 131
Desfosforilación de glucosa 6-fosfato, 131–132 Transporte
de oxaloacetato al citosol, 130 Carboxilación de piruvato,
128–136 resumen de, 132 regulación de la gluconeogénesis
activación alostérica por acetil CoA, 133 inhibición alostérica
por AMP, 134 glucagón, 133 disponibilidad de sustrato, 133
precursores gluconeogénicos, 128 aminoácidos glucogénicos,
290, 291f. Ver también Aminoácido(s)
Glucoquinasa, 344, 359

como sensor de glucosa,
109 regulación hormonal de, 115
inhibición de, por fructosa 6-fosfato, 109 cinética
de, 108–109 regulación de, 109 estimulación de,
por glucosa, 113, 144 Proteína reguladora de
glucoquinasa (GKRP) , 109 Gluconeogénesis, 114
Acetil CoA y, 133 Monofosfato de adenosina y, 131
Trifosfato de adenosina y, 81 Ácido glucurónico, 177
Glucosa en alimentos, 409 y secreción de insulina,
343–344
Elite Books
metabolismo
glucagón y, 349
insulina y, 345
Ciclo de glucosa-alanina, 279
Glucosa 6-fosfato, 344, 359
papel en el metabolismo, 360, 360f
Deshidrogenación de glucosa 6-fosfato, 161
Glutamato, 5, 9, 17, 276, 278, 279, 291. Ver también Aminoácido(s); Síntesis
de transaminación de, 297, 297f Glutamato deshidrogenasa (GDH), 278, 278f
reguladores alostéricos, 278 coenzimas, 278 dirección de reacción, 278,
278f Ácido glutámico, 5 Glutaminasa, 283 Glutamina, 4, 279, 279f amoníaco
de, 282–283, 283f degradación de, 291 síntesis de, 283f, 297 transporte
de amoníaco, 283f Glutamina:fosforribosilpirofosfato amidotransferasa
(GPAT), 326 Glutamina sintetasa, 279 ÿ-glutamil carboxilasa, 440, 440f,
559, 560f Glutatión peroxidasa, 454 Índice glucémico (GI) , 411, 411f Carga
glucémica (GL), 411 Respuesta glucémica (GR), 411 Glicerol, 128
Glicerofosfolípidos, 224 estructura de cardiolipina, 224, 224f ácido fosfatídico
y alcohol, 223f, 224 plasmalógeno, 224, 224f factor activador de
plaquetas, 224f , 225 síntesis de, 225, 226f cardiolipina, 229 ácido
fosfatídico, 225
Elite Books
fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, 226–227 , 226f

fosfatidilglicerol, 228–229 fosfatidilinositol, 227–228, 228f
fosfatidilserina, 227, 227f en retículo endoplásmico liso (SER), 225
Glicina, 6 y
formación de ácido ÿ-aminolevulínico, 309 síntesis
de, 298
Ácido glicocólico, 250, 251f
Glucógeno
ramificado, 94
degradación de (ver también glucogenólisis) dieta,
digestión de, 95–97 hepática, 128 en hígado, 138 en
músculo, 138 fluctuación de almacenamiento, 138
estructura, 138 síntesis de, 93 (ver también
glucogénesis)
Formación de ramas de
degradación de glucógeno, 140–
143 descripciones de, 143t
Activación de la
glucogénesis por AMP, 146
activación por calcio, 146
regulación alostérica de, 145
inhibición covalente de, 145
Regulación de la glucogénesis y la glucogenólisis
activación covalente de, 143–144 activación de
glucógeno fosforilasa, 144 activación de fosforilasa
quinasa, 144 mantenimiento del estado fosforilado,
145 activación de proteína quinasa A, 144
amplificación de señal, 145
Descripción general del

metabolismo del
glucógeno, 137 estructura y función, 137–138
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno, 146–147
Elite Books
Síntesis de glucógeno
formación de ramas,
140 elongación, 139–140,
140f requerimiento y síntesis de cebadores,
138–139 uridina difosfato síntesis de glucosa, 138–
139 Glucógeno fosforilasa a, 144 Glucógeno fosforilasa
b, 144 Glucogenina, 127, 127f Glucógeno fosforilasa,
358, 428 Glucógeno fosforilasa quinasa, 358 Glucógeno
sintasa, 359, 466 Glicolípidos. Ver Glicoesfingolípidos
Glicoproteína Ib (GPIb), 566 Receptor de glicoproteína
(GP) IIb/IIIa, 568, 568f Glicoproteína VI (GPVI), 567
Síntesis de glicoproteínas, 181–186 Glicosaminoglicanos
(GAG), 173 Síntesis de azúcares ácidos, 177 Síntesis
de aminoazúcares, 176 clasificación, 174 degradación,
179–180 GAGs-enlace proteico, 174 glicoproteínas,
181 mucopolisacaridosis, 181 ácido N-acetilneuramínico,
177 oligosacárido, 181–182 proteoglicanos, 174 relación
estructura-función, 173 glicoesfingolípidos ácidos,
232, 233f naturaleza antigénica, 231 mapa
conceptual para, 240f degradación de, 233–234,
235f en tejido nervioso, 231 neutral, 232, 232f
descripción general, 230–232 función de, 231
estructura de, 232, 232f síntesis de, 233
Elite Books
enzimas implicadas en, 233

adición de grupos sulfato, 233, 233f, 234f
Glicosilación, 509, 509f Glicosilfosfatidilinositol (GPI),
228 Glicosiltransferasas, 233 Gangliosidosis GM1 , 235f
Hormonas esteroides gonadales, 265 Gota, 332–334
diagnóstico de, 334f hiperuricemia 332–334 cristales de
urato monosódico (MSU), depósito de, 332 tofáceo, 332,
334f tratamiento de, 334 sobreproducción de ácido úrico
y, 332–334 subexcreción de ácido úrico y 332
GPAT. Ver Glutamina: fosforribosilpirofosfato
amidotransferasa (GPAT)
GPI. Ver Glicosilfosfatidilinositol (GPI)

Proteínas ancladas a GPI, 228
GR. Ver Respuesta glucémica (GR)
Enfermedad de Graves,
454 GRE. Ver elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE)
Gráficos de crecimiento, 416,
416f deficiencia de G6PD, 167
variantes genéticas, 169
factores precipitantes,
168 función, 167 GTF. Ver
Factores de transcripción
generales (GTF)
Guanina-7-metiltransferasa, 491 Guanosina
5ÿ-difosfato, 3ÿ-difosfato (ppGpp), 520 Guanosina trifosfato, 278
Guanililtransferasa, 491 Microbioma intestinal, 417 GWAS. Ver
estudios de asociación de todo el genoma (GWAS)
Elite Books
H
Haemophilus aegyptius, 533
HapMap, 543 Trastorno de
Hartnup, 276, 430 Tiroiditis de
Hashimoto, 454 HAT. Ver Histona
acetiltransferasas (HAT)
HCP. Ver coproporfiria hereditaria (HCP)
HDAC. Ver histona desacetilasas (HDAC)
HDL-C. Ver Colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)
HDL. Ver lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Plato de alimentación
saludable, 415 Proteínas de choque
térmico (HSP), 21 aminoácidos en
hélices ÿ, 17 comparación con
hojas ÿ, 18 enlaces de hidrógeno,
17 estructura de, 17f Heme, 308.
Véase también Biosíntesis de
porfirias, 308, 321f ÿ -formación de
ácido aminolevulínico, 309–310 en
células eritroides, 308 formación de hemo, 310
en hígado, 308 formación de porfobilinógeno,
310 formación de uroporfirinógeno, 310
degradación, 314, 314f, 321f formación de
diglucurónido de bilirrubina, 314 formación de
bilirrubina, 314 secreción de bilirrubina en la bilis,
314 absorción de bilirrubina por el hígado, 314
formación de urobilina, 315, 315f metabolismo
de alteraciones en, 316f (ver también ictericia)
mapa conceptual para, 321f proteínas, 308 hemo
oxigenasa, 450 hemina, 310, 312
Elite Books
Ictericia hemolítica, 316, 316f. Ver también Ictericia

Hemofilia, 561 sangrado en espacios articulares en, 562f
hemofilia A, 561 hemofilia B, 561 tratamiento para,
561 Hemosiderosis, 451 Hemostasia, 558. Ver
también Coagulación sanguínea primaria, 558, 566–
569 secundaria, 558–563 Henderson– Ecuación de
Hasselbalch, 7–8 Heparán sulfato, 564 Heparina, 565
Lipasa hepática, 260 Esteatosis hepática, 256, 382
Hepcidina, 451 Hefestina, 449, 450 Coproporfiria
hereditaria (HCP), 310, 310f, 312, 313f
Hemocromatosis hereditaria (HH), 451 Cáncer colorrectal
hereditario sin poliposis (HNPCC). Ver Síndrome de
Lynch Aciduria orótica hereditaria, 335 Amiloidosis
hereditaria mediada por transtiretina (hATTR), 525 ARN
nuclear heterogéneo (hnRNA), 490 Heterofagia , 272
JMAF. Ver Jarabes de maíz de alta fructosa (JMAF)
S.S. Ver hemocromatosis hereditaria (HH)

5-HIAA. Ver ácido 5-hidroxi-3-indolacético (5-HIAA)
Colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-
C) y enfermedad coronaria, 405 Consumo
moderado de alcohol y, 408 Lipoproteínas de
alta densidad (HDL), 252, 260. Véase también Metabolismo de las
lipoproteínas plasmáticas, 260–261, 262f Suministro de
apolipoproteínas, 260 esterificación de colesterol, 260 captación
de colesterol no esterificado, 260 transporte inverso de
colesterol, 260–261
Jarabes de maíz de alta fructosa (JMAF), 409

Elite Books
y sacarosa, 409, 410f

Tecnología de secuenciación de alto rendimiento, 537
Hirudina, 563 Histamina, 319 síntesis de, 319, 319f
Histidina, 5, 9 degradación de, 291–292, 292f
Histidinemia, 291 Histona acetiltransferasas
(HAT), 487, 487f Histona desacetilasas (HDAC), 488
Histonas, 473 HMG CoA reductasa. Ver
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa
HMG CoA sintasa, 244, 244f Homocistinuria, 303,
303f Recombinación homóloga (HR), 477 Ácido
homovanílico (HVA), 319 Elementos de respuesta
hormonal (HRE), 265–266, 267f, 522 celular -receptores de superficie, 522–523 ,
523f receptores intracelulares, 522, 522f lipasa sensible a hormonas (HSL), 358 5-
HPETE. Ver ácido 5-hidroxi-6,8,11,14 eicosatetraenoico (5-HPETE)
HORA. Ver recombinación homóloga (HR)

HRE. Ver Elementos de respuesta hormonal (HRE)
HSL. Ver Lipasa sensible a hormonas (HSL)
Genoma humano, 532
Proyecto Genoma Humano, 532, 537
Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pruebas para, 552, 553f
Insulina humana, terapéutica, 537 Síntesis de purina humana,
inhibidores de, 328 Enfermedad de Huntington, 498–499, 499f HVA.
Ver Ácido homovanílico (HVA)
Ácido clorhídrico (HCl), 273, 274, 274f Puentes

de hidrógeno, 4–4f, 20 Efecto hidrófobo, 4
Interacciones hidrófobas, 20–20f Hiperventilación,
10 Ácido 5-hidroxi-6,8,11,14 eicosatetraenoico
(5-HPETE) , 237
Elite Books
25-hidroxicolecalciferol, 437
ácido 5-hidroxi-3-indolacético (5-HIAA), 319
hidroxilapatita, 446 1-hidroxilasa, 437, 438f,
447 25-hidroxilasa, 437, 438f hidroxilasas,
427 hidroxilación, 509, 510f hidroximetilbilano
sintasa 310 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
(HMG CoA) en la síntesis de colesterol, 244–
245, 244f Hidroximetilglutaril coenzima A
(HMG CoA) reductasa, 245, 245f fármacos
inhibidores de, 249, 249f regulación de,
247–249, 248f 5 -Hidroxitriptamina (5-HT). Ver Serotonina Hidroxiurea
(hidroxicarbamida), 331 Hiperamonemia , 283–286 adquirida, 284
congénita, 284 Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, 285
Deficiencia de arginasa-I, 285 Deficiencia de argininosuccinato liasa,
285 Deficiencia de argininosuccinato sintetasa, 285 Deficiencia de
ornitina transcarbamilasa, 284 Enfermedad hepática y , 284 y
emergencia médica, 284 grave, 286 toxicidad del SNC, 282, 284
tratamiento para, 285–286, 286f Hiperargininemia, 285
Hipercalcemia, 447 Hipercolesterolemia, 251 y cardiopatía
coronaria, 405–406, 406f Hiperglucemia en diabetes tipo 1,
377, 378f en diabetes tipo 2, 383
Hipermagnesemia, 448
Hipernatremia, 448
Hiperfagia, 393
Hiperfenilalaninemia, 298
Elite Books
Hiperfosfatemia, 447
Hipertensión, 448
Hipertiroidismo, 454
Hipertriacilglicerolemia en
diabetes tipo 1, 377–378, 378f en
diabetes tipo 2, 383, 383f
Hipervitaminosis A., 436 Hipocalcemia,
447 Hipoglucemia, 350 Relacionada
con el alcohol, 352–353, 353f Efectos
sobre el SNC , 350 mapa conceptual
para, 354f ejercicio y, 379 ayuno,
352 sistemas glucorreguladores y,
350–351, 351f cortisol y hormona
del crecimiento, 351 hormonas
contrarreguladoras, 351 epinefrina, 351
glucagón, 351 insulina inducida, 352, 352f
terapia con insulina y, 379, 379f glucosa
en sangre baja y, 350, 351f como
emergencia médica, 350 posprandial, 352
severa, prolongada, 350 síntomas de, 350
adrenérgico, 350 neuroglucopénico, 350
transitorio, 350 Hipoglucemia sin darse cuenta,
379 Hipopotasemia, 449 Hipomagnesemia, 448
Hiponatremia, 448 Hipoparatiroidismo, 440
Hipofosfatemia, 447 Hipoprotrombinemia, 441
Hipotiroidismo, 453–454
Elite Books
I
I-Cell enfermedad,
186 ictericia. Ver ictericia
IDL. Ver lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
Iduronato sulfatasa, deficiencia de, 180f L-
ácido idurónico, 173, 173f en
glicosaminoglicanos, 173 síntesis de,
173 IF. Consulte Factor(es) de iniciación
(IF), Iminoácido procariótico, 4 Iminoácido, 4
Trombocitopenia inmunitaria, 568 Inmunoblots.
Ver Western blot Inmunoglobulinas, 527
Reordenamientos del ADN en la generación
de, 527, 527f Errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos, detección
de, 300 Calorimetría indirecta, tasa metabólica en
reposo, 404 Inhibidor(es), enzima, 64–65 Monofosfato de inosina
(IMP) , 326, 327f Trifosfato de inositol (IP3 ), 567 1,4,5-trifosfato
de inositol (IP3), 227, 228f Hibridación in situ (ISH), 540 Insulina,
341 mapa conceptual para, 354f degradación de, 342 y glucagón,
342 –343, 347 y gluconeogénesis, 345 y glucogenólisis, 345 vida
media de, 342 por islotes de Langerhans, 341, 342f mecanismo
de acción de, 346–347, 347f receptor de insulina, 346 efectos de
membrana, 346, regulación del receptor 348f , 347 transducción
de señales, 346 curso temporal, 347 efectos metabólicos,
345 sobre el metabolismo de los carbohidratos, 345
Elite Books
sobre el metabolismo de los

lípidos, 345 sobre el metabolismo
de las proteínas, 346 precursores, 342,
342f secreción de aminoácidos y, 344
disminución, 345 hormonas
peptídicas gastrointestinales y,
344 glucosa y, 343–344, 344f aumento, 342–344
regulación de, 342–345 , 345f almacenamiento de,
342 estructura de, 341–342, 342f síntesis de, 342,
342f movimientos intracelulares, 342, 343f
insulina glargina, 5
Proteínas génicas inducidas por insulina (INSIG), 248
Hipoglucemia inducida por insulina, 352
Sustratos del receptor de insulina (IRS), 346
Resistencia a la insulina,
380 causas de, 381–382
obesidad y, 380–381, 381f, 382f y
diabetes tipo 2, 381, 382f
Secretagogos de insulina, 344
Transportadores de glucosa sensibles a la insulina (GLUT-4), 346
Terapia con
insulina en diabetes tipo 1, 378–380, 379f
complicaciones de, 379, 379f
contraindicaciones, 379–378
hipoglucemia, 379, 379f terapia
intensiva, 379 tratamiento estándar,
378–379
Insulitis, 376
Interleucina 6 (IL-6) en
la obesidad, 392
El Proyecto Internacional de Mapas de Haplotipos, 543
Razón internacional normalizada (INR), 563
Bacterias intestinales, 283
Absorción
de colesterol intestinal en, 194
Elite Books
disacaridasas, 95–96
exopeptidasas, 16
Absorción de FA en, 194
Absorción de FA en,
204 Absorción de fructosa en,
96 Absorción de galactosa en,
96 Absorción de glucosa en, 96
Emulsificación de lípidos en,
193 Absorción de monosacáridos en, 92
Células mucosas, 193
Vía intrínseca, 558, 558f, 561, 561f
Yodo (I), 446f, 452–454
hipertiroidismo, 454
hipotiroidismo, 453–454 en la
síntesis de hormonas tiroideas, 452–453, 453f
IPP. Ver Pirofosfato de isopentenilo (IPP)
IRE. Ver Elementos sensibles al hierro (IRE)
Hierro (Fe), 446f, 450–451, 450f
absorción, almacenamiento y transporte de, 450–451, 450f en
el cuerpo, 450 deficiencia, 451, 451f fuentes dietéticas de, 450
metabolismo, 524–525 envenenamiento, 451 reciclaje, 451
absorción, 451 Elementos sensibles al hierro (IRE), 524, 524f
Reacciones oxidativas irreversibles, 160–162 descripción
general, 160 reacciones, 160, 161f
IRS. Ver sustratos del receptor de insulina (IRS)

Islotes de Langerhans, 341, 342f
Isocitrato deshidrogenasa, 123 Punto
isoeléctrico (pI), 8–9 Degradación de
isoleucina, 294, 295–296, 295f
Pirofosfato de isopentenilo (IPP), 245,
246, 246f, 247f Isoprenoides , 245 Isotretinoína (13 -cis ácido
retinoico), 435
Elite Books
toxicidad, 436
j
Ictericia, 316–317
medición de bilirrubina, 317
hemolítica (prehepática), 316, 316f
hepatocelular (hepática), 316
hiperbilirrubinemia en, 316, 316f en
recién nacidos, 316f, 317, 317f
obstructiva (poshepática), 316–317
A
Anillos de Kayser-Fleischer, 449, 449f
Sulfato de queratán (KS), 174 KS I,
distribución en el cuerpo, 175f KS
II, distribución en el cuerpo, 175f
degradación lisosomal de, 177
estructura de, 177 Queratina(s),
estructura de, 17 ÿ -Cetoácido
deshidrogenasa, 430 Cetogénesis, 411
Aminoácidos cetogénicos, 291, 291f ÿ-
Cetoglutarato, 276, 276f, 282 ÿ-
Cetoglutarato deshidrogenasa, 430
Cetonemia, en diabetes tipo 1, 377, 378f
Riñón en ayunas, 371, 371f Kilocaloría, 403
Quinasas, 5 Enfermedad del cabello rizado. Ver
Síndrome de Menkes Enfermedad de Krabbe,
235f Kwashiorkor, 413, 413t, 414, 414f
L
Lactato, 129
Operón de lactosa, 516–518
glucosa y lactosa disponibles, 518 motivo
hélice-giro-hélice de, 518, 518f
Elite Books
gen lacA, 516, 517f, 518 gen

lacI, 518 gen lacY, 516, 517f,
518 gen lacZ, 516, 517f, 518
solo glucosa disponible, 518
solo lactosa disponible, 518
síntesis de lactosa, 156
lanosterol, 245, 246f colecistectomía
laparoscópica, 252 LCAT. Ver
Lecitina:colesterolaciltransferasa (LCAT)
C-LDL. Ver Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)

LDL. Ver lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Envenenamiento por plomo, 310,
311, 313f síntomas de, 311
tratamiento de, 311 lecitina, 249
lecitina:colesterolaciltransferasa
(LCAT), 260 relación lecitina/esfingomielina (L/S), 226
leptina, 394 función de, 391 mutaciones en el gen para ,
393 en humanos obesos, 393, 394 Síndrome de Lesch-
Nyhan, 329–330, 329f, 330f, 333 Degradación de
leucina, 295–296, 295f como aminoácidos
cetogénicos, 291, 291f Leucemia, 291 Leucotrienos
(LT), 236– 238. Véase también Síntesis de eicosanoides,
237, 238f Levodopa (L-DOPA), 318 Ácido linoleico, 407 Ácido
ÿ-linoleico, 407–408 Lipasa, 345 Absorción de lípidos
por las células de la mucosa intestinal, 194 Dieta, 191
Degradación por páncreas enzimas, 194 emulsificación de,
en el intestino delgado, 197 procesamiento gástrico de, 192
Elite Books
ingesta de, 191

metabolismo de, 191
uso de, por tejidos, 198
digestión de, 191 distribución
en el cuerpo, 191 funciones de,
191 malabsorción de, 196
metabolismo de trastornos de,
191 intermediarios, 101f
secreción de, de enterocitos,
47 estructura de, 191
Ácido lipoico
en complejo ÿ-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada, 123 en
complejo ÿ-cetoglutarato deshidrogenasa, 123 en complejo PDH, 121
Metabolismo de los lípidos, 191–

198 absorción por enterocitos, 194
fibrosis quística, 192 degradación por
enzimas pancreáticas, 194 digestión en el
estómago, 191 efectos del glucagón sobre, 349
efectos de la insulina sobre, 345 malabsorción,
196 mulsificación, 193
Lipoproteína lipasa (LL), 228, 254, 255f, 345

expresión, 254–255 síntesis, 254 degradación
de triacilglicerol por, 254
Lipoproteína (a) (Lp[a]), 252, 262. Consulte también Plasma lipoproteins

and heart disease, 262 Mapa conceptual de lipoproteína(s) para, 268f
plasma, 252–262 apolipoproteínas, 252, 253 contenido de colesterol, 253
quilomicrones, 253 –256, 255f composición, 253
Elite Books
movilidad electroforética de, 253, 254f función

de, 253 lipoproteína de alta densidad, 260–
261, 262f lipoproteína (a), 262 partículas de
lipoproteína en, 252 lipoproteína de baja
densidad, 257–258, 259f tamaños y densidades,
253, 253f estructura de, 253, 254f lipoproteína
de muy baja densidad, 256–257, 256f, 257f
Lipoxigenasas (LOX), 237 hígado en ayunas,
365 metabolismo de carbohidratos, 366–367, 366f metabolismo
de grasas, 366f, 367 vías metabólicas en, en absorción estado, 358–
361, 359f metabolismo de aminoácidos, 359f, 361 metabolismo de
carbohidratos, 359–360, 359f, 360f metabolismo de grasas, 359f,
360–361 como centro de distribución de nutrientes, 358–361
Factor X hepático (LXR), 250 LL. Ver Lipoproteína lipasa (LL)
Lovastatina, 249
Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
y cardiopatía coronaria, 405–406
Lipoproteínas de baja densidad (LDL), 252, 257. Véase también
Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas, 257–258, 259f
receptores apo B-100/apo E, 257

colesterol endocitosado y homeostasis del colesterol, 258, endocitosis
mediada por receptor 260f , 257–258 captación por receptores
depuradores de macrófagos, 258 LT. Ver leucotrienos (LT)
Madurez pulmonar, 226–227

Hormona luteinizante (LH), 265
Síndrome de Lynch, 476 Lisina, 9
degradación de, 295 como
aminoácidos cetogénicos, 291,
291f
Elite Books
Enzimas lisosomales, 9
Degradación de glicoproteína lisosomal, 186
Enfermedades de depósito lisosomal, 233, 258
METRO
Anemia macrocítica, 424–425, 425f

Macrominerales, 446, 446f calcio (cloruro
2+),regulación
de Ca (Cl - ), 448 446–447 hormonal,
447 magnesio (Mg), 448 fósforo (P),
447 potasio (K), 448–449 RDA para
adultos , 446f sodio (Na
Macronutrientes, 401. Ver también
Nutrientes; Nutrición
+
), 448
rangos aceptables de distribución de macronutrientes, 405, 405f

mapa conceptual para, 419f carbohidratos dietéticos, 408–411
grasas dietéticas, 405–408 proteína dietética, 411–414 magnesio
(Mg), 446f, 448 en hueso, 448 hipermagnesemia, 448
hipomagnesemia, 448 magnesio sulfato, en preeclampsia, 448
Malato, 281 Malato deshidrogenasa, 281 Oxidación de malato, 124
Maltosa, 410 Manganeso (Mn), 446f, 451, 452f MAO. Ver
Monoamino oxidasa (MAO)
IMAO. Ver Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
(MSUD), 296, 302 clasificación, 302 detección y
diagnóstico, 302 tratamiento, 302 Marasmus, 413,
413t, 414, 414f
Elite Books
MCV. Ver Volumen corpuscular medio (MCV)

Volumen corpuscular medio (MCV), 424
Terapia de nutrición médica (MNT), 415
Dieta mediterránea, 407
dieta baja en grasas, 407, 407f
dieta occidental, 407, 407f
Anemia megaloblástica. Ver Anemia macrocítica
Megaloblastos, en médula ósea, 425, 425f Melanina,
320 MELAS. Ver Encefalomiopatía mitocondrial,
acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)
Lípidos de membrana,
223 polar, 223, 223f
Menadiona, 440. Véase también Vitamina
K Menaquinona (vitamina K2 ), 440. Véase también Vitamina
K Síndrome de Menkes, 449, 449f MERRF. Ver Epilepsia
mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF)
ARN mensajero (ARNm), 482, 484, 484f
eucariota, 490–493 monocistrónico, 484
policistrónico, 484 procesamiento
postranscripcional de, 490–493 adición de
5ÿ cap, 491, 491f empalme alternativo, 493, 493f
3ÿ-poli-A adición de la tapa de la cola, 491f,
492 empalme, 492–493, 492f procesamiento
y uso en eucariotas, 523 poliadenilación
alternativa, 523 empalme alternativo, 523,
523f estabilidad del ARNm , 524–525 edición del
ARN, 524, 524f estructura de, 484, 484f
síntesis de ADN complementario (ADNc) de,
536–537, 536f transcripción de operones
bacterianos, 516 (ver también Expresión
génica) traducción, 500, 525–526, 526f (ver
también Traducción)
Equivalente metabólico de la tarea (MET), 404

Síndrome metabólico, 394–395
Elite Books
Leucodistrofia metacromática, 235f

metionina
degradación y resíntesis de, 293–294, 293f succinil
CoA a partir de, 293
Metotrexato, 526
Metilcobalamina, 426, 426f
Acidemia metilmalónica (MMA), 303–304
Mevalonato, 245, 245f
síntesis de colesterol a partir de, 245–246, 246f
Constante de Michaelis (Km), 62–64
inhibición competitiva y, 64–65
inhibición no competitiva y, 65–66 ecuación
de Michaelis-Menten, 62 cinética de Michaelis-
Menten, 61–62 análisis de micromatrices, de
expresión génica, 551, 552f microbioma, 417 anemia
microcítica, 424 anemia microcítica, hipocrómica, 451, 451f
Micronutrientes, 401. Ver también Minerales; nutrientes;
Nutrición; Vitaminas MicroARN (miARN), 483, 525 Sistema
microsomal de monooxigenasa CYP, 310 Microsomal hemooxigenasa , 314
Miglustat, 234 Minerales, 446 Formación de huesos y dientes, 446 Catálisis,
446 Clasificación de, 446, 446f Definición de, 446 Equilibrio de líquidos, 446
Función de, 446 macrominerales, 446, 446f calcio, 446–447 magnesio, 448
fósforo, 447 potasio, 448–449 sodio y cloruro, 448 microminerales (minerales
traza), 446, 446f cromo (Cr) y flúor (F), 452
Elite Books
cobre (Cu), 449, 449f hierro

(Fe), 450–451, 450f manganeso
(Mn), 451, 452f requerimiento, 449
zinc (Zn), 452, 452f contracción
muscular, 446 conducción nerviosa,
446 señalización, 446 resumen de , 455f
minerales ultratraza, 446, 446f yodo (I),
452–454 molibdeno (Mo), 454, 454f
selenio (Se), 454
Reparación de errores de coincidencia (MMR), 475–

476, 475f Mutación sin sentido, 498, 498f
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes
cerebrovasculares (MELAS), 483 MMA. Ver Acidemia metilmalónica (MMA)
MMR. Consulte Reparación de errores de coincidencia (MMR)
MNT. Ver Terapia de nutrición médica (MNT)

Molibdeno (Mo), 446f, 454, 454f
Monoaminooxidasa (MAO), 318, 318f, 319 Inhibidores de
la monoaminooxidasa (IMAO), 319, 418 y alimentos que
contienen tiramina, 418 Sistema de fagocitos mononucleares
(MPS), 314 Monosacáridos, 409 Monoinsaturados grasas, 406
Ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), 406 MPS. Ver ARNm
del sistema de fagocitos mononucleares (MPS). Ver ARN
mensajero (ARNm)
MSUD. Ver Enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD)

MUFA. Ver Ácidos grasos monoinsaturados (MUFA)
Proteínas mutantes, 475, 475f
Ácido micofenólico, 328f, 329 Infarto
de miocardio (MI), 558 Epilepsia
mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF), 483 Distrofia miotónica,
499 MyPlate, 414–415, 415f
Elite Books
norte
NAD+ . Ver Dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+ )

NADP + . Ver Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP +
)
NAFLD. Ver Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA)
+ + ATPasa, 448, 448f
Sobre /A
NASH. Ver Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

ORDENADO. Ver Termogénesis por actividad sin ejercicio (NEAT)
Ictericia neonatal, 316f, 317, 317f NER.
Ver reparación por escisión de nucleótidos (NER)
Defectos del tubo neural (NTD), 543
folato y 425 Glicoesfingolípido
neutro, 232, 232f NHEJ. Ver unión de
extremos no homólogos (NHEJ)
Niacina (vitamina B3 ), 429–431
indicaciones clínicas para, 430–431
formas de coenzimas, 429, 430f
deficiencia de, 430 fuentes dietéticas
de, 430 y tratamiento de hiperlipidemia,
430–431 y enrojecimiento mediado por
prostaglandinas, 431
Nicotinamida, 429–430
Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+ ), 429–430, 430f en
desaminación oxidativa, 278, 278f reducción de, 430, 431f
estructura y biosíntesis de, 430, 430f
Nicotinamida adenina dinucleótido (NADH), 162, 352

+
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP 430f y síntesis ), 429–430,
de colesterol, 244 en aminación reductora, 278, 278f
Niemann-Pick C1-like 1 proteína, 244

Enfermedad de Niemann-Pick, 230, 232f, 234, 235f
tipo C, 258
Ceguera nocturna (nictalopía), deficiencia de vitamina A y, 435
Óxido nítrico, 569
Síntesis de óxido nítrico (NO) y
actividad bactericida de macrófagos, 166–167
Elite Books
óxido nítrico y endotelio vascular, 166 óxido nítrico

sintasa, 166 Nitrógeno. Véase también Metabolismo
de aminoácidos , 271–272, 272f conjunto de aminoácidos,
271–272, 272f mapa conceptual para, 287f
renovación de proteínas, 272–273 eliminación
de aminoácidos, 276–279
desaminación oxidativa, 278–279, 278f

transaminación, 276–278, 276f, 277f transporte
de amoníaco al hígado, 279
en urea, 279 (ver también ciclo de la urea)
Balance de nitrógeno (N), 412
determinación de, 412
negativo, 412 positivo, 412
Medicamentos captadores
de nitrógeno, 285 Enfermedad del hígado graso
no alcohólico (NAFLD), 256, 382 Obesidad y, 395
Esteatohepatitis no alcohólica (NASH), 382 Aminoácidos
no esenciales, 290 , 291 y ss. Ver también Aminoácido(s)
biosíntesis de, 297–298, 299f alanina,

aspartato y glutamato, 297, 297f asparagina, 297
cisteína, 298 glutamina, 297 glicina, 298 prolina, 297
serina, 297 tirosina, 298 Termogénesis por actividad
sin ejercicio (NEAT), 405 Unión de extremos no
homólogos (NHEJ), 477 Grupos R no polares, 4
Mutaciones sin sentido, 498, 498f Aminoácidos no
estándar, 1 Norepinefrina (NE), 317, 345. Ver también
Transferencias Northern de catecolaminas, 551 NTD.
Ver Defectos del tubo neural (DTN)
Ácidos nucleicos, 459. Véase también Ácido desoxirribonucleico (ADN);

Elite Books
Ácido ribonucleico (ARN)

Nucleofilamento, 474, 474f
Nucleoproteína, 460 Nucleósido
difosfatos, 329 Nucleósido trifosfatos,
329 Nucleosomas, 474 Destino
durante la replicación del ADN, 474–
475 Nucleofilamento, 474, 474f Estructura
de, 474, 474f Reparación por escisión de
nucleótido (NER), 476, 476f Nucleótido s),
324. Consulte también Mapa conceptual de
nucleótidos de purina para el metabolismo de, 338f
nucleósidos, 325, 325f desoxirribonucleósido, 325
nucleótido de, 325, 326f ribonucleósido, 325 bases
de purina y pirimidina en, 324–325, 324f rol/
función de, 324 estructura de, 324–325 bases
inusuales en, 324–325, 325f Nutrientes y
enfermedades crónicas, 405, 405f definido, 401 ingesta
dietética de referencia (DRI), 401–403, 403f esencial,
401, 401f macronutrientes, 401, 419f micronutrientes,
401 Nutrición en adolescentes, 417 evaluación, 415
medidas antropométricas, 416 historial dietético, 415–416
datos de laboratorio, 416 en niños, 417 en la infancia,
416–417 en adultos mayores, 417–418 en mujeres
embarazadas/lactantes, 417 herramientas, 414 MiPlato ,
414–415, 415f
Elite Books
Etiqueta de información nutricional, 415, 415f,

416f en adultos jóvenes, 417
anemias nutricionales, 424
clasificación de, 424, 424f
macrocítica, 424–425 microcítica,
424
Inmunidad nutricional, 452 .
insuficiencia nutricional, 416 ;
EL
Obesidad
tamaño y número de adipocitos, 392
evaluación de, 390–392 factores de
comportamiento y, 393 índice de masa
corporal y, 390–391, 391f restricción calórica en,
395–396 mapa conceptual para, 397f definido,
390 factores ambientales y, 393 deposición de
grasa , diferencias anatómicas en, 391, 391f
genética y, 393 origen biológico, 393, 393f
mutaciones genéticas, 393, 393f riesgos para la salud de, 395 y
resistencia a la insulina, 380–381, 381f, 382f, 395 parte inferior
del cuerpo, 391, 391f metabólica efectos de, 394–395 , 395f
y síndrome metabólico , 394–395 , 395f influencias
moleculares, 393–394, 394f señales a largo plazo, 393–394
señales a corto plazo, 394 y enfermedad del hígado graso no
alcohólico, 395 sobrealimentación y cambio de peso , 392, 392f
descripción general, 390 tratamiento farmacológico para, 396
actividad física en, 396 prevalencia, 390 depósitos regionales de
grasa, diferencias bioquímicas en, 391
Elite Books
función endocrina, 391

circulación portal y, 392
y riesgo de muerte, 395, 395f
obesidad grave (mórbida), 390
consecuencias sociales, 395
tratamiento quirúrgico para, 396 parte
superior del cuerpo y riesgos para la salud,
391, 391f reducción de peso para, 395–396
Ictericia obstructiva, 316–317
Síndrome del cuerno occipital,
449 Albinismo oculocutáneo, 320
Fragmento de Okazaki, 467, 467f
OMP. Ver monofosfato de orotidina (OMP)
Operones, 516, 517f
Opsina, 433 Prueba
oral de tolerancia a la glucosa, 377
para diabetes gestacional, 377
Polipéptido transportador de aniones orgánicos ( OATP1B1 )
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ y, 439, 440f OTC. Ver ornitina
transcarbamilasa (OTC)
Deficiencia de OTC. Ver Deficiencia de ornitina transcarbamilasa

Cálculos de oxalato, 292 Desaminación oxidativa, 278–279, 278f
eliminación de grupos amino en, 278–279,

278f por glutamato deshidrogenasa, 278,
278f en hígado y riñón, 278
Unión de
oxígeno (O2 ) a hemoglobina, 29–30,
29f efectores alostéricos y, 30
unión a mioglobina, 30 deuda, 114
Elite Books
y cadena de transporte de electrones, 34

presión parcial de (pO2 ), 30 y estallido
respiratorio, 165, 165f transporte, por
hemoglobina, 32
Oxigenasa, 58
Curva de disociación de oxígeno, 30
2,3-BPG y, 30
CO y, 34, 34f
hiperbólico, 30
sigmoidal, 30
Oxihemoglobina, 31
efecto Bohr y, 31
estructura de (R, estructura relajada), 29f
PAGS
PENSILVANIA. Ver ácido fosfatídico (PA)

FAP. Ver factor activador de plaquetas (PAF)
HAP. Ver Fenilalanina hidroxilasa (PAH)
Fosfodiesterasas pancreáticas, 331 Proteasas
pancreáticas, 274 Ácido pantoténico (vitamina
B5 ), 432
coenzima A, estructura de, 432, 432f fuentes
de, 432 PAPS. Ver 3ÿ-fosfoadenosina-5ÿ-
fosfosulfato (PAPS)
Hormona paratiroidea (PTH), 437, 438f Enfermedad
de Parkinson, 22, 318 Prueba de paternidad, 550
Patisiran, 525 PBG. Véase Porfobilinógeno (PBG)
pBR322 (plásmidos), 534f, 535 PC. Ver
Fosfatidilcolina (PC)
ORDENADOR PERSONAL. Ver Piruvato carboxilasa (PC)

PCR. Ver reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
PCSK9. Ver Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)
PCT. Ver Porfiria cutánea tardía (PCT)
PDCAAS. Ver Puntuación de aminoácidos corregida por digestibilidad de proteínas
(PDCAAS)
PDH. Ver Piruvato deshidrogenasa (PDH)
Elite Books
Pelagra, 430
PEM. Ver Desnutrición proteico-energética (PEM)
Vía de las pentosas fosfato, 160
estimulación de, 360
PEPCK. Ver Fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK)
Pepsina, 273, 274
Pepsinógeno, 273, 274
Enfermedad de
Parkinson, 22 Enlace
peptídico, 15f
características, 15
cis, 15, 15f denominación
de péptidos, 14–15
polaridad, 15 trans, 15,
15f Enlace peptídico, 1, 1f
PGH2 sintasa (prostaglandina endoperóxido sintasa), 236–237, 237f,
238f PG. Ver Prostaglandinas (PG) pH, 6–7 de sangre, 9 gases
sanguíneos y, 10 absorción de fármacos y, 9–10 punto isoeléctrico (pI),
8–9 carga neta en neutro, 9 separación de proteínas plasmáticas en, 9
Farmacia, 554 Fenilacetilglutamina, 286, 286f Degradación de
fenilalanina, 292, 292f Fenilalanina hidroxilasa (PAH), 292, 292f,
545 Fenilbutirato , 286, 286f Fenilcetonuria (PKU), 292, 298, 299f,
300–3030 efectos elevados en el sistema nervioso central
metabolitos de fenilalanina en, 300, 301f hipopigmentación en, 301
materna, 301–302 detección y diagnóstico de recién nacidos, 301
fenilalanina hidroxilasa en, deficiencia en, 300f
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diagnóstico prenatal, 301, 545, 547, 547f, 548f

tratamiento, 301 Flebotomía, 451 Fosfatasas, 5
Ácido fosfatídico (PA), 223f, 224. Ver también
Glicerofosfolípidos Fosfatidilcolina (PC), 226, 226f, 249
en surfactante pulmonar, 226 síntesis de fosfatidilserina, 227, 227f
Fosfatidiletanolamina, 226 Fosfatidilglicerol, 228–229 Fosfatidilinositol (PI),
227–228, 228f Fosfatidilnositol 4,5-bisfosfato (PIP2 ), 227, 228f
Fosfatidilserina (PS) , 7f , 5 coagulación 29cade 3ÿ-fosfoadenosina-5ÿ-
fosfosulfato (PAPS), 233, 233f Fosfocreatina. Ver Fosfato de creatina
Enlaces fosfodiéster, ADN, 460–461, 460f Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
(PEPCK), 358 Fosfoglicéridos. Ver Degradación de glicerofosfolípidos de,
229–230, 231f Fosfolipasa A2 , 446 Fosfolipasa C, 567 Fosfolipasas, 229–
230, 231f Fosfolípido(s) naturaleza anfipática, 223 mapa conceptual de,
240f degradación de, 229–230 función de, 223–224 con glicerol como
columna vertebral (ver glicerofosfolípidos) cabeza hidrofílica (polar) de, 223,
223f porción hidrofóbica de, 223, 223f membrana, 223 sin membrana , 223–
224 resumen, 223–224, 223f con esfingosina como columna vertebral (ver
Esfingomielina) estructura de , 224–225, 224f, 225f síntesis de, 225–229 5-
fosforribosilamina, 326, 327f
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5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), 325–326, 333 5-fosforribosilamina

de, 326, 327f síntesis de, 325–326, 326f Fósforo (P) en el
cuerpo, 447 hiperfosfatemia, 447 hipofosfatemia, 447
Fosforilación, 509, 509f Fotosensibilidad, 311 Fototerapia, en
ictericia neonatal, 317, 317f Filoquinona (vitamina K1 ), 440.
Véase también Vitamina K Gasto energético en actividad física,
404, 404f Obesidad y, 396 para reducción de peso, 396 Índice
de actividad física (PAR), 404 Estrés fisiológico y secreción de
insulina, 345 Fitatos, 452 PI. Ver Fosfatidilinositol (PI)
PIP2 . Ver Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 )

PKA. Ver proteína quinasa A (PKA)
PKU. Ver Fenilcetonuria (PKU)
Esteroles vegetales,
244 Formación de placa, 243. Véase también
Colesterol Lipoproteínas plasmáticas, 252–262
apolipoproteínas, 252, 253 contenido de
colesterol de, 253 quilomicrones, 253–256 ,
255f composición, 253 movilidad electroforética
de, 253, 254f función de, 253 alto -lipoproteína
de densidad, 260–261, 262f lipoproteína (a),
262 partículas de lipoproteína en, 252 tamaños
y densidades, 253, 253f lipoproteína de baja
densidad, 257–258, 259f estructura de, 253,
254f lipoproteína de muy baja densidad, 256–
257, 256f, 257f
Elite Books
Plasmalógenos, 224, 224f

Plásmidos, 462, 534–535, 534f, 535f
Plasmina , 566 Plaminógeno , 566 Factor
activador de plaquetas (PAF), 224f, 225,
568 Factor de crecimiento derivado de plaquetas, 568
Tapón de plaquetas, 566, 566f. Ver también coagulación
de la sangre
formación de, 566–569
Plaquetas, 566, 566f activación,
567–568, 567f adhesión, 566–
567, 567f agregación, 568, 568f
activación innecesaria de, 569
PLP. Ver fosfato de piridoxal (PLP)
Polidipsia
en diabetes tipo 1, 376 en
diabetes tipo 2, 380
Escualeno poliisoprenoide, 245
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR), 534,
547 ventajas de, 550 aplicaciones de, 550–551
detección de secuencias de ácido nucleico de
baja abundancia, 550 análisis forense, 550 diagnóstico prenatal y
fibrosis quística, 550 en investigación, 550 procedimiento, 547–549,
549f cebadores de hibridación, 548 cebador de construcción, 547
ADN desnaturalizante, 547 cebadores extensores, 548–549
preparación de muestras, 547 polimorfismos, 541, 543f en la enzima
citocromo P450 , 560 Polipéptidos, 16, 19 Polifagia, en diabetes tipo
1, 376 Polisacáridos, 410 Grasas poliinsaturadas, 407 Ácidos grasos
poliinsaturados (PUFA), 406, 407 Ácidos grasos ÿ-3, 407–408
Elite Books
ácidos grasos ÿ-6, 407

Poliuria
en diabetes tipo 1, 376 en
diabetes tipo 2, 380
Porfobilinógeno (PBG), 309, 309f, 310, 310f
Porfobilinógeno sintasa, 452
Porfiria cutánea tardía (PCT), 310, 310f, 312, 313f
erupciones cutáneas en, 312, 313f
Porfirias, 311–312 con,
311, 312
actividad de ALAS en, aumento en, 312
manifestaciones clínicas, 311
eritropoyético, 311, 312, 313f hepático,
311 agudo, 312, 313f crónico, 312, 312f
heredado, 311 tratamiento de, 312
Porfirinas , 308–317 unión

con iones metálicos, 308 biosíntesis
de hemo, 309–310, 309f, 310f, 313f degradación de hemo,
314–315 ictericia, 316–317 vía de síntesis, 309f–311f
porfirias, 311–312 estructura de, 308 –309, 309f
porfirinógenos, 309 distribución de cadenas laterales, 309
cadenas laterales, 308–309
porfirinas tipo III, 309

Hipoglucemia posprandial, 352 Potasio
(K), 446f, 448–449 PPi. Ver Pirofosfato
(PPi)
Pravastatina, 249, 249f
Prediabetes, 376 Mujeres
embarazadas, niveles elevados de Hcy en, 294
Pregnenolona, 263, 263f Diagnóstico prenatal, 543
Métodos de diagnóstico, 543–544
Elite Books
Fuentes de ADN, 544, 545f

fenilcetonuria, 545, 547, 547f, 548f anemia
de células falciformes, 544–545, 546f
prenilación, 245
Preproinsulina, 342
Grupo amino primario, 4f
Enfermedades priónicas, 22–23
Proteína priónica (PrP), 22
Sondas, 538–540
anticuerpos, 540
sondas biotiniladas, 539–540
hibridación con ADN, 538 sondas
de oligonucleótidos sintéticos, 538–539, 540f uso de, 538
Progesterona, 263f
proinsulina, 342
Prolina, 4
Procariotas, 459
ADN en, 459
expresión génica en, regulación de, 515f, 516–520 (ver también Expresión
génica) operón de lactosa, 516–518, 517f transcripción de ARNm del operón,
516 operadores en operones bacterianos, 516, 517f respuesta estricta a
la inanición de aminoácidos , 519–520, 520f coordinación de transcripción
y traducción, 519–520, 520f operón triptófano, 518–519, 519f complejo
proteína-ADN en, 460 atenuación transcripcional en, 520
Replicación del ADN procariótico, elongación

de la cadena 462–471 , 467–468, 467f
ADN polimerasa III en, 467–468, 467f
corrección de pruebas de ADN nuevo, 468,
469f separación de cadenas complementarias, 463,
464f dirección de, 466, 466f cadena retrasada, 466
cadena líder, 466
ADN ligasa, 470, 470f

orígenes de replicación, 463, 464f
Elite Books
burbuja de replicación, 463,

formación de horquilla de replicación
464f , 463, proteína DnaA 464f,
helicasas de ADN 463 , 463–464,
proteína de unión a ADN monocatenario 464f,
superenrollamiento 464, 464–465 , escisión de
cebador de ARN 465f y reemplazo por ADN, 469–470 Actividad
de exonucleasa 3ÿÿ5ÿ, 470 Actividad de exonucleasa 5ÿÿ3ÿ,
469–470, 469f, 470f Cebador de ARN en, 466–467, 466f,
467f primasa (DnaG), 466–467 primosoma, 467 terminación ,
470–471 Degradación de prolina, 291 Síntesis de, 297 Prolil
hidroxilasa, 450 Propionil CoA, 295 Proproteína convertasa
subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), 258 Prostaciclina (PGI2 ), 237
Prostaglandina I2 (PGI2 ), 569 Prostaglandinas (PG) , 236–238. Ver
también Eicosanoides
en homeostasis plaquetaria,
237 síntesis, 236–237, inhibición
238f , 237
Proteasomas, 272, 273, 273f, 510
Desnaturalización de
proteínas, 20–21
dominios, 19
plegamiento, 20–21,
21f chaperonas en, 21
mal plegamiento, 21–23 estructura
secundaria no repetitiva, 18 estructura
primaria de, 14–16 estructura cuaternaria
de, 21 estructura secundaria de, 16 –19
estructuras supersecundarias (motivos), 18–19, 19f
estructura terciaria de, 19–21
Elite Books
Proteína C, 565–566
Digestibilidad de proteínas: puntuación de aminoácidos corregida
(PDCAAS), 411–412, 412f
Desnutrición proteico-energética (PEM), 413 en
niños, 413, 413t en países en desarrollo,
413 kwashiorkor, 413, 413t, 414, 414f
marasmo, 413, 413t, 414, 414f
Desnutrición proteico-energética (PEU). Ver Desnutrición proteico-energética (PEM)
Plegamiento de
proteínas, 505 Proteína quinasa
A (PKA), 265 Proteína quinasa C, 227, 446,
567, 567f Micromatrices de proteínas, 551
Proteína(s) aminoácidos de, 271–272 (ver
también Análisis de aminoácidos), 552 de fuentes animales,
412 coagulación sanguínea, papel en, 558–559 completo, 412
degradación, 272–273, 509–510 señales, 273 sistema ubiquitina-
proteasoma, 273, 273f dieta, 411–414 y carbohidratos en la
dieta, 413 amino esencial ácidos de, 411 exceso, consumo de,
413 alta calidad, 412 ingesta inadecuada de, 413–414, 413t,
414f combinación incompleta de, 412, 412f y balance de
nitrógeno, 412 calidad de, 411–412, 412f requisitos, 412 –
413 restricción, 413 digestión de, 273 por secreción gástrica,
273–274, 274f por enzimas pancreáticas, 274–275, 274f
por enzimas del intestino delgado, 274f, 275 vida media
de, 273
Elite Books
incompleto, 412, 412f de

larga duración, 272 efectos
metabólicos del glucagón
en, 349 efectos de la insulina
en, 346 micromatrices, 551 no
proteolíticos, 559 de fuentes
vegetales, 412 cociente respiratorio
para, 404, 404f ribosomal, 501 de
corta duración, 272 estructural , 272
focalización, 508, 508f recorte, 509
rotación, 272–273 tasa de, 272 Síntesis
de proteínas, 496, 496f. Consulte
también Mapa conceptual de traducción
para, 512f Cascada proteolítica, 558–
559, 559f Proteómica, 552–553
Transportador de péptidos ligados
a protones (PepT1), 275 Protoporfirina IX, 309, 310, 310f
Protoporfirinógeno IX, 310, 310f Protoporfirinógeno
oxidasa, 310, 310f Investigación de PrP C , 23–23f PRPP.
Ver 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)
PRPP sintetasa, 326 PS.

Ver Fosfatidilserina (PS)
PTH. Ver hormona paratiroidea (PTH)
AGPI. Ver Ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)
Embolia pulmonar (EP), 565
Degradación de nucleótido(s) de
purina, 331 enfermedades
asociadas con, 332–335 en el intestino
delgado, 331–332, 332f síntesis de, 325–
330 síntesis de monofosfato de adenosina y
guanosina, 328–329, 328f inosina síntesis de monofosfato, 326,
327f
Elite Books
síntesis de di- y trifosfato de nucleósidos, 329, 329f síntesis de

5-fosforribosilamina, 326, 327f síntesis de 5-fosforribosil-1-
pirofosfato, 325–326, 326f vías de recuperación de, 329–330, 329f
inhibidores sintéticos de la síntesis de purina, 326, 327f , 328
Anillo de purina,
325 átomos en, 325, 326f
Purinas, 324
de amoníaco, 283 en
ADN y ARN, 324, 324f
Inhibidores de la síntesis de purina, 326, 327f, 328
Fosfato de piridoxal (PLP), 309, 428
Piridoxina (vitamina B6 ), 428–429
indicaciones clínicas para, 428
isoniazida y deficiencia de, 428 y
neuropatía sensorial, 428–429 fuentes
de, 428 estructuras de, 428, 428f
toxicidad, 428–429
Pirimidinas, 324, 335, 335f

amoníaco a partir de, 283
en ADN y ARN, 324, 324f
recuperación y degradación, 337
síntesis de, 335–337 síntesis de
fosfato de carbamoilo, 335 síntesis de
trifosfato de citidina, 336, 336f síntesis de
monofosfato de desoxitimidina, 336–337, 337f síntesis de ácido orótico,
335 síntesis de nucleótidos de pirimidina, 335, 336f
Pirofosfato (PPi), 467, 468 hidrólisis

a 2 Pi , 468
Piruvato, 279
Piruvato carboxilasa (PC), 360
Piruvato deshidrogenasa (PDH), 360, 430f
Piruvato quinasa (PK), 129
q
quinolinato, 295
Elite Books
R
RAR. Ver Receptores de ácido retinoico (RAR)
Oncogén Ras, 247
RDA. Consulte Ingesta dietética recomendada (RDA)
RDS. Ver Síndrome de dificultad respiratoria (SDR)
Marco de lectura, 498
Complejo receptor-hormona, 522
Ingesta dietética recomendada (RDA), 401, 402, 402f Código
redundante, 498 Vino tinto, 408 REE. Ver Gasto energético en
reposo (REE)
Factores de
liberación
RF-1, 505
RF-2, 505 RF-3-
GTP, 505 Osteodistrofia renal, 439–
440 Represor, 516 RER. Ver retículo
endoplásmico rugoso (RER)
Residuos, 1
Síndrome de dificultad respiratoria (SDR), 226–227
Cociente respiratorio (RQ), 404, 404f Gasto energético
en reposo (REE), 404 Tasa metabólica en reposo
(RMR), 404, 404f Endonucleasas de restricción, 532–
533 HaeIII, 533, 533f nomenclatura, 533 palíndromos,
533, 533f fragmentos de restricción, 533
especificidad, 532–533, 533f extremos pegajosos
y romos, 533, 533f TaqI, 533, 533f uso de, 532
enzimas de restricción. Ver Endonucleasas de
restricción Polimorfismo de longitud de fragmentos
de restricción (RFLP), 541 Variaciones de ADN
resultantes, 541
cambios de base única, 541, 543

repeticiones en tándem, 543, 544f
diagnóstico prenatal, 543
Elite Books
métodos de diagnóstico, 543–544

Fuentes de ADN, 544, 545f
fenilcetonuria, 545, 547, 547f anemia
de células falciformes, 544–545, 546f
rastreo de cromosomas de padres a hijos, 543 uso de, 541
Fragmentos de restricción, 532, 533. Ver también Endonucleasas de restricción

Retinal, 432 all-trans, 433 11-cis, 433, 434f para reproducción normal, 435
estructura de, 432, 433f Ácido retinoico, 432 para problemas dermatológicos,
435 estructura de, 432 , 433f Complejo ácido retinoico-RAR, 433, 434f
Receptores de ácido retinoico (RAR), 433, 434f Retinoides , 432. Véase
también Acción de vitamina A de, 433, 435f Función de, 432 Estructura de,
432, 433f Resumen de acciones de, 436f toxicidad, 436 Retinol, 432 11-cis, 433
de ésteres, 433 para reproducción normal, 435 estructura de, 432, 433f
Equivalentes de actividad de retinol (RAE), 435 Retinil ésteres, 433, 435
Retroposones, 473 Retrotransposón, 473, 527– 528 Retrovirus, replicación de,
472–473 Transcriptasas inversas, 472–473 Reacciones no oxidativas reversibles,
160–162 RFLP. Ver Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)
Grupos R de lisina y arginina, 5

Rodopsina, 433
Elite Books
Riboflavina (vitamina B2 ), 431

formas activas de, 431, 431f
deficiencia, 431
Ácido ribonucleico (ARN), 459, 482, 482f
transcripción de genes eucariotas
remodelación de la cromatina, 487,
487f estructura de la cromatina y expresión génica, 487–488, 487f
mapa conceptual para, 494f potenciadores en, papel de, 489, 489f
factores generales de transcripción en, 488–489 elementos
reguladores y activadores transcripcionales en, 489
ARN polimerasa III en, 490

ARN polimerasa II en, 488, 488f
inhibidor de la ARN polimerasa II y, 490
ARN polimerasa I en, 488
factores de transcripción (TF) en, 487
mensajero, 484, 484f ARN no codificante
(ncRNA), 482 modificación postranscripcional,
490–493 transcripción de genes procarióticos,
484–487 inhibición de antibióticos, 487, 487f
enzima central para, 484 –485, 485f
elongación, 486, 486f holoenzima para, 485,
485f iniciación, 485–486, 485f terminación
dependiente de rho, 487 terminación
independiente de rho, 486–487, 486f
RNA pol in, 484–485

terminación, 486–487, 486f
ribosomal, 483, 483f estructura, 482–
484, 483f mapa conceptual para, 494f
síntesis de, 515 (ver también expresión génica)

transferencia, 483, 483f
Ribonucleótido reductasa, 330, 454
Ribosa 5-fosfato, 325
Proteínas ribosómicas, regulación de la traducción por, 520, 520f
ARN ribosómico (ARNr), 482, 501
Elite Books
en células eucariotas,
483 procesamiento postranscripcional de, 490,
490f en células procariotas, 483 estructura de,
483, 483f ribosomas, 501 sitios A, P y E, 501
ubicación celular, 501–502 citosólica, 501 eucariota,
501, 502f procariota , 501, 502f RER asociado,
501 proteínas ribosómicas, 501 ARNr, 501, 502f
ribozima, 483 formación de ribulosa 5-fosfato,
162 raquitismo, deficiencia de vitamina D y, 439
rifampicina (rifampicina), inhibición de la
polimerasa de ARN procariota por, 487, 487f
RISC. Ver complejo de silenciamiento inducido
por ARN (RISC)
RMR. Ver Tasa metabólica en reposo (RMR)

ARN. Ver ácido ribonucleico (ARN)
Complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC),
525, 525f ARN de interferencia (ARNi), 525 Terapia
basada en ARN de interferencia, 525 ARN pol. Ver ARN
polimerasa (ARN pol)
ARN polimerasa (ARN pol), 482, 484–485, 485f, 516
eucariota, 488–490 procariota, 484–485, 485f ARN pol
I, 488 ARN pol II, 488, 488f, 490 ARN pol III, 490
cebadores de ARN, 466–467, 466f, 471, 484 RNasa H,
471, 471f Rosuvastatina, 249 Retículo endoplásmico
rugoso (RER), 501, 508 RQ. Consulte ARNr del
cociente respiratorio (RQ). Ver ARN ribosómico (ARNr)
Elite Books
S
Salmonella enterica, 432 Vía
de salvamento para purinas, 329–330, 329f
Enfermedad de Sandhoff , 235f Método de terminación
de la cadena de dideoxinucleótidos de Sanger, 537, 539f Grasas saturadas,
406 SCAP. Ver proteína activadora de escisión SREBP (SCAP)
Scavenger receptor clase A (SR-A), 258 SCFA.

Ver Ácidos grasos de cadena corta (AGCC)
Prueba de Schilling,
427 Esquizofrenia, 279
SCID. Ver enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID)
Scrapie, 22
Escorbuto, 428, 428f. Ver también Ácido ascórbico (vitamina C)
Grupo amino secundario, 4f
Desyodasas que contienen Se, 453
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),
319 Selenio (Se), 446f, 454 Selenoproteínas, 454 Replicación
semiconservadora del ADN, 462–463, 463f Secuenciación, 15–
16 Disociación secuencial , 8 Serina, 4 degradación de, 292,
292f síntesis de, 297 Serina proteasa, 558–559, 559f Serotonina,
319, 568 síntesis de, 319, 319f Serpina , 564 Enfermedad de
inmunodeficiencia combinada grave (SCID), 334, 553 terapia
génica para , 554f Hojas ÿ, 17–18, 18f comparación con
hélices ÿ, 18 formación, 17–18, 18f Shelterin, 472. Véase
también Telómeros Anemia de células falciformes, 4 Secuencia
Shine-Dalgarno (SD), 503, 504f, 520 , 537 Ácidos grasos de
cadena corta (SCFA), 410
Elite Books
ARN de interferencia corto (siRNA), 525

Anemia de células
falciformes, 468 diagnóstico prenatal de, 544–545, 546f
Partícula de reconocimiento de señales (SRP),
508 Transducción de señales a través de la
membrana, 227 Mutación silenciosa, 498, 498f
Simvastatina, 249 Polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP), 541, 543f Proteína de unión de cadena única (SSB), 464
ARNip. Ver ARN de interferencia corto (siRNA)
Sitosterolemia, 244
Estado de absorción
del músculo esquelético en, vías metabólicas en, 362–363, 363f
metabolismo de aminoácidos, 363, 363f metabolismo de
carbohidratos, 363, 363f metabolismo de grasas, 363 en ayunas,
368–369 metabolismo de carbohidratos, 369 metabolismo de
lípidos, 368f, 369 metabolismo de proteínas, 369 reposo, 362–363
Partículas de ribonucleoproteína nuclear pequeña (snRNP), 492
ARN nuclear pequeño (snRNA), 483 ARN nucleolar pequeño
(snoRNA), 483 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), 245–246
SOD. Ver superóxido dismutasa (SOD)
Hipernatremia +), 446f, 448

de sodio (Na, 448
hipertensión, 448
hiponatremia, 448
Citrato de sodio, 559
Proteínas portadoras de solutos (SLC),
275 Terapia génica somática, 553
Transferencia de Southern, 540, 542
Detección de mutaciones f, 541
Procedimiento, 540–541 Factores
de transcripción específicos (STF) , 489, 521 dominio de
unión al ADN (DBD), 521 dominio de activación de
la transcripción (TAD), 521
Elite Books
Esfingolipidosis, 233–234, 235f

Esfingolípidos, síntesis de, 233, 234f. Véase también Glicoesfingolípidos
Esfingomielina, 224 degradación de, 230, 232f estructura de, 225, 225f síntesis
de, 229, 231f Esfingomielinasa, 230, 232f Esfingofosfolípidos . Ver
Esfingomielina Espina bífida, 425 Empalme , 492 Mutaciones en el sitio
de empalme, 493, 499 Empalme, 492–493, 492f SREBP-2. Ver Proteína
2 de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP 2)
Proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP), 247–248, 248f

SRP. Ver Partícula de reconocimiento de señal (SRP)
Almidón, 94, 95, 410
dieta, 98 digestión
de, 98 Estatinas
y reducción del colesterol, 249, 249f Estercobilina ,
315 Hormonas esteroides , 262–263 , 263f corteza
suprarrenal, 263–264 aldosterona, 265 andrógenos,
265 cortisol, 264 –265 mecanismo gonadal, 265,
266f , 265–266 productos de excreción
metabólica, 266 proteínas plasmáticas
transportadoras de esteroides, 263 síntesis
de, 263 enfermedades asociadas con, 263, 264f
transporte de, 263 proteína reguladora aguda
esteroidogénica (StAR), 263 reguladora de
esteroles proteína de unión a elementos 2
(SREBP-2), 247–248, 248f esteroles, 243–244
plantas, 244 STF. Ver Factores de
transcripción específicos (STF)
Elite Books
Estreptoquinasa, 566
Respuesta estricta, a la inanición de aminoácidos, 519–520, 520f
Terapia de reducción de sustrato, 234
Oxidación de succinato, 124
Succinato tioquinasa, 124
Succinil coenzima A (CoA), 279 y
formación de ácido ÿ-aminolevulínico, 309
Sacarosa, 409, 410 y
caries dental, 411 digestión
de, 410f
Azúcar, 410
añadido, 410
Sulfatidegalactocerebroside 3-sulfato, 233, 234f
Sulfatidas, 232
Superenrollamiento, de ADN, 464–465
Topoisomerasas de ADN para la eliminación de, 465,
465f negativo, 464–465 positivo, 464–465, 465f
Estructuras supersecundarias (motivos), 18–19, 19f

Superóxido dismutasa (SOD), 452
Sistema nervioso simpático (SNS), 345
sífilis, 224
Lupus eritematoso sistémico, 492
T
ETIQUETAS. Ver triacilglicerol(es) (TAG)
Enfermedad de Tangier,
261 Ácido tauroquenodesoxicólico, 251, 251f
Proteína Tau (ÿ), 22 Enfermedad de Tay-Sachs,
234, 235f TEE. Ver Gasto energético total (TEE)
Telomerasa, 472, 472f

Telómeros, 472 acortamiento,
472 acción de la
telomerasa, 472, 472f
Codones de terminación, 497, 505
Testosterona, 263, 263f
Tetrahidrofolato (THF), 296, 296f, 424. Ver también Ácido fólico (Vitamina
Elite Books
B9 ) producción y uso de, 424, 424f TF.

Ver factor tisular (TF)
Inhibidor de la vía TF (TFPI), 561
TF . Ver Factores de transcripción (TF)
ÿ-Talasemia, 493 Efecto térmico de los
alimentos, 404, 404f Termogénesis,
404, 405 Adaptativo , 405 Actividad sin
ejercicio, 405
Termo acuático, 549 THF.

Ver Tetrahidrofolato (THF)
Tiamina (vitamina B1 ), 429
indicaciones clínicas para,
429 forma de coenzima, 429,
429f deficiencia, 429
estructura de, 429, 429f
Pirofosfato de tiamina (TPP), 429, 429f papel
de, 429, 430f Tiorredoxina , 330
Tiorredoxina reductasa, 454 Treonina, 4, 17,
294 degradación de, 292, 295 Trombectomía,
566 Trombina, 558, 562, 567 importancia de,
en la formación de fibrina, 563, 563f
Activación de plaquetas por, 567–568, 567f
Trombocitos. Consulte Plaquetas
Trombomodulina, 565, 567 Trombofilia, 562,
565 Tromboplastina, 563 Trombosis, 558
Tromboxano A2 (TXA2 ), 567, 567f Tromboxanos
(TX), 236–238. Ver también Eicosanoides
en homeostasis plaquetaria,
síntesis 237 , 236–237, 238f
inhibición, 236–237, 238f
Trifosfato de timidina (TTP), 526–527
Elite Books
Timidilato sintasa, 336

inhibidores de, 336–337
Hormona estimulante de la tiroides (TSH), 453
Tiroperoxidasa (TPO), 453, 453f
Factor tisular (FT), 560
complejo TF-FVIIa, 560-561
Vía TF, 558, 558f, 560–561, 561f
Activador tisular del plasminógeno (TPA), 566
Tns. Véase Transposones (Tns) ÿ-tocoferol,
442. Véase también Vitamina E Nivel máximo
de ingesta tolerable (UL), 402, 402f Gasto total
de energía (TEE), 404 TPA. Ver activador tisular
del plasminógeno (TPA)
TPP. Ver pirofosfato de tiamina (TPP)
Minerales traza, 446, 446f
cromo (Cr) y flúor (F), 452 cobre (Cu),
449, 449f hierro (Fe), 450–451, 450f
manganeso (Mn), 451, 452f requisito,
449 zinc (Zn) , 452, 452f
Transaminasas. Ver Aminotransferasa(s)

Transaminación, 276–278, 276f, 277f. Ver también Aminoácido(s)
alanina aminotransferasa, 276–277 aminotransferasas en, 276
aspartato aminotransferasa, 277 valor diagnóstico, 277–278, 277f
constante de equilibrio, 277 reacciones mecánicas para, 277,
277f especificidad de sustrato, 276–277 Transcortina, 263
Transcripción , 482, 515. Véase también Definición de expresión
génica, 482 estructura de la cromatina eucariótica y expresión
génica, 487–488, 487f potenciadores en, función de, 489, 489f
factores de transcripción generales en, 488–489 elementos reguladores
y activadores transcripcionales en, 489 ARN polimerasa III en, 490
Elite Books
ARN polimerasa II en, 488, 488f

inhibidor de la ARN polimerasa II y, 490
ARN polimerasa I en, 488
factores de transcripción (TF) en, 487
expresión de información genética por, 482, 482f
características de, 482 procariota, 484–487 inhibición de
antibióticos, 487, 487f secuencias de consenso, 485–
486 enzima central para, 484– 485, 485f elongación,
486, 486f horquilla, 486 holoenzima para, 485, 485f
iniciación, 485–486, 485f terminación dependiente
de rho, 487 terminación independiente de rho, 486–
487, 486f
RNA pol in, 484–485

terminación, 486–487, 486f
burbuja de transcripción, 486
regulación de, 515 selectividad de,
482
Activadores transcripcionales, 489
Factores de transcripción (TF), 487, 515
transcriptoma, 482
Transducción, 534
Ácidos grasos trans, 408, 408f
Transfección, 534
Transferrina (Tf), 524
Síntesis del receptor de transferrina (TfR), 524, 524f
ARN de transferencia (ARNt),
482 reconocimiento de codones por, 502–
503, 503f mutaciones en el gen mitocondrial
para, 483 procesamiento postranscripcional de, 490,
491f estructura de, 483, 483f en traducción, 500,
500f (ver también traducción) unión de aminoácidos
sitio, 500, 500f anticodón, 500, 500f
Transformación, 534
Animales transgénicos, 553–554
Elite Books
Transcetolasa, 429, 430f

Traducción, 496,
reconocimiento de codones 496f por tRNA, 502
unión antiparalela entre el codón y el anticodón, 502, 503f hipótesis del
bamboleo, 502–503, 503f
componentes necesarios para, 499–502
aminoácidos, 500 aminoacil-tRNA
sintetasas, 500, 501f fuentes de energía, 502
ARN mensajero, 500 factores proteicos, 502
ribosomas, 501–502, 502f ARN de transferencia,
500, 500f mapa conceptual para, 512f
cotraduccional y modificaciones
postraduccionales, 508 carboxilación, 509, 510f
uniones covalentes, 509, 509f, 510f glicosilación,
509, 509f hidroxilación, 509, 510f fosforilación, 509, 509f
degradación de proteínas, 509–510 recorte, 509 código
genético en, 496–499 alteración secuencia de nucleótidos,
consecuencias de, 498–499, 498f codones , 496–497, 497f
degeneración, 498 sin superposición y sin comas, 498
especificidad, 497 universalidad, 497–498 pasos, 503–508,
506f–507f elongación, 504–505, iniciación 505f , 503–504 ,
plegamiento de proteínas 504f, orientación a proteínas 505 ,
508, terminación 508f , 505, regulación de traducción 506f , 505
Translocación, 527
Transposasa, 527
Elite Books
Transposones (Tns), 473, 527–528

Transtiretina (TTR), 416, 525 Treponema
pallidum, 224 Tretinoína (ácido retinoico
todo trans), 435 Triacilglicerol(es) (TAG) y
lípidos plasmáticos, 406–408 Ácido
tricarboxílico (TCA) ) ciclo, 81, 101f,
102, 126f activadores de, 125f mapa conceptual para, 126f
regulación del ciclo, 125 producción de energía en, 122
producción de energía, 124 funciones de, 126f
inhibidores de, 125f mecanismo de acción de, 121f
resumen, 120– 127 regulación de, 125 reacciones, 120–
124 producción de acetil CoA, 120–121 coenzimas, 121
enzimas del componente PDHC, 121 expansión repetida
de trinucleótidos, 498–499 ARNt. Ver ARN de
transferencia (ARNt)
Tropomiosina (TM), 523

Tripsina, 274, 274f, 275
Triptófano (trp), 17, 430
degradación de, 295
operón, 518–519, 519f
Tirosina, 4 TTP. Ver trifosfato de
timidina (TTP)
TTR. Ver Transtiretina (TTR)
Factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ)
en la obesidad, 392 TXA2 . Ver
tromboxano A2 (TXA2 )
TX. Ver tromboxanos (TX)
Topoisomerasas de ADN de tipo II, 465, 465f
Topoisomerasas de tipo I, 465, 465f Tiramina,
418, 418f
Elite Books
Síntesis
de tirosina y catecolaminas, 318, 318f degradación
de, 292, 292f síntesis de, 298
Tirosina hidroxilasa, 318, 318f

Tirosinemia, 292
tu
Ubiquitina, 510
Ubiquitina-proteasoma vía de degradación de proteínas, 273, 273f UCB. Ver
Bilirrubina no conjugada (UCB)
UDP. Ver difosfato de uridina (UDP)
Minerales ultratrazas, 446, 446f
yodo (I), 452–454 molibdeno
(Mo), 454, 454f selenio (Se), 454
UMP. Ver monofosfato de uridina (UMP)

Deficiencia de UMPS, 284
UMP sintasa, 335
Bilirrubina no conjugada (UCB), 314 en
ictericia, 316 Urato oxidasa, 331–
332 Ciclo de la urea, 271, 271f, 279–282
Escisión de arginina en ornitina y urea,
281 Escisión de argininosuccinato, 280f, 281
arinosuccinato formación, 280f, 281 formación de
carbamoil fosfato, 280f, 281 formación de citrulina,
280f, 281 deficiencias, 284–285 destino de la urea,
281–282 matriz mitocondrial y citosol, 279, 280f
estequiometría general, 282, 282f reacciones de,
279–282 , 280f regulación de, 282, 282f Ureasa , 57
Ácido úrico, 331. Véase también Gota producción
de, 332, 333f Agentes uricosúricos, 334
Elite Books
Uridina difosfato (UDP), 225, 335–336 fosforilación

de, 127 Uridina difosfato (UDP)-galactosa en
reacciones biosintéticas, 170 conversión a UDP-
glucosa, 177 formación de, 158 estructura de,
159 Uridina monofosfato (UMP), 335 Uridina
trifosfato (UTP), 335 Nitrógeno ureico urinario
(UUN), 412 Formación de urobilina, en el
intestino, 315 Urobilinógeno, 315 UROD. Ver
Uroporfirinógeno III descarboxilasa (UROD)
Uroquinasa, 566
Uroporfirinógeno, 309
Uroporfirinógeno III, 310, 310f
Uroporfirinógeno III descarboxilasa (UROD), 310, 310f deficiencia
de, 312 Uroporfirinógeno III sintasa, 310, 310f UTP. Ver
trifosfato de uridina (UTP)
UUN. Ver Nitrógeno ureico urinario (UUN)

uvrABC excinucleasa, 476
V
Valina, 294
degradación de, 295–296, 295f
Reacción de Van den Bergh, 317
Ácido vanililmandélico (VMA), 319
Número variable de repeticiones en tándem (VNTR), 543, 544f
Porfiria variegata (VP), 310, 310f, 312, 313f Vectores, 534 de uso
común, 534 otros, 535–536 plásmidos procarióticos , 534–535 ,
534f, 535f propiedades de, 534 transducción, 534 viral, 534,
536 Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), 252. Véase
también Plasma
Elite Books
composición
y función de las lipoproteínas, 256
metabolismo de, 256–257, 256f, 257f
conversión a lipoproteínas de baja densidad, 257
modificación en la circulación, 257, 257f liberación
del hígado, 256–257, 256f producción en el hígado,
256, 256f en tipo 1 diabetes, 378, 378f Adipocitos
viscerales, 391 Visión, vitamina A y, 433, 434f, 435
Vitamina A, 432–436 absorción y transporte al hígado, 433,
434f indicaciones clínicas para, 435–436, 436f deficiencia,
435 para células epiteliales mantenimiento, 435 funciones
de, 433, 435 mecanismo de acción, 433, 435f en la
reproducción normal, 435 en el embarazo, 436 liberación
del hígado, 433, 434f requisito, 435 en enfermedades
de la piel, 435 fuentes de, 435 estructura de, 432–433 ,
433f toxicidad, 436 en ciclo visual, 433, 435 Vitamina
B1 . Ver tiamina (vitamina B1 )
vitamina B2 . Ver Riboflavina (vitamina B2 )

vitamina B3 . Ver Niacina (vitamina B3 )
Vitamina B5 . Ver ácido pantoténico (vitamina B5 )
vitamina B6 . Ver Piridoxina (vitamina B6 )
Vitamina B9 . Ver Ácido fólico (Vitamina B9 )
vitamina B12 . Ver Cobalamina (Vitamina B12 )
Deficiencia de vitamina B12 , en adultos mayores,
418 Vitamina C. Ver ácido ascórbico (vitamina C)
Vitamina D, 437–440
indicaciones clínicas para, 439–440
Elite Books
deficiencia, 439
distribución, 437
función de, 438
calcio sérico bajo, respuesta a, 439, 439f
metabolismo y acciones de, 437, 438f
preformado, 437 requisito, 439 fuentes de,
437, 437f, 439 toxicidad de, 440 Deficiencia de
vitamina D raquitismo, 439 Vitamina E, 441
indicaciones clínicas para, 444 deficiencia, 444
distribución y requisitos, 444 función de, 444
estructura de, 441, 441f toxicidad, 444 Vitamina K,
440–442 formas activas, 440 coagulación
sanguínea, papel en, 559 , 560f indicaciones
clínicas para, 441 deficiencia, 441 distribución,
441 función de, 440–441 Formación de ÿ-
carboxiglutamato, 440, 440f interacción de
protrombina con membranas, 440, 441f recién
nacidos y, 441 requerimiento, 441 forma sintética,
440 toxicidad de, 441 –442 Vitamina K epóxido
reductasa (VKOR), 440, 440f, 559, 560f
Vitamina(s), 423–424. Véase también
clasificación de tipo específico de, 423, 423f
definición de, 423 liposoluble, 423, 423f
funciones de, 423–424 resumen de, 443f–444f
soluble en agua, 423, 423f
VKOR. Ver Vitamina K epóxido reductasa (VKOR)

Elite Books
VLDL. Ver lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

VMA. Ver ácido vanililmandélico (VMA)
VNTR. Ver Número variable de repeticiones en tándem (VNTR) enfermedad
de von Gierke, 147, 149, 333 enfermedad de von Willebrand (VWD), 567
factor de von Willebrand (VWF), 566–567 VP. Ver porfiria variegata (VP)
VWF. Ver factor de von Willebrand (VWF)
EN
Warfarina, 559–560
Prueba de Wasserman, 224
Dietas restringidas en
calorías para la reducción de peso, 395–
396 medicamentos para, 396 actividad
física para, 396 plan para, 395 tratamiento
quirúrgico para, 396
Síndrome de Wernicke-Korsakoff, 429

transferencias occidentales, 552
Tos ferina, 104

enfermedad de Wilson, 50, 449, 449f
Hipótesis del bamboleo, 502–503, 503f
enfermedad de Wolman, 258
X
Xantina, 332
Xeroderma pigmentoso (XP), 476, 476f Xeroftalmía ,
435 Hipoxantina -guanina fosforribosiltransferasa ligada
al cromosoma X (HGPRT), 329 XP. Ver Xeroderma pigmentoso (XP)
Xilosil transferasa, 178 D-

Xilulosa 5-fosfato, 178, 178f Xilulosa 5-fosfato,
formación de, 178f Xilulosa reductasa, dependiente de
NADPH, deficiencia de, 178f
Y
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Cromosomas artificiales de levadura (YAC), 536
CON
Zidovudina (ZDV), 473

Cinc (Zn), 446f, 452, 452f
Dedo de zinc (Zn), para la unión de proteínas al ADN, 516, 516f
proteasas de zimógeno, 558
Zymogens, 69, 193, 274
activación de, 275
liberación de, 274
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Shutterstock.com.

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Emine Ercikan Abali, PhD

Susan D. Cline, PhD

David S. Franklin, PhD Profesor

Susan M. Viselli, PhD Profesora

Editora de adquisiciones: Lindsey Porambo

Copyright © 2022 Wolters Kluwer.

Emine Ercikan Abali, PhD

Dra. Susan D. Cline

David S. Franklin, doctorado

Dra. Susan M. Viselli

Valoramos a los muchos miembros de la Asociación de Educadores de Bioquímica que

Estamos agradecidos con el equipo de Wolters Kluwer. Agradecemos a Lindsey Porambo

Editor colaborador, Revisión de la unidad en línea

Katelyn Carnevale, PhD

Dra. Gergana Deevska

José Fontes, PhD

N. Kevin Krane, MD, FACP, FASN

Michael A. Lea, PhD

Newark, Nueva Jersey

Pasquale Manzerra, PhD

Richard O. McCann, PhD

Dra. Darla McCarthy

Dra. Gwynneth Offner

Dra. Chante Richardson

Scott Severance, PhD

Departamento de Ciencias Moleculares y Celulares

Luigi Strizzi, MD, PhD

Dra. Tharun Sundaresan

A: Cajas de concepto y enlaces

Los educadores definen conceptos como “regularidades percibidas en eventos o

B: Enlaces a otras partes de un mapa

Uso recomendado de este libro de texto y otros recursos

Editor colaborador, Preguntas de revisión de la unidad en línea

UNIDAD I: Estructura y Función de las Proteínas

Capítulo 1: Aminoácidos y el papel del pH

UNIDAD II: Bioenergética y Metabolismo de Hidratos de Carbono

Capítulo 6: Bioenergética y fosforilación oxidativa

UNIDAD III: Metabolismo de Lípidos

Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos en la dieta

UNIDAD IV: Metabolismo del Nitrógeno

Capítulo 19: Aminoácidos: eliminación de nitrógeno

Capítulo 21: Aminoácidos: conversión a productos especializados

Capítulo 22: Metabolismo de nucleótidos

UNIDAD V: Integración del Metabolismo

Capítulo 25: Diabetes mellitus

UNIDAD VI: Nutrición Médica

Capítulo 27: Nutrición: descripción general y macronutrientes

Capítulo 28: Micronutrientes: vitaminas

UNIDAD VII: Almacenamiento y Expresión de Información Genética

Capítulo 31: Estructura, síntesis y procesamiento del ARN

Capítulo 33: Regulación de la expresión génica

Capítulo 35: Coagulación de sangre

Estructura y función de proteínas

Aminoácidos y el papel del pH 1

Aunque se han descrito más de 300 aminoácidos diferentes en la naturaleza, solo

se disocia, formando el ion carboxilato con carga negativa (ÿCOOÿ ), y el grupo

A. Aminoácidos con cadenas laterales no polares

1. Ubicación en las proteínas: en las proteínas que se encuentran en entornos

iones de hidrógeno disociables representados en rojo. Los valores de pK para los

Para proteínas ubicadas en un ambiente hidrofóbico, como

dentro del núcleo hidrofóbico de una membrana de fosfolípidos, los

2. Características únicas de la prolina: la prolina se diferencia de otros

contribuye a la formación de la estructura fibrosa extendida del colágeno