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MIDDLETON'S

ALERGIA
Principios y práctica
 MIDDLETON'S

ALERGIA
Principios y práctica
Novena Edición

Dr. A. Wesley Burks Leonard B. Bacharier, MD

Profesor Distinguido Stuart Bondurant Cátedra Robert C. Strunk para los pulmones y las vías respiratorias
Decano y Director Ejecutivo, Facultad de Medicina de la UNC y Salud de la UNC Investigar
Cuidado Profesor de Pediatría y Medicina Director
La Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill Clínico, División de Alergia Pediátrica,
Chapel Hill, NC, EE. UU. Inmunología y Medicina Pulmonar
Universidad de Washington en St. Louis
Stephen T. Holgate, CBE, FMedSci St. Louis, MO, EE. UU.
MRC Profesor de Inmunofarmacología, Clínica y
Ciencias Experimentales Gurjit K. Khurana Hershey, MD, PhD
Facultad de Medicina Cátedra Kindervelt de Investigación del Asma Profesor de Pediatría,
Universidad y Hospital General de Southampton Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati
Southampton, Reino Unido Medicamento

Director, División de Investigación del Asma

Robyn E. O'Hehir, FRACP, PhD, FRCPath Codirector, Oficina de becas clínicas pediátricas
Profesor y Director, Departamento de Respiratorio Médico adjunto, Alergia e Inmunología Cincinnati
Medicina, Alergia e Inmunología Clínica (Investigación) Children's Hospital Medical Center Cincinnati, OH, EE.
Escuela Clínica Central, Universidad de Monash y Alfred UU.
Hospital
Melbourne, VIC, Australia R. Stokes Peebles, Jr., MD
Elizabeth y John Murray Profesor de Medicina Profesor de
David H. Broide, MB ChB Patología, Microbiología e Inmunología División de Alergias,
profesor de medicina Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos Facultad de Medicina de la
Departamento de Medicina Universidad de Vanderbilt
Universidad de California, San Diego La Nashville, Tennessee, EE. UU.
Jolla, CA, EE. UU.
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Edimburgo Londres Nueva York Oxford Filadelfia San Luis Sídney 2020
© 2020, Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. ISBN: 978-0-323-54424-5
Primera edición 1978 Volumen 1 ISBN: 978-0-323-75935-9
Segunda edición 1983 Volumen 2 ISBN: 978-0-323-75937-3
Tercera edición 1988
Cuarta edición 1993
Quinta edición 1998
Sexta edición 2003
Séptima edición 2009
Octava edición 2014

Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o
mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de almacenamiento y recuperación de información, sin el
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de derechos de autor, se pueden encontrar en nuestro sitio web:www.elsevier.com/permisos.

Este libro y las contribuciones individuales contenidas en él están protegidos por los derechos de autor del editor (aparte
de lo que se indica en este documento).

Los siguientes capítulos son de dominio público:

Capítulo 73: Eosinofilia y trastornos relacionados con los eosinófilos, Paneez Khoury, Praveen Akuthota, Peter
F. Weller, Amy D. Klion

Capítulo 74: Mastocitosis, Dean D. Metcalfe

Avisos

Los profesionales e investigadores siempre deben confiar en su propia experiencia y conocimiento al evaluar y utilizar cualquier
información, método, compuesto o experimento descrito en este documento. Debido a los rápidos avances en las ciencias médicas,
en particular, se debe realizar una verificación independiente de los diagnósticos y las dosis de los medicamentos. En la máxima
medida de la ley, Elsevier, los autores, los editores o los colaboradores no asumen ninguna responsabilidad por cualquier lesión y/o
daño a las personas o a la propiedad como una cuestión de responsabilidad por productos, negligencia o de otro tipo, o por cualquier
uso u operación de cualquier métodos, productos, instrucciones o ideas contenidas en este material.

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scott Gerente de proyecto:joanna souch Diseño:
Brian Salisbury Gerente de ilustración:Paula
Catalano
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North America LLC
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Impreso en China

El último dígito es el número de impresión: 9 8 7 6 5 4 3 2 1

POR E PALABRA
Me siento honrado de proporcionar este prólogo al texto de Elsevier:Alergia
de Middleton: principios y práctica,editado por los profesores Burks, Holgate,
O'Hehir, Broide, Bacharier, Khurana Hershey y Peebles. No porque sea
alergólogo o inmunólogo —soy informático clínico e internista general
académico— ni porque vaya a llenar mi currículum vitae con otro escrito.
Más bien, me da la oportunidad de honrar a mi padre Elliott Middleton, Jr.,
MD, y de compartir con los lectores de este texto un vistazo al hombre que
me inspiró a mí y a muchos otros a seguir una carrera en medicina, y para
sus muchos becarios. y aprendices una carrera en alergia e inmunología. Mi
papá tenía una pasión tanto por la vida como por su trabajo en medicina
clínica, su investigación y enseñanza, y una humildad basada en el deseo de
ayudar a los pacientes, especialmente a los que tienen asma, y la miríada de
problemas que pueden estar asociados con los trastornos alérgicos y las
enfermedades. de inmunología clínica.
Mientras crecía, mi padre siempre trabajaba duro, pero siempre parecía
divertirse. Había rondas frecuentes en el hospital temprano y tarde en el día, y los
sábados por la mañana pasaban tiempo extra en el laboratorio para "ponerse al
día" después de una semana ocupada. La mayoría de las noches las pasé con la
familia para cenar, y luego varias horas en el sofá de la sala de estar editando un
manuscrito o capítulo o clasificando diapositivas en uno de esos cuadros de vista
de diapositivas ahora anticuados, preparándome para una conferencia. Durante
muchos años, fue un capítulo del texto que ahora se conoce comoAlergia de
Middleton: principios y práctica. Le encantó armar este texto: elaborar el esquema
de los capítulos, reunirse con los coeditores y revisar los capítulos y, en ocasiones,
engatusar a los autores para que hicieran las cosas. Puede ser su logro más
orgulloso.
En un par de ocasiones nos encontramos en una de sus reuniones
nacionales y lo vi en su elemento: gregario, conocido, interesado en los
demás y respetado. La pasión que mi papá tenía por su trabajo era
contagiosa: siempre se tomaba el tiempo para explicar en términos simples
viii
qué estaba pasando con sus investigaciones clínicas y de laboratorio, ya fuera el
trabajo inicial sobre las funciones de los mastocitos y la liberación de histamina, los
leucotrienos o los bioflavonoides (todos llegamos a reconocer los términos
quercetina, rutina y otros) y su impacto en la inflamación, la transcriptasa inversa ,
o radicales libres. Igualmente importante, llegamos a conocer las buenas fuentes
dietéticas de estos compuestos.
Él me inculcó la sensación de asombro no solo sobre los increíbles procesos de
la química y la biología, que afectan el sistema humano y pueden manifestarse
cuando son aberrantes como estados de enfermedad, o peor aún, la interacción
humana con el mundo natural que parecía lleno de alérgenos potenciales— polen,
hierbas, salvia, caspa de gato y más (sus becarios me han dicho que sus "paseos
por la maleza" fueron divertidos e informativos). Consideró su investigación, ya sea
una investigación básica de laboratorio o ensayos clínicos, desde la perspectiva del
paciente y honró al paciente como el centro de su atención clínica.
Uno no puede saber realmente la percepción que la gente tiene de sus padres,
ya que los niños siempre estamos demasiado cerca, demasiado entrelazados con
ellos. Incluso como adultos, tratamos tanto de distanciarnos de ellos como de
tomar de ellos todo lo que tienen para ofrecer que es bueno, ya que llegamos a
definirnos a nosotros mismos. En mi formación, me ha sorprendido ver que los
rostros de las personas se iluminan y sonríen si alguna vez se me presenta la
ocasión de reconocer que Elliott Middleton, Jr., fue mi padre. Es una delicia, dejó
una huella imborrable en el mundo que yo también aspiro a dejar.
Blackford Middleton,MD, MPH, MSc, FACP, FACMI, FHIMSS
Harvard TH Chan School of Public Health Director de
Informática e Innovación, Apervita, Inc. Expresidente de la
Asociación Estadounidense de Informática Médica
Ex presidente, Administración de información de atención médica y
Sociedad de Sistemas

Desde 1978, cuando el difunto Elliott Middleton, Jr., junto con los editores
fundadores Elliot Ellis y Charles Reed, publicaron el completo libroAlergia:
principios y práctica, estos dos volúmenes han sidola texto definitivo sobre la
práctica de la alergia y los mecanismos de la enfermedad en todo el mundo. Como
el texto definitivo reconocido de la alergia, el tomo se encuentra ahora en su
novena edición. Durante la última década, la comprensión de las enfermedades
alérgicas y su diagnóstico, prevención y manejo ha avanzado considerablemente.
Paralelamente, la prevalencia, el espectro y la gravedad de la alergia también han
aumentado, de modo que los trastornos alérgicos son un importante problema de
salud pública que afecta a una alta proporción de la población mundial con una
importante carga socioeconómica.
En algunos sectores existe la percepción de que la alergia tiene poco impacto en la vida de
quienes la padecen, pero nada más lejos de la realidad. Enfermedades como el asma, la alergia a
alimentos, medicamentos e insectos pueden poner en peligro la vida si no se diagnostican y
tratan adecuadamente. La alergia a menudo afecta a múltiples órganos en el mismo individuo, lo
que aumenta la carga de salud general que experimentan los pacientes. Es de destacar que la
alergia se manifiesta en todos los grupos de edad y está influenciada por fuertes impulsores
genéticos, ambientales y epigenéticos.
En los últimos años ha habido un cambio importante en la práctica de la
medicina con el advenimiento de la medicina de precisión y el desarrollo y
aplicación clínica de una amplia gama de terapias inmunológicas. Los productos
biológicos, incluidas las terapias con anticuerpos monoclonales humanizados,
ahora se aplican en la mayoría de las disciplinas de la medicina interna con
resultados impresionantes. En esta novena edición dealergia de middleton,Se han
incluido nuevos temas de células linfoides innatas, biología de sistemas, asma
epidémica por tormenta eléctrica y medicina de precisión en trastornos alérgicos.
Los múltiples avances en torno a las Inmunodeficiencias Primarias han permitido
ampliar la cobertura.
Al crear esta novena edición, se pidió a los autores que actualizaran las
secciones relevantes enAlergia de Middleton, octava edición,e incluir referencias y
una serie de preguntas de evaluación, con breves explicaciones de las respuestas
correctas. Naturalmente, dicho texto debe ser selectivo, pero los editores esperan
que los temas cubiertos aborden las necesidades de los profesionales en
formación y establecidos en todo el sector de la salud para permitirles acceder a
información novedosa y útil para informar su práctica.
PREFACIO
Los editores desean expresar su más sincero agradecimiento a todos los
autores por la considerable cantidad de trabajo que han realizado para
producir esta nueva edición deAlergia de Middleton. Con gran tristeza, los
editores reconocen el fallecimiento durante la producción de este libro de
tres de los autores más respetados, el Dr. Michael M. Frank (EE. UU.), el
Profesor Anthony J. Frew (Reino Unido) y el Profesor William T. Shearer (EE.
UU.). El difunto Michael Frank fue autor principal del capítulo sobre
complejos inmunitarios y enfermedades alérgicas, el difunto Tony Frew fue
autor principal del capítulo sobre inmunoterapia sublingual para alérgenos
inhalantes y el difunto Bill Shearer fue autor principal del capítulo sobre
infección por VIH y enfermedades alérgicas. Enfermedad y colaborador
anterior del capítulo sobre inmunidad adaptativa. Sus legados contribuyen al
éxito de esta nueva novena edición.
El producto final no sería posible sin la diligencia de Joanne Scott, Joanna
Souch y Robin Carter con su equipo de publicación en Elsevier, quienes trabajaron
a la perfección con los editores durante todo el proceso editorial y de puesta en
marcha. Como editores deAlergia de Middleton, novena edición,expresamos
nuestro más sincero agradecimiento a todos los editores y autores de las ediciones
anteriores, pero especialmente a los tres fundadores que tuvieron la visión de
producir un faro de éxito tan consistente en el campo de la alergia. También
agradecemos al profesor Blackford Middleton, hijo de Elliott Middleton, Jr., por
escribir el prólogo de esta edición. El mejor testimonio de Elliott y sus coautores
sería el uso generalizado de la gran cantidad de información de estas páginas y su
impacto en la forma en que se administra la terapia contra la alergia a nuestros
pacientes en todo el mundo; después de todo, son nuestros pacientes quienes
continúan motivándonos para lograr una atención cada vez mejor.
A.Wesley Burks
Esteban T. Holgate
Robyn E. O'Hehir
David H Broide
Leonard B. Bacharier
Gurjit K. Khurana Hershey
R. Stokes Peebles, Jr.
noviembre 2019
ix
LISTADECONTRIBUCIONES A RS

El(los) editor(es) quisiera(n) reconocer y agradecer la contribución de todos los colaboradores de las ediciones anteriores, sin los cuales esta nueva
edición no hubiera sido posible.

Seema S. Aceves, MD, PhD Leonard B. Bacharier, MD Dr. Neal P. Barney

Profesor, Pediatría y Medicina Director,
Eosinophilic Gastrointestinal
Clínica de Trastornos
División de Reumatología, Alergia y
Inmunología
Universidad de California, San Diego
Rady Children's Hospital, San Diego La
Jolla, CA, EE. UU.
Dr. Ian M. Adcock
Profesor, Instituto Nacional del Corazón y los
Pulmones Imperial College London
Londres, Reino Unido
Cezmi A. Akdis, MD
Instituto Suizo de Alergia y Asma
Research (SIAF), Davos, Suiza Facultad
de Medicina, Universidad de Zúrich,
Zúrich
Christine Kühne – Centro de Alergia
Investigación y Educación
Davos, Suiza
Cátedra Robert C. Strunk para Lung Profesor, Emérito, Departamento de
e Investigación Respiratoria Oftalmología y Ciencias Visuales Facultad de
Profesor de Pediatría y Medicina Medicina de la Universidad de Wisconsin
Director Clínico, División de Pediatría y Salud Pública
Alergia, Inmunología y Medicina Madison, WI, EE. UU.
Pulmonar
Universidad de Washington en St. Louis Fuad M. Baroody, MD, FACS, FAAAAI
St. Louis, MO, EE. UU. Profesor de Otorrinolaringología-Cabeza y Cuello
Cirugía y Pediatría
Claus Bachert, MD, PhD Medicina de la Universidad de Chicago
profesor de medicina Chicago, IL, EE. UU.
Jefe de Clínicas
Jefe, Laboratorio de Investigación de las Vías Aéreas Dra. Nora Barrett
Superiores Departamento de Oído, Nariz y Garganta Profesor Asistente de Medicina
Hospital Universitario de Ghent División de Alergia y Clínica
Gante, Bélgica Inmunología
Departamento de Medicina
Dra. Katherine J. Baines Brigham and Women's Hospital
Investigador Postdoctoral Boston, MA, EE. UU.
Departamento de Respiratorio y Sueño
Medicamento Dr. Joseph L. Baumert
Universidad de Newcastle Instituto de profesor asociado
Investigación Médica Hunter Newcastle, Departamento de Ciencia de los Alimentos y

Mübeccel Akdis, PD, MD, PhD NSW, Australia Tecnología

Jefe de Inmunodermatología, Suiza Codirector, Investigación de Alergias Alimentarias y

Instituto de Investigación de Alergias y Asma Dr. Mark Ballow Programa de recursos

Departamento de Inmunodermatología Universidad Profesor de Pediatría División de Departamento de Ciencia de los Alimentos y

de Zürich Alergia e Inmunología Tecnología

Zurich, Suiza Departamento de Pediatría La Universidad de Nebraska- Lincoln
Colegio Morsani de la Universidad del Sur de Florida Lincoln, NE, EE. UU.
Praveen Akuthota, MD de Medicina
Profesor Asociado de Medicina Tampa, Florida, EE. UU. Bruce G.Bender, doctorado
Pulmonar y Cuidados Críticos Profesor de Pediatría y Psiquiatría Jefe
Universidad de California, San Diego Dra. Lora Bankova de la División de Conducta Pediátrica
San Diego, CA, EE. UU. Profesor Asistente de Medicina Salud
División de Alergia y Clínica Salud Nacional Judía
Katherine J. Allnutt, MBBS (Hons), Inmunología Denver, CO, EE. UU.
BMedSc (Hons), DRANZCOG Departamento de Medicina
Becario de educación e investigación Brigham and Women's Hospital Dra. M. Cecilia Berín
Skin and Cancer Foundation Inc. Boston, MA, EE. UU. Profesor de Pediatría
Melbourne, VIC, Australia División de Alergia e Inmunología
Peter J. Barnes, FMedSci, FRS Departamento de Pediatría
Andrea J. Apter, MD, MSc, MA Jefe de Medicina Respiratoria Instituto Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
profesor de medicina Nacional del Corazón y los Pulmones Nueva York, NY, EE. UU.
División de Pulmonar, Alergia y Crítica Imperial College London
medicina del cuidado Londres, Reino Unido Jocelyn M. Biagini Myers, PhD
Escuela de Medicina Perelman de la Profesor Asociado de Pediatría
Universidad de Pensilvania División de Investigación del Asma
Filadelfia, Pensilvania, EE. UU. Departamento de Pediatría
Universidad de Cincinnati Facultad de
Medicamento

Cincinnati, Ohio, EE. UU.

X
 Lista de Colaboradores xi

Kathryn V. Blake, Doctora en Farmacia, BCPS, FCCP,
CIP
Director, Centro de Farmacogenómica y
Investigación Traslacional
Científico investigador principal
Nemours Children's Specialty Care
Peter Bradding, BM, DM, FRCP
Profesor de Medicina Respiratoria
Departamento de Infección, Inmunidad y
Inflamación
Instituto de Salud Pulmonar
Universidad de Leicester
Dr. A. Wesley Burks
Stuart Bondurant Distinguido Profesor Decano y
Director Ejecutivo, Facultad de Medicina de la UNC
y UNC Health Care
La Universidad de Carolina del Norte en Chapel
Colina

Jacksonville, FL, EE. UU. Leicester, Reino Unido Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU.

Bruce S. Bochner, MD Dr. John D. Brannan Dr. Robert K. Bush

Samuel M. Feinberg Profesor de Medicina Director científico Profesor Emeritus
División de Alergia e Inmunología Departamento de Respiratorio y Sueño Departamento de Medicina
Departamento de Medicina Medicamento División de Alergia, Inmunología,
Escuela Feinberg de la Universidad Northwestern de Hospital John Hunter Medicina pulmonar y de cuidados intensivos
Medicamento Newcastle, Nueva Gales del Sur, Australia Universidad de Wisconsin
Chicago, IL, EE. UU. Madison, WI, EE. UU.
Jennifer L. Bridgewater, MPH
Dr. Mark Boguniewicz Director Asociado de Política Regulatoria División William W. Busse, MD
Profesor de Enfermedades Bacterianas, Parasitarias y profesor de medicina
División de Alergia-Inmunología Productos alergénicos Departamento de Medicina
Departamento de Pediatría, National Jewish Oficina de Investigación y Revisión de Vacunas Alergia, Pulmonar y Cuidados Críticos
Salud Centro de Evaluación de Productos Biológicos y Medicamento

Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado Investigar Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin

Denver, CO, EE. UU. Administración de Drogas y Alimentos de los EE. y Salud Pública
UU. Silver Spring, MD, EE. UU. Madison, WI, EE. UU.
Dr. Larry Borish
Profesor de Medicina y Microbiología Centro de Christopher E. Brightling, MD, PhD, Dr. Carlos A. Camargo, Jr., DrPH
Asma y Enfermedades Alérgicas, Carter FCCP Profesor de Medicina de Emergencia y
Centro de Inmunología Bienvenido Senior Research Fellow Clinical Medicamento

Sistema de Salud de la Universidad de Virginia Professor en Respiratory Medicine Institute for Escuela Médica de Harvard
Charlottesville, VA, EE. UU. Lung Health Profesor de Epidemiología
Departamento de Infección, Inflamación y Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard
Louis-Philippe Boulet, MD, FRCPC Inmunidad Cátedra Conn de Medicina de Emergencia Hospital
profesor de medicina Hospital Glenfield de la General de Massachusetts
Departamento de Medicina Universidad de Leicester Boston, Massachusetts, EE. UU.

Universidad Laval Leicester, Reino Unido

Québec Heart and Lung Institute Mateo Camiolo, MD, PhD

Québec City, QC, Canadá David H. Broide, MB ChB Compañero

profesor de medicina División de Pulmonar, Alergia y Crítica

Jean Bousquet, MD Departamento de Medicina medicina del cuidado

Profesor Honorario de Neumología Universidad de California, San Diego Universidad de Pittsburgh

Hospital Universitario de Montpellier
Montpellier, Francia
Joshua A. Boyce, MD
Albert L. Sheffer Profesor de Medicina en
el campo de las enfermedades alérgicas Jeff
y Penny Vinik Center for Allergic
Investigación de enfermedades
Escuela Médica de Harvard
La Jolla, CA, EE. UU. Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU.
Rebecca H. Buckley, MD Dr. Brendan J. Canning
J. Buren Sidbury Profesor Distinguido de profesor de medicina
Pediatría Departamento de Medicina
Departamento de Pediatría Profesor División de Alergia y Clínica
de Inmunología Departamento de Inmunología
Inmunología Centro Médico de la Escuela de la Universidad Johns Hopkins de
Universidad de Duke Durham, NC, EE. Medicamento

Director, Inflamación y Enfermedades Alérgicas UU. Baltimore, MD, EE. UU.

Sección de Investigación

División de Reumatología, Inmunología, Supinda Bunyavanich, MD, MPH, MPhil
y alergia Director asociado
Brigham and Women's Hospital Profesor Asociado del Instituto de
Boston, MA, EE. UU. Alergias Alimentarias Jaffe
Departamento de Pediatría Departamento
Dr. Thomas B. Casale
Profesor de Medicina y Pediatría
División de Alergia e Inmunología
Universidad del Sur de Florida
Tampa, Florida, EE. UU.

de Genética y Genómica
Ciencias
Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
Nueva York, NY, EE. UU.
xi Lista de Colaboradores

Mario Castro, MD, MPH Ariella T. Cohain, PhD Dr. Thomas L. Diepgen
Catedrático de Medicina, Pediatría y Becario postdoctoral Profesor y Presidente
Radiología Departamento de Genética y Genómica Departamento de Medicina Social Clínica
Departamento de Medicina Ciencias Centro de Salud Ocupacional y Ambiental
Facultad de Medicina de la Universidad de Washington Instituto Icahn de Genómica y Multiescala Dermatología
St. Louis, MO, EE. UU. Biología Universidad Ruprecht Karl de Heidelberg
Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai Heidelberg, Alemania
Cámaras Christina, PhD, MPH Nueva York, NY, EE. UU.
Profesor Taylor A. Doherty, MD
Departamentos de Pediatría y Familia Dra. Lauren Cohn profesor asociado
Medicina y Salud Pública profesor asociado División de Reumatología, Alergia y
Universidad de California, San Diego Sección de Cuidados Críticos y Pulmonares Inmunología
La Jolla, CA, EE. UU. Medicamento Departamento de Medicina
Departamento de Medicina Interna Facultad Universidad de California, San Diego
Javier Chinén, MD, PhD de Medicina de la Universidad de Yale New La Jolla, CA, EE. UU.
Departamento de Pediatría, Inmunología, Haven, CT, EE. UU.
División de Alergias y Reumatología Myrna B. Dolovich, Ing. B (Elec.), Ing. P
Baylor College of Medicine Scott P. Commins, MD, PhD Profesor
Texas Children's Hospital The Woodlands The Profesor Asociado de Medicina y Departamento de Medicina, Facultad de Salud
Woodlands, TX, EE. UU. Pediatría Ciencias
Thurston Research Center Universidad de Facultad de Medicina Michael DeGroote
Iván Chinn, MD Carolina del Norte Escuela de Universidad McMaster
Profesor asistente Medicamento Hamilton, ON, Canadá
Departamento de Pediatría Sección Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU.

de Inmunología, Alergia y Jo A. Douglass, FRACP, MD

retrovirología Jonathan Corren, MD, FAAAAI Jefe, Departamento de Inmunología y Alergia
Director, Programa de inmunogenética Profesor Clínico Asociado de Medicina y Royal Melbourne Hospital
Texas Children's Hospital Pediatría Profesor Clínico
Facultad de Medicina de Baylor Divisiones de Alergia e Inmunología Escuela Departamento de Medicina
Houston, TX, EE. UU. de Medicina David Geffen de UCLA Los Universidad de Melbourne
Ángeles, CA, EE. UU. Parkville, VIC, Australia
Dra. Anca Mirela Chiriac
Alergólogo, Departamento de Respiratorio David J. Primos, BSc, PhD Stephen C. Dreskin, MD, PhD
Medicina y Adicciones Hospital Departamento de Ciencias Respiratorias NIHR Profesor de Medicina e Inmunología
Arnaud de Villeneuve Hospital Centro de Investigación Biomédica de Leicester División de Alergia y Clínica
Universitario de Montpellier – Respiratorio Inmunología
Montpellier, Francia Instituto de Leicester para la salud pulmonar Departamento de Medicina
Instituto de Leicester para la medicina de precisión Escuela de Denver de la Universidad de Colorado
Sandra C. Christiansen, MD Universidad de Leicester Medicamento

profesor de medicina Hospital Glenfield Aurora, CO, EE. UU.

División de Reumatología, Alergia y Leicester, Reino Unido

Inmunología Dr. Sandy R. Durrani

Universidad de California, San Diego Adnan Custovic, MD, PhD
La Jolla, CA, EE. UU. Profesor Clínico de Alergia Pediátrica
Imperial College London
K. Fan Chung, MD, DSc, FRCP Londres, Reino Unido
Profesor de Medicina Respiratoria Jefe
de Estudios Experimentales Instituto Janet M. Davies, licenciatura, doctorado, GAICD
Nacional del Corazón y los Pulmones Profesor
Imperial College London Facultad de Ciencias Biomédicas
Consultor médico respiratorio Royal Instituto de Salud e Innovación Biomédica Oficina de
Brompton and Harefield Foundation Investigación de la Universidad Tecnológica de
Fideicomiso del NHS Queensland
Londres, Reino Unido Metro North Hospital and Health Services
Brisbane, Queensland, Australia
Donald W. Cockcroft, Licenciado en Ciencias, MD, FRCP
Profesor Pascal Demoly, MD, PhD
División de Cuidados Respiratorios, Críticos y Profesor de Medicina Respiratoria
medicina del sueño Departamento de Medicina Respiratoria y
Departamento de Medicina adiccion
Universidad de Saskatchewan Hospital Arnaud de Villeneuve
Saskatoon, SK, Canadá Hospital Universitario de Montpellier
Montpellier, Francia
Profesor asistente
Departamento de Pediatría División de
Alergia e Inmunología Cincinnati
Children's Hospital Medical
Centro
Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati
Cincinnati, OH, EE. UU.
Dr. Mark S. Dykewicz
Raymond y Alberta Slavin dotados
Profesor de Alergia e Inmunología Jefe de la
Sección de Alergia e Inmunología División de
Enfermedades Infecciosas, Alergia y
Inmunología
Director del Departamento de Medicina Interna,
Beca de Alergia e Inmunología
Programa
Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis
St. Louis, MO, EE. UU.
 Lista de Colaboradores XIII

Ronald Eccles, Doctor en Ciencias Dr. Sean B. Fain Maureen George, PhD, RN, AE-C FAAN
Director, Centro de Resfriado Común Profesor y Director de Imagen Pulmonar Profesora Asociada de Enfermería Escuela de
Escuela de Biociencias de Cardiff Investigar Enfermería de la Universidad de Columbia Nueva
Universidad de Cardiff Departamentos de Radiología y Medicina York, NY, EE. UU.
Cardiff, Reino Unido Física
Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin Philippe Gevaert, MD, PhD
Alan M. Edwards, MA, MB, BChir y Salud Pública Presidente, Profesor de Educación
Asistente clínico (retirado) Madison, WI, EE. UU. Médica en Rinología/Alergia
El asma y la alergia de David Hide Departamento de Otorrinolaringología
Centro de Investigación José R. Fontana, MD Universidad de Ghent
Hospital de Santa María Teniente Comandante, Salud Pública de EE. UU. Gante, Bélgica
Newport, Isla de Wight, Reino Unido Servicio
Médico investigador sénior Rama Peter G. Gibson, MBBS
Dr. Thomas Eiwegger pulmonar, National Heart, Lung, Profesor
Personal, Científico Clínico, División de y Instituto de la Sangre Departamento de Respiratorio y Sueño
Programa de Inmunología y Alergia, Institutos Nacionales de Salud Medicamento

Alergia Alimentaria y Anafilaxia Bethesda, MD, EE. UU. Universidad de Newcastle

Departamento de Pediatría El Newcastle, NSW, Australia
Hospital para Niños Enfermos Michael M. Frank†, Doctor en Medicina

Científico, Instituto de Investigación
El Hospital para Niños Enfermos,
Profesor Asociado del Programa de
Medicina Traslacional
Departamento de Inmunología y
Departamento de
Pediatría Universidad de
Toronto Toronto, ON, Canadá
Pablo Engel, MD, PhD
Profesor de Inmunología Jefe de la
Unidad de Inmunología Departamento
de Ciencias Biomédicas Facultad de
Samuel L. Katz Profesor de Pediatría,
Departamento de Medicina e
Inmunología de Pediatría Centro
Médico de la Universidad de Duke
Durham, NC, EE. UU.
Antonio J. Frew†, MD, FRCP
Catedrático de Alergia y Respiratorio
Medicamento
Departamento de Medicina Respiratoria
Royal Sussex County Hospital Brighton,
Reino Unido
Krystelle Godbout, MD, FRCPC
Instituto Universitario de Cardiología y de
Neumología de Québec (IUCPQ)
Université Laval
Ciudad de Quebec, QC, Canadá
David BK Golden, MD
Profesor Asociado de Medicina
División de Alergia y Clínica
Inmunología
Departamento de Medicina
Escuela de la Universidad Johns Hopkins de
Medicamento

Medicina Dr. Michael Fricker Baltimore, MD, EE. UU.

Universidad de Barcelona Becaria de investigación postdoctoral
Barcelona, España NHMRC Center of Excellence in Severe Anete S. Grumach, MD, PhD
Asma Inmunología Clínica
Renata JM Engler, MD, FAAAAI, Centro de Investigación Prioritaria para Pulmones Escuela de Medicina ABC
FACAAI, FACP Saludables Universidad de Newcastle Santo Andre, SP, Brasil
Coronel (retirado), Cuerpo Médico, Profesor de Instituto de Investigación Médica Hunter
Medicina y Pediatría del Ejército de EE. UU. Newcastle, NSW, Australia Teresa W. Guilbert, MD, MS
Escuela de Medicina F. Edward Hebert Profesor de Pediatría
– Universidad de Servicios Uniformados Dr. Holger Garn Departamento de Pediatría
Consultor, Alergia-Inmunología- Jefe de investigación División Pulmonar de la
Inmunizaciones, Inmunología Instituto de Medicina de Laboratorio y Universidad de Cincinnati
Cardiovascular, Medicina Integrativa e Biopatoquímica – Diagnóstico Centro médico del hospital infantil de Cincinnati
Investigación Molecular Cincinnati, OH, EE. UU.
Subdivisión de Salud de Inmunización, Defensa Centro de Tumores e Inmunobiología
Agencia de Salud Facultad de Medicina Natasha Gunawardana, MBBS, MA,
Médico Militar Nacional Walter Reed Universidad Philipps de Marburg MRCP
Centro Marburg, Alemania Registrador de alergias
Bethesda, MD, EE. UU. Investigador clínico del Hospital Royal
Dr. Marc Gauthier Brompton de Londres
Merritt L. Fajt, MD, FAAAAI Profesor Asistente de Medicina División de Imperial College Londres
Profesor Asistente de Medicina División de Pulmonar, Alergia y Crítica Londres, Reino Unido
Pulmonar, Alergia y Crítica medicina del cuidado

medicina del cuidado Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh

Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU.

Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU.

†Fallecido
xiv Lista de Colaboradores

Sudhir Gupta, MD, PhD, MACP C. Garren Hester, BS Dr. Daniel J. Jackson
Profesor de Medicina, Patología y Analista de investigación Profesor Asociado de Pediatría Departamento de
Medicina de Laboratorio y Microbiología Departamento de Pediatría Centro Alergia e Inmunología Facultad de Medicina de
y Genética Molecular Médico de la Universidad de Duke la Universidad de Wisconsin
Jefe de Inmunología Básica y Clínica Director, Durham, NC, EE. UU. y Salud Pública
Centro de Diagnóstico Jeffrey Modell Madison, WI, EE. UU.
para Inmunodeficiencias Primarias Mark Hew, MBBS, doctorado, MScEBHC,
Director, Programas en Primaria FRACP Dr. William J. Janssen
Ciencias médicas de la inmunodeficiencia y el Responsable de Alergia, Asma y Clínica Profesor Asociado de Medicina División de
envejecimiento, Inmunología Pulmonar, Cuidados Críticos y
Universidad de California, Irvine salud alfredo medicina del sueño

Irvine, CA, EE. UU. profesor asociado Departamento de Medicina

Salud Pública y Medicina Preventiva Salud Nacional Judía
Teal S. Hallstrand, MD, MPH Universidad de Monash Denver, CO, EE. UU.
profesor asociado Melbourne, VIC, Australia
División de Cuidados Pulmonares, Críticos y Dra. Diane F. Jelinek
medicina del sueño Jeremy Hirota, PhD Consultor
Universidad de Washington Cátedra de Investigación de Canadá en Respiratorio Departamento de Inmunología Gene y
Seattle, WA, EE. UU. Inmunología de las mucosas Mary Lou Kurtz Profesor de
Instituto Firestone para la Salud Respiratoria Profesor de Investigación de
Robert G. Hamilton, PhD, D (ABMLI) – Atención médica de St. Joseph Mieloma Múltiple de Inmunología
Profesor de Medicina y Patología Profesor Asistente de Medicina Departamento de Inmunología Decano
División de Alergia y Clínica Universidad McMaster de Investigación
Inmunología Profesor Afiliado de Medicina Clínica Mayo
Departamento de Medicina Universidad de Columbia Británica Scottsdale, Arizona, EE. UU.

Escuela de la Universidad Johns Hopkins de Profesor Adjunto de Biología

Medicamento Universidad de Waterloo Dra. Stacie M. Jones
Baltimore, MD, EE. UU. Hamilton, ON, Canadá Profesor de Pediatría y Fisiología/
Biofísica
Dra. Hamida Hammad Stephen T. Holgate, MD, DSc, FMedSci Departamento de Pediatría División de
Profesor Asociado de Medicina Profesor de Inmunofarmacología del MRC, Alergia e Inmunología Universidad de
Departamento de Biomedicina Molecular Facultad de Ciencias Clínicas y Arkansas para Ciencias Médicas Jefe de
Investigar Experimentales de Medicina Alergia e Inmunología
VIB-Universidad de Gante Universidad de Southampton y General Presidente del Dr. y la Sra. Leeman King en
Gante, Bélgica Hospital Alergia Pediátrica
Southampton, Reino Unido Hospital Infantil de Arkansas Little
Michelle L. Hernández, MD Rock, Alaska, EE. UU.
Profesor asistente Dr. John W. Holloway
Departamento de Pediatría División de Catedrático de Alergia y Respiratorio Dr. David A. Kaminsky
Alergia, Inmunología y Genética profesor de medicina
reumatología Departamento de Desarrollo Humano y Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos
Escuela de la Universidad de Carolina del Norte de Salud Universidad de Vermont Larner College of
Medicamento Facultad de Medicina Medicamento

Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU. Universidad de Southampton Burlington, Vermont, EE. UU.

Southampton, Reino Unido

Gurjit K. Khurana Hershey, MD, PhD Margaret M. Kelly, MBChB, doctorado, FRCPC
Cátedra Kindervelt Dotada en Asma Charles G. Irvin, doctorado, DE, ATSF, FERS profesor asociado
Investigar Director, Vermont Lung Center Departamento de Patología y Laboratorio
Profesor de Pediatría, Universidad de Profesor Medicamento

Cincinnati College of Medicine Director, Departamentos de Medicina y Molecular Escuela de Medicina Cumming
División de Investigación del Asma Fisiología y Biofísica Universidad de Calgary
Codirector, Oficina de Clínica Pediátrica Facultad de Medicina Larner Calgary, AB, Canadá
becas Universidad de Vermont
Médico de cabecera, Alergia y Burlington, Vermont, EE. UU. Dr. John M. Kelso
Inmunología División de Alergia, Asma y
Hospital de niños de Cincinnati Médico Dr. Richard S. Irwin Inmunología
Centro Presidente, Operaciones de Cuidados Clínica Scripps
Cincinnati, Ohio, EE. UU. Críticos UMass Memorial Medical Center Profesor Clínico de Pediatría e Interna
Profesor de Medicina y Enfermería Medicamento

Departamento de Medicina Escuela de la Universidad de California, San Diego

Facultad de Medicina de la Universidad de de Medicina
Massachusetts Worcester, MA, EE. UU. San Diego, CA, EE. UU.
 Lista de Colaboradores XV

Paneez Khoury, MD Dra. Tanya M. Laidlaw Robert F. Lemanske, Jr., MD

Sección de eosinófilos humanos Profesor Asistente de Medicina Profesor de Pediatría y Medicina
Instituto Nacional de Alergias e Infecciosas Departamento de Medicina Departamento de Pediatría
Enfermedades Escuela Médica de Harvard Decano asociado
Institutos Nacionales de Salud Director de Investigación Traslacional en Alergia Investigación Clínica y Traslacional Facultad de
Bethesda, MD, EE. UU. División de Reumatología, Inmunología Medicina de la Universidad de Wisconsin
y alergia y Salud Pública
Dr. Hirohito Kita Hospital Brigham and Women's y Jeff Madison, WI, EE. UU.
Profesor de Medicina e Inmunología y Penny Vinik Center
Departamentos de Medicina, Inmunología, Boston, MA, EE. UU. Catherine Lemière, MD, MSc
y Otorrinolaringología Profesor
Mayo Clinic Bart N. Lambrecht, MD, PhD Departamento de Medicina
Rochester, Minnesota, EE. UU. Director, Centro de Investigación de Inflamación VIB Universidad de Montreal
Universidad de Ghent Montreal, QC, Canadá
Dra. Amy D. Klion profesor de medicina
Investigador Clínico Principal Jefe, Sección de Departamento de Medicina Respiratoria Donald YM Leung, MD, PhD
Eosinófilos Humanos Laboratorio de Enfermedades Hospital Universitario Presidente de la Familia Edelstein de Alergia Pediátrica

Parasitarias Instituto Nacional de Alergias e Gante, Bélgica e Inmunología

Infecciosas Salud Nacional Judía
Enfermedades Carol A. Langford, MD, MHS Profesor, Departamento de Pediatría Facultad de
Institutos Nacionales de Salud Director, Centro para el Cuidado de Vasculitis y Medicina de la Universidad de Colorado Denver,
Bethesda, MD, EE. UU. Investigar CO, EE. UU.
Departamento de Reumática y
Darryl Knight, doctorado Enfermedades Inmunológicas James T. Li, MD, PhD
profesor y jefe Clínica Cleveland profesor de medicina
Escuela de Ciencias Biomédicas y Farmacia Cleveland, OH, EE. UU. División de Alergia e Inmunología
Universidad de Newcastle Mayo Clinic
Callaghan, Nueva Gales del Sur, Australia Dra. Beth L. Laube Rochester, Minnesota, EE. UU.

Profesor de Pediatría
Marek L. Kowalski, MD, PhD Eudowood División de Respiratorio Pediátrico Xiu-Min Li, MD, MS
Presidente, Departamento de Inmunología y Ciencias Profesor
Alergia Escuela de la Universidad Johns Hopkins de Departamento de Microbiología y
Cátedra de Inmunología Clínica y Medicamento Inmunología
reumatología Baltimore, MD, EE. UU. Departamento de
Director, Centro de Investigación de Envejecimiento Saludable Otorrinolaringología New York
(HARC) Stephen B. LeBlanc, MD Medical College Valhalla, NY, EE. UU.
Universidad de Medicina de Łód Profesor Asistente de Alergia y Clínica
ź Łódź,Polonia Inmunología Dra. Clare Lloyd
Departamento de Medicina Bienvenida Senior Research Fellow en Basic
Dra. Cynthia J. Koziol-White División de Alergia y Clínica Ciencia Biomedica
Instructor Inmunología Profesor de Inmunología Respiratoria Jefe de
Departamento de Farmacología Centro Médico de la Universidad de Mississippi la Sección de Biología de Leucocitos Instituto
Instituto Rutgers de Medicina Traslacional Jackson, MS, EE. UU. Nacional del Corazón y los Pulmones
y la ciencia Facultad de Medicina, Imperial College
escuela de medicina robert wood johnson, Jennifer W. Leiding, MD Londres
Universidad Rutgers profesor asociado Londres, Reino Unido

Nuevo Brunswick, Nueva Jersey, EE. UU. Director, Inmunología Multidisciplinaria

Servicio Andrew D. Lustre, MD, PhD
Gideon falta, MD División de Alergia e Inmunología Persis, Cyrus y Marlow B. Harrison
Profesor de Alergia Pediátrica Grupo de Alergia Departamento de Pediatría, Morsani College profesor de medicina
Pediátrica, Departamento de de Medicina Escuela Médica de Harvard
Salud de Mujeres y Niños, Departamento Universidad del Sur de Florida Jefe, División de Reumatología, Alergia,
de Inmunobiología Peter Gorer, Escuela de Tampa, FL, EE. UU. e Inmunología
Ciencias del Curso de la Vida, Facultad de Director, Centro de Inmunología y
Ciencias de la vida y medicina Heather K. Lehman, MD, FAAAAI Enfermedades Inflamatorias
King's College London Profesor Asistente de Pediatría Hospital General de Massachusetts
Servicio de Alergia Infantil, Guy's y St. División de Alergia, Inmunología y Boston, MA, EE. UU.
Thomas' NHS Foundation Trust, Londres Londres, reumatología
Reino Unido Departamento de Pediatría
Escuela de Medicina y Biomédica Jacobs
Ciencias
Universidad de búfalo
Búfalo, Nueva York, EE. UU.
xvi Lista de Colaboradores

Eric Macy, MS, MD, FAAAAI Tesfaye B. Mersha, PhD Paul M. O'Byrne, MB, FRCP(C), FRSC
Médico permanente del sur de California profesor asociado Decana y Vicerrectora Facultad
Grupo Hospital de niños de Cincinnati Médico de Ciencias de la Salud
Departamento de Alergia Centro Michael G. DeGroote Escuela de Medicina
Centro Médico Kaiser Permanente San Departamento de Pediatría Distinguido Profesor Universitario
Diego, CA, EE. UU. Universidad de Cincinnati Departamento de Medicina
Cincinnati, OH, EE. UU. Universidad McMaster
Dr. J. Mark Madison Hamilton, ON, Canadá
Catedrático de Medicina y Microbiología Decano D. Metcalfe, MD
y Sistemas Fisiológicos Jefe Hans C. Oettgen, MD, PhD
Departamento de Medicina Sección de Biología de Mastocitos Laboratorio de Jefe Asociado
Facultad de Medicina de la Universidad de Enfermedades Alérgicas Instituto Nacional de División de Inmunología
Massachusetts Worcester, MA, EE. UU. Alergias e Infecciosas Profesor de Pediatría del Boston
Enfermedades Children's Hospital Facultad de
Dr. Aaron R. Mangold Institutos Nacionales de Salud Medicina de Harvard
Profesor Asistente de Dermatología Mayo Bethesda, MD, EE. UU. Boston, Massachusetts, EE. UU.

Clinic Alix School of Medicine Consultor,

Departamento de Dermatología Mayo Dra. Zamaneh Mikhak Robyn E. O'Hehir, FRACP, PhD, FRCPath
Clinic Arizona Director sénior Profesor y Director, Departamento de
Scottsdale, Arizona, EE. UU. Investigación y desarrollo clínico Medicina Respiratoria, Alergia e Inmunología
Kiniksa Pharmaceuticals Clínica (Investigación) Escuela Clínica Central,
Rebecca A. Marsh, MD Lexington, Massachusetts, EE. UU. Universidad de Monash,
profesor asociado y Hospital Alfredo
Universidad de Cincinnati Hospital Infantil ES Clare Mills, PhD Melbourne, VIC, Australia
de Cincinnati Medicina Profesor de Alergología Molecular
Centro División de Infecciones, Inmunidad y Jordan S. Orange, MD, PhD
Cincinnati, Ohio, EE. UU. Medicina Respiratoria, Facultad de Reuben S. Carpentier Profesor y
Ciencias Biológicas, Centro Académico de Presidente
Gailen D. Marshall, Jr., MD, PhD, FACP, Ciencias de la Salud de Manchester Departamento de Pediatría, Vagelos College
DFACAAI, FAAAAI Instituto de Biotecnología de Manchester de Médicos y Cirujanos
El R. Faser Triplett, Sr. MD Presidente de Universidad de Manchester Universidad de Columbia
Alergia e Inmunología Mánchester, Reino Unido Pediatra en jefe, Morgan Stanley
Director Médico, Investigación Clínica UMMC Hospital Presbiteriano de Niños de
Programa de Apoyo/Unidades de Investigación y Dr. Harold S. Nelson Nueva York
Ensayos Clínicos profesor de medicina Nueva York, Nueva York, EE. UU.

Profesor de Medicina, Pediatría, Patología División de Alergia e Inmunología

y ciencia de la población
Vicepresidente de Investigación, Departamento de
Medicamento
Director, División de Inmunología Clínica
y alergia
Jefe, Laboratorio de Comportamiento
Investigación en inmunología
Medicina de la Universidad de Mississippi
Centro
Editor en jefe
Anales de alergia, asma e inmunología
Jackson, MS, EE. UU.
Elizabeth Matsui, MD, MHS
Profesor de Salud de la Población y
Pediatría
Director de Clínica y Traslacional
Departamento de Medicina, National Jewish
Salud
Escuela de Denver de la Universidad de Colorado
Medicamento
Denver, CO, EE. UU.
Rosemary L. Nixon, MPH, FACD,
FAFOEM
Profesor Asociado Clínico Adjunto de la
Universidad de Monash
Profesor Clínico Asociado Universidad
de Melbourne Director, Dermatología
Ocupacional
Centro de Investigación y Educación
Fundación para la Piel y el Cáncer
Melbourne, VIC, Australia
Dr. Dennis R. Ownby
Betty B. Wray Profesora de Pediatría
Profesora de Medicina Interna
Jefe, División de Alergia, Inmunología y
reumatología
Departamento de Pediatría
Georgia Regents University
Augusta, GA, EE. UU.
Clive P. Page, OBE, doctorado
Profesor de Farmacología
Sackler Institute of Pulmonary
Farmacología
Instituto de Ciencias Farmacéuticas
Escuela de Ciencias Biomédicas Kings
College London
Londres, Reino Unido

Investigar Anna Nowak-WmiGrzyn, MD, PhD

escuela de medicina dell Profesor de Pediatría Reynold A. Panettieri, Jr., MD
La Universidad de Texas en Austin Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai Profesor de Medicina, Robert Wood
Austin, TX, EE. UU. Jaffe Food Allergy Institute Escuela de Medicina Johnson
Kravis Children's Hospital Vicecanciller, Clínica y Traslacional
Nueva York, NY, EE. UU. Ciencias
Director, Rutgers Institute for Translational
Medicina y ciencia
Rutgers, Universidad Estatal de Nueva Jersey
New Brunswick, NJ, EE. UU.
 Lista de Colaboradores xvii

Hae-Sim Park, MD, PhD Dra. Elizabeth J. Phillips, FRCPC, Dra. Samriddha Ray
Profesor FRACP, FIDSA, FAAAI Investigador asociado
Departamento de Alergia y Clínica Catedrático de Medicina y Farmacología El Instituto Perinatal y la Sección de
Inmunología Catedrático de Patología, Microbiología y Neonatología, Biología Perinatal y
Escuela de Medicina de la Universidad Inmunología Pulmonar
Ajou Suwon, Corea del Sur Departamento de Medicina Hospital de niños de Cincinnati Médico
Centro médico de la Universidad de Vanderbilt Centro
María E. Paul, MD Nashville, TN, EE. UU. Cincinnati, Ohio, EE. UU.
Profesor Asociado de Pediatría
Baylor College of Medicine Dr. Mark R. Pittelkow Dr. Harald Renz
Jefe de Servicio, Retrovirología y Global Robert S. Totz, MD Profesor de Profesor y Director
Salud Dermatología Instituto de Medicina de Laboratorio y
Hospital Infantil de Texas Departamentos de Dermatología y Patobioquímica, Diagnóstico
Houston, TX, EE. UU. Bioquímica y biología molecular Molecular
Consultor y presidente de la Escuela de Universidad Philipps Hospital Universitario de
David B. Peden, MD, MS Medicina Alix de Mayo Clinic Marburg Giessen y Marburg
Andrews Profesor Distinguido de Departamento de Dermatología GmbH
Pediatría Mayo Clinic Arizona Marburgo, Alemania
Decano asociado sénior de Traslacional Scottsdale, Arizona, EE. UU.

Investigar Clive Robinson, doctorado, FHEA, FSB, FRSA

Director, El Centro de Medio Ambiente
Medicina, Asma y Biología Pulmonar
Jefe, División de Alergia, Inmunología y
reumatología
Departamento de Pediatría
Facultad de Medicina
La Universidad de Carolina del Norte en
colina de la capilla
Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU.
R. Stokes Peebles, Jr., MD
Elizabeth y John Murray Profesor de
Medicamento
Thomas AE Platts-Mills, MD, PhD, FRS
Profesor y Jefe de División Departamento de
Medicina Interna Centro de Ciencias de la Salud de la
Universidad de Virginia Charlottesville, VA, EE. UU.
Susan L. Prescott, PhD, MD
Profesor
División de Pediatría
escuela de Medicina
Alergólogo e inmunólogo pediátrico de la
Universidad de Australia Occidental Perth
Children's Hospital
Profesor de Respiratory Cell Science
Institute for Infection and Immunity St.
George's University of London Londres,
Reino Unido
Dr. Chen E. Rosenberg
Becario clínico
División de Alergia e Inmunología
Departamento de Pediatría
Hospital de niños de Cincinnati Médico
Centro
Universidad de Cincinnati Facultad de
Medicamento

Catedrático de Patología, Microbiología y Perth, WA, Australia Cincinnati, Ohio, EE. UU.
Inmunología
División de Alergia, Pulmonar y Crítico Ronald L. Rabin, MD Marc E. Rothenberg, MD, PhD
medicina del cuidado Jefe, Laboratorio de Inmunobioquímica División de Profesor de Pediatría Departamento
Centro médico de la Universidad de Vanderbilt Enfermedades Bacterianas, Parasitarias y de Pediatría Universidad de Cincinnati
Nashville, TN, EE. UU. Productos alergénicos Facultad de
Centro de Evaluación Biológica y Medicamento

Stephen P. Peters, MD, PhD, ATSF, Investigar Director, División de Alergia y

FAAAAI, FACP, FCCP, FCPP
Cátedra Thomas H. Davis en Pulmonar
Medicamento
Jefe del Departamento de Medicina Interna, Sección
de Cuidados Críticos y Pulmonares,
Profesor de Alergias y Enfermedades
Inmunológicas de Medicina Interna, Pediatría
y ciencia traslacional
Director Ejecutivo, Línea de Servicios Respiratorios
Wake Forest Baptist Health
Winston Salem, Carolina del Norte, EE. UU.
Marc Peters-Golden, MD
Profesor de Medicina Interna División de
Cuidados Pulmonares y Críticos
Programa de Posgrado en Medicina e
Inmunología
Facultad de Medicina de la Universidad de
Michigan Ann Arbor, MI, EE. UU.
Oficina de Investigación y Revisión de Vacunas Inmunología
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. Director, Cincinnati Center for Eosinophilic
UU. Silver Spring, MD, EE. UU. Trastornos
Hospital de niños de Cincinnati Médico
Hengameh H. Raissy, Doctora en Farmacia Centro
Profesor Investigador de Pediatría Cincinnati, Ohio, EE. UU.
Departamento de Pediatría
Universidad de Nuevo México Escuela de Brian H. Rowe, MD, MSc
Medicamento Director científico
Albuquerque, Nuevo México, EE. UU. Instituto de Circulatorio y Respiratorio
Salud, Institutos Canadienses de Investigación
Dra. Anuradha Ray en Salud
Profesor de Medicina e Inmunología Profesor
Departamentos de Medicina e Inmunología Departamento de Medicina de Emergencia
Facultad de Medicina de la Universidad de Universidad de Alberta
Pittsburgh Pittsburgh, PA, EE. UU. Edmonton, AB, Canadá
xviii Lista de Colaboradores

Sejal Saglani, MD, MRCPCH Guy W. Scadding, MRCP, doctorado George K. Siberry, MD, MPH
Profesor del Departamento de Medicina Profesor clínico sénior honorario Oficial Médico, Rama Clínica de Adultos,
Respiratoria Pediátrica de National Heart & Lung Alergia e inmunología clínica Oficina de VIH/SIDA
Instituto Imperial College London División de Prevención, Atención y Tratamiento
Consultor en Pediatría Respiratoria, Royal Londres, Reino Unido Agencia de los Estados Unidos para
Hospital de Brompton Desarrollo (USAID)
Imperial College London Consultor Dr. Eric E. Schadt Arlington, VA, EE. UU.
Honorario en Respiratorio Decano de Medicina de Precisión
Pediatría Jean C. y James W. Crystal Profesor de Dr. Scott H. Sicherer
Royal Brompton Hospital Londres Londres, genómica Profesor de Pediatría Jefe de la División de
Reino Unido Departamento de Genética y Genómica Alergias Director del Instituto de Alergias
Ciencias Alimentarias Jaffe Departamento de Pediatría
Dr. Ozlem Sahin Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
Doctorando Nueva York, NY, EE. UU. Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai
Departamento de Microbiología y Nueva York, NY, EE. UU.
Inmunología Michael Schatz, MD, MS
New York Medical College Departamento de Alergia F. Estelle R. Simons, MD, FRCPC
Valhalla, Nueva York, EE. UU. Centro Médico Kaiser Permanente San Profesor, Departamento de Pediatría
Diego, CA, EE. UU. Departamento de Inmunología
Dr. Sarbjit S. Saini Universidad de Manitoba
profesor de medicina Eric Schauberger, DO, PhD Winnipeg, MB, Canadá
División de Alergia y Clínica Profesor Asistente de Pediatría División de
Inmunología Alergia Pediátrica, Inmunología, Jodie L. Simpson, PhD, FThorSoc
Escuela de la Universidad Johns Hopkins de y Reumatología Centro Prioritario de Investigación para Pulmones
Medicamento Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin Saludables Facultad de Medicina y Salud Pública
Baltimore, MD, EE. UU. y Salud Pública Universidad de Newcastle
Madison, WI, EE. UU. Newcastle, Nueva Gales del Sur, Australia

Hirohisa Saito, MD, PhD

Asesor del Director Ejecutivo Instituto Nacional de Dr. John T. Schroeder Dr. Jay E. Slater
Investigación para la Salud del Niño Profesor Asociado de Medicina Director
y desarrollo División de Alergia y Clínica División de bacterias, parásitos y
Tokio, Japón Inmunología Productos alergénicos
Escuela de la Universidad Johns Hopkins de Oficina de Investigación y Revisión de Vacunas
Dr. Hugh A. Sampson Medicamento Centro de Evaluación de Productos Biológicos y
Kurt Hirschhorn Profesor de Pediatría Baltimore, MD, EE. UU. Investigar
Departamento de Pediatría Administración de Drogas y Alimentos de los EE.

Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai Christine M. Seroogy, MD, FAAAAI UU. Silver Spring, MD, EE. UU.

Nueva York, NY, EE. UU. Profesor

Departamento de Pediatría Peter D. Sly, AO, MBBS, MD, DSc
Imran Satia, MA, MB, BChir, PhD, Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin Director
MRCP y Salud Pública Salud Infantil y Medio Ambiente
Postdoctoral Clinical Fellow Madison, WI, EE. UU. Programa
Departamento de Medicina Universidad de Queensland
División de Respirología Guillermo T. Shearer†, MD, PhD Brisbane, Queensland, Australia
Universidad McMaster Catedrático de Pediatría y Patología y
Profesor titular honorario División de Inmunología Helen E. Smith, DM, FFPHM
Infección, Inmunidad y Profesor de Servicio Distinguido Profesor
Neumología Baylor College of Medicine Servicio Departamento de Medicina Familiar y Primaria
Universidad de Manchester y Manchester de Alergia e Inmunología Texas Cuidado

Centro Académico de Ciencias de la Salud
Manchester, Reino Unido
Ian Sayers, licenciatura, doctorado
Catedrático de Genética Molecular Respiratoria
Subdirector de Programas de Doctorado
para la Facultad de Medicina División de
Medicina Respiratoria NIHR Nottingham
Biomedical Research
Centro
Centro médico Queens de la
Universidad de Nottingham
Nottingham, Reino Unido
Children's Hospital Escuela de Medicina Lee Kong Chian
Houston, Texas, Estados Unidos Universidad Tecnológica de Nanyang
Singapur
Dr. James H. Shelhamer
Voluntario Especial Dr. Philip H. Smith
Departamento de Medicina de Cuidados Críticos Clínico Profesor Asociado, Pediatría y Medicina,
Centro División de Alergia e Inmunología
Institutos Nacionales de Salud Departamentos de Pediatría y Medicina
Bethesda, MD, EE. UU. Medical College of Georgia
Hospital de Niños de Georgia
Universidad de Georgia Regents
Administración de Veteranos de Charlie Norwood
†Fallecido Centro Médico
Augusta, Georgia, EE. UU.
 Lista de Colaboradores xix

Dra. Caroline L. Sokol Dr. Jeffrey R. Stokes Dra. Karen S. Tuano

Profesor Asistente de Medicina
Facultad de Medicina de Harvard
División de Reumatología, Alergia y
Inmunología
Centro de Inmunología e Inflamatoria
Enfermedades
Hospital General de Massachusetts
Boston, MA, EE. UU.
Roland Solensky, MD
Alergólogo/ Inmunólogo División de
Alergia e Inmunología The Corvallis
Clinic
Conferenciante
Profesor de Pediatría Profesor asistente
Departamento de Pediatría Departamento de Pediatría Sección
División de Alergia Pediátrica, Inmunología de Inmunología, Alergia,
y Medicina Pulmonar Reumatología y Retrovirología
Facultad de Medicina de la Universidad de Washington Baylor College of Medicine Houston,
St. Louis, MO, EE. UU. TX, EE. UU.
Kathleen E. Sullivan, MD, PhD Bradley J. Undem, doctorado
Profesor de Pediatría profesor de medicina
Departamento de Pediatría Departamento de Medicina
La Escuela de Medicina Perelman del División de Alergia y Clínica
Children's Hospital of Philadelphia en la Inmunología
Universidad de Pensilvania Escuela de la Universidad Johns Hopkins de
Filadelfia, Pensilvania, EE. UU. Medicamento

Universidad Estatal de Oregón/Salud de Oregón Baltimore, MD, EE. UU.

y Facultad de Farmacia de la Universidad Tunn Ren Tay, MBBS, MRCP
de Ciencias Consultor de Cuidados Intensivos y Respiratorios Olivier Vandenplas, MD, PhD
Corvallis, Oregón, EE. UU. Médico profesor de medicina
Departamento de Cuidados Respiratorios y Críticos Departamento de Medicina del Tórax
Dr. P. Sriramarao Medicamento Centre Hospitalier Universitaire de
Profesor Hospital General Changi Monte Godinne
Departamento de Microbiología y Singapur Université Catholique de Louvain
Inmunología Yvoir, Bélgica
escuela de Medicina Dr. Steve L. Taylor
Vicepresidente de Investigación e Innovación Profesor Menno C. van Zelm, PhD
Virginia Commonwealth University Richmond, Departamento de Ciencia de los Alimentos y Profesor Asociado y Director Adjunto de
VA, EE. UU. Programa de Tecnología, Investigación de Alergias Departamento (Investigación)
Alimentarias y Recursos NHMRC Senior Research Fellow
Dr. Kamal Srivastava Universidad de Nebraska Departamento de Inmunología y Patología,
Profesor asistente Lincoln, NE, EE. UU. Universidad Monash
Departamento de Microbiología y Departamento de Alergia, Inmunología y
Inmunología Bruce Thompson, CRFS, FANZSRS, Neumología
New York Medical College FThorSoc, FAPSR, doctorado el hospital alfredo
Valhalla, Nueva York, EE. UU. Jefe, Servicio de Fisiología Alergia, Melbourne, VIC, Australia
Inmunología y Respiratorio
Dr. John W. Steinke Medicamento Dr. Ravi K. Viswanathan
Profesor Asociado, Departamento de el hospital alfredo Profesor asistente (CHS)
Medicamento Profesor auxiliar Sección de Alergia, Pulmonar y Críticos
Centro de Asma y Enfermedades Alérgicas Escuela Clínica Central Cuidado

Centro Carter de Investigación Inmunológica Universidad de Monash Departamento de Medicina

Universidad de Virginia Melbourne, VIC, Australia Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin
Charlottesville, VA, EE. UU. y Salud Pública
Dr. Alkis Togias Madison, WI, EE. UU.
Geoffrey A. Stewart, BSC, doctorado Jefe de Sección, Alergia, Asma y Vía Aérea
Director Biología Dr. Richard W. Weber
Instituto de Salud Respiratoria División de Alergia, Inmunología y profesor de medicina
Nedlands Trasplante Salud Nacional Judía
Perth, WA, Australia Instituto Nacional de Alergias e Infecciosas Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado
Enfermedades Denver, CO, EE. UU.
Dra. Jenny M. Stitt Institutos Nacionales de Salud
Profesor asistente Bethesda, MD, EE. UU.
División de Alergia e Inmunología
Departamento de Medicina Dr. Euan Tovey
universidad de colorado profesor asociado
Aurora, CO, EE. UU. Instituto Woolcock de Investigación Médica
Escuela de la Universidad de Sydney
Medicamento

Sídney, Nueva Gales del Sur, Australia

XX Lista de Colaboradores

Peter F. Weller, MD, FACP, FAAAAI Robert A. Wood, MD Dra. Nan Zhang
William B. Castle Profesor de Medicina Profesor de Pediatría Catedrático de Rinología
Departamento de Medicina Director, Escuela de Alergia e Inmunología Laboratorio de investigación de las vías respiratorias

Escuela Médica de Harvard Pediátrica de Johns Hopkins University superiores Universidad de Ghent

Catedrático de Inmunología e Infecciosas Medicamento Gante, Bélgica

Enfermedades Hospital Johns Hopkins
Departamento de Inmunología e Infecciosas Baltimore, MD, EE. UU. Dr. Bruce L. Zuraw
Enfermedades profesor de medicina
Harvard TH Chan School of Public Health Jefe de la Leman Yel, MD, FAAP, FAAAAI Departamento de Medicina
División de Alergias e Inflamaciones Jefe de la Vicepresidente Universidad de California, Asuntos de
División de Enfermedades Infecciosas Jefe de Medicina Clínica, Investigación y Desarrollo Global, Veteranos de San Diego San Diego
Departamento de Medicina Terapias derivadas del plasma Healthcare La Jolla, CA, EE. UU.
Centro Médico Beth Israel Deaconess The Takeda Group of Companies
Boston, MA, EE. UU. Cambridge, MA, EE. UU.
Profesor Asociado Emérito de Clínica
Dra. Sally E. Wenzel Medicamento

Profesor de Medicina e Inmunología Cátedra, División de Inmunología Básica y Clínica

Departamento de Medio Ambiente y
Salud ocupacional
Director, Asma de la Universidad de Pittsburgh
Instituto en la UPMC
Cátedra UPMC en Vía Aérea Traslacional
Departamento de Medicina
Universidad de California, Irvine
Irvine, CA, EE. UU.
Dr. Robert S. Zeiger, Doctor en Medicina

Biología Investigador médico adjunto sénior

Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU. Kaiser Permanente Sur de California
Región
Jeffrey A. Whitsett, MD Universidad de California, San Diego
Kindervelt Profesor de Pediatría Director San Diego, CA, EE. UU.
Ejecutivo, Instituto Perinatal Jefe, Sección de
Neonatología, Perinatal y
Biología Pulmonar
Hospital de niños de Cincinnati Médico
Centro
Cincinnati, Ohio, EE. UU.
SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología
CONTENIDO
Introducción,1
Reconocimiento de patrones microbianos por el sistema inmunológico innato,1
Respuestas celulares residentes de inmunidad innata,6 Respuestas celulares
infiltrativas de la inmunidad innata,8
RESUMEN DE CONCEPTOS IMPORTANTES
• El sistema inmunitario innato está compuesto por receptores, células y moléculas
antimicrobianas que brindan una protección rápida contra patógenos potenciales antes
de que se establezca la inmunidad adaptativa.
• Los patógenos se identifican por un número limitado de componentes moleculares clave
conservados que no son producidos por el huésped. Estos patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP) son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
codificados en la línea germinal.
• Además de su función centinela, el sistema inmunitario innato activa e instruye al
sistema inmunitario adaptativo para las respuestas de linfocitos T y B específicas
de antígeno y el desarrollo de la memoria inmunológica.
• Las defensas inmunitarias innatas son muy eficientes e incluyen mecanismos
homeostáticos que regulan a la baja la inflamación para optimizar la salud del huésped.
• Al igual que la inmunidad antimicrobiana, el reconocimiento y la captación de alérgenos y la
sensibilización alérgica, la inflamación y la enfermedad se originan en el sistema inmunitario
innato.
INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario innato tiene una larga herencia evolutiva, con elementos
compartidos por la mayoría de los vertebrados, plantas e insectos. Este grupo de
receptores conservados, células de barrera e inmunitarias y moléculas antimicrobianas
son necesarias para proporcionar una protección inmediata frente a patógenos
potenciales. Una respuesta inmunitaria innata eficaz debe incluir el reconocimiento
inmunitario de los patógenos mediante la discriminación de los "propios" de los "ajenos",
la inducción rápida de mecanismos efectores para la contención y eliminación de
patógenos, la estimulación de la inmunidad adaptativa a largo plazo para que las
exposiciones posteriores se manejen de manera más eficiente y la regulación. de la
respuesta para evitar daños al huésped.
Las respuestas inmunitarias innatas se inician mediante el reconocimiento de componentes
moleculares de microorganismos que son extraños al huésped, los llamados
1
Inmunidad innata
Lora Bankova, Nora Barret
Instrucción innata de respuestas inmunes adaptativas,10
Homeostasis en el Sistema Inmune Innato,10 Inmunidad
Innata y Alergia,12 Resumen,15
patrones moleculares asociados a patógenos(PAMP). También pueden ser activados por
moléculas del huésped que son liberadas por las células dañadas o producidas por las
células del huésped durante una respuesta inflamatoria, denominadapatrones
moleculares asociados al daño(HÚMEDOS). Los receptores de detección activados por
PAMP y DAMP se denominanreceptores de reconocimiento de patrón(PRR). Estos
receptores están codificados en la línea germinal y, por lo tanto, están presentes al nacer;
no son generados, adaptados o expandidos por selección clonal en respuesta al antígeno,
como lo son los receptores de reconocimiento de los linfocitos T y B en la inmunidad
adquirida.
Debido a que la inmunidad innata es "innata", desempeña un papel fundamental en
las primeras etapas de la vida de un organismo cuando el repertorio adaptativo aún no se
ha formado y continúa brindando protección inmediata a lo largo de la vida de un
organismo, cerrando la brecha hacia las respuestas inmunitarias adaptativas. que
requieren días para amplificarse y hacerse efectivos. Además de sus funciones de
detección centinela y socorrista, el sistema inmunitario innato activa e instruye la
inmunidad adaptativa, regula la inflamación y mantiene la homeostasis para permitir que
el organismo se desarrolle, crezca y prospere en su entorno. Desafortunadamente, la
sensibilización alérgica, la inflamación y la enfermedad pueden originarse en un
desarrollo inmunitario innato aberrante. Las raíces innatas de la alergia se consideran en
este capítulo.
RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN MICROBIANO POR EL
SISTEMA INMUNITARIO INNATO
Los PRR codificados en la línea germinal (Tabla 1.1) del sistema inmunitario innato tienen
especificidades predeterminadas genéticamente para los constituyentes microbianos. La
selección natural ha formado y refinado el repertorio de estos receptores para reconocer
PAMP específicos de microbios. Aunque las diferentes estructuras de PAMP son
bioquímicamente distintas entre sí, comparten características comunes:
• Los PAMP son producidos únicamente por microbios, no por sus huéspedes.
• Los PAMP son estructuras moleculares comunes, típicamente compartidas por clases
completas de patógenos.
• Los PAMP suelen ser fundamentales para la integridad, supervivencia y
patogenicidad del microbio.
1
2 SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología

TABLA 1.1Receptores de reconocimiento de patrones innatos en humanos

Reconocimiento de patrones Estructuras de patrones moleculares

Receptores asociadas a patógenos reconocidas Funciones
secretado
Péptidos antimicrobianos Membranas microbianas (negativamente Opsonización, lisis de células microbianas, quimioatrayente de células inmunitarias

α- y β-defensinas cargado)
Catelicidina (LL-37)
dermcidina

RegIIIγ

Colecciones
Lecitina de unión a manosa
Proteínas tensioactivas A y D
manano microbiano Opsonización, activación del complemento, lisis de células microbianas, quimioatracción,
fagocitosis
lípidos de la pared celular bacteriana; abrigo viral Opsonización, matanza, fagocitosis, proinflamatoria y antiinflamatoria
proteinas liberación del mediador

pentraxinas
Proteína C-reactiva Fosfolípidos bacterianos Opsonización, activación del complemento, lisis de células microbianas, quimioatracción,
(fosforilcolina) fagocitosis

Secretado y unido a la membrana

CD14 endotoxina señalización TLR4

Proteína de unión a LPS endotoxina señalización TLR4

MD-2 endotoxina correceptor TLR4

Atado a la membrana
Receptores tipo Tolla PAMP microbianos Activación de células inmunes

receptores de lectina tipo C

Receptor de manosa (CD206) manano microbiano Activación celular, fagocitosis, liberación de mediadores proinflamatorios

DECTIN-1 β-1,3-glucano Activación celular, fagocitosis, liberación de mediadores proinflamatorios

DECTIN-2 manosa fúngica Activación celular, fagocitosis, liberación de mediadores proinflamatorios

SIGNO DC Manosa microbiana, fucosa Inmunorregulación, producción de IL-10

Siglecs Ácido siálico que contiene glicanos Inhibición celular, endocitosis

citosólico
Receptores tipo NOD
NOD-1 Peptidoglicanos de gramnegativos activación celular

bacterias

NOD-2 Dipéptidos de muramilo bacterianos activación celular

NLRP1 Toxina letal del ántrax Reconocimiento de PAMP en inflamasoma

NLRP3 (criopirina) ARN microbiano Reconocimiento de PAMP en inflamasoma

NLRC4 flagelina bacteriana Reconocimiento de PAMP en inflamasoma

RIG-I y MDA5 ARN viral de doble cadena Respuestas de IFN tipo 1

GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) ADN citosólico de doble cadena Respuestas de IFN tipo 1

SIGNO DC, Molécula de adhesión intracelular específica de células dendríticas 3 (ICAM-3) que no se agarra a la integrina;DECTIN, receptor específico de células dendríticas;IFN,
interferón;ILLINOIS, interleucina;LPS, lipopolisacárido;MD-2, factor de diferenciación mieloide 2 (también llamado antígeno linfocitario 96 [LY98]);MDA5, asociado a la diferenciación de
melanoma 5 (también llamado interferón inducido con dominio 1 de helicasa [IFIH1]);NLR, receptor tipo NOD;ASENTIR, proteína de dominio de oligomerización de unión a nucleótidos;
PAMP, patrón molecular asociado a patógenos;Registro IIIγ, 3 γ derivado de islotes en regeneración (REG3G);RIG-I, inducible por ácido retinoico 1 (también llamado DDX58);Siglecs,
lectinas similares a inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico;TLR, receptor tipo toll.
aVerTabla 1.2.

Por ejemplo, la endotoxina bacteriana es un lipopolisacárido (LPS) PAMP que
constituye la mayor parte de la capa de la membrana externa de todas las bacterias
gramnegativas. El lípido A, un componente altamente conservado de LPS que confiere
gran parte de las actividades biológicas de la endotoxina, es el objetivo reconocido del
receptor tipo toll 4 (TLR4) (Figura 1.1).1Otros PAMP incluyen componentes comunes de la
membrana celular microbiana y ácidos nucleicos con características moleculares distintas
de las de los animales o los humanos.
Este enfoque del reconocimiento microbiano por parte de los PRR en la inmunidad
innata es fundamentalmente diferente del desarrollo del reconocimiento microbiano en
el sistema inmunitario adaptativo por parte de los linfocitos T y B. Cada linfocito T y B
adquiere un receptor estructuralmente único durante la recombinación somática,
generando un repertorio muy diverso y casi ilimitado de especificidades antigénicas
(aproximadamente 1014diferentes receptores de inmunoglobulina y 1018diferentes
receptores de células T), de los cuales el útil

LPS
LBP
MD-2
CD14 TLR4
TIRAP TRANVÍA
MYD88 TRIF
dependiente de MYD88 Dependiente de TRIF
ruta ruta
proinflamatorio Tipo 1
citoquinas interferones
Figura 1.1Reconocimiento de endotoxinas y activación celular a través del
receptor tipo toll 4 (TLR4). El lipopolisacárido (LPS) (es decir, la endotoxina) de
la pared celular externa de las bacterias gramnegativas es un patrón
molecular asociado a patógenos microbianos prototípico (PAMP) que se une
a la proteína de unión a LPS soluble (LBP) y CD14 y se transfiere al factor de
diferenciación mieloide 2 (MD-2). MD-2 se une específicamente a LPS y forma
multímeros transductores de señales con TLR4. Se reclutan cuatro proteínas
adaptadoras de transducción de señales para los multímeros LPS-MD-2-TLR:
MYD88 y TIRAP de la vía dependiente de MYD88 y TRIF y TRAM de la vía
dependiente de TRIF. La vía dependiente de MYD88 induce la expresión de
citocinas inflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) y moléculas
coestimuladoras (p. ej., CD80).ILLINOIS, interleucina;MD-2, factor de
diferenciación mieloide 2 (también llamado antígeno linfocitario 96 [LY98]);
MYD88, gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88;TIRAP,
proteína adaptadora que contiene el dominio toll-interleukin-1 receptor
(TIR);TNF, factor de necrosis tumoral;TRANVÍA, molécula adaptadora
relacionada con TRIF;TRIF, interferón inductor de la proteína adaptadora que
contiene el dominio TIR β (también llamada proteína adaptadora del
receptor tipo toll 1 [TICAM1]). (Adaptado de Lu YC, Yeh WC, Ohashi PS. Vía de
transducción de señales LPS/TLR4. Cytokine 2008;42:145-51.)
los receptores (p. ej., los específicos para patógenos microbianos en lugar de los propios)
se seleccionan para la expansión clonal. Este proceso permite una mayor diversificación,
especificidad y afinidad de los anticuerpos durante la vida de un organismo, pero no
puede transmitirse a la descendencia. Por el contrario, el sistema inmunitario innato se
basa en PRR conservados evolutivamente, que no están individualizados para cada
huésped sino que se transmiten a la progenie.2
Receptores de reconocimiento de patrón
Los PRR del sistema inmunitario innato se pueden dividir en dos grupos: receptores
secretados y receptores transductores de señales transmembrana.Tabla 1.1).PRR
secretadosPor lo general, tienen múltiples efectos en la inmunidad innata y la defensa del
huésped, incluida la destrucción microbiana directa, sirviendo como proteínas auxiliares
para los receptores transmembrana, opsonización para la fagocitosis y quimioatracción
de células efectoras inmunitarias innatas y adaptativas.PRR transmembranacomo los TLR
se expresan en muchos tipos de células inmunitarias innatas, incluidos macrófagos,
células dendríticas (DC),
CAPÍTULO 1Inmunidad innata 3
Macrófagos
neutrófilos
como un peaje Péptidos antimicrobianos
receptores Colecciones lectina tipo C
receptores
Epitelial como NOD
células receptores
Proteína C-reactiva mastocitos
Células dendríticas
Célula linfoide tipo 2 innata
Figura 1.2Principales categorías de receptores de reconocimiento de patrones y los tipos
de células inmunitarias innatas que los expresan.ASENTIR, Proteína de dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos. (Adaptado de Liu AH. Sensores microbianos
innatos y su relevancia para la alergia. J Allergy Clin Immunol 2008;122:846-58.)
monocitos y linfocitos B, las células presentadoras de antígenos profesionales (
Figura 1.2). La eficacia de la inmunidad innata se logra en parte por la expresión
constitutiva de algunos de estos receptores centinela y la rápida regulación al alza
de otros con activación de la inmunidad innata. En particular, aunque la mayoría
de los PRR revisados aquí están bien caracterizados, estudios recientes han
demostrado importantes funciones antimicrobianas de otras clases de receptores,
como los receptores del gusto,3destacando la naturaleza emergente de este
campo y el trabajo adicional sobre PRR por hacer.
Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos (AMP) son péptidos catiónicos pequeños muy diversos con
una amplia actividad antimicrobiana que son secretados por células inmunitarias innatas
activadas. Una característica compartida fundamental de todos los AMP es su estructura
anfipática: agrupar aminoácidos hidrófobos y catiónicos en regiones discretas de la
molécula (Figura 1.3). Esta estructura permite que los AMP interactúen con los
fosfolípidos cargados negativamente en las membranas de las células microbianas, se
integren en las membranas y las alteren.4Es importante destacar que, si bien los AMP
tienen actividad antimicrobiana contra una amplia gama de bacterias, hongos y virus
envueltos, no interactúan con las membranas celulares de plantas y animales, que
carecen de fosfolípidos polares.4
Los AMP son producidos por células hematopoyéticas y células epiteliales
en las vías respiratorias, la piel, el intestino y el tracto urinario.5,6En humanos,
las dos categorías principales de AMP son las defensinas (clases α y β) y la
catelicidina LL-37 (Tabla 1.1). Hay seis α-defensinas humanas (HD1-6) y
cuatro β-defensinas humanas bien caracterizadas (HBD1-4), con enfoques
genéticos computacionales que predicen muchas más.4Su producción puede
ser constitutiva (p. ej., HBD1) o inducible (p. ej., HBD2, HBD3, HBD4) a través
de múltiples vías de señalización innatas. Por ejemplo, la expresión de HBD2
puede ser inducida por la señalización de PAMP bacterianos a través de TLR2
o TLR4 o por citocinas inflamatorias innatas, incluida la interleucina-1β
(IL-1β) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α).4–6
4 SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología

antimicrobiano
péptido
+
+
Interacciones hidrofóbicas electrostática y quimioatracción Célula dendrítica
hidrofóbico neutrófilo
interacciones
Débil Fuerte
mastocito

prospecto exterior
++ ++
– ––– linfocitos T monocitos

folleto interior - – ––––

Prototipo de membrana plasmática de un citoplasmático bacteriano
animal multicelular membrana

Fuera de

En el interior opsonización

Lisis celular

Figura 1.3Mecanismo de defensa del huésped mediada por péptidos antimicrobianos. Los péptidos antimicrobianos (AMP) son
anfipáticos y contienen una región catiónica discreta de la molécula. Se dirigen a la membrana externa expuesta de las bacterias que es
densa con grupos de cabeza de fosfolípidos cargados negativamente. Esto es diferente de las membranas celulares de plantas y
animales que no se unen al AMP, porque los lípidos de la membrana celular externa no tienen carga neta. Los AMP se integran en las
membranas bacterianas y forman agujeros que alteran físicamente la integridad de la membrana y lisan las células diana. Los AMP son
quimioatrayentes para una variedad de células inmunitarias, al mismo tiempo que alfombran y opsonizan los objetivos bacterianos para
el reconocimiento y la absorción por parte de los fagocitos que portan receptores de AMP. (Adaptado de Zasloff M. Péptidos
antimicrobianos de organismos multicelulares. Nature 2002;415:389-95.)

La catelicidina LL-37 humana se libera de los neutrófilos, los mastocitos, las
células epiteliales y los queratinocitos, y exhibe una amplia gama de actividades
antimicrobianas. LL-37 es inducido por vitamina D; el gen que codifica LL-37 tiene
un sitio de unión al receptor de vitamina D. En queratinocitos y macrófagos, la
estimulación de TLR2 da como resultado la inducción de CYP27B1, la enzima del
citocromo P-450 que convierte la 25-hidroxivitamina D3
(25-OH-D) a la forma activa de 1,25-dihidroxivitamina D3(1,25-OH-D), que
induce la expresión de LL-37. Por esta vía, la vitamina D puede influir en las
defensas microbicidas de la piel y de las células fagocíticas circulantes. Se ha
propuesto que ciertas infecciones humanas, como porTuberculosis
micobacteriana, podría ser más frecuente entre las poblaciones con niveles
plasmáticos inadecuados de vitamina D.5,7
Otros tipos de AMP incluyen la dermcidina en el sudor y la proteína
lectina RegIIIγ (REG3G) en el intestino, que sirve tanto para unir patógenos
como para alterar la distribución del moco luminal, segregando bacterias
lejos de la superficie de las células epiteliales.5
Además de sus actividades bactericidas directas, los AMP también contribuyen a la
defensa del huésped mediante el control de la producción de citocinas/quimiocinas, la
migración celular y el mantenimiento de la función de barrera de la piel. Las defensinas α
y β humanas actúan como quimioatrayentes para las CD inmaduras y las células T de
sangre periférica, lo que mejora las respuestas inmunitarias adaptativas específicas de
antígeno. LL-37 atrae neutrófilos, monocitos, mastocitos y linfocitos T a través del
receptor 1 similar al péptido formilo (FPRL1), un PRR que también se une a los péptidos
formilo bacterianos.5Es importante destacar que la falta de regulación positiva de la
producción de AMP se ha relacionado con el aumentoestafilococo aureuscolonización y
susceptibilidad a infecciones virales de la piel en pacientes con dermatitis atópica.5
En resumen, cuando los AMP se inducen en un sitio de lesión, actúan
directamente para destruir a los invasores microbianos y atraer una serie de
células defensivas que brindan apoyo de respaldo para defender la barrera rota.
Los AMP probablemente controlan las relaciones comensales para mantener la
salud en el intestino y quizás en otros lugares. La inflamación se produce cuando
las defensas basadas en AMP han demostrado ser inadecuadas y se movilizan
respuestas defensivas secundarias sólidas.
Colecciones
Las colectinas son receptores de lectina de tipo C (CLR) secretados que son
estructuralmente similares a los CLR transmembrana (que se analizan más
adelante) y contienen un dominio de colágeno. La lectina de unión a manosa (MBL)
es un reactivo de fase aguda que reconoce residuos terminales de manosa de
carbohidratos en bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos, levaduras y
algunos virus y parásitos.8La MBL es estructuralmente similar al componente C1q
del complemento y, al igual que C1q, activa la cascada clásica del complemento a
través de serina proteasas asociadas a MBL que están relacionadas con C1r y C1s y
escinden C4, C2 y C3, lo que conduce a una opsonización amplificada, poro de la
membrana. formación, lisis celular y quimioatracción de neutrófilos.9
Dos de las cuatro proteínas del surfactante pulmonar, SP-A y SP-D, son
colectinas con estructuras similares y múltiples funciones inmunitarias innatas.
Comparten dominios de unión a carbohidratos que se unen a oligosacáridos
específicos para una variedad de microbios (p. ej., bacterias grampositivas y
gramnegativas, virus, hongos). Reconocen una amplia variedad de PAMP, como
LPS bacteriano, lipoarabinomanano micobacteriano, otros glicolípidos bacterianos
y glicoproteínas virales comunes, como hemaglutinina de influenza y
glicoproteínas de cubierta de neuraminidasa y glicoproteínas respiratorias.
 CAPÍTULO 1Inmunidad innata 5

Proteínas G (unión) y F (fusión) del virus sincitial (RSV).9SP-A y SP-D
median múltiples funciones antimicrobianas. Agregan y opsonizan
microbios para fagocitosis por macrófagos alveolares, monocitos,
neutrófilos y DC. También desencadenan la activación del factor nuclear
κB (NF-κB) y la producción de citoquinas a través de TLR4 y TLR2. SP-A
induce la expresión de receptores depuradores y manosa en los
fagocitos, mejorando así la fagocitosis. SP-A y SP-D tienen propiedades
bactericidas y fungicidas directas, y ayudan a amortiguar las respuestas
inflamatorias al mejorar la eliminación de las células apoptóticas
proinflamatorias por parte de los macrófagos.10
pentraxinas
Las pentraxinas son PRR reactivos de fase aguda que se secretan en respuesta a la
activación de TLR o citocinas proinflamatorias.11La proteína C reactiva (PCR) fue el
primer PRR y la primera pentraxina que se describió. La PCR se une
específicamente a los fosfolípidos bacterianos (p. ej., fosforilcolina) y al factor del
complemento C1q, opsonizando así a las bacterias y activando la clásica cascada
del complemento. La CRP también se une directamente a los receptores Fcγ en los
fagocitos, promoviendo aún más la fagocitosis.
Receptores tipo Toll(Tabla 1.2)
Los respondedores celulares inmediatos del sistema inmunitario innato (p. ej.,
células epiteliales, monocitos, macrófagos, CD, mastocitos, neutrófilos) y otros
tipos de células expresan una familia de PRR transmembrana con raíces
funcionales que se encuentran en el receptor toll dedrosófila. Estos receptores tipo
toll (TLR) son estructuralmente similares, con grandes dominios extracelulares
ricos en leucina y dominios citoplasmáticos que son similares a los del receptor de
IL-1 de mamíferos.Tabla 1.2).12El receptor de IL-1 y los TLR comparten una vía de
señalización que conduce a la activación de NF-κB a través de la proteína
adaptadora de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MYD88), que se
describe más adelante.
TLR4 fue el primer TLR humano identificado y es específico para la endotoxina
bacteriana. La endotoxina, un PAMP prototípico, es un LPS de la pared celular bacteriana
gramnegativa con un resto de lípido A altamente conservado. Cantidades muy pequeñas
de endotoxina (es decir, cantidades de picogramos, estimadas en aproximadamente 10
moléculas de LPS/célula) son inmunoestimuladoras. Esta sensibilidad muy alta para la
activación celular mediada por endotoxinas se puede atribuir al complejo receptor de
endotoxinas.Figura 1.1). Unión de lipopolisacáridos
(LBP) y CD14 son proteínas solubles que capturan y transfieren LPS al
complejo MD-2/TLR4. MD-2 se une específicamente a LPS y forma
multímeros transductores de señales con TLR4.1,13Aunque LBP y CD14 no son
PRR clásicos en el sentido de que su especificidad de unión no se limita a los
PAMP, mejoran la detección celular y la sensibilidad a la endotoxina.14Por el
contrario, la exposición repetida, prolongada o de alto nivel a endotoxinas
induce falta de respuesta o tolerancia celular.15
La oligomerización de TLR4 inducida por ligando induce el reclutamiento
de cuatro proteínas adaptadoras transductoras de señales intracelulares a
través de sus dominios toll/receptor de IL-1 (TIR): MYD88 y proteína
adaptadora que contiene el dominio TIR (TIRAP) de la vía dependiente de
MYD88 y el dominio TIR –que contiene proteína adaptadora– que induce
interferón-β (TRIF) y molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM) de la
vía independiente de MYD88 o dependiente de TRIF.dieciséisDiferentes TLR usan
diferentes combinaciones de proteínas adaptadoras para la señalización
posterior; TLR4 es el único TLR conocido que utiliza estas cuatro proteínas
adaptadoras. La vía dependiente de MyD88 induce la expresión de moléculas
coestimuladoras (p. ej., CD80) y citoquinas inflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-1,
IL-6, IL-8) a través de una serie de intermediarios transductores de señales
que conducen a la translocación nuclear de factores de transcripción NF-κB y
proteína activadora 1 (AP-1). La vía dependiente de TRIF media la inducción
de interferones de tipo 1 y genes inducibles por interferones a través de la
activación del factor de transcripción factor regulador de interferón 3 (IRF3).
Se han identificado diez TLR humanos (Tabla 1.2). En conjunto, reconocen una
amplia gama de componentes de la pared celular microbiana, proteínas y ácidos
nucleicos, los PAMP clásicos.17A diferencia de las bacterias gramnegativas, las
paredes celulares o las membranas de otras bacterias (p. ej., bacterias
grampositivas, micoplasma) no contienen endotoxinas, pero contienen
peptidoglucano y lipoproteínas que son reconocidas por TLR2, TLR1, TLR6 y
posiblemente TLR10. TLR5 reconoce flagelina bacteriana. Las secuencias de
citosinafosfato-guanina (CpG) del ADN bacteriano y viral no están metiladas, lo que
distingue al ADN microbiano del ADN de mamíferos; La CpG microbiana no
metilada es reconocida por TLR9. TLR7 y TLR8 están estrechamente relacionados
con TLR9 y reconocen el ARN monocatenario derivado de virus. El ARN de doble
cadena, exclusivo de ciertos virus, es reconocido por TLR3. TLR2 y TLR4 también se
unen a miembros de la familia de las alarminas, proteínas que se liberan
pasivamente de las células necróticas durante la infección o la lesión tisular, lo que
provoca inflamación.18

TABLA 1.2Receptores tipo Toll en humanos

Receptores tipo Toll Ubicación de la celda ligandos Fuentes microbianas

TLR1 Superficie Lipoproteínas, ácido lipoteicoico bacterias grampositivas, micoplasma

TLR2 Superficie lipoproteínas, alarminas Paredes y membranas celulares bacterianas

Peptidoglicano, ácido lipoteicoico Paredes celulares de bacterias grampositivas

Zymosan Paredes celulares de hongos y micobacterias

lipoarabinomanano

TLR3 citosol ARN de doble cadena ARN viral

TLR4 Superficie Endotoxina, alarminas, proteínas de la cubierta viral Paredes celulares de bacterias

gramnegativas Virus sincitial respiratorio

TLR5 Superficie Flagelina bacterias

TLR6 Superficie Lipoproteínas, ácido lipoteicoico Paredes y membranas celulares de bacterias grampositivas

TLR7 citosol ARN monocatenario ARN viral

TLR8 citosol ARN monocatenario ARN viral
TLR9 citosol ADN CpG no metilado ADN bacteriano y viral
TLR10 Superficie lipoproteínas Paredes y membranas celulares bacterianas

GPC, Oligonucleótido de citosina-fosfato-guanina.

6 SECCIÓN A Ciencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología
Receptores de lectina tipo C
Los receptores de lectina de tipo C transmembrana (CLR) se definen por su estructura de
lectina, aunque se unen a restos adicionales más allá de los glicanos. Se expresan
ampliamente en células inmunitarias innatas y células epiteliales. Funcionan como
sensores para diversos microbios, pero varios juegan un papel particularmente
importante en el reconocimiento de hongos y la inmunidad, incluido el receptor de
manosa, la no integrina que captura ICAM-3 específica de células dendríticas (DC-SIGN),
Mincle, Dectin-1 y Dectin. -2.19La activación de CLR provoca varias funciones
antimicrobianas. Algunos receptores, como el receptor de manosa (CD206), DEC-205 y
DC-SIGN, funcionan como receptores endocíticos, lo que facilita la captación, el reciclaje y
la presentación de antígenos de DC y macrófagos. Muchos provocan la activación de NF-
κB con la consiguiente producción de citocinas proinflamatorias. Es importante destacar
que varios receptores, incluidos Dectin-1, Dectin-2 y Mincle, provocan señalización basada
en el motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) para activar la
tirosina quinasa del bazo, provocar un flujo de calcio y desencadenar la activación de
NFAT. Esta vía de señalización no la comparten los TLR y es fundamental para la
generación de IL-6, IL-10 e IL-23; dar forma a la inmunidad adaptativa posterior con sesgo
de células T vírgenes a Th17; y generación de mediadores lipídicos proinflamatorios, los
cisteinil leucotrienos.20,21La activación de CLR también juega un papel en la activación del
inflamasoma para la producción de IL-1β madura.19
La estructura del inflamasoma se revisa a continuación (verReceptores similares al
dominio de oligomerización de unión a nucleótidos).
Lectinas similares a las inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico
Las lectinas similares a inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico (Siglecs) son una familia de
receptores que se unen a los glucanos que contienen ácido siálico expresados en las superficies
celulares. Los siglecs promueven las interacciones célula-célula, regulan las funciones celulares y
median la endocitosis microbiana.22
Diferentes Siglecs son expresados por diferentes tipos de células inmunes.
Por ejemplo, Siglec-1 (CD169 o sialoadhesina) es específico de macrófagos, Siglec-2
(CD22) es específico de linfocitos B y los Siglecs relacionados con CD33 son
específicos para células inmunitarias innatas y macrófagos residentes, incluida la
microglía. Los eosinófilos, basófilos y mastocitos expresan Siglec-8, mientras que
los monocitos, las células dendríticas, las células asesinas naturales y los
neutrófilos expresan Siglec-9.22Los siglecs suelen ser receptores inhibidores.
Algunos (p. ej., sialoadhesina, Siglecs relacionados con CD33) reconocen microbios
que expresan ácido siálico, median en su endocitosis y amortiguan las respuestas
inflamatorias e inmunitarias a estos patógenos. Se ha implicado a Siglecs
específicos por su papel en la limitación del daño tisular de los granulocitos
activados. La activación de Siglec-8 y Siglec-9 tiene efectos diferenciales en los
granulocitos que conducen a la apoptosis de eosinófilos y neutrófilos cebados con
citoquinas y la inhibición de la activación de mastocitos mediada por FcεR1.23
Receptores similares al dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos
Los receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos
(NOD) (NLR) son PRR citosólicos que son estructuralmente similares y reconocen
los PAMP microbianos que encuentran su camino hacia el citoplasma. La familia
NLR humana tiene 23 miembros que pueden organizarse conceptualmente en dos
grupos. Los mejor caracterizados, NOD1 y NOD2, reconocen diferentes motivos
centrales de peptidoglicanos bacterianos. NOD1 es específico para un motivo
central de peptidoglicanos de bacterias principalmente gramnegativas. NOD2
detecta el peptidoglicano muramil dipéptido, presente en todas las bacterias
grampositivas y gramnegativas.24NOD2 ha sido de particular interés, porque las
mutaciones en el ser humanoNOD2están asociados con un mayor riesgo de
enfermedad de Crohn.25
Un conjunto diferente de NLR (incluidos NLRP1, NLRP3 y NLRC4) son la
porción de detección del complejo de proteínas citosólicas denominado
inflamasoma.Estos NLR reconocen una amplia gama de PAMP microbianos
que encuentran su camino hacia el citoplasma celular, incluido el ántrax letal
(NLRP1), flagelina bacteriana (NLRC4), ARN bacteriano y viral (NLRP3) y
toxinas formadoras de poros bacterianos como la nigericina y la maitotoxina
(NLRP3). NLRP3 es probablemente el más importante entre ellos, porque se
activa en respuesta a una amplia gama de diversos estímulos, quizás a través
de un mediador común de estrés celular.26En la activación, NLRP3 se asocia
con varias otras proteínas para formar el inflamasoma y activar la escisión
dependiente de caspasa-1 de proIL-1β y proIL-18 a sus formas activas
maduras. En particular, la caspasa-1 también escinde la gasdermina D, lo
que provoca la muerte celular después de la activación del inflamasoma.26
Receptores de ácido nucleico citosólicos adicionales
La ARN helicasa proteína inducible por ácido retinoico 1 (RIG-I), asociada a la
diferenciación de melanoma 5 (MDA5, ahora llamadainterferón inducido con
helicasa dominio 1 [IFIH1]) y el receptor LGP2 similar a RIG-I27son otra clase de PRR
citosólicos que reconocen virus de ARN de doble cadena y median las respuestas
antivirales de interferón tipo 1.28El ADN de doble cadena citosólico también
desencadena la generación de interferones de tipo 1 y se han propuesto muchos
sensores de ADN.29La GMP-AMP sintasa (cGAS) es un sensor de ADN de doble
cadena que se activa para generar un segundo mensajero de dinucleótido cíclico y,
a través de una variedad de intermediarios de señalización, cGAS activa la
producción de interferones dependiente de TBK1-IRF3.30Las funciones de otros
sensores y vías de señalización aguas abajo adicionales todavía están surgiendo.
RESPUESTAS CELULARES RESIDENTES DE LA
INMUNIDAD INNA
Las células inmunitarias innatas residentes en los tejidos sirven como primeros
respondedores críticos en la defensa del huésped. Esto incluye células epiteliales, DC,
macrófagos, mastocitos y células linfoides innatas (ILC) (Figura 1.4).
Las células epiteliales proporcionan una primera línea de defensa del huésped
al mantener una función de barrera, atrapar y eliminar patógenos potenciales y
activar células inmunitarias innatas adicionales. Su barrera física al entorno
externo se logra a través de una red de complejos de unión que incluyen uniones
estrechas y adherentes de unión subyacentes.31El aparato mucociliar proporciona
una capa adicional de defensa. Las mucinas secretadas y asociadas con las células
atrapan los patógenos en las vías respiratorias de conducción y actúan en conjunto
con los péptidos antimicrobianos y el aparato ciliar para eliminar los patógenos.
Además de su papel de barrera, la mucina homeostática MUC5B regula la función
de los macrófagos alveolares, lo que indica un papel inesperado de las mucinas en
la regulación de las respuestas inmunitarias innatas.32Las células epiteliales
secretan muchos de los AMP revisados anteriormente y orquestan la inmunidad
innata a través de la generación de citocinas inflamatorias provocadas por la
señalización de PRR. Quizás los mejor caracterizados son TLR4 y TLR2, que se
expresan en células epiteliales del pulmón, la piel y el intestino y que median la
producción de citocinas proinflamatorias dependientes de NF-κB en respuesta a
patógenos y organismos comensales.33,34
Las DC son centinelas clave del sistema inmunitario innato que vinculan la
inmunidad innata y la adaptativa a través de su capacidad única para activar
potentemente las células T vírgenes. Las DC se pueden subdividir en tipos clásicos
mieloides (mDC) y plasmocitoides (pDC), que se cree que se originan a partir de un
precursor de DC común en la médula ósea.35Las CDm se reclutan de la sangre a
sitios histológicos con altos niveles de exposición al antígeno (p. ej., piel,
superficies mucosas, ganglios linfáticos, bazo). Con sus largas dendritas y sus
superficies celulares ricas en PRR, las CDm forman una red subepitelial que es
sensible a los microbios, la inflamación y el estrés celular. En las vías respiratorias y
el intestino, los antígenos son capturados inmediatamente por mDC de la mucosa
que extienden las dendritas hacia la luz para la toma de muestras de antígenos.
Después de la activación, las mDC alertan e instruyen rápidamente al sistema
inmunitario mediante la secreción de citocinas proinflamatorias, como
interferones e interleucina-12, y migran a los ganglios linfáticos de drenaje para la
instrucción de los linfocitos T.
 CAPÍTULO 1Inmunidad innata 7

Inmunidad innata
en ltrativo
• Neutrófilos
• Monocitos
• Células dendríticas
• Células NK
• Eosinófilos
quimioatracción
• Basófilos
IFN
citocinas • NKT , MAIT
Inmediato IL
(residente)
Adquirido
• AMP
microbios (adaptado)
• Fagocitos: Presentación de antígeno
– Macrófagos • Linfocitos T
instrucción • Linfocitos B
- Células dendríticas
– anticuerpo
• Células epiteliales
• ILC2
• Mastocitos homeostático
• Macrófagos
• Monocitos
• Células dendríticas
• Células epiteliales
• Normativa
linfocitos

Figura 1.4Las respuestas inmunitarias innatas a los microbios se pueden caracterizar en términos generales como antimicrobianas u
homeostáticas. Las respuestas antimicrobianas comienzan con capas protectoras de péptidos antimicrobianos y la detección por parte
de las células inmunitarias que residen en la interfaz epitelial. A menudo, estas respuestas inmediatas protegen suficientemente al
anfitrión. Si esta primera capa de defensa del huésped es inadecuada, los respondedores de primera línea atraen células inmunitarias
innatas infiltrantes que se activan a medida que se acercan a la fuente de inflamación. Las células inmunitarias inmediatas e infiltrantes
estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas y educan a los linfocitos mediante la presentación de antígenos y la coestimulación.
Las respuestas homeostáticas de las células inmunitarias innatas regulan a la baja las respuestas inmunitarias inflamatorias y
antimicrobianas cuando ya no son necesarias para optimizar el uso de los recursos y el bienestar del huésped.AMPERIO, péptido
antimicrobiano;IFN, interferón;ILLINOIS, interleucina;NK, asesino natural.

Las funciones de los mDC están relacionadas con el desarrollo.36Migran de la
médula ósea a los tejidos periféricos en forma inmadura, en cuyo estadio su
función es principalmente la detección centinela. Detectan, toman muestras y
procesan rápidamente el antígeno entrante a través de la expresión densa de PRR
(es decir, TLR1 a TLR6), pero tienen poca capacidad para estimular los linfocitos T.
Después de detectar los PAMP microbianos ambientales o el estrés inflamatorio,
las CDm se activan como carroñeros de antígeno y, posteriormente, vuelven a
drenar los ganglios linfáticos. Maduran durante esta migración. Como CDm
maduras, sus funciones de captación y procesamiento de antígenos se
interrumpen, y grandes cantidades de antígeno procesado se muestran en
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la superficie
celular con una batería de factores coestimuladores para la formación de linfocitos
T. El papel central de las CD en la dirección del desarrollo de linfocitos T en la salud
(verInstrucción innata de las respuestas inmunitarias adaptativas) y en
enfermedades alérgicas y asmáticas (verInmunidad Innata y Alergia) se trata más
adelante en este capítulo. Las mDC también pueden ser estimuladores superiores
de células asesinas naturales (NK) y células T asesinas naturales (NKT) en virtud de
su sólida producción de IL-12.36
En comparación con las mDC, las pDC son respondedores antivirales
centinelas, que expresan TLR7 y TLR9 para reconocer infecciones virales.37y liberar
grandes cantidades de interferón α (IFN-α) para limitar la replicación viral.38
También pueden actuar como células presentadoras de antígenos y controlar las
respuestas de los linfocitos T.39Las células de Langerhans, aunque similares a las
CD en su función, parecen originarse a partir de un precursor embrionario que
puebla la epidermis antes del nacimiento, se diferencia y se autorrenueva in situ y
prolifera durante la inflamación.40
Los macrófagos comparten muchas características con las CD, incluido su
enriquecimiento en áreas de tejido con alta exposición a antígenos ambientales,
expresión de PRR en la superficie celular, capacidad para fagocitar y digerir organismos, y
presentación de antígenos a los linfocitos. Sin embargo, los macrófagos tienen una
capacidad limitada para migrar a los ganglios linfáticos regionales y no pueden estimular
la proliferación de células T vírgenes con tanta fuerza como las CD.41,42Por el contrario, los
fagolisosomas de los macrófagos alcanzan un pH más bajo que el de las CD, lo que les
otorga una mayor capacidad de destrucción.43Trabajos recientes en células humanas y de
ratón han subrayado la considerable heterogeneidad de los macrófagos residentes en
tejidos, lo que probablemente refleja su desarrollo a partir de progenitores de tejidos
locales sembrados en la vida embrionaria a partir del saco vitelino fetal.44Además de su
capacidad fagocítica y letal, los macrófagos secretan más de 100 proteínas que
intervienen en la defensa y la inflamación del huésped, y los macrófagos desempeñan
funciones importantes en la eliminación de tejido muerto y células apoptóticas, el
metabolismo, el desarrollo de tejidos, la cicatrización de heridas y la homeostasis
(revisado en la referencia45) (verHomeostasis en el Sistema Inmune Innato).
Los mastocitos son células inmunitarias evolutivamente antiguas y el único
granulocitos que reside principalmente en los tejidos periféricos. Con gránulos que
contienen mediadores preformados que incluyen proteasas (triptasa, quimasa),
heparina, histamina, factor activador de plaquetas, AMP (catelicidina), defensinas y
algunas citoquinas (TNF-α), están preparados para neutralizar rápidamente a los
invasores microbianos. Si bien la vía mejor caracterizada para la activación de los
mastocitos es el entrecruzamiento de FcεRI dependiente de IgE, que destaca su
función efectora en la amplificación de la inmunidad adaptativa, los mastocitos
también se activan a través de una amplia variedad de PRR clásicos, incluidos TLR1,
8 SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología
TLR2, TLR4 y TLR6; y receptores del complemento para C3a y C5a.46
Además, los mastocitos pueden detectar moléculas pequeñas como la sustancia
48/80 a través del receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas MRGPRX247
y puede detectar algunos alérgenos de manera independiente de FcεR1.48Al
activarse, los mastocitos pueden desgranularse rápidamente y generar
mediadores lipídicos como cisteinil leucotrienos y prostaglandina D.2y sintetizar
numerosas citocinas proinflamatorias. Son fuentes clave de liberación inmediata
de TNF-α e IL-8, que se preforman de manera única en los mastocitos, y su
liberación inmediata de TNF-α puede tener un papel central en las respuestas
antimicrobianas efectivas a las infecciones.46Además, los mastocitos juegan un
papel en la eliminación de parásitos intestinales y sus proteasas juegan un papel
en la reducción de la toxicidad sistémica de algunos venenos.49,50
Las células linfoides innatas (ILC) son una familia recientemente descrita de
células linfoides derivadas del progenitor linfoide común. Carecen del receptor
canónico de células T y, en cambio, son activados por mediadores derivados de
tejidos de manera independiente del antígeno.51Siguiendo en gran medida la
nomenclatura de las células T, las ILC se han subdividido en tres subconjuntos:
ILC1, 2 y 3. Las ILC del grupo 1 incluyen células NK e ILC1; los factores de
transcripción que regulan su desarrollo terminal son Eomes y T-bet,
respectivamente. Son activados por IL-12, IL-15 e IL-18 secretados en respuesta a
patógenos intracelulares y generan grandes cantidades de interferón γ (IFN-γ). Las
ILC2, por otro lado, están reguladas por Gata-3, ROR-α, Gfi1 y el factor 1 de células
T y responden a citoquinas epiteliales y productos de la vía del ácido araquidónico
generados en el contexto de lesión celular por helmintos o alérgenos.52,53La
activación de las ILC2 conduce a la producción de grandes cantidades de IL-4, IL-5
e IL-13. También desempeñan funciones homeostáticas en las respuestas de
reparación de barreras a través de la producción de anfiregulina y en la regulación
de la termogénesis en el tejido adiposo.54Por último, las ILC3 responden
principalmente a IL-1β e IL-23 producidas por células mieloides en respuesta a
infecciones bacterianas y fúngicas y están controladas transcripcionalmente por
RORγt.53
Dos subconjuntos adicionales de células linfoides se encuentran en la interfaz de la
inmunidad innata y adaptativa. Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) y las
células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) expresan receptores de células T
invariantes con una diversidad altamente restringida de la cadena alfa del receptor de
células T.55,56Son únicos debido a su capacidad para reconocer antígenos no peptídicos:
las células iNKT responden a los glicolípidos y las células T invariantes asociadas a la
mucosa (células MAIT) reconocen los metabolitos microbianos. Estos antígenos les son
presentados por moléculas presentadoras de antígenos no clásicas: CD1d para las células
iNKT y MR1 para las células MAIT.55Además de la activación a través del receptor de
células T, las células MAIT e iNKT pueden responder rápidamente a la estimulación de
citoquinas, de manera similar a las ILC.56Las células MAIT activadas producen IFN-γ,
mientras que las células iNKT producen altos niveles de muchas citocinas, incluidas IFN-γ,
TNF-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21 y GM-CSF. Aunque se sabe mucho
menos sobre las células MAIT, los estudios en ratones sugieren que tanto las células MAIT
como las iNKT pueden ser potentes moduladores del sistema inmunitario,
proporcionando citoquinas críticas antes de la generación de inmunidad adaptativa.
RESPUESTAS CELULARES INFILTRATIVAS DE
LA INMUNIDAD INNA
Las respuestas celulares infiltrantes son potentes efectores antimicrobianos que
normalmente son reclutados por un intermediario inmunitario innato para inducir todo el
peso de su respuesta, pero pueden responder directamente a los estímulos microbianos
a través de sus propios PRR expresados en la superficie.Figura 1.4).
Los neutrófilos, los fagocitos circulantes más abundantes en el huésped
humano, se reclutan en los sitios de infección e inflamación donde se activan para
desgranular, fagocitar y liberar trampas extracelulares de neutrófilos (NET), para
matar microorganismos. Los neutrófilos circulantes tienen una vida corta
(aproximadamente 24 horas) y unas 1011las células mueren cada día.57Esta
corriente constante de muerte de neutrófilos sería poderosamente
inflamatoria sin la captación y el procesamiento extraordinariamente eficientes de los
neutrófilos apoptóticos por parte de los macrófagos y las CD para evitar la liberación de
constituyentes tóxicos, un proceso llamadoeferocitosis.58
En respuesta a la infección tisular, los neutrófilos circulantes se adhieren al
endotelio vascular adyacente, se extravasan a través de él y migran al sitio. Los
neutrófilos tienen una serie de receptores para diversos quimioatrayentes,
incluidos los derivados de bacteriasnorte-oligopéptidos de formilo y C5a, IL-8 y
leucotrieno B derivados del huésped4, secretada por células inmunitarias innatas
activadas. Estos quimioatrayentes de neutrófilos se difunden desde el sitio de la
infección para proporcionar un gradiente quimiotáctico para la migración de
neutrófilos y su posterior activación.59,60
Los neutrófilos tienen varios modos de matar. Al llegar al sitio infectado,
pueden fagocitar microorganismos invasores que son opsonizados por
fragmentos C3 del complemento (p. ej., C3b, iC3b) e inmunoglobulina G (IgG).61
Después de la fagocitosis, los microbios ingeridos mueren casi inmediatamente a
través de varios mecanismos. Los productos microbicidas como las α-defensinas
(HD 1-4) se liberan en el fagosoma desde los gránulos intracelulares. Además, los
agentes oxidantes altamente reactivos (por ejemplo, O2-, H2O2, ácido hipocloroso)
son generados por la mieloperoxidasa y la NADPH oxidasa de membrana,62que
tiene un papel esencial en matar y prevenir la infección con ciertos organismos
comunes (por ejemplo,Staphylococcus aureus, Serratia,bacterias entéricas,
Aspergilo).63Se ha reconocido un mayor papel de las proteasas de gránulos de
neutrófilos (es decir, elastasa de neutrófilos y catepsina G). Estas proteasas
catiónicas se liberan y activan con la alcalinización y los flujos de iones K+ en las
vacuolas fagocíticas. Estos requisitos de pH y potasio para la solubilización y
actividad de la proteasa restringen su toxicidad para las vacuolas fagocíticas y
limitan el daño a los tejidos del huésped.62
Finalmente, los neutrófilos pueden formar trampas extracelulares (NET) en
respuesta a bacterias grampositivas y gramnegativas y tras la estimulación
con LPS o interleucina-8. Los NET consisten en ADN extruido de origen
nuclear o mitocondrial, histonas, proteínas de gránulos de neutrófilos y
péptidos antimicrobianos.64,65Tienen actividad bactericida directa y atrapan
bacterias en el espacio extracelular, evitando su propagación.66
Las células NK son un tipo de célula inmune innata con características únicas. Al igual
que las ILC, son células linfoides que no se activan a través de receptores específicos de
antígeno, como el receptor de células T o la inmunoglobulina de superficie. Aunque las
células NK expresan PRR como TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7 y TLR8 y reconocen y
responden directamente a los respectivos ligandos de TLR,67,68son mejor conocidos por
responder de manera independiente del antígeno para ayudar a contener infecciones
virales (especialmente infecciones por herpesvirus) y tumores malignos mediante el
reconocimiento de células anfitrionas anómalas para su eliminación. Las células NK
distinguen a las células huésped sanas a través de receptores inhibitorios como el
receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) y los receptores CD94/NKG2A que
reconocen las moléculas MHC de clase I expresadas en células sanas.Figura 1.5).69,70La
unión de estos receptores inhibe la lisis mediada por células NK y la secreción de
citocinas. Las células infectadas por virus y malignas a menudo regulan a la baja las
moléculas MHC de clase I, haciéndolas susceptibles al ataque de las células NK.71Estos
receptores inhibidores en las células NK se contrarrestan con receptores activadores,
como el receptor NKG2D que reconoce los ligandos de estrés expresados en las
superficies celulares en respuesta al daño del ADN intracelular.72
Las células NK reclutadas y activadas median las actividades antimicrobianas
mediante la inducción de la apoptosis en las células diana y la secreción de citocinas, lo
que promueve las funciones inmunitarias innatas y contribuye a las respuestas
inmunitarias adaptativas. La apoptosis de la célula diana resulta de la exocitosis de los
gránulos y la participación del receptor de muerte. Los gránulos de células NK contienen
perforinas y granzimas que se liberan al activarse en la sinapsis entre la célula diana y la
célula efectora, lo que altera las membranas de las células diana e induce la apoptosis.
Figura 1.5).73Las células NK también median la apoptosis al expresar el ligando FAS
(FASLG) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL, ahora llamado
miembro 10 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral [TNFSF10]), que se unen a
los receptores FAS y TNFRSF10, respectivamente, en las células diana.74
 CAPÍTULO 1Inmunidad innata 9

Estado normal

NKG2A MHC I
NK Célula sana

KIR MHC I

Activación

infectado o
célula cancerosa

NKG2D

Asesinato

granzimas
Perforina

Apoptosis

FASLG FAS

SENDERO TRAILR

IFN-γ Th1

IFN-γ

citotóxico
linfocitos T

Figura 1.5Las células asesinas naturales (NK) reconocen y se dirigen a las células infectadas o malignas de manera independiente del
antígeno. Distinguen las células huésped sanas por los receptores en las células NK (p. ej., KIR, NKG2A/CD94) que interactúan con las
moléculas MHC de clase I en las células huésped para inhibir la activación de las células NK. Las células malignas o infectadas con
patógenos típicamente regulan a la baja la expresión de moléculas de MHC de clase I mientras expresan simultáneamente ligandos de
estrés que son reconocidos activando receptores en células NK (p. ej., NKG2D). Estos cambios en el equilibrio entre la activación y la
inhibición de la participación del receptor conducen a la activación de las células NK y al direccionamiento para matarlas. Las células NK
inducen la apoptosis de las células diana mediante la liberación de gránulos tóxicos que contienen granzimas y perforinas que alteran
las membranas celulares. Las células también expresan el ligando FAS inductor de apoptosis (FASLG) y TRAIL que interactúan con sus
homólogos en las células diana (FAS y TRAILR, respectivamente). Las células NK activadas producen citocinas y quimiocinas estimulantes
y son una fuente rica de IFN γ que aumentan las respuestas inmunitarias de linfocitos T citotóxicos innatos y adaptativos y de linfocitos T
auxiliares tipo 1 (Th1).IFN, interferón;KIR, receptor de tipo inmunoglobulina de células asesinas; CMH, complejo mayor de
histocompatibilidad;NKG2A, receptor de células asesinas naturales (también llamado 159A);NKG2D, receptor asesino natural (ahora
llamado miembro 1 de la subfamilia de receptores de tipo lectina de células asesinas [KLRK1]);SENDERO, ligando inductor de apoptosis
relacionado con el factor de necrosis tumoral (ahora llamado TNFSF10);TRAILR, receptor TRAIL. (Adaptado de Orange JS, Ballas ZK.
Natural killer cells in human health and disease. Clin Immunol 2006;118:1-10.)
10 SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología
Las células NK activadas son conocidas por su secreción de IFN-γ en particular,
pero también secretan TNF-α, factores de crecimiento, IL-5, IL-10, IL-13 y
quimiocinas.75Las CD reclutan, interactúan y activan las células NK a través de
citocinas (p. ej., interferones tipo I, IL-12, IL-18) e interacciones de superficie de
célula a célula.75Las células NK pueden activar las CD inmaduras transeúntes
mediante la producción de TNF-α e IFN-γ junto con el contacto célula-célula.76Las
interacciones recíprocas de NK-DC ocurren en los órganos linfoides secundarios,
donde las células NK responden a la IL-12 producida por las DC maduras
produciendo IFN-γ y promoviendo el desarrollo de células T colaboradoras tipo 1
(Th1) y linfocitos T citotóxicos.77–79
Los eosinófilos son granulocitos circulantes terminalmente diferenciados
derivados del precursor común de granulocitos-monocitos (GMP). El precursor de
los eosinófilos se identificó recientemente comogata1+GMP distinto delgata1+GMP
que da lugar a neutrófilos, monocitos y macrófagos.80Los gránulos de eosinófilos
humanos son ricos en cuatro proteínas catiónicas: proteína básica principal 1
(MBP1; también conocida como MBP y PRG2), proteína catiónica de eosinófilos
(ECP; también conocida como RNase3), neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN;
también conocida como RNase2) y peroxidasa de eosinófilos (EPX; también
conocido como EPO).81Además, los gránulos de eosinófilos maduros contienen
depósitos preformados de citocinas y quimiocinas, incluidos IFN-γ, IL-4, IL-6, TNF,
IL-10, IL-12 e IL-13.82En particular, en lugar de la activación mediada por
receptores, las vías más comunes para la extrusión de gránulos de eosinófilos son
la citólisis y/o la desgranulación fragmentaria.
Los eosinófilos y sus gránulos extruidos aumentan en número en pacientes
con enfermedad atópica o infección por helmintos, probablemente debido al
aumento de los niveles de IL-5 y GM-CSF/IL-3 que expanden y activan la población,
respectivamente.83Esta observación y los datos que demuestran que los eosinófilos
pueden matar helmintos in vitro llevaron a especular que los eosinófilos son
importantes en la inmunidad antihelmíntica. Aunque los modelos murinos no han
confirmado esto, han demostrado funciones para ellos en la regulación de la
integridad de la barrera de la mucosa y el microbioma intestinal a través de la
regulación de la producción de IgA secretora. Estudios adicionales han
demostrado funciones en gran medida homeostáticas para los eosinófilos
secretores de IL-4 en la biogénesis y la termorregulación de la grasa beige.83(ver
Homeostasis en el Sistema Inmune Innato).
Los basófilos son granulocitos circulantes derivados de un GMP común
compartido con los mastocitos. A diferencia de los mastocitos, pierden la expresión
superficial del receptor kit a medida que se diferencian en la médula ósea bajo la
dirección de IL-3 y se liberan en la circulación como granulocitos maduros.84Los
gránulos de basófilos contienen histamina, serina proteasas, incluida la catepsina
G, granzima B y un mediador específico de basófilos, la basogranulina. Tras la
activación, los basófilos generan cisteinil leucotrienos y altos niveles de IL-4 e IL-13.
En modelos murinos, los basófilos son una fuente importante de IL-4 provocada
por serina proteasa,85lo que conduce a una polarización de la respuesta
inmunitaria a la inmunidad de tipo 2. Debido a que las serina proteasas son
compartidas por múltiples alérgenos y algunos helmintos, los basófilos pueden
desempeñar un papel en el inicio y amplificación de la inmunidad tipo 2, pero no
se ha establecido un papel definitivo en los seres humanos.85
INSTRUCCIÓN INNA DE RESPUESTAS
INMUNOLÓGICAS ADAPTATIVAS
Las respuestas inmediatas e infiltrativas de la inmunidad innata preparan el escenario para la
instrucción de la inmunidad adaptativa y el mantenimiento de la memoria inmunológica:
linfocitos T de memoria de larga duración y una respuesta persistente de anticuerpos. Debido a
que el sistema inmunitario adaptativo tiene un repertorio de receptores de antígenos casi
ilimitado, la instrucción es necesaria para guiar las respuestas inmunitarias antimicrobianas
adaptativas hacia los patógenos y no hacia los antígenos propios o los antígenos ambientales
inofensivos. El reconocimiento de patrones microbianos por parte de las células inmunitarias
innatas controla la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas al dirigir los antígenos
microbianos vinculados a los TLR a través de
los procesos celulares que conducen a la presentación de antígenos y la expresión
de moléculas coestimuladoras (p. ej., CD80 con CD86).
Un legado de investigación sobre la endotoxina PAMP prototípica es útil para
comprender el control de PAMP de la inmunidad adaptativa. La endotoxina se puede
utilizar como un adyuvante esencial en la inducción de memoria de células T específicas
de antígeno. Aunque las células T montan una respuesta proliferativa de corta duración a
los antígenos proteicos solos, la memoria inmunológica clásica depende de la
inmunización con un adyuvante como la endotoxina. La endotoxina induce potentemente
la secreción de IL-12 e IFN-γ, que son reguladores clave del desarrollo inmunitario de tipo
Th1 de memoria.86El LPS influye fuertemente en las células presentadoras de antígeno
innatas (especialmente DC) para producir IL-12 y coestimular a los linfocitos T vírgenes
para que se conviertan en linfocitos T efectores que principalmente secretan IFN-γ.87–89De
manera recíproca, el IFN-γ prepara a las células inmunitarias innatas para que produzcan
mayores cantidades de IL-12 en respuesta a la estimulación, fomentando una relación de
retroalimentación positiva entre los compartimentos inmunitarios innato y adaptativo
para el desarrollo inmunitario de tipo Th1.
Entre las células presentadoras de antígenos, las CD son las educadoras más
eficientes de los linfocitos T. Las CD inmaduras se activan y reclutan en las
superficies epiteliales, donde eliminan el antígeno y migran a los ganglios
linfáticos de drenaje. Durante su migración, maduran y redirigen sus procesos a la
presentación de antígenos MHC de clase II, y expresan citocinas y moléculas de la
superficie celular para atraer linfocitos T específicos de antígenos y dirigir su
maduración y diferenciación a subconjuntos de células T auxiliares (p. ej., Th1, Th2,
Th17) o células T reguladoras (Treg) (Figura 1.6). La naturaleza de la instrucción de
DC se ve afectada por la dosis y los tipos de PAMP y PRR involucrados, la duración
de la exposición y el microambiente en el que se activan y ubican los DC. Por
ejemplo, diferentes citocinas influyen en las DC activadas por TLR4 para sesgar su
instrucción posterior de diferenciación de linfocitos T de la siguiente manera: TGF-
β e IL-10 inducen a las DC a instruir el desarrollo de Treg; IL-12 promueve el
desarrollo inmunológico Th1; la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la IL-33
promueven respuestas inmunitarias Th2; e IL-23, TGF-β, IL-6 e IL-1β inducen el
desarrollo de Th17.90,91Estos linfocitos T activados y diferenciados migran
posteriormente a otros ganglios linfáticos y regresan a la mucosa, donde
interactúan de nuevo con las CDm maduras en la periferia subepitelial y son
sostenidos por ellas. Esta interacción específica de tejido periférico entre las CDm
maduras y los linfocitos T efectores de la progenie puede ser la base de la
persistencia de la memoria inmunitaria específica de órgano.
Aunque la memoria inmunológica se considera una función de los linfocitos T y B de
larga vida, las células inmunitarias innatas también muestran una respuesta alterada,
denominadainmunidad entrenada,después de la exposición a ciertos patógenos o
citocinas.92En particular, el entrenamiento inmunológico en este entorno no implica
reordenamiento genético sino alteraciones estables en la expresión génica mediadas por
cambios epigenéticos. Además, este proceso no es específico de antígeno, por lo que la
exposición a un patógeno puede alterar la capacidad de respuesta posterior a uno no
relacionado. Aunque algunas células inmunitarias innatas tienen una vida media corta,
parece probable que los cambios genéticos impulsados por el medio ambiente influyan
en las células madre hematopoyéticas de larga vida o en las poblaciones estromales o
hematopoyéticas que se autorrenuevan en los tejidos periféricos.
HOMEOSTASIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO
La amplitud y profundidad de las actividades inmunitarias innatas que defienden
al huésped en su entorno cargado de microbios son silenciosas desde una
perspectiva clínica. En la salud, la inflamación es la excepción y no la norma. Esta
tranquilidad inmunológica del huésped bien defendido es testimonio de la
eficiencia perfecta de las defensas de primera línea combinadas con procesos
homeostáticos activos que regulan de cerca las respuestas inflamatorias dentro
del sistema inmunológico innato.
Los macrófagos tienen un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis inmune.
Figura 1.7). Los macrófagos de las vías respiratorias ejemplifican este efecto antiinflamatorio.
 CAPÍTULO 1Inmunidad innata 11

Captación de células dendríticas de Ag en la mucosa

Presentación agrícola local por DC a Tefector

sitio efector
migración de DC

maduración

Tefector

citocinas Célula T inactiva

PAMP-Ag
(interleucina-1, 6, 12)
receptor tipo toll
Patógeno
CD28 T ingenuo Tmemoria
B7 drenaje
modo
Activación
Otros ganglios/bazo

receptor de células T

péptido

Selección clonal ovoalbúmina célula T

Molécula MHC clase II Proliferación
Tefector
Maduro Tmemoria
Diferenciación (a Tefectory Tmemoria) Célula dendrítica eosinófilo
célula dendrítica

Célula epitelial células caliciformes

Figura 1.6La instrucción inmune innata de la inmunidad adaptativa se ejemplifica con las células dendríticas (DC) en
el pulmón. Los estímulos microbianos activan las CD inmaduras en la periferia para captar y procesar el antígeno,
migrar a los ganglios linfáticos de drenaje y madurar a medida que migran. Al llegar a los ganglios linfáticos, las CD
secretan quimiocinas que atraen a los linfocitos T. Las actividades de las CD maduras (que presentan antígeno
procesado, secretan citocinas y expresan moléculas coestimuladoras) inducen la activación, proliferación y
diferenciación de linfocitos T específicos de antígeno. El microambiente de citocinas de los tejidos periféricos desde
los que migran las CD las sesga para dirigir las células T vírgenes en diferentes direcciones (p. ej., Th1, Th2, Th17,
Treg). Los linfocitos T de memoria migran a otros ganglios linfáticos y los linfocitos T efectores migran a los tejidos
periféricos. Las CD maduras también migran a los tejidos periféricos,Agricultura, antígeno;corriente continua,
célula dendrítica;CMH, complejo mayor de histocompatibilidad;PAMP, patrón molecular asociado a patógenos;el,
célula T colaboradora (tipos 1, 2 y 17);Treg, célula T reguladora. (Adaptado de Lambrecht BN. Células dendríticas y la
regulación de la respuesta inmune alérgica. Allergy 2005;60:271-82; recuadro de Medzhitov R, Janeway C Jr.
Innateimmunity. N Engl J Med 2000;343:338-44. Copyright 2000 de la Sociedad Médica de Massachusetts.)

papel, suprimiendo activamente la maduración de DC y la presentación de
antígenos en las vías respiratorias del ratón, que se revela cuando se agotan.93,94La
activación de PAMP-PRR desvía temporalmente a los macrófagos alveolares de su
modo antiinflamatorio y los prepara para funciones antimicrobianas.95,96
La activación clásica de los macrófagos induce tanto mediadores proinflamatorios (p. ej.,
TNF-α) como antiinflamatorios (p. ej., IL-10, TGF-β y prostaglandina E).2[PGE2]) que
regulan a la baja las funciones de macrófagos y DC (Figura 1.7). Por lo tanto, la activación
del sistema inmunitario innato inducida por microbios está estrechamente relacionada
con la inducción simultánea de mecanismos reguladores a la baja para recuperar la
homeostasis inmunitaria. Una vía alternativa de activación de macrófagos está mediada
por IL-4 e IL-13. Esta respuesta modificada regula moderadamente a la baja la función de
los macrófagos y las DC e induce la IL-10 antiinflamatoria, el antagonista del receptor de
IL-1 (IL-1RA) y el receptor señuelo, no señalizador, de IL-1 tipo II (IL1R2) mientras
promueve la presentación del antígeno MHC de clase II y producción de anticuerpos.97
Los macrófagos también controlan la inflamación a través de su capacidad
constitutiva para ingerir y eliminar rápidamente las células apoptóticas (es decir, la
eferocitosis) (Figura 1.7).58,98La eficiencia de este proceso se ilustra con la observación de
que más de 1011los neutrófilos circulantes se eliminan cada día sin rastro de inflamación.
Los macrófagos reconocen las células apoptóticas mediante el reconocimiento de
58
patrones moleculares que recuerdan el reconocimiento microbiano por parte de las
células inmunitarias innatas. La membrana plasmática de las células viables.
mantiene activamente una distribución asimétrica de fosfolípidos de modo que la
fosfatidilserina se mantiene en el lado interno de la bicapa de la membrana. La
apoptosis perturba esta asimetría y expone la fosfatidilserina en la superficie
externa de la célula, lo que conduce a su reconocimiento por los macrófagos que
portan receptores de fosfatidilserina.99,100Al reconocer las células apoptóticas, los
macrófagos liberan antiinflamatorios IL-10, PGE2, y TGF-β para completar la tarea
de mantener la homeostasis inmune.
El componente del complemento C1q y las colectinas MBL y las proteínas
surfactantes A y D se unen a las células apoptóticas y median en su eliminación.58Los
componentes del sistema inmunitario innato logran esto a través de los PRR que
reconocen tanto los microbios como los distintos patrones moleculares asociados a
células apoptóticas (ACAMP).101Aunque los macrófagos han recibido la mayor parte de la
atención en la mediación de la eferocitosis en el sistema inmunitario, las células
epiteliales, las células endoteliales, los fibroblastos y las células del estroma también
pueden contribuir.
Durante la resolución de la inflamación aguda, los neutrófilos cambian su
producción de mediadores lipídicos proinflamatorios (p. ej., leucotrienos,
prostaglandinas) a otras familias moleculares de mediadores derivados de ácidos
grasos (p. ej., lipoxinas, resolvinas, protectinas) que son potentes antiinflamatorios
y resuelven lesiones.102Restauran la homeostasis tisular estimulando la eferocitosis
de los neutrófilos apoptóticos o necróticos, bloqueando la infiltración de
neutrófilos y reduciendo la permeabilidad vascular.
12 SECCIÓN ACiencias Básicas Subyacentes a la Alergia e Inmunología
macrófago
neutrófilo
PS-R
PD
apoptótico
IL-1RA neutrófilo
eferocitosis
Antiinflamatorio
IL-10
Antiinflamatorio
TGF-β
lipoxinas
PGE2 resolvinas
protectinas
Célula dendrítica
Figura 1.7Homeostasis en la inmunidad innata. Los macrófagos tienen funciones
reguladoras especializadas que previenen las respuestas inflamatorias. La activación de
macrófagos induce mediadores antiinflamatorios como el antagonista del receptor de
interleucina-1 (IL-1RA), interleucina-10 (IL-10), prostaglandina E2
(PGE2), y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), que se cree que regulan
a la baja la maduración y función de las células dendríticas. Los macrófagos
también controlan la inflamación al ingerir rápidamente células apoptóticas para
evitar su ruptura inflamatoria en el microambiente, un proceso conocido como
eferocitosis. Las membranas celulares de las células apoptóticas han
externalizado fosfatidilserina (PS) que las células sanas mantienen activamente en
el lado interno de las membranas celulares. Los macrófagos tienen receptores PS
(PS-R) que reconocen las células apoptóticas, lo que desencadena su ingestión y la
liberación de citocinas antiinflamatorias. Durante la resolución de la inflamación,
los neutrófilos cambian su producción de mediadores lipídicos proinflamatorios a
lipoxinas, resolvinas y protectinas antiinflamatorias. Ayudan a restaurar la
homeostasis tisular estimulando la eferocitosis y bloqueando la infiltración de
neutrófilos.
Las células epiteliales también mantienen la homeostasis a través de varias líneas de
defensa. La mala expresión de MD-2, un componente de TLR4, en las células epiteliales de
las vías respiratorias es probablemente una adaptación importante para prevenir la
inflamación excesiva de las vías respiratorias dependiente de NF-κB. Además, un estudio
reciente que examinó el efecto protector del polvo agrícola en la inflamación tipo 2
(revisado más detalladamente en Determinantes ambientales de la atopía: la hipótesis de
la higiene y el microbioma) encontró un papel fundamental para la expresión de células
epiteliales de A20, un inhibidor de NF-κB en prevenir la enfermedad pulmonar provocada
por el antígeno ambiental.103Las citocinas derivadas de células epiteliales también tienen
un papel demostrado en la restauración de la homeostasis tisular. Por ejemplo, la
activación de ILC2 mediada por IL-33 conduce a la producción de anfirregulina, un
agonista de EGFR que promueve la restauración de la integridad epitelial.104,105
Finalmente, un tema emergente de los estudios preclínicos es el control
inmunitario innato de las funciones metabólicas. Por ejemplo, un modelo murino
bien estudiado de homeostasis que implica la inmunidad de tipo 2 se encuentra en
el tejido adiposo visceral. En respuesta a la exposición al frío, la activación mediada
por IL-33 de ILC2, eosinófilos y macrófagos activados alternativamente provoca la
transformación del tejido adiposo blanco en tejido adiposo beige metabólicamente
activo, esencial para la adaptación al frío y la termogénesis.54,106En modelos de
ratón de resistencia a la insulina inducida por la obesidad, eosinófilos, macrófagos
activados alternativamente, ILC2 y Foxp3+Las células T reguladoras son
protectoras para mantener la sensibilidad a la insulina.107–110Por lo tanto, la función
de la inmunidad innata de tipo 2 en el mantenimiento de la homeostasis puede ser
considerablemente más compleja de lo que hemos entendido.
INMUNIDAD INNATA Y ALERGIA
El sistema inmunitario innato de las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y la piel
está continuamente expuesto a posibles alérgenos. Al igual que los antígenos
microbianos, los alérgenos pueden participar en los PRR innatos y ser procesados por
células inmunitarias innatas. En el caso de la enfermedad alérgica, este reconocimiento
conduce a la generación de IgE específica de antígeno; sobreexpresión de citoquinas tipo
2 (IL-4, IL-5, IL-13); y lesión tisular, disfunción y remodelación aberrante. Aunque las
circunstancias que conducen a la inmunidad alérgica en humanos no están claras, la
evidencia sugiere que las susceptibilidades alérgicas pueden originarse en el sistema
inmunológico innato,111–113con roles clave para los programas de células epiteliales de
barrera que condicionan las CD para las respuestas Th2 de memoria adaptativa (Figura
1.8). De hecho, los estudios GWAS en el asma114
y análisis de expresión en pacientes atópicos115–118apuntan a roles clave para las
citocinas de tipo 2 innatas derivadas del epitelio y los programas de activación de
DC que subyacen a la marcha atópica. En particular, investigaciones recientes han
demostrado que las células epiteliales de barrera también pueden activar células
innatas como las ILC2 y los mastocitos para producir cantidades sustanciales de
citocinas de tipo 2, lo que indica la posibilidad de que las enfermedades
inflamatorias de tipo 2 puedan generarse o perpetuarse en ausencia de la
memoria clásica Th2. células. La importancia de estas vías en los seres humanos
aún no se ha aclarado.
Reconocimiento de alérgenos por el sistema inmunológico innato
Debido a la diversidad estructural de los alérgenos que provocan IgE en humanos, es
probable que la inmunidad de tipo 2 surja de varios programas de reconocimiento
complejos, los temas de estudio en curso. Aunque algunos alérgenos contienen motivos
estructurales que son reconocidos por los PRR, otros pueden tener una función
compartida, como la ruptura de las barreras tisulares mediada por proteasas y la
provocación de mecanismos aberrantes de reparación tisular.
La alergenicidad de los principales alérgenos se debe en parte a su reconocimiento
por parte de los PRR. La señalización de TLR4 provocada por alérgenos en las células
epiteliales de las vías respiratorias juega un papel clave. En el caso de los ácaros del polvo
doméstico, la activación de TLR4 provoca la generación de citocinas de tipo 2 innatas
derivadas del epitelio, como GM-CSF e IL-33, lo que promueve la inflamación pulmonar
alérgica aguas abajo en modelos de ratón.119El principal alérgeno de los ácaros del polvo,
Der p 2, es un homólogo estructural y funcional de MD-2, el correceptor TLR4
responsable de unir LPS y, por lo tanto, aumenta la señalización de TLR4.120
Esta facilitación es fundamental, porque la señalización de TLR4 en las células epiteliales
de las vías respiratorias humanas está limitada por la expresión normalmente baja de
MD-2.121Se desconoce si otros alérgenos principales pueden sustituir a MD-2, pero al igual
que Der p 2, muchos son proteínas de unión a lípidos (p. ej., ácaro del polvo Der p 7, gato
Fel d 1, lipocalinas ratón Mus m 1 y caballo Equ c 1 ). Finalmente, otros alérgenos parecen
facilitar la activación de TLR4 en las células epiteliales al unirse a MD-2, incluidos los
alérgenos del polen de diversas familias de árboles (Cottonwood, Walnut), pastos
(Bermuda, Timothy, Rye) y malezas (Ragweed, Pigweed, Thistle) .122Esto nuevamente
puede conducir a la inflamación alérgica de las vías respiratorias dependiente de TLR4, lo
que destaca la importancia de la activación de TLR4 de las células epiteliales de las vías
respiratorias en el proceso alérgico.
Algunos CLR reconocen los PAMP de carbohidratos comunes a los hongos, el
polen y los helmintos, pero no a los mamíferos, y median las respuestas Th2. DC-
SIGN se une a los restos de glucano fucosilados en algunos de los principales
alérgenos (p. ej., cacahuete Ara h 1, ácaro Der p 2, bermuda BG60).123,124El receptor
de manosa se une a fracciones de carbohidrato en diversos alérgenos principales
(p. ej., ácaro Der p 1 y Der p 2, perro Can f 1, cucaracha Bla g 2, maní Ara h 1).125
De particular interés en los mecanismos de enfermedades inducidas por alérgenos,
Dectin-2 en DC se une a los glicanos en los ácaros del polvo doméstico yAspergilo
extractos, induciendo la producción de cisteinil leucotrieno y respuestas inflamatorias Th2
específicas de alérgenos en el pulmón.20,126El receptor de β glucano Dectin-1, expresado
en DC, también puede facilitar la inflamación alérgica de las vías respiratorias murinas
provocada porAspergilo127y por los ácaros del polvo doméstico,128pero el ligando en
extractos de ácaros del polvo no ha sido caracterizado.
 CAPÍTULO 1Inmunidad innata 13

Adaptativo Th2 Tipo innato 2

Periférico
tejido

mi
células piteliales

Ramificado
célula

IL-25 TSLP IL-33

mastocito
Célula dendrítica
acondicionamiento

Linfa
nodo
corriente continua

Th0
mastocito ILC2 Basófilo

Generación de citoquinas tipo 2

Th2 Célula B

Cebado Th2 Cambio de clase a IgE

Figura 1.8Control epitelial de la inmunidad tipo 2. Después del encuentro con los alérgenos, las células epiteliales de barrera
generan las citocinas canónicas innatas de tipo 2, IL-33, IL-25 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP). A la izquierda, estas
citocinas pueden activar las células dendríticas (DC), acondicionándolas para regular al alza la expresión de OX40L en la
superficie celular. Al llegar al ganglio linfático que drena el tejido, estas CD promueven la desviación de las células T auxiliares
tipo 2 (Th2) de las células vírgenes (Th0) y la generación de citoquinas tipo 2. Además, las células B (B) se activan para cambiar
de clase de anticuerpos y generar IgE.+células B. A la derecha, estas mismas citocinas innatas pueden activar directamente las
células efectoras innatas reclutadas y residentes en los tejidos, como los mastocitos (MC), los basófilos (Ba) y las células
linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) para producir citocinas de tipo 2.

Muchos alérgenos, incluidos los ácaros, las cucarachas, los hongos y el polen de
gramíneas y malezas, tienen actividad de proteasa asociada con su alergenicidad.129y
algunos pueden escindir y activar los receptores activados por proteasa (PAR) expresados
por las células inmunitarias innatas.130Las proteasas de los ácaros del polvo doméstico
Der p 1, Der p 3 y Der p 9 estimulan la liberación de citoquinas proinflamatorias por las
células epiteliales de las vías respiratorias a través de PAR2.131En el caso de los ácaros del
polvo doméstico,132cucaracha,133y el moldeAlternaría,134PAR2 media la inflamación alérgica
de las vías respiratorias, probablemente a través de la liberación mediada por proteasa
de IL-33 de las células epiteliales de las vías respiratorias.134
Inflamación innata provocada por alérgenos
El programa de células epiteliales de barrera activado en respuesta a los alérgenos
aún está emergiendo, pero incluye la generación de "citocinas de tipo 2 innatas"
canónicas IL-33, IL-25 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Estas citocinas activan
las mDC para regular al alza la OX40L unida a la membrana y generar CCL17 y
CCL22 para inducir la diferenciación Th2 específica de alérgenos.135–137También
provocan la expansión de ILC2 productoras de citocinas.138–140y preparar y activar
efectores innatos, como los mastocitos.141,142Aunque estas citocinas de células
epiteliales se detectan en respuesta a alérgenos que contienen proteasas, virus y
deterioro de la integridad de las células epiteliales, los mecanismos por los que se
generan, liberan y regulan siguen sin comprenderse bien. Un trabajo reciente
sugiere que
Los DAMP o "alarminas" que se liberan en situaciones de estrés celular o muerte celular
no programada, como el ácido úrico, la IL-1α, el ATP y la Caja 1 del grupo de alta
movilidad (HMGB1), pueden desempeñar un papel clave en la obtención de citocinas de
tipo 2 innatas.143–147pero cómo ocurre esto en los seres humanos no está bien
fundamentado, y aún se desconoce qué evita que esto suceda en todas las personas.
Determinantes ambientales de la atopia: la hipótesis
de la higiene y el microbioma
La hipótesis de la higiene se propuso originalmente para explicar la relación
inversa entre el desarrollo de la fiebre del heno y el tamaño de la familia o el orden
de nacimiento.148y sugirió que la epidemia de enfermedades atópicas observada
en los países desarrollados podría estar relacionada con una menor incidencia de
infecciones infantiles. A medida que estudios epidemiológicos adicionales
observaron una incidencia reducida de enfermedades atópicas en niños con
exposición temprana a granjas,149,150perros,151,152endotoxina,153y plagas,154entre
otras exposiciones, la hipótesis de la higiene se ha revisado para proponer que la
exposición a un microbioma diverso en la vida neonatal, y no a infecciones
específicas per se, puede mediar un efecto protector. El apoyo a un microbioma
rico o diverso que media un efecto protector proviene de múltiples estudios.
Primero, los factores epidemiológicos que protegen contra el desarrollo de atopia
y enfermedades atópicas alteran profundamente la composición microbiana.