Etanol (alcohol) Metabolismo: Toxicidad Aguda y Crónica

El etanol es un pequeño dos de alcohol de carbono que, debido a su pequeño tamaño y el grupo hidroxilo
alcohólico es soluble tanto en entornos acuosos y lípidos. Esto permite etanol para pasar libremente a partir de
fluidos corporales en las células. Puesto que la circulación portal de la tripa pasa primero a través del hígado, el
grueso de alcohol ingerido se metaboliza en el hígado. El proceso de oxidación de etanol implica al menos tres
vías enzimáticas distintas. La vía más significativo, responsables de la mayor metabolismo de etanol, se la
iniciada por la alcohol deshidrogenasa, ADH. La ADH es un NAD+ enzima que requiere expresa en altas
concentraciones en los hepatocitos. Las células animales (principalmente los hepatocitos) contienen ADH
citosólica que se oxida el etanol para acetaldehído. El acetaldehído luego entra en la mitocondria donde se oxida
a acetato por uno de varios aldehído deshidrogenasas (ALDH). Un ALDH citosólica existe pero es responsable
de sólo una cantidad menor de oxidación acetaldehído.
La segunda vía importante para el metabolismo del etanol es el etanol microsomal oxidante sistema (siglas
en Inglés: MEOS) que implica la CYP2E1 enzimático del citocromo P450 y requiere NADPH en vez de NAD+ En
cuanto a la ADH. La vía MEOS se induce en las personas que crónicamente consumen alcohol.
La tercera vía implica una vía no-oxidativa catalizada por ácido graso de éster etílico (siglas en Inglés:
FAEE) sintasa. Esto da como resultado última vía en la formación de etilo de ácido graso ésteres y tiene lugar
principalmente en el hígado y el páncreas, los cuales son altamente susceptibles a los efectos tóxicos del
alcohol.
Oxidación de etanol también puede ocurrir en los peroxisomas a través de la actividad de la catalasa. Sin
embargo, esta vía de la oxidación requiere la presencia de un peróxido de hidrógeno (H2O2) sistema de
generación y, como tal no desempeña ningún papel importante en el metabolismo del alcohol bajo condiciones
fisiológicas normales.

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Acetato de EtOH y Metabolismo del Hígado Graso

En condiciones normales, los niveles de acetato en el suero humano es <0,2 mM. Por lo tanto, las funciones
del metabolismo de acetato en mamíferos en condiciones normales fisiológicas condiciones quedan por ser
establecidos. Fuentes normales fisiológicos de acetato de incluir fermentación bacteriana en el colon, lo que
aumenta significativamente cuando el consumo de una dieta alta en fibra. Esta acetato intestinal entra en la
circulación portal y es tomado por la hígado donde se convierte en acetil-CoA. Generación intracelular de acetato
es la consecuencia de la enzima citosólica de expresión ubicua acetil-CoA hidrolasa. El acetato puede entonces
ser salvado por la reactivación de la acetil-CoA. En el sistema nervioso, el neurotransmisor acetilcolina (ACh) es
degradado a acetato por la acetilcolinesterasa. Con el fin de reponer la piscina de la ACh acetato debe ser
reactivado a acetil-CoA para que pueda participar en la reacción catalizada por la colina acetiltransferasa.
Acetato también se genera dentro del núcleo de todas las células a través de la acción de las histonas
desacetilasas (HDAC). Al igual que con las otras fuentes de acetato, acetato de este nuclear debe reactivarse
antes de que pueda ser oxidado o reutilizados. En condiciones de ayuno prolongado y la diabetes tipo 1, el vías
endógenas de producción de acetato son las fuentes principales para el acetato de suero. Tras el consumo de
etanol, niveles de acetato puede ser elevado por tanto como 20-veces.
Acetato, de cualquier fuente, se convierte en acetil-CoA por la ATP-dependiente de la acetil-CoA sintetasas
(AceCS) por la reacción siguiente:

ATP + acetato + CoA <——> AMP + PPi + acetil-CoA

Los seres humanos expresan citosólica y mitocondrial acetil-CoA sintetasas, AceCS1 y AceCS2,
respectivamente. Expresión de AceCS1 es bajo el control de SREBP-1c, que es en sí misma
transcripcionalmente regulada por PGC-1α. Curiosamente, AceCSs mamíferos están regulados por acetilación
reversible catalizada por las situins, SIRT1 y SIRT3, y la actividad de PGC-1α también está regulada por la
actividad de SIRT1. Citosólica AceCS1 es un objetivo de SIRT1 citoplasmática mientras que, AceCS2
mitocondrial es un objetivo de SIRT3 mitocondrial.
Las principales causas del síndrome de hígado graso (esteatosis hepática), inducidos por el consumo
excesivo de alcohol son la alteración de NADH / NAD+ niveles que a su vez inhibe la gluconeogénesis, inhibe la
la oxidación de ácidos grasos y inhibe la actividad de la ciclo TCA (ver más abajo para más detalles). Cada uno
de estos inhibido vías da lugar a la desviación de la acetil-CoA en de novo la síntesis de ácidos grasos. El etanol
también se ha demostrado para activar SREBP-1c que resulta en la activación de la transcripción de numerosos
genes implicados en la lipogénesis. Sin embargo, dado que grandes cantidades de acetato se generan a través
de metabolismo del etanol en el hígado, esto puede ser un contribuyente significativo a la piscina global de
acetil-CoA utilizado como el precursor para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.
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Las Enzimas del Metabolismo de Etanol

Alcohol Deshidrogenasas
En los seres humanos existen múltiples isoformas de la ADH codificadas por siete diferentes genes de la
ADH. Los siete Genes de la ADH residen en el cromosoma 4q21–p24. Todos los genes humanos de ADH son
miembros de una gran familia de enzimas conocida como la de cadena media deshidrogenasa / reductasa
(siglas en Inglés: MDR) superfamilia. Dentro del genoma humano hay en al menos 25 miembros de la familia de
genes MDR. Funcional ADH existe ya sea como un homo o un heterodímero y las enzimas activas se dividen en
cinco clases distintas denotados I–V. Cabe señalar que los humanos evolucionaron para expresar múltiples
genes isoformas de ADH y, alcoholes no para el metabolismo de etanol, pero para metabolizar natural que se
encuentra en los alimentos, así como los producidos por las bacterias intestinales. Como un ejemplo, una forma
de ADH (codificada por el gen gen ADH7) es responsable del metabolismo de etanol no sólo sino también retinol
a retinaldehído que es la forma de vitamina A necesaria para la visión.

Alcohol Deshidrogenasas de Mamíferos

Gene Protein KM(mM) para el

Gene Nombre Tejido Primario
Clase Name Etanol

ADH1A I α 4.0 hígado

ADH1B*1 I β1 0.05 hígado, pulmón

ADH1B*2 I β2 0.9

ADH1B*3 I β3 40

ADH1C*1 I γ1 1.0 hígado, estómago

ADH1C*2 I γ2 0.6

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ADH4 II π 30 hígado, córnea

ADH5
ampliamente
(también identificado como III χ >1,000
expresado
ADHX)

ADH6 V ADH6 desconocida estómago

ADH7 IV μ or σ 30 hígado, estómago

Las formas hepáticas de ADH se derivan de las subunidades de proteínas codificadas por los genes de
clase I: ADH1A, ADH1B, y ADH1C. La α, β, y γ subunidades codificadas por estos tres genes, respectivamente,
pueden formar homo y heterodímeros y se ha indicado anteriormente. Estas isoformas de la ADH dar cuenta de
la gran mayoría de etanol oxidación en el hígado. A medida que la concentración de etanol en el hígado
aumenta la π-ADH isoforma, codificado por el gen ADH4, contribuye significativamente a la oxidación global
etanol hepática.
Como consecuencia de polimorfismos de nucleótido único (siglas en Inglés: SNP) en varios de los genes de
la ADH hay isoformas derivados del mismo gen que exhiben diferentes características cinéticas. Como se
muestra en la Tabla anterior hay tres polimorfismos conocidos en el gen ADH1B y dos en el gen de la Alcohol
Deshidrogenasa 1C. El ADH1B*1 alelo, que codifica la β1 subunidad, se conoce como la referencia ADH1 alelo.
Esta alelo particular codifica Arg(R) en las posiciones 48 y 370. El ADH1B*2 alelo codifica la β2 subunidad que
tiene His(H) en la posición 48. El ADH1B*3 alelo codifica la β3 subunidad que tiene Cys(C) en la posición 370.
Tanto el ADH1B*2 y ADH1B*3 subunidades codificadas albergar las sustituciones de aminoácidos que afectan al
la unión del NAD+ cofactor. La consecuencia de estos alelos es que la enzima ADH tiene un índice de rotación
mucho mayor debido a que el NAD es más fácilmente liberado en la terminación de la reacción. El ADH1B*2
alelo es común en personas de ascendencia asiática, mientras que el ADH1B*3 alelo es común en personas de
ascendencia africana. También hay tres alelos conocidos en el gen ADH1C. El ADH1C*1 alelo codifica la γ1
subunidad que contiene Arg(R) en la posición 272 y Ile(I) en la posición 350. El ADH1C*2 alelo codifica los γ2
subunidad que tiene Gln(Q) en la posición 272 y Val(V) en la posición 350. En casi todos los casos los dímeros
formado de las subunidades codificadas por estos dos alelos son ADH1C homodimérica (por ejemplo γ1γ1). Un
alelo ADH1C tercera codifica una Thr(T) en la posición 352 (identificado como el ADH1C*Thr352 alelo) que ha
sido se encuentran en poblaciones de nativos americanos, pero la proteína aún no se ha caracterizado por
completo.
Aldehído Deshidrogenasas
Hay dos genes primarios ALDH en los seres humanos que son responsables de la oxidación de
acetaldehído generado durante la oxidación de etanol. Estos genes son identificados como ALDH1A1 y ALDH2 y
codificar la ALDH1 y ALDH2 enzimas, respectivamente. El gen ALDH1A1 está localizado en el cromosoma
9q21.13 y el gen ALDH2 encontrado se en el cromosoma 12q24.2. La proteína ALDH1 es una enzima citosólica
mientras que la proteína ALDH2 reside en la mitocondria. El grueso de la oxidación de acetaldehído se produce
en la mitocondria a través de ALDH2. Sin embargo, alguna oxidación se producirá en el citosol a través ALDH1
como un medio para ayudar a controlar los niveles globales de acetaldehído. Este último hecho es más evidente
en individuos con alelos ALDH2 que presentan baja o nula capacidad de acetaldehído oxidante. Varios
polimorfismos ALDH2 se sabe que existen en diversas poblaciones. En efecto, el más altamente estudiado las
variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan el alcohol son los que en el gen ALDH2. El alelo
ALDH2*2 alberga una Lys(K) residuo en la posición 487 en lugar de la normal Glu(D) de residuos. Este alelo
codifica una enzima ALDH2 casi inactivo. De particular importancia bioquímicas y fisiológicas es el hecho de que
los ALDH2*2 actúa alélicas en una cerca forma dominante de tal manera que incluso los heterocigotos no tienen
casi ninguna actividad detectable ALDH2. El alelo ALDH2*2 es prevalente en las personas de origen chino,
japonés y coreano, pero es esencialmente ausente de las personas de Ascendencia africana o europea. Esta
particular ALDH2 alelo es responsable de la facilidad con la que muchos orientales se intoxican por el consumo
de alcohol y este hecho se debe a la reducción del tipo de etanol metabolismo. Además, debido a los niveles de
acetaldehído en la sangre de estos individuos se eleva el consumo de alcohol rápidamente siguiente que
conduce a las reacciones muy adversas a este compuesto que incluye enrojecimiento severo, náuseas, y
taquicardia. Debido a los efectos negativos de la ALDH2*2 alelo, incluso los individuos heterocigotos están
fuertemente protegidos contra la dependencia del alcohol (véase más adelante).
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Sistema de Etanol Microsomal Oxidante (siglas en Inglés: MEOS)

El modelo original del metabolismo del alcohol en los seres humanos implicados ADH como el vía única
fisiológicamente significativa de la oxidación. Sin embargo, bajo condiciones de la ingesta crónica de alcohol, la
vía de la oxidación del etanol a través exclusivamente de ADH y ALDH no podía dar cuenta de todo el aumento
del metabolismo. Los estudios originales en roedores demostrado que el aumento inducido por el alcohol en el
metabolismo hepático se asoció con retículo endoplasmático liso (siglas en Inglés: SER; también conocida como
membranas microsomales). Aunque la catalasa se asocia con peroxisomas y membranas microsómicas era
claramente demostrado que no son responsables de la oxidación del etanol microsomal observado. Este
inducida por etanol sistema metabólico está por lo tanto, referido como la oxidación del etanol microsomal
sistema (MEOS). Los MEOS fue demostrado que contienen una actividad del citocromo P450 responsable para
la oxidación de etanol y que esta actividad era distinta de ADH y catalasa. El inducida por etanol presente en las
citocromo MEOS se purificó y se designó como CYP2E1. La inducción de CYP2E1 ARNm y rangos de actividad

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enzimática a partir de 4- a 10-veces en el hígado tras el consumo de alcohol. La actividad del citocromo P450 de
los MEOS no se debe únicamente a la CYP2E1, ya que tiene Se ha demostrado que en microsomas de hígado
humano CYP1A2 y CYP3A4 también contribuye a la oxidación del etanol en este compartimiento subcelular. Sin
embargo, debe señalarse que el CYP2E1 dependiente de etanol oxidación actividad es por lo menos doble que
la de cualquiera de las otras dos enzimas. Por lo tanto, CYP2E1 representa los principales MEOS actividad. En
conjunto, las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 son comparables a la de CYP2E1, por lo que es importante
tener en cuenta que estas dos enzimas de hecho puede contribuir significativamente a microsomal la oxidación
del etanol y, por tanto, es probable que también contribuyen a la fisiopatología hepática asociada con etanol
oxidación.

Diagrama que muestra las actividades fisiológicas y tóxicos asociados con insuficiencia hepática CYP2E1

Dado que la vía MEOS para el metabolismo de etanol se induce en los alcohólicos crónicos, el metabolismo
del etanol probablemente contribuye a mejorar la tolerancia de los alcohólicos metabólico para etanol que a su
vez promueve aún más el consumo de alcohol. La actividad de CYP2E1 es también esencial en el metabolismo
de varios xenobióticos. Por lo tanto, el aumento del nivel de expresión de esta enzima en los alcohólicos pueden
tener una impacto significativo en la producción de metabolitos tóxicos y se cree que esto contribuir a la lesión
hepática inducida por etanol (véase más adelante). De importancia clínica en particular es que los niveles
crecientes de CYP2E1 resultado en el metabolismo acelerado de varios medicamentos. CYP2E1 resultados de
la actividad en la conversión del no esteroide anti-inflamatorio (AINE; siglas en Inglés: NSAID), acetaminofeno
(Tylenol ®) en tóxicos metabolitos. Además, el metabolismo de los medicamentos por el CYP2E1 puede
conducir a la tolerancia y la dosis ineficaces. Los medicamentos que se metabolizan por el CYP2E1 incluir el
medicamento antihipertensivo propranolol, el anticoagulante warfarina, diazepam y el sedante.
Metabolismo de etanol por CYP2E1 también resulta en un aumento significativo en producción de radicales
libres y acetaldehído que, a su vez, disminuye el glutatión reducido (siglas en Inglés: GSH) y otros sistemas de
defensa contra el estrés oxidante conduce a más el daño del hepatocito. Aumento de la actividad de CYP2E1
resultados en la producción acelerada de los hidroperóxidos lipídicos (designado LOOH en la figura anterior) y es
un importante contribuyente al desarrollo de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (siglas en Inglés:
NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica, EHNA (siglas en Inglés: NASH). Tanto NAFLD y NASH se asocian
comúnmente con la obesidad, la diabetes tipo 2, y la hiperlipidemia. Junto con el aumento de la actividad de
CYP2E1 hay una inducción de enzimas microsomales implicados en la producción de lipoproteína, resultando en
la hiperlipemia lo que contribuye al desarrollo de NAFLD y NASH (discutido en detalle más adelante).
La función de CYP2E1 no es sólo para el metabolismo de etanol y xenobióticos. La enzima también juega un
papel en los procesos fisiológicos normales. CYP2E1 está implicado en la oxidación de ácidos grasos como así
como el desvío de cetonas en la gluconeogénesis vía. Con respecto a la utilización de cetona, CYP2E1 es
responsable del metabolismo de acetona, que es un producto de la vía cetogénesis. CYP2E1 está involucrado
en la conversión de acetona a acetol que se convierte a continuación metilglioxal, ambos de los cuales pueden
participar en la gluconeogénesis. Metilglioxal se convierte en lactato a través de las acciones de glioxalasa I
(GLO1) y glioxalasa II (GLO2). con respecto con el metabolismo de ácido graso, CYP2E1 cataliza la microsomal
(ω-1)- y (ω-2)-hidroxilación de ácidos grasos saturados y la epoxidación de ácidos grasos insaturados.
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Etanol Enzimas que Metabolizan y Alcoholismo

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Hay varios alelos diferentes tanto de ADH y ALDH genes, tales como se indica en la Tabla anterior para los
genes ADH1B y ADH1C. Varios de estos alelos se han correlacionado con un aumento o bien disminución de la
propensión hacia el abuso o dependencia del alcohol. De importancia clínica es el hecho de que estas
asociaciones entre alelos de ADH y ALDH y el alcoholismo son el más fuertes y la mayoría de las asociaciones
ampliamente reproducidas de cualquier gen de este trastorno.
Las variaciones en la velocidad de absorción de alcohol, la distribución y eliminación contribuir
significativamente a las condiciones clínicos observados tras el consumo crónico de alcohol. Estas variaciones
se han atribuido a tanto genéticos como ambientales factores, el sexo, el patrón de consumo, el ayuno o los
estados de la Fed, y crónico de alcohol consumo.
Clase I ADH y ALDH2 desempeñar un papel central en el metabolismo del alcohol. Las variaciones en la
codificación de los genes ADH y ALDH producen enzimas que varían en la actividad. Esta variabilidad genética
ha sido asociada con una individuos susceptibilidad a desarrollar alcoholismo y relacionados con el alcohol el
daño tisular. Las enzimas ADH son responsables para el metabolismo de diversas sustancias, incluyendo el
etanol. La actividad de estas enzimas varía a través de diferentes órganos. Cuando el etanol es Actualmente, el
metabolismo de las otras sustancias que actúa sobre la ADH puede ser inhibida, lo cual puede contribuir a
inducida por etanol daño tisular. Como se muestra en la Tabla 1, existe en el polimorfismo geness ADH1B y
ADH1C, y estos genes están asociados con diferentes niveles variables de la actividad enzimática. Los alelos
ADH1B se producen en diferentes frecuencias en diferentes poblaciones. Por ejemplo, el ADH1B*1 formulario se
encuentra principalmente en poblaciones caucásicas y Negro, mientras que ADH1B*2 la frecuencia es mayor en
las poblaciones de China y Japón y en el 25 por ciento de las personas con ascendencia judía. ADH1C*1 y
ADH1C*2 aparecer con una frecuencia aproximadamente igual en poblaciones caucásicas. Las personas de
origen judío descenso que lleva la ADH1B*2 muestran alelo sólo marginalmente más alta tasa de eliminación del
alcohol en comparación con personas con ADH1B*1. Además, los afroamericanos y nativos americanos con el
ADH1B*3 alelo metabolizar el alcohol a un ritmo más rápido que aquellos con ADH1B*1.
Aunque varios isozimas ALDH se han identificado, sólo el ALDH1 citosólica y mitocondrial la ALDH2
metabolizar acetaldehído. Existe un polimorfismo genético significativo del gen ALDH2, resultando en variantes
alélicas ALDH2*1 y ALDH2*2, que es virtualmente inactivo. ALDH2*2 está presente en aproximadamente el 50
por ciento de los chinos de Taiwán, y las poblaciones japonesas y muestra prácticamente sin metabolizar el
acetaldehído actividad in vitro. ALDH2*2 heterocigotos y los homocigotos en particular muestran un aumento de
los niveles de acetaldehído después de el consumo de alcohol y por lo tanto experimentan importantes
respuestas fisiológicas negativas al alcohol.
Debido a que los polimorfismos de ADH y ALDH2 juegan un papel importante en la determinación de
acetaldehído sanguíneo pico los niveles de consumo de etanol y voluntaria, que también influyen en la
vulnerabilidad a la dependencia del alcohol. Un ayuno de ADH o una ALDH lento se espera elevar los niveles de
acetaldehído y por lo tanto reducir el consumo de alcohol. ADH y actividad de ALDH isoenzima también influye
en la prevalencia de daño en los tejidos inducida por el alcohol. La cirrosis alcohólica se reduce más del 70 por
ciento en las poblaciones que llevan el alelo ALDH2*2. Un resultado positivo existe correlación entre los
polimorfismos genéticos de baja actividad ADH y ALDH y del esófago, cabeza y los cánceres de cuello. Los
bebedores moderados que son homocigotos para el lento oxidante ADH1C*2 alelo, y por lo tanto que se espera
a beber a niveles más altos que aquellos con el alelo ADH1C*1, han sido demostrado que tienen un riesgo
sustancialmente menor de ataque cardiaco.
A pesar de varios polimorfismos CYP2E1 han sido identificados, sólo unos pocos estudios se han realizado
para determinar el efecto sobre el metabolismo del alcohol y el daño tisular. En un estudio, la presencia de la
rara c2 alelo se asoció con el metabolismo del alcohol superior en alcohólicos japonesas pero este efecto se
observó sólo en alcohol en la sangre alto concentraciones. Los individuos con el polimorfismo CYP2E1 RsaI
demostraron ser más propensos que otros a abstenerse de el consumo de alcohol durante su vida.
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Efectos Agudos de Metabolismo del Etanol

Los principales efectos agudos del consumo de etanol son el resultado de la alteración de NADH / NAD+
relación que es la consecuencia tanto de la ADH y ALDH reacción catalizada. Los efectos agudos como
resultado del metabolismo de etanol son también debido al hecho de que el acetaldehído forma aductos con
proteínas, nucleico ácidos y otros compuestos resultantes de la actividad alterada de los compuestos afectadas.
adicional aguda consecuencias del metabolismo del etanol incluyen el déficit de oxígeno (hipoxia es decir,) en el
hígado y la formación de altamente reactivas que contienen oxígeno (es decir, moléculas, especies reactivas de
oxígeno; siglas en Inglés: ROS) que pueden dañar otros componentes celulares.
Como se ha indicado anteriormente, tanto la ADH y ALDH reacciones de oxidación catalizadas conducir a la
reducción concomitante de NAD+ a NADH. La mayoría de los efectos metabólicos aberrantes de etanol la
intoxicación se derivan de las acciones de la ADH y ALDH y la resultante celular desequilibrio en la NADH /
NAD+ relación. El NADH producido en el citosol por la ADH se debe reducir a NAD+ ya sea a través de la
lanzadera malato-aspartato o el glicerol-fosfato lanzadera. Así, la capacidad de un individuo para metabolizar el
etanol es dependiente de la capacidad de los hepatocitos para llevar a cabo cualquiera de estas dos lanzaderas,
que a su vez se ve afectada por la tasa de la ciclo de Krebs en el mitocondrias. La tasa de flujo a través del ciclo
de Krebs es en sí mismo siendo afectada negativamente por el NADH producido por las reacciones ADH y
ALDH. La reducción de NAD+ dificulta el flujo de la glucosa a través de glucólisis en el gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa de reacción, lo que limita la producción de energía. Además, hay un aumento en la tasa de
producción hepática de lactato debido al efecto del incremento de NADH en la dirección de hepática del lactato
deshidrogenasa (LDH) de reacción. Esta inversión de la reacción de la LDH en los hepatocitos desvía piruvato

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de gluconeogénesis que conduce a una reducción en la capacidad del hígado para entregar la glucosa a la
sangre.
Además de los efectos en las reacciones bioquímicas que acabamos de mencionar, el NADH / NAD+
relación, y como consecuencia el estado rojo-buey de la célula, también se alteró dramáticamente como
resultado del metabolismo de etanol. Las alteraciones en celular rojo-ox estado se sabe que afectan el nivel de
expresión de ciertos genes. Para apreciar este hecho, uno puede mirar a la investigación realizada en las dietas
de restricción calórica. La investigación sobre la ingesta de alimentos reducida (restricción calórica) ha
demostrado que el NAD+ niveles puede actuar como un sensor que regula la actividad de ciertos genes. La
activación de estos genes, a su vez, se ha demostrado estar relacionada con periodos de vida extendidos en
una amplia variedad de organismos. Además, el NAD+-redes de genes regulados han demostrado reducir la
incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, tales como la diabetes, el cáncer, inmunodeficiencias y
trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, alteraciones en la NADH / NAD+ relación (en particular, la reducción de
NAD+) como resultado del metabolismo de etanol puede dar lugar a que se altera negativamente la expresión de
las redes de genes promover que las células sanas.
En última instancia, el NADH producido por la ADH y ALDH se oxida en la mitocondria través de la vía de la
fosforilación oxidativa que requiere una entrada de oxígeno. Para tener suficiente oxígeno disponible para
aceptar los electrones desde el NADH, hepatocitos debe tomar más oxígeno de lo normal de la sangre. De
hecho, estudios han demostrado que el metabolismo del etanol resulta en la absorción de oxígeno por aumento
de los hepatocitos. Los hepatocitos que residen cerca de la arteria que suministra sangre rica en oxígeno al
hígado tienden a ocupan más de su cuota normal de oxígeno. Esto se traduce en limitaciones a la cantidad de
oxígeno que queda en la sangre para suministrar adecuadamente otras regiones del hígado. La evidencia
experimental muestra que el consumo de alcohol en efecto, dar lugar a la hipoxia significativa en los hepatocitos
perivenosos (hepatocitos que se encuentran cerca de la vena por donde sale sangre limpia el hígado). Los
hepatocitos perivenosos también son los primeros que muestran evidencias de daños por el consumo crónico de
alcohol, indicando las posibles consecuencias nocivas de la hipoxia inducida por el metabolismo del etanol.
Además de incrementar directamente el consumo de oxígeno por los hepatocitos, el metabolismo del etanol
aumenta indirectamente De oxígeno de células de Kupffer usar. Las células de Kupffer son células inmunes
especializadas que residen en el hígado. Cuando las células de Kupffer se activan en respuesta al consumo de
etanol, liberan varios moléculas estimulantes como la prostaglandina E2 (PGE2). La liberación de PGE2
resultados aumento de la actividad metabólica de los hepatocitos que conducen al consumo de oxígeno incluso
más. Como resultado, inducida por el alcohol activación de las células de Kupffer también contribuye a la
aparición de la hipoxia.
El acetaldehído producido por la reacción de ADH, así como la producida a través de ROS CYP2E1
oxidación, tanto puede interactuar con proteínas y otras biomoléculas en la célula para formar tanto estable y
aductos inestables. El acetaldehído preferiblemente interactúa con ciertos aminoácidos en las proteínas pero no
todos aminoácidos son igualmente susceptibles a la formación de aductos con acetaldehído. Lisina, cisteína, y
los aminoácidos aromáticos son comúnmente alterado por la interacción de acetaldehído. Además, ciertas
proteínas son particularmente susceptible a la formación de aductos con acetaldehído. Estos incluyen las
proteínas que se encuentran en las membranas de células sanguíneas rojas, las lipoproteínas, hemoglobina,
albúmina, colágeno, tubulina, y varios citocromos incluyendo CYP2E1. Formación de aductos con hemoglobina
puede resultar en la reducción de oxígeno capacidad de unión. La albúmina es una proteína principal de la
sangre y entre sus funciones es transporte de los ácidos grasos del tejido adiposo. Por lo tanto, la función
alterada albúmina podría perjudicar el acceso a la energía de tejido oxidación de ácidos grasos. Tubulina está
implicado en la formación de microtúbulos que son necesarias para el transporte intracelular y la división celular.
El colágeno es la proteína más abundante en el cuerpo formando una porción significativa del tejido conectivo.
El acetaldehído-lisina aductos pueden contribuir indirectamente a daños en el hígado, porque el cuerpo las
reconoce como extrañas resultando en una respuesta inmune y la producción de anticuerpos. La presencia de
estos anticuerpos se ha demostrado tras consumo crónico de alcohol. La producción de estos anticuerpos
conduce a la del sistema inmune mediada por destrucción de los hepatocitos que contienen estos aductos. Este
proceso se conoce como inmune mediada por anticuerpos o hepatotoxicidad dependiente- citotoxicidad mediada
por células (siglas en Inglés: ADCC). Aductos formados por la interacción de acetaldehído con eritrocitos Las
membranas pueden estar asociados con etanol inducida macrocitosis, una condición caracterizada por
inusualmente grande número de eritrocitos agrandados en la sangre. De hecho, macrocitosis es un marcador de
abuso de alcohol. El acetaldehído también puede formar aductos con aminas biogénicas tales como los
neurotransmisores serotonina y dopamina. Estos aductos pueden tener efectos farmacológicos sobre el sistema
nervioso.
Como se discutió anteriormente, etanol metabolismo por oxidación CYP2E1 y NADH por el transporte de
electrones de la cadena generan ROS que conducen a la peroxidación lipídica. El etanol inducida por la
peroxidación de lípidos está asociada con la formación de malondialdehído (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
ambos de los cuales pueden formar aductos con proteínas. El acetaldehído y MDA juntos pueden reaccionar con
las proteínas para generar una estable MDA-acetaldehído-proteína aducto (MAA). Al igual que los aductos de
ácido amino-acetaldehye, peroxylipid-aductos de acetaldehído puede inducir inmunidad respuestas resultantes
en la formación de anticuerpos. Es importante destacar que, aductos MAA puede inducir procesos inflamatorios
en estrelladas y Las células endoteliales del hígado. Por lo tanto, existe una estrecha relación entre la
producción de MDA y HNE, y el formación de aductos MAA y el desarrollo posterior de la enfermedad hepática.
El metabolismo del etanol a través de los resultados de la vía de CYP2E1 en un aumento de la producción
de ROS, incluyendo dismutasa, peróxido de hidrógeno (H2O2), y los radicales hidroxilo. La producción de ROS
se asocia con el desarrollo del cáncer, aterosclerosis, la diabetes, la inflamación, el envejecimiento y otros
procesos nocivos. La célula regula los niveles de ROS a través de numerosos sistemas de defensa que implican
una variedad de compuestos antioxidantes diferentes (por ejemplo, el glutatión, GSH). bajo condiciones
normales, un equilibrio entre la producción de ROS y la eliminación antioxidante que existe en las células, pero
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este equilibrio puede ser alterado. Durante la oxidación del etanol la producción de ROS se incrementa de
manera espectacular debido a la inducción de CYP2E1 y por la activación de Kupffer Las células en el hígado. El
consumo de alcohol, tanto aguda como crónica, puede aumentar ROS la producción y dar lugar a estrés
oxidativo.
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Efectos Crónicos de Metabolismo del Etanol

Además de los efectos negativos de la alteración NADH / NAD+ relación de la gluconeogénesis hepática, la
oxidación de ácidos grasos es también se reduce ya que este proceso requiere NAD+ como cofactor.
Concomitante con la reducción de oxidación de ácidos grasos se mejora la síntesis de ácidos grasos y el
aumento de la producción de triglicéridos en el hígado. En la mitocondria, la producción de acetato de
acetaldehído conduce a mayores niveles de acetil-CoA. Dado que la mayor generación de NADH también
reduce la actividad de el ciclo de Krebs, el acetil-CoA se desvía a la síntesis de ácidos grasos. la reducción de la
citosólica de NAD+ conduce a la reducción de la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (en el glicerol
3-fosfato a DHAP dirección) que resulta en aumento de los niveles de glicerol-3-fosfato, que es la columna
vertebral de la síntesis de la triacilglicéridos. Ambos de estos dos eventos llevan a la grasa deposición ácida en
el hígado que conduce al síndrome de hígado graso y los niveles excesivos de lípidos en la sangre, conocido
como la hiperlipidemia.

Trastornos metabólicos en el hígado debido al metabolismo del alcohol: metabolismo hepático de de

etanol (alcohol) da como resultado la generación de grandes cantidades de citosólica y NADH mitocondrial que
conduce a alteraciones en el normal, los procesos metabólicos en el hígado. Etanol resultados metabólicos
agudos y crónicos de la alteración de la gluconeogénesis que conduce a la hipoglucemia potencialmente
grave. Los elevados niveles de NADH citosólicas conducen a desviación de piruvato en lactato, así como una
incapacidad para convertir el lactato a piruvato que representa la interrupción importante en la
gluconeogénesis hepática normal. El aumento de la producción de lactato a su vez resulta en excesiva lactato
de entrega a la sangre y una acidemia láctica. Además, el metabolismo del etanol crónico conduce a alteración
de la oxidación de ácidos grasos y un desvío de carbonos en grasas que se traduce en un aumento de los
triglicéridos y de la producción de VLDL causando infiltración grasa y, finalmente, daños en el hígado y el
fracaso. Contribuir a la progresión a daño en el hígado y el fracaso es el aumento de la producción de
reactivos especies de oxígeno (siglas en Inglés: ROS) dentro de la mitocondria, como consecuencia del
aumento niveles de NADH mitocondrial. El ROS causa estrés mitocondrial que conduce a la la activación de la
vía de la apoptosis mitocondrial y la muerte de hepatocitos.

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Debido a que el metabolismo del etanol por la ADH y ALDH se produce esencialmente sólo en el hígado,
alguno de los efectos adversos se ha descrito anteriormente que están asociados con el metabolismo del etanol
por estas enzimas, y el ROS asociado la producción, afectan principalmente a ese órgano. En contraste,
CYP2E1 se encuentra en muchos tejidos, además de en el hígado, incluyendo el cerebro, el corazón, los
pulmones, los neutrófilos y los macrófagos. Por consiguiente, consecuencias metabólicas de la oxidación del
etanol CYP2E1 mediada afectará a numerosos tejidos. Los efectos dañinos asociados con el CYP2E1 mediada
por el metabolismo del etanol se relacionan principalmente con la producción de ROS, principalmente superóxido
y los radicales hidroxilo. En el hígado, el estrés oxidativo como resultado del metabolismo de etanol CYP2E1
mediada por juega un papel importante en el desarrollo relacionado con el alcohol de cáncer de hígado.
El consumo crónico de etanol el metabolismo y el alcohol también afecta negativamente a otras varias rutas
metabólicas, contribuyendo con ello a todo el espectro de trastornos metabólicos frecuentes en alcohólicos.
Estos trastornos incluyen síndromes de hígado graso, tales como hígado graso no alcohólico y NASH, la
hiperlipidemia, la acidosis láctica, la cetoacidosis e hiperuricemia. La primera etapa del daño hepático tras el
consumo crónico de alcohol es la aparición de hígado graso, que es seguido por la inflamación, la apoptosis, la
fibrosis y la cirrosis por último.
Consumo crónico de alcohol también se ha demostrado que mejora significativamente el riesgo de
desarrollar cáncer del esófago y la cavidad oral así como jugar un papel importante en el desarrollo de cáncer de
hígado. Como se indicó anteriormente metabolismo de los resultados de etanol en aumento producción de
acetaldehído y ROS. Aductos de acetaldehído se sabe que promueven el desarrollo del cáncer. Además, la
inducción de CYP2E1 resultados en aumento de la producción de ROS y todas las perturbaciones celulares
asociados asociado con estas sustancias reactivas incluyendo el cáncer.
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