Nutrición y Metabolismo-II

Tema-I: Oxidaciones Biológicas

Prof. Dr. Jimmy Barranco, M.C. Bioquímica y Educación Superior
Especialista en Nutriología Clínica.
Trimestre Nov-2022/Ene- 202

 Introducción al Metabolismo
El metabolismo es una cadena de
reacciones enzimáticas acopladas
mediante las cuales las células
intercambian materia y energía con su
ambiente. Esto resulta en la vida celular
porque las células necesitan materia y
energía para vivir.
El metabolismo tiene dos fases
(anabolismo y catabolismo)
interdependientes y acopladas a través del
ciclo ADP + Pi <——-> ATP. Esto signi ica
que la energía liberada durante el
catabolismo tiene que ser atrapada en
forma de ATP para poder utilizarse en el
anabolismo.

f
 Relación entre anabolismo durante las etapas de la vida

La salud es la expresión del

E STA D O E STAC I O N A R I O
DINÁMICO o equilibrio dinámico
entre los procesos anabólicos y
catabólicos a in de mantener
constante la composición del
medio interno (HOMEOSTASIS).
Ejemplos: glucemia, electrolitos,
temperatura, pH, etc.
La enfermedad es la ruptura de
este equilibrio dinámico.
f

Esquema general del Metabolismo

Esquema general del Metabolismo
El ATP como moneda energética universal.
 El ATP como moneda energética universal.

1- El ATP es la moneda energética universal de las células vivas

2- Es una molécula de alta energía
3- No es la molécula de mayor valor energético.
a) Otros Nucleótidos tienen el mismo valor energético (GTP, UTP,
CTP, etc)
b) Otras moléculas tienen más energía que el ATP (P~Creatina,
Acetil~CoA, Succinil~CoA, fosfoenol-piruvato, etc)
4- Las enzimas tienen a inidad por el ATP
5- Su concentración celular es constante (3-5 mM).
¡Pero el ATP no se almacena!

Compuestos de alta energía

Usos del ATP
 Mitocondria
1- Es el organelo de respiración celular
2- Son hornos celulares, donde se
produce 95% del ATP celular y requiere de
Oxígeno
3- En la mitocondria ocurren procesos
oxidativos importantes (ciclo de Krebs,
glucólisis aeróbica, beta-oxidación de los
ácidos grasos, etc) y la Cadena
Respiratoria Mitocondrial.
4- La base de la vida radica en que la
membrana mitocondrial interna (MMI) es
impermeable a los H+
5- Los tejidos metabólicamente más
activos (Ej: hígado, cerebro, corazón, etc)
son ricos en mitocondrias.

/1
-
 Ciclo de Krebs
1- Es un ciclo integrador del
metabolismo.
2- Degrada ácido acético
(Acetil-CoA) hasta CO2, H2O y
ATP.
3- Es la vía inal común del
metabolismo
4- Es an ibólico (anabólico y
catabólico)
5- Es un ciclo eminentemente
aeróbico que ocurre en la
matriz mitocondrial.

 Ciclo de Krebs
En el ciclo de Krebs se generan
Equivalente-reductores (3NADH + H+
y 1 FADH2) los cuales alimentan a la
cadena respiratoria mitocondrial
(activada por O2) donde se libera
energía oxidativa durante el lujo de
los electrones.
El 35% de la energía liberada se utiliza
para unir ADP + Pi formando ATP.
La HbO2 transporta 1.34 mL de O2 por
gramo hacia la mitocondria.

 Glucólisis y Ciclo de
Krebs
En el ciclo de Krebs comienza con la
condensación (“boda”) entre el
Oxalacetato (“novio”) y el Acetato
(“novia”) que llega a la mitocondria
(“iglesia”) tomada del brazo de su
padre (CoA), formando Acetil-CoA.
La glucosa es imprescindible para que
inicie el ciclo porque en la glucólisis
aeróbica se obtiene Piruvato, precursor
de Oxalacetato y Acetil-CoA.

Esquema general del Metabolismo

Fuentes de Acetil-CoA
Formación del Acetil-CoA
Formación de Acetil-CoA
Acidosis láctica por de iciencia de Tiamina (B1)

f
 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen
alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen

alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen

alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen

alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen

alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

 ¿Por qué los pacientes alcohólicos muy desnutridos tienen

alto riesgo de desarrollar una Acidosis Láctica?
1- Los alcohólicos disminuyen la ingesta de tiamina (estado pluricarencial)

2- El etanol disminuye la absorción de tiamina

3- El etanol inhibe la conversión de tiamina en pirofosfato de tiamina (PPT)

4- El etanol aumenta las pérdidas urinarias de tiamina al incrementar

la diuresis por inhibición de la hormona antidiurética (ADH)
5- El metabolismo del etanol por las enzimas alcohol-DHasa (deshidrogenasa
alcohólica) y aldehído-DHasa utiliza NAD+, aumentando la relación NADH + H+ /
NAD+ , lo cual favorece la conversión del ácido pirúvico en ácido láctico.

Desnutrición, intoxicación alcohólica y acidosis láctica

Desnutrición, intoxicación alcohólica y acidosis láctica
 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

 En resumen.....
1- El etanol impide la conversión del pirúvico en acetil-CoA
por la de iciencia de PPT
2- El etanol favorece la conversión del pirúvico en láctico al
aumentar la relación [NADH + H+ /NAD+]
3- El ácido láctico a pH isiológico se comporta como un
ácido fuerte, por lo cual se ioniza mucho (~98%)
4- El organismo consume bicarbonato (HCO3-) para
neutralizar los hidrogeniones (H+) liberados
5- Finalmente, la relación [HCO3-] / [H2CO3] disminuye por
debajo de 20, resultando en un pH <7.35 en el plasma arterial
(Acidosis Metabólica Láctica)
f

Reacciones anapleróticas
Formación del oxalacetato
Formación del oxalacetato
Funciones del
ciclo de Krebs
 Funciones del ciclo de Krebs
1- Función ENERGÉTICA (ATP)

2- Función LIPOGÉNICA (Ácidos grasos)

3- Función AMINOACIDOGÉNICA (AA, Prot, Glu, GABA)

4- Función PORFIRINOGÉNICA (Hemo y sus derivados)

5- Función GLUCONEOGÉNICA (glucosa)

1.-Función Energética
1.-Función
Energética

Fosforilación Oxidativa
 Rendimiento energético
I- FOSFORILACIÓN OXIDATIVA (FO) / EQUIVALENTE-REDUCTORES

3 NADH + H+———C.R.M.——-—> 3 x 2.5 ATP= 7.5 ATP

1 FADH2—————-C.R.M.——-—> 1 x 1.5 ATP= 1.5 ATP
Sub-total———————————-> 9 ATP / mol Acetil CoA

II- FOSFORILACIÓN A NIVEL DEL SUBSTRATO (FNS)

1 GTP—————In situ—-———> 1 ATP

TOTAL= 10 ATP / mol de Acetil CoA

 Precursores biosintéticos del ciclo de Krebs

En el hígado el ciclo de Krebs es un “ciclo abierto” porque
permite la salida de precursores biosintéticos.

 2.- Función Lipogénica

En hígado y tejido adiposo- Después de consumir una comida rica en hidratos de
carbono se excede la velocidad máxima para oxidar la glucosa ( 5 mg/kg/min), resultando en
una saturación del ciclo a nivel hepático con la salida de citrato e isocitrato hacia el citosol
para generar Acetil CoA (precursor de Ácidos Grasos).

Expansion

Hey

Hey
 3- Función Gluconeogénica
Durante el ayuno y la inanición los aminoácidos glucogénicos llegan desde el músculo
hacia el hígado. Ej: Aspártico, glutámico y otros AAs generan metabolitos intermediarios
del ciclo para la síntesis de glucosa. Otros tejidos glcuconeogénicos son el riñón y el
intestino
 4- Función Por irinogénica
En la médula ósea y en el hígado succinil-CoA es utilizado para
la síntesis del grupo HEMO, un precursor de las por irinas (Hb,
mioglobina, citocromos, catalasas y triptofano-pirrolasa)

f
f
 5- Otras funciones
5.1- Neuroaminogénica: En el cerebro el alfa-cetoglutarato
forma dos neurotransmisores (Glu y GABA)

 5- Otras funciones
5.2- Desintoxicación Amoniacal.
a) El alfa-cetoglutarato y el oxalacetato remueven el NH4+ del
cerebro en forma de Glutamina y Aspártico, respectivamente.
b) En el músculo el alfa-cetoglutarato se convierte en
glutamina que por vía sanguínea va hacia otros tejidos.

 5- Otras funciones
5.3- Función proteinogénica: En el hígado se sintetizan los
AAs dispensables Asp, Glu/Gln a partir de oxalacetato y alfa-
cetoglutarato, respectivamente.

Regulación del ciclo

de Krebs
 Regulación del ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
1- El ciclo es activado por ADP, NAD+, glucosa, O2,
glucosa, Acetil-CoA, Vitaminas (Complejo-B) y
Nutrimentos Inorgánicos (P, Fe, Cu, Ca, Mg, etc).
2- Es inactivado cuando hay su iciente energía
(ATP, NADH). ¡LÓGICA METABÓLICA CELULAR!
3- Durante el ayuno el ciclo de Krebs participa
activamente en la formación de glucosa
(gluconeogénesis)
4- Es activado por insulina vía el complejo
enzimático Piruvato-DHasa
5- Este ciclo se detiene en anaerobiosis
(isquemia, infarto, hipoperfusión titular).

II- Cadena Respiratoria

Mitocondrial
 COMPLEJOS RESPIRATORIOS
MITOCONDRIALES

4H+ 4H+ 2H+ 3H+

CR- 1 : NADH-DHasa (Bomba H+)

CR- 2: Succionato DHasa (No es bomba)
CR- 3: Ubiquinona-Citocromo C Reductasa (Bomba H+)
CR- 4: Citocromo C-Oxidasa (Bomba H+)
CR- 5: ATP sintetasa o ATPasa (Sintetiza ATP)

Funcionamiento
Funcionamiento
Función energética
¿Cuántos ATP se producen en la C.R.M?
¿Cuántos ATP se producen en la C.R.M?
¿Cuántos ATP se producen en la C.R.M?
¿Cuántos ATP se producen en la C.R.M?
La cantidad de ATP producida en la Cadena Respiratoria
Mitocondrial depende de cuál es el Equivalente-
reductor que la alimenta:

NADH= 2.5 ATP

FADH2= 1.5 ATP

¿Cuántas calorías se liberan en la C.R.M. desde

el NADH + H+ hasta el Oxígeno molecular?
¿Cuántas calorías se liberan en la C.R.M. desde
el NADH + H+ hasta el Oxígeno molecular?
¿Cuántas calorías se liberan en la C.R.M. desde
el NADH + H+ hasta el Oxígeno molecular?

52 kcal/mol
NADH + H+
¿Cuántos moles de ATP se producen en la C.R.M.
desde el NADH + H+ hasta el Oxígeno molecular?
¿Cuántos moles de ATP se producen en la C.R.M.
desde el NADH + H+ hasta el Oxígeno molecular?

2.5
moles de ATP/
mol NADH + H+

 ¿Cuántas calorías se necesitan para

formar 1 mol de ATP a partir de ADP + Pi?
 ¿Cuántas calorías se necesitan para
formar 1 mol de ATP a partir de ADP + Pi?

7.3 kcal/mol
ATP
¿Cuál es la e iciencia energética de la C.R.M.?

f
Inhibidores del transporte de electrones
 ¿Cuál es la e iciencia energética de la C.R.M.?

1- Energía liberada= 52 kcal /mol de NADH + H+

2- Se forman 2.5 ATP / mol NADH + H+
3- Se necesitan 7.3 kcal/mol ATP
4- Se consumen (2.5 ATP x 7.3 kcal/mol)= 18.25 kcal
5- La e iciencia energética porcentual es de 35%

¿Cómo valora usted esta e iciencia energética?

f
f
f

 ¿Qué sucede con el 65% restante de la energía

oxidativa liberada en la CRM?

1- Se disipa o se pierde en forma de calor, ayudando

a mantener la temperatura corporal.

2- Se utiliza para el transporte iónico (Ca++, Cl-,

Na+, K+, etc) a través de la membrana mitocondrial.

3- Anemia por de iciencia de

Hierro y producen de ATP

f
4- De iciencia de Ribo lavina y
f
producción de ATP

f
5- Acidosis Láctica y producción
de ATP
III- Fosforilación
Oxidativa
 FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA

• Es la principal forma de sintetizar ATP en los tejidos

aeróbicos a partir de ADP + Pi utilizando la energía
oxidativa liberada en la cadena respiratoria
mitocondrial durante el transporte de electrones.

ORIGEN DEL ATP

95% FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
5% FOSFORILACIÓN A NIVEL DEL SUBSTRATO

 Fosforilación Oxidativa
TEORÍA QUIMIOSMÓTICA (Mitchell, 1961):

Es la teoría aceptada en la actualidad para explicar el

mecanismo molecular de acoplamiento entre la respiración
y la fosforilación oxidativa.
Postulados:
3.1- Cuando la mitocondria respira (transporta e-) se libera
energía oxidativa.

3.2- Parte de energía liberada enciende tres complejos

respiratorios que funcionan como bombas de protones
localizadas en los sitios I, II y III de la cadena respiratoria.

 Fosforilación Oxidativa
3.3- Las bombas una vez encendidas sacan protones
desde la matriz mitocondrial hacia el exterior
de la MMI (espacio intermembranal)

3.4- Como la MMI es impermeable a los protones,

éstos se acumulan generando un gradiente
electroquímico de protones (fuerza protón motriz)

3.5- Finalmente, los protones regresan de nuevo a la

MM entrando por el canal Fo-ATPasa para caer en la
fracción catalítica (F1-ATPasa).

Esta última se activa mediante un cambio

conformacional para sintetizar ATP a partir de ADP+Pi.

Fosforilación Oxidativa
Fosforilación a Nivel
del Substrato
 FOSFORILACIÓN A NIVEL DEL SUBSTRATO (FNS)
• Es la síntesis de ATP a partir de ADP+Pi utilizando energía
exergónica liberada cuando se hidroliza un enlace de alta
energía presente en un substrato macroérgico.
• Representa un 5% del ATP producido por las células aeróbicas
• Es la única fuente de ATP del eritrocito maduro, a través de la
glucólisis anaeróbica.
• Durante la actividad física o contracción muscular, las células
musculares utilizan sus reservas energéticas de fosfocreatina
para obtener ATP mediante FNS.

Fosforilación a nivel del Substrato (FNS)

Agentes Desacoplantes de
la Fosforilación Oxidativa
 AGENTES DESACOPLANTES DE LA
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

• Compuestos lipofílicos que se introducen

en la MMI haciendo agujeros fisiológicos
como canales iónicos de protones a
través de los cuales los H+ se escapan.
Desacoplantes de la Fosforilación Oxidativa
 AGENTES DESACOPLANTES
Desacoplante natural que existe en las mitocondrias del
tejido adiposo pardo. Abunda en niños lactantes. La
TERMOGENINA termogenina es utilizada para activar la producción de calor
en respuesta a la noradrenalina.

Fármaco utilizado en el pasado para tratar la obesidad

debido a su acción desacoplante, pero fue eliminado del
2,4 DINITROFENOL mercado por sus efectos tóxicos incluyendo hipertermia
(DNP) severa.

Pacientes con hipertiroidismo priducen mucha tiroxina, la

cual en estas condiciones actúa como agente desacoplante.
HORMONA TIROIDEA La baja producción de ATP a nivel mitocondrial provoca una
(TIROXINA) movilización de las reservas corporales de grasa que se
oxidaran en beta oxidación y el ciclo de Krebs pero con baja
producción de ATP por la acción desacoplante.

SALICILATOS La intoxicación por aspirina produce fiebre porque los

salicilatos derivados actúan como agentes desacoplantes.

Desacoplantes de la Fosforilación Oxidativa

Caso clínico
¿Preguntas?
Gracias
Pautas generales
del Metabolismo
Basal
Metabolismo Basal

Es el valor mínimo Es la energía mínima

Conjunto de
de energía utilizada por la célula
reacciones químicas
necesaria para que en las reacciones
que ocurren cuando
la célula subsista intracelulares para la
el cuerpo está en
en condiciones realización de funciones
reposo
basales metabólicas esenciales

Talla Sexo Edad Peso

Factores que alteran el metabolismo basal

Masa Hormonas
muscular tiroideas

Edad Sustancias

Temperatura
Enfermedades del entorno
 Medición del
metabolismo basal

• Persona en reposo
• Posición horizontal (decúbito supino)
• Temperatura del entorno 18 grados
• En ayunas de 12-14 horas
• Dormir 10-12 horas
• Descanso físico y mental

Gasto energético basal

Es el coste mínimo de
energía para la
realización de las
funciones vitales de
mantenimiento que no
se detienen

Cardiovascular Mecánica Sistema

SNC
respiratoria endocrino

Sistema
Inmunidad Termogénesis
renal
 Ejemplo:

Mujer de 25 Años de edad y que

mide 1,62 metro y pesa 69
kilogramo.
• P: 69 kg
• A: 162 cm
• E: 25 años
• TMB Mujer = 655.1 + (9.56 * 69)
+ (1.7 * 162) – (4.7 * 25)
TMB Mujer = 1,473 kcal/d