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SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética
Patogénesis, manifestaciones clínicas y
Historia natural de la enfermedad renal diabética
DEFINICIONES
La enfermedad renal diabética (DKD) es la principal causa de enfermedad renal en
etapa terminal (ESRD) en el mundo desarrollado. Puede desarrollarse en el curso de la
diabetes tipo 1 y tipo 2 y como consecuencia de otras formas de diabetes mellitus (DM).
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de
los islotes pancreáticos mediada por anticuerpos y mediada por células. La diabetes tipo
1 puede ocurrir a cualquier edad, pero por lo general se presenta antes de los 30 años.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina y
deficiencia de insulina. El síndrome metabólico (resistencia a la insulina, obesidad
visceral, hipertensión, hiperuricemia y dislipidemia) suele ir seguido de diabetes tipo 2.
Durante un período prolongado, la resistencia a la insulina se compensa con una mayor
secreción de insulina, pero una disminución gradual de la función de las células ÿ
pancreáticas finalmente culmina en hiperglucemia, y los pacientes con diabetes tipo 2
pueden requerir tratamiento con insulina. La diabetes tipo 2 era típicamente una
enfermedad de adultos mayores, pero recientemente se observa cada vez más en
adultos más jóvenes, adolescentes e incluso niños. Otros tipos de DM incluyen la
diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes, la diabetes gestacional y la diabetes
secundaria a diversos trastornos metabólicos o el resultado de corticosteroides u otros
tratamientos inmunomoduladores.
PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD RENAL DIABÉTICA
Factores genéticos y ambientales
El riesgo de desarrollo de DKD es igual en la diabetes tipo 1 y tipo 2, y solo del 30% al
40% de los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 finalmente desarrollarán nefropatía.
La prevalencia de nefropatía en pacientes diabéticos varía entre diferentes grupos
raciales y étnicos, de modo que aumenta relativamente en afroamericanos, nativos
americanos, mexicoamericanos, polinesios, aborígenes australianos e inmigrantes
urbanizados del sur de Asia en el Reino Unido en comparación con los blancos.
Si bien es probable que las barreras a la atención explique algunas de estas diferencias
entre poblaciones, es probable que también contribuyan factores poligenéticos.
Se ha informado el agrupamiento familiar de DKD en diabetes tipo 1 y tipo 2 y en
poblaciones blancas y no blancas. En una persona con diabetes tipo 1 que tiene un
familiar de primer grado con diabetes y nefropatía, el riesgo de desarrollar ND es del 83
%. La frecuencia es sólo del 17 % si hay un familiar de primer grado con diabetes pero
sin nefro patía.1 En la diabetes tipo 2, el agrupamiento familiar ha sido bien documentado
en los indígenas pima.2 También se sugiere un determinante familiar por las tasas más
altas de excreción de albúmina en hijos de pacientes con diabetes tipo 2
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Sydney Tang, Kumar Sharma
con nefropatía. El riesgo es particularmente alto en la descendencia si la madre había
tenido hiperglucemia durante el embarazo, quizás porque esto causa una formación
reducida de nefronas ("infradosificación de nefronas") en la descendencia.3,4 El bajo
peso al nacer y la infradosificación de nefronas también se asocian con hipertensión,
síndrome metabólico, y quizás DKD, aunque para DKD los datos son algo controvertidos.
Se cree que una dosis insuficiente de Nephron5 conduce a una hipertrofia glomerular
compensatoria y a un aumento de la tasa de filtración glomerular (TFG) de una sola
nefrona, lo que agrava la lesión glomerular en la diabetes.
El riesgo de DKD no muestra una herencia mendeliana simple, y presumiblemente
están involucrados múltiples genes. En pacientes con diabetes tipo 1, la estimación de
la heredabilidad de la nefropatía fue del 35 %; sin embargo, los estudios de replicación
no identificaron variaciones genéticas únicas que alcanzaran niveles significativos en el
genoma completo.6 Sin embargo, los polimorfismos de un solo nucleótido en la motilidad
celular 1 (ELMO1)
El gen se ha asociado con el riesgo de DKD en varios grupos étnicos con diabetes tipo
2.7-9 Los polimorfismos genéticos también pueden contribuir al agrupamiento familiar.
Un estudio sugirió una predisposición a la DKD causada por un polimorfismo en el gen
de la carnosinasa, que provoca la acumulación de carnosina con propiedades
antioxidantes.10 No se ha demostrado un efecto perjudicial del polimorfismo de doble
deleción del genotipo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en la progresión
de la enfermedad11. uniformemente confirmado.12,13
Los factores ambientales, especialmente la dieta, pueden estar involucrados en la
patogénesis de la diabetes y la ND. Uno de los factores de riesgo más fuertes es la
ingesta de refrescos que contienen azúcares añadidos como la sacarosa o el jarabe de
maíz alto en fructosa. La fructosa aumenta los niveles de ácido úrico, un potente
predictor del desarrollo de diabetes tipo 2 y DKD, probablemente a través del estrés
oxidativo que induce el ácido úrico y la disfunción endotelial. El bajo peso al nacer puede
aumentar el riesgo de hipertensión y diabetes más adelante en la vida porque da como
resultado una elevación del ácido úrico que persiste desde el nacimiento hasta la niñez.
Fumar es un fuerte factor de riesgo ambiental para la progresión de la ND y puede estar
relacionado con la hipoxia en el riñón. Estudios recientes también demuestran funciones
importantes para la apnea del sueño, la ingesta calórica general y el grado de ejercicio,
aunque no se han establecido relaciones cuantitativas.
Cambios hemodinámicos
La hiperfiltración es común en la diabetes temprana, pero se puede corregir con un buen
control glucémico. El aumento de la TFG implica efectos dependientes de la glucosa
que provocan la dilatación arteriolar aferente, mediada por una variedad de mediadores
vasoactivos, incluido el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que transforma
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358 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

Cambios de nefrona en la diabetes y después de la administración de un

Inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina

Normal Diabetes Inhibidores de la ECA/angiotensina

Bloqueadores de receptores

dilatado constreñido Disminuido

arteriola aferente arteriola eferente presión
(aumentó
presión)

Pérdida glomerular
de proteinas

Proteínas almacenadas en
Célula causante del citoplasma
activación e inflamación
Túbulo proximal

glomérulo Túbulo proximal

Podocito lumen de
capsular tubito
Membrana basal
espacio

endotelio capilar
Proteínas
guardado en
citoplasma

Capilar

Fig. 30.1 Comparación esquemática de nefrona normal, nefrona en enfermedad renal diabética (DKD) y nefrona en DKD
después de la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) /bloqueador del receptor
de angiotensina (ARB). Obsérvese la vasodilatación aferente y la vasoconstricción mediada por angiotensina II (Ang II)
eferente en la DKD que causa hipertensión glomerular, que se alivia con un inhibidor de la ECA y tratamiento con ARB.
Tenga en cuenta también la fuga de proteínas en el filtrado y la carga tubular, con la proteína endocitada que causa una
reacción inflamatoria que promueve la fibrosis intersticial. Esto se revierte con el tratamiento con un inhibidor de la ECA/ARB.

factor de crecimiento-ÿ (TGF-ÿ1), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF),
óxido nítrico (NO), prostaglandinas y glucagón (fig. 30.1). Con el tiempo, el desarrollo
de la enfermedad vascular de la arteriola aferente puede resultar en alteraciones
permanentes en la autorregulación renal que favorecen la hipertensión glomerular. La
lesión renal en la DKD es causada no solo por alteraciones hemodinámicas (p. ej.,
hiperfiltración, hiperperfusión) sino también por alteración de la homeostasis de la
glucosa, y las dos vías interactúan. Por ejemplo, la tensión de cizallamiento aumenta
el transporte de glucosa hacia las células mesangiales mediante la regulación al alza
de transportadores de glucosa específicos. Además, la tensión de cizallamiento y la
tensión mecánica resultantes de la hemodinámica glomerular alterada desencadenan
la liberación autocrina y paracrina de citoquinas y factores de crecimiento en el
glomérulo.
DKD también se asocia con anomalías tubulares; la hiperfiltración aumenta la
presión coloidosmótica en los capilares posglomerulares, lo que facilita la reabsorción
de sodio en el túbulo proximal. La angiotensina II (Ang II) también parece tener un
papel, provocando un crecimiento tubular proximal hipertrófico y un aumento de la
reabsorción de sodio.14 La inhibición específica del cotransportador de sodio-glucosa
2 (SGLT2) en el túbulo proximal
se asocia con una progresión reducida de la nefropatía diabética, lo que enfatiza el
papel de la retroalimentación tubuloglomerular y la hiperfiltración glomerular en la ND
(cap. 31).15
Hipertrofia renal y expansión de la matriz mesangial
El crecimiento renal ocurre temprano después del inicio de la diabetes. El
agrandamiento glomerular se asocia con un mayor número de células mesangiales,
hipertrofia de células mesangiales y aumento de las asas capilares, mejorando así el
área de superficie de filtración. La hipertrofia tubular renal es principalmente el
resultado tanto de la proliferación como de la hipertrofia de las células epiteliales tubulares.
Experimentalmente, evitar la hiperglucemia previene la hipertrofia renal. La
hiperglucemia causa hipertrofia al estimular los factores de crecimiento en el riñón,
incluidos IGF-1, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), VEGF, TGF-ÿ y Ang II. La hiperglucemia también
induce la expresión de trombospondina, un potente activador del TGF-ÿ latente.
Experimentalmente, anticuerpos neutralizantes contra TGF-ÿ
hipertrofia renal atenuada relacionada con la diabetes y acumulación de matriz
extracelular (ECM) y función renal conservada. Sin embargo, una reciente

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 359

estudio en pacientes diabéticos no mostró efectos beneficiosos sobre la creatinina sérica
o la proteinuria.16 De manera similar, la inhibición de VEGF previno la hipertrofia glomerular
en modelos de DKD y redujo la albuminuria.17
Los niveles de EGF en orina están vinculados a la progresión de la enfermedad renal
crónica (ERC) de múltiples etiologías, incluida la enfermedad renal diabética,18 y estos
biomarcadores de pronóstico y eficacia pueden guiar futuros estudios de intervención.
Las características patológicas de la ND son la expansión mesangial, la
glomeruloesclerosis diabética nodular (la lesión acelular de Kimmelstiel-Wilson) y la
glomeruloesclerosis difusa. Es probable que la mesangiolisis desempeñe un papel clave
en la pérdida de células y la formación de nódulos. La creciente evidencia sugiere que la
deficiencia local de NO contribuye a estas lesiones histológicas, en particular a los nódulos.
formación. De hecho, los ratones deficientes en óxido nítrico sintasa (NOS) de células
endoteliales hechos diabéticos representan uno de los modelos más prometedores para la DN.
Inflamación y enfermedad renal diabética
Los procesos inflamatorios y las células inmunitarias están involucrados en el desarrollo
y la progresión de la DKD.17 Se observa infiltración glomerular e intersticial por monocitos/
macrófagos y linfocitos T activados, así como una mayor activación del inflamasoma
Nlrp-3, tanto en la DKD humana como experimental.19 Quimioquinas y sus receptores, en
particular proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1/CCL2), RANTES/
Los receptores CCL5, IL-6 y TNF, así como las moléculas de adhesión (p. ej., ICAM-1),
parecen contribuir a esto (fig. 30.2).17,20 Curiosamente, los

control Diabético

IL-6

A B

TGF-a

C D

VEGF

mi F

B2KR

GRAMO H

ICAM-1

yo j

Fig. 30.2 Expresión excesiva de quimiocinas inflamatorias, moléculas de adhesión y factores de crecimiento en los
túbulos renales de la nefropatía diabética humana (DKD). (Paneles de la izquierda) Biopsias DKD. (Paneles de la
derecha) Biopsias renales normales, no diabéticas. B2KR, receptor de bradicinina 2; ICAM, molécula de adhesión
intercelular; IL-6, interleucina-6; TGF, factor de crecimiento transformante; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular.
(Contrateñido con tinción de hematoxilina-eosina; aumento, ×100. (De la referencia 20.)

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360 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

Los receptores de TNF parecen ser un biomarcador robusto para la enfermedad
renal progresiva tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2. La bardoxolona
metil, como inductor de la vía KEAP1-Nrf2, exhibe efectos antiinflamatorios, pero
en un ensayo clínico de fase III causó significativamente más efectos adversos y
aumento de la mortalidad (ver Capítulo 31). Otro ensayo que usó el inhibidor oral
de CCR2 CCX140-B durante 52 semanas arrojó resultados más prometedores en
la reducción de la albuminuria residual en sujetos con diabetes tipo 2.21
Mecanismos subyacentes a la proteinuria
El ensanchamiento de la membrana basal glomerular (GBM, por sus siglas en
inglés) está asociado con la acumulación de colágeno tipo IV y una reducción neta
en el proteoglicano de sulfato de heparina con carga negativa (ver “Patología
renal”). La expresión de una proteína controladora de la permeabilidad, la nefrina,
es anormalmente baja en DN.17 La transcripción de nefrina es suprimida por Ang
II y restaurada por inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS). Además,
en la ND, la apoptosis de los podocitos se desencadena por varios factores,
incluidos Ang II y TGF-ÿ, y la adhesión de los podocitos a la GBM se reduce por
la supresión de neuropilina-1 inducida por productos finales de glicación avanzada
(AGE). La pérdida de podocitos también sigue a ROS inducida por hiperglucemia
generación, provocando la apoptosis o el desprendimiento de los podocitos. La
migración de los podocitos también se ve atenuada por la reducción de la
neuropilina-1, lo que impide que los podocitos sobrevivientes cubran las áreas
desnudas de GBM, lo que promueve el desarrollo de la glomeruloesclerosis focal
y segmentaria (FSGS).
La diafonía entre las células endoteliales glomerulares y los podocitos implica
la proteína C activada (APC). La formación de APC está regulada por la
trombomodulina endotelial y se reduce en ratones diabéticos.22 En DN, la
formación de APC dependiente de trombomodulina inhibe la apoptosis de los
podocitos (fig. 30.3) .23 disfunción. La disfunción de las células endoteliales
asociada con la alteración de las fenestraciones y el glucocáliz puede contribuir a
una mayor permeabilidad. Los niveles de adiponectina son bajos en pacientes
con síndrome metabólico o diabetes tipo 2, lo que puede contribuir al desarrollo
de albuminuria; sin embargo, una vez que se establece la diabetes, los niveles
elevados de adiponectina se correlacionan con una progresión más rápida de la
enfermedad. En etapas avanzadas de la ND, la albuminuria evoluciona hacia una
proteinuria no selectiva con proteínas séricas de alto peso molecular que se
escapan a través de la GBM con textura alterada, espacios y agujeros.

Enfermedad renal diabética y el glomérulo

glomérulo

Arteriola aferente Arteriola eferente Procesos del pie de podocitos

Membrana basal glomerular
Glomerular fenestrado
Urinario células endoteliales
espacio

proximal glomerular
tubito
capilar

Normal Diabetes

Proteína C Luz capilar glomerular Proteína C Luz capilar glomerular

Proteína C activada Proteína C no activada
Efecto anticoagulante permeabilidad alterada
Efecto profibrinolítico Reducido de glomerular
Módulo de efecto antiinflamatorio pared capilar
trombo Efecto citoprotector trombomodulina Aumento de la apoptosis de
células endoteliales y
trombina
trombina podocitos
endotelio
endotelio

glomerular
sótano
membrana

glomerular
Pie de podocitos
Pie de podocitos sótano
proceso
proceso membrana
espacio urinario espacio urinario

Fig. 30.3 Diafonía entre células endoteliales y podocitos en la que interviene la proteína C. En condiciones fisiológicas, la proteína C se
activa por la unión de la trombina a su receptor, la trombomodulina, en las células endoteliales glomerulares. El complejo formado
cataliza la conversión de proteína C a su forma catalíticamente activada, que tiene potentes efectos anticoagulantes, profibrinolíticos,
antiinflamatorios y citoprotectores. En la nefropatía diabética, la producción de proteína C activada (APC) en el glomérulo se reduce
debido a la supresión de la expresión de trombomodulina. La disminución de la actividad funcional de APC afecta la permeabilidad de la
pared capilar glomerular y aumenta la apoptosis de las células endoteliales glomerulares y los podocitos. (De la referencia 23.)

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 361

Cambios tubulares Hiperglucemia y enfermedad renal diabética

Aunque la glomeruloesclerosis es una característica cardinal de la DKD, la lesión ersticia
tubulointestinal determina en última instancia la tasa de desgaste de la función renal. Los
estudios in vitro han demostrado el papel patógeno de varios sustratos diabéticos en la
promoción de la hipertrofia de los túbulos, la estimulación de la producción de ECM y la
inducción de un fenotipo proinflamatorio y profibrótico en las células epiteliales tubulares
proximales (PTEC), incluida la glucosa alta, la acumulación de proteínas glicosiladas, AGE
y sus intermediarios carbonílicos. ates , Ang II intrarrenal elevada, estrés oxidativo y estrés
mecánico inducido por hipertensión. inflamación.
Papel del control de la glucosa
La evidencia del papel del control estricto de la glucemia en el retraso del desarrollo de
la ND incluye lo siguiente:
•En el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT), hay
hubo una notable reducción en la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria
y otras complicaciones microvasculares, específicamente retinopatía, en pacientes
con diabetes tipo 1 con control estricto de la glucemia.27
•La euglucemia que siguió al trasplante pancreático aislado fue
asociado con la regresión de la glomeruloesclerosis diabética después de 10 años.28

Las células glomerulares, las células epiteliales tubulares, los macrófagos/linfocitos y
los fibroblastos/miofibroblastos contribuyen a la acumulación de matriz a lo largo de las
membranas basales glomerular y tubular y dentro del espacio intersticial. En particular, los
miofibroblastos productores de matriz promueven la progresión de la fibrosis en la DKD al
facilitar el depósito de ECM intersticial (fig. 30.4).
Los estudios clínicos demostraron que incluso la anemia leve (nivel de hemoglobina
<12,5 g/dl para hombres, 11,5 g/dl para mujeres) aumenta el riesgo de progresión de la
ND. La anemia presumiblemente causa hipoxia renal. Además, la hipoxia se ve exacerbada
por la hialinosis progresiva de las arteriolas aferentes y eferentes y la pérdida de capilares
peritubulares. En la lesión renal crónica experimental, la hipoxia es un factor importante
que agrava la fibrosis intersticial, en parte por la inducción de TGF-ÿ y VEGF. La transición
de las células epiteliales tubulares a fibroblastos es estimulada por la hipoxia celular.26 La
inducción de factores de crecimiento y citocinas está mediada por el factor 1 inducible por
hipoxia (HIF-1), que puede ser amplificado por Ang II. Aún no se ha demostrado si el
tratamiento temprano de la anemia con eritropoyetina o estabilizadores HIF1 retrasa la
progresión de la ND.
•En el Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS), la reducción del nivel
de hemoglobina A1c (HbA1c) en aproximadamente un 0,9 % en pacientes con
diabetes tipo 2 redujo el riesgo de complicaciones microvasculares, incluida la
nefropatía.29
•En el estudio ADVANCE, control intensivo de la glucosa con un objetivo de HbA1c
el nivel del 6,5 % se asoció con una reducción a largo plazo de la ESRD, sin evidencia
de un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o muerte.30
•En el estudio EMPA-REG, diabéticos tipo 2 tratados con empagliflozina
con niveles más bajos de hemoglobina glucosilada tuvieron una reducción significativa
de los eventos cardiovasculares y renales, aunque es probable que los efectos
protectores del inhibidor de SGLT2 vayan más allá del simple control glucémico.15
Una teoría unificadora fue que la hiperglucemia conduce a complicaciones diabéticas
a través de una acumulación de producción de superóxido mitocondrial y secuelas
oxidativas.31 Sin embargo, los estudios in vivo no muestran un aumento en el superóxido
mitocondrial32; de hecho, parece haber una reducción constante en la actividad de la
cadena de transporte de electrones mitocondriales con la diabetes. También hay una
reducción de la biogénesis mitocondrial en modelos animales, así como en muestras de
biopsias de pacientes. Estimulación de

Hipótesis del desarrollo de la EMT que contribuye a la fibrosis intersticial

fibroblasto residente
Moléculas de adhesión
citocinas
extracelular tubulointersticial
matriz fibrosis
Célula metaestable

Tubito Tubito
TGF-ÿ1
EMT

ÿ 36%*
Pérdida de epitelio
Sótano adhesión
intersticial
membrana
Interrupción del sótano miofibroblastos
membrana
Células epiteliales TGF-ÿ1
Inducción de MMP2
marcadores mesenquimales
ÿ-SMA de novo
A síntesis B C
Fig. 30.4 Hipótesis del desarrollo de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) que contribuye a la fibrosis intersticial.
Iniciadas por estímulos externos (p. ej., citocinas), las células tubulares pierden sus contactos célula-célula (p. ej., E-
cadherina) (A) y comienzan a expresar marcadores mesenquimales (p. ej., ÿ-SMA, vimentina) (B). Después de la ruptura
de la membrana basal tubular (por MMP2), las células metaestables se separan del conectivo celular y se transdiferencian
en miofibroblastos intersticiales que sintetizan matriz extracelular y contribuyen a la fibrosis (C). MMP, metaloproteinasa
de matriz; SMA, actina de músculo liso; TGF, factor de crecimiento transformante. *Se cree que hasta el 36% de todos los
miofibroblastos intersticiales en la enfermedad renal diabética se derivan de la EMT. (Modificado de la referencia 25.)

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362 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética
la fosforilación oxidativa y la biogénesis mitocondrial se asocian con una reducción
de la inflamación y la fibrosis en modelos experimentales de enfermedad renal
diabética.
Vía de la proteína quinasa C. Muchos de los efectos adversos de la
hiperglucemia se han atribuido a la activación de la proteína quinasa C (PKC), una
familia de serina-treonina quinasas que regulan diversas funciones vasculares. La
actividad de PKC-ÿ, especialmente la forma unida a la membrana, aumenta en la
retina, la aorta, el corazón y los glomérulos de los animales diabéticos.
En estudios a corto y largo plazo de ratas diabéticas, un inhibidor de la PKC-ÿ eficaz
por vía oral redujo la albuminuria y la sobreexpresión renal de TGF-ÿ, así como la
acumulación de ECM. PKC-ÿ puede representar un objetivo terapéutico adicional
debido a que la albuminuria estaba virtualmente ausente en los ratones diabéticos
knockout para PKC-ÿ.
Vía avanzada de productos finales de glicación. La hiperglucemia crónica
puede conducir a la glucosilación no enzimática de aminoácidos y proteínas
(reacción de Maillard o Browning)33 (fig. 30.5). Con el tiempo, estos productos se
reorganizan, incluido el entrecruzamiento, para convertirse en AGE irreversibles.
Tanto las proteínas circulantes como las tisulares, así como los lípidos y los ácidos
nucleicos, pueden ser glicosilados. Aunque se observa principalmente en la
diabetes, los AGE también se acumulan con el envejecimiento y la insuficiencia renal.33 recientes se han centrado en el bloqueo de la fructocinasa, que se encuentra en la
La concentración de AGE aumenta en el suero, los glomérulos y los túbulos de
los pacientes con DN. Los AGE se unen a macrófagos, células mesangiales y
células tubulares y median acciones celulares, incluida la expresión de moléculas
de adhesión, hipertrofia celular, síntesis de ECM, transición epitelio-mesénquima
(EMT) e inhibición de NOS. Los AGE inyectados in vivo inducen albuminuria y
glomeruloesclerosis.33 Los AGE tienen efectos profundos en los podocitos, incluida
la inducción de hipertrofia, seguida de apoptosis y supresión de la síntesis de
nefrina. Entre varios sitios de unión, el más importante es RAGE (receptor de AGE),
que está presente en células tubulares y podocitos. Ang II estimula la regulación
positiva de RAGE en los podocitos.34 Este efecto está mediado por los receptores
de angiotensina-2 (AT2) no bloqueados por los sartanos.34 Una de las acciones de
RAGE es la activación del factor nuclear-ÿB (NF-ÿB). sRAGE, el dominio extracelular
soluble
Formación de productos finales de glicación avanzadaalternativa que puede contribuir a la ND. La vía de la enzima sensible a la energía
Glucosa + R–NH2
(Proteínas, lípidos)
Base Schiff
Reversible
Producto Amadori
Inhibidores de AGE
Inhibidores de AGE
enlaces cruzados (por ejemplo,
formación (por ejemplo,
fenaciltiazolio
aminoguanidina)
bromuro)
Irreversible
Siglos
receptores de edad
hendido
Siglos
nefropatía
Fig. 30.5 Mecanismo de formación de productos finales de glicación
avanzada (AGE).
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de RAGE, actúa como un receptor señuelo y mejora experimentalmente las lesiones
renales en la diabetes.33
La administración de aminoguanidina, un inhibidor de la formación de AGE, a
animales diabéticos reduce el depósito de AGE, la expansión de la matriz mesangial
y la albuminuria, pero tiene efectos inconsistentes sobre el engrosamiento de GBM.
La experiencia clínica con aminoguanidina ha sido decepcionante y está plagada
de efectos secundarios. Los agentes más nuevos, más específicos y potentes
incluyen el bromuro de fenaciltiazolio, que escinde los enlaces cruzados de proteínas
derivados de AGE covalentes, pero hasta ahora no ha habido ningún informe de su
utilidad en la DKD experimental.
Vía de los polioles. La vía de los polioles implica la conversión de glucosa en
sorbitol y, finalmente, en fructosa. El papel de los polioles en las complicaciones
diabéticas se ha evaluado con inhibidores de la aldosa reductasa, como sorbinil,
tolrestat y ponalrestat, que se han mostrado prometedores en la prevención de las
cataratas diabéticas. Los inhibidores de la aldosa reductasa también atenúan la
hiperfiltración en la DKD y tienen un efecto leve en la reducción de la albuminuria.
Sin embargo, en general, la experiencia con los inhibidores de la aldosa reductasa
en la DKD ha sido decepcionante y se ha asociado con reacciones de
hipersensibilidad y anomalías de la función hepática. Estudios experimentales más
vía de los polioles distales, con resultados más prometedores. Otros estudios con
regulación de mioinositol en el túbulo proximal del riñón reprodujeron muchas de las
características de la enfermedad tubulointersticial y pueden ser un objetivo
importante para futuras intervenciones.
Vía de la hexosamina. Aunque la mayor parte de la glucosa intracelular se
metaboliza por la vía glucolítica, parte de la fructosa-6-fosfato se desvía hacia la vía
de la hexosamina, lo que aumenta las concentraciones de N-acetilglucosamina.
Esta glucosamina modifica ciertos factores de transcripción, como la actividad Sp1,
mediante la ÿ-N-acetil glucosaminilación postraduccional ligada a O (O-GlcNAc). A
su vez, Sp1 conduce a una transcripción mejorada de mediadores clave, como TGF-
ÿ1 y el inhibidor 1 del activador del plasminógeno. La modificación de la enzima Akt/
PKB mediada por glucosamina reduce la expresión de NOS endotelial y promueve
la apoptosis de las células. El papel de la modificación de O-GlcNAc se ha
relacionado con la diabetes
efectos cardíacos, aunque las intervenciones aún no han sido evaluadas en ensayos
clínicos.
Adenosina monofosfato quinasa. Estudios recientes sugieren una vía
5ÿ-adenosina monofosfato quinasa (AMPK) puede contribuir a la DKD. La inhibición
de la proteína quinasa activada por 5ÿ-AMP en estados de exceso calórico se ha
relacionado con inflamación (NF-ÿB, nicotina amida adenina dinucleótido fosfato
[NADPH] oxidasa, estimulación de MCP-1), disfunción vascular (inhibición de
eNOS), estimulación de hipertrofia (objetivo de los mamíferos del complejo de
rapamicina [activación]) y vías profibróticas (señalización de TGF-ÿ).35-37 La
estimulación de AMPK es beneficiosa en los modelos de enfermedad renal diabética
de tipo 1 y tipo 2.
La oxidación de ácidos grasos estimulada por la vía LKB1-AMPK-PGC1a también
es beneficiosa para la enfermedad renal diabética y no diabética. Se esperan con
impaciencia futuros estudios con activadores de AMPK específicos.
Vía de la calicreína-cinina. Los efectos de la calicreína de la enzima serina
proteasa plasmática y tisular se producen principalmente a través de la bradicinina (BK).
In vitro, la glucosa alta estimula la expresión de calicreína tubular renal (KLK1), y
BK promueve respuestas proinflamatorias y profibróticas en PTEC.20,24 El bloqueo
del receptor BK2 en ratones db/ db redujo la creatinina sérica y la albuminuria. La
KLK1 recombinante estimuló la producción de citocinas inflamatorias en los PTEC.38
La calicreína pancreática administrada sistémicamente podría mejorar la lesión
renal tanto en pacientes inducidos por STZ como db/.
No obstante, se ha demostrado que la proteína de unión a la calicreína del tejido
humano, la calistatina , mejora la lesión tubulointersticial y la fibrosis renal en ratones
db / db a través de múltiples mecanismos, incluida la supresión del estrés oxidativo,
la señalización de TGF-ÿ y NF-ÿB. y efectos hemodinámicos.40 La discrepancia
puede deberse a diferentes modelos experimentales.
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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 363

Fig. 30.6 Papel de los receptores tipo Toll (TLR) en la nefropatía diabética. Los TLR en las células renales residentes
podrían reconocer y responder al estrés metabólico de la diabetes o ligandos endógenos activados durante el estado
diabético, induciendo eventos de señalización aguas abajo para propagar la síntesis de citocinas y quimiocinas
proinflamatorias, que actúan como efectores para facilitar aún más el reclutamiento de macrófagos y la proliferación
de fibroblastos. , lo que lleva a un ciclo de autoperpetuación de inflamación renal y posterior fibrosis tubulointersticial
y glomeruloesclerosis. HMGB1, proteína box-1 del grupo de alta movilidad; S100A8, S100 proteína de unión a calcio A8.
(Modificado de la referencia 42.)

Activación de la inmunidad innata. La diabetes puede considerarse una señal
de peligro metabólico que se produce a través de los receptores tipo Toll (TLR), una
familia conservada de receptores de reconocimiento de patrones que desempeñan un
papel fundamental en la inmunidad innata. En particular, TLR-4 se sobreexpresa en
los túbulos renales de biopsias de nefropatía diabética humana (ND).41,42 In vitro, el
silenciamiento de TLR-4 mejoró la inflamación de las células tubulares inducida por
glucosa alta. En la DKD experimental, la deleción sistémica o la aplicación de un
antagonista de TLR-4 confirió renoprotección.42 Además, los TLR también se expresan
en otros tipos de células renales residentes, como podocitos y células mesangiales,
así como en macrófagos infiltrantes, que podrían actuar en concierto para provocar un
fenotipo inflamatorio observado en la nefropatía diabética (fig. 30.6).
Un componente clave de la inmunidad innata incluye la vía de la NADPH oxidasa,
que se expresa principalmente en los lisosomas de las células fagocíticas, pero
también en el riñón. El Nox4 mejorado en los podocitos puede contribuir a la
enfermedad glomerular que implica una vía que vincula a Nox con el ciclo del ácido
cítrico.43
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona y
Enfermedad renal diabética
Los estudios experimentales y clínicos en diabetes tipo 1 y tipo 2 sugieren que los
inhibidores de la ECA o los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) retardan acciones hemodinámicas y no hemodinámicas.
progresión de la DKD (capítulo 31). Aunque la actividad de la renina plasmática es baja
en la ND, es inapropiada en relación con el aumento del volumen extracelular y el
sodio intercambiable, lo que sugiere la activación del SRA44.
En la diabetes experimental, se han identificado sitios de activación local del RAS en
glomérulos, vasos renales y células tubulares.44 La alta concentración de glucosa y
los AGE estimulan la expresión de angiotensinógeno y renina en varias células renales,
principalmente a través de especies reactivas de oxígeno.44 La proteinuria aumenta
aún más activa el RAS local de las células tubulares. Los adipocitos son otra fuente de
Ang II en pacientes obesos.
En pacientes con DKD, los niveles de prorrenina están elevados, lo que
posiblemente refleja un aumento de la síntesis. Se han demostrado receptores
específicos de prorrenina y renina en el riñón; la unión del ligando provoca la activación
no enzimática de la prorrenina para producir actividad de renina y Ang II producida localmente.45
Además, la prorrenina y la renina pueden unirse directamente a receptores específicos
en las células mesangiales y tubulares e inducir citocinas proinflamatorias y
profibrogénicas. Curiosamente, la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) suprime la RAS.
Por lo tanto, en pacientes diabéticos con CKD avanzada, la disminución de la
producción de calcitriol activa aún más el RAS.
La Ang II tiene muchos efectos no hemodinámicos y media la proliferación celular,
la hipertrofia, la expansión de la MEC y la síntesis de citocinas (TGF-ÿ, VEGF).44 Por
lo tanto, los inhibidores de la ACE y los ARB presumiblemente actúan mediante

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364 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

La aldosterona acelera la progresión en modelos de daño renal independientemente de
Ang II. En la DKD, el escape de aldosterona se ha relacionado con la progresión de la proteinuria
(capítulo 31). En la ND se estimula la síntesis de aldosterona, y esta hormona esteroide estimula
la síntesis de otras citoquinas proinflamatorias y profibrogénicas (MCP-1, TGF-ÿ)46.
Otros agentes vasoactivos pueden estar involucrados en la patogenia de la DKD, incluidas
las alteraciones en la producción sistémica o intrarrenal de endotelina, NO, el sistema calicreína-
DKD fue el diagnóstico primario más frecuente, con más de 150 casos por 1 millón de habitantes
por año. En China, una encuesta hospitalaria a gran escala encontró que la DKD superó a la
glomerulonefritis (GN) como la causa más frecuente de ESRD desde 2011.49 La proporción de
diabéticos entre los pacientes con ESRD varía considerablemente entre países, pero en muchos
países desarrollados la cifra se mantiene actualmente. entre el 40% y el 60%. Las características
clásicas de la DKD se observaron en alrededor del 60% de los pacientes diabéticos (es decir,
riñón de tamaño normal a pesar de la ESRD; proteinuria >1 g/2 h con o sin retinopatía); El 13%

cinina y péptidos natriuréticos. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico controlado
aleatorio que examina la eficacia de un antagonista selectivo del receptor de la endotelina A, el
Estudio de la nefropatía diabética con atrasentan (SONAR).
Ácido Úrico y Fructosa
Como se discutió anteriormente, un nivel elevado de ácido úrico puede predecir el desarrollo
de la ND y la ERC diabética, y los estudios piloto informaron un beneficio temprano de la terapia
con alopurinol en la albuminuria diabética.47
El ácido úrico se genera durante el metabolismo de la fructosa, cuando parece inducir
estrés oxidativo en las mitocondrias. Además de la fructosa dietética de los azúcares agregados,
cada vez hay más evidencia de que en la diabetes, la fructosa se genera en el riñón, donde se
metaboliza para generar ácido úrico y estrés oxidativo que puede causar daño renal. Por lo
tanto, tanto la fructosa de la dieta como la producción endógena de fructosa pueden estar
involucradas en el desarrollo de la diabetes y sus complicaciones.48
tenía una presentación atípica con nefropatía isquémica, y en el 27% coexistía una enfermedad
renal primaria conocida con diabetes. Un modo importante de presentación ha sido la lesión
renal aguda irreversible (IRA), por ejemplo, después de la administración de medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), eventos cardíacos y septicemia. Muchos pacientes
también pierden las manifestaciones clínicas de la diabetes manifiesta (p. ej., hiperglucemia)
debido a la pérdida de peso asociada con la ERC, la alteración de la gluconeogénesis renal o
el aumento de la vida media de la insulina en la ERC.
Actualmente, con un mejor tratamiento de la hipertensión y la cardiopatía coronaria, una
proporción cada vez mayor de pacientes con diabetes tipo 2 sobrevive para desarrollar DKD y
ESRD. La proporción de pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que desarrollan proteinuria y
concentración elevada de creatinina sérica está relacionada con la duración de la diabetes.
Diabetes

causó aproximadamente 4 millones de muertes en todo el mundo en 2017, de las cuales la

Se está realizando un estudio de fase III (Prevención de la pérdida temprana de la función
renal [PERL]) para determinar el papel del alopurinol en los niveles de ácido úrico y la progresión
de la ND en pacientes con diabetes tipo 1.
EPIDEMIOLOGÍA
En la mayoría de los países occidentales, DKD se ha convertido en la principal causa de ESRD.
Según el Sistema de datos renales de EE . UU. (www.USRDS.org), en 2016,
mitad ocurrieron en pacientes menores de 60 años y más de la mitad fueron causadas por un
mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y de otro tipo. Hay un aumento más rápido en
la prevalencia de diabetes tipo 2 en el mundo en desarrollo en comparación con el mundo
desarrollado. De hecho, 4 de cada 5 personas con diabetes viven en países de ingresos bajos
y medios, y se ha proyectado que estos países experimentarán el mayor aumento de la diabetes
durante las próximas dos décadas (Fig. 30.7).50 Por ejemplo, Se prevé que la prevalencia de la
diabetes aumente en un 110 % en África, un 70 % en el sudeste

Fig. 30.7 Aumento previsto de la prevalencia de diabetes por región geográfica durante las próximas dos
décadas. La tasa de aumento es mayor en el mundo en desarrollo. (Modificado de la referencia 50.)

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 365

Asia y el 60 % en América del Sur y Central para 2035, frente al 37 % en América
del Norte y el 22 % en Europa. En Asia, la alta mortalidad por diabetes es más
prominente en pacientes de 50 a 60 años, lo que se traduce en una reducción
de la esperanza de vida de más de una década. Hasta el 60 % de los pacientes
diabéticos asiáticos tienen albuminuria elevada, en comparación con el 30 % al
40 % notificado en las poblaciones diabéticas occidentales en encuestas
transversales.51 Además, la incidencia de ESRD asociada a la diabetes varía en
los países occidentales, con un número muy alto de pacientes en los Estados
Unidos. Las razones son complejas e incluyen la variabilidad genética,52
diferencias en el estilo de vida y diferentes sistemas nacionales de atención de la
salud, con acceso variable a programas de detección y control temprano de la
diabetes.53
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y
HISTORIA NATURAL
La ND es parte de un síndrome microvascular generalizado que se acompaña
de enfermedad macrovascular.
Obesidad, síndrome metabólico y enfermedad renal
El síndrome metabólico, definido como tener al menos tres de los cinco
parámetros de circunferencia de la cintura aumentada, triglicéridos elevados,
lipoproteínas de alta densidad disminuidas, presión arterial (PA) elevada y
concentración elevada de glucosa en sangre en ayunas, se reconoce cada vez
más no solo como un contribuyente importante a las enfermedades
cardiovasculares, pero también como una influencia negativa en la función
renal54,55 La obesidad se define a menudo como un índice de masa corporal
superior a 30, aunque diferentes valores definen la obesidad en otros países (p.
ej., India, Japón). Los individuos obesos tienen riñones grandes y
glomerulomegalia, con aumento del flujo sanguíneo renal, aumento de la fracción
de filtración e hiperfiltración glomerular.56 Los pacientes obesos tienen un
aumento moderado de la albuminuria incluso en ausencia de hipertensión. La
semejanza de la enfermedad renal relacionada con la obesidad con las primeras
características de la enfermedad renal diabética es sorprendente. Además, la
apnea del sueño, que es común en personas obesas y provoca episodios
hipóxicos, puede contribuir a la insuficiencia renal. Los adipocitos viscerales son una potente fuente
progresivo
función renal (Ang II, leptina, TNF-ÿ). Por el contrario, la secreción y la
concentración plasmática de adiponectina, una adipocina con propiedades
protectoras cardiovasculares, antidiabéticas y antiinflamatorias, están
marcadamente disminuidas en la obesidad y sus patologías relacionadas (ver “Mecanismos
Proteinuria subyacente”). Así, los cambios renales pueden ocurrir años antes de
la manifestación de la diabetes tipo 2 durante la obesidad y el desarrollo del
síndrome metabólico.
Evolución de la enfermedad renal diabética
Uno de los cambios más tempranos de la función renal en pacientes con diabetes
tipo 1 y muchos con diabetes tipo 2 es un aumento en la TFG, o hiperfiltración,
que se acompaña de un aumento en el tamaño renal. El siguiente cambio
observable es el desarrollo de microalbuminuria (30 a 300 mg de albúmina/24 h;
ahora a menudo se denomina albuminuria moderadamente aumentada), que
luego progresa a macroalbuminuria (>300 mg de albúmina/24 h; ahora a menudo
se denomina albuminuria severamente aumentada). Los pacientes diabéticos
con microalbuminuria persistente tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar
ND manifiesta, que se anuncia por el desarrollo de proteinuria (albuminuria >300
mg/24 h/día), en promedio 15 años después del inicio de la enfermedad, con
aumento progresivo de proteinuria y PA y desarrollo de ERC progresiva.
Williams59 propuso un esquema de la historia natural y la fisiopatología de la
nefropatía típicamente observada en la diabetes tipo 2 durante un período de 20
años (fig. 30.8).
Mogensen58 propuso un esquema de los diferentes estadios de la ND que
es en gran parte válido en la diabetes tipo 1 pero menos fiable en la diabetes tipo
2. En este último, la ERC puede ocurrir en ausencia de albuminuria, posiblemente
como resultado de una enfermedad macrovascular. Cabe señalar que, con un
mejor manejo del control glucémico y de la PA, existe una población creciente de
pacientes con diabetes tipo 1 con normoalbuminuria que tienen ND progresiva.59
En esta cohorte, la característica clínica predominante es el deterioro renal
progresivo, no la albuminuria. Los mecanismos putativos que inician y sostienen
el declive renal progresivo en la diabetes tipo 1 no se conocen bien. Queda por
dilucidar mediante estudios clínicos y epidemiológicos si la lesión inicial del
deterioro renal progresivo está en el glomérulo, el túbulo, el intersticio o la
vasculatura, porque se carece de un modelo animal puro de deterioro renal
denormoalbuminuria.
con factores deletéreos57 y podrían tener un impacto en

Inicio de
diabetes

Primario Secundario Terciario

prevención prevención prevención

GFR Proteinuria (albuminuria)

160 ESRD 6

Hiperfiltración 5

110 4
min)
(ml/
FG

Comienzo
3 Excreción
proteínas
orina
24
(g/
en
h)
de

nefropatía
60 Azotemia 2

microalbuminuria 1
20

0 5 10 15 20 25 30
Años de diabetes

Fig. 30.8 Historia natural de la nefropatía diabética (ND). Cambios en la filtración glomerular y proteinuria a lo largo del tiempo
desde el inicio de la diabetes. La reducción de la proteinuria se muestra como una prevención terciaria. ESRD, enfermedad
renal en etapa terminal; FG, tasa de filtración glomerular. (De la referencia 59.)

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366 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética
Mecanismos potenciales que conducen a
Hipertensión en diabéticos tipo 2
Factores exógenos Factores genéticos
Obesidad Diabetes tipo 2
Resistencia a la insulina, Hiperglucemia dislipidemia
hiperleptinemia
simpático Microvasculopatía Macrovasculopatía
activación
angiotensina II
Hipertensión
Fig. 30.9 Resumen de los posibles mecanismos que conducen a la
hipertensión en pacientes con diabetes tipo 2. Los factores genéticos de
susceptibilidad para la hipertensión primaria y la diabetes pueden agruparse
Fig. 30.10
de modo que un paciente individual pueda tener una mayor incidencia de ambas enfermedades. Proporción de pacientes con diabetes
La obesidad y el síndrome metabólico provocan resistencia a la insulina e hiperleptinemia
asociadas con la activación de los nervios simpáticos. La hiperglucemia activa
directamente el sistema renina-angiotensina y, además, a través de la microvasculopatía
renal estimula el desarrollo de hipertensión. La dislipidemia conduce a través de la
alteración macrovasculopática a la rigidez de los vasos y la hipertensión.
Hipertensión y enfermedad renal diabética
Si se desarrolla hipertensión en un paciente con diabetes tipo 1, casi siempre es
causada por una enfermedad del parénquima renal. En la actualidad, sin embargo,
los pacientes con diabetes tipo 1 sobreviven más tiempo y una minoría de pacientes
ancianos con diabetes tipo 1 desarrollan hipertensión primaria sin evidencia de
nefropatía. En pacientes con diabetes tipo 2, la hipertensión a menudo precede al
inicio de la diabetes por muchos años como una característica del síndrome metabólico. consecuencia, la ausencia de retinopatía no excluye el diagnóstico de ND en
En el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2, se encuentran una PA anormal
y un perfil de PA circadiano anormal en el 80% de los pacientes. La hipertensión
prediabética aumenta el riesgo de aparición y progresión de la ND. Si los pacientes
con diabetes tipo 2 finalmente desarrollan nefropatía, la prevalencia de hipertensión
aumenta aún más, con mayor elevación de la PA, pero la relación entre hipertensión
y nefropatía es generalmente mucho menor que en la diabetes tipo 1. La patogenia
de la hipertensión en la diabetes tipo 2 es compleja e implica la activación del SRA,
la activación nerviosa simpática directa y cambios macrovasculares.60 Además,
hay pruebas de que los factores genéticos que definen la hipertensión primaria y la
diabetes están agrupados (fig. 30.9).
En la ND, se ha documentado bien que la disminución nocturna de la PA es
frecuentemente atenuada, o no dipping, lo que incluso precede al inicio de la
microalbuminuria60 . Además, la respuesta de la PA al ejercicio tiende a ser
exagerada, incluso cuando la PA es normal en condiciones basales. .
La rigidez de la aorta aumenta la presión sistólica máxima y disminuye la presión
diastólica, lo que da como resultado un aumento de la amplitud de la PA, lo que
explica por qué la hipertensión sistólica aislada es tan común en pacientes con
diabetes tipo 2.61 La presión diastólica baja aumenta el riesgo de eventos
coronarios porque la perfusión coronaria ocurre solo durante la diástole.62 La
presión del pulso ambulatorio y el deterioro de la disminución nocturna de la PA complicaciones ocurren hasta cinco veces más en pacientes diabéticos con ND
que
son predictores independientes de la progresión de la nefropatía en pacientes con diabetes
tipo
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Proporción de pacientes diabéticos tipo 2 con
Progresión de la nefropatía según
Categorías de presión arterial
100
80
60
Progresión
(%)
40
20
0
<85,0 <57,5 ÿ57,5
ÿ85,0 24 h PP (mmHg)
Noche diastólica:día
relación de PA
(%)
tipo 2 con progresión de la nefropatía
según categorías de presión arterial (PA). Riesgo de progresión según las categorías de
PA diastólica nocturna a diurna (mediana <85 % o ÿ85 %) y presión de pulso (PP)
ambulatoria de 24 horas (mediana <57,5 % o ÿ57,5 %). (De la referencia 64.)
(Figura 30.10). La mayor prevalencia de apnea del sueño en la ND también
contribuye a la hipertensión63.
Complicaciones microvasculares y
macrovasculares extrarrenales asociadas
La retinopatía diabética está presente en prácticamente todos los pacientes con
diabetes tipo 1 y albuminuria por ND. Por el contrario, solo entre el 50% y el 60%
de los pacientes proteinúricos con diabetes tipo 2 tienen retinopatía.66,67 En
pacientes con diabetes tipo 2.67 En pacientes con ND, la retinopatía tiende a
progresar más rápidamente, por lo que está indicado un examen oftalmológico
anual o semestral.
Muchos pacientes con ND también tienen polineuropatía. La polineuropatía
sensorial es un aspecto importante del pie diabético. Existe una fuerte correlación
inversa entre la incidencia del pie diabético y la insuficiencia renal.
función. La neuropatía motora y sensorial puede causar arreflexia, atrofia y
alteraciones sensoriales como parestesia, anestesia y alteración de la percepción
de la vibración y el dolor, pero los problemas clínicos más molestos son el resultado
de la polineuropatía autonómica. Debido a que la inervación cardíaca es defectuosa,
el dolor y la angina de pecho suelen estar ausentes cuando el paciente tiene
enfermedad coronaria e infarto de miocardio. Otras consecuencias de la
polineuropatía autonómica son gastroparesia y diarrea o estreñimiento (capítulo
86). Estos problemas son causados por una inervación intestinal alterada, a
menudo complicada por un crecimiento excesivo de bacterias intestinales debido a
la estasis. Además, las anomalías urogenitales son frecuentes, como la impotencia
eréctil y la paresia del detrusor con vaciamiento tardío e incompleto de la vejiga.
Las principales complicaciones macrovasculares asociadas con la ND son el
ictus, la enfermedad coronaria y la enfermedad vascular periférica64,65. Estas
sin2ND.
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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 367

Impacto de la Microalbuminuria y Morbilidad y Mortalidad Cardiovascular

Macroalbuminuria en la Mortalidad Después de la evaluación de seguimiento
en el Estudio PREVEND
1.0

normoalbuminuria 1.00
0.9 <16 miligramos
Albuminuria/24 h
0.8 microalbuminuria
Mortalidad
causas)
(todas
las 0.99

0.7
macroalbuminuria
0.98
0.6
>16 miligramos
0.5 0.97 Albuminuria/24 h
0 1 2 3 4 5 6
Años referencia
EAU
de

0,96
Seguimiento
EAU
Supervivencia
eventos
libre
(%)
CV
de

Fig. 30.11 Impacto de la microalbuminuria y la macroalbuminuria en la

mortalidad. El impacto de la microalbuminuria y la macroalbuminuria en la
mortalidad se evaluó prospectivamente en 328 pacientes blancos con diabetes 0,95
mellitus no insulinodependiente observados durante 5 años. La microalbuminuria
y la macroalbuminuria dieron lugar a un aumento significativo de la mortalidad
total en comparación con la de los pacientes que permanecieron normoalbuminúricos. 0,94
(De la referencia 68.) Emiratos Árabes Unidos bajo

Alto EAU
0.93

Supervivencia en pacientes con enfermedad renal diabética 0 400 800 1200

La presencia de DKD aumenta en gran medida la mortalidad en pacientes con diabetes tipo
1 y tipo 2. En comparación con la población de referencia, la mortalidad en pacientes con
diabetes tipo 1 y sin proteinuria se eleva solo de 2 a 3 veces; en cambio, aumenta de 20 a
200 veces en pacientes con proteinuria.68,69
El mayor aumento del riesgo comienza cuando se han desarrollado niveles anormales
de albuminuria (fig. 30.11). Se encuentra un mayor riesgo incluso en el rango normal superior
de albuminuria (fig. 30.12). La excreción de albúmina en orina es un buen predictor de eventos
cardiovasculares los primeros 5 años después de la medición, pero la repetición de la
medición varios años después también detecta progresión, lo que se asocia con un mayor
riesgo cardiovascular69.
La presencia de albuminuria probablemente refleja una disfunción generalizada de las células
endoteliales, lo que aumenta el riesgo de aterosclerosis.69 La albuminuria también se asocia
con muchos factores de riesgo cardiovascular, como presión arterial elevada, dislipoproteinemia,
aumento de la agregación plaquetaria y aumento de la concentración de proteína C reactiva.
Un factor de riesgo adicional es presumiblemente la asociación con polineuropatía autonómica,
que es un predictor de muerte por infarto de miocardio o arritmia. Una observación reciente
ha sido el valor predictivo de TNFR1 o TNFR2 soluble para la enfermedad renal diabética
progresiva en la población tipo 1 y tipo 2.70
PATOLOGIA RENAL
Después de la aparición de la diabetes, el peso de los riñones aumenta en un promedio del
15%. El tamaño renal permanece aumentado hasta que se establece una nefropatía manifiesta.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un aumento sostenido del volumen
glomerular y del volumen luminal de los capilares glomerulares. Estos cambios se acompañan
de hipertrofia del intersticio71.
En pacientes con diabetes de más de 10 años de evolución, independientemente de la
presencia de nefropatía, el engrosamiento de GBM hasta tres veces el rango normal de 270
a 359 nm es una característica casi universal (Fig.
30.13). Al avanzar la DKD, existe una correlación constante entre el grosor de GBM y los
volúmenes mesangiales fraccionarios con la tasa de excreción de albúmina urinaria.
Las lesiones intercapilares glomerulares nodulares en la DKD avanzada fueron descritas
en 1936 por Kimmelstiel y Wilson (fig. 30.14C)72. Los nódulos se localizan en las regiones
centrales de los lóbulos glomerulares periféricos como
Seguimiento (días)
Fig. 30.12 Supervivencia libre de eventos de morbilidad y mortalidad
cardiovascular (CV) después de la selección de seguimiento en el estudio PREVEND.
Los individuos se estratifican según la presencia de una excreción urinaria de
albúmina (EAU) alta o baja. Los EAU altos y bajos se definen ya sea por la
medición de los EAU de la evaluación inicial (líneas naranja y violeta) de
aproximadamente 4,2 años antes de la evaluación de seguimiento o la medición
repetida de los EAU en el momento de la evaluación de seguimiento (líneas azul y
verde). Para permitir la comparación, las curvas de supervivencia para los 6800
individuos con la medición de EAU de referencia o de seguimiento se trazan en el
mismo gráfico. Una EAU alta (líneas discontinuas) se define como una EAU ÿ 16,2
mg/24 h, siendo el percentil 75 de la EAU con el uso de la medición de la EAU del
cribado inicial. (De la referencia 69.)
masas bien delimitadas eosinofílicas y positivas para ácido peryódico de Schiff (v . fig. 30.14C
y D). Cuando no son acelulares, los nódulos contienen núcleos picnóticos. Se sugiere que los
nódulos son el resultado de la dilatación microaneurismática del capilar asociado seguida de
mesangiolisis y organización laminar de los restos mesangiales con lisis del centro del lóbulo.
Las células espumosas a menudo rodean los nódulos. Estas apariencias, reportadas en sólo
10% a 50% de muestras de biopsia en diabetes tipo 1 y tipo 2, también se observan en fritis
membranoproliferativa por glomerulona (ver Capítulo 21), en amiloidosis y enfermedad por
depósito de cadenas ligeras (ver Capítulo 27), y las tinciones específicas y los hallazgos de
inmunofluorescencia, respectivamente, aclararán el diagnóstico.
La lesión glomerular difusa ocurre con más frecuencia que la lesión nodular, con una
incidencia de más del 90% en pacientes con diabetes tipo 1 durante más de 10 años y una
incidencia del 25% al 50% en pacientes con diabetes tipo 2. Las lesiones glomerulares difusas
consisten en un aumento de la matriz mesangial que se extiende hasta afectar las asas
capilares (v . fig.
30.14B). A diferencia de las lesiones nodulares, que tienen poca importancia funcional, el
grado de glomeruloesclerosis difusa se correlaciona con las manifestaciones clínicas de
empeoramiento de la función renal. La acumulación de matriz mesangial es la característica
más consistentemente asociada con la progresión.73 En la enfermedad más grave, el
engrosamiento de la pared capilar y la expansión mesangial conducen al estrechamiento de
los capilares (v . fig. 30.13B) y hialinización, con fibrosis periglomerular acompañante.

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368 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

A B
Fig. 30.13 Microscopía electrónica de cambios estructurales en la nefropatía diabética. (A) Las membranas
basales glomerulares están difusamente engrosadas. (B) El mesangio expandido invade los espacios capilares
(flechas).

A B

C D
Fig. 30.14 Microscopía óptica de cambios glomerulares en la nefropatía diabética (DKD). (A) Glomérulo
normal. (B) Lesión glomerular difusa. Expansión mesangial generalizada. (C) Lesión nodular así como
expansión mesangial. Hay un nódulo típico de Kimmelstiel-Wilson en la parte superior del glomérulo (flecha).
(A, B y C, reacción del ácido peryódico de Schiff). (D) Lesión nodular. La tinción con plata metenamina muestra la
marcada expansión nodular de la matriz mesangial.

Los podocitos están involucrados temprano en el curso de DKD en DM tipo 1 y tipo
2 (Fig. 30.15), y ya se observa un aumento en el ancho del proceso del pie con solo
ligeros aumentos en albuminuria.74,75 Los estudios longitudinales en DKD demostraron
una reducción en número de podocitos que se correlacionó estrechamente con la
proteinuria.74 Las muestras de biopsias renales de los indios Pima con diabetes tipo 2
mostraron una ampliación en los procesos de los pies de los podocitos y una reducción
concomitante en el número de podocitos por glomérulo.76
Las lesiones arteriolares son prominentes en la diabetes. El material hialino
reemplaza progresivamente toda la estructura de la pared e involucra tanto los vasos
aferentes como los eferentes, lo cual es altamente específico para la diabetes.
En 2007 se introdujo una nueva clasificación de DN. Esta clasificación
considera no solo los cambios glomerulares (fig. 30.16) , sino también las alteraciones
patológicas del tubulointersticio y la vasculatura.77 El examen inmunohistológico suele
ser negativo, pero en ocasiones se puede observar inmunoglobulina G (IgG) lineal
debido al atrapamiento pasivo en el GBM (fig. 30.17). .

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 369

5 µm
5 µm

Rata Normal Rata diabética

Fig. 30.15 Micrografía electrónica de la superficie externa de penachos glomerulares de ratas después de la extracción de la
cápsula de Bowman mediante fractura por congelación. (Izquierda) Riñón de rata normal con cuerpo celular de podocitos; los
procesos primarios y los procesos terminales del pie que descansan sobre la membrana basal del capilar glomerular se ven
claramente. (Derecha) En el riñón de rata diabética, la disminución de la densidad de los procesos podales y la membrana
basal capilar glomerular desnuda son evidentes. (De la referencia 75.)

La fibrosis tubulointersticial y la atrofia tubular pueden ser los mejores correlatos TABLA 30.1 Tasa de excreción de albúmina urinaria
patológicos de la disminución progresiva de la TFG. La fibrosis tubulointersticial y la
Los niveles de la tasa de excreción de albúmina
arteriosclerosis renal son más prevalentes en la diabetes tipo 2 que en la tipo 1. De
urinaria (UAE) de 24 horas y durante la noche son
hecho, la estructura renal es heterogénea en pacientes con diabetes tipo 2; solo un
diagnósticos de microalbuminuria y nefropatía diabética
subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 tiene glomerulopatía diabética típica,
mientras que una proporción sustancial tiene lesiones tubulointersticiales y vasculares
manifiesta
más avanzadas que glomerulares o tienen una estructura renal normal o casi UAER
normal.77 Algunos pacientes con diabetes tipo 2 tienen una apariencia renal más
Condición 24 h (mg/día) Durante la noche (µg/min)
sugestiva de isquemia glomerular o enfermedad tubulointersticial.
normoalbuminuria <30 <20

microalbuminuria 30-300 20-200

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL nefropatía manifiesta >300 >200

El diagnóstico de la ND se basa en la detección de proteinuria. Además, la mayoría
de los pacientes también tienen hipertensión y retinopatía. Los principales
procedimientos de evaluación en el paciente con sospecha de ND incluyen los
siguientes:
• Medición de albúmina o proteína urinaria
• Medición de la concentración de creatinina sérica y estimación de
TFG
• Medición de la PA
•Examen oftalmológico
Medición de albuminuria o proteinuria
Como se mencionó anteriormente, la albuminuria moderadamente aumentada
(anteriormente microalbuminuria) se define arbitrariamente como la excreción de 30
a 300 mg de albúmina/24 h en al menos dos de tres muestras de orina consecutivas .
30.1). Existe una variación sustancial de un día a otro en la excreción de albúmina
(coeficiente de variación, 30% a 50%) y también entre las recolecciones diurnas y
nocturnas (fig. 30.18). Incluso en los cuantiles superiores de la llamada
normoalbuminuria, el riesgo de progresión y eventos cardiovasculares es elevado. A
una concentración de 30 a 300 mg/24 h, la albúmina normalmente no se detecta
mediante pruebas inespecíficas para proteínas (p. ej., reacción de Biuret). Sin
embargo, la albúmina se puede detectar mediante el uso de técnicas específicas
como la tira reactiva, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, la nefelometría
y el radioinmunoensayo. En lugar de las recolecciones de orina de 24 horas difíciles
de obtener, la concentración de albúmina se puede determinar en la orina puntual o,
mejor, en las muestras de orina de la mañana de la primera evacuación. El rango normal es menos de 20 µg/ml.
La detección de albúmina urinaria es un indicador específico de ND solo si
existen factores de confusión como fiebre, ejercicio físico, infección urinaria,
enfermedad renal no diabética, hematuria por otras causas, cardiopatía
Como se indica en el texto, los términos para microalbuminuria y
macroalbuminuria han sido reemplazados por nueva terminología. Estos
términos históricos todavía se usan ampliamente y se presentan aquí para
mayor claridad.
se han excluido el fracaso, la hipertensión no controlada y la hiperglucemia no
controlada78.
La principal ventaja de buscar la microalbuminuria en las primeras etapas del
curso de la diabetes es que predice un alto riesgo renal y cardiovascular y, por lo
tanto, permite una intervención dirigida. La Asociación Americana de Diabetes
(www.diabetes.org) y otras sociedades recomiendan pruebas anuales de todos los
pacientes diabéticos.
Por definición, hay DKD clínicamente manifiesta (albuminuria severamente
aumentada; anteriormente macroalbuminuria) si la tasa de excreción de albúmina
excede los 300 mg/día. En este punto, las proteínas séricas distintas de la albúmina
también suelen excretarse en la orina (proteinuria no selectiva).
Aunque existen pocas pautas con respecto a las medidas repetidas de albuminuria
o proteinuria después de que se haya establecido un diagnóstico de enfermedad
renal diabética, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomienda
usar la proporción de albúmina a creatinina o la proporción de proteína a creatinina
anualmente para determinar si hay progresión de la enfermedad,78
aunque analizar la proporción de orina de albúmina a creatinina puede ser mucho
más costoso en ciertos países.
Medición de la presión arterial
A la hora de medir la PA en un paciente diabético se deben tener en cuenta las
siguientes cuestiones:

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370 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

A B

C D

mi F

GRAMO
H

Fig. 30.16 Clasificación patológica de la nefropatía diabética (DKD; según Tervaert et al).
Ejemplos representativos de las lesiones morfológicas en DKD. (A) Glomérulo que muestra solo cambios isquémicos
leves, con división de la cápsula de Bowman. Sin clara alteración mesangial. (B) Micrografía electrónica de este
glomérulo. El ancho medio del GBM fue de 671 nm (media tomada de 55 mediciones aleatorias).
La microscopía electrónica proporciona la evidencia para clasificar la biopsia con solo cambios leves de microscopía
óptica en clase I. (C y D) Glomérulos de clase II con expansión mesangial leve y moderada, respectivamente. En C,
la expansión mesangial no supera el área media de una luz capilar (IIa), mientras que en D sí lo hace (IIb).
(E y F) En F se observa una lesión de Kimmelstiel-Wilson de clase III. La lesión en E no es una lesión de Kimmelstiel
Wilson convincente; por lo tanto, sobre la base de los hallazgos en este glomérulo, el hallazgo es compatible con la
clase IIb. A los efectos de la clasificación, debe estar presente al menos una lesión de Kimmelstiel-Wilson convincente
(como en F). (H) Los signos de DKD de clase IV consisten en hialinosis del polo vascular glomerular y un remanente
de una lesión de Kimmelstiel-Wilson en el sitio opuesto del polo. (G) Ejemplo de glomeruloesclerosis que no revela su
causa (glomérulo de la misma biopsia que H). A los efectos de la clasificación, los signos de DKD deben estar
presentes desde el punto de vista histopatológico o clínico para clasificar una biopsia con glomeruloesclerosis global
en más del 50 % de los glomérulos como clase IV. (De la referencia 77.)

•En pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2, el tamaño del manguito ha
para adaptarse a la circunferencia de la parte superior del brazo. Cuando supera
los 32 cm, se indican puños de 18 cm de ancho.
•Los pacientes con neuropatía autonómica grave tienden a desarrollar hipotensión
ortostática, definida como una disminución de la PA sistólica de más de 20 mm
Hg en posición erguida. Por lo tanto, es recomendable medir
BP después de estar en posición vertical durante un período definido (por
ejemplo, 30 minutos). Sin embargo, tal enfoque puede no ser siempre factible
en un entorno de atención primaria.
•El perfil circadiano de la PA tiende a ser anormal en las primeras etapas,
e incluso un aumento paradójico de la PA nocturna no es raro. En el paciente
diabético con nefropatía, se ha demostrado que una

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND 371

el aumento nocturno de la PA se asocia de forma independiente con una
mortalidad 20 veces mayor y un mayor riesgo de insuficiencia renal. Las
mediciones ocasionales de la PA ambulatoria son particularmente útiles para
evaluar la eficacia del tratamiento antihipertensivo.
•En pacientes diabéticos con esclerosis o calcificación del radio y
arterias braquiales, ocasionalmente puede haber seudohipertensión, o
Ocasionalmente puede ocurrir “hipertensión de bata blanca”, es decir, valores
de PA falsamente elevados a pesar de la normotensión establecida por
mediciones de PA intraarterial. Se debe sospechar esta afección si se
encuentra una discrepancia entre un daño modesto en un órgano diana (p.
ej., hipertrofia ventricular izquierda) y valores muy altos de PA medidos. Tales
pacientes tienden a desarrollar hipotensión marcada incluso con una terapia
antihipertensiva relativamente modesta.

Medición de la creatinina sérica y estimación de la tasa

de filtración glomerular
En la práctica clínica, la concentración de creatinina sérica se usa con mayor
frecuencia para evaluar la función renal, pero puede ser muy engañosa en
pacientes con emaciación cuando la masa muscular es baja. Este problema es
particularmente frecuente en pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2.
KDIGO recomienda informar la TFG estimada en adultos utilizando la ecuación
de creatinina CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) de 2009.

Fig. 30.17 Inmunofluorescencia para inmunoglobulina G (IgG) glomerular en la
nefropatía diabética. La tinción débil de la membrana basal glomerular (GBM) para
IgG resulta del atrapamiento pasivo de IgG en el GBM expandido. (Cortesía del
Prof. Peter Furness, Leicester, Reino Unido).
Diagnóstico diferencial
Aunque la hematuria se ha considerado una de las características atípicas que
indican la presencia de enfermedad renal no diabética en pacientes con diabetes,
puede estar presente en la ND. Además, un estudio identificó pacientes
hematúricos con DKD patológicamente definida, que tenían una función renal
significativamente más baja que los pacientes no hematúricos con DKD.79 La
prevalencia de síndrome nefrótico y retinopatía fue significativamente mayor en
pacientes hematúricos que en pacientes no hematúricos con glomeruloesclerosis
diabética.
Por otro lado, se pueden encontrar otras formas de enfermedad renal en
pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes más jóvenes con diabetes, la
duración más corta de la diabetes y la proteinuria en ausencia de retinopatía
sugieren fuertemente una enfermedad renal no diabética.80 Nefropatía membranosa,

Variación circadiana de la excreción de albúmina urinaria (EAU)

1000 1000

100 100

Noche
min)
EAU
(µg/

Primer
min)
h(µg/
día
24

10 10

1 1
1 10 100 1000 1 10 100 1000

Día EAU (µg/min) Segundo día 24 h (µg/min)

hipertensión primaria Diabetes tipo 1

Fig. 30.18 Variación circadiana de la excreción urinaria de albúmina (EAU). EAU es menor en condiciones de descanso
durante la noche que durante la actividad diurna. Relación entre los EAU evaluados en dos días diferentes con 1 semana de
diferencia en pacientes con diabetes tipo 1 (círculos abiertos) e hipertensión primaria (círculos cerrados). Existe una variación
sustancial de la excreción de albúmina entre individuos de un día a otro y también entre las recolecciones diurnas y nocturnas.
(De la referencia 78.)

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372 SECCIÓN V Enfermedad Renal Diabética

Se han descrito FSGS, nefritis intersticial aguda, GN posinfecciosa y •Si la retinopatía no está presente en la diabetes tipo 1 con proteinuria o
nefropatía por IgA en pacientes con diabetes tipo 2 en quienes se sospecha Función renal moderadamente alterada (la ausencia de retinopatía no
clínicamente de DKD (fig. 30.19). excluye la DKD en la diabetes tipo 2).
•Si el inicio de la proteinuria ha sido repentino y rápido, en particular en la
Indicaciones para la Biopsia Renal diabetes tipo 1, y si la duración de la diabetes tipo 1 ha sido inferior a 5
Se debe considerar una investigación adicional, incluida la biopsia renal, años. Alternativamente, si la evolución ha sido atípica, por ejemplo, sin
en las siguientes situaciones (Fig. 30.20): transición por las etapas habituales,

Diagnósticos patológicos distintos de la nefropatía diabética

30.0

24,8%
25,0

21,0%
20.0

15,3%
Casos
(%) 15.0
12,9%

10.0 8,9%
8,0%
5,6%
5.0 4,0%

0
FSGS MCD Pauci MGN LES IgAN mes Otro
Fig. 30.19 Los diagnósticos patológicos distintos de la nefropatía diabética se encuentran en más de la mitad de
los pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria. Se estudiaron un total de 233 pacientes; El 53,2% (124 pacientes)
tenían diagnóstico de enfermedad renal no diabética. GFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal; IgAN, nefropatía
por IgA; MCD, enfermedad de cambios mínimos; Mes, glomerulonefritis por complejos inmunes mesangiales; NGM,
nefropatía membranosa; Pauci, glomerulonefritis pauciinmune ANCA positiva; LES, lupus eritematoso sistémico.
(De la referencia 80.)

Evaluación clínica de la enfermedad renal diabética

Diabetes y proteinuria

Excluir infección del tracto urinario

Microscopía de orina: ¿glóbulos rojos, cilindros de glóbulos blancos?

cuantificar la proteinuria
Ultrasonido renal

Serología si se sospecha glomerulonefritis

ANCA, anticuerpos ADN, C3, C4

Enfermedad renal diabética típica Proteinuria atípica Atípico

Diabetes tipo 1 durante >10 años Diabetes tipo 1 durante <10 años Azotemia con proteinuria <1 g/día
retinopatía Sin retinopatía Necrosis papilar (piuria,
Microalbuminuria previa Proteinuria en rango nefrótico hematuria, cicatrización)

Sin hematuria macroscópica sin progresión a través Tuberculosis (piuria, hematuria)

microalbuminuria
Sin cilindros de glóbulos rojos Enfermedad renovascular (otras
hematuria macroscópica enfermedad vascular oclusiva)
Riñones agrandados en ultrasonido
Cilindros de glóbulos rojos

Sin biopsia renal Biopsia renal Sin biopsia renal

Fig. 30.20 Evaluación clínica de la nefropatía diabética. ANCA, autoanticuerpo anticitoplasma de neutrófilos.

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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de la ND
Fig. 30.21 Glomerulonefritis superpuesta a nefropatía diabética (DKD).
Un glomérulo que muestra una media luna celular con ruptura de la
cápsula de Bowman superpuesta a DKD nodular. El paciente, que se
sabía que tenía ND, presentó un rápido deterioro de la función renal y
cilindros de glóbulos rojos en la orina.
particularmente el desarrollo de síndrome nefrótico sin microalbuminuria
previa.
•Si hay macrohematuria o un sedimento urinario nefrítico activo
incluyendo acantocitos o cilindros de glóbulos rojos que sugieren GN; el
sedimento en DKD normalmente no tiene nada de especial, aparte de algunos
eritrocitos ocasionales.
•Si la disminución de la función renal es excepcionalmente rápida, o si
la disfunción se encuentra sin proteinuria significativa (en primer lugar, debe
excluirse la enfermedad renovascular) (fig. 30.21).
Si la ecografía renal revela riñones pequeños o una diferencia de tamaño
significativa, es prudente no realizar una biopsia renal. Con el reconocimiento de
las herramientas moleculares para clasificar mejor la enfermedad renal, puede ser
beneficioso un mayor uso de biopsias renales para caracterizar mejor la
heterogeneidad de la enfermedad en el futuro.
Abordaje del paciente diabético con función renal
alterada
Al ver a un paciente diabético con ERC, el nefrólogo debe hacer lo siguiente:
•Evaluar la causa de la ERC (insuficiencia renal aguda frente a crónica; DKD
vs. causas alternativas de daño renal).
•Evaluar la magnitud de la proteinuria y la velocidad de progresión.
•Búsqueda de evidencia de la microvascular extrarrenal típica y
Complicaciones macrovasculares de la diabetes.
La mayoría de los pacientes diabéticos con proteinuria intensa o insuficiencia
renal tienen DKD. La isquemia renal (estenosis aterosclerótica de la arteria renal o
embolia de colesterol) es común en pacientes diabéticos, y una proporción
sustancial de pacientes con diabetes tipo 2 tienen riñones pequeños y FG bajo sin
albuminuria, posiblemente como resultado de enfermedad macrovascular.
Si se produce una infección del tracto urinario, es más grave en el paciente
diabético que en el no diabético. Sin embargo, la necrosis papilar purulenta y la
formación de abscesos intrarrenales ahora son raras.
Los pacientes diabéticos con nefropatía son particularmente propensos a
desarrollar AKI después de la administración de AINE o medios de radiocontraste
o después de eventos cardiovasculares o septicemia. Las medidas preventivas
para AKI se analizan en el capítulo 70. AKI superpuesto a DKD preexistente
conlleva un pronóstico renal muy malo.
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CAPÍTULO 30 Patogénesis, manifestaciones clínicas e historia natural de DKD 375.e1

AUTO EVALUACIÓN
PREGUNTAS
1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la nefropatía diabética es
¿correcto?

R. La fisiopatología de la nefropatía diabética es diferente en la diabetes tipo

1 y tipo 2.
B. La glomeruloesclerosis, la atrofia tubular y las lesiones tubulointersticiales
son hallazgos patológicos típicos en la nefropatía diabética.
C. El desarrollo de nefropatía diabética siempre se asocia con microalbuminuria.

D. El desarrollo de nefropatía diabética siempre se asocia con hipertensión.

2. ¿Cuál de los siguientes no es un factor de riesgo para el desarrollo de

nefropatía diabética?
A. Antecedentes genéticos
B. Hiperglucemia
C. Fumar
D. Anemia
E. Tipo de diabetes
3. ¿Cuál de los siguientes hallazgos puede sugerir un origen no diabético de la
enfermedad renal?
A. Proteinuria superior a 2 g/día
B. Riñones grandes en la ecografía
C. Aumento de la creatinina sérica
D. Acantocitos en sedimento urinario
4. ¿Cuál de las siguientes observaciones sugiere que la inflamación es un
característica en la enfermedad renal diabética?
A. Aumento de los niveles del factor de crecimiento transformante-ÿ
B. Activación del inflamasoma en el riñón diabético
C. Niveles marcadamente elevados de proteína C reactiva y ferritina
D. Leucocitosis periférica
E. Presencia de cilindros urinarios de glóbulos rojos y blancos

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