CURSO DE INMUNOLOGIA

INMUNOLOGÍA DEL CANCER

Dr. Pedro Mercado Martínez 1

ETAPAS DE LA INMUNOVIGILANCIA

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 Etapas de la Inmunovigilancia

1. Inicia: detección de Ags tumorales por las DC, que concluye con la maduración
de DC y su migración a linfonodos adyacentes al tejido en cáncer.
2. La 2da: activación de la respuesta antitumoral mediada por LTh y LTc por DC,
se produce proliferación y diferenciación funcional.

3. La migración de los LT activados al tejido alterado, ejecutan los mecanismos

efectores y que deben conducir a la eliminación de las células transformadas.
4. Se induce la muerte de las células con la liberación de Ags tumorales, lo que
promueven la estimulación de las DC, reiniciando un proceso cíclico virtuoso.

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 Respuesta del Sistema inmune

• Del SI innato: de mayor antigüedad, ya ha fijado genéticamente receptores que

reconocen patrones moleculares con poca especificidad (igual que para mxs).
• Del SI adaptativo: basada en el reconocimiento de Ags tumorales con
receptores de muy alta variabilidad y especificidad (igual que para mxs).

Receptores de antígenos

• Los Receptores Reconocimiento de Patrones (PRR), reconocen patrones

moleculares, tanto PAMPs como DAMPs.
• En la Rpta. adaptativa tenemos los receptores: BCR y TCR con alta variabilidad
y especificidad

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 Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
cáncer Linfocitos nk
• Hay que recordar que el CMH-I expresa
MIC-A, MIC-B y ULB, señales de inhibición a los Lnk.
• Los Lnk matan células tumorales que no
expresan MHC-I, pero si sus ligandos de
receptores activadores que son
reconocidos por NKG2D del Lnk.
• Receptor activador NKG2D de los Lnk
que son activados por sus ligando en la
célula cancerígena: MIC-A, MIC-B y
ULB.
Recuerden también la Citotoxicidad Mediada por Acs, donde los Lnk tienen
R-Fc (FcgRIII o CD16).
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 Linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK)
• Se producen a partir de Lnk endógenos del paciente, que se extraen y se
hacen crecer en cultivo celular exponiéndolos a la IL-2.
• Luego se devuelven los LAK al torrente sanguíneo del paciente.
• Estudios han mostrado que los LAK son más eficaces contra las células
cancerosas que los linfocitos T endógenos originales.

Linfocitos infilrantes de tumores (LIT)

• Pueden tener mayor actividad tumoricida que los linfocitos LAK.
• Crecen de manera similar a los LAK, sin embargo, las células progenitoras
son Lnk aislados de tejido tumoral resecado.
• Los LIT poseen mayor especificidad tumoral que los originales.
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 Macrófagos
• Son capaces de inhibir o promover el crecimiento y la diseminación de los
cánceres, dependiendo de su estado de activación.
Los macrófagos M1 activados del modo clásico: acción inhibitoria
• Mecanismo: reconocimiento directo de Ags tumorales o su activación por el
IFN-g sintetizado por los LTh1 específicos frente al tumor.
• Destruyen células tumorales igual que a los microorganismos infecciosos
(mecanismos dependiente y no dependientes del oxígeno), NO, FNT.
• Recuerden también: Citotoxicidad mediada por Acs, por tener R-Fc.

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 Macrófagos Asociados a Tumores (TAM) y fenotipos M2

• Son estimulados para producir IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13, todos involucrados
en la inmunidad humoral.
• En la mayoría de los tumores, los macrófagos son M2, debido en parte por
la ausencia de señales M1y esto favorece el crecimiento tumoral.
• Además, los M2 secretan factores de crecimiento: factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento transformador-b
(TGF-b), IL-8 y otros factores que promueven la angiogenia tumoral.

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 Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores

Linfocitos Tc
• El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral adaptativa es la muerte
de las células tumorales que expresan el CMH-I y son reconocidos por los
LTc- CD8+.
• Los tumores no pueden expresar moléculas coestimuladoras como una CPA,
entonces la acción del LTc se hace mediante presentación cruzada.
• Las células tumorales o sus antígenos son ingeridos por las CPA (CDs),
procesados y presentados en CMH-I a los LTC.

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Inducción de respuestas antitumorales de linfocitos T. Las respuestas de linfocitos T CD8+
frente a los tumores pueden inducirse por presentación cruzada

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 LTc – CD8+

LFA: Ag asociado a la función linfocitaria.

ICAM-1 (CD54): molécula de adhesión intercelular.

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 La importancia de los linfocitos T cooperadores CD4+
• Su participación en la inmunidad antitumoral está menos clara.
• Los LTh-CD4+ pueden participar en las respuestas inmunitarias
antitumorales proporcionando citocinas para el desarrollo de Ltc como el
TNF y el IFN-g, que aumentan la expresión de CMH-I.
• El IFN-g también puede activar a los macrófagos para que destruyan
células tumorales.

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 Respuesta Inmunidad humoral: Anticuerpos
• Los portadores de tumores pueden sintetizar Acs contra antígenos tumorales.
• Por ejemplo, pacientes con linfomas al virus Epstein Barr (VEB) tienen Acs
séricos contra Ags codificados para la superficie de las células del linfoma.
• Los Acs “destruyen” células tumorales al activarse el C’ o por CCDA, donde
la lisis celular está mediada por macrófagos y LNk que tienen R-C y R-Fc.
• Algunos Acs antitumorales terapéuticos que se administran de forma pasiva
actúan mediante una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

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EVASIÓN DE RESPUESTAS INMUNITARIAS POR PARTE DE LOS TUMORES

Mecanismos intrínsecos de evasión inmunitaria por parte de las

células tumorales

• Los tumores pueden perder la expresión de Ags (mutaciones o deleciones)

y no hay respuesta.
• Si estos Ags no son necesarios para el crecimiento y el fenotipo de los
tumores, esta células tienen más posibilidades de crecer en el anfitrión.
• Las células tumorales pueden evadir las respuestas inmunitarias haciendo
perder la expresión del MHC-I.
• Proteínas inmunosupresoras: El TGF-b, es secretado por tumores e inhibe
la proliferación y las funciones de los linfocitos y los macrófagos.

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EVASIÓN DE RESPUESTAS INMUNITARIAS POR LOS TUMORES

El TGF-b 18
 Los Ags tumorales pueden ser inaccesibles al sistema inmunitario.
• Los antígenos de la superficie celular de los tumores pueden estar ocultos
al sistema inmunitario por moléculas de glucocálix, como los
mucopolisacáridos con ácido siálico.
• Este proceso se llama enmascaramiento del antígeno y puede ser una
consecuencia del hecho de que las células tumorales expresen a menudo
más moléculas del glucocálix que las células normales.

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• Los tumores pueden no inducir respuestas efectoras fuertes de LTh
• Porque la mayoría de las células tumorales no expresan coestimuladores ni
moléculas del MHC-I y II.
• Tanto, la expresión del CMH y sus moléculas coestimuladoras son
necesarios para el inicio de las respuestas de los LTh.
• Entonces, para la respuesta, si no hay expresión de CMH-I y II, se activa la
presentación cruzada por CDs, que si expresan coestimuladores y CMH-II.

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CD80 y CD86 = B7.1 y B7.2 21
 Mecanismos extrínsecos de evasión inmunitaria por parte de las
células tumorales

• Los macrófagos asociados al tumor (M2) promueven el crecimiento tumoral

al alterar el microambiente tisular y suprimir las respuestas de linfocitos T.
• Estos macrófagos M2 secretan mediadores, como la IL-10, la
prostaglandina E2 y la arginasa, que reducen la activación del LT y sus
funciones efectoras.
• Los macrófagos asociados al tumor también secretan factores que
promueven la angiogenia, como el TGF-b y el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), que potencian el crecimiento tumoral.

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 Las células supresoras mielocíticas (MDSC)
• Son precursores mielocíticos inmaduros de la médula ósea que se acumulan
en tejidos linfáticos, sangre o tumores de los pacientes con cáncer, y que
suprimen las respuestas antitumorales innatas y de los linfocitos T.
• Las MDSC son un grupo heterogéneo de tipos celulares, como los
precursores de CDs, monocitos y neutrófilos.
• El reclutamiento de MDSC lo inducen varios mediadores producidos por los
tumores: la prostaglandina E2, la IL-6, el VEGF y el C5a, que son
inespecíficos de los tumores.

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