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07) Inmunidad Innata

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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA FACULTAD DE MEDICINA, MEXICALI

INMUNOLOGIA BASICA

Responsable M en C Héctor Enrique Velázquez González

Tema: INMUNIDAD INNATA

Factores constitutivos y barreras naturales:

La inmunidad innata es el conjunto de mecanismos que constitutivamente actúan contra todos los microorganismos patógenos desde el primer contacto con ellos para procurar controlarlos y de no lograrlo inducir una respuesta de inmunidad natural.

Evolutivamente la inmunidad innata se desarrolló antes que la inmunidad natural, tiene gran similitud en todos los vertebrados, es de acción rápida, no es selectiva, ataca por igual a todas las bacterias patógenas sean Gram. Positivas o Gram. Negativas.

En los invertebrados la inmunidad innata es suficiente para defensa contra agresores externos, pero el sistema inmune evoluciona en los vertebrados, inmunidad natural para complementar y perfeccionar la respuesta inmune.

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Factores Constitutivos

Inmunidad de especies. La rata es muy resistente a la difteria en tanto el cobayo y el ser humano son muy vulnerables. El perro es muy susceptible a la rabia en tanto la rata lo es a muy poco grado. La susceptibilidad a una infección no denota necesariamente resistencia.

Inmunidad racial Los individuos de raza negra son más susceptibles a los blancos a la coccidioidomicosis y a la tuberculosis. Por el contrario entre el 70% y 80% de ellos son resistentes a la infección por plasmodium vivax, mientras que la mayoría de los blancos son susceptibles por tener en la membrana de sus eritrocitos el Ag del grupo Duffy, que sirve de receptor para el plasmodio, receptor que esta ausente en los eritrocitos de la mayoría de los individuos de raza negra.

Control genérico de la respuesta inmune La resistencia o susceptibilidad innata a infecciones esta, en parte, controlada genéticamente. Por ejemplo, el gen Slc11A1, conocido anteriormente como NRAMP (natural resistance activation macrophage proteín) cuyos productos son responsables de secuestrar el hierro, dentro de las vacuolas fago citicas de los macrófagos, para impedir que pueda ser utilizado por las bacterias que sean fagocitadas. Por otra parte interviene en la generación de un potente agente microbicida, el óxido nítrico (NO).

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Inmunidad de edad Las enfermedades infecciosas y malignas se presentan con mayor frecuencia durante la infancia y vejez. Pasados los primeros seis años, el ser humano ha acumulado una serie de experiencias o contactos con diferentes

microorganismos que le permiten desarrollar procesos de defensa específica contra cada uno de ellos. Adicionalmente guarda memoria de estos procesos, lo que le permite iniciar una respuesta inmune más fuerte contra un microorganismo que ingrese por segunda vez al organismo.

Factores metabólicos y hormonales Los estrógenos influyen, directa o indirectamente en el control de algunas infecciones. En la vagina permiten la secreción de glucógeno, que transformado por los bacilos de Doderlein o lacto bacilos en ácido láctico, torna acido el pH de la secreción vaginal y, por lo tanto crea un medio que es bactericida.

Temperatura En el cuerpo hay gradientes de temperatura del centro a la periferia, que explican la localización de agentes infecciosos que prefieren determinada temperaturas. Así M. leprae y Leisbmania brasiliensis prefieren las zonas más frías, como extremidades y áreas peri orifícales de la cara o el tabique nasal.

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Influjo del sistema nervioso La interacción sistema inmune-sistema nervioso es muy importante. A los órganos linfoides llegan terminaciones nerviosas y las células del sistema inmune tienen receptores para neuro péptidos que les llevan mensajes de activación o de regulación.

Barreras físicas Sobre nuestra piel y mucosa habitan normalmente unas 1000 especies de bacterias y de hongos con millones de ejemplares de cada una de ellas, que en total pueden alcanzar el impresionante numero de 300 billones, número que supera el total de células del organismo y cuyo peso se estima en más de un Kg.

La piel Es una de las interfaces entre el cuerpo y el medio ambiente y constituye una barrera mecánica de gran eficacia contra los agentes patógenos. La piel está formada por dos capas, la dermis y la epidermis. Esta última es la más superficial y está formada por una lámina basal, sobre la cual se apoyan los queratinocitos. El pH de la piel es generalmente acido, y muchos microorganismos son destruidos generalmente por este factor. Los

queratinocitos producen péptidos antimicrobianos que se llaman defensinas y varias citoquinas. Los queratinocitos expresan en su membrana, receptores especiales conocidos como tipo toll 2 y 4. Intercalados entre los queratinocitos se encuentran los meloncitos, productores de melanina, proteína que produce la pigmentación de la piel y protege el DNA

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de las células contra el efecto de la luz ultravioleta. Un tercer componente de la epidermis lo constituyen las células dendríticas, DsC, que en la piel se llaman células de Langerhans. La capa más interna de la piel, es rica en vasos sanguíneos, canales linfáticos, tejido colágeno y células del sistema inmune como PMNs, Mos y Ls. Normalmente se encuentran intercalados en la dermis un buen numero de Ls de memoria.

Vigilancia Inmune. Las células de Langerhans están encargadas de dar las señales de alarma ante la invasión por microorganismos patógenos a los cuales reconocen por medio de las moléculas PAMPs. Si un microorganismo traspasa la barrera de los queratinocitos, encontrara en la dermis otros enemigos, los fagocitos, PMNs y Mos, que los engolfan y forman vacuolas dentro de las cuales liberan diferentes tipos de enzimas proteolíticas para destruirlos.

Las Mucosas

Mucosa del tracto gastrointestinal La población microbiana intestinal está compuesta por más de 500 especies, la mayoría de las cuales son comensales. Varias de las comensales modulan la expresión de los genes responsables de funciones importantes del intestino, como absorción de nutrientes y mecanismos de defensa.

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Contra los Ags que llegan por vía oral funcionan varios mecanismos de defensa, a saber: auto limpieza, formación de una barrera física constituida por el epitelio intestinal; inmunidad innata y mecanismos adquiridos o específicos. En la auto limpieza participan el peristaltismo, el flujo continuo de secreciones mucosas, la descamación continua de células, la diarrea y el vómito. Las células epiteliales del intestino están unidas por uniones estrechas y por desmosomas, estructuras que aseguran la adherencia entre ellas y a las membranas basales e impiden el ingreso de la mayoría de los microorganismos que llegan por vía oral o que viven en el intestino. Por otra parte muchas de las enzimas del jugo pancreático e intestina, asi como la bilis, tienen importante actividad bactericida. Las glándulas salivares, gástricas e intestinales, secretan factores

indispensables para la digestión de alimentos y adicionalmente mucus formado por mucinas que evitan la adherencia de algunos patógenos. El pH del estómago es de una acidez tal que destruye la mayoría de los gérmenes que entran con los alimentos; por esto la aclorhidria producida por gastritis por gastritis atrófica o por gastrectomía, disminuye la resistencia del aparato digestivo a las infecciones. Las células endoteliales tienen receptores para neuro péptidos, hormonas y mediadores de la inflamación que modifican su funcionalidad y les permiten responder con procesos locales de inflamación. El epitelio intestinal tiene un mecanismo adicional de defensa que esta acargo de las celulas de Paneth, ubicadas en las bases de las criptas de Liberkun. Estas almacenan en su citoplasma granulos preformados de defensinas,

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conocidas como criptidinas, que son secretadas ante la presencia de salmonellas, esqueriquias o estafilococos patógenos a las que pueden destruir. El tejido linfoide asociado a las mucosas, MALT, tiene varios componentes que participan en la defensa. Las células M, intercaladas entre las epiteliales carecen de vellosidades de estas y capturan microorganismos para llevarlos a su cara interna y ponerlos en contacto con los linfocitos que integran los acúmulos conocidos como Placas de Peyer. Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos juegan un papel muy importante al capturar los Ags no patógenos que ingresan por el intestino y que llegan al hígado por la vena porta. Respuesta inmune Natural La gran mayoría de las bacterias comensales permanecen sobre la mucosa sin penetrarla, gracias a Acs de la clase IgA que impiden que se puedan adherir a la mucosa. La producción de esta clase de Acs tiene lugar en la mucosa por células plasmáticas generadas en los ganglios linfáticos que migran a ellas. Mucosa del árbol respiratorio El árbol respiratorio tiene una superficie equivalente a 50m2 que representa una barrera mecánica similar a la de la piel, pero que carece de capa cornea. Las células del epitelio están coronadas por cilios, 30.000/mm2 y tienen intercaladas células calciformes, secretoras de mucus y células serosas productoras de un líquido relativamente fluido. Está cubierta serosa-mucosa representa una estructura de defensa cuyo componente mas importante es la mucina, una glicoproteína de alto peso molecular (400.000kDa). Las moléculas de mucina son asimétricas, flexibles y atrapan entre ellas gran cantidad de agua. Su producción es continua, y se incrementa por estímulos irritativos,

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efectos

hormonales,

alcohol,

prostaglandinas

y

estímulos

nerviosos

parasimpáticos. Las células ciliadas están presentes desde la nariz hasta la decimoséptima división bronquial. Cada una de ellas tiene 200 cilios, prolongación cuya longitud oscila entre tres y seis micras, según el diámetro de la vía aérea la cual recubren. La punta de los cilios se ancla en la capa mucosa externa y su movimiento es rápido hacia el exterior del árbol respiratorio y lento en su retroceso. Este movimiento en forma de latigazo garantiza la continua movilización de la capa mucosa hasta la faringe, donde es deglutida. La tos acelera la expulsión de las secreciones. Más de 80% de las partículas que se apliquen por aerosol, no importa su tamaño, terminan por ser expulsadas del tracto respiratorio e incorporadas a la saliva para ser deglutidas .No obstante, anormalidades en el aparato responsables de la mortalidad de los cilios, el axonema, como ocurre en el síndrome del cilio inmóvil, que hace parte del de kartagener, permite la acumulación de secreciones y da lugar a un cuadro clínico de infecciones bronquiales y al desarrollo bronquiectasias. La lisozima ataca la unión entre el ácido mura mico y la acetil glucosamina, presentes en la membrana celular de estos gérmenes. El surfactante, sustancia tenso activa, también participa en la defensa contra microorganismos, pues además de evitar el colapso de los alveolos participa en el reconocimiento de P. jiroveci y estimula a los Mos a producir citoquinas como la IL3 y el GM-CSF. Tracto genitourinario Está protegido por epitelio plano y por mucus rico en Acs y enzimas. Además tanto el pH acido de la orina, como la hiper tonicidad de la parte medular del riñón son bactericidas.

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A nivel del glomérulo renal se produce uromodulina, sustancia que bloquea o dificulta la adherencia de muchas bacterias. El epitelio urinario puede endócitar Ags y presentarlos a células del sistema inmune por medio de moléculas del MHC. Esta mucosa carece de linfoide organizado, tampoco presenta en su epitelio células M. Tanto dentro del endometrio como el miometrio hay canales linfáticos que llevan Ags a los ganglios centinelas. La mucosa vaginal está constituida por un epitelio estratificado cuyas capas se incrementan en número por efecto de los estrógenos y disminuye con los progestágenos. Moléculas que detectan lo externo extraño y las señales de daño interno El sistema inmune tiene varias fuentes lo que ocurre en el medio ambiente exterior e interior le permite iniciar una respuesta de defensa. Receptores de patrones moleculares asociados a patógenos RRPs El reconocimiento de lo extraño lo hace por medio de una serie de moléculas conocidas como receptores de patrones moleculares asociados a patógenos RRPs que están presentes en las células del sistema inmune y gracias a ellas pueden reconocer moléculas conocidas como PAMPs. Estas ultimas son estructuras muy conservadas evolutivamente y que corresponden a lipo polisacáridos (LPS), péptido glicanos, ácido lipo teicoicos, mananas, DNA,

RNA y glucinas que se expresan en la membrana de los microorganismos patógenos y que son esenciales para su supervivencia. No se expresan en las células del ser humano lo cual facilita a las células del sistema inmune distinguirlo extraño de lo propio.

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Receptores tipo toll, TLR Están presentes en la membrana de la célula fagocitadas, presentadoras de antígenos, asesinas naturales, epitelio intestinal y linfocitos intestinales. Se han identificado 10 diferentes. Cada uno reconoce una o varias PAMP. Algunos son promiscuos, es decir, reconocen más de un tipo de moléculas, otros se asocian entre si para ligar determinadas moléculas externas, mientras que otros reconocen las de origen interno. El DNA humano al unirse a algunos TLR de LB adquiere gran importancia en el desarrollo de una afección auto inmune, el lupus eritematoso diseminado. El TLR2 regula la expresión del receptor para la vitamina D que participa en la actividad microbicida contra el bacilo de la tuberculosis. El TLR-4 reconoce las endotoxinas de las bacterias Gram negativas, que son LPS y algunas de las señales de alarma interna como moléculas de DNA, RNA, productos de degradación celular y proteínas de estrés, mal llamadas de choque térmico como las HSP-60. En ausencia del TLR-11 las infecciones urinarias a repetición son frecuentes la manipulación de moléculas antagonistas o agonistas de los diferentes TLRs, están mostrando a nivel experimental un gran potencial en el control de afecciones infecciosas autoinmunes y malignas. Lectinas Constituyen un grupo importante de moléculas receptoras que poseen un segmento tipo colágeno y otro que actúa como receptor para carbohidratos Colectinas Reconocen manosa, glucosa, mucinas y otros carbohidratos presentes en muchos microorganismos patógenos. Ignoran la galactosa y el ácido cialico,

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propias de las células del hospedero humano. Al no reconocerlas respetan lo propio. Unas de las principales colectinas son la ligadora de manosa o la MBP y la de los surfactantes AiD. La proteína ligadora de manosa, MBP, presenta 18 segmentos o dominios por los cuales puede ligarse a diferentes carbohidratos presentes en la membrana de microorganismos Gram positivos y negativos, hongos y virus. Las ficolinas Son moléculas similares a las colectinas pero producidas en el hígado. Se conocen tres diferentes, las L, M y H Pentraxinas Integran un grupo de moléculas producidas en el hígado que normalmente se encuentran en la sangre. Proteínas C reactiva, PcR Se encuentra en el plasma en una concentración que se incrementa rápidamente, hasta en mil veces su valor normal ante invasiones bacterianas. Se liga a los polisacáridos de las bacterias y activa el complemento como manera de cumplir su importante acción bactericida. Proteína ligadora de lipopolisacaridos, LBP (MD2) Se una a las endotoxinas LPS producidos por las bacterias Gram negativas para facilitar su posterior reconocimiento por molécula CD14 presentes en la membrana en los Mos. La unión LBP-CD14 es reconocida por el TLR-4 al interactuar con él. Amiloide P. Esta lectinas se une a la agarosa presente en el virus de la influenza, y en S. Pyogens y N. meningitis.

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PTX3 Es una lectinas que se una a células apoteóticas y a microorganismos como aspergillus, pseudomona y paracoccidioides brasiliensis. Receptores para la F- metionil-leucil-fenila-lanina, FMLP Se encuentran en la membrana de los PMN, y captan esta sustancia presente algunos microorganismos. Receptores de residuos microbianos Es limpiar los tejidos de los microorganismos destruidos por los Mos y NKs (SR). Surfactantes Son cuatro proteínas diferentes que se producen en el pulmón, corazón e intestinos. El SP-B disminuye la tensión superficial a nivel de los alveolos pulmonares y garantiza su expansión. Los SP-A y SP-D son microbicidas y ayudan a controlar bacterias como, haemophilus influenza no encapsulado. Tanto el A como el D están presentes en el líquido amniótico durante casi todo el embarazo. Receptores para proteínas tipo NOD, NLRs Las proteínas NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) son receptores intra citoplasmicos. Se conocen 23 las principales son, NOD1, NOD2 y NOD3 que reconocen ciertas estructuras peptidoglucanos de bacterias. E inician una sinergia con TLRs mensajeros de activación de la respuesta inmune. La carencia de NOD1 se acompaña de mayor susceptibilidad al asma bronquial, mutaciones del mismo se acompañan de trastornos inflamatorios del intestino y alteraciones del NOD3 de alergia al frio. Sistemas Moleculares destructores de microorganismos

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Después de reconocer la presencia de un microbio, el sistema inmune innato procura destruirlo bien por medio de factores solubles como el complemento, las defensinas, etc. Sistema del complemento Se trata de un grupo de enzimas proteolíticas que circulan en el plasma en forma inactiva y que al ser activadas cumplen con la función de generar agujeros en las membranas Defencinas Son péptidos pequeños de 15 a 50 aminoácidos (AA), ricos en arginina, por lo cual están cargados positivamente. Tienen actividad contra diferentes microorganismo, se conocen dos familias, la a y la b. Las defensinas tienen acción antimicrobiana directa a construir canales en la membrana de bacterias, hongos o parásitos, acción quimio tácticas para fagocitos, estimulan la producción de citoquinas, generan la producción de prostaglandinas. Catilicidinas Forman una familia de péptidos antimicrobianos compuesta por mas de 35 moléculas diferentes. Se almacenan de forma inactiva en los gránulos de PMN y se expresan constitutivamente en medula ósea, hígado, timo, bazo, queratinocitos células NKs y linfocitos --. Además de ser antimicrobianas, neutralizan lipopolisacaridos, regulan la función de las células cebadas, estimulan la angiogénesis ayudan a la cicatrización de heridas.

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Lactoferrina Afecta la motilidad de varias bacterias eh impide el que formen bio películas. Inhibe el crecimiento bacteriano al secuestrar el hierro que los microorganismo necesitan para su metabolismo. Lisozima Es una enzima que se secreta a varios líquidos como lágrimas y mucus nasal y que por mecanismos enzimáticos, destruye bacterias tanto gram positivas como Gram negativas. Recientemente se han descrito otros péptidos antimicrobianos como enkelitin, con potente acción contra Gram positivos, ubifungin y cromofungin que están en los gránulos de los PMN y que se muestran promisorios como agentes terapéuticos antimicrobianos dada su efectividad y baja toxicidad. .

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