Clase 12 AyD M

AGRESIÓN Y DEFENSA EN
MEDICINA HUMANA
CLASE 12 PROFESOR PEDRO SÁNCHEZ CRUZ
• Entiende la necesidad del cuerpo humano de reconocer lo propio
• Comprende la estructura y función del sistema inmunitario
• Reconoce los aspectos clínicos de la inmunidad
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
AGRESIÓN Y DEFENSA EN MEDICINA HUMANA
Unidad 4. Agentes de agresión al organismo (infeccioso y no infeccioso)

 4.1 Inmunidad e Infección.
 4.2 Inmunidad antitumoral.
 4.3 Hipersensibilidades y Autoinmunidad.
 4.4 Inmunoprofilaxis.
 4.5 Inmunodeficiencias
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DE LINFOCITOS T
‣ El campo de la inmunodeficiencia primaria continúa
expandiéndose. La tasa de descubrimiento de
nuevos genes asociados con la inmunodeficiencia
primaria, especialmente la inmunodeficiencia de
células T, se ha acelerado debido a la creciente
aplicación de estudios de exoma y genoma.
‣ Una de las funciones centrales de las células T es la

coordinación de las ramas humorales y celulares del
sistema inmune; por lo tanto, las deficiencias de
células T suelen ir acompañadas de disfunción de
otros tipos de células, como las células B y las
células asesinas naturales (NK).
‣ Algunas de las inmunodeficiencias primarias son lo

suficientemente profundas como para requerir un
trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) 4
u otras modalidades de manejo y tratamiento

dirigidas a la ausencia o disfunción de las células T.
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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DE LINFOCITOS T
‣ El grupo de pacientes clínicamente más grave y estudiado son aquellos
tradicionalmente designados con inmunodeficiencia combinada severa (SCID).
‣ Las características clínicas de la SCID incluyen una presentación clínica

constante en el primer año de vida, con infecciones repetidas de bacterianas,
virales o fúngicas potencialmente mortales, diarrea crónica y falta de
crecimiento. La evaluación del sistema inmune típicamente revela una profunda
linfopenia de células T de <500 células CD3, o de acuerdo con definiciones más
estrictas, <300 células T.
‣ La identificación de estos casos mediante el tamiz neonatal basada en los

números del círculo de escisión del receptor de células T (TREC), es la alerta
más temprana de deficiencia de células T.
‣ Los TRECs son fragmentos circulares de DNA durante los reordenamientos

del receptor de las células T. En neonatos sanos, los TRECs son hechos en
grandes cantidades, mientras que en bebes con SCID son apenas detectables. 6
TREC´S
7
ESQUEMA GENERAL PARA EL PROCESO DE OBTENCIÓN DE TREC´S
8
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA
‣ El segundo grupo de trastornos con deficiencia de células T, se designa

inmunodeficiencia combinada, que se define arbitrariamente por la
presencia de >300-500 células CD3 autólogas/µL en la circulación.
‣ La omisión de "grave" de esta categoría de pacientes puede ser

engañosa, ya que muchos de estos pacientes presentan signos y
síntomas indistinguibles de SCID.
‣ Esta categoría de deficiencias heterogéneas se puede subdividir en

subgrupos. (Ver siguiente diapositiva) 9
➢ Deficiencias de células T con un número normal o cercano a normal de linfocitos
circulantes, como la deficiencia de proteína 70 asociada a zeta (ZAP-70).
➢ Trastornos causados por mutaciones hipomórficas en genes asociados con
SCID y, por lo tanto, con frecuencia se denominan "SCID permeables”.
➢ Síndromes multisistémicos que incluyen grados variables de deficiencia de
células T, como la hipoplasia del cartílago del cabello y el síndrome de DiGeorge.
➢ Defectos de células T selectivos, como la deficiencia de FOXP3, que predisponen a
los pacientes a una variedad limitada de infecciones o están asociados con
autoinmunidad o neoplasias linfoides.
Puede haber una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde la presentación

típica de SCID hasta la presentación leve o tardía. Las características de laboratorio
también son extremadamente variables pero reflejan universalmente la disfunción 10
de las células T.
INMUNODEFICIENCIA DE LINFOCITOS T ASOCIADA AL SÍNDROME DE OMEN
El síndrome de Omenn (OS) es una enfermedad inflamatoria asociados

a una inmunodeficiencia combinada grave (IDCS), caracterizada por:
eritrodermia, descamación, alopecia, retraso del crecimiento,
linfadenopatía, diarrea crónica y hepatoesplenomegalia.
El OS aparece en el primer año de vida con signos de IDCS. Los

síntomas del OS pueden aparecer con el tiempo y no hacerlo
simultáneamente. Los pacientes que presentan solo algunos de los
síntomas se incluyen en el síndrome de Omenn atípico.
El diagnóstico del OS es complejo ya que el número de linfocitos puede

ser normal o elevado, a diferencia de lo observado en la IDCS típica. 11
INMUNODEFICIENCIA DE LINFOCITOS T
ASOCIADA AL SÍNDROME DE OMEN
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SÍNDROME DE OMENN
El síndrome de Omenn (T+ B+ SCID) es un proceso inflamatorio aberrante
asociado con fenotipos de "SCID parcial", que característicamente
permiten el escape tímico y la propagación de clonas de células T mal
controlados. El desarrollo de las células T está severamente restringido
debido a la eliminación y supresión ineficientes de las células T
autorreactivas y la interrelación linfostromal desregulada en el timo.
La afección se asocia con mutaciones hipomórficas de varios genes que

causan SCID, incluidos RAG1/2, Artemisa, DNA ligase IV, RMRP, ZAP-70,
IL2RG, IL7R α , CD3 δ y ADA. Además de las manifestaciones típicas de
SCID, los pacientes presentan características que incluyen eritrodermia
generalizada, que puede estar acompañada de alopecia, pérdida de cejas y
pestañas. Aumento marcado de los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo
están frecuentemente presentes. 13
SÍNDROME DE OMENN
El sello distintivo son los niveles elevados de IgE en suero y el aumento de
eosinófilos. El número de células T puede ser normal o incluso elevado,
pero el repertorio de células T está sesgado con la sobre representación
de algunas clonas de células T y la subexpresión o ausencia de la mayoría
de las otras familias V β. La biopsia de piel revela acantosis y
paraqueratosis.
El timo es displásico y se reduce la expresión del regulador autoinmune

del factor de transcripción (AIRE) en las células epiteliales tímicas
medulares. Independientemente de la causa molecular, el tratamiento
con corticosteroides y ciclosporina resulta eficaz para controlar la
inflamación, mejorar las lesiones cutáneas y reducir la linfadenopatía y la
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hepatoesplenomegalia. La cura solo se puede lograr con HSCT.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
‣ Este grupo de pacientes T- B+ es el fenotipo de SCID más frecuentemente
identificado (28 a 50% de todos los casos) y se cree que ocurre con una
frecuencia de 1: 50,000 nacimientos vivos.
‣ Hasta el 30% del total de casos de SCID presentan carencia de linfocito

circulantes tanto T como B.
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‣ La SCID se caracteriza por la ausencia casi

completa de células T autólogas circulantes y la
función alterada de las células B.
‣ Los defectos en la diferenciación y maduración

de las células de linaje T en el timo son una
causa principal de deficiencia de células T.
‣ En particular, las mutaciones que afectan la

activación de las células T o las moléculas
transmisoras de señales pueden dar lugar a
SCID o CID (IDCS o IDC en español).
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1
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SCID CON FENOTIPO T- B+
Deficiencia de la cadena gamma (IL-R gamma)

La deficiencia común de la cadena gamma (γc) o del receptor de IL-2 gamma
(IL-2Rγ) se transmite de forma ligada a X. Los hombres afectados tienen
mutaciones en la cadena γ de IL-2R, también conocida como la cadena gamma
común debido a su papel crítico como coreceptor en los receptores IL-4, IL-7,
IL-9, IL-15 e IL-21.
Múltiples vías de señalización de estos receptores son esenciales para la
diferenciación y el crecimiento de las células T y las células NK, de ahí el perfil
inmune anormal y el defecto profundo en la maduración de las células T y
NK. La deficiencia de γ c puede tener una presentación atípica debido a
mutaciones hipomórficas. 20
Los varones afectados generalmente se presentan a los 3–6 meses
de edad, con retraso en el desarrollo y repetidas infecciones
microbianas y fúngicas. Las infecciones son fatales a menos que se
administre HSCT (trasplante de médula ósea). La evaluación del
sistema inmune generalmente revela células T y NK
extremadamente bajas o ausentes, mientras que evita las células B
(T- B+ NK-).
Las respuestas in vitro a los mitógenos están profundamente

deprimidas, los TREC son indetectables y el timo parece displásico
con ausencia de corpúsculos de Hassall y arquitectura alterada. 21
Deficiencia JAK3
‣ La deficiencia de Janus cinasa-3 (JAK3), es una mutación autosómica
recesiva heredada que imita la presentación de la deficiencia de γc. Esto se
espera, ya que JAK3, una tirosina quinasa específica linfoide, es una
molécula de señalización del receptor γ c.
‣ Tras la unión de IL-2, JAK3 fosforila los factores del transductor de señal
y del activador de la transcripción (STAT), que se dimerizan y translocan
al núcleo, donde se unen a los elementos reguladores, lo que induce genes
diana.
22
Deficiencia JAK3
Los pacientes generalmente presentan características de SCID, pero

similar a γc, los afectados con deficiencia de JAK3 también pueden
presentar inmunodeficiencias combinadas y células T autólogas. También
se han descrito fenotipos más leves de deficiencia de células T causadas
por mutaciones hipomórficas en JAK3.
Algunos pacientes han sido diagnosticados durante la infancia tardía

(edad 6 años), y algunos permanecen asintomáticos. Además, los
pacientes pueden presentar un trastorno linfoproliferativo, mientras que
otros permanecen asintomáticos, a pesar de tener la misma mutación. 23
Deficiencia de IL - 7 alfa
La deficiencia del receptor de IL-7 α (IL-7Rα) se transmite de manera autosómica
recesiva y es causada por mutaciones en la cadena de IL-7Rα. Juntos, la cadena α
de IL-7R y γc forman el IL-7R, que es esencial para el desarrollo normal de las
células T. Este receptor media las señales de supervivencia y proliferativas a los
timocitos durante las primeras etapas de la maduración celular.
Los pacientes portadores de tales mutaciones se presentan en la primera
infancia con características típicas de SCID. Incluso las mutaciones que
preservan la producción y expresión defectuosa de la cadena α IL-7R dan como
resultado un fenotipo SCID. La evaluación inmune revela la ausencia de células
T circulantes pero de células B y NK preservadas (T- B+ NK+). La cura se puede
24
lograr con HSCT.

25
SCID CON FENOTIPO T- B-
Deficiencia de RAG1 / 2
Este tipo de SCID tiene un patrón de herencia autosómico recesivo y es
causado por mutaciones en los genes que activan la
recombinación RAG1 y RAG2. La formación del TCR y del BCR requiere
la recombinación genética V (D) J para el rearreglo productivo de los
receptores y la expansión clonal de los linfocitos. Las enzimas RAG1 y RAG2
son las principales enzimas responsables de la recombinación de ambos
receptores.
Los pacientes que portan mutaciones nulas presentan características típicas
de SCID en la infancia; sin embargo, las mutaciones hipomórficas pueden
estar asociadas con el síndrome de Omenn. Se han informado otros fenotipos
“permeables” con linfopenia moderada y autoinmunidad, linfoproliferación
26
asociada a EBV y linfocitopenia CD4.
Deficiencia de RAG1 / 2
El diagnóstico está respaldado por citometría de flujo que muestra
una reducción marcada en las células T y B circulantes en mutaciones
nulas o por un repertorio de células T profundamente sesgado en
casos hipomórficos.
Las células autólogas no responden a mitógenos o antígenos y los

niveles de TREC son bajos. Faltan inmunoglobulinas (Igs) y
anticuerpos específicos. La cura se puede lograr administrando
HSCT, incluso en casos de síndrome de Omenn. La terapia genética
se está investigando actualmente como una opción alternativa al
HSCT. 27
Deficiencia de Artemisa
‣ La deficiencia de Artemisa es un trastorno autosómico recesivo causado
por mutaciones en el gen de reparación de enlaces cruzados de DNA 1C
(DCLRE1C), que codifica la proteína Artemisa.
‣ Similar a RAG1/2, DCLRE1C es obligatorio para la recombinación de DNA

de los receptores de antígeno, al abrir las horquillas codificantes
generadas por RAG de una manera dependiente de la proteína cinasa de
DNA. Artemisa es fundamental para la reparación de lesiones genómicas
y es esencial para la estabilidad genómica.
28
Deficiencia de Artemisa
‣ Clínicamente, los pacientes pueden presentar características típicas de
SCID. Las mutaciones hipomórficas en el gen Artemisa pueden presentarse
con el síndrome de Omenn, y también se ha informado de un linfoma asociado
con el VEB. HSCT sigue siendo la única modalidad para curar esta condición.
‣ Debido a la inestabilidad genómica causada por la deficiencia de Artemisa,

estos pacientes pueden ser sensibles a la radiación ionizante y a la
quimioterapia, por lo que se recomienda un acondicionamiento de intensidad
reducida.
29
SCID CON FENOTIPO T- B- Y CARACTERÍSTICAS SINDRÓMICAS
Deficiencia de AK2 (disgenesia reticular)
La deficiencia de adenilato cinasa 2 (AK2), también conocida como disgenesia
reticular, es una deficiencia inmunológica hereditaria caracterizada por
linfopenia severa e insuficiencia medular. El trastorno tiene un patrón de
herencia autosómico recesivo y es causado por mutaciones en el gen AK2
mitocondrial
La AK2 cataliza la fosforilación reversible entre nucleósidos trifosfatos y

monofosfatos. Los defectos de AK2 están asociados con un metabolismo
alterado de la energía mitocondrial y la diferenciación de leucocitos. Los
pacientes sufren repetidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas y tienen
sordera neurosensorial bilateral.
Los pacientes presentes en la infancia con profunda neutropenia y linfopenia, el

timo es distrófico y los TREC son indetectables. El diagnóstico se confirma por
análisis genético. La reconstitución de la médula ósea se puede lograr con HSCT
y sigue siendo la modalidad de tratamiento más efectiva. 30
Deficiencia de adenosina desaminasa
‣ La deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) es un trastorno metabólico
autosómico causado por mutaciones en el gen ADA. Enzima crítica que ayuda en la
degradación y recuperación de los metabolitos de la vía de las purinas y es esencial
para múltiples procesos, como la transferencia de energía y el metabolismo del
DNA. El daño a diversos tejidos y lesiones en el sistema inmune es causado por la
acumulación tóxica de metabolitos no degradados, como la desoxiadenosina.
‣ Los timocitos son particularmente sensibles, pero las células B y las células NK
también se ven frecuentemente afectadas. Debido a las variaciones de afectación los
pacientes pueden presentar fenotipo T- B- o T- B+. Algunos pueden tener el síndrome
de Omenn y presentarse con T+ B- o T+ B+. Las mutaciones que conservan parte de la
actividad de ADA pueden inducir una presentación retrasada. Los pacientes con
deficiencia de ADA se presentan principalmente con características típicas de SCID o
síndrome de Omenn, mientras que los pacientes con "deficiencias parciales" pueden
presentar CID, autoinmunidad y susceptibilidad a malignidad. 31
Deficiencia de adenosina desaminasa

‣ Otras características asociadas incluyen anomalías cerebrales que resultan
en varios niveles de retraso en el desarrollo y anomalías óseas, hepáticas,
pulmonares y renales.
‣ Las herramientas de diagnóstico estándar para este trastorno demuestran

una actividad de la enzima ADA apenas detectable y una mayor
acumulación de metabolitos de purina en sangre u orina. HSCT sigue
siendo el tratamiento de elección si hay disponible un donante. Para otros
pacientes, la terapia génica se está convirtiendo gradualmente en un
estándar de atención. 32
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA (FENOTIPO SCID)
Deficiencia de ZAP-70
Es un CID (IDC) rara con un patrón de herencia autosómico recesivo. ZAP-70 es una proteína
tirosina cinasa crítica en la mediación de la señalización del receptor de células T. Tras la
fosforilación y la activación, ZAP-70 fosforila una gran cantidad de moléculas de señalización
que culminan en la proliferación y maduración de las células T.
Los pacientes generalmente se presentan dentro de los primeros 2 años de vida con
infecciones microbianas graves repetidas que no se pueden distinguir de la SCID. Sin embargo,
a diferencia de la SCID típica, los pacientes con deficiencia de ZAP-70 también presentan
ganglios linfáticos palpables, amígdalas visibles y una sombra de timo normal en las
imágenes. En raras ocasiones, los pacientes presentan manifestaciones autoinmunes,
síndrome de Omenn, linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), nódulos subcutáneos o linfoma.
La evaluación inmune revela un número normal de linfocitos circulantes pero una marcada
reducción en las células CD8, sin embargo, el repertorio de las células T CD4 es normal. La
glándula del timo está completamente desarrollada con una arquitectura normal y una
distinción corticomedular normal, incluida la presencia de corpúsculos de Hassall. Sin
embargo, la relación corticomedular parece incrementada. El número de células B y los niveles
33
de Ig son normales. El HSCT alogénico es el tratamiento para la inmunodeficiencia.

DEFICIENCIA INMUNODEFICIENCIA COMBINADA (FENOTIPO SCID)
Deficiencia de MHC-II (Síndrome del Linfocito Desnudo)
Es una inmunodeficiencia rara caracterizada por la falta de expresión de las moléculas
de HLA de clase II. La deficiencia es causada por mutaciones en genes que codifican
elementos transactivadores críticos para regular la expresión de HLA clase II. Las
manifestaciones clínicas son muy variables con pacientes que presentan características
de la SCID típica, incluyendo aftas orales, neumonía por Pneumocystis jiroveci y falta
de crecimiento. Otros pueden tener un curso más suave. La enterocolitis crónica y la
colangitis esclerosante son comunes y son causadas por infecciones.
El diagnóstico es por citometría de flujo, se identifica la falta de expresión de HLA de

clase II. Los recuentos de linfocitos suelen ser normales, pero con linfocitopenia de
CD4. El diagnóstico definitivo se realiza mediante análisis mutacional.
Los pacientes generalmente mueren dentro de la primera o segunda década de la vida,

como resultado de infecciones o daño orgánico relacionado con la infección. Se ofrece
HSCT, pero los resultados generalmente son pobres, con una alta tasa de fallas en el
injerto, GvHD grave y una pobre reconstitución inmune. El tratamiento de apoyo 34
consiste en antibióticos y reemplazo de Ig.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA CON ALTERACIÓN DE LA
REGULACIÓN INMUNITARIA Y CARACTERÍSTICAS SINDRÓMICAS
Síndrome de DiGeorge (DGS)
Caracterizado por hipoplasia tímica, hipoplasia paratiroidea y malformaciones del
tracto de salida del corazón. El síndrome es causado por una deleción hemicigota de 1.8–
3.0 Mb en el cromosoma 22q11.2. La haploinsuficiencia del gen TBX1, que se localiza
dentro de la región eliminada, puede ser el único responsable de este trastorno. Con
menos frecuencia, la DGS puede ser causada por defectos en otros cromosomas, en
particular 10p13.
DGS es una forma de varios trastornos fenotípicamente superpuestos, incluyendo

anomalía conotruncal y síndrome velocardiofacial. Clínicamente, los pacientes pueden
presentar hipocalcemia neonatal y susceptibilidad a infecciones oportunistas. Las
disfunciones cardíacas incluyen típicamente la tetralogía de Fallot, el tronco arterioso y
el arco aórtico interrumpido. Los signos faciales consisten en retromicrognatia, dientes
pequeños, filtrum corto, hipertelorismo y orejas bajas y malformadas. También35 se
pueden presentar defectos pulmonares, renales, esqueléticos, oftalmológicos y
gastrointestinales.
Síndrome de DiGeorge (DGS)
➢ Debido al pobre desarrollo de la glándula tímica, los pacientes con DGS

generalmente tienen linfopenia de células T, que con frecuencia mejora con la edad
pero nunca puede alcanzar niveles normales. Un pequeño grupo de pacientes nace
con células T circulantes poco o nada detectables y, por lo tanto, se designa como
que padecen "DGS completo". El manejo está dictado por las características de
presentación de este síndrome heterogéneo. Pueden ser necesarios suplementos de
calcio y 1,25-colecalciferol para tratar la hipocalcemia.
➢ Los productos sanguíneos, si es necesario (normalmente durante la cirugía

cardíaca), deben estar libres de CMV e irradiados para eliminar la transferencia
alogénica de células T y prevenir la EICH. Se ha intentado el trasplante de tejido
tímico en casos con DGS completo, aunque los efectos son difíciles de evaluar, ya
36
que los niños con DGS tienden a mejorar espontáneamente con la edad.
COMBINADA (FENOTIPO SCID)
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

‣ Es una condición recesiva ligada al X rara causada por mutaciones en
el gen WAS. La proteína codificada por WAS se expresa
predominantemente en células hematopoyéticas, y su función principal es
activar el ensamblaje de actina uniéndose al complejo Arp2/3.
‣ La proteína WAS (WASP) es necesaria para la formación de la sinapsis

inmunológica mediada por TCR, que es un proceso que depende de la
reordenación de la actina. Los pacientes suelen ser diagnosticados en la
infancia, y su condición se caracteriza por trombocitopenia, eccema e
infecciones recurrentes. 37
COMBINADA (FENOTIPO SCID)
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
➢ El número y tamaño de las plaquetas esta disminuido y se eliminan con rapidez
de la circulación. La coagulación anormal en estos pacientes se asocia con heces
con sangre y hemorragia intracraneal potencialmente mortal. Los pacientes con
este síndrome ocasionalmente tienen una mayor susceptibilidad a los
organismos bacterianos, virales y oportunistas, incluida la neumonía por P.
jiroveci. La autoinmunidad y malignidad, particularmente el linfoma, se han
reportado con frecuencia en estos pacientes.
➢ El número de células T tiende a disminuir con el tiempo, lo que resulta en

linfopenia leve a moderada e in vitro. Las respuestas a mitógenos son con
frecuencia normales. Típicamente, la IgM es baja, la IgG es normal, mientras que
38
la IgA y la IgE están elevadas.

INMUNODEFICIENCIA DE CÉLULA T
39
INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBINADA
40
41
INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES
‣ Las inmunodeficiencias humorales (IDH) comprenden a un grupo de
enfermedades caracterizadas por la imposibilidad de desarrollar una
respuesta inmune efectiva mediada por inmunoglobulinas (Igs) o anticuerpos.
Los pacientes con IDH presentan infecciones por bacterias extracelulares
capsuladas, principalmente del tracto respiratorio y/o gastrointestinal, y
tienen una mayor susceptibilidad de padecer enfermedades autoinmunes y
linfomas
‣ Algunas IDH primarias se originan en defectos genéticos bien identificados y

otras en causas que aún se desconocen. Las manifestaciones clínicas de
algunas IDH primarias pueden ser tardías y los pacientes manifestar su
enfermedad en la edad adulta.
‣ El diagnóstico de laboratorio se basa en la disminución significativa de la

concentración en suero de una o más clases de Igs, de sus subclases o de su
funcionalidad. El tratamiento de reemplazo con gammaglobulina endovenosa 42
(IVIG) o subcutánea ha cambiado el pronóstico de algunas de las IDH.

DEFECTOS EN EL DESARROLLO DE CÉLULAS B
43
44
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En los pacientes con deficiencias de anticuerpos se presentan con mayor
frecuencia con antecedentes de sinusitis recurrente, bronquitis y
neumonía. Los pacientes también pueden presentar celulitis recurrente,
forúnculos, molestias gastrointestinales (GI), mialgias, artralgias, fatiga y
depresión. Las infecciones respiratorias generalmente involucran patógenos
bacterianos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus
influenzae.
La protección contra estas bacterias requiere la producción de anticuerpos

antipolisacáridos, que no requieren la ayuda de las células T. Debido a que se
observa una susceptibilidad similar a la infección entre los pacientes que
tienen deficiencias en la función de neutrófilos o en el tercer componente
fundamental del complemento (C3), estos tres brazos del sistema de defensa
del huésped deben evaluarse en pacientes que sufren infecciones
bacterianas recurrentes. 45
46
CAMBIOS EN LA CONCENTRACIÓN
SÉRICA DE INMUNOGLOBULINAS
CON LA EDAD
47
AGAMMAGLOBULINEMA LIGADA A X
‣ La Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma
X (ALX, en inglés XLA) fue descrita en 1952 por
el Dr. Ogden Bruton.
‣ Esta enfermedad, llamada también Sx. de

Bruton o agammagloblulinemia congénita, fue
de las primeras de inmunodeficiencias en ser
identificadas. La ALX es una enfermedad
heredada que afecta a personas incapaces de
producir anticuerpos.
‣ Es causada por mutaciones en el gen que

codifica para la proteína BTK (Tirosina Kinasa
de Bruton). Hasta el momento se han
registrado 605 mutaciones, de las cuales un
tercio son mutaciones de novo y el resto se 48
presentan como casos familiares.

ALX - DIAGNÓSTICO
La ALX es el prototipo de inmunodeficiencia humoral. Las mutaciones en el gen BTK, generan
la pérdida de la función y conducen a un bloqueo en la maduración de las células B, una
ausencia casi total de células B en la periferia y panhipogammaglobulinemia.
Por la transferencia transplacentaria de Ig materna, los niños afectados no comienzan a sufrir

infecciones piógenas recurrentes hasta después de los 6 meses de edad. El retraso normal
en la producción de Ig endógena y la presencia de IgG materna requiere que se realice el
diagnóstico por determinación del número de células B CD19+ en la sangre por citometria de
flujo (FACS). La expresión deficiente de la proteína BTK también se detecta FACS. Para
aquellos casos donde la proteína está presente pero el fenotipo sugiere ALX, análisis del
gen BTK a nivel de nucleótidos es el procedimiento de diagnóstico definitivo.
Al igual que con la mayoría de las enfermedades letales ligadas al cromosoma X, un tercio de
los casos esporádicos son causados por mutaciones de novo, y el diagnóstico puede
requerir un análisis de mutación individual. Puede haber una variación significativa en las
manifestaciones de la enfermedad en cualquier miembro de la familia; por lo tanto, la escasez
de síntomas no debe impedir la evaluación diagnóstica incluso en adultos. Se han reportado 49
algunos casos de XLA con mutaciones leves que causan infecciones al final de la vida.
ALX - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
‣ Aunque los pacientes comienzan a sufrir infecciones recurrentes al rededor de
un año de edad, con antibióticos y una buena higiene, no es raro retrasar la
sospecha del diagnóstico hasta la mitad de la infancia. De hecho, se han
realizado diagnósticos de la enfermedad en adultos mayores, incluidos
parientes varones de edad avanzada.
‣ Son comunes las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e

inferior. Sin tratamiento, éstas infecciones pueden conducir a insuficiencia
pulmonar, bronquiectasias y muerte a una edad temprana. Las infecciones
generalmente son causadas por bacterias encapsuladas piógenas. También es
común la diarrea causada por G. lamblia.
‣ Las infecciones sistémicas incluyen sepsis bacteriana, meningitis, artritis

séptica y osteomielitis. Las infecciones del tracto urogenital por Clamidia y
Micoplasma pueden provocar epididimitis, prostatitis y estenosis
uretrales. Las infecciones de la piel incluyen celulitis, forúnculos e impétigo. 50
ALX - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los pacientes que padecen ALX resuelven la
mayoría de las infecciones víricas, sin
embargo tienen especial propensición por
infecciones por los enterovirus.
Las infecciones por Echovirus y Coxsackie

pueden involucrar múltiples órganos y los
pacientes desarrollan meningoencefalitis
crónica, dermatomiositis y/o hepatitis.
Los pacientes no tratados pueden padecer

de artritis que afecta las articulaciones
grandes. Esto parece tener una etiología
infecciosa porque la artritis generalmente se
resuelve con la terapia de reemplazo de Ig. Se
han identificado enterovirus y micoplasma en
las articulaciones afectadas de estos 51
pacientes.
ALX - ORIGEN Y PATOGENIA
‣ La BTK pertenece a una subfamilia de las proteínas
tirosina cinasas citoplasmáticas de Src. BTK se
fosforila después de la activación del BCR. Participa
en la proliferación, diferenciación, supervivencia y
apoptosis de las células del linaje B.
‣ Las personas con XLA comienzan con un número
normal de progenitores de linaje B tempranos en su
médula ósea. Éstos expresan los marcadores
esperados de diferenciación de células B, incluida la
TdT, CD19 y CD10. Sin embargo, existe una
deficiencia relativa de células que contienen cadena
pesada µ citoplasmática.
‣ El desarrollo de células más allá de la etapa pre-B
está aún más afectado. Las células que superar esta
etapa pueden producir anticuerpos específicos contra
los antígeno. Aunque están presentes en cantidades
bajas, estas células B en los tejidos linfoides
52
permiten a los pacientes con XLA expresar Ig
endógena.
ALX - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
El principal objetivo de la terapia es prevenir el daño a los pulmones. La terapia de
reemplazo de Ig humana debe iniciarse tan pronto como se haga el diagnóstico. Los
pacientes tratados con cantidades suficientes (0.4–0.6 g/kg cada 3–4 semanas para
IGIV o 100–150 mg/kg cada semana para la IGSC) sufren pocas infecciones del tracto
respiratorio inferior. Sin embargo, estos pacientes siguen en riesgo de contraer
infecciones virales, incluida la meningoencefalitis enteroviral.
Dado que la Ig de la mucosa no puede ser reemplazada, los pacientes también

continúan en riesgo de infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores,
que pueden requerir antibióticos profilácticos. Los pacientes tratados con Ig pueden
llevar vidas normales sin preocuparse por la exposición a agentes infecciosos en
entornos de cuidado infantil o aulas.
Las vacunas de cualquier tipo son innecesarias porque la terapia de reemplazo

mensual proporcionará protección pasiva. Dado que los pacientes no pueden
acumular respuestas de anticuerpos, las vacunas, especialmente las vacunas vivas,
conllevan cierto riesgo de efectos secundarios adversos, por lo que estas vacunas están
53
relativamente contraindicadas.
SÍNDROME DE HIPER-IGM (HIGM)
Los pacientes con el síndrome de Hiper IgM
(HIGM) exhiben concentraciones séricas
reducidas de IgG, IgA e IgE con niveles normales
elevados de IgM y cantidades normales de células
B circulantes. La distribución alterada de los
isotipos de Ig refleja un bloqueo en la capacidad
de los linfocitos B para cambiar de IgM a los otros
isotipos. El aumento de IgM refleja la expansión
policlonal de la síntesis de IgM en respuesta a la
infección.
Los pacientes con HIGM padecen de las mismas

infecciones con bacterias encapsuladas comunes
a todos los pacientes con deficiencia de
anticuerpos. El fenotipo HIGM se puede heredar
como un rasgo ligado a X, autosómico recesivo o
autosómico dominante. El fenotipo también se
puede adquirir en asociación con neoplasia o 54
rubéola congénita.
HIGM - DIAGNÓSTICO
‣ Síndrome HIGM tipo 1: deficiencia de CD40L (CD154). La recombinación

de cambio de clase es un proceso de varios pasos que requiere una
coordinación entre la célula B y su célula Th asociada. Un paso clave en el
inicio del proceso es la unión de CD40 expresado constitutivamente en la
célula B a su ligando, CD40L (CD154), que se expresa en las células T
activadas. La forma más común de la enfermedad, X-HIGM1, resulta de
mutaciones de pérdida de función en CD154 (Xq26).
‣ Síndrome HIGM tipo 2: disfunción del AID. La citidina desaminasa

inducida por activación (AID; 12p13), un miembro de la familia de la
citidina desaminasa, es necesaria para la recombinación de cambio de
clase entre los dominios constantes de la cadena H de Ig y para la
hipermutación somática de los dominios de Ig V. El fenotipo hiper-IgM
(HIGM2) puede ser el resultado de mutaciones de pérdida de función
del AID bialélico o de una mutación negativa dominante en solo uno de 55
los alelos AID .

HIGM - DIAGNÓSTICO
‣ Síndrome HIGM tipo 3: deficiencia de CD40. El compañero afín para
CD40L (CD154) es CD40, cuyo gen ( CD40 ) se encuentra en un
autosoma (20q12-q13.2). Los pacientes con HIGM3 con mutaciones con
pérdida de función en ambos alelos del gen CD40 presentan un fenotipo
indistinguible de HIGM1.
‣ Síndrome HIGM tipo 4: hasta ahora causas desconocidas. Se han

agrupado a los pacientes que presentan un fenotipo similar a HIGM,
pero que carecen de mutaciones demostrables en genes previamente
asociados con HIGM, como CD40, CD154, NEMO, AID y UNG, en una
categoría denominada HIGM4. Las células B de pacientes con HIGM4
demuestran una recombinación de cambio de clase defectuosa, pero una
hipermutación somática normal. Aún no se ha identificado una causa
genética y se ha informado de una recuperación espontánea.
56
HIGM - DIAGNÓSTICO
Síndrome HIGM tipo 5: deficiencia de UNG. La citidina desaminasa (AID)
inducida por activación actúa desaminando los nucleótidos de citidina en el
ADN, dejando uracilo en su lugar. La glicosilasa de ADN de uracilo (UNG;
12q23-24.1) elimina el uracilo, lo que permite una reparación normal o
propensa a errores. Los pacientes con mutaciones con pérdida de función en
ambos alelos del gen UNG (HIGM5) han presentado antecedentes de
infecciones bacterianas, hiperplasia, aumento de los niveles séricos de IgM y
niveles bajos de IgG e IgA.
NEMO El modulador esencial del factor nuclear κ B (NFκB) (NEMO),

desempeña un rol clave en la vía NFκB y por lo tanto, en la vía de transducción
de señales CD40. El gen IKBKG codifica para NEMO y se encuentra en el
cromosoma X (Xq28). Las mutaciones hipomórficas en el gen causan un
síndrome con individuos afectados que tienen displasia ectodérmica. Las
anormalidades incluyen la hipogammaglobulinemia. Menos del 20% de los
pacientes con NEMO tienen HIGM y, por lo tanto, en el pasado, se agruparon57
con el grupo HIGM.

SÍNDROME DE HIPER-IGM DIAGNÓSTICO
58
HIGM - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Eje CD40-CD154 (HIGM1, HIGM3, NEMO).
‣ La mayoría de los pacientes con HIGM tienen alteraciones hereditarias en el
eje CD40-CD154. Los ganglios linfáticos y el bazo no tienen centros
germinales. Las infecciones del tracto respiratorio son las manifestaciones
clínicas más frecuentes. Los pacientes también pueden presentar neutropenia
recurrente con úlceras orales, abscesos perirrectales e infecciones
oportunistas con P. jiroveci, Toxoplasma gondii o colangitis
por Cryptosporidium. Se observa autoinmunidad en aproximadamente el 20%
de los pacientes.
‣ Sin profilaxis, un tercio de los pacientes desarrollan neumonía por P. jiroveci,

que puede ser el problema de presentación en los lactantes afectados. Estos
pacientes también están en riesgo de infecciones graves por CMV,
adenovirus, Cryptococcus neoformans o micobacterias. Estas características
señalan un compromiso en la inmunidad mediada por células, así como el
defecto característico en la producción de anticuerpos, colocándolos en59 el
espectro de una inmunodeficiencia combinada.
HIGM - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Eje CD40-CD154 (HIGM1, HIGM3, NEMO).
La diarrea crónica en más de la mitad de los pacientes. Los organismos

incluyen Cryptosporidium, G. lamblia, Salmonella y Entamoeba
histolytica. Una cuarta parte puede requerir nutrición parenteral total
debido a la presencia de diarrea o abscesos perirrectales.
Las úlceras orales, la gingivitis y las úlceras perirrectales están

asociadas con la neutropenia, que puede ocurrir de forma crónica o
intermitente en hasta dos tercios de los pacientes. Una quinta parte de
los pacientes desarrollan colangitis esclerosante que puede conducir a
insuficiencia hepática. La criptosporidiosis está presente en la mitad de
60
estos pacientes.
HIGM MANIFESTACIONES CLÍNICAS
‣ Aunque originalmente se distinguen por el alto nivel de IgM en suero, los
niveles de IgM a menudo son normales en las personas afectadas. La IgG es
baja en todos los pacientes. La IgA y la IgE suelen ser bajas, pero pueden ser
normales o incluso elevadas en una décima parte de la población. Los
recuentos de células B y T están dentro del rango normal en más del 90% de
los pacientes y están deprimidos en el resto.
‣ La hiperplasia linfoide es un hallazgo común en pacientes con eje CD40-

CD154 con infecciones activas. Los ganglios individuales pueden volverse
extremadamente grandes, y algunos pacientes desarrollan
esplenomegalia. La adenopatía hiliar causa un dilema diagnóstico, ya que el
riesgo de linfoma aumenta en HIGM. Aunque el tejido linfoide suele ser
histológicamente anormal, los procesos reactivos son mucho más comunes
que la malignidad. Las células plasmáticas pueden ser abundantes o
escasas. Los folículos primarios están poco desarrollados. La anormalidad
61
más característica es la ausencia de centros germinales.
HIGM MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Eje AID – UNG (HIGM2 y HIGM5)

Los pacientes infectados con deficiencia de AID-UNG pueden
presentar centros germinales gigantes llenos de células B altamente
proliferantes, presumiblemente como resultado de una intensa
estimulación antigénica.
Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con HIGM2,

pero no HIGM5, presentan evidencia de autoinmunidad. Las
manifestaciones incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia y
hepatitis autoinmune. Los autoanticuerpos en estos pacientes son
del isotipo IgM. 62
HIGM - ORIGEN Y PATOGENIA
Eje CD40 – CD154 (HIGM1, HIGM3 y NEMO)
‣ CD154, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), que se expresa en
células T CD4 maduras activadas. Su expresión alcanza su punto máximo a las 6-8 horas
después de la activación y luego cae a niveles de reposo a las 24-48 horas. CD154 también se
expresa en timocitos CD4, células T CD8 activadas, células NK, monocitos, basófilos,
mastocitos, eosinófilos activados y plaquetas activadas.
‣ CD40 es un miembro de la superfamilia de receptores de TNF. Se expresa constitutivamente en

células B pro-B, pre-B y maduras, así como en células interdigitantes, células dendríticas
foliculares (DC), células epiteliales tímicas, monocitos, plaquetas y algunos carcinomas.
‣ Con la activación adecuada de la vía CD40-CD154, la exposición de IL-2 e IL-10 induce la

producción de IgM, IgG1 e IgA; y la exposición a IL-4 induce la producción de IgG4 e IgE. Este
cambio en el isotipo Ig refleja tanto la inducción del cambio como la mayor supervivencia y
proliferación de la célula B. En ausencia de CD154, las células B pueden expresar IgM pero
tienen dificultades para cambiar y es probable que sufran apoptosis en respuesta al antígeno.
Las interacciones CD40-CD154 entre las células T CD154 y los macrófagos CD40 conducen a
una producción mejorada de IL-12, que luego estimula a las células T a liberar IFN g. La
63
activación de esta vía parece necesaria para la defensa contra P. jiroveci y otros organismos
oportunistas.
HIGM - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
La disponibilidad de la terapia de reemplazo de Ig humana ha mejorado enormemente
la calidad de vida en pacientes con HIGM. El reemplazo adecuado puede resultar en la
reducción de las concentraciones séricas de IgM, la prevención de infecciones con
bacterias encapsuladas, la reanudación del crecimiento y la resolución gradual de la
esplenomegalia y la hiperplasia linfoide. Las complicaciones autoinmunes y
linfoproliferativas pueden responder a la terapia anti-CD20 (rituximab).
Desafortunadamente, a pesar de la mejora obtenida por el reemplazo de Ig, el

pronóstico de los pacientes con defectos en el eje CD40-CD154 sigue siendo
reservado. La muerte a temprana edad sigue siendo común. Es principalmente el
resultado de infecciones oportunistas, como neumonía por Pneumocystis, colangitis,
infección por CMV, infecciones por micobacterias y cirrosis secundaria a hepatitis.
La profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol puede reducir significativamente el

riesgo de neumonía y está indicado en aquellos con deficiencia de CD40L y CD40. Debe
monitorearse la neutropenia y las manifestaciones gastrointestinales. La neutropenia
debe tratarse con GM-CSF. El trasplante de médula ósea es una opción viable para 64
pacientes que no responden a la terapia de apoyo.

DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA
La deficiencia selectiva de IgA (DIgA), las

deficiencias selectivas de la subclase de IgG, la
inmunodeficiencia común variable (IDCV o en
inglés CVID) y un síndrome de infecciones
sinopulmonares recurrentes (RESPI) con
niveles normales de Ig en suero parecen
compartir un conjunto superpuesto de
defectos genéticos.
Clínicamente, estos trastornos están

marcados por una mayor susceptibilidad a
infecciones respiratorias superiores e
inferiores con bacterias encapsuladas. DIgA y
IDCV presentan detenciones de diferenciación
de células B similares, pero difieren en la
extensión de los déficits de Ig. La correlación
65
entre los niveles de Ig sérica y la gravedad de
la infección no es absoluta.
DIGA - DIAGNÓSTICO
‣ Uno de cada 600 individuos no puede producir cantidades detectables de IgA1

e IgA2, por lo que la DIgA selectiva es la inmunodeficiencia primaria más
frecuentemente. El diagnóstico depende de la sensibilidad de la medición de
laboratorio. El laboratorio clínico generalmente informa niveles de IgA en
suero de menos de 7 mg/dL. Los pacientes con DIgA sin complicaciones tienen
niveles séricos normales de IgM, tienen niveles normales o elevados de IgG y
demuestran inmunidad celular normal.
‣ Una minoría de pacientes puede demostrar evidencia adicional de disfunción

inmune, con incapacidad para generar anticuerpos IgG2 apropiados contra
carbohidratos, deficiencias de la subclase de IgG franca o evidencia de
deterioro de la función de las células T. Se considera que los pacientes con
niveles séricos de IgA que caen > 2 desviaciones estándar (DE) por debajo del
nivel sérico medio para su edad tienen deficiencia parcial de IgA. Estos 66
pacientes también pueden sufrir infecciones recurrentes.
DIGA - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
‣ Entre los pacientes con DIgA remitidos a clínicas de inmunología, más del 85%
presentan infecciones recurrentes, típicamente con bacterias encapsuladas. Entre los
niños afectados, los síntomas pueden comenzar en el primer año de vida, aunque el
retraso fisiológico en la IgA sérica puede retrasar el diagnóstico hasta después de los 2
años.
‣ En algunos pacientes, las infecciones respiratorias desaparecen con la madurez. En

otros, las infecciones pueden persistir durante toda la vida adulta. En raras ocasiones,
los pacientes con DIgA pueden experimentar bronquitis recurrente, neumonía e incluso
bronquiectasias. Estos pacientes más severamente afectados a menudo exhiben
deficiencias concurrentes de las subclases IgG2 e IgG4. Algunos pacientes sintomáticos
tienen niveles elevados de IgE y manifiestan componentes alérgicos o asmáticos a la
disfunción respiratoria.
‣ El aumento de IgE se ha explicado como una respuesta compensatoria a la ausencia de

IgA. Esto parece ser un arma de doble filo porque hasta el 20% de estos pacientes se
quejan de rinitis alérgica, conjuntivitis, urticaria y eccema atópico. Las reacciones
alérgicas pueden aumentar debido a la falta de anticuerpos bloqueadores de IgA en 67 el
suero, y el asma inusualmente grave también se ha asociado con IgAD.

DIgA - ORIGEN Y PATOGENIA
La DIgA, las deficiencias selectivas de la subclase de IgG y la IDCV son
enfermedades que se definen por un fenotipo cuantitativo, una escasez de Igs en
suero de un isotipo dado a pesar de la presencia en la sangre de linfocitos B con los
isotipos faltantes. Por definición, el defecto fundamental implica la falla de los
linfocitos B que llevan un isotipo dado para diferenciarse en células
plasmáticas. Estas enfermedades parecen representar un punto final común para
múltiples procesos patogénicos. Se pueden adquirir los tres fenotipos y muchas de
las causas precipitantes reconocidas, como el tratamiento de la fenitoína, son las
mismas.
La deficiencia de IgA se asocia con haplotipos de MHC (6p21.3) que son más
comunes en las poblaciones europeas. En los Estados Unidos, la prevalencia de
DIgA entre los afroamericanos es una vigésima parte de la observada entre los
estadounidenses de ascendencia europea, y en Japón, la incidencia es de
aproximadamente 1 en 18 500. La deficiencia de IgA también se ha observado en
familiares de pacientes con IDCV con función alterada del activador
transmembrana y el interactuador CAML (TACI, 17p11.2), que es un receptor para
68
el factor activador de células B (BAFF).
DIgA - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
‣ La mayoría de las personas con DIgA sufren infecciones respiratorias
con frecuencia no superior que el individuo promedio y, por lo tanto, no
requieren un tratamiento especial.
‣ Se debe advertir a todos los individuos con deficiencia de IgA sobre el

riesgo de reacciones graves a la transfusión causadas por anticuerpos
contra IgA.
‣ Se recomienda usar un brazalete de alerta médica. En caso de que sea

necesaria una transfusión, los donantes ideales son otras personas con
DIgA. Los eritrocitos lavados son más seguros que la sangre completa.69
DIgA - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
Los pacientes con deficiencia selectiva de IgA que padecen infecciones

recurrentes clínicamente significativas de las vías respiratorias
superiores a menudo responden a los antibióticos profilácticos con
potencia contra las bacterias encapsuladas.
El tratamiento de la alergia en aquellos pacientes con un aumento

compensatorio de IgE es útil. Los pacientes que presentan deficiencias
combinadas de las subclases de IgA e IgG y tienen una respuesta pobre
de anticuerpos neumocócicos pueden requerir terapia de reemplazo de
IG. 70
INMUNODEFICIENCIA COMUN VARIABLE (IDCV)
‣ Es la inmunodeficiencia sintomática más frecuente, con una incidencia
de 1:10.000-50.000. Se puede diagnosticar a cualquier edad, con dos
picos de incidencia: a) en la infancia, y b) entre los 20-30 años de edad.
‣ Se caracteriza por la presencia de una hipo-gammaglobulinemia de 2 o

más isotipos de Igs: IgG <250 mg/dl, e IgA indetectable; con niveles de
IgM variables (normales, disminuidos, o aumentados).
‣ Existe una estrecha relación entre el DIgA y la IDCV, habiéndose descrito

casos de DIgA que evolucionan hacia una IDCV. Incluso ambas entidades
existen entre miembros de una misma familia (componente genético).
‣ Las manifestaciones clínicas más frecuentes (99% de pacientes) son las

pulmonares: infecciones bacterianas de repetición con producción de 71
neumonías, otitis, sinusitis, y bronquiectasias a edades muy tempranas.

La categoría de diagnóstico de IDCV incluye un grupo heterogéneo de

pacientes mayores de 4 años y exhibe una producción deficiente de más
de una clase de anticuerpos principales y cuya respuesta de anticuerpos
a la vacunación está significativamente deprimida o ausente.
Estos pacientes tienden a tener un número normal de linfocitos B en la

sangre. Estas células B pueden reconocer los antígenos y responder con
proliferación, pero su capacidad para convertirse en células B de
memoria o células plasmáticas maduras parece estar dañada
cuantitativamente. En presencia de infección, la diferenciación abortiva
puede conducir a hiperplasia masiva de linfocitos B, esplenomegalia e 72
hiperplasia linfoide intestinal.

Con una prevalencia estimada de 1 en 25 000, la IDCV es la inmunodeficiencia
primaria humana más prevalente que requiere atención médica. Ambos sexos se
ven igualmente afectados. Algunos pacientes se presentan durante la infancia, pero
la mayoría son diagnosticados después de la tercera década de la vida. El paciente
típico informa un patrón normal de otitis media recurrente cuando era un bebé y
un niño pequeño que se resolvió en la infancia.
Durante la adolescencia, aparecen infecciones respiratorias y aumentan

constantemente en frecuencia y duración. La neumonía recurrente como un adulto
joven o de mediana edad es a menudo la queja precipitante que lleva al paciente a
la atención del inmunólogo clínico. Aunque la IDCV parece ser un trastorno
adquirido, los estudios familiares han documentado claramente que la
susceptibilidad a la enfermedad puede heredarse y las manifestaciones 73del
trastorno pueden cambiar con el tiempo.
IDCV - DIAGNÓSTICO
‣ La IDCV es una categoría diagnóstica de inmunodeficiencias

primarias que incluye una serie de trastornos inmunes. Casi todos
estos pacientes tienen deficiencia de IgA y, por definición,
demuestran niveles totales de IgG en suero de <500 mg/dL. Algunas
subclases de IgG se ven más afectadas que otras, y el orden secuencial
de participación es IgG4> IgG2> IgG1> IgG3. La mayoría de los
pacientes también son deficientes en IgM e IgE.
‣ Los pacientes con afecciones no complicadas demuestran una

inmunidad celular normal, aunque una minoría de pacientes puede
tener evidencia de disfunción de células T, así como otros tipos de
células hematopoyéticas. En algunos casos, el número de células B se
reduce, aunque no en la medida en que lo muestran los trastornos de 74
la formación previa a BCR o la señalización de BTK.

IDCV - DIAGNÓSTICO
‣ La administración de ciertos medicamentos también se ha relacionado

con una depresión en los niveles de Ig sérica. Varios medicamentos
utilizados para tratar la epilepsia se han asociado con el desarrollo de
deficiencias de anticuerpos. Por ejemplo, hasta el 20% de los pacientes
tratados con fenitoína desarrollan una disminución leve en los niveles de
IgA en suero, y una minoría puede progresar a un fenotipo similar a
IDCV.
‣ Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la artritis

reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la leucemia
mielógena crónica también pueden disminuir la producción de
anticuerpos. La persistencia de la deficiencia de anticuerpos
generalmente requiere elegir entre la interrupción del medicamento y la
infección persistente con el virus o el parásito. La recuperación de la
producción de Ig puede llevar meses o años. 75
IDCV - MANIFESTACIONES CLÍNICAS
‣ Aunque algunos pacientes con IDCV tienen un número reducido de células B

circulantes, la mayoría tiene cantidades normales de precursores de células B con
IgA, IgG e IgM en la sangre. Se han observado defectos en la supervivencia de las
células B, el número de células B de memoria CD27 circulantes (incluidas las
+
células B IgM CD27), la activación de las células B después de la reticulación del

+
receptor de antígeno, la señalización de las células T y la expresión de

citocinas. Ambos aumentos y disminuciones en el número relativo de células T CD4
a CD8 son comunes, y la anergia cutánea es un hallazgo frecuente.
‣ Las manifestaciones clínicas de IDCV son similares pero más graves que las
observadas en IgAD. Los síntomas respiratorios a menudo comienzan con sinusitis
recurrente, otitis media y bronquitis leve. La frecuencia y la gravedad de las
infecciones de las vías respiratorias superiores empeoran en los adultos jóvenes, y
las infecciones de las vías respiratorias inferiores, como la neumonía, se vuelven
comunes.
76
‣ Aparentemente asintomáticos, los pacientes no tratados pueden sufrir

infecciones pulmonares subclínicas recurrentes que pueden conducir a
daño pulmonar crónico irreversible con bronquiectasia, pulmón
hiperlucido unilateral, enfisema y cor pulmonale. La celulitis
recurrente, forúnculos, foliculitis, impétigo o eritrodermia pueden
presentar quejas.
‣ La diarrea intermitente o crónica debido a G. lamblia es una queja

común. Los pacientes pueden desarrollar un síndrome de malabsorción
que se asemeja a la enfermedad celíaca pero no responde a la evitación
del gluten. Los pacientes no tratados a menudo se quejan de artralgias
oligoarticulares asimétricas o artritis franca, que en algunos casos
reflejan infecciones con organismos encapsulados o con especies
de Mycoplasma y, por lo tanto, requieren terapia con
antibióticos. Paradójicamente, la IgE específica de antígeno se puede
77
producir en cantidades suficientes para reacciones anafilácticas.

Los pacientes con IDCV a menudo son anérgicos, pero solo una minoría sufre
infecciones características de la disfunción inmune mediada por células,
incluidas las micobacterias, P. jiroveci y hongos. Los números de células T CD8
pueden estar deprimidos en tales pacientes. La mayoría de las infecciones
virales se eliminan normalmente. Las excepciones incluyen infecciones por
enterovirus, incluida la meningoencefalitis, así como hepatitis B y C, que
pueden progresar a hepatitis crónica activa. La falta de inmunidad humoral
aumenta la susceptibilidad a la reactivación viral. Los pacientes no tratados a
menudo se quejan de herpes zoster recurrente.
Las enfermedades autoinmunes son comunes en IDCV. La anemia hemolítica

positiva para Coombs con púrpura trombocitopénica idiopática, una
combinación conocida como síndrome de Evans, puede ser anterior al
diagnóstico de IDCV.
Los paciente con IDCV pueden formar granulomas como resultado de

infecciones micobacterianas y fúngicas. En la mayoría de los casos 78los
granulomas se resuelven espontáneamente.
IDCV - ORIGEN Y PATOGENIA
‣ La manifestación típica de CVID es hipogammaglobulinemia, y no
agammaglobulinemia, lo que sugiere un bloqueo parcial o variable en la
maduración de células B. Un análisis cuidadoso de las células B en
pacientes también ha revelado un espectro de inmunodeficiencia que va
desde la ausencia casi completa de células B de memoria hasta un trastorno
menos grave.
‣ Todos estos hallazgos sirven para subrayar la etiología compleja del

trastorno, y quedan muchos detalles por dilucidar. El MHC representa el
locus de susceptibilidad genética más común para IDCV. Debido al
desequilibrio de ligamiento, el gen, o genes, dentro de este locus que crean
susceptibilidad aún no se han identificado con certeza. Se han identificado
defectos de gen no asociados a MHC, aunque representan solo una minoría
de pacientes con IDCV. Estos incluyen mutaciones de pérdida de función en
genes involucrados en la comunicación de células B-células en etapa tardía,
factores de crecimiento de células B en etapa tardía y vías de señalización y
79
activación de células B y células T.

IDCV - ORIGEN Y PATOGENIA
Los diferentes tipos de CVID dependen de los genes afectados. Las

mutaciones en los genes para ICOS (CVID1), una molécula
inmunoestimuladora utilizada por las células T para activar las células B
en los centros germinales.
BAFFR (CVID4) y TACI (CVID2), los receptores para BAFF, CD19

(CVID3), CD21 (CVID7) y CD81 (CVID6), componentes del receptor
coestimulador de células B; CD20 (CVID5), un marcador importante de
diferenciación de células B; y LRBA, antígeno 4 de linfocitos T
citotóxicos (CTLA-4), PIK3CD, PIK3R1, NF-κ B2 y KMT2D, que están
involucrados en las vías de señalización de células B y células T.
La activación de TLR7 y TLR9 puede ser deficiente en estos pacientes,

aunque los genes están intactos. 80
IDCV - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
La terapia en IDCV comienza con el tratamiento agresivo de

infecciones en curso y la institución de medidas profilácticas para
prevenir o mejorar futuras infecciones. Los pacientes que sufren
infecciones moderadas del tracto respiratorio superior y
bronquitis probablemente se beneficiarán de la terapia empírica
con agentes efectivos contra los organismos encapsulados.
La herencia concomitante de la deficiencia de proteína MBL

parece predisponer aún más al desarrollo de complicaciones
broncopulmonares, como bronquiectasias, fibrosis pulmonar e
insuficiencia respiratoria.
81
IDCV - TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
‣ La terapia más efectiva para la hipogammaglobulinemia es el reemplazo

de Ig. Se ha demostrado una incidencia de infección en constante
disminución con una frecuencia cada vez mayor de administración de
Ig. A dosis más altas, incluso los pacientes con bronquiectasia pueden
experimentar una mejora en la función pulmonar.
‣ Cada paciente puede demostrar su propia respuesta individual a la

terapia, exhibiendo diferencias dramáticas en la frecuencia y severidad
de las infecciones, con cambios moderados en la dosis de reemplazo. En
última instancia, la dosis de reemplazo debe ser individualizada en
función de la respuesta del paciente. Las reacciones adversas ocurren
con mayor frecuencia en el momento de la primera administración de
Ig,
‣ 27
82
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA
A medida que los bebés hacen la transición de la dependencia de la Ig materna a la
dependencia de los anticuerpos producidos endógenamente, registran un mínimo
fisiológico de Ig sérica a los 4–6 meses de edad, un período asociado con la
susceptibilidad a infecciones leves de las vías respiratorias superiores y otitis media.
Dentro del diagnóstico de la hipogammaglobulinemia neonatal (HTI o THI en inglés) se

incluye:
‣ Los niños que exhiben concentraciones séricas de una o más de las tres clases
principales de Ig que caen por debajo del 95% para la edad en ≥2 ocasiones durante
la infancia.
‣ Muestran un aumento en estos valores hacia el intervalo de normalidad con el
tiempo.
‣ La falta de características consistentes con otras formas de inmunodeficiencia
primaria
83
Por definición, el diagnóstico de HTI se puede hacer con certeza solo en retrospectiva.
‣ Las concentraciones de Ig rara vez se miden en lactantes, a menos que
haya alguna razón para sospechar una inmunodeficiencia. La mayoría
de los pacientes con este diagnóstico acuden a atención médica debido a
infecciones recurrentes o como resultado de estudios de detección de
rutina de familiares de otros pacientes con inmunodeficiencia. Por este
motivo el diagnóstico de HIT es notablemente raro. Entre dos centros
principales, uno en los Estados Unidos y uno en Alemania, el diagnóstico
se dio a solo 16 de 18 000 niños en quienes el índice de sospecha
justificaba las determinaciones de Ig.
‣ Los pacientes con HIT generalmente pueden sintetizar anticuerpos

específicos en respuesta a la inmunización con antígenos dependientes
de T (Tétanos y toxoides diftéricos). Sin embargo, tienen dificultades
para responder a los antígenos de polisacárido (isohemaglutininas).
84
‣ Algunos no podrán mantener respuestas de anticuerpos protectores a

los antígenos. La mayoría de los pacientes con HIT, especialmente los
que se determinaron como resultado de estudios familiares o
infecciones leves de las vías respiratorias superiores solo, presentan
menos infecciones con el tiempo.
‣ La gran mayoría de los bebés con HIT normalizarán sus niveles séricos
de Ig dentro de los 24 meses de edad. Sin embargo, una minoría no logra
normalizar la IgG, continúa sufriendo infecciones recurrentes y puede
desarrollar evidencia de enfermedad autoinmune. Estos pacientes a
menudo se convierten en parte del complejo del síndrome de
hipogammaglobulinemia que incluye IDCV y, en última instancia,
pueden requerir terapia a largo plazo con gammaglobulina, antibióticos
profilácticos o ambos. 85
Los niños con sospecha de HIT deben ser monitoreados con determinación en serie
de Igs en suero y títulos de isohemaglutinina para confirmar la adquisición de la
función inmune normal.
Algunos niños no alcanzarán niveles normales de IgG durante varios años, y algunos
seguirán siendo deficientes en la subclase de IgG o IgA. El tratamiento de HIT con
IGIV generalmente no está garantizado a menos que el niño sufra infecciones
invasivas persistentes, recurrentes, incluida la neumonía.
86
87
DEFICIENCIAS FAGOCÍTICAS
88
DEFECTOS DE ADHESIÓN DE LEUCOCITOS 1
Las integrinas son receptores heterodiméricos de una subunidad α (CD11a,
CD11b o CD11c) y una cadena β común (CD18). Estas proteínas median la
adhesión de leucocitos al endotelio y otros leucocitos. El defecto de adhesión
de leucocitos-1 (LAD-1) resulta de mutaciones en el gen CD18 ( ITGB2), ubicado
en el cromosoma 21q22.
Los pacientes con LAD-1 tienen una adherencia defectuosa de las células
polimorfonucleares, lo que conduce a una quimiotaxis y tráfico defectuosos,
así como a una baja actividad de los linfocitos T citotóxicos y NK. La ausencia
de CR3 conduce a la pérdida de la fagocitosis mediada por el complemento y la
muerte bacteriana.
La LAD-1 a menudo se manifiesta por separación tardía del cordón umbilical,
onfalitis, leucocitosis persistente, periodontitis destructiva e infecciones
recurrentes con S. aureus, P. aeruginosa y Klebsiella spp. Pacientes con
alguna expresión y función residual de CD18, viven más allá de la infancia con
infecciones menos frecuentes o graves y no suelen tener retraso en 89 la
separación del cordón umbilical.
Aunque la mayoría de los casos de deficiencia de CD18 son homocigotos, también se
producen heterocigotos compuestos. El diagnóstico generalmente se realiza mediante
análisis citométrico de flujo de neutrófilos que muestran CD18 disminuido o ausente y
sus heterodímeros asociados: CD11a, CD11b y CD11c, y confirmado por análisis
mutacional de ITGB2.
Se pueden detectar fenotipos más sutiles probando la movilización de los complejos
CD18, como CD18 / CD11b de los neutrófilos tras la estimulación celular. La terapia
definitiva de LAD-1 es el trasplante de médula ósea. Las infecciones deben ser
manejadas agresivamente, ya que las respuestas inflamatorias y los signos clínicos no
son confiables en estos pacientes con respuestas inmunes innatas profundamente
deterioradas.
La cirugía a menudo es esencial para el desbridamiento de las úlceras que no

cicatrizan, que con frecuencia necesitan injertos de tejido, pero la inmunomodulación
de las vías de citocinas afectadas también puede ser útil. Aunque no corrige el defecto
genético subyacente, sino que refleja la producción excesiva de IL-23 e IL-17 en sitios
90
de inflamación asociados con úlceras orales graves, periodontitis y pérdida ósea.
91
LAD-2. Se caracteriza por retraso del crecimiento y retraso mental, hipotonía,
convulsiones, rasgos dismórficos, estrabismo y periodontitis persistente. A diferencia
de LAD-1, la cicatrización de heridas no se ve afectada, ni la susceptibilidad a las
infecciones bacterianas es tan grave.
X
La hipofucosilación de la proteína CD15s (sialilo Lewis , SLe X ) en neutrófilos
deteriora el paso de rodadura de la adhesión de neutrófilos. El defecto subyacente está
en la biosíntesis de guanosina difosfato (GDP)-fucosa, como resultado de mutaciones
en el transportador de GDP-fucosa-1 ( FUCT1 o SLC35C1)), de ahí la designación de esta
enfermedad como un trastorno congénito de la glucosilación IIc (CDGIIc). Además del
deterioro severo en la migración de neutrófilos como en LAD-1, la localización de
linfocitos en la piel también es defectuosa.
Los pacientes con LAD-2 han tenido cursos relativamente leves de infecciones con
varias neumonías y superinfección de lesiones de varicela, y algunos han mejorado con
la suplementación con fucosa. Además de SLe, los antígenos del grupo sanguíneo
fucosilado también se ven afectados, lo que conduce al fenotipo del grupo sanguíneo
92
Bombay (falta del antígeno H) y Lewis a - b - en estos pacientes.

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
La Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC, o CGD en inglés) por infecciones

recurrentes e hipergammaglobulinemia se describió por primera vez en 1954. La CGD
resulta de una producción defectuosa de superóxido de fagocitos que conduce a una
muerte microbiana deteriorada.
Comprende cinco genotipos con un fenotipo común, caracterizados por infecciones

bacterianas y fúngicas severas recurrentes y formación de granuloma tisular. CGD
ocurre alrededor de 0.5-1 / 100,000 nacimientos. Se hereda en patrones recesivos
autosómicos y ligados al cromosoma X, y las frecuencias relativas de enfermedad
recesiva dependen de las tasas de consanguinidad local.
Los pacientes con CGD a menudo presentan neumonía, absceso hepático, infecciones
de la piel, linfadenitis u osteomielitis; La bacteriemia es relativamente poco
frecuente. . La formación de granuloma de tejido exuberante en los sitios de infección,
en las heridas quirúrgicas y en las vísceras huecas es un problema frecuente que se
observa con mayor frecuencia en pacientes con la forma de CGD ligada a X. 93
94
EGC
CGD vinculado a X
La forma más común de CGD es causada por mutaciones en CYBB, que codifica
gp91 (ubicado en Xp21.1). Las mutaciones incluyen deleciones (22.2%), inserciones
(7%), deleciones / inserciones (1.5%), sin sentido (29.8%), sin sentido (19.4%), sitios de
empalme (19.5%) y promotores (0.6%). Los genes adyacentes también pueden
eliminarse, lo que conduce a fenotipos complejos. Deleciones teloméricas causar el
síndrome de McLeod (KX, o Kell eliminación antígeno), distrofia muscular de
Duchenne (DMD), y ligado a X retinitis pigmentosa (RPGR) junto con CGD. Los
pacientes pueden desarrollar síntomas neurodegenerativos progresivos, como
arreflexia, distonía y movimientos coreiformes. En pacientes con síndrome de McLeod,
los anticuerpos anti-Kx y anti-Km se forman cuando se administran transfusiones, lo
que hace que las transfusiones futuras sean extremadamente difíciles.
CGD autosómica recesiva

Las mutaciones en p47 phox
( NCF1 , ubicado en 7q11.23) causan la mayoría de los casos
recesivos de CGD, alrededor del 25%, generalmente causados por deleciones
homocigóticas del sitio de empalme GT canónico al comienzo del exón
2. 29 p22 phox ( CYBA , ubicado en 16q24) y p67 phox ( NCF2 , ubicado en 1q25) son
95
responsables de menos del 5% de los casos de CGD cada uno.

EGC MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La primera infección grave generalmente ocurre en la infancia, pero también puede
ocurrir en la edad adulta. Los diagnósticos posteriores generalmente se observan en
pacientes con producción de superóxido residual, ya sea hipomórfica gp91 o deficiencia
de p47. La constelación de signos y síntomas que sugieren una CGD varía desdelos
abscesos viscerales, las infecciones recurrentes sinopulmonares y las infecciones
características. Las infecciones son comúnmente neumonía, linfadenitis, absceso
hepático, absceso cutáneo, absceso perianal y osteomielitis. Como en otros defectos de
neutrófilos, el patógeno más común es S. aureus. Las infecciones características son
causadas por organismos catalasa positivos como S. aureus, Burkholderia
cepacia complex, S. marcescens, Nocardia spp. Y Aspergillus spp.
Los abscesos hepáticos estafilocócicos en la CGD son densos y necróticos y causan una
morbilidad significativa. Su consistencia fibrocasea significa que el drenaje percutáneo
rara vez tuvo éxito y se requirió cirugía abierta. Sin embargo, la terapia combinada con
esteroides y antibióticos para el absceso hepático CGD se ha convertido en el enfoque
preferido en muchos centros. La afectación hepática que conduce a la hipertensión
portal es la causa probable de la esplenomegalia comúnmente observada en la CGD 96
y
también está estrechamente relacionada con la mortalidad.
EGC MANIFESTACIONES CLÍNICAS
‣ La septicemia es relativamente poco frecuente, pero puede ocurrir con B.
cepacia complex y Chromobacterium violaceum. Granulibacter bethesdensis es
una varilla gramnegativa patognomónica que causa afectación crónica de los
ganglios linfáticos necróticos y el bazo en la CGD.
37
‣ La formación de granuloma inflamatorio es una de las características de la

CGD. La obstrucción de la salida pilórica, la obstrucción de la vejiga y la
obstrucción ureteral son comunes. La EII similar a Crohn afecta a entre el 30 y el
50% de los pacientes, predominantemente ligados al cromosoma X, y puede
afectar el esófago, el yeyuno, el íleon, el ciego, el recto y el área
perirrectal. manifestaciones gastrointestinales pueden incluir diarrea,
malabsorción, dolor abdominal, retraso del crecimiento e hipoalbuminemia.
‣ La mediana de edad de las manifestaciones gastrointestinales iniciales es de 5

años, y el dolor abdominal es común. Curiosamente, el compromiso
gastrointestinal no tiene ningún efecto sobre la mortalidad, no está asociado con
enfermedad hepática y no se ve afectado por el uso de interferón- γ (IFN- γ ). 97
98
EGC DIAGNÓSTICO
 El diagnóstico de CGD se establece más fácilmente mediante el ensayo

de dihidrorodamina (DHR), que mide la conversión dependiente de
peróxido de hidrógeno de DHR 123 a rodamina 123, que se acompaña
de fluorescencia.
 Esta prueba es relativamente reproducible y puede cuantificarse en un
citómetro de flujo que permite la determinación de un índice DHR,
que se correlaciona con la capacidad de producción de superóxido
residual.
 Otros ensayos incluyen NBTR y diclorofluoresceína (DCF), pero estos
son algo más complicados o más propensos a los efectos del lecto. Un
falso positivo importante a tener en cuenta en las pruebas de DHR es
la deficiencia de mieloperoxidasa (MPO). La deficiencia de MPO da un
resultado de DHR consistente con CGD, pero cuando la producción de
superóxido se mide por NBTR o la reducción más específica de
ferricitocromo c, es normal que aumente. 99
EGC TRATAMIENTO
‣ El trimetoprim-sulfametoxazol profiláctico (TMP-SMX) reduce significativamente la

frecuencia de infecciones bacterianas en la CGD, especialmente las causadas por S.
aureus, pero es ineficaz contra las infecciones por hongos.
‣ El itraconazol profiláctico previene las infecciones por hongos. IFN-γ es beneficioso

como tratamiento profiláctico en CGD. El mecanismo exacto de acción de IFN-γ no se
conoce, pero tiene múltiples efectos, incluida la estimulación de componentes de
NADPH oxidasa en deficiencias parciales, aumento de la actividad bactericida a través
de componentes de gránulos de neutrófilos y expresión del receptor Fc.
‣ Se recomienda la administración subcutánea de IFN-γ recombinante tres veces a la

semana a una dosis de 50 μg/m. Los efectos adversos del IFN-γ recombinante en
pacientes con CGD se han limitado a fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, enfermedades
similares a la gripe y diarrea. Durante las infecciones graves, a veces se usan
transfusiones de leucocitos además de antibióticos, pero este enfoque puede conducir
a la aloinmunización, lo que compromete las futuras oportunidades de trasplante 100 de
médula ósea.
DEFICIENCIA DE MIELOPEROXIDASA
‣ MPO es una enzima necesaria para la conversión de peróxido de

hidrógeno a ácido hipocloroso (HOCl). La MPO se expresa temprano en
la diferenciación mieloide y reside en los gránulos azurofílicos de los
neutrófilos y en los lisosomas de los monocitos.
‣ La MPO madura es una molécula simétrica de cuatro péptidos, y cada
mitad consiste en un heterodímero de cadena ligera y pesada. Los
neutrófilos de individuos con deficiencia de MPO no producen HOCl
tras la estimulación, mientras que el sistema NADPH oxidasa no se ve
afectado.
‣ Niveles supranormales prolongados de superóxido y H2O2 producción
después de la estimulación en neutrófilos deficientes en MPO. Esto
puede ser el resultado de la falta de regulación de retroalimentación
negativa de HOCl en la NADPH oxidasa, aunque se desconoce el
mecanismo exacto. La deficiencia de MPO puede ser primaria
(congénita) o secundaria (adquirida). 101
DEFICIENCIA PRIMARIA DE MIELOPEROXIDASA
‣ La deficiencia primaria de MPO es un defecto fagocítico muy común con una frecuencia
de 1/4000. Se han descrito deficiencias de MPO totales y parciales. Los pacientes con
deficiencia primaria de MPO generalmente no tienen infecciones aumentadas,
probablemente porque los mecanismos independientes de MPO compensan la falta de
actividad microbicida dependiente de MPO.
‣ La candidiasis visceral que ocurre con diabetes concurrente. Sin embargo, la frecuencia
de tales casos es muy baja. Las personas afectadas pueden desarrollar infecciones no
fúngicas, tumores malignos y ciertos trastornos de la piel. En varias cohortes de
pacientes con deficiencia completa de MPO, se ha observado una mayor incidencia de
tumores sólidos o hematológicos.
‣ Los neutrófilos deficientes en MPO no tienen defectos aparentes en la fagocitosis de
bacterias u hongos, pero la actividad microbicida es más lenta de lo normal. Los
neutrófilos con deficiencia de MPO se ven gravemente afectados al
matar Candida spp. o Aspergillus spp. in vitro a pesar de que la mayoría de los pacientes
102
con deficiencia de MPO no desarrollan infecciones fúngicas significativas.

DEFICIENCIA SECUNDARIA DE MIELOPEROXIDASA
‣ En la mayoría de los pacientes, la deficiencia de MPO es parcial y

transitoria. La deficiencia secundaria de MPO ocurre bajo ciertas
condiciones clínicas, como algunas neoplasias hematológicas o cánceres
diseminados, exposición a agentes citotóxicos o medicamentos
antiinflamatorios, deficiencia de hierro, intoxicación por plomo,
enfermedades trombóticas, trasplante renal y embarazo.
‣ La actividad de MPO en los precursores mieloides de la médula ósea, así

como en las células de sangre periférica, puede variar de una célula a
otra. El tratamiento de la afección subyacente generalmente corrige el
defecto. Es muy probable que esta deficiencia esté relacionada con
mutaciones somáticas en el caso de malignidad o efectos tóxicos
metabólicos sobre la actividad de MPO. 103
DEFICIENCIA ESPECIFICA DE GRANULOS
La deficiencia de gránulos específicos de neutrófilos (SGD) es un trastorno raro de la
maduración de leucocitos en el que los gránulos secundarios de neutrófilos y algunas
proteínas de gránulos primarios están ausentes como resultado de mutaciones en CCAAT /
proteína de unión potenciadora épsilon (C/EBP ε, ubicada en 14q11.2 ).
SGD se caracteriza por infecciones piógenas frecuentes y graves, escasez o ausencia de

proteínas granulares y defensinas específicas de neutrófilos, y estructura nuclear de neutrófilos
atípica con núcleos mayormente bilobulados.
Los eosinófilos y las plaquetas también se ven afectados en la SGD. Las plaquetas carecen de
multímeros de factor de von Willebrand de alto peso molecular (HMW) y tienen fibrinógeno y
fibronectina plaquetarios reducidos debido a la disminución de las plaquetas αgránulos Las
diátesis hemorrágicas y la fagocitosis de neutrófilos de las plaquetas se ven en SGD. Además,
los eosinófilos SGD son deficientes en las proteínas granulares específicas de eosinófilos, la
proteína catiónica eosinófila (ECP), la neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la proteína
básica principal (MBP).
Pocos pacientes sobreviven más allá de la adolescencia, excepto aquellos con una forma
dominante más leve. El trasplante de médula ósea debe considerarse temprano en el curso
104 de
la enfermedad.
SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
‣ El síndrome de Chediak-Higashi (CHS) es un trastorno autosómico recesivo raro que

se caracteriza por albinismo oculocutáneo parcial, mayor susceptibilidad a
infecciones, actividad deficiente de células NK y gránulos primarios gigantes
anormales en neutrófilos.
‣ Esta inmunodeficiencia fue reportada por primera vez por Beguez-Cesar en 1943 y
luego elaborada por Chediak y Higashi una década más tarde. El sello distintivo de CHS
son gránulos anormales gigantes en todas las células que contienen gránulos, incluidos
los melanocitos (los melanosomas son miembros del linaje lisosómico de los
orgánulos), neutrófilos, tejidos nerviosos centrales y periféricos, fibroblastos y
cabello.
‣ El problema es la incapacidad de formar lisosomas y gránulos citoplasmáticos

apropiados. Los granulocitos de CHS carecen de catepsina G y elastasa, pero el
contenido de defensina es normal. Los gránulos gigantes de CHS se derivan
predominantemente de gránulos azurofílicos. CHS se describe clásicamente como una
inmunodeficiencia bifásica, en la que la susceptibilidad a la infección marca la primera
fase, y un síndrome linfoproliferativo acelerado con infiltración histiocítica de varios
105
tejidos marca la segunda.

SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
 La incapacidad de las células para reparar las lesiones de la membrana plasmática puede
contribuir a la patología de CHS. El grado de albinismo puede variar desde un pigmento de
piel ligeramente diluido hasta piel y cabello hipopigmentados, fotofobia, nistagmo,
estrabismo, hipoplasia macular y agudeza visual reducida. La biopsia de piel muestra grandes
gránulos irregulares de melanina en los melanocitos. El análisis microscópico del cabello
también muestra una mala distribución de melanina.
La pancitopenia, la neutropenia y la falta de actividad de las células NK producen infecciones

piógenas frecuentes. generalmente causado por estafilococos o estreptococos. On comunes
la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía. Una diátesis de sangrado leve resulta de la
deficiencia del grupo de almacenamiento de plaquetas. La disfunción neurológica, que
incluye retraso mental, convulsiones, parálisis de los nervios craneales y neuropatía
periférica progresiva, se ha observado en CHS.
La fase acelerada linfohistiocítica similar al linfoma se caracteriza por un aumento de la

hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y pancitopenia empeorada, que puede parecerse a los
síndromes hemofagocíticos asociados al virus o linfohistiocitosis hemofagocítica familiar. El
trasplante de médula ósea previene la fase acelerada y restaura la función de las células NK,
106
pero no resuelve las anomalías del sistema nervioso central o periférico.

SÍNDROME DE JOB
En 1966 Davis describió por primera vez las infecciones recurrentes hipoinflamatorias con
eccema gra. Esto fue refinado y ampliado por Buckley en 1972, quien reconoció la elevación
característica de IgE. Ahora consideramos que se trata de un trastorno autosómico
dominante multisistémico causado por mutaciones heterocigotas en el transductor de señal
y activador de la transcripción 3 (STAT3, ubicado en 17q21). Las mutaciones en STAT3 son
principalmente sin sentido y agrupados en el dominio de unión al ADN o dominios de
homología Src 2 (SH2).
La infección recurrente por hiper-IgE (HIES o síndrome de Job) se caracteriza por
infecciones recurrentes del sistema respiratorio inferior y la piel, eccema crónico,
anomalías arteriales, que incluyen tortuosidad arterial coronaria y aneurismas, niveles de
IgE extremadamente elevados y eosinofilia HIES ocurre en todos los grupos raciales y
étnicos.
Las anomalías faciales observadas en la mayoría de los pacientes son una mandíbula y una
frente prominentes y prominentes, un hipertelorismo ocular aparente, un puente nasal
ancho y una punta nasal ancha y carnosa con una distancia interalar aumentada. Las
anomalías de la línea media comunes en este trastorno son el paladar arqueado alto.
107
SÍNDROME DE JOB
‣ El eccema moderado a severo que se presenta dentro de las primeras horas a semanas de vida
es casi universal en HIES. En la mayoría de los pacientes se observa candidiasis mucocutánea
que involucra dedos y uñas de los pies, boca, vagina y áreas intertriginosas. Las infecciones
pulmonares primarias son causadas por S. aureus , Haemophilus influenzae y Streptococcus
pneumoniae. Estas neumonías a menudo se asocian con la formación de abscesos y conducen
al desarrollo de neumatoceles. Una vez que se forman las cavidades pulmonares, proporcionan
un ambiente atractivo para la superinfección con Pseudomonas o Aspergillus spp. El morfotipo
clínico sugiere remodelación tisular anormal.
‣ Los niveles de IgE generalmente son superiores a 2000 UI/mL, pero se han registrado
fluctuaciones sustanciales en los niveles de IgE con el tiempo, y los niveles de IgE no se
correlacionan con la actividad de la enfermedad o la eosinofilia. Los niveles séricos totales de
IgG generalmente están dentro del rango normal. La eosinofilia es común; El recuento de
glóbulos blancos suele ser normal o bajo. Las mutaciones en STAT3 conducen a la interrupción
de la señalización de las citocinas, incluidas IL-6, IL-10, IL-11 e IL-17. La deficiencia del
transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) conduce a un factor elevado de
necrosis tumoral α (TNF- α ) e IFN-g, pero reduce las células T productoras de IL-17 (células
108
Th17).
SEÑALES DE ALERTA DE
INMUNODEFICIENIAS PRIMARIAS
109
POR SU ATENCIÓN
GRACIAS

Clase 12 AyD M

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AGRESIÓN Y DEFENSA EN

Unidad 4. Agentes de agresión al organismo (infeccioso y no infeccioso)

‣ Una de las funciones centrales de las células T es la

‣ Algunas de las inmunodeficiencias primarias son lo

u otras modalidades de manejo y tratamiento

‣ Las características clínicas de la SCID incluyen una presentación clínica

‣ La identificación de estos casos mediante el tamiz neonatal basada en los

‣ Los TRECs son fragmentos circulares de DNA durante los reordenamientos

‣ El segundo grupo de trastornos con deficiencia de células T, se designa

‣ La omisión de "grave" de esta categoría de pacientes puede ser

‣ Esta categoría de deficiencias heterogéneas se puede subdividir en

Puede haber una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde la presentación

El síndrome de Omenn (OS) es una enfermedad inflamatoria asociados

El OS aparece en el primer año de vida con signos de IDCS. Los

El diagnóstico del OS es complejo ya que el número de linfocitos puede

La afección se asocia con mutaciones hipomórficas de varios genes que

El timo es displásico y se reduce la expresión del regulador autoinmune

hepatoesplenomegalia. La cura solo se puede lograr con HSCT.

‣ Hasta el 30% del total de casos de SCID presentan carencia de linfocito

‣ La SCID se caracteriza por la ausencia casi

‣ Los defectos en la diferenciación y maduración

‣ En particular, las mutaciones que afectan la

Deficiencia de la cadena gamma (IL-R gamma)

Las respuestas in vitro a los mitógenos están profundamente

Los pacientes generalmente presentan características de SCID, pero

Algunos pacientes han sido diagnosticados durante la infancia tardía

lograr con HSCT.

Las células autólogas no responden a mitógenos o antígenos y los

‣ Similar a RAG1/2, DCLRE1C es obligatorio para la recombinación de DNA

‣ Debido a la inestabilidad genómica causada por la deficiencia de Artemisa,

La AK2 cataliza la fosforilación reversible entre nucleósidos trifosfatos y

Los pacientes presentes en la infancia con profunda neutropenia y linfopenia, el

Deficiencia de adenosina desaminasa

‣ Las herramientas de diagnóstico estándar para este trastorno demuestran

de Ig son normales. El HSCT alogénico es el tratamiento para la inmunodeficiencia.

El diagnóstico es por citometría de flujo, se identifica la falta de expresión de HLA de

Los pacientes generalmente mueren dentro de la primera o segunda década de la vida,

consiste en antibióticos y reemplazo de Ig.

DGS es una forma de varios trastornos fenotípicamente superpuestos, incluyendo

Síndrome de DiGeorge (DGS)

➢ Debido al pobre desarrollo de la glándula tímica, los pacientes con DGS

➢ Los productos sanguíneos, si es necesario (normalmente durante la cirugía

Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

‣ La proteína WAS (WASP) es necesaria para la formación de la sinapsis

➢ El número de células T tiende a disminuir con el tiempo, lo que resulta en

la IgA y la IgE están elevadas.

‣ Algunas IDH primarias se originan en defectos genéticos bien identificados y

‣ El diagnóstico de laboratorio se basa en la disminución significativa de la

(IVIG) o subcutánea ha cambiado el pronóstico de algunas de las IDH.

La protección contra estas bacterias requiere la producción de anticuerpos

‣ Esta enfermedad, llamada también Sx. de

‣ Es causada por mutaciones en el gen que

presentan como casos familiares.

Por la transferencia transplacentaria de Ig materna, los niños afectados no comienzan a sufrir

‣ Son comunes las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e

‣ Las infecciones sistémicas incluyen sepsis bacteriana, meningitis, artritis

Las infecciones por Echovirus y Coxsackie

Los pacientes no tratados pueden padecer

Dado que la Ig de la mucosa no puede ser reemplazada, los pacientes también

Las vacunas de cualquier tipo son innecesarias porque la terapia de reemplazo

Los pacientes con HIGM padecen de las mismas

‣ Síndrome HIGM tipo 1: deficiencia de CD40L (CD154). La recombinación

‣ Síndrome HIGM tipo 2: disfunción del AID. La citidina desaminasa